TWI788325B

TWI788325B - 作為Ｋｖ７鉀通道開放劑的醇衍生物

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Publication number: TWI788325B
Application number: TW107105794A
Authority: TW
Inventors: 馬利歐羅特倫德; 山姆安妮特格瑞恩; 王小芳; 達斯迪貝西斯; 洪健; 曙輝陳
Original assignee: 丹麥商Ｈ朗德貝克公司
Priority date: 2018-02-21
Filing date: 2018-02-21
Publication date: 2023-01-01
Also published as: TW201936569A

Abstract

本發明提供了活化Kv7鉀通道的新穎的化合物。本發明的單獨方面涉及包含所述化合物的醫藥組合物以及這些化合物治療對Kv7鉀通道活化有反應的障礙的用途。

Description

作為Kv7鉀通道開放劑的醇衍生物

本發明涉及活化Kv7鉀通道的新穎的化合物。本發明的個別方面涉及包含所述化合物的醫藥組合物以及這些化合物治療對Kv7鉀通道活化有反應的障礙的用途。

電壓依賴性鉀(Kv)通道對膜電位的變化作出反應而引導鉀離子(K⁺)跨過細胞膜，並且可以因此通過調節(增加或減少)細胞的電活性來調節細胞的興奮性。功能Kv通道以由四個α次單元和四個β次單元組合所形成的多聚體結構而存在。α次單元包括六個跨膜結構域、一個成孔環和一個電壓傳感器，並圍繞中心孔對稱排列。β或輔助次單元與α次單元相互作用並且可以修飾通道複合體的特性，以包括但不限於通道的電生理學或生物物理學特性、表現水平或表現模式的改變。

已經鑒定了九種Kv通道α次單元家族並稱作Kv1-Kv9。因此，Kv通道功能存在巨大的多樣性，該巨大的多樣性的產生是由於亞家族的多重性、亞家族中同源和異聚次單元的形成以及與β次單元相關的附加效應(Christie,25 Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology[臨床和實驗藥理學與生理學]，1995,22,944-951)。

Kv7通道家族由至少五個成員組成，這些成員包括一種或多種以下的哺乳動物通道：Kv7.1、Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4、Kv7.5以及其任何哺乳動物或非哺乳動物等效物或變體(包括剪接變體)。可替代地，該家族的這些成員分別由基因名稱KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4和KCNQ5來命名(Dalby-Brown等人，Current Topics in Medicinal Chemistry[醫藥化學當前論題]，2006,6,9991023)。

如以上提及的，神經元的Kv7鉀通道在控制神經元興奮方面發揮作用。Kv7通道(特別是Kv7.2/Kv7.3異二聚體)是M電流的基礎(Wang等人，Science.[科學]1998年12月4日；282(5395)：1890-3)。M電流具有特徵性的時間和電壓依賴性，導致對多個興奮性刺激反應的膜電位的穩定化。

以此方式，M電流參與控制神經元興奮性(Delmas和Brown,Nature[自然]，2005,6,850-862)。M電流是在許多神經元細胞類型中發現的非失活性鉀電流。在每種細胞類型中，通過作為在動作電位起始範圍內唯一的持續電流，其主導控制膜興奮性(Marrion,Annual Review Physiology[生理學年評]1997,59,483-504)。

瑞替加濱(retigabine，N-(2-胺基-4-(4-氟苄基胺基)-苯基)胺基甲酸乙基酯)是結合至Kv7鉀通道的化合物(Wuttke等人，Molecular Pharmacology[分子藥理學]，2005,67,1009-1017)。瑞替加濱活化神經元細胞中的K⁺電流，並且這種誘發電流的藥理學顯示與M-通道的已公開的藥理學相一致，該M-通道的已公開的藥理學與Kv7.2/3 K⁺通道異源多聚體相關，這表明Kv7.2/3通道的活化是該藥劑的至少一些抗驚厥活性的原因(Wickenden等人，Molecular Pharmacology[分子藥理學]2000,58,591-600)。瑞替加濱可有效降低癲癇患者發作的發病率(Bialer等人，Epilepsy Research[癲癇研究]2002,51,31-71)。瑞替加濱具有廣譜和有效的抗驚厥特性。在一系列抗驚厥測試中，瑞替加濱在大鼠和小鼠中經口和腹膜內投予後是有活性的(Rostock等人， Epilepsy Research[癲癇研究]1996,23,211-223)。

此家族的五個成員在它們的表現模式方面存在不同。Kv7.1的表現限於心臟、外周上皮和平滑肌，然而Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5的表現似乎在包括海馬體、皮質、腹側蓋區、和背根神經節神經元的神經系統中佔優勢(針對評論，參見Greene和Hoshi,Cellular and Molecular Life Sciences[細胞和分子生命科學]，2017,74(3),495-508)。

KCNQ2和KCNQ3基因似乎在被稱為良性家族性新生兒驚厥的癲癇遺傳形式中發生突變(Rogawski,Trends in Neurosciences[神經科學趨勢]2000,23,393-398)。由KCNQ2和KCNQ3基因編碼的蛋白質定位於人皮層和海馬的錐體神經元，與發作產生和增殖相關的腦區域(Cooper等人，Proceedings National Academy of Science U S A[美國國家科學院院刊]2000,97,4914-4919)。

此外，除了Kv7.2的mRNA之外，Kv7.3和5的mRNA在星狀細胞和神經膠質細胞中表現。因此Kv7.2、Kv7.3和Kv7.5通道可以幫助調節CNS中的突觸活動，並有助於KCNQ通道開放劑的神經保護作用(Noda等人，Society for Neuroscience Abstracts[神經科學學會摘要]2003,53.9)，該KCNQ通道開放劑將與神經退行性障礙(例如但不限於阿茲海默病、帕金森病和杭丁頓舞蹈症)的治療有關。

在與焦慮和情感行為(例如抑鬱和雙極性障礙)相關的大腦區域Kv7.2和Kv7.3次單元的mRNA(例如，海馬體、腹側蓋區和杏仁核)中發現(Saganich等人，Journal of Neuroscience[神經科學雜誌]2001,21,4609-4624；Friedman等人，Nat Commun.[自然通訊]2016；7：11671)，並且據報導瑞替加濱在焦慮樣行為的動物模型中有活性(Korsgaard等人，J Pharmacol Exp Ther.[藥理學和實驗治療學雜誌]2005年7月；314(1)：282-92.Epub 2005年4月6日)。因此，Kv7通道與治療情感相關的障礙有關，這些情感相關的障礙例如但不限於雙極性抑鬱、重度抑鬱、焦慮、自殺、恐慌症、社交恐懼症。

還已經報導了Kv7.2/3通道在神經性疼痛模型中是上調的(Wickenden等人，Society for Neuroscience Abstracts[神經科學學會摘要]2002,454.7)，並且已經假定鉀通道調節劑在神經性疼痛和癲癇二者中是有活性的(Schroder等人，Neuropharmacology[神經藥理學]2001,40,888-898)。除了在神經性疼痛中的作用之外，在三叉神經和背根神經節以及在三叉神經尾核中的Kv7.2-5的mRNA表現意味著這些通道的開放劑也可以影響偏頭痛的感覺處理(Goldstein等人，Society for Neuroscience Abstracts[神經科學學會摘要]2003,53.8)。綜合起來，這個證據表明用於治療慢性疼痛和神經病變相關障礙的KCNQ通道開放劑的相關性。

WO 07/90409涉及Kv7通道開放劑用於治療精神分裂症的用途。Kv7通道開放劑調節多巴胺系統的功能(Friedman等人，Nat Commun.[自然通訊]2016；Scotty等人，J Pharmacol Exp Ther.[藥理學和實驗治療學雜誌]2009年3月；328(3)：951-62.doi：10.1124/jpet.108.146944.Epub 2008年12月19日；Koyama等人，J Neurophysiol.[神經生理學雜誌]2006年8月；96(2)：535-43.Epub 2006年1月4日；Li等人，Br J Pharmacol.[英國藥理雜誌]2017年12月；174(23)：4277-4294.doi：10.1111/bph.14026.Epub 2017年10月19日；Hansen等人，J Pharmacol Exp Ther.[藥理學和實驗治療學雜誌]2006年9月；318(3)：1006-19.Epub 2006年6月14日)，該開放劑將與精神障礙的治療有關，這些精神障礙例如但不限於精神病、躁狂症、壓力相關的障礙、急性壓力反應、注意力缺陷/多動障礙、創傷後壓力障礙、強迫性障礙、衝動性障礙、人格障礙、分裂病型障礙、攻擊行為、自閉症類疾患。WO 01/96540披露了通過表現KCNQ2和KCNQ3基因形成的M電流調節劑用於失眠的用途，而WO 01/092526披露了可以將Kv7.5的調節劑用於治療睡眠障礙。WO 09/015667披露了Kv7開放劑在治療性功能障礙方面的用途。

雖然患有上述提及的障礙的患者可能有可用的治療選擇，但這些選擇中的許多選擇缺乏所希望的功效並且伴隨有不希望的副作用。因此，對於用於治療所述疾病的新穎的療法的需求仍未得到滿足。

為了鑒定新的療法，諸位發明人已經鑒定了一系列由式I表示的新穎化合物，這些化合物作為Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5通道開放劑。因此，本發明提供了作為用於治療由KCNQ鉀通道調節的障礙的藥物的新穎的化合物。

本發明涉及具有式I的化合物

其中R1選自下組，該組由以下組成：C₁-C₆烷基、CF₃、CH₂CF₃、CF₂CHF₂、C₃-C₈環烷基，其中所述C₃-C₈環烷基可以被1個或2個F、CHF₂或CF₃取代，並且R2是H、C₁-C₆烷基或CF₃；或者R1和R2組合以形成視需要被F、CHF₂或CF₃取代的C₃-C₅環烷基；R3是視需要被F取代的C₁-C₃烷基或CH₂O-C_1-3烷基；R4選自下組，該組由以下組成：OCF₃、OCH₂CF₃或OCHF₂；本發明還涉及包含根據本發明所述的化合物的醫藥組合物以及藥學上可接受的載體或賦形劑。

此外，本發明涉及對如在申請專利範圍和實施例中所描述的治療患者的方法，並且包括治療患有癲癇、雙極性障礙、偏頭痛和精神分裂症的患者，該方法包括投予受試者治療有效量的根據本發明所述的化合物。

根據本發明的一個具體實例，R4是OCF₃或OCHF₂，並且根據另一個具體實例，R2是H或CH₃。

在一個具體實例中，R1是視需要被1個或2個F、CHF₂或CF₃取代的C₃-C₄環烷基。

根據特定的具體實例，R1是三級丁基，並且R2是H，並且R4是OCF₃、OCH₂CF₃或OCHF₂之一。

根據另一個特定的具體實例，R1和R2組合以形成視需要被1個或2個F取代的環丁基，並且R4是OCF₃、OCH₂CF₃或OCHF₂之一。

根據本發明的特定的具體實例，根據本發明所述的化合物選自下組，該組由以下組成：(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺，(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺，(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺， (S)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺，(R)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺，(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)戊醯胺，(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺，(S)-3-(3,3-二氟環丁基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(R)-3-(3,3-二氟環丁基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(S)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(S)-3-(1-(二氟甲基)環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(R)-3-(1-(二氟甲基)環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(R)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺，(S)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺，(S)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(R)-羥基-4,4-二甲基戊醯胺，N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(S)-羥基-4,4-二甲基戊醯胺， (S)-3-羥基-N-((R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4,4-二甲基戊醯胺，(R)-3-羥基-N-((R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4,4-二甲基戊醯胺，(S)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，(S)-2-(1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)乙醯胺，(3R)-3-羥基-4-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基]-3-(三氟甲基)戊醯胺，(3S)-3-羥基-4-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基]-3-(三氟甲基)戊醯胺，4,4,4-三氟-3-羥基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-3-(三氟甲基)丁醯胺，(R)-4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(S)-4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(S)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺，(S)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺，(R)-2-(1-羥基環戊基)-N-(2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，(R)-3-環丙基-3-羥基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺，(S)-3-環丙基-3-羥基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺，(S)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基苯基)乙基)丁醯胺，以及(R)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺。

提及的本發明所涵蓋的化合物包括這些化合物的外消旋混合物，其相關化合物的光學異構體，以及本發明化合物的多晶型和非晶型形式，以及與其相關的化合物的互變異構形式。此外，本發明的化合物可能以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。本發明涵蓋了這些化合物的溶劑化和未溶劑化形式二者。

根據本發明所述的化合物可以在包含該化合物以及藥學上可接受的賦形劑或載體的醫藥組合物中。

在一個具體實例中，本發明涉及用於在療法中使用的根據本發明所述的化合物。

在另一個具體實例中，本發明涉及治療對其有需要的患有癲癇、雙極性障礙、偏頭痛或精神分裂症的患者的方法，該方法包括投予受試者治療有效量的根據本發明的化合物。

在又另一個具體實例中，本發明涉及一種治療對其有需要的患者的方法，該患者患有以下疾病：精神病、躁狂症、壓力相關的障礙、急性壓力反應、雙極性抑鬱、重度抑鬱、焦慮、恐慌症、社交恐懼症、睡眠障礙、ADHD、PTSD、OCD、衝動型障礙、人格障礙、分裂病型障礙、攻擊行為、慢性疼痛、神經病變、自閉症類疾患、杭丁頓氏舞蹈病、硬化症、多發性硬化症、阿茲海默病，該方法包括投予受試者治療有效量的根據本發明所述的化合物。

根據具體實例，將本發明的化合物在療法中使用。

根據本發明化合物的用途是用於治療癲癇、雙極性障礙、偏頭痛或精神分裂症，或者在另一個具體實例中是用於治療以下疾病：精神病、躁狂症、壓力相關的障礙、急性壓力反應、雙極性抑鬱、重度抑鬱、焦慮、恐慌症、社交恐懼症、睡眠障礙、ADHD、PTSD、OCD、衝動型障礙、人格障礙、分裂病型障礙、攻擊行為、慢性疼痛、神經病變、自閉症類疾患、杭丁頓氏舞蹈病、硬化症、多發性硬化症、阿茲海默病。

在另一個具體實例中，本發明的化合物是用於製造治療癲癇、雙極性障礙、偏頭痛或精神分裂症的藥物，或者在另一個具體實例中用於製造治療以下疾病的藥物：精神病、躁狂症、壓力相關的障礙、急性壓力反應、雙極性抑鬱、重度抑鬱、焦慮、恐慌症、社交恐懼症、睡眠障礙、ADHD、PTSD、OCD、衝動型障礙、人格障礙、分裂病型障礙、攻擊行為、慢性疼痛、神經病變、自閉症類疾患、杭丁頓氏舞蹈病、硬化症、多發性硬化症、阿茲海默病。

在本發明上下文中，“視需要被取代”意指，所指的部分可以被取代或可以未被取代，並且當被取代時是單取代或二取代。應理解，針對“視需要被取代”的部分未指出取代基時，則該位置被氫原子佔據。

可用“-”(短橫線)或“至”互換地指示給定的範圍，例如術語“C_1-3烷基”等同於“C₁至C₃烷基”。

術語“C_1-C₃烷基”和“C_1-C₆烷基”是指具有從一個至多達六個碳原子(包括端值)的無支鏈的或支鏈飽和烴。此類基團的實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基和三級丁基。

術語“C₁-C₃烷氧基”是指具有式-OR的部分，其中R表示如上所定義的C₁-C₃烷基。

術語“C_3-C₆環烷基”、“C_3-C₅環烷基”或“C_3-C₈環烷基”是指飽和單環。此類基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。

投予途徑：

包含以上定義的本發明的化合物的醫藥組合物可以被具體配製以通過任何適合途徑投予，例如經口、經直腸、經鼻、經頰、舌下、經皮和非經腸(例如皮下、肌內和靜脈內)途徑；經口的途徑是較佳的。

將領會的是，該途徑將取決於待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療的病症的性質以及活性成分。

醫藥調配物和賦形劑：

在下文中，術語“賦形劑”或“醫藥上可接受的賦形劑”是指醫藥賦形劑，包括但不限於填充劑、抗黏合劑、黏合劑、包衣、著色劑、崩解劑、調味劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸著劑、甜味劑、溶劑、媒劑和佐劑。

本發明還提供了包含根據本發明的化合物(例如在本文實驗部分中所披露的化合物之一)的醫藥組合物。本發明還提供了用於製造包含根據本發明的化合物的醫藥組合物的方法。根據本發明的醫藥組合物可以用藥學上可接受的賦形劑根據常規技術進行配製，這些常規技術例如在以下項中披露的那些：Remington，The Science and Practice of Pharmacy[藥學科學與實踐]，第22版(2012)，編輯Allen,LoydV.,Jr。

用於口服給藥的醫藥組合物包括固體口服劑型，例如錠劑、膠囊、粉劑以及顆粒劑；和液體口服劑型，例如溶液、乳劑、懸浮液和糖漿劑以及待溶解或懸浮在合適液體中的粉劑和顆粒劑。

固體口服劑型可以離散單位形式呈現(例如錠劑或硬膠囊或者軟膠囊)，各自包含預定量的活性成分，並且較佳地包括一種或多種適合的賦形劑。適當時，根據本領域中熟知的方法，這些固體劑型可以製備為具有包衣，例如腸溶包衣，或著它們可以被配製以提供活性成分的改進釋放，例如延遲或延長釋放。適當時，該固體劑型可以是在唾液中崩解的劑型，例如口胺分散錠劑。

適於固體口服調配物的賦形劑的實例包括但不限於：微晶纖維素、玉米澱粉、乳糖、甘露醇、聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級烷基醚。類似地，固體調配物可包括本領域已知的、延遲或延長釋放調配物的賦形劑，例如單硬脂酸甘油酯或羥丙甲纖維素。如果將固體材料用於口服給藥，則該調配物可以例如通過將活性成分與固體賦形劑混合，並且隨後在常規壓片機中壓縮該混合物來製備；或可以例如將該調配物以例如粉劑、丸劑或微型片劑形式置於硬膠囊中。固體賦形劑的量將廣泛變化，但將典型地在每劑量單位從約25mg至約1g的範圍。

液體口服劑型能以例如酏劑、糖漿劑、口服滴劑或充液膠囊呈現。液體口服劑型還能以用於在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液的粉劑呈現。適合於液體口服調配物的賦形劑的實例包括，但不限於乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油單酯和甘油二酯、環糊精、椰子油、棕櫚油和水。液體口服劑型可以例如通過將活性成分溶解或懸浮在水性或非水性液體中，或通過將活性成分摻入水包油或油包水液體乳液中來製備。

可以將另外的賦形劑(例如，著色劑、調味劑和防腐劑等)用於固體和液體口服調配物中。

用於非經腸給藥的醫藥組合物包括：用於注射或輸注的無菌水性及非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、用於注射或輸注的濃縮物以及欲在使用之前在用於注射或輸注的無菌溶液或分散液中復原的無菌粉劑。適合於非經腸調配物的賦形劑的實例包括，但不限於水、椰子油、棕櫚油和環糊精溶液。必要時應該適當緩衝水性調配物，並且用足夠鹽水或葡萄糖使水性調配物變得等張。

其他類型的醫藥組合物包括栓劑、吸入劑、乳膏劑、凝膠劑、皮膚貼片、植入物和用於經頰或舌下給藥的調配物。

用於任何醫藥調配物的賦形劑必須符合預期的給藥途徑並且與活性成分相容。

劑量：

在一個具體實例中，每天以從約0.001mg/kg體重至約100mg/kg體重的量投予本發明的化合物。具體而言，每日劑量可以處於每天0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重的範圍內。精確劑量將取決於投予頻率及模式，待治療的受試者的性別、年齡、體重及一般狀況，待治療的病症、任何待治療的伴隨疾病的性質及嚴重程度，所希望的治療效果以及本領域的普通技術人員已知的其他因素。

針對成人的典型口服劑量在以下範圍內：0.1-1000mg/天的本發明的化合物，例如1-500mg/天，例如1-100mg/天或1-50mg/天。方便地，將本發明的化合物以單位劑型投予，該單位劑型以約0.1至500mg，例如10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg的本發明的化合物的量包含所述化合物。

同分異構形式和互變異構形式：

當本發明的化合物含有一個或多個手性中心時，除非另外說明，否則提及這些化合物的任一個將涵蓋對映異構體純的或非對映異構體純的化合物以及處於任何比例的對映異構體或非對映異構體的混合物。

MDL增強的立體代表用於描述本發明化合物的未知的立體化學。因此，手性碳原子上的標簽“or1”用於表示在該原子的絕對立體構形是未知的；例如，該碳原子的立體構形是(S)或(R)。

此外，使用向上楔形或向下楔形的來自碳原子標記“or1”的手性鍵是相同的代表；例如，兩個圖具有相同的含義，該含義是在“or1”標記的碳原子上的絕對立體構形是未知的，並且可以是(S)或(R)。

因此，使用來自標記為“or1”的原子的向上楔形鍵和向下楔形鍵僅僅旨在提供視覺提示，即附圖代表不同的立體異構體，其中“or1”標記的碳原子的構形是未知的。

此外，本發明的一些化合物能以不同的互變異構形式存在，並且意圖在於，這些化合物能夠形成的任何互變異構形式都被包括在本發明的範圍內。

治療有效量：

在本發明上下文中，術語化合物的“治療有效量”意指足以在包括投予所述化合物的治療性介入中緩解、阻滯、部分阻滯、除去或延遲給定疾病及其併發症的臨床表現的量。將足以實現以上的量定義為“治療有效量”。用於各目的有效量將取決於疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重及一般狀態。將理解的是，確定適當劑量可以使用常規實驗，通過構築值矩陣並測試矩陣中的不同點來實現，這均在受訓醫師的普通技術內。

治療(Treatment和treating)：

在本發明上下文中，“治療(treatment)”或“治療(treating)”旨在指示管理並護理患者，用於緩解、阻滯、部分阻滯、除去疾病的臨床表現或延遲其進展的目的。欲治療的患者較佳是哺乳動物，特別是人類。

在此所引用的所有文獻(包括出版物、專利申請以及專利)均通過引用以其全部內容特此結合，並且引用的程度如同每個文獻被單獨地並且明確地指示通過引用結合並且以其全部內容在此闡述(至法律允許的最大程度)。

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除非另外指示，否則在本說明書中使用的任何及所有實例或示例性語言(包括“例如”(for instance)、“比如”(for example)、e.g.)及“照此(as such)”均僅意欲更好地闡明本發明，並且不會對發明的範圍造成限制。

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如適用的法律所允許，本發明包括隨附在此的申請專利範圍中所述的主題的所有修改及等效物。

本發明的另外的具體實例

1.一種具有式I的化合物

其中R1選自下組，該組由以下組成：C₁-C₆烷基、CF₃、CH₂CF₃、CF₂CHF₂、C₃-C₈環烷基，其中所述C₃-C₈環烷基可以被1個或2個F、CHF₂或CF₃取代，並且R2是H、C₁-C₆烷基或CF₃；或者R1和R2組合以形成視需要被1個或2個F、CHF₂或CF₃取代的C₃-C₈環烷基；R3是C₁-C₃烷基或CH₂O-C_1-3烷基，所述C₁-C₃烷基或CH₂O-C_1-3烷基可以視需要被1個或2個F取代； R4選自下組，該組由以下組成：C₁-C₆烷氧基、OCF₃、OCH₂CF₃、OCHF₂、CF₃。

2.根據具體實例1所述的化合物，其中R4是OCF₃或OCHF₂。

3.根據前述具體實例中任一項所述的化合物，其中R2是H或CH₃。

4.根據前述具體實例中任一項所述的化合物，其中R3是CH₂O-C_1-3烷基。

5.根據前述具體實例中任一項所述的化合物，其中R1是視需要被1個或2個F、CHF₂或CF₃取代的C₃-C₄環烷基。

6.根據前述具體實例中任一項所述的化合物，其中R1是三級丁基，並且R2是H，並且R4是OCF₃、OCH₂CF₃、OCHF₂或CF₃。

7.根據前述具體實例中任一項所述的化合物，其中R1和R2組合以形成視需要被1個或2個F取代的環丁基，並且R4是OCF₃、OCH₂CF₃、OCHF₂或CF₃。

8.根據具體實例1所述的化合物，其中該化合物選自下組，該組由以下各項組成：(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺，R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺，(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(S)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺，(R)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺，(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)戊醯胺(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)戊醯胺， (S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺，(S)-3-(3,3-二氟環丁基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(R)-3-(3,3-二氟環丁基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(S)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(S)-3-(1-(二氟甲基)環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(R)-3-(1-(二氟甲基)環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(R)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺，(S)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺，(S)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(R)-羥基-4,4-二甲基戊醯胺，N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(S)-羥基-4,4-二甲基戊醯胺，(S)-3-羥基-N-((R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4,4-二甲基戊醯胺，(R)-3-羥基-N-((R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4,4-二甲基戊醯胺，(S)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺， (S)-2-(1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)乙醯胺，(3R)-3-羥基-4-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基]-3-(三氟甲基)戊醯胺，(3S)-3-羥基-4-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基]-3-(三氟甲基)戊醯胺，4,4,4-三氟-3-羥基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-3-(三氟甲基)丁醯胺，(R)-4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(S)-4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(S)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺，(S)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺，(R)-2-(1-羥基環戊基)-N-(2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，(R)-3-環丙基-3-羥基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺，(S)-3-環丙基-3-羥基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺，(R)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺，以及(R)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺

9.一種對患有疾病或障礙的受試者進行治療的方法，該疾病或障礙選自下組，該組由以下組成：癲癇、雙極性障礙、偏頭痛和精神分裂症、精神病、躁狂症、壓力相關的障礙、急性壓力反應、雙極性抑鬱、重度抑鬱、焦慮、恐慌症、社交恐懼症、睡眠障礙、ADHD、PTSD、OCD、衝動型障礙、人格障礙、分裂病型障礙、攻擊行為、慢性疼痛、神經病變、自閉症類疾患、杭丁頓氏舞蹈病、硬化症、多發性硬化症、阿茲海默病，該方法包括投予受試者治療有效量的如具體實例1-8所述的化合物。

10.具體實例1至8中所披露的化合物在療法中的用途。

11.具體實例1至8中所披露的化合物用於治療癲癇、雙極性障礙、偏頭痛或精神分裂症的用途。

12.具體實例1至8中所披露的化合物用於治療以下疾病的用途：精神病、躁狂症、壓力相關的障礙、急性壓力反應、雙極性抑鬱、重度抑鬱、焦慮、恐慌症、社交恐懼症、睡眠障礙、ADHD、PTSD、OCD、衝動型障礙、人格障礙、分裂病型障礙、攻擊行為、慢性疼痛、神經病變、自閉症類疾患、杭丁頓氏舞蹈病、硬化症、多發性硬化症、阿茲海默病。

13.一種具體實例1至8中所披露的化合物，用於製造治療癲癇、雙極性障礙、偏頭痛或精神分裂症的藥物。

14.一種具體實例1至8中所披露的化合物，用於製造治療以下疾病的藥物：精神病、躁狂症、壓力相關的障礙、急性壓力反應、雙極性抑鬱、重度抑鬱、焦慮、恐慌症、社交恐懼症、睡眠障礙、ADHD、PTSD、OCD、衝動型障礙、人格障礙、分裂病型障礙、攻擊行為、慢性疼痛、神經病變、自閉症類疾患、杭丁頓氏舞蹈病、硬化症、多發性硬化症、阿茲海默病。

實驗部分 生物學評估 細胞培養

使用BamHI和XhoI限制位點，將由P2A序列分離的編碼人Kv7.3和人Kv7.2的合成的cDNA片段插入pcDNA5/FRT/TO載體中。然後使用Lipofectamine2000，將構築體轉染到HEK Flp-In 293細胞中。使經轉染的細胞在含有10%(v/v)FBS和1% PenStrep的DMEM中生長48小時，並隨後在含有10%(v/v)FBS、1% PenStrep和200ug/mL潮黴素B的DMEM中在37℃下在5% CO₂的濕潤氣氛中在選擇下維持。將所生成的穩定hKv7.2/hKv7.3細胞系(HEK-hKv7.2/hKv7.3)用自動化全細胞膜片箝進行功能測試，並顯示出典型的Kv7電流，該電流對XE991是敏感的並通過瑞替加濱增強。

鉈通量測定

與出版的程序(C.D.Weaver等人，J Biomol Screen[生物分子篩選雜誌]2004,9,671-677)類似，使用FLIPR鉀測定套組(分子裝置(Molecular Device))進行針對鉀通道活化的鉈通量測定。將HEK-hKv7.2/hKv7.3細胞以80,000個細胞/孔(100μl/孔)(如果在第二天測定這些細胞)或40,000個細胞/孔(100μl/孔)(如果在接種後兩天測定這些細胞)的密度鋪於96孔、黑壁、透明底部的培養盤上(康寧公司(Corning)，阿克頓，馬薩諸塞州，美國)。

在測定日，去除培養基，之後將50uL/孔的測試化合物稀釋至在含有20mM HEPES的HBSS中2x終濃度，並且添加50uL/孔的2x染料加載緩衝液。然後將這些細胞在室溫下在黑暗中培育60min。在培育過程中製備5x終濃度(在兩種情況下5x濃度：5mM)的含有Tl⁺和K⁺的無氯化物的刺激緩衝液和1x終濃度的測試化合物。然後將這些細胞在FDSS7000EX功能性藥物篩選系統(濱松公司(Hamamatsu))中進行測定。在0.1Hz持續60sec和在1Hz持續10sec基線螢光信號讀數後，添加25uL/孔的刺激緩衝液，並且在1Hz處將螢光連續測定50sec，之後在0.1Hz處持續4min。使用AUC作為讀數對化合物作用進行定量，並將其標準化為每個培養盤上包含的參考化合物。

化合物作用

在以上描述的測定中，本發明的化合物具有以下生物學活性：

本發明的化合物的合成： 一般方法：

在Bruker Avance III 400儀器上在400.13MHz下或在Bruker Avance 300儀器上在300.13MHz下記錄¹H NMR波譜。將氘化的二甲亞碸或氘化的氯仿用作溶劑。將四甲基矽烷用作內參標準品。以ppm值表示相對於四甲基矽烷的化學位移值。以下縮寫用於NMR信號的多重性：s=單峰、d=雙重峰、 t=三重峰、q=四重峰、qui=五重峰、h=七重峰、dd=雙雙重峰、ddd=雙雙雙重峰、dt=雙三重峰、dq=雙四重峰、tt=三三重峰、m=多重峰和brs=寬單峰。

將評估化學純度(LCMS方法)和手性純度(SFC和HPLC方法)的層析系統和方法在下文中進行描述。

LCMS方法1：儀器：具有ELS檢測器的安捷倫(Agilent)1200 LCMS系統。

LCMS方法2：儀器：具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統

LCMS方法3：儀器：具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統

LCMS方法4：儀器：具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統

LCMS方法5：儀器：具有ELS檢測器的安捷倫(Agilent)1200 LCMS系統

LCMS方法6：儀器：具有ELS檢測器的安捷倫(Agilent)1200 LCMS系統

SFC方法1：儀器：具有DAD檢測器的安捷倫1260

SFC方法2：儀器：沃特斯UPC2

SFC方法3：儀器：沃特斯UPC2

SFC方法4：儀器：安捷倫1260

SFC方法5：儀器：安捷倫1260

SFC方法6：儀器：沃特斯UPC2

SFC方法7：儀器：沃特斯UPC2

SFC方法8：儀器：安捷倫1260

SFC方法9：儀器：安捷倫1260

SFC方法10：儀器：安捷倫1260

SFC方法11：儀器：沃特斯UPC2

SFC方法12：儀器：安捷倫1260

SFC方法13：儀器：安捷倫1260

SFC方法14：儀器：安捷倫1260

SFC方法15：儀器：安捷倫1260

SFC方法16：儀器：安捷倫1260

手性HPLC方法1：儀器：島津(SHIMADZU)LC-20AB

手性HPLC方法2：儀器：島津LC-20AB

將用於合成中間體和具有通式I的化合物的一般程序描述於反應方案1中，並且在製備和實施例中具體說明。在本發明範圍內的是本領域技術人員已知的所述程序的變形。

如方案1中所描述的製備本發明的化合物。具有通式I的化合物中的若干包含兩個手性碳原子，並且形成為非對映異構體的混合物。當在這種情況下時，可以分離非對映異構體，以產出單一的立體異構體Ia和Ib。

方案I描繪了通過兩個通用路徑之具有通式I的化合物的製備。第一路徑是通過本領域已知的用於將酸和胺轉化成醯胺的方法，通過將具有通式II的對映異構體純的胺和具有通式III的酸的反應合成具有式I的化合物。此方法包括形成具有式III的酸的反應性衍生物(包括但不限於活性酯)和反應性混合酐，隨後與具有通式II的胺縮合。一個這樣的方法在HATU((1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸酯)和合適的鹼(例如DIPEA(二異丙基乙胺))的存在下，在溶劑(例如二氯甲烷)中進行縮合。

可替代地，當R²是H時，具有通式I的化合物可以經第二通用路徑製備，其中將具有通式V的中間體用合適的還原劑(例如NaBH₄)，在合適的溶劑(例如甲醇)中進行處理。具有式V的中間體可以獲得自具有通式II的對映異構體純的胺和具有通式IV的羧酸(R=H)。該轉化可以使用與上述針對II和III縮合以形成I相似的反應條件進行。

此程序的變形是具有通式II的手性胺和具有通式IV的羧酸酯(R=Me，Et)之間的直接偶合反應。在合適的溶劑(例如甲苯)中，在合適的鹼(例如DIPEA)的存在下和在催化量的合適的催化劑(例如DMAP(4-二甲基胺基吡啶))的存在下，可以通過將反應物加熱至回流進行此反應。

如在方案2中所概述的可以製備具有通式II的視需要的活性胺：

在合適的溶劑(例如二氯乙烷)中，在乾燥劑(例如異丙氧化鈦(IV)，或硫酸銅)的存在下，可以將具有通式VI的醛與(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺縮合。在合適的惰性溶劑(例如THF)中，用R³MgBr處理所形成的亞磺醯基亞胺，以產出對應的經取代的(R)-2-甲基-N-((S)-1-芳基-烷基)丙烷-2-亞磺醯胺VII，將其通過用適合的酸，在適合的溶劑(例如在MeOH中的HCl)中進行處理，轉化為具有通式II的化合物。

用於製備本發明化合物的具有式VI的醛是可商購的，或可以如在文獻(參見fx.Journal of Medicinal Chemistry[藥物化學雜誌]，45(18),3891-3904；2002)中所描述的進行製備。

在此程序的變形中，如在方案3中所示，通過中間體亞磺醯基亞胺與試劑(例如三仲丁基硼氫化鋰(L-selectride))的氫化物還原，具有式II的手性胺可以獲得自芳基酮。

用於製備本發明化合物的酮是可商購的或可以通過本領域技術人員已知的方法進行製備。

此程序的另一種變形，如在方案4中的概述，特別適合於獲得具有通式II的手性胺(其中R³是羥基亞甲基衍生物)。

方案4：

在此程序中，使用合適的催化劑(例如雙(乙腈)(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I))在合適的溶劑(例如二

)中，如在JP 2017/095366 A中所描述的，可以將在乙醛酸酯和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之間的縮合反應中形成的乙醛酸亞磺醯基亞胺與合適取代的硼酸反應。可以將所得中間體VIII水解並再保護，以產出具有通式IX的中間體，可以將其進一步衍生以獲得所希望的R³取代基。在本發明的化合物中，可以將IX的羧酸酯基團使用LAH(氫化鋁鋰)還原為羥基亞甲基，並且使用適合的試劑(例如2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸)，在以下條件下，如CuI催化，在適合的溶劑(例如乙腈)中進行二氟甲基化。

本領域的技術人員將認識到從具有通式IX的中間體的其他轉化是可能的；本發明旨在包括這樣的可替代的轉化。

如在方案5中所概述的可以製備具有通式III的羧酸：

將具有通式X的酮與被例如Zn和碘活化的溴乙酸的烷基酯反應，以產出對應的羥醛加合物。在可替代的程序中，使用Zn和TMSCl(三甲基矽基氯化物)可以將溴乙酸酯活化。在最後的步驟中，通過用適合的鹼(例如NaOH或LiOH)在適合的溶劑(例如水，或在水中的醇)中進行處理完成烷基酯的水解，並隨後用適合的酸進行酸化，以產出具有式III的化合物。

中間體的製備：

IIa：(S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙烷胺鹽酸鹽

步驟1：(R)-2-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備

在55℃下，將3-(三氟甲氧基)苯甲醛(24.8g，130.4mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(19g，156.5mmol)和CuSO₄(31.2g，195.7mmol)在DCE(1,2-二氯乙烷)(500mL)中的混合物攪拌24小時。將該混合物過濾並將濾餅用DCM(二氯甲烷)(200mL)洗滌。將有機相合併並且濃縮。將殘餘物通過快速矽膠層析法進行純化(其中溶析液為0-15%乙酸乙酯/石油醚(梯度))，以產出產物(33g，86%產率)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 8.59(s,1 H),7.79-7.71(m,2H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),1.28(s,9H)。

步驟2：(R)-2-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備

在0℃下，向(R)-2-甲基-N-[[3-(三氟甲氧基)苯基]亞甲基]丙烷-2-亞磺醯胺(17.6g，59.8mmol)在DCM(250mL)中的溶液裡滴加MeMgBr(在Et₂O中3M，40mL)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時並且在15℃下攪拌16小時。將該混合物冷卻至0℃，並且添加NH₄Cl飽和溶液。將所得混合物用DCM(100mL×2)萃取。將有機相用鹽水(200mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物通過快速矽膠層析法進行純化(其中溶析液為0-50%乙酸乙酯/ 石油醚(梯度))，以給出產物(10.3g，56%產率)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.37(t,J=8.0Hz,1 H),7.27-7.24(m,1 H),7.21(s,1 H),7.13(br d,J=8.0Hz,1 H),4.65-7.59(m,1 H),3.32(br d,J=2.4Hz,1 H),1.54(d,J=6.4Hz,3 H),1.22(s,9 H)。

步驟3：(S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙烷胺鹽酸鹽的製備

將在MeOH(75mL)中的(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(10g，32.3mmol)用HCl/MeOH(75mL)處理並在15℃下攪拌16小時。將該混合物進行濃縮以給出(S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙烷胺鹽酸鹽(9g，粗產物)，將其不經進一步純化而直接使用。

IIb：(1S)-1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙烷胺鹽酸鹽

步驟1：3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛的製備

在20℃下，將3-羥基苯甲醛(5g，40.9mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(10.5g，45mmol)和Cs₂CO₃(26.7g，81.9mmol)在DMF(60mL)中的混合物攪拌2小時。將該混合物過濾並將濾餅用乙酸乙酯(200ml)洗滌。將濾液用水(100mL x 2)和鹽水(100mL x 2)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將粗產物在矽膠上通過管柱層析法(在石油醚中20%乙酸乙酯)進行純化，以給出產物(8.0g，95%產率)。

¹HNMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.58-7.51(m,2 H),7.42(s,1 H),7.27-7.25(m,1 H), 4.42(q,J=12.0Hz,J=8.0Hz,2 H)。

步驟2：(R)-2-甲基-N-[[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)苯基]亞甲基]丙烷-2-亞磺醯胺的製備

在55℃下，將3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(8.0g，39.2mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.2g，43.1mmol)和CuSO₄(9.4g，58.8mmol)在DCE(70mL)中的混合物攪拌20小時。將該混合物過濾並將濾餅用DCM(100mL)洗滌。將這些有機相濃縮並在矽膠上通過管柱層析法(在石油醚中11%乙酸乙酯)進行純化，以產出產物(10.0g，83%產率)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 8.55(s,1 H),7.50-7.42(m,3 H),7.13(d,J=5.2Hz,1 H),4.41(q,J=12.0Hz,J=8.0Hz,2 H),1.27(s,9 H)。

步驟3：(R)-2-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備

在0℃下，向(R)-2-甲基-N-[[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]亞甲基]丙烷-2-亞磺醯胺(10g，32.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液裡滴加MeMgBr(3M，43mL)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時並且在20℃下攪拌3小時。將該混合物冷卻至0℃，並且添加NH₄Cl飽和溶液。將所得混合物用DCM(100mL x2)萃取。將有機相用鹽水(200mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將粗產物在矽膠上通過管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=1：1)進行純化，以給出產物(9g，79%產率)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.27(d,J=8.4Hz,1 H),7.01(d,J=8.4Hz,1 H),6.93(d,J=2.4Hz,1 H),6.83(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1 H),4.56-4.54(m,1 H), 4.34(dd,J=16.4Hz,J=8.4Hz,1 H),3.30(br s,1 H),1.51(d,J=8.4Hz,3 H),1.20(s,9 H)。未觀察到NH。

步驟4：(1S)-1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙烷胺鹽酸鹽的製備

向(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(9g，27.8mmol)在MeOH(100mL)中的溶液裡添加HCl/MeOH(80mL，4M)。將所得混合物在20℃下攪拌4小時，並且濃縮以給出粗產物(8g)，將該粗產物不經進一步純化而直接使用。

IIc：(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽

步驟1：(R)-N-(3-(二氟甲氧基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備

在55℃下，在N2下，向3-(二氟甲氧基)苯甲醛(2g，11.6mmol)和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.7g，13.9mmol)在DCE(60mL)中的混合物裡添加CuSO₄(9.3g，58.1mmol)。將該混合物在55℃下攪拌12小時，過濾並將濾液濃縮。將粗產物通過矽膠管柱進行純化(該矽膠管柱用石油醚/乙酸乙酯=20：1-10：1溶析)以給出(R)-N-(3-(二氟甲氧基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.5g，70%產率)。

步驟2：(R)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備

在0℃下，向(R)-N-(3-(二氟甲氧基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2g,7.3mmol)在DCM(30mL)中的溶液裡滴加溴(甲基)鎂(在Et₂O中3M，4.8mL)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時並且在20℃下攪拌16小時。將該反應用NH₄Cl(飽和水溶液，10mL)淬滅，並將水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(40mL×2)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮，並且通過矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=5：1-1：1)進行純化，以提供(R)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基))-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(960mg，45.4%產率)。

步驟3：(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙烷胺鹽酸鹽的製備

向(R)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.8g，2.8mmol)在MeOH(4mL)中的溶液裡添加HCl/MeOH(4M，2mL)。在25℃下，將所得混合物攪拌3小時，並且將該反應物濃縮以提供1.6g粗產物產量的(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙烷胺，將其不經進一步純化而直接使用。

IId：(S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽

步驟1：(R)-2-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備

在55℃下，將3-(三氟甲基)苯甲醛(4.5g，25.8mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.8g，31mmol)和CuSO₄(6.2g，38.8mmol)在DCE(20mL)中的混合物攪拌24小時。將該混合物過濾並將濾餅用DCM(100 mL)洗滌。將濾液濃縮，並且將殘餘物通過管柱層析(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯)進行純化，以提供4.6g產量(58%)的產物。

¹H NMR(CDCl_3,400MHz)：δ 8.60(s,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.59(t,J=7.6Hz,1H),1.25(s,9H)。

步驟2：(R)-2-甲基-N-((S)-1-(3-三氟-甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備

在0℃下，向(R)-2-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(2g，7.2mmol)在DCM(50mL)中的溶液裡滴加MeMgBr(在Et₂O中3M，9.6mL)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時並且在25℃下攪拌3小時。將該反應混合物冷卻至0℃，並且添加NH₄Cl飽和水溶液。將該混合物用DCM(50mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL×2)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物通過管柱層析(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯)進行純化，以提供所希望的產物(1.3g，61%產率)。

¹H NMR(CDCl_3,400MHz)：δ 7.40-7.65(4H),4.11-4.06(m,1H),1.51(d,J=6.8Hz,3H),1.17(s,9H)。未觀察到NH。

步驟3：(S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷胺鹽酸鹽的製備

向(R)-2-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-磺醯胺(1.3g，4.4mmol)在MeOH(20mL)中的溶液裡添加HCl/MeOH(4M，20mL)。將所得混合物在25℃下攪拌20小時，並且然後濃縮以提供850mg產量的產物。將粗產物不經進一步純化而直接使用。

IIe：(S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽

步驟1：(R)-2-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備：

在55℃下，將3-(三氟甲氧基)苯甲醛(10.0g，52.60mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.7g，63.1mmol)和CuSO4(12.6g，78.9mmol)在DCE(200mL)中的混合物攪拌16小時。將該混合物過濾並將濾餅用DCM(200mL)洗滌。將濾液濃縮。將殘餘物在矽膠上通過快速層析法(溶析液為0-10%乙酸乙酯/石油醚梯度)進行純化，以給出產量為12.6g(81.7%)的(R)-2-甲基-N-[[3-(三氟甲氧基)苯基]亞甲基]丙烷-2-亞磺醯胺。

步驟2：(R)-2-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)丙基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備

在0℃下，向(R)-2-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(2.0g，6.8mmol)在DCM(40mL)中的溶液裡逐滴添加EtMgBr(在Et₂O中3M，9.1mL)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時並且在20℃下攪拌3小時。將該混合物冷卻至0℃並且添加NH₄Cl飽和水溶液(100mL)。將該混合物用DCM(100mL×2)萃取，分離各相，並且將有機層用鹽水(200mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物通過快速矽膠層析法(溶析液為0-50%乙酸乙酯/石油醚梯度)進行純化，以產出產物(1.4g，62%產率)。

步驟3：(S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-1-胺鹽酸鹽的製備

向(R)-2-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)丙烷-2-亞磺醯胺(1.4g，4.2mmol)在MeOH(40mL)中的溶液裡添加HCl/MeOH(4M，20mL)。在30℃下，將所得混合物攪拌12小時，並然後濃縮以產出粗產物(S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-1-胺鹽酸鹽，將其無需進一步純化而使用(1g)。

IIf：(R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1-胺

步驟1：2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮的製備

向2-溴-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(3.5g，12.4mmol)在MeOH(60mL)中的溶液裡添加Ag₂CO₃(3.8g，13.6mmol)和BF₃.Et₂O(2.1g，14.8mmol)。在50℃下，在N₂下，將該混合物攪拌16小時。將該反應混合物過濾並濃縮。將殘餘物通過管柱層析(SiO₂，溶析液為0-5%乙酸乙酯/石油醚)進行純化，以給出2-甲氧基-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)乙酮(2.1g，64%產率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.52(t,J=8.4Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),4.68(s,2H),3.51(s,3H)。

步驟2：(R)-N-(2-甲氧基-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備

向2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(500mg，2.1mmol)在THF(15mL)中的溶液裡添加異丙氧化鈦(IV)(910mg，3.2mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(336mg，2.8mmol)。在50℃下，在N₂下，將該混合物攪拌1小時。將該反應混合物用鹽水(40mL)淬滅，並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機相經MgSO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物通過管柱層析(SiO₂，溶析液為0-10%乙酸乙酯/石油醚)進行純化，以給出(R)-N-(2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(160mg，20%產率)。

步驟3：(R)-N-((R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備

在0℃下，向(R)-N-(2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(160mg，0.5mmol)在THF(5mL)中的溶液裡添加三仲丁基硼氫化鋰(在THF中1M，1.42mmol，1.42mL)。在20℃下，將該混合物攪拌16小時。將該反應混合物用甲醇(20mL)稀釋，並然後過濾並濃縮。將殘餘物通過管柱層析(SiO₂，溶析液為0-10%乙酸乙酯/石油醚)進行純化，以給出所希望的產物(100mg，59%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ⁶)δ 7.46-7.40(m,3H),7.27-7.25(m,1H),5.86(d,J=8.8Hz,1H),5.25(d,J=5.6Hz,2H),4.84-4.72(m,1H),3.25(s,3H),1.09(s,9H)。

步驟4：(R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙烷胺的製備

在20℃下，將在HCl/MeOH(10mL，4M)中的(R)-N-((R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(280mg，0.8mmol)攪拌14小時。將該反應混合物濃縮，並將殘餘物用水(30mL)稀釋，添加氫氧化銨至pH=8-9，並且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機萃取物經MgSO₄乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色油的產物(170mg，88%產率)。將該產物不經進一步純化而直接使用。

IIg：(1R)-2-(二氟甲氧基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙烷胺

步驟1：乙基2-[(R)-三級丁基亞磺醯基]亞胺基乙酸酯的製備

向乙基2-側氧基乙酸酯(7.5g，36.7mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.9g，40.4mmol)在DCM(150mL)中的溶液裡添加CuSO₄(12.9g，80.8mmol)，並且將該反應混合物在25℃下攪拌24小時。將固體過濾出，用乙酸乙酯(50mL)洗滌，並將有機相合併並且濃縮。將所得殘餘物通過管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯，5/1)進行純化，以產出所希望的產物(5.1g，67.6%產率)。

步驟2：乙基(2R)-2-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯的製備

向乙基-2-[(R)-三級丁基亞磺醯基]亞胺基乙酸酯(7g，34.1 mmol)和[3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(8.4g，40.9mmol)在二

(100mL)中的溶液裡添加[Rh(COD)(MeCN)₂]BF₄(1.3g，3.4mmol)，並將此混合物在80℃下攪拌16小時。將該產物通過矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=5：1)進行純化，以產出9.8g(78%)。

步驟3：乙基(2R)-2-胺基-2-[3-(三氟-甲氧基)苯基]乙酸酯鹽酸鹽的製備

向乙基(2R)-2-[[(R)-三級丁基亞磺醯基]胺基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯(9.8g，26.7mmol)在MeOH(100mL)中的溶液裡添加HCl/MeOH(4M，100mL)，並將此混合物在25℃下攪拌2小時，並然後濃縮以提供乙基(2R)-2-胺基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯(7.8g，粗產物)。

步驟4：乙基(2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯的製備

向乙基(2R)-2-胺基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯鹽酸鹽(6g，20mmol)在THF(150mL)中的混合物裡添加Boc₂O(8.7g，40mmol)。然後將NaHCO₃(1.7g，20mmol)添加至此溶液中並在25℃下攪拌16小時。將此混合物濃縮並在矽膠上通過層析法(石油醚：乙酸乙酯=10：1)進行純化，以提供產物(7.2g，99%產率)。

步驟5：三級丁基N-[(1R)-2-羥基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]胺基甲酸酯的製備

向LiAlH₄(1.7g，44mmol)在THF(200mL)中的懸浮液裡添加在THF(25mL)中的乙基(2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-[3-(三氟-甲氧基)苯基]乙酸酯(4g，11mmol)，同時冰冷卻。添加後，允許反應物加熱至25℃並攪拌2小時。添加無水硫酸鎂，並然後依次添加一滴水和乙酸乙酯。通過矽藻土墊將不可溶的物質過濾出。將濾液濃縮並且在矽膠上通過層析法(SiO₂；石油醚：乙酸乙酯=5：1)(2.1g，59%產率)進行純化。

步驟6：三級丁基N-[(1R)-2-(二氟甲氧基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]胺基甲酸酯的製備

向三級丁基N-[(1R)-2-羥基-1-[3-(三氟-甲氧基)苯基]乙基]胺基甲酸酯(1.5g，4.7mmol)在MeCN(20mL)中的溶液裡添加CuI(360mg，1.9mmol)，並且在25℃下，在N₂氣氛下攪拌30分鐘。隨後，在45℃下經30分鐘，添加2,2-二氟-2-氟磺醯基-乙酸(1.7g，9.3mmol)在MeCN(5mL)中的溶液，並且將該反應物在45℃下攪拌1小時。將此混合物濃縮，並然後由乙酸乙酯(100mL)稀釋，過濾並濃縮以提供所希望的產物(1.5g，粗產物)。

步驟7：(1R)-2-(二氟甲氧基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙烷胺的製備

在25℃下，向三級丁基N-[(1R)-2-(二氟甲氧基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]胺基甲酸酯(1.5g，4mmol)在MeOH(15mL)中的溶液裡添加HCl/MeOH(在MeOH中4M，30mL)，並且將該反應物在25℃下攪拌30分鐘。添加氫氧化銨(30%)至pH=9，並將此溶液濃縮並在矽膠上通過層析法(SiO₂；石油醚：乙酸乙酯=2：1)進行純化，以提供(1R)-2-(二氟甲氧基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙烷胺(700mg，64%產率)。

IIIa：2-(1-羥基環丁基)乙酸

步驟1：乙基2-(1-羥基環丁基)乙酸酯的製備

向在THF(20mL)中的Zn(14.9g，228.3mmol)裡分批添加TMSCl(1.9g，17.1mmol)。在20℃下，將所得混合物攪拌15min並然後回流。將反應混合物冷卻至室溫，並且以使得反應慢慢沸騰的速率滴加乙基2-溴乙酸酯(28.6g，171.2mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌1小時，並然後在20℃下攪拌1小時，然後添加環丁酮(10g，142.7mmol)在THF(5mL)中的溶液。在20℃下，將該混合物再攪拌2小時。將該混合物倒入在冰上的NH₃.H₂O(150mL，25%)中並用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。將有機層用水(200mL x 2)和鹽水(100ml x 2)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮以給出產物(12g，粗產物)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 4.20-4.14(m,2 H),3.69(s,1 H),2.65(s,2 H),2.17- 2.12(m,2 H),2.03-2.00(m,2 H),1.78(m,1 H),1.58(m,1H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)。

步驟2：2-(1-羥基環丁基)乙酸的製備

將NaOH(6.3g，158.05mmol)溶解於MeOH(150mL)和H₂O(50mL)中，並且添加乙基2-(1-羥基環丁基)乙酸酯(10g，63.2mmol)。將混合物在20℃下攪拌16小時，並且然後濃縮，並且通過2N HCl溶液將殘餘物酸化至pH=2-3，並且用乙酸乙酯(200ml x 2)萃取。將有機萃取物用水(100mL x 2)和鹽水(100mL x 2)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，並且濃縮以給出粗產物(6g，粗產物)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 2.74(s,2 H),2.23-2.05(m,4 H),1.81(m,1 H),1.63-1.58(m,1 H)。

IIIb：2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)乙酸

步驟1：乙基2-(3,3-二氟-1-羥基-環丁基)乙酸酯的製備

在N₂下，向3,3-二氟環丁酮(0.2g，1.9mmol)、Zn(198mg，3mmol)和I₂(10mg，0.04mmol)在THF(13mL)中的溶液裡滴加乙基2-溴乙酸酯(378mg，2.3mmol)。在55℃下，將該混合物攪拌6小時。在0℃下，將H₂SO₄(10%，10mL)小心添加至反應混合物中，並且將該混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將有機萃取物用NaHCO₃(飽和水溶液，10mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將粗產物(0.26g)不經進一步純化而直接使用。

步驟2：2-(3,3-二氟-1-羥基-環丁基)乙酸的製備

在0℃下，向乙基2-(3,3-二氟-1-羥基-環丁基)乙酸酯(0.26g，1.3mmol)在MeOH(10mL)和H₂O(2mL)中的溶液裡添加NaOH(107mg，2.7mmol)。在20℃下，將該混合物攪拌8小時。將反應溶液冷卻至0℃，並且將1N HCl添加至該溶液直到pH達到1-2。將殘餘物用鹽水(10mL)稀釋並且用甲基-三級丁基醚(30mL×5)萃取。將合併的有機萃取物經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗產物(0.24g)不經進一步純化而使用。

IIIc：3-羥基-4-甲基-3-(三氟甲基)戊酸

步驟1：乙基3-羥基-4-甲基-3-(三氟-甲基)戊酸酯的製備

在15℃下，向Zn(560mg，8.6mmol)、I₂(7mg，0.03mmol)在THF(5mL)中的混合物中添加乙基2-溴乙酸酯(524mg，3.1mmol)和1,1,1-三氟-3-甲基-丁烷-2-酮(0.4g，2.9mmol)。在60℃下將混合物攪拌6小時。添加H₂SO₄(10%水溶液，4mL)，並且將混合物用乙酸乙酯(10mL x 4)萃取。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮，以給出乙基3-羥基-4-甲基-3-(三氟甲基)戊酸酯(1g，粗產物)。

步驟2：3-羥基-4-甲基-3-(三氟甲基)戊酸的製備

在15℃下，將乙基3-羥基-4-甲基-3-(三氟-甲基)戊酸酯(1.5g，粗產物)和LiOH.H₂O(552mg，13.2mmol)在THF(20mL)和H₂O(10mL)中的混合物攪拌16小時。用2M HCl將pH調節至約3，並且將混合物用乙酸乙酯(5mL x 4)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(15mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的3-羥基-4-甲基-3-(三氟甲基)戊酸(1.1g，粗產物)，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。

IIId：4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基戊酸

步驟1：乙基4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基戊酸酯的製備

在N₂下，在20℃下，向3,3,4,4-四氟丁烷-2-酮(2.00g，13.88mmol)、Zn(1.0g，15.7mmol)和I₂(35.2mg，0.14mmol)在THF(20mL)中的溶液裡滴加乙基2-溴乙酸酯(2.4g，14.3mmol)。在60℃下，將該混合物攪拌6小時。將反應混合物冷卻至0℃，並且小心添加H₂SO₄(15ml，10%水溶液)。將該混合物用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，並且將合併的有機萃取物用NaHCO₃飽和水溶液(30mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且濃縮。獲得標題化合物(2.5g，粗產物)並且不經進一步純化用於下一步驟。

步驟2：4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基戊酸的製備

在0℃下，向乙基4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基-戊酸酯(2.5g，10.8mmol)在MeOH(80mL)和H₂O(25mL)中的溶液裡添加NaOH(1.1g，26.9mmol)。在20℃下將該混合物攪拌8小時並且濃縮。將水層用1N HCl水溶液酸化至pH=1-2，並且用甲基-三級丁基醚(30mL×5)萃取。將合併的有機萃取物經Na₂SO₄乾燥並且濃縮。獲得標題化合物(2.10g，粗產物)並且不經進一步純化而使用。

IIIe：5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基戊酸

步驟1：乙基5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基戊酸酯的製備

在15℃下，向Zn(6.9g，104.7mmol)和I₂(89mg，0.35mmol)在THF(80mL)中的混合物裡添加4,4,4-三氟丁烷-2-酮(4.4g，34.9mmol)和乙基2-溴乙酸酯(6.4g，38.4mmol)。在60℃下，將該混合物攪拌6小時。將該反應混合物冷卻至0℃，並用H₂SO₄(100mL，10%水溶液)淬滅。將該混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(15mL)洗滌，並經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。獲得產物(11.00g，粗產物)並且不經進一步純化而直接使用。

步驟2：5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基戊酸的製備

在15℃下，將乙基5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基-戊酸酯(11g，粗產物)和NaOH(4.1g，102.7mmol)在H₂O(150mL)中的混合物攪拌16小時。在0℃下用飽和KHSO₄將pH調節至約2，並且將混合物用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(300mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮以提供產物(10g，粗產物)。

IIIf：3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁酸

步驟1：乙基3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁酸酯的製備

在15℃下，向1-(1-氟環丙基)乙酮(0.8g，7.8mmol)、Zn(1.5g，23.5mmol)和I₂(20mg，0.8mmol)在THF(15mL)中的混合物裡滴加乙基2-溴乙酸酯(1.4g，8.6mmol)。在65℃下，將該混合物攪拌6小時。將該反應混合物冷卻至0℃，並滴加H₂SO₄(10%水溶液，10mL)。將該混合物中添加水(30mL)並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將獲得的產物不經進一步純化而使用。產量：1.6g，粗產物。

步驟2：3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁酸的製備

在15℃下，將乙基3-(1-氟環丙基)-3-羥基-丁酸酯(1.6g，粗產物)和NaOH(670mg，16.8mmol)在H₂O(30mL)中的混合物攪拌16小時。用10% HCl(水溶液)將pH調節至約2。將該混合物用乙酸乙酯(20mL×4)萃取，並將合併的有機萃取物用鹽水(40mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮以產出粗產物，將其不經進一步純化而直接使用。(1.50g，粗產物)。

IIIg：3-環丙基-3-羥基丁酸

步驟1：甲基3-環丙基-3-羥基丁酸酯的製備

向在THF(150mL)中的Zn(12.4g，190.2mmol)中添加 TMSCl(1.3g，11.9mmol)，並將該所得混合物在20℃下攪拌15分鐘，並然後加熱至70℃。停止加熱，並且將甲基2-溴乙酸酯(21.8g，142.7mmol)以使得醚慢慢沸騰的速率滴加。將所得混合物在70℃下攪拌1小時，並在20℃下攪拌1小時，並然後添加1-環丙基乙酮(10g，118.9mmol)在THF(50mL)中的溶液。將反應在20℃攪拌16小時。將該混合物倒入在冰上的NH₃ ^．H₂O(100mL，28%)中，並用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取。將有機萃取物用水(150mL)和鹽水(150mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮以給出所希望的產物(8.9g，粗產物)。

步驟2：3-環丙基-3-羥基丁酸的製備

在20℃下，將粗產物甲基3-環丙基-3-羥基丁酸酯(8.9g，56.3mmol)和LiOH^．H₂O(11.8g，281.3mmol)在THF(100mL)和H₂O(50mL)中的混合物攪拌16小時。添加H₂O(50ml)並且用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。將有機萃取物丟棄。將水層的pH用2N HCl調節至約5，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，並且將合併的有機級分用鹽水(100mL x 10)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮以給出30%總產率(5.1g)的所希望的產物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 2.67-2.51(m,2H),1.25(s,3H),0.90-1.00(m,1H),0.33-0.50(m,4H)。

IVa：乙基3-[1-(二氟甲基)環丙基]-3-側氧基-丙酸酯

步驟1：乙基3-[1-(二氟甲基)環丙基]-3-側氧基-丙酸酯的製備

將Et₃N(2.34g，23.5mmol)和MgCl₂(1.8g，18.4mmol)添加至(3-乙氧基-3-側氧基-丙醯基)氧基鉀鹽(2.6g，15.4mmol)在MeCN(30mL)中的懸浮液裡，並在20℃下攪拌2小時。在0℃下，添加CDI(羰基-二咪唑)(1.4g，8.8mmol)和1-(二氟甲基)環丙烷羧酸(1g，7.4mmol)在MeCN(20mL)中的預攪拌的混合物，並在20℃下攪拌14小時。將該反應混合物用H₂O(30mL)稀釋，並用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上通過快速層析法(溶析液為0-10%乙酸乙酯/石油醚梯度)進行純化。以獲得0.98g(65%)產量的產物。

IVb：乙基3-側氧基-3-[1-(三氟甲基)環丙基]丙酸酯

步驟1：乙基3-側氧基-3-[1-(三氟甲基)環丙基]丙酸酯的製備

將Et₃N(6.3g，62.3mmol)和MgCl₂(4.6g，48.7mmol)添加至鉀3-乙氧基-3-側氧基-丙酸酯(6.9g，40.5mmol)在CH₃CN(25mL)中的懸浮液裡，並在20℃下攪拌2小時。在0℃下添加羰基二咪唑(CDI)(3.8g，23.3mmol)和1-(三氟甲基)環丙烷羧酸(3g，19.5mmol)在CH₃CN(25mL)中的預攪拌的混合物，並在20℃下攪拌14小時。將該混合物倒入水(20mL)中。將水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(40mL×2)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上通過管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=30：1-10：1)進行純化，以提供3.5g(80%)產量的產物。

Va：4,4-二甲基-3-側氧基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺

在25℃下，將(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙烷胺鹽酸鹽(IIa)(5g，20.69mmol)、4,4-二甲基-3-側氧基-戊酸(3.28g，22.76mmol)、HATU(9.44g，24.83mmol)和DIPEA(8g，62.1mmol)在DCM(250mL)中的溶液攪拌16小時。將所得混合物用水(500mL)洗滌，並用DCM(500mL×2)萃取。將有機層用鹽水(350mL×2)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物通過層析法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯=1：0至3：1)進行純化，以提供4,4-二甲基-3-側氧基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺(11.2g，粗產物)。

通過與Va類似的方法，使用相關的中間體製備以下中間體

Vb：4,4-二甲基-3-側氧基-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基]戊醯胺

從IIb(2.6g，10.1mmol)和4,4-二甲基-3-側氧基-戊酸(1.6g，11.1mmol)製備。

產量：2.6g(75%)。

Vc：(S)-N-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-4,4-二甲基-3-側氧基戊醯胺

從IIc(0.8g，4.3mmol)和4,4-二甲基-3-側氧基-戊酸(616mg，4.3mmol)製備。

產量：1.3g粗產物

Vd：(S)-4,4-二甲基-3-側氧基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)戊醯胺

從IId(850mg，3.77mmol)和4,4-二甲基-3-側氧基-戊酸(597mg，4.14mmol)製備。

產量：1.12g(94%)

Ve：(S)-4,4-二甲基-3-側氧基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺

從IIe(1.04g，4.07mmol)和4,4-二甲基-3-側氧基-戊酸(645mg，4.47mmol)製備。

產量：1.28g(91%)。

Vf：(S)-4-甲基-3-側氧基-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺

從IIb(2.89g，11.32mmol)和4-甲基-3-側氧基-戊酸(1.62g)製備。

產量：2.6g(69%)。

Vi：(S)-4-甲基-3-側氧基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺

從IIa(2.7g，13.16mmol)和4-甲基-3-側氧基-戊酸(1.60g)製備。

產量：2.00g(47%)。

Vj：N-[(1R)-2-(二氟甲氧基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-4,4-二甲基-3-側氧基-戊醯胺

從IIg(600mg，2.21mmol)和4,4-二甲基-3-側氧基-戊酸(382mg，2.66mmol)製備

產量：520mg(51%)。

Vk：N-[(1R)-2-甲氧基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-4,4-二甲基-3-側氧基-戊醯胺

從IIf(40mg，0.15mmol)和4,4-二甲基-3-側氧基-戊酸(25mg，0.17mmol)製備

產量：100mg，(94%)。

Vg：3-[1-(二氟甲基)環丙基]-3-側氧基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]丙醯胺

將IIa(557mg，2.30mmol)、IVa(0.95g，4.61mmol)、DMAP(57mg，0.46mmol)和Et₃N(2.33g，23.04mmol)在甲苯(30mL)中的混合物脫氣，並用N₂吹掃3次，然後在N₂下將該混合物在110℃下攪拌12小時。將混合物濃縮，並且將殘餘物在矽膠上通過快速層析法(溶析液為0-35%乙酸乙酯/石油醚梯度)進行純化，以產出所希望的產物(0.61g，72%產率)。

通過如針對Vg所描述類似的方法，使用相關的中間體製備以下項

Vh：3-側氧基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-3-[1-(三氟甲基)環丙基]丙醯胺

從IVb(2g，8.9mmol)和IIa(915.3mg，4.5mmol)製備產量：1.7g(97%)。

Vl：(S)-3-(3,3-二氟環丁基)-3-側氧基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺

從甲基3-(3,3-二氟環丁基)-3-側氧基丙酸酯(600mg，3.12mmol)和IIa(377mg，1.56mmol)製備。

產量：470mg，(82%)。

¹H NMR(CDCl_3,400MHz)δ 7.39-7.35(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.15-7.11(m,2H),5.16-5.08(m,1H),3.44(d,J=2.4Hz,2H),2.86-2.71(m,5H),1.51(d,J=7.2Hz,3H)。

實施例：

實施例1a：

(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺

和實施例1b：

(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺

步驟1：3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺的製備

在0℃下，向4,4-二甲基-3-側氧基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺(Va)(5.6g，16.90mmol)在MeOH(50mL)中的混合物裡分批添加NaBH₄(1.28g，33.8mmol)。在0℃下將混合物攪拌1小時。在0℃下分批添加水(50mL)。在相同的尺度上將此反應重複兩次，並將來自三次單獨反應的粗產物合併並處理如下：

將該混合物進行濃縮以去除MeOH，並然後用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(50mL×3)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮以提供3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺(16.5g，粗產物)。

步驟2：(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺和(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺的分離

通過層析法分離3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺(27g，83mmol)。

實施例1a：

產量：10.5g

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.05-7.20(2H),6.40(br,1H),5.15(m,1H),3.64(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H),3.05(br,1H),2.15-2.40(m,2H),1.45(d,J=7.2Hz,3H),0.88(s,9H)。

LC-MS：t_R=2.548min(LCMS方法1),m/z=334.0[M+H]⁺。

SFC：t _R=1.89min(SFC方法4),de=95%,[α]_D ²⁰=-71.7(c=0.72g/100mL,MeOH)。

實施例1b：

產量：10.5g

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.10-7.07(m,1H),6.52(d,J=7.6Hz,1H),5.13-5.06(m,1H),3.62(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H),3.45-3.33(m,1H),2.38-2.33(m,1H),2.23-2.17(m,1H),1.44(d,J=7.2Hz,3H),0.88(s,9H)。LC-MS：t_R=2.553min(LCMS方法1),m/z=334.0[M+H]⁺。

SFC：t _R=1.87min(SFC方法5),de=100%,[α]_D ²⁰=-42.3(c=0.61g/100mL,MeOH)。

通過如針對1a和1b所描述類似的方法，使用相關的中間體製備以下實施例：

實施例2a：

3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺

和實施例2b：

步驟1：3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺的製備

將3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺以84%產率從Vb製備。

步驟2：(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺和(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺的分離

將3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基]戊醯胺(0.84g，2.52mmol)通過手性SFC進行分離。

實施例2a：

產量：0.25g

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ 7.30(t,J=7.6Hz,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.85(dd,J=8.4Hz,2.8Hz,1H),6.08(br d,J=5.2Hz,1H),5.13(m,1H),4.36(q,J=16.0Hz,8.0Hz,2H),3.68(dd,J=10.4Hz,3.0Hz,1H),3.24(d,J=3.2Hz,1H),2.39-2.23(m,2H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),0.93(s,9H)。

LC-MS：t_R=2.68min(LCMS方法2),m/z=348.0[M+H]⁺。

SFC：t _R=1.78min(SFC方法1),de=98.3%,[α]_D ²⁰=-68.0(c=0.25,MeOH)。

實施例2b：

產量：0.37g

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.84(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.04(m,1H),5.13(m,1H),4.36(q,J=16.0Hz,8.0Hz,2H),3.70-3.67(m,1H),3.15(d,J=2.8Hz,1H),2.40-1.96(m,2H),1.50(d,J=7.2Hz,3H),0.93(s,9H)LC-MS：t_R=2.543min(LCMS方法2),m/z=348.0[M+H]⁺。

SFC：t _R=1.87min(SFC方法1),de=92.0%,[α]_D ²⁰=-53.3(c=0.21,MeOH)。

實施例3a：N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺

和

實施例3b：N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺

步驟1：N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺的製備

從Vc製備，84%產率。

步驟2：(S)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺和(R)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺的分離

將N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺(450mg)通過手性SFC進行分離。

實施例3a：

產量：168mg

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.31-7.29(m,1H),7.26-7.24(m,1H),7.16-7.14(m,1H),7.10-6.98(m,1H),6.49(t,J=76Hz,1H),6.14(brs,1H),5.14-5.07(m,1H),3.66(d,J=10.4Hz,1H),3.17(s,1H),2.38-2.34(m,1H),2.28-2.18(m,1H),1.47-1.40(m,3H),0.98(s,9H)。

LC-MS：t_R=2.161min(LCMS方法3),m/z=316.1[M+H]⁺。

SFC：t_R=2.15min(SFC方法2),de=96.6%,[α]_D ²⁰=-16(c=0.25,MeOH)。

實施例3b：

產量：126mg

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.34-7.30(m,1H),7.16-7.12(m,1H),7.04-6.97(m,2 H),6.31(t,J=76Hz,1 H),6.14(brs,1 H),5.12-5.06(m,1 H),3.67-3.62(m,1 H), 3.29(s,1 H),2.37-2.31(m,1 H),2.26-2.19(m,1 H),1.47-1.43(m,3 H),0.98(s,9 H)。

LC-MS：t_R=2.16min(LCMS方法3),m/z=316.1[M+H]⁺。

SFC：t_R=2.42min(SFC方法2),de=100%,[α]_D ²⁰=-57.6(c=0.5,MeOH)。

實施例4a：3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟-甲基)苯基)乙基)戊醯胺

和

實施例4b：3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟-甲基)苯基)乙基)戊醯胺

步驟1：3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)戊醯胺的製備

從Vd製備(980mg，87%產率)。

步驟2：(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)戊醯胺和(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)戊醯胺的分離

將3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)戊醯胺在矽膠上通過層析法(石油醚：乙酸乙酯=3：1)進行分離。

實施例4a：產量：220mg

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.56(s,1H),7.52-7.43(m,3H),6.22-6.21(m,1H),5.21-5.14(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.14(d,J=3.2Hz,1H),2.40-2.36(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.50(d,J=7.2Hz,3H),0.91(s,9H)。

LC-MS：t_R=2.48min(LCMS方法1),m/z=318.0[M+H]⁺。

SFC：t _R=1.56min(SFC方法3),de=100%,[α]_D ²⁰=-25.5(c=0.19g/100mL,MeOH)。

實施例4b：產量：270mg

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.54-7.45(m,4H),6.25-6.23(m,1H),5.20-5.13(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.24(d,J=3.2Hz,1H),2.39-2.35(m,1H),2.27-2.21(m,1H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),0.91(s,9H)。

LC-MS：t_R=2.48min(LCMS方法1),m/z=318.0[M+H]⁺。

SFC：t _R=1.93min(SFC方法3),de=100%,[α]_D ²⁰=-61.4(c=0.57g/100mL,MeOH)。

實施例8a：3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺

和

實施例8b：3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺

步驟1：3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺的製備

從Ve製備，產量：1.22g

步驟2：(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺和(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺的分離

將3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺在矽膠上通過快速層析法(溶析液為0-30%乙酸乙酯/石油醚梯度)進行分離。

實施例8a：產量：0.51g

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.40-7.34(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.14-7.10(m,2H),6.22-6.15(m,1H),4.92(q,J=7.6Hz,1H),3.71-3.65(m,1H),3.21(d,J=2.8Hz,1H),2.40-2.23(m,2H),1.82(q,J=7.2Hz,2H),0.94-0.90(m,12H)。

LC-MS：t_R=2.486min(LCMS方法5),m/z=348.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=1.775min.(SFC方法3),de=98.7%,[α]_D ²⁰=-80.0(c=0.31g/100mL,MeOH)。

實施例8b：產量：0.59g

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.39-7.33(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.14-7.09(m,2H),6.24(br d,J=8.0Hz,1H),4.92(q,J=7.6Hz,1H),3.69-3.63(m,1H),3.15(d,J=3.2Hz,1H),2.40-2.25(m,2H),1.81(q,J=7.6Hz,2H),0.94-0.90(m,12H)。

LC-MS：t_R=2.506min(LCMS方法5),m/z=348.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=1.609min.(SFC方法3)de=98.7%,[α]_D ²⁰=-40.0(c=0.27g/100mL,MeOH)。

實施例11a：3-(3,3-二氟環丁基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺

和

實施例11b：3-(3,3-二氟環丁基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺

步驟1：3-(3,3-二氟環丁基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺的製備

從Vl製備。產量：300mg，(60.7%)。

步驟2：(S)-3-(3,3-二氟環丁基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-醯胺和(R)-3-(3,3-二氟環丁基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺的分離

通過手性SFC進行分離。

實施例11a：產量90mg

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.42-7.35(m,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),5.93(d,J=7.2Hz,1H),5.19-5.09(m,1H),4.01-3.93(m,1H),3.86(d,J=3.6Hz,1H),2.62-2.48(m,3H),2.46-2.13(m,4H),1.50(d,J=6.8Hz,3H)。

LC-MS：t _R=2.513min(LCMS方法2),m/z=368.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=2.169min.(SFC方法3),de=97.4%,[α]_D ²⁰=-42.0(c=2.0mg/mL,MeOH)。

實施例11b：產量90mg

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.40-7.36(m,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),5.99(d,J=7.2Hz,1H),5.18-5.09(m,1H),3.98(t,J=7.2Hz,1H),3.83(br s,1H),2.61-2.49(m,3H),2.45-2.12(m,4H),1.50(d,J=6.8Hz,3H)。

LC-MS：t _R=2.235min(LCMS方法3),m/z=368.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=2.013min.(SFC方法3),de=99.6%,[α]_D ²⁰=-17.0(c=2.0mg/mL,MeOH)。

實施例12a：3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟-乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺

和

實施例12b：3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟-乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺

步驟1：3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺的製備

從Vf製備。

產量：0.88g(87%)

步驟2：(S)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺和(R)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺的分離

將3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺通過手性SFC進行分離。

實施例12a：產量：0.362g

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ 7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=7.2Hz,1H),6.92(t,J=2.0Hz,1H),6.83(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.08(br d,J=7.2Hz,1H),5.12(m,1H),4.36(q,J=8.0Hz,2H),3.80-3.74(m,1H),3.36(d,J=3.2Hz,1H),2.37-2.27(m,2H),1.73-1.70(m,1H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),0.94(dd,J=10.4,6.8Hz,6H)；LC-MS：t_R=2.531min(LCMS方法2),m/z=334.0[M+H]⁺。

SFC：t _R=2.864min(SFC方法3),de=99.2%,[α]_D ²⁰=-74.0(c=0.20,MeOH)。

實施例12b：產量：0.245g

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ 7.30(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.92(t,J=2.0Hz,1H),6.83(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.14(br d,J=6.8Hz,1H),5.11(m,1H),4.36(q,J=16.4,8.0Hz,2H),3.79-3.75(m,1H),3.34(d,J=3.2Hz,1H),2.38-2.25(m,2H),1.73-1.62(m,1H),1.49(d,J=7.2Hz,3H),0.94(dd,J=10.0,6.8Hz,6H)；LC-MS：t_R=2.543min(LCMS方法2),m/z=334.0[M+H]⁺。

SFC：t _R=3.071min(SFC方法3),de=99.7%,[α]_D ²⁰=-47.0(c=0.20,MeOH)。

實施例14a：3-(1-(二氟甲基)環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺

和

實施例14b：3-(1-(二氟甲基)環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺

步驟1：3-(1-(二氟甲基)環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺的製備

從Vg製備。

產量：0.58g

步驟2：(S)-3-(1-(二氟甲基)環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺和(R)-3-(1-(二氟甲基)環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺的分離

將3-(1-(二氟甲基)環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺通過快速矽膠層析法(溶析液為0-41%乙酸乙酯/石油醚梯度)進行分離。

實施例14a：0.2g

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.40-7.34(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.16-7.11(m,2H),6.11(br d,J=7.2Hz,1H),5.88(t,J=58.4Hz,1H),5.12(quin,J=7.2Hz,1H),3.91(d,J=3.2Hz,1H),3.81-3.75(m,1H),2.62-2.48(m,2H),1.49(d,J=7.2Hz,3H),0.87-0.76(m,2H),0.76-0.62(m,2H)。

LC-MS：t_R=2.448min(LCMS方法1),m/z=368.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=2.282min.(SFC方法3),de=97.9%,[α]_D ²⁰=-62.0(c=0.27g/100mL,MeOH)。

實施例14b：產量：0.18g

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.40-7.34(m,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),6.06(br d,J=7.6Hz,1H),5.84(t,J=58.4Hz,1H),5.12(quin,J=7.2Hz,1H),3.86-3.79(m,2H),2.55(d,J=5.6Hz,2H),1.50(d,J=6.8Hz,3H),0.83-0.75(m,2H),0.74-0.66(m,2H)。LC-MS：t_R=2.467min(LCMS方法1),m/z=368.0[M+H]⁺。

SFC t_R=1.960min.(SFC方法3),de=96.3%,[α]_D ²⁰=-54.4(c=0.25g/100mL,MeOH)。

實施例16a：3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺

和

實施例16b：3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺

步驟1：3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺的製備

從Vh製備並直接用於下一步驟。

步驟2：(R)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺和(S)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺的分離

將來自步驟1的粗產物通過手性SFC進行分離，以產出所希望的產物。

實施例16a：產量：556mg

¹H NMR(DMSO-d ⁶ 400MHz)：δ 8.37(d,J=7.6Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.23(s,1H),7.18-7.16(m,1H),5.21(d,J=5.2Hz,1H),4.96-4.88(m,1H),3.85-3.75(m,1H),2.35-2.25(m,2H),1.30(d,J=7.2Hz,3H),0.85-0.77(m,4H)。

LC-MS：t_R=2.626min(LCMS方法2),m/z=386.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=2.010min.(SFC方法3),de=99.9%,[α]_D ²⁰=-56.0(c=0.01g/100mL, MeOH)。

實施例16b：產量：692mg

¹H NMR(DMSO-d ⁶ 400MHz)：δ 8.36(d,J=8.0Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.17-7.15(m,1H),5.20(d,J=5.2Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),3.75-3.85(m,1H),2.25-2.35(m,2H),1.30(d,J=6.8Hz,3H),0.80-0.79(m,4H)。

LC-MS：t_R=2.649min(LCMS方法2),m/z=386.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=1.615min.(SFC方法3),de=95.7%,[α]_D ²⁰=-46.0(c=0.01g/100mL,MeOH)。

實施例20a：3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺

和

實施例20b：3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺

步驟1：3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺的製備

從Vi製備。產量：1.80g(72%)

步驟2：(S)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺和(R)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺的分離

將3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺通過層析法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯=0：1至1：1)進行分離。

實施例20a：250mg

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ 7.37(t,J=8.0Hz,1 H),7.27-7.21(m,1 H),7.16-7.11(m,2H),6.15(d,J=6.8Hz,1 H),5.16(quin,J=6.8Hz,1 H),3.83-3.74(m,1 H),3.26(d,J=3.2Hz,1 H),2.37(dd,J=15.2,3.2Hz,1 H),2.31(dd,J=15.2,8.8Hz,1 H),1.74-1.68(m,1 H),1.50(d,J=6.8Hz,3 H),0.95(d,J=6.8Hz,3 H),0.93(d,J=6.8Hz,3 H)。

LC-MS：t_R=2.629min(LCMS方法2),m/z=320.0[M+H]⁺。

SFC：t _R=2.404min(SFC方法13),de=98.6%,[α]_D ²⁰=-80.0(c=0.475g/100mL,MeOH)。

實施例20b：產量470mg

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ 7.37(t,J=7.6Hz,1 H),7.28-7.23(m,1 H),7.16(s,1 H),7.14-7.11(m,1H),6.19(d,J=6.8Hz,1 H),5.15(quin,J=7.2Hz,1 H),3.80-3.74(m,1 H),3.20(d,J=3.6Hz,1 H),2.38(dd,J=14.8,2.4Hz,1 H),2.30(dd,J=14.8,9.2Hz,1 H),1.73-1.66(m,1 H),1.49(d,J=6.8Hz,3 H),0.95(d,J=6.8Hz,3 H),0.93(d,J=6.8Hz,3 H)。

LC-MS：t_R=2.654min(LCMS方法2),m/z=320.0[M+H]⁺。

SFC：t _R=1.979min(SFC方法13),de=100%,[α]_D ²⁰=-52.0(c=0.53g/100mL,MeOH)。

實施例21a：N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺

和

實施例21b：N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二 甲基戊醯胺

步驟1：N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺的製備

從Vj製備。產率=350mg，(96%)

步驟2：N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(R)-羥基-4,4-二甲基-戊醯胺和N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)乙基)-3-(S)-羥基-4,4-二甲基戊醯胺的分離

將N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺通過手性SFC進行分離。

實施例21a：產量：98mg

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.20(s,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),6.65(d,J=7.6Hz,1H),6.22(t,J=74.0Hz,1H),5.34-5.30(m,1H),4.18-4.09(m,2H),3.69(d,J=10.8Hz,1H),2.91(s,1H),2.45-2.43(m,1H),2.34-2.27(m,1H),0.93(s,9H)。

LC-MS：t _R=2.471min(LCMS方法5),m/z=400.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=1.935min(SFC方法14),de=98.2%,[α]_D ²⁰=-2.4(c=1.0g/100mL,MeCN)。

實施例21b：160mg

¹H NMR(DMSO-d ⁶ 400MHz)：δ 8.54(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.67(t,J=76.0Hz,1H),5.21-5.18(m,1H),4.67(s,1H),4.04-3.98(m,2H),3.53(d,J=10.2Hz,1H),2.31-2.26(m,1H),2.19-2.12(m,1H),0.82(s,9H)。

LC-MS：t _R=2.496min(LCMS方法5),m/z=400.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=2.461min(SFC方法14),de=97.1%,[α]_D ²⁰=-11.2(c=1.0g/100mL,MeCN)。

實施例22a：3-羥基-N-[(1R)-2-甲氧基-1-[3-(三氟-甲氧基)苯基]乙基]-4,4-二甲基-戊醯胺

和

實施例22b：3-羥基-N-[(1R)-2-甲氧基-1-[3-(三氟-甲氧基)苯基]乙基]-4,4-二甲基-戊醯胺

步驟1：3-羥基-N-[(1R)-2-甲氧基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-4,4-二甲基-戊醯胺的製備

從Vk製備。產量：84mg，(60%)。

步驟2：(S)-3-羥基-N-((R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4,4-二甲基戊醯胺和(R)-3-羥基-N-((R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4,4-二甲基戊醯胺的分離

將3-羥基-N-[(1R)-2-甲氧基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-4,4-二甲基-戊醯胺通過手性SFC進行分離。

實施例22a：產量：40mg

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.27-7.26(m,1H),7.20(s,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),6.66(d,J=7.2Hz,1H),5.18-5.14(m,1H),3.70-3.60(m,3H),3.36(s,3H),2.44(d,J=14.8Hz,1H),2.25-2.33(m,1H),0.93(s,9H)。

LC-MS：t _R=2.410min(LCMS方法3),m/z=364.0[M+H]⁺。

SFC：t _R=1.889min(SFC方法16),de=100%,[α]_D ²⁰=-0.4(c=1.0g/100mL,MeCN)。

實施例22b：產量：38mg

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.36(t,J=8.0Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),7.18(s,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),6.56(d,J=7.2Hz,1H),5.20-5.15(m,1H),3.69-3.60(m,3H),3.40(s,1 H),3.36(s,3H),2.44(d,J=14.8Hz,1H),2.25-2.33(m,1H),0.93(s,9H)。

LC-MS：t _R=2.523min(LCMS方法1),m/z=364.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=2.106min(SFC方法16),de=98.2%,[α]_D ²⁰=-2.7(c=1.0g/100mL,MeCN)。

實施例5：(S)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺

步驟1：

在20℃下，將(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙烷胺鹽酸鹽(IIa)(291mg，1.20mmol)、2-(3,3-二氟-1-羥基-環丁基)乙酸(IIIb)(0.22g，1.32mmol)、HATU(549mg，1.44mmol)和DIPEA(467mg，3.6mmol)在DCM(15mL)中的混合物攪拌16小時。將該混合物用水(40mL×2)洗滌並用DCM(40mL)萃取。將有機層用鹽水(10mL×2)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物在矽膠上通過快速層析法(溶析液為0-35%乙酸乙酯/石油醚梯度)進行純化，以給出產物(0.2g，47%產率)。

¹H NMR(CDCl_3,400MHz)：δ 7.41-7.37(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.18-7.13(m,2H),5.93(br d,J=6.8Hz,1H),5.15(quin,J=7.2Hz,1H),5.01(br s,1H),2.84-2.42(m,6H),1.53(d,J=6.8Hz,3H)。

LC-MS：t_R=2.53min(LCMS方法2),m/z=354.0[M+H]⁺。

HPLC：t_R=13.3min.(手性HPLC方法1),de=100%。[α]²⁰ _D=-51.1(c=0.23g/100mL,MeOH)。

通過與實施例5類似的方法，使用相關的起始材料製備以下實施例：

實施例6：(S)-2-(1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)乙醯胺

步驟1：(S)-2-(1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)乙醯胺的製備

從IIb(5.0g，22.81mmol)和IIIa(3.3g，25.09mmol)製備。

產量：5.2g，(45%)。

¹H NMR(CDCl_3,400MHz)：δ 7.29(t,J=8.0Hz,1 H),6.99(d,J=7.6Hz,1 H),6.90(s,1 H),6.83(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1 H),6.25(d,J=6.8Hz,1 H),5.14-5.07(m,1 H),4.35(q,J=8.0Hz,2 H),4.14(s,2 H),2.53(s,2 H),2.15-1.99(m,4 H),1.76(m,1 H),1.55(m,1 H),1.48(d,J=6.8Hz,3H)。

LC-MS：t_R=2.49min(LCMS方法2),m/z=332.0[M+H]⁺。

SFC：t _R=2.67min(SFC方法3),de=96.9%,[α]_D ²⁰=-69.0(c=0.1,MeOH)。

實施例7a：3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟-乙氧基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)戊醯胺

和

實施例7b：3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟-乙氧基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)戊醯胺

步驟1：3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)戊醯胺的製備

從IIb和IIIc製備。產量：0.65g，(粗產物)。將粗產物不經純化直接使用。

步驟2：(3R)-3-羥基-4-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基]-3-(三氟甲基)戊醯胺和(3S)-3-羥基-4-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基]-3- (三氟甲基)戊醯胺的分離

通過快速矽膠層析法(溶析液為0-15%乙酸乙酯/石油醚梯度)進行分離。

實施例7a：產量：0.29g

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ 7.32(t,J=8.0Hz,1 H),7.00(d,J=7.6Hz,1 H),6.91(d,J=2.0Hz,1 H),6.85(dd,J=8.0,2.4Hz,1 H),6.32(s,1 H),5.99(d,J=7.6Hz,1 H).5.15-5.07(m,1 H),4.36(q,J=8.0Hz,2 H),2.45(d,J=15.2Hz,1 H),2.34(d,J=15.2Hz,1 H),2.13-2.06(m,1 H),1.50(d,J=6.8Hz,3 H),1.03(d,J=6.8Hz,3 H),0.97(d,J=6.8Hz,3 H)。

LC-MS：t_R=2.883min(LCMS方法4),m/z=402.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=2.454min.(SFC方法6),de=100%,[α]_D ²⁰=-43.5(c=0.0058g/mL,MeOH)。

實施例7b：產量：0.23g

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 7.32(t,J=8.0Hz,1 H),7.00(d,J=7.6Hz,1 H),6.91-6.84(m,2 H),6.33(s,1 H),5.90(d,J=7.6Hz,1 H),5.19-5.10(m,1 H),4.35(q,J=8.4Hz,2 H),2.51(d,J=14.8Hz,1 H),2.35(d,J=14.8Hz,1 H),2.15-2.06(m,1 H),1.52(d,J=7.2Hz,3 H),1.05(d,J=6.8Hz,3 H),0.98(d,J=6.8Hz,3 H)。

LC-MS：t_R=2.834min(LCMS方法6),m/z=402.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=2.262min.(SFC方法7)de=99.8%,[α]_D ²⁰=-37.1(c=0.0034g/mL,MeOH)。

實施例9：4,4,4-三氟-3-羥基-N-[(1S)-1-[3-(三氟-甲氧基)苯基]乙基]-3-(三氟甲基)丁醯胺

步驟1：

從IIa和4,4,4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁酸製備。產量：650mg，(63%)

¹H NMR(DMSO-d ⁶ 400MHz)：δ 9.14(d,J=7.2Hz,1H),8.45(s,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),5.01-4.93(m,1H),2.89(s,2H),1.34(d,J=6.8Hz,3H)。

LC-MS：t_R=2.850min(LCMS方法4),m/z=413.9[M+H]⁺。

手性HPLC：t _R=15.61min,(HPLC方法2),de=98.4%,[α]_D ²⁰=-41.1(c=0.185g/100mL,MeOH)。

實施例10a：4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺

和

實施例10b：4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺

步驟1：4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺的製備

從IIa和IIId製備。產量：1g(53%)

步驟2：(R)-4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺和(S)-4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺的分離

將非對映異構體通過手性SFC進行分離。

實施例10a：產量=0.268g

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.42-7.36(m,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.17-7.12(m,2H),6.28-5.97(m,2H),5.93(br d,J=6.0Hz,1H),5.16(quin,J=6.8Hz,1H),2.69(d,J=15.2Hz,1H),2.37(d,J=15.2Hz,1H),1.53(d,J=6.8Hz,3H),1.40(s,3H)。

LC-MS：t_R=2.759min(LCMS方法2),m/z=392.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=1.550min.(SFC方法15),de=100%,[α]_D ²⁰=-50.5(c=0.19g/100mL,MeOH)。

實施例10b：產量=0.148g

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.44-7.36(m,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),6.33-6.01(m,2H),5.91(br d,J=6.8Hz,1H),5.16(quin,J=6.8Hz,1H),2.70(d,J=15.2Hz,1H),2.35(d,J=15.2Hz,1H),1.52(d,J=6.8Hz,3H),1.35(s,3H)。

LC-MS：t_R=2.782min(LCMS方法2),m/z=392.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=1.329min.(SFC方法15),de=100%,[α]_D ²⁰=-48.6(c=0.21g/100mL,MeOH)。

實施例13a：5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基苯基)乙基)戊醯胺

和

實施例13b：5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺

步驟1：5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺的製備

從IIa和IIIe製備。產量：1g，(43%)

步驟2：(R)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺和(S)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺的分離

在矽膠上通過快速層析法(溶析液為0-31%乙酸乙酯/石油醚梯度)進行分離。

實施例13a：產量=0.421g

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.42-7.36(m,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.17-7.12(m,2H),5.98(br d,J=6.8Hz,1H),5.15(quin,J=6.8Hz,1H),5.00(s,1H),2.54-2.44(m,2H),2.44-2.31(m,2H),1.51(d,J=7.2Hz,3H),1.38(s,3H)。

LC-MS：t_R=2.666min(LCMS方法2),m/z=374.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=1.277min.(SFC方法8),de=100%,[α]_D ²⁰=-51.3(c=0.23g/100mL,MeOH)。

實施例13b：0.261g

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.42-7.36(m,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.17-7.12(m,2H),5.96(br d,J=7.2Hz,1H),5.16(quin,J=6.8Hz,1H),4.98(s,1H),2.57-2.36(m,4H),1.52(d,J=6.8Hz,3H),1.36(s,3H)。

LC-MS：t_R=2.674min(LCMS方法2),m/z=374.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=1.197min.(SFC方法8),de=93.4%,[α]_D ²⁰=-43.2(c=0.19g/100mL,MeOH)。

實施例15a：3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺

和

實施例15b：3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺

步驟1：3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺的製備

從IIa和IIIf製備。將該粗產物直接用於下一步驟

步驟2：(R)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺和(S)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺的分離

在矽膠上通過快速層析法(溶析液為0-30%乙酸乙酯/石油醚梯度)進行分離。

實施例15a：產量=1.05g

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.37(t,J=8.0Hz,1 H),7.27-7.24(m,1 H),7.17-7.12(m,2 H),6.11(br s,1 H),5.18-5.10(m,1 H),5.02(s,1 H),2.61(dd,J=14.4,2.4Hz,1 H),2.46(dd,J=14.4,1.6Hz,1 H),1.51(d,J=7.2Hz,3 H),1.33(s,3 H),0.78-0.68(m,3 H),0.52-0.50(m,1 H)。

LC-MS：t_R=2.359min(LCMS方法3),m/z=350.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=2.027min.(SFC方法9),de=93.9%,[α]_D ²⁰=-48.3(c=0.24g/100mL,MeOH)。

實施例15b：產量：0.80g

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)：δ 7.38(t,J=8.0Hz,1 H),7.27-7.23(m,1 H),7.15-7.12(m,2 H),6.06(d,J=7.2Hz,1 H),5.19-5.11(m,1 H),4.99(s,1 H),2.62(dd,J=14.4,2.0Hz,1 H),2.47(d,J=1.6Hz,1 H),2.43(d,J=1.6Hz,1 H),1.51(d,J=7.2Hz,3 H),1.33(s,3 H),0.97-0.87(m,1 H),0.85-0.81(m,3 H)。

LC-MS：t_R=2.655min(LCMS方法2),m/z=350.0[M+H]⁺。

SFC：t_R=1.937min.(SFC方法9),de=98.7%,[α]_D ²⁰=-64.4(c=0.27g/100mL,MeOH)。

實施例17：(R)-2-(1-羥基環戊基)-N-(2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺

從IIa和2-(1-羥基環戊基)乙酸製備。產量：30mg， (12.8%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.26-7.25(m,1H),7.19(s,1H),7.16-7.11(m,1H),6.66(br d,J=7.2Hz,1H),5.21-5.15(m,1H),3.82(s,1H),3.70-3.60(m,2H),3.37(s,3H),2.59-2.49(m,2H),1.86-1.81(m,4H),1.59-1.56(m,4H)。

LC-MS：t _R=2.481min(LCMS方法2),m/z=362.0[M+H]⁺,

SFC：t _R=2.33min.(SFC方法10),de=100%,[α]_D ²⁰=-44.0,(c=1mg/mL,MeOH)。

實施例18a：3-環丙基-3-羥基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺

和

實施例18b：3-環丙基-3-羥基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺

步驟1：3-環丙基-3-羥基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺的製備

從IIb和IIIg製備。產量：3.7g，(30.9%)

步驟2：(R)-3-環丙基-3-羥基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺和(S)-3-環丙基-3-羥基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺的分離

通過手性SFC進行分離。

實施例18a：產量：1.59g

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.32(d,J=8.0Hz,1H),7.28(t,J=8.0Hz,1H),7.04-6.98(m,2H),6.93-6.90(m,1H),4.97-4.91(m,1H),4.73(q,J=8.8Hz,2H),4.61(s,1H),2.37-2.25(m,2H),1.34(d,J=7.2Hz,3H),1.10(s,3H),0.87-0.84(m,1H),0.30-0.09(m,4H)。

LC-MS：t _R=2.629min(LCMS方法2),m/z=328.0[M+H-18]⁺。

SFC：t _R=3.154min(SFC方法11),de=99.7%,[α]_D ²⁰=-62.0(c=2mg/mL,MeOH)

實施例18b：產量：1.44g

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.19(br d,J=8.0Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.87-6.79(m,2H),6.77-6.74(m,1H),4.81-4.73(m,1H),4.57(q,J=8.8Hz,2H),4.42(s,1H),2.19-2.08(m,2H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),0.94(s,3H),0.73-0.64(m,1H),0.19-0.00(m,4H)。

LC-MS：t _R=2.643min(LCMS方法2),m/z=328.0[M+H-18]⁺。

SFC：t _R=2.570min.(SFC方法11),de=97.0%,[α]_D ²⁰=-58.0(c=2mg/mL,MeOH)

實施例19a：4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺

和

實施例19b：4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺

步驟1：4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺的製備

從IIb和4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-丁酸製備。產量：6.67g，(73%)

步驟2：(R)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基))乙基)丁醯胺和(S)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺的分離

實施例19a：2.3g

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ 7.32(t,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),6.92-6.88(m,1H),6.88-6.83(m,1H),5.99(br d,J=6.8Hz,1H),5.84(s,1H),5.12(quin,J=7.2Hz,1H),4.35(q,J=8.0Hz,2H),2.51(dd,J=53.2,15.2Hz,2H),1.51(d,J=7.2Hz,3H),1.41(s,3H)；LC-MS：t_R=2.732min(LCMS方法2),m/z=374.0[M+H]⁺。

SFC：t _R=1.721min(SFC方法12),de=99.6%,[α]_D ²⁰=-51.0(c=0.20,MeOH)。

實施例19b：0.86g

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=7.2Hz,1H),6.93-6.90(m,1H),6.88-6.83(m,1H),5.98-5.91(m,1H),5.91(s,1H),5.12(quin,J=7.2Hz,1H),4.36(q,J=8.0Hz,2H),2.50(dd,J=57.6,14.8Hz,2H),1.51(d,J=6.8Hz,3H),1.39(s,3H)；LC-MS：t_R=2.737min(LCMS方法2),m/z=374.0[M+H]⁺。

SFC：t _R=1.904min(SFC方法12),de=100%,[α]_D ²⁰=-57.1(c=0.21,MeOH)。

Claims

一種具有式I的化合物，
其中R1選自由以下各項組成之群組：C₁-C₆烷基、CF₃、CH₂CF₃、CF₂CHF₂、C₃-C₈環烷基，其中所述C₃-C₈環烷基可以被1個或2個F、CHF₂或CF₃取代，並且R2是H、C₁-C₆烷基或CF₃；或者R1和R2組合以形成視需要被1個或2個F、CHF₂或CF₃取代的C₃-C₅環烷基；R3是C₁-C₃烷基或CH₂O-C_1-3烷基，所述C₁-C₃烷基或CH₂O-C_1-3烷基可以視需要被1個或2個F取代；R4選自由以下各項組成之群組：OCF₃或OCHF₂。
根據請求項1所述的化合物，其中R2是H或CH₃。
根據請求項1所述的化合物，其中R3是CH₂O-C_1-3烷基。
根據請求項1所述的化合物，其中R1是視需要被1或2個F、CHF₂或CF₃取代的C₃-C₄環烷基。
根據請求項1所述的化合物，其中R1是三級丁基，並且R2是H，並且R4是OCF₃或OCHF₂。
根據請求項1所述的化合物，其中R1和R2組合以形成視需要被1個或2個F取代的環丁基，並且R4是OCF₃或OCHF₂。
如請求項1所述的化合物，其中該化合物選自由以下各項組成之群組： (S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺，(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺，(S)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺，(R)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺，(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺，(S)-3-(3,3-二氟環丁基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(R)-3-(3,3-二氟環丁基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(S)-3-(1-(二氟甲基)環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(R)-3-(1-(二氟甲基)環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(R)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺，(S)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺，(S)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(R)-羥基-4,4-二甲基戊醯胺，N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(S)-羥基-4,4-二甲基戊醯胺，(S)-3-羥基-N-((R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4,4-二甲基戊醯胺， (R)-3-羥基-N-((R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4,4-二甲基戊醯胺，(S)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，4,4,4-三氟-3-羥基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-3-(三氟甲基)丁醯胺，(R)-4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(S)-4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(S)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺，(S)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟-甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺，以及(R)-2-(1-羥基環戊基)-N-(2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺。
如請求項1所述的化合物，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺，(S)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺，以及N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(R)-羥基-4,4-二甲基戊醯胺。
一種化合物，其選自由以下各項組成之群組：(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺， (R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]戊醯胺，(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(S)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺，(R)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺，(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)戊醯胺，(S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)戊醯胺，(S)-3-(3,3-二氟環丁基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(R)-3-(3,3-二氟環丁基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(S)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(S)-3-(1-(二氟甲基)環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(R)-3-(1-(二氟甲基)環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙醯胺，(R)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺，(S)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺，(S)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-羥基-4-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺， N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(R)-羥基-4,4-二甲基戊醯胺，N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(S)-羥基-4,4-二甲基戊醯胺，(S)-3-羥基-N-((R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4,4-二甲基戊醯胺，(R)-3-羥基-N-((R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4,4-二甲基戊醯胺，(S)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，(S)-2-(1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)乙醯胺，(3R)-3-羥基-4-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基]-3-(三氟甲基)戊醯胺，(3S)-3-羥基-4-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基]-3-(三氟甲基)戊醯胺，4,4,4-三氟-3-羥基-N-[(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-3-(三氟甲基)丁醯胺，(R)-4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(S)-4,4,5,5-四氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(S)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)戊醯胺，(R)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺，(S)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺，(R)-2-(1-羥基環戊基)-N-(2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，(R)-3-環丙基-3-羥基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺，(S)-3-環丙基-3-羥基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺，(R)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺，以及 (S)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丁醯胺。
一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至9中任一項所述的化合物以及藥學上可接受的賦形劑。
一種根據請求項1或9所述的化合物之用途，其係用於製造治療癲癇、雙極性障礙、偏頭痛或精神分裂症的藥物。
一種根據請求項1或9所述的化合物之用途，其係用於製造治療以下疾病的藥物：精神病、躁狂症、壓力相關的障礙、急性壓力反應、雙極性抑鬱、重度抑鬱、焦慮、恐慌症、社交恐懼症、睡眠障礙、ADHD、PTSD、OCD、衝動型障礙、人格障礙、分裂病型障礙、攻擊行為、慢性疼痛、神經病變、自閉症類疾患(autism spectrum disorders)、杭丁頓氏舞蹈病(Huntingtons chorea)、硬化症、多發性硬化症、阿茲海默病。