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JP7714665B2 - ベンゾチアゾール及びベンズイミダゾール誘導体、薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含む医薬組成物 - Google Patents

ベンゾチアゾール及びベンズイミダゾール誘導体、薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含む医薬組成物

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JP7714665B2
JP7714665B2 JP2023546159A JP2023546159A JP7714665B2 JP 7714665 B2 JP7714665 B2 JP 7714665B2 JP 2023546159 A JP2023546159 A JP 2023546159A JP 2023546159 A JP2023546159 A JP 2023546159A JP 7714665 B2 JP7714665 B2 JP 7714665B2
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クァンヨン ジョン
ヒジョン ジョン
ドヨン キム
ジュンミ イ
サンダル イ
キュミョン イ
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Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
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Description

本発明は、ベンゾチアゾール及びベンズイミダゾール化合物、又は薬学的に許容可能な塩及びそれを有効成分として含むＳＩＲＴＵＩＮ７タンパク質（以下、‘ＳＩＲＴ７’と称する。）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物に関するものである。
ＳＩＲＴＵＩＮタンパク質（以下、‘ＳＩＲＴ’と称する。）は、現在までＳＩＲＴ１からＳＩＲＴ７まで合計７種が明らかになり、老化、代謝疾患及び遺伝子の安定性などに関与することが報告された。ＳＩＲＴ７は、核小体と核質に存在すると明らかになり（非特許文献１）、細胞ストレスと関連して重要な役割を果たすことが報告された。
一例として、ＳＩＲＴ７過発現時の触媒活性とは関係なく、ＨＩＦ－１αの発現が減少し、ｓｉＲＮＡ処理時にはＨＩＦ－１αの発現が増加することが観察（非特許文献２）され、ＳＩＲＴ７は低酸素症に関与することが報告された。
また、ＳＩＲＴ７は、低血糖ストレスと関連しており、その例として、低血糖条件やＡＭＰＫ活性作用剤であるＡＩＣＡＲ処理時に、ＳＩＲＴ７が核小体から核質に移動し、これは核小体でＰＡＦ５３との結合を減少させ、ｒＤＮＡ転写過程を抑制するようであり、これにより、エネルギー枯渇状態に対応するシステムを備えると解釈される（非特許文献３）。
また、小胞体のストレス発生時にＳＩＲＴ７のｍＲＮＡが増加し、これは小胞体ストレス反応タンパク質であるリボソームタンパク質遺伝子（ＲＰＳ２０）等のプロモーターの前でＭｙｃ活性を抑制することにより、これらの遺伝子の転写過程を減少させ、これにより小胞体のストレスを抑制することが報告された（非特許文献４）。
他の例として、ＳＩＲＴ７は、老化に慣用しており、その例として、ＳＩＲＴ７ノックアウトマウスでは寿命が短く（非特許文献５）、老化関連の聴力喪失（非特許文献６）が報告されており、老化ラットモデル（非特許文献７）及び老化マウスモデルの肝細胞（非特許文献８）でＳＩＲＴ７の発現が減少していることが観察された。ＳＩＲＴ７によるＮＰＭ１の脱アセチル化は、老化の抑制に寄与すると考えられる（非特許文献９）。
また、ＳＩＲＴ７は、ＤＮＡ損傷反応に関与しており、その例として、ＳＩＲＴ７ノックアウトＭＥＦが野生型よりもａｃ－p５３が高いことにより、アドリアマイシンや過酸化水素によるアポトーシスに敏感である（非特許文献１０、１１）。ＳＩＲＴ７過発現させると、パラコート処理後の相同的組み換え効率を高めることを観察した（非特許文献１２）。ＳＩＲＴ７過発現すると、ドキソルビシンによって誘導されるアポトーシスや細胞老化が、ｐ３８及びＪＮＫ活性を阻害することを阻害することによって減少することが分かった（非特許文献１３）。
さらに、ＳＩＲＴ７は、癌との関連性が報告されている。一例として、ＳＩＲＴ７は、Ｈ３Ｋ１８の脱アセチル化を媒介することにより、腫瘍抑制因子遺伝子の発現を抑制し（非特許文献１４）、ｍｉｒ－１２５ａ－５ｐ及びｍｉｒ－１２５ｂによって調節されるＳＩＲＴ７発現増加時に肝癌細胞の成長を増大させることが報告された（非特許文献１５）。また、甲状腺癌及び乳癌でＳＩＲＴ７の発現量が増加することが観察された（非特許文献１６、１７）。
従って、ＳＩＲＴ７活性を阻害する化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ＳＩＲＴ７と関連する疾患の治療又は予防に使用できることが期待される。
Kiran et al., FEBS J, 2013 Hubbi et al., J Biol Chem, 2013 Chen et al., MolCell, 2013 Shin et al., Cell Rep, 2013 akhrusheva et al., Circ Res,2008 Ryu et al., Cell Metabolism, 2014 Lee et al., Proteomics, 2014 Ghiraldini et al., Mol BiolCell, 2013 Lee et al., Proteomics, 2014 Vakhrusheva etal., J Physiol Pharmacol, 2008 Vakhrusheva et al., Cir Res, 2008 Mao et al., Science, 2011 Kiran et al., Exp Cell Res, 2014 Barber et al., Nature, 2012 Kim et al., Hepatology, 2013 de Nigris et al., Br J Cancer, 2002 Ashraf et al., Br J Cancer, 2006
本発明の目的は、ＳＩＲＴＵＩＮ７タンパク質（以下、‘ＳＩＲＴ７’と称する。）阻害活性を示すベンゾチアゾール誘導体又はベンズイミダゾール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供することである。
本発明の別の目的はＳＩＲＴ７阻害活性を示すベンゾチアゾール誘導体又はベンズイミダゾール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩を含むＳＩＲＴ７関連疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、本発明によるベンゾチアゾール誘導体又はベンズイミダゾール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、担体、賦形剤及び希釈剤からなる群から１種以上を含む医薬組成物を提供することである。
本発明は、下記式（１）
で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また、別の側面において、本発明は、前記式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、有効成分として含むＳＩＲＴＵＩＮ７タンパク質関連疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供する。
本発明による化合物は、ＳＩＲＴＵＩＮ７活性阻害効果に優れており、ＳＩＲＴＵＩＮ７タンパク質関連疾患の予防又は治療効果がある。
本発明の一実施例によるCＯＬＯ３２０ＤＭ、ＳＷ４８０細胞の癌細胞増殖阻止効果の分析結果である。 本発明の一実施例によるＫＲＡＳ野生型であるＣＯＬＯ３２０ＤＭ、ＨＴ２９細胞の癌細胞増殖阻止効果の分析結果である。 本発明の一実施例によるＫＲＡＳミュータントであるＳＷ４８０、ＳＷ６２０細胞の癌細胞増殖阻止効果の分析結果である。 本発明の一実施例による化合物のＬＤＨ細胞毒性の実験結果であり、（ａ）は、癌細胞株のＬＤＨアッセイ、（ｂ）は、正常肺線維芽細胞株のＬＤＨアッセイである。 本発明の一実施例による化合物のインビボ有効性評価に使用されたマウス写真である。 本発明の一実施例による化合物１－３７のインビボ有効性評価の結果（腫瘍サイズの及び体重）である。 本発明の一実施例によるＣＯＬＯ３２０ＤＭ注入化合物１－３７の濃度別インビボ腫瘍サイズの１次評価の結果である。 本発明の一実施例によるＣＯＬＯ３２０ＤＭ注入化合物１－３７の濃度別インビボ腫瘍サイズの１次評価の結果に対するマウス写真である。 本発明の一実施例によるＳＷ４８０注入化合物１－３７の濃度別インビボ腫瘍サイズの１次評価の結果である。 本発明の一実施例によるＳＷ４８０注入化合物１－３７の濃度別インビボ腫瘍サイズの１次評価の結果に対するマウス写真である。 本発明の一実施例によるＣＯＬＯ３２０ＤＭ,ＳＷ４８０注入化合物１－３７の濃度別インビボ体重１次評価の結果である。 本発明の一実施例によるＣＯＬＯ３２０ＤＭ注入化合物１－３７の濃度別インビボ腫瘍サイズの２次評価の結果である。 本発明の一実施例によるＣＯＬＯ３２０ＤＭ注入化合物１－３７の濃度別インビボ腫瘍サイズの２次評価の結果に対するマウス写真である。 本発明の一実施例によるＳＷ４８０注入化合物１－３７の濃度別インビボ腫瘍サイズの２次評価の結果である。 本発明の一実施例によるＳＷ４８０注入化合物１－３７の濃度別インビボ腫瘍サイズの２次評価の結果に対するマウス写真である。 本発明の一実施例によるＣＯＬＯ３２０ＤＭ、ＳＷ４８０注入化合物１－３７の濃度別インビボ体重２次評価の結果である。 本発明の一実施例によるＣＯＬＯ３２０ＤＭ注入化合物１－１０５及び１－１０６の癌細胞増殖阻止効果の分析結果である。 本発明の一実施例によるＣＯＬＯ３２０ＤＭ注入化合物１－１０５及び１－１０６のインビボ腫瘍サイズの及び体重評価の結果である。 本発明の一実施例によるＣＯＬＯ３２０ＤＭ注入化合物１－１０５及び１－１０６のインビボ腫瘍サイズの評価の結果に対するマウス写真である。
以下、本発明の実施例を参照して詳細に説明する。本発明を説明するにあたり、関連する公知の構成又は機能についての具体的な説明が本発明の要旨を不明瞭にすると判断される場合には、その詳細な説明は省略する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、特に断りのない限り、以下の用語の意味は下以下の通りである。
本発明で使用される用語「ハロゲン」は、他に記載がない限り、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）又はヨウ素（Ｉ）である。
本発明で使用される用語「アルキル」又は「アルキル基」は、脂肪族炭化水素ラジカルを意味し、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環族）基、アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族官能基のラジカルを意味する。例えば、Ｃ1～Ｃ6のアルキルは、１～６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素であり、メチル、エチル、プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチルなどが全て含まれる。
本発明で使用される用語「アルケニル基」又は「アルキニル基」は、少なくとも二つの炭素原子が少なくとも一つの炭素－炭素二重結合又は少なくとも二つの炭素原子が少なくとも一つの炭素－炭素三重結からなる基を意味し、直鎖状又は分枝状鎖基を含み、これに限定されない。
本発明で使用される用語「アルコキシル基」又は「アルコキシ基」は、特に定義されない限り、ヒドロキシ基の水素原子がアルキルで置換されたラジカルを意味し、例えば、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ネオペンチルオキシ、イソペンチルオキシなどが全て含まれる。
本発明で使用される用語「複素環」又は「複素環基」は、特に記載がない限り、一つ以上のヘテロ原子を含み、単環及び多環のうち少なくとも一つを含み、ヘテロ脂肪族環及びヘテロ芳香環を含む。隣接する官能基が結合して形成されてもよい。
本発明で使用される用語「アリール基」又は「アリーレン基」は、単環式又は多環式の芳香族を意味し、隣接する置換基が結合又は反応に関与して形成された芳香環を含む。例えば、アリール基は、フェニル基、ビフェニル基、フルオレン基、スピロフルオレン基であってもよい。
本発明で使用される用語「脂肪族環」は、脂肪族炭化水素環を意味する。
本発明で使用される用語「芳香族環」は、一つ以上の環を含む炭化水素からなる芳香族系を意味し、一例として、ベンゼン、ナフタレンなどがある。
また、本発明に記載の定義は、化学的に関連した組み合わせ、例えば、「アリールアルキル」、「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」等を形成するために追加することができる。「アルキル」という用語が、以下の別の用語、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」などの接尾辞として使用されるとき、これは、別の明確に名付けられた基から選択される置換基で置換されたアルキル基を意味する。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、フェニル置換基を有するアルキル基を意味し、従って、ベンジル、フェニルエチル及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノ置換基を有するアルキル基を意味する。
以下、本発明の一態様による化合物及びそれを含む医薬組成物について説明する。
本発明は、下記式（１）
［式中、Ｘは、Ｓ又はＮ（Ｒ1）（ここで、Ｒ1は、水素、Ｃ1～Ｃ5のアルキル基、又はフッ素で置換されたＣ7～Ｃ20のアリールアルキル基である。）であり、
Ｙは、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、フッ素で置換又は非置換されたＣ1～Ｃ10のアルキル基、－ＳＯ2－Ｒa｛ここで、Ｒaは、Ｃ1～Ｃ10のアルキル基、Ｃ3～Ｃ20の脂肪族環基、ＣＦ3で置換又は非置換されたＣ6～Ｃ20のアリール基、及び－Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、Ｃ1～Ｃ10のアルキル基である。）からなる群から選択される。｝、
－ＣＯ－ＮＨ－Ｒb｛ここで、Ｒbは、Ｃ6～Ｃ20のアリール基、Ｃ3～Ｃ20の脂肪族環基、Ｃ3～Ｃ20の脂肪族環とＣ6～Ｃ20の芳香族環の縮合環基、ハロゲンで置換又は非置換されたＣ1～Ｃ20のアルキル基；及び－（ＣmＨ2m）－ＣＯ－Ｏ－（ＣmＨ2m+1）（ここで、ｍは、互いに独立して、１～６の整数である。）からなる群から選択される。｝、及び
－ＣＯ－Ｒc(ここで、Ｒcは、Ｃ1～Ｃ10のアルキル基、Ｃ6～Ｃ20のアリール基、及びＣ1～Ｃ10のアルコキシ基、からなる群から選択される。)からなる群から選択され、
Ｒ2は、それぞれ、同一又は異なり、互いに独立して、水素又はハロゲンであり、
ａは、０又は１であり、
ｂは、０～３の整数であり、
Ａｒは、Ｃ6～Ｃ20のアリーレン基、又はＮ及びＯの少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ2～Ｃ20の複素環基であり、
Ｌは、単結合；Ｃ1～Ｃ6のアルキレン基、Ｃ2～Ｃ6のアルケニレン基、下記式（２－１）
（式中、Ｌ’は、単結合；Ｃ1～Ｃ10のアルキレン基；Ｃ2～Ｃ10のアルケニレン基；及び－（ＣnＨ2n）－Ｏ－（ＣnＨ2n）－（ここで、ｎは、互いに独立して、０～２の整数である。）からなる群から選択され、
＊は、前記Ｌと結合する位置を表し、
＊１は、前記Ａｒと結合する位置を表し、
Ｒ3は、それぞれ、同一又は異なり、互いに独立して、水素、ハロゲン、及びフッ素で置換又は非置換されたＣ1～Ｃ10のアルキル基からなる群から選択され、
ｃは、１～４の整数である。）
で示される置換基又は式（２－２）
（式中、Ｌ’は、単結合；Ｃ1～Ｃ10のアルキレン基；Ｃ2～Ｃ10のアルケニレン基；及び－（ＣnＨ2n）－Ｏ－（ＣnＨ2n）－（ここで、ｎは、互いに独立して、０～２の整数である。）からなる群から選択され、
＊は、Ｌと結合する位置を表し、
＊１は、Ａｒと結合する位置を表す）で示される置換基であり、
ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールアルキル基、アルキレン基、アルケニレン基、アリーレン基、脂肪族環基、複素環基及び縮合環基は、それぞれ、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ10のアルキル基、Ｃ2～Ｃ10のアルケニル基、Ｃ2～Ｃ10のアルキニル基、Ｃ1～Ｃ10のアルコキシ基、Ｃ1～Ｃ10のカルボニル基；及びフッ素で置換されたＣ1～Ｃ10のアルキル基からなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。］
で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、誘導体、水和物、溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また、本発明は、前記式（１）で示される化合物が、下記式（３－１）
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ’、Ａｒ、ａ、ｂ及びｃは、前記定義と同義である。）
又は下記式（３－２）
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ’、Ａｒ、ａ及びｂは、前記定義と同義である。）で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、誘導体、水和物、溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また、本発明は、前記式（１）で示される化合物が、下記式（４）
（式中、Ｒ1及びaは、前記記載の定義と同義であり、Ａｒ’は、少なくとも一つのＮを含むＣ2～Ｃ20の複素環基である。）で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、誘導体、水和物、溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また、本発明は、前記Ａｒが、下記式（Ａｒ－１）～式（Ａｒ－１１）
（式中、＊は、前記Ｌと結合する位置を表し、＊２は、前記Ｒ1と結合する位置を表す。）のいずれか１つで示される化合物、その立体異性体、互変異性体、誘導体、水和物、溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
さらに、本発明は、前記式（１）で示される化合物が、下記の化合物のいずれか一つで示される化合物、その立体異性体、互変異性体、誘導体、水和物、溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する：
また、本発明は、前記式（１）で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、誘導体、水和物、溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むＳＩＲＴＵＩＮ７タンパク（以下、‘ＳＩＲＴ’とう称する。）質関連疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供する。
前記ＳＩＲＴＵＩＮ７タンパク質関連疾患は、肥満、代謝障害、ブドウ糖抵抗症、インスリン抵抗症、体重増加、脂肪肝、肝繊維化症、肝炎、肝硬変症、ミトコンドリア性筋障害、脳障害、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、眼球疾患、血液凝固障害、顔面紅潮、乳酸アシドーシス、ＭＥＬＡＳ症候群（mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes）及び癌からなる群から選択されてもよいが、これらに限定されない。
前記癌は、胃癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、大腸癌、膵臓癌、肝癌又は前立腺癌を含むことができるが、これらに限定されない。
さらに、前記医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体１つ以上をさらに含むことができる。
前記医薬組成物は、ＳＩＲＴＵＩＮ７阻害活性を有する。
以下、合成例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれら実施例によって限定されるもののではない。
合成例１：４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）安息香酸の合成（化合物１）
工程１：メチル４－ホルミルベンゾエート（５．００ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ）とＮ－Ｂｏｃ－ピペラジン（５．１１ｇ、２７．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（９．６８ｇ、４５．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、精製水で洗浄して有機層を抽出した。分離された有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、１０．２４ｇの化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（メトキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.43 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.39 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 1.45 (s, 9H).
工程２：前記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（メトキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．００ｇ、２９．９０ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ－Ｈ2Ｏ（１．８８ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＴＨＦ／ＭＥＯＨ／Ｈ2Ｏ（比率＝３：１：１）に加え、室温で４時間撹拌した。反応物にＥｔＯＡｃを加え、ｐＨ４．０～５．０まで塩化アンモニウムを加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮して、９．６の表題化合物４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）安息香酸を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H).
合成例２：化合物２－１～化合物２－６の合成
合成例２－１：４－（（６－メチルピリダシン－３－イル）オキシ）安息香酸の合成（化合物２－１）
工程１：メチル４－ヒドロキシベンゾエート（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）に、３－クロロ－６－メチルピリダジン（５１０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、リン酸三カリウム（１．３２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。前記フラスコに、Ｘｐｈｏｓ（２０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶媒としてはトルエンを加えた。反応物を１００℃で２４時間撹拌し、反応生成物をＴＬＣで確認し、反応液を酢酸エチルで希釈し、精製水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、４８０ｍｇのメチル４－（（６－メチルピリダシン－３－イル）オキシ）ベンゾエート化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.24 (d, 2H, J= 8.61 Hz), 8.04 (d, 1H, J= 7.85 Hz), 7.80 (d, 1H, J= 8.10 Hz), 7.73 (d, 2H, J= 9.12 Hz), 3.98 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
工程２：メチル４－（（６－メチルピリダシン－３－イル）オキシ）ベンゾエート（２８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭＥＯＨ／Ｈ2Ｏ＝３：１：１溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、精製水に希釈して、１ＮＨＣｌを用いてｐＨ２～３に調整した。析出した結晶を１０分以上撹拌後、ろ過して、２１０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.75 (bs, 1H), 8.27 (d, 2H, J= 8.61 Hz), 8.05 (d, 1H, J= 7.85 Hz), 7.89 (d, 1H, J= 8.10 Hz), 7.81 (d, 2H, J= 9.12 Hz), 2.59 (s, 3H).
合成例２－２：３－（（６－メチルピリダシン－３－イル）オキシ）安息香酸の合成（化合物２－２）
メチル３－ヒドロキシベンゾエート（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）と３－クロロ－６－メチルピリダジン（５１０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を前記合成例２－１と同様の方法で反応して２５０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.72 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H, J= 7.70 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J= 9.05 Hz), 7.64 (d, 1H, J= 7.70 Hz), 7.16 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
合成例２－３：４－（（５－エチルピリミジン－２－イル）オキシ）安息香酸の合成（化合物２－３）
工程１：メチル４－ヒドロキシベンゾエート（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）と２－クロロ－５－エチルピリミジン（５１６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５４３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩反応を行った。反応生成物をＴＬＣで確認した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、精製水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、５１０ｍｇのメチル４－（（５－エチルピリミジン－２－イル）オキシ）ベンゾエートを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.58 (s, 2H), 8.04 (d, 2H, J= 7.81 Hz), 7.80 (d, 2H, J= 7.81 Hz), 3.94 (s, 3H), 2.63 (q, 2H, J= 7.55 Hz), 1.22 (t, 3H, J= 7.55 Hz).
工程２：前記工程１で得られたメチル４－（（５－エチルピリミジン－２－イル）オキシ）ベンゾエート（２８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を前記合成例２－１の工程２と同様の方法で反応して、２００ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.75 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.07 (d, 2H, J= 7.81 Hz), 7.88 (d, 2H, J= 7.81 Hz), 2.64 (q, 2H, J= 7.55 Hz), 1.25 (t, 3H, J= 7.55 Hz).
合成例２－４：３－（（５－エチルピリミジン－２－イル）オキシ）安息香酸の合成（化合物２－４）
メチル３－ヒドロキシベンゾエート（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）と２－クロロ－５－エチルピリミジン（５１６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を前記合成例２－３と同様の方法で反応して、３４０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.73 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.05 (t, 2H, J= 7.94 Hz), 7.97 (m, 1H), 7.99 (d, 1H, J= 7.94 Hz), 2.62 (q, 2H, J= 7.54 Hz), 1.21 (t, 3H, J= 7.94 Hz).
合成例２－５：４－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ）安息香酸の合成（化合物２－５）
メチル４－ヒドロキシベンゾエート（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）と２－クロロ－５－フルオロピリミジン（９６０ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を前記合成例２－３と同様の方法で反応して、１．１５ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.76 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.24 (d, 2H, J= 8.45 Hz), 7.37 (d, 2H, J= 8.45 Hz).
合成例２－６：３－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ）安息香酸の合成（化合物２－６）
メチル３－ヒドロキシベンゾエート（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）と２－クロロ－５－フルオロピリミジン（９６０ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を前記合成例２－３と同様の方法で反応して、９７４ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.74 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.23 (d, 1H, J= 8.45 Hz), 8.07 (d, 1H, J= 8.45 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.38 (m, 1H).
合成例３：４－（ベンジルオキシ）安息香酸の合成（化合物３）
工程１：メチル４－ヒドロキシベンゾエート（５．００ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（６．１８ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．７３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（６０ｍＬ）に加え、６０℃で２時間撹拌した。反応生成物をＴＬＣで確認した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、精製水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、７．９３ｇのメチル４－（ベンジルオキシ）ベンゾエートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 - 7.79 (m, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 5H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
工程２：前記工程１で得られたメチル４－（ベンジルオキシ）ベンゾエート（２．６ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭＥＯＨ／Ｈ2Ｏ＝３：１：１溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．３５ｇ、３２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、精製水に希釈し、１ＮＨＣｌを用いてｐＨ２～３に調整した。析出した結晶を１０分以上撹拌後、ろ過して２．４ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.29 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H).
合成例４：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－ホルミルベンズアミドの合成（化合物４）
無水ＤＭＦ（６５ｍＬ）に、２－アミノベンゾチアゾール（２．００ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、４－カルボキシベンズアルデヒド（２．２０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７．５８ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．７０ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（２．６９ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応物に酢酸エチルと水を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、ＥＡで再結晶して、２．５ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.16 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H).
合成例５：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－ブロモベンズアミドの合成（化合物５）
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に、２－アミノベンゾチアゾール（１．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、４－ブロモ安息香酸（１．４７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３．７９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３２ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応生成物をＴＬＣで確認した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、精製水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、２．００ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 13.00 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 3H), 7.48 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H).
合成例６：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成（化合物６）
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に、２－アミノベンゾチアゾール（２．８０ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（５．１５ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７．７８ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．５０ｍＬ、３７．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応生成物をＴＬＣで確認した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、精製水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、４．８０ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.90 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H).
合成例７：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－ブロモ－２－フルオロベンズアミドの合成（化合物７）
２－アミノベンゾチアゾール（２．８０ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）と４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（４．４９ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）を前記合成例６と同様の方法で反応して、５．４０ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H).
合成例８：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－ブロモ－３－クロロベンズアミドの合成（化合物８）
２－アミノベンゾチアゾール（３．００ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）と４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（５．１７ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）を前記合成例６と同様の方法で反応して、６．６０ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.37 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H).
合成例９：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアミドの合成（化合物９）
２－アミノベンゾチアゾール（２．９０ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）と４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸（５．０３ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）を前記合成例６と同様の方法で反応して、５．４０ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H).
合成例１０：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－ブロモ－２－クロロベンズアミドの合成（化合物１０）
２－アミノベンゾチアゾール（１．５０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）と４－ブロモ－２－クロロ安息香酸（２．５９ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を前記合成例６と同様の方法で反応して、２．５０ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H).
合成例１１：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－ブロモチオフェン－２－カルボキサミドの合成（化合物１１）
２－アミノベンゾチアゾール（２．００ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）と５－ブロモチオフェン－２－カルボン酸（３．０３ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を前記合成例６と同様の方法で反応して、３．４０ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.16 - 7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 1H).
合成例１２：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－ブロモチアゾール－５－カルボキサミドの合成（化合物１２）
２－アミノベンゾチアゾール（２．００ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）と２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸（３．０５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を前記合成例６と同様の方法で反応して、２．５０ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
合成例１３：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－ブロモ－２－メチルベンズアミドの合成（化合物１３）
２－アミノベンゾチアゾール（０．７０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）と４－ブロモ－２－メチル安息香酸（１．１０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を前記合成例６と同様の方法で反応して、１．３０ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 3H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
実施例１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１－１）
化合物１（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、２－アミノベンズイミダゾール（２２９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８８８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３１６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（３１６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、室温で一晩撹拌した。反応生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、５５０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.45 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.49 (s, 9H).
実施例２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１－２）
前記実施例１で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンに溶解し、ＮａＨ（５ｍｇ、０．２３ｍｇ）、ヨードメタン（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して３２ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.44 (s, 3H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H).
実施例３：Ｎ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンズアミド（化合物１－３）
前記実施例１で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバモイル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終結後、溶媒を減圧濃縮後、エーテルで２回洗浄して、５００ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, Acetone-d6): δ 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 - 7.74 (m, 4H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 5.2 Hz, 4H).
実施例４：Ｎ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４－（（６－メチルピリダシン－３－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－４）
化合物２－１（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（６９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、１６時間撹拌した。反応生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、８６ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.29 (s, 2H), 8.23 (d, 2H, J= 8.94 Hz), 7.71 (d, 1H, J= 8.94 Hz), 7.48 (m, 3H), 7.33 (d, 2H, J= 8.47 Hz), 7.15 (dd, 2H, J= 3.29, 5.65 Hz), 2.59 (s, 3H).
実施例５：Ｎ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－（（６－メチルピリダシン－３－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－５）
化合物２－２（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を前記実施例４と同様の方法で反応して、７９ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.34 (s, 2H), 8.04 (d, 1H, J= 7.70 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J= 9.05 Hz), 7.61 (t, 1H, J= 7.90 Hz), 7.47 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
実施例６：Ｎ－（５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４－（（６－メチルピリダシン－３－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－６）
５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を前記実施例４と同様の方法で反応して、４１ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.29 (s, 2H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 2.59 (s, 3H).
実施例７：Ｎ－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４－（（６－メチルピリダシン－３－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－７）
５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（６７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を前記実施例４と同様の方法で反応して、３７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H).
実施例８：Ｎ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－（（５－エチルピリミジン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－８）
化合物２－４（１０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を前記実施例４と同様の方法で反応して、１３５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.69 (s, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.05 (d, 1H, J= 8.09 Hz), 7.93 (m, 1H), 7.59 (t, 1H, J= 8.09 Hz), 7.44 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 2.62 (q, 2H, J= 7.58 Hz), 1.21 (t, 3H, J= 7.58 Hz).
実施例９：Ｎ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４－（（５－エチルピリミジン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－９）
化合物２－３（１０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を前記実施例４と同様の方法で反応して、１２１ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.29 (s, 2H), 8.59 (s, 2H), 8.22 (d, 1H, J= 8.69 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.34 (d, 2H, J= 8.72 Hz), 7.15 (m, 1H), 2.62 (q, 2H, J= 7.60 Hz), 1.21 (t, 3H, J= 7.46 Hz).
実施例１０：Ｎ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－１０）
化合物２－５（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を前記実施例４と同様の方法で反応して、８７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.29 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.24 (d, 2H, J= 8.45 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J= 8.45 Hz), 7.16 (m, 2H).
実施例１１：Ｎ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－１１）
化合物２－６（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を前記実施例４と同様の方法で反応して、７５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.33 (s, 2H), 8.78 (s, 2H), 8.06 (d, 1H, J= 7.82 Hz), 7.95 (m, 1H), 7.61 (t, 1H, J= 7.82 Hz), 7.46 (m, 3H), 7.17 (m, 2H).
実施例１２：Ｎ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４－（ベンジルオキシ）ベンズアミド（化合物１－１２）
化合物４（１．８９ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を前記実施例４と同様の方法で反応して、６７５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.12 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.29 (m, 7H), 7.17 - 7.06 (m, 4H), 5.22 (s, 2H).
実施例１３：Ｎ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－１３）
前記実施例１２で得られたＮ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４－（ベンジルオキシ）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、４－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、２１ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.79 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H).
実施例１４：Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－１４）
前記実施例１２で得られたＮ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４－（ベンジルオキシ）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、４－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、３１ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.79 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.31 (s, 2H).
実施例１５：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（６－メチルピリダシン－３－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－１５）
化合物２－１（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と２－アミノベンゾチアゾール（７１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を前記実施例４と同様の方法で反応して、１０２ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.95 (s, 1H), 8.24 (d, 2H, J= 8.61 Hz), 8.04 (d, 1H, J= 7.85 Hz), 7.80 (d, 1H, J= 8.10 Hz), 7.73 (d, 2H, J= 9.12 Hz), 7.50 (m, 3H), 7.37 (m, 3H), 2.59 (s, 3H).
実施例１６：４－（（６－メチルピリダシン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンズアミド（化合物１－１６）
化合物２－１（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－アミン（７１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を前記実施例４と同様の方法で反応して、５４ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.04 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).
実施例１７：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（（６－メチルピリダシン－３－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－１７）
化合物２－２（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と２－アミノベンゾチアゾール（７１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を前記実施例４と同様の方法で反応して、９１ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.97 (s, 1H), 8.05 (t, 2H, J= 6.33 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J= 7.91 Hz), 7.72 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.36 (t, 1H, J= 7.72 Hz), 2.57 (s, 3H).
実施例１８：Ｎ－（６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（６－メチルピリダシン－３－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－１８）
化合物２－１（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と２－アミノ－６－ブロモベンゾチアゾール（１０８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を前記実施例４と同様の方法で反応して、１２１ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 13.08 (s, 1H), 8.24 (d, 2H, J= 8.90 Hz), 8.03 (d, 1H, J= 8.39 Hz), 7.99 (d, 1H, J= 7.62 Hz), 7.73 (d, 1H, J= 8.90 Hz), 7.52 (m, 2H), 7.38 (d, 2H, J= 8.83 Hz), 2.59 (s, 3H).
実施例１９：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（５－エチルピリミジン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－１９）
化合物２－３（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を前記実施例４と同様の方法で反応して、７０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.93 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.23 (d, 2H, J= 8.74 Hz), 8.04 (d, 1H, J= 7.81 Hz), 7.80 (d, 1H, J= 7.81 Hz), 7.49 (t, 1H, J= 7.15 Hz), 7.39 (d, 2H, J= 8.74 Hz), 7.37 (t, 1H, J= 7.55 Hz), 2.63 (q, 2H, J= 7.55 Hz), 1.22 (t, 3H, J= 7.55 Hz).
実施例２０：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－（（５－エチルピリミジン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－２０）
化合物２－４（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を前記実施例４と同様の方法で反応して、７３ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.95 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.05 (t, 2H, J= 7.94 Hz), 7.97 (m, 1H), 7.99 (d, 1H, J= 7.94 Hz), 7.52 (d, 1H, J= 7.94 Hz), 7.49 (t, 1H, J= 7.14 Hz), 7.36 (t, 1H, J= 7.14 Hz), 2.62 (q, 2H, J= 7.54 Hz), 1.21 (t, 3H, J= 7.94 Hz).
実施例２１：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１－２１）
化合物２－５（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を前記実施例４と同様の方法で反応して、５３ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.93 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.24 (d, 2H, J= 8.63 Hz), 8.04 (d, 1H, J= 7.61 Hz), 7.81 (d, 1H, J= 8.12 Hz), 7.50 (t, 1H, J= 7.03 Hz), 7.43 (d, 2H, J= 8.68 Hz), 7.37 (t, 1H, J= 8.63 Hz).
実施例２２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１－２２）
２－クロロベンゾチアゾール（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５７６．４７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４２７．７３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、５０℃で３時間撹拌した。反応生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、４８２ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 3.61 (m, 8H), 1.59 - 1.49 (s, 9H).
実施例２３：８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（化合物１－２３）
４－ピペリジンエチレンケタール（４４３．１７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を前記実施例２２と同様の方法で反応して、７０９ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.75 (t, J = 6 Hz, 4H), 1.83 (t, J = 6 Hz, 4H).
実施例２４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（化合物１－２４）
７－Ｂｏｃ－２，７－ジアザスピロ［３，５］ノナン（７００．４５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を前記実施例２２と同様の方法で反応して、８３２ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.43 - 3.39 (m, 4H), 1.84 - 1.80 (m, 4H), 1.46 (s, 1H).
実施例２５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物１－２５）
化合物４（１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（６３２．０３ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８．０～９．０に滴定し、ＥｔＯＡｃで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して１．３２ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.07 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 3.78 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.61 - 3.40 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.48 (m, 1H), 1.86 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
実施例２６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１－２６）
Ｎ－Ｂｏｃ－ピペラジン（６５８ｍｇ、３．５４ｍｇ）を前記実施例２５と同様の方法で反応して、１．３５ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.36 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H).
実施例２７：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（化合物１－２７）
ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を前記実施例２５と同様の方法で反応して、２２０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 6H), 1.44 (s, 9H).
実施例２８：ｔｅｒｔ－ブチル９－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（化合物１－２８）
ｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１６２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を前記実施例２５と同様の方法で反応して、２５９ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (tt, J = 7.7, 6.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.36 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.52 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.45 (m, 13H).
実施例２９：４－（（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メチル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ベンズアミド（化合物１－２９）
１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（９１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を前記実施例２５と同様の方法で反応して、１２０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 3.96 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.51 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.74 (t, J = 5.7 Hz, 4H).
実施例３０：２－（７－ベンジル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（化合物１－３０）
２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、一晩反応した。反応生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、２４ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, acetone): δ 7.70 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 6H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.87 (t, J = 6 Hz, 4H).
実施例３１：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンズアミド（化合物１－３１）
前記実施例２６で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を前記実施例３と同様の方法で反応して、２．２ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, Acetone-d6): δ 8.27 - 8.52 (m, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.44 (s, 4H).
実施例３２：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１－３２）
前記実施例３１で得られたＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、エタンスルホニルクロリド（３０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（８０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、８８ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.56 (s, 1H), 7.90 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.45 (qd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.54 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 0.98 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
実施例３３：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１－３３）
Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイルクロリド（３４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３２と同様の方法で反応して、７９ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.51 (s, 1H), 7.91 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.54 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
実施例３４：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（４－（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１－３４）
シクロプロピルスルホニルクロリド（４８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３２と同様の方法で反応して、８７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.83 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.33 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 3H).
実施例３５：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（４－（フェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１－３５）
ベンゼンスルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３２と同様の方法で反応して、８５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.81 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.52 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
実施例３６：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１－３６）
４－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３２と同様の方法で反応して、１１５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.56 (s, 1H), 7.90 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.54 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
実施例３７：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－エチルピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－３７）
前記実施例３１で得られたＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート（２４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、９９ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.84 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.28 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.03 (qd, J = 7.1, 5.3 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例３８：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－フェニルピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－３８）
フェニルイソシアネート（３４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、１１０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.93 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.48 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
実施例３９：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－３９）
４－（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（４４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、１０７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.98 - 12.71 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 4H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
実施例４０：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－イソプロピルピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－４０）
イソプロピルイソシアネート（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、５４ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.76 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 3.98 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.35 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例４１：Ｎ－（アダマンタン－１－イル）－４－（４－ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－４１）
１－アダマンチルイソシアネート（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、９５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.32 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.06 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 6H), 1.68-1.66 (m, 6H).
実施例４２：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－４２）
４－メトキシフェニルイソシアネート（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、６１ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.63 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
実施例４３：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－４３）
２－（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、８９ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.90 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 5H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.50 (t, J = 5.1 Hz, 4H).
実施例４４：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－４４）
４－フルオロフェニルイソシアネート（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、１０６ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.74 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
実施例４５：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－４５）
２－フルオロフェニルイソシアネート（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、１１９ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.78 (s, 1H), 8.09 (td, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.33 (pd, J = 7.2, 1.4 Hz, 2H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.96 (tdd, J = 8.2, 6.2, 1.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
実施例４６：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－４６）
５－インダニルイソシアネート（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、１１５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.76 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 2.86 (dt, J = 13.9, 7.4 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.05 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
実施例４７：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（３，５－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－４７）
３，５－ジメチルフェニルイソシアネート（４６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、１０２ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.83 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.28 (s, 6H).
実施例４８：ブチル－（４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）グリシネート（化合物１－４８）
イソシアナト酢酸ブチル（４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、８０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.65 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 5.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.63 (dt, J = 14.5, 6.6 Hz, 3H), 1.38 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例４９：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－４９）
４－クロロフェニルイソシアネート（４８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、５９ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.22 (m, 6H), 6.35 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H).
実施例５０：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（２－エチルフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－５０）
２－エチルフェニルイソシアネート（４６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、１０７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.79 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例５１：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（ｐ－トリル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－５１）
ｐ－トリルイソシアネート（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、７６ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.59 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (pd, J = 7.3, 1.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H).
実施例５２：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（４－エチルフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－５２）
４－エチルフェニルイソシアネート（４６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、４６ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.68 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例５３：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－シクロヘキシルピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－５３）
シクロヘキシルイソシアネート（３９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、８１ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.93 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 4.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.35 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.22 (m, 3H), 1.22 - 0.97 (m, 3H).
実施例５４：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（クロロメチル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－５４）
２－クロロエチルイソシアネート（３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、６７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.75 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.91 - 7.77 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 5.02 - 4.65 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 2H), 3.39 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 5.1 Hz, 4H).
実施例５５：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－プロピルピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－５５）
プロピルイソシアネート（２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、６４ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.89 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.37 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.21 (td, J = 7.1, 5.6 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.53 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例５６：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（２－エトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－５６）
２－エトキシフェニルイソシアネート（５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、７７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.71 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.52 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例５７：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（２,４,４－トリメチルペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－５７）
１，１，３，３－テトラメチルブチルイソシアネート（４８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、１０７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.31 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.73 (s, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.01 (s, 9H).
実施例５８：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－（２－ブロモフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物１－５８）
２－ブロモフェニルイソシアネート（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、９４ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.66 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.0, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.52 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
実施例５９：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１－５９）
塩化アセチル（２２μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、７４ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.56 (s, 1H), 7.90 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.45 (qd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.51 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 0.99 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
実施例６０：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（４－ベンゾイルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１－６０）
塩化ベンゾイル（３６μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、８０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.93 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.51 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
実施例６１：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１－６１）
前記実施例３１で得られたＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（２３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、５４ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.50 (s, 1H), 7.91 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.82 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.45 (qd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 0.94 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
実施例６２：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（４－ベンジルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１－６２）
ベンジルブロミド（３７μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例６１と同様の方法で反応して、７９ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.93 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.50 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
実施例６３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１－６３）
化合物５（２４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７１．５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１３．７９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（７１．５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を反応容器に入れ、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）とＨ2Ｏ（２ｍＬ）を加えた。反応物を９５℃で１２時間撹拌し、反応生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、精製水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、１７２ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.16 (s, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 2H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.52 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 3.40 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 2.41 - 2.34 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
実施例６４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１－６４）
前記実施例６３で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を無水ＭＥＯＨ（３ｍＬ）と無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を水素ガス条件下、室温で１２時間反応し、セライトフィルターを通してパラジウムを除去した。フィルター溶液を減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、１４７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 - 7.85 (m, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 4H), 1.70 - 1.66 (m, 3H), 1.57 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.14 (q, J = 11.5 Hz, 2H).
実施例６５：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（化合物１－６５）
前記実施例６３で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終結後、溶媒を減圧濃縮後、エーテルで２回洗浄して、１２０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.91 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.21 - 3.20 (m, 2H), 3.15 - 3.14 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
実施例６６：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド（化合物１－６６）
前記実施例６４で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を前記実施例６５と同様の方法で反応して、１１２ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.85 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.73 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 2H).
実施例６７：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジリデン）－Ｎ－エチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－６７）
前記実施例６５で得られたＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とエチルイソシアネート（１６μＬ、０．２０ｍｍｏｌを前記実施例３７と同様の方法で反応して、４５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.20 (s, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 2H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.30 (qd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例６８：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジリデン）－Ｎ－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－６８）
フェニルイソシアネート（２２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を前記実施例６７と同様の方法で反応して、５１ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.91 (s, 1H), 7.98 - 7.96 (m, 2H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 8H), 7.05 (tt, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.51 - 2.47 (m, 2H).
実施例６９：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－エチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－６９）
前記実施例６６で得られたＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とエチルイソシアネート（１６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、４０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 13.0, 2.9 Hz, 2H), 3.27 (qd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.70 (td, J = 12.9, 2.6 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.58 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 5H).
実施例７０：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－エチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－７０）
フェニルイソシアネート（２２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を前記実施例６９と同様の方法で反応して、５１ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.80 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 2H).
実施例７１：４－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ベンズアミド（化合物１－７１）
前記実施例２５で得られたｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を前記実施例３と同様の方法で反応して、２４０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.49 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 3.63 - 3.38 (m, 4H).
実施例７２：（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－エチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（化合物１－７２）
前記実施例７１で得られた４－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とエチルイソシアネート（４１μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、１１８ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.84 (s, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 2H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 3.18 (dt, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 9.6, 1.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.71 (m, 1H), 1.18 - 1.14 (m, 3H).
実施例７３：（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）ベンジル）－Ｎ－フェニル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（化合物１－７３）
フェニルイソシアネート（５６μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を前記実施例７２と同様の方法で反応して、１１４ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.03 (s, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 2H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 5H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.03 (tt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.33 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.77 (m, 1H), 1.97 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.77 (m, 1H).
実施例７４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１－（２Ｈ）－カルボキシレート（化合物１－７４）
化合物５（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）と（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ボロン酸（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、９５０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 5.92 (1H, s), 3.83 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.15 (2H, s), 1.43 (9H, s).
実施例７５：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物１－７５）
前記実施例７４で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１－（２Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を前記実施例３と同様の方法で反応して、１８９ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 5.90 (1H, s), 3.97 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.45 (2H, s).
実施例７６：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）フェニル）－Ｎ－（４－トリフルオロメチル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１－（２Ｈ）－カルボキシレート（化合物１－７６）
前記実施例７５で得られたＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を前記実施例３９と同様の方法で反応して、１９８ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.12 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 5.92 (1H, s), 3.83 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.15 (2H, s).
実施例７７：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）フェニル）－Ｎ－（４－トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－７７）
前記実施例７６で得られた４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）フェニル）－Ｎ－（４－トリフルオロメチル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１－（２Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を前記実施例６４と同様の方法で反応して、６９ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.14 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).
実施例７８：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１－７８）
前記合成例６で合成した化合物６（７４４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、３００ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.46 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 2.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
実施例７９：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１－７９）
前記実施例７８で得られたｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を前記実施例３と同様の方法で反応して、１０５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.19 (dt, J = 17.0, 5.9 Hz, 4H), 2.61 (dt, J = 16.2, 5.9 Hz, 4H).
実施例８０：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－Ｎ－エチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－８０）
前記実施例７９で得られたＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とエチルイソシアネート（６．８３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、２７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 6.60 - 6.47 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.37 (dt, J = 24.5, 5.7 Hz, 4H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例８１：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－Ｎ－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－８１）
前記実施例７９で得られたＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とフェニルイソシアネート（１１．１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、３３ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.56 (dt, J = 22.4, 5.8 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
実施例８２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１－８２）
前記実施例７８で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を前記実施例６４と同様の方法で反応して、８７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 11.79 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.7, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.69 - 2.51 (m, 4H), 1.70 - 1.43 (m, 13H), 1.20 - 1.02 (m, 2H).
実施例８３：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１－８３）
前記実施例８２で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を前記実施例７９と同様の方法で反応して、８３ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 3H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 3.27 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.93 - 2.69 (m, 4H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.72 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.26 (m, 2H).
実施例８４：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－エチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－８４）
前記実施例８３で得られたＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とエチルイソシアネート（７．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、２１ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 6.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.69 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 1H), 1.51 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.15 - 0.94 (m, 5H).
実施例８５：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－８５）
前記実施例８３で得られたＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とフェニルイソシアネート（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を前記実施例３７と同様の方法で反応して、２５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 3H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 4.12 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.86 - 2.64 (m, 4H), 1.89 - 1.72 (m, 1H), 1.59 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.26 - 1.07 (m, 2H).
実施例８６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－フルオロベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１－８６）
化合物７（２．９９ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、１．１８ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.42 (dt, J = 17.0, 6.0 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.33 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
実施例８７：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（化合物１－８７）
前記実施例８６で合成したｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－フルオロベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を前記実施例７９と同様の方法で反応して、３２１ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 2H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 3.30 - 3.10 (m, 4H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.9 Hz, 3H).
実施例８８：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－フルオロベンジリデン）－Ｎ－エチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－８８）
前記実施例８７で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（７４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とエチルイソシアネート（３１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、７１ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.53 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 4H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例８９：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－フルオロベンジリデン）－Ｎ－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－８９）
前記実施例８７で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（１４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とフェニルイソシアネート（５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、７１ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 4H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.56 (dt, J = 19.5, 5.6 Hz, 4H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.42 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
実施例９０：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロ－４－（（１－（フェニルスルホニル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）ベンズアミド（化合物１－９０）
前記実施例８７で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とベンゼンスルホニルクロリド（６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、３７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.86 - 7.59 (m, 7H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.04 (dt, J = 16.4, 5.8 Hz, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H).
実施例９１：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（１－（エチルスルホニル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）－２－フルオロベンズアミド（化合物１－９１）
前記実施例８７で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とエチルスルホニルクロリド（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、５６ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.26 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例９２：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－４－（（１－ベンゾイルピペリジン－４－イリデン）メチル）－２－フルオロベンズアミド（化合物１－９２）
前記実施例８７で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とベンゾイルクロリド（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、５５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 - 7.39 (m, 6H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.71 - 2.51 (m, 3H), 2.40 (s, 2H).
実施例９３：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－フルオロベンジリデン）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－９３）
前記実施例８７で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、７５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.67 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.58 (dt, J = 19.2, 5.8 Hz, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H).
実施例９４：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－フルオロベンジリデン）－Ｎ－イソプロピルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－９４）
前記実施例８７で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とイソプロピルイソシアネート（３１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、７５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 1H), 3.39 (dt, J = 18.1, 5.8 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
実施例９５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－２－クロロベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１－９５）
化合物８（２．７２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、０．８７ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 - 7.98 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.42 (dt, J = 23.6, 6.0 Hz, 6H), 2.34 (dt, J = 18.8, 5.9 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H).
実施例９６：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－クロロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（化合物１－９６）
前記実施例９５で合成したｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－２－クロロベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（５８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を前記実施例７９と同様の方法で反応して、４８０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 6H), 7.40 - 7.19 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.70 - 2.41 (m, 3H), 2.40 (s, 2H).
実施例９７：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－２－クロロベンジリデン）－Ｎ－エチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－９７）
前記実施例９６で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－クロロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とエチルイソシアネート（１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、３６ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 6.56 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例９８：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，５－ジフルオロベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１－９８）
化合物９（１．３７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、４００ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 7H), 2.46 (t, J = 5.8 Hz, 8H), 2.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 10H).
実施例９９：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，６－ジフルオロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（化合物１－９９）
前記実施例９８で合成したｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，５－ジフルオロベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を前記実施例７９と同様の方法で反応して、４７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 2H), 8.10 - 7.97 (m, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 3.32 - 3.08 (m, 4H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.9 Hz, 3H).
実施例１００：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，５－ジフルオロベンジリデン）－Ｎ－エチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－１００）
前記実施例９９で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，６－ジフルオロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（６９ｍｇ）とエチルイソシアネート（１４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、３４ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 4H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１０１：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，５－ジフルオロベンジリデン）－Ｎ－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－１０１）
前記実施例９９で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，６－ジフルオロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（６９ｍｇ）とフェニルイソシアネート（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、２９ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 4H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.56 (dt, J = 17.1, 5.9 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
実施例１０２：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，５－ジフルオロベンジリデン）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－１０２）
前記実施例９９で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，６－ジフルオロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（６９ｍｇ）と４－（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、４０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.58 (dt, J = 16.6, 5.9 Hz, 4H), 2.54 (s, 4H), 2.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
実施例１０３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－クロロベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１－１０３）
化合物１０（５２５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（６９２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、３３０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.41 (dt, J = 18.4, 5.9 Hz, 7H), 2.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
実施例１０４：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－クロロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（化合物１－１０４）
前記実施例１０３で合成したｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－クロロベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を前記実施例７９と同様の方法で反応して、３００ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.07 - 7.87 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.44 (dt, J = 18.4, 5.9 Hz, 7H), 2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
実施例１０５：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－クロロベンジリデン）－Ｎ－エチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－１０５）
前記実施例１０４で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－クロロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２６）とエチルイソシアネート（２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、４５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 6.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.42 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 3.07 (qd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H), 2.35 (dt, J = 30.4, 5.7 Hz, 4H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１０６：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－クロロベンジリデン）－Ｎ－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－１０６）
前記実施例１０４で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－クロロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２６）とフェニルイソシアネート（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、５４ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 4H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.56 (dt, J = 21.1, 5.8 Hz, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 2H).
実施例１０７：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－クロロベンジリデン）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－１０７）
前記実施例１０４で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－クロロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２６）と４－（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、５７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.58 (dt, J = 20.6, 6.0 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
実施例１０８：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－クロロベンジリデン）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－１０８）
前記実施例１０４で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－クロロ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５２）と４－フルオロフェニルイソシアネート（７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、１１７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 4H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.55 (dt, J = 20.9, 5.7 Hz, 4H), 2.50 - 2.35 (m, 4H).
実施例１０９：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）チオフェン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１－１０９）
化合物１１（１．２６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、２８５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.46 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
実施例１１０：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（ピペリジン－４－イリデンメチル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１－１１０）
前記実施例１０９で合成したｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）チオフェン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を前記実施例７９と同様の方法で反応して、３７７ｍｇの表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z calcd for C18H17N3OS2 [M]+ ,355.1; found, 356.3 [M + H]+.
実施例１１１：４－（（５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）チオフェン－２－イル）メチレン）－Ｎ－エチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－１１１）
前記実施例１０９で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（ピペリジン－４－イリデンメチル）チオフェン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とエチルイソシアネート（２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、４７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 3.07 (qd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１１２：４－（（５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）チオフェン－２－イル）メチレン）－Ｎ－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－１１２）
前記実施例１０９で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（ピペリジン－４－イリデンメチル）チオフェン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とフェニルイソシアネート（３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、５４ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 4H), 2.69 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
実施例１１３：４－（（５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）チオフェン－２－イル）メチレン）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－１１３）
前記実施例１０９で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（ピペリジン－４－イリデンメチル）チオフェン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、５８ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dddd, J = 8.4, 6.4, 4.3, 2.5 Hz, 3H), 7.34 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.58 (q, J = 5.4 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
実施例１１４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）チアゾール－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１－１１４）
化合物１２（１．２６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を実施例６３と同様の方法で反応して、３５０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.46 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
実施例１１５：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イリデンメチル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物１－１１５）
前記実施例１１４で合成したｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）チアゾール－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を実施例７９と同様の方法で反応して、３７４ｍｇの表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z calcd for C17H16N4OS2 [M]+ ,356.1; found, 357.1 [M + H]+
実施例１１６：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（（１－（エチルカルバモイル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物１－１１６）
前記実施例１１５で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イリデンメチル）チアゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とエチルイソシアネート（２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、４７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.08 (qd, J = 7.1, 5.1 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１１７：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（（１－（フェニルカルバモイル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物１－１１７）
前記実施例１１５で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イリデンメチル）チアゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とフェニルイソシアネート（４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、４８ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.61 (dq, J = 6.5, 3.9 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
実施例１１８：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（（１－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物１－１１８）
前記実施例１１５で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（ピペリジン－４－イリデンメチル）チアゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、５６ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 3.01 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
実施例１１９：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－メチルベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１－１１９）
化合物１３（７００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（９７７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、５５２ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.41 (dt, J = 20.9, 5.9 Hz, 7H), 2.45 (s, 5H), 2.32 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
実施例１２０：Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチル－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（化合物１－１２０）
前記実施例１１９で合成したｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－メチルベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を前記実施例７９と同様の方法で反応して、７００ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.2, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 4H), 2.60 (dt, J = 39.0, 6.0 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H).
実施例１２１：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－メチルベンジリデン）－Ｎ－エチルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－１２１）
前記実施例１２０で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチル－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とエチルイソシアネート（３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、７０ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (t, J = 5.9 Hz, 5H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１２２：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－メチルベンジリデン）－Ｎ－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－１２２）
前記実施例１２０で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチル－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とエチルイソシアネート（５４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、８５ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (t, J = 5.9 Hz, 5H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１２３：４－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３－メチルベンジリデン）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミド（化合物１－１２３）
前記実施例１２０で合成したＮ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチル－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を前記実施例６３と同様の方法で反応して、８８ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.34 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
実験例１：Ｓｉｒｔ７阻害活性の測定
Ｐｒｏｍｅｇａ社製のＣａｔ．Ｎｏ．６４５０ ＳＩＲＴ Ｇｌｏアッセイキットを使用し、対象ＳＩＲＴ７タンパク質としてはＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社製のＣａｔ．Ｎｏ．Ｓ４１―３０Ｈタンパク質を使用した。化合物を予めＳＩＲＴ Ｇｌｏバッファーに最終濃度の２倍濃い濃度に希釈して準備しておく。ホワイト３８４ウエルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－ｏｎｅ社、ｗｈｉｔｅ、小容量、Ｃａｔ．Ｎｏ．８７４０７５）の陽性対照群、化合物群にはｓｉｒｔ７タンパク質をＳＩＲＴ Ｇｌｏバッファーに希釈してウエル当たり２０ｎｇが入るように、５μＬずつ分注した。バックグラウンド対象群にはＳＩＲＴＧｌｏバッファー１０μＬを分注した。
陽性対照群には、ＳＩＲＴ Ｇｌｏバッファー５μＬ、化合物群には希釈した化合物５μＬを加え、３０分間反応した。ＳＩＲＴ Ｇｌｏアッセイで提供された基質を調製し、１０μＬずつ加えて１時間反応した後、ルシポラジェ活性をマイクロプレートリーダー（マイクロプレートリーダー社製、モレキュラー・デバイス、ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ｉ３）で測定した。
すべてのウエルのバックグラウンド対照群ルシフェラーゼ値を差し引いた。化合物の％阻害活性＝１００－（化合物群／陽性対照群）×１００の数式で化合物のｓｉｒｔ７活性抑制率を求めた。その結果を下記表１に示した。
実験例２：Ｓｉｒｔ７阻害剤化合物の癌細胞増殖阻止効果
ＫＲＡＳは、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ ｐａｔｈｗａｙの一部であり、このシグナルは、細胞成長と増殖を促進して、発癌プロセスに寄与する。ＫＲＡＳの変異は、固形癌の約２０％で発見され、主に膵臓、大腸、肺癌でよく見られる。Ｓｉｒｔ７が、ｐ－ＥＲＫ、ｐ－ＭＥＫのアップレギュレーションを通じてＭＡＰＫ活性を増加させ、大腸癌を増加させるという報告がある。従って、本実験では、ヒトの大腸癌細胞であるＣＯＬＯ３２０ＤＭ（ＫＲＡＳ野生型）、ＳＷ４８０（ＫＲＡＳミュータント）細胞を対象に、本発明化合物の癌細胞増殖阻止活性を評価した。
細胞増殖は、ＣＣＫ－８（Ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ：Ｄｏｊｉｎｄｏ社製のＣａｔ．Ｎｏ．ＣＫ０４）を使用して細胞毒性を測定することで、生きた細胞の脱水素酵素の活性によるオレンジ色の形成の有無を、４５０ｎｍ吸光度を測定した。ＣＯＬＯ３２０ＤＭ、ＳＷ４８０細胞を９６ウエルプレート（ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ社製、Ｃａｔ．Ｎｏ．３５３０７２）にウエル当たり３，０００個に播種し、と２４時間後、選別された各阻害剤化合物を処理した。２日間隔で培地を交換し、阻害剤化合物を一緒に処理する方法で合計４日間行った。細胞増殖は、ＣＣＫ－８をウエル当たり１０μＬ処理し、３０分間３７℃で反応した後、４５０ｎｍ波長でマイクロプレートリーダー（モレキュラー・デバイス、ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ｉ３）で測定した。
比較化合物としては、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１９；５０８：４５１－４５７に報告されたＳｉｒｔ７阻害剤を合成して使用した。以下、９７４９１は、前記比較化合物を示す。
その結果、図１Ａを参照すると、ＣＯＬＯ３２０ＤＭ細胞において、比較化合物（９７４９１）は２２．５μＭ、本発明化合物１－３７は１２．７μＭ、本発明化合物１－３８は１６．２μＭのＬＤ５０を示し、ＳＷ４８０細胞において、比較化合物（９７４９１）は２３．３μＭ、本発明化合物１－３７は３９７６μＭ、本発明化合物１－３８は１１３７μＭのＬＤ５０を示すことが観察された。
また、図１Ｂを参照すれば、ＣＯＬＯ３２０ＤＭ細胞において、比較化合物（９７４９１）は１９．２μＭ、本発明化合物１－３７は２３．６μＭ、本発明化合物１－３８は２４．２μＭのＬＤ５０を示し、ＨＴ２９細胞において、比較化合物（９７４９１）１６．４μＭ、本発明化合物１－３７は１９．７μＭ、本発明化合物１－３８は６．７μＭのＬＤ５０を示すことが観察された。
また、図１Ｃを参照すると、ＳＷ４８０細胞において、比較化合物（９７４９１）は１８μＭ、本発明化合物１－３７は６８．４μＭ、本発明化合物１－３８は２８μＭのＬＤ５０を示し、ＳＷ６２０細胞において、比較化合物（９７４９１）１８．１μＭ、本発明化合物１－３７は４８μＭ、本発明化合物１－３８は２４．８μＭのＬＤ５０を示すことが確認された。
実験例３：乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）細胞毒性実験
ＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）は、細胞質に存在する酵素で通常細胞膜を通過しないが、細胞膜が損傷すると細胞外、すなわち培地中に放出される。放出されたＬＤＨを測定して、化合物の毒性有無を判断した。ＣＯＬＯ３２０ＤＭ、ＳＷ４８０細胞に比較化合物（９７４９１）、本発明化合物１－３７を１００μＭ、５００μＭの高濃度で処理した。
Ｔｈｅｒｍｏ社製のＣａｔ．Ｎｏ．８８９５３ ＬＤＨＣ細胞毒性アッセイキットを使用した。９６ウエルプレートに２０，０００細胞を播種し、２４時間培養後、１００μＭ、５００μＭ化合物を処理した。４８時間後、化合物を処理した培養上清５０μＬを新しい９６ウエルプレートに移し、キット内提供した基質混合バッファー５０μＬを加えて光を遮断し、室温で３０分間反応した。さらに、停止液（Stop solution）５０μＬを加えた後、追マイクロプレートリーダー（モレキュラー・デバイス、ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ｉ３）で４９０ｎｍで吸光度を測定した。
その結果、図２（ａ）を参照すると、ＣＯＬＯ３２０ＤＭ細胞において、細胞膜を全部損傷させた陽性対照に比べて、比較化合物（９７４９１）１００μＭ５１．９％、比較化合物（９７４９１）５００μＭ５９．２％、本発明化合物１－３７１００μＭ６２．１％、本発明化合物１－３７５００μＭ６２．０％の細胞毒性を示した。ＳＷ４８０細胞において、細胞膜を全部損傷させた陽性対照に比べて、比較化合物（９７４９１）１００μＭ１３．４％、比較化合物（９７４９１）５００μＭ４６．７％、本発明化合物１－３７１００μＭ１４．８％、本発明化合物１－３７５００μＭ４５．１％の細胞毒性を示すことが確認された。
図２（ｂ）を参照すると、ＷＩ３８細胞に比較化合物（９７４９１）、本発明化合物１－３７を１００μＭ、５００μＭ高濃度で処理した。ＷＩ３８細胞において、細胞膜を全部損傷させた陽性対照に比べて、比較化合物（９７４９１）１００μＭ３０．２％、比較化合物（９７４９１）５００μＭ５４．７％、本発明化合物１－３７１００μＭ２９．９％、本発明化合物１－３７５００μＭ４１．６％の細胞毒性を示した。
実験例４：インビボ有効性の評価
異種移植（Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）腫瘍マウスに発明化合物を投与し、腫瘍阻抑制インビボ有効性を測定した。ＢＡＬＢ／Ｃ－ｎｕ雌性５週齢マウスを導入した。ヒトの大腸癌細胞であるＣＯＬＯ３２０ＤＭ、ＳＷ４８０細胞を、トリプシンを使用して培養フラスコから分離し、１×１０8細胞／ｍＬの濃度で調製した。Ｍａｔｒｉｇｅｌ（Ｇｉｂｃｏ社製、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ１４１３３－０２）と１：１の割合で混合し、５週齢となったマウスの背側面に１００μＬ皮下注射した。２週間後、マウス腫瘍の体積が１００ｍｍ3になった時点で化合物を、週５回経口投与を開始した。（Ｄａｙ０）以後３週間実施した。
０．１％カルボキシルメチルセルロース（ＣＭＣ）、０．２％ｔｗｅｅｎ８０溶液に、化合物を２ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ/ｍＬの濃度で溶解し、１００μＬを経口投与し、１０ｍｐｋ、２０ｍｐｋ、４０ｍｐｋの濃度になるようにした。陰性対照群には、同じ投与経路と投与回数に応じて化合物の代わりに０．１％カルボキシルメチルセルロース、０．２％ｔｗｅｅｎ８０溶液を投与した。各実験群当たり６匹のマウスを使用した（図３）。腫瘍サイズは、長軸（Ｌ）と短軸（Ｗ）を３日に一回ずつ測定し、腫瘍の体積（ｍｍ3）は、（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２で計算し、各群の平均を算出した。統計処理は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６プログラムを使用し、ｐ値が０．０５未満の場合を有意性があるとみなした。
胸腺が除去されてＴ細胞が減少し、免疫系が抑制された５週齢のヌードマウスを導入し、ヒト大腸癌細胞株であるＣＯＬＯ３２０ＤＭ、ＳＷ４８０を皮下注射した。Ｓｉｒｔ７阻害剤である本発明化合物１－３７（１０ｍｐｋ、２０ｍｐｋ、４０ｍｐｋ）、１－１０５（１００ｍｐｋ）、１－１０６（１００ｍｐｋ）を３週間経口投与ある結果、図４～図１１を参照すると、試薬を溶解した溶液のみを与えた照群に比べて、両方の細胞株は腫瘍サイズが減少した。１次及び２次インビボ実験結果は同じ結果を示した。ＣＯＬＯ３２０ＤＭを注入したマウス群で本発明化合物１－３７を、４０ｍｐｋ経口投与したとき、最も有意な腫瘍生成抑制効果をし、濃度依存的な腫瘍生成抑制効果を示した。
以上の説明は、本発明を例示的に説明したに過ぎず、本発明に属する技術分野における通常の知識を有する者であれば、本発明の本質的な特性から逸脱しない範囲で多様な変形が可能となる。従って、本明細書に開示された実施例は、本発明を限定するものではなく、説明するためのものであり、これらの実施例によって本発明の思想と範囲が限定されるのではない。本発明の保護範囲は、下の特許請求の範囲によって解釈されるべきであり、それと同等の範囲内にすべての技術は、本発明の権利範囲に含まれるものと解釈されるべきである。
ＳＩＲＴＵＩＮ７タンパク質の阻害活性に優れ、ＳＩＲＴＵＩＮ７タンパク質関連疾患の予防又は治療に使用することができる。

Claims (9)

  1. 下記式（１）
    ［式中、Ｘは、Ｎ（Ｒ1）（ここで、Ｒ1は、水素、Ｃ1～Ｃ5のアルキル基、又はフッ素で置換されたＣ7～Ｃ20のアリールアルキル基である。）であり、
    Ｙは、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｒ1は、水素、ハロゲン、フッ素で置換又は非置換されたＣ1～Ｃ10のアルキル基、－ＳＯ2－Ｒa｛ここで、Ｒaは、Ｃ1～Ｃ10のアルキル基、Ｃ3～Ｃ20の脂肪族環基、ＣＦ3で置換又は非置換されたＣ6～Ｃ20のアリール基、及び－Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、Ｃ1～Ｃ10のアルキル基である。）からなる群から選択される。｝、
    －ＣＯ－ＮＨ－Ｒb｛ここで、Ｒbは、Ｃ6～Ｃ20のアリール基、Ｃ3～Ｃ20の脂肪族環基、Ｃ3～Ｃ20の脂肪族環とＣ6～Ｃ20の芳香族環の縮合環基、ハロゲンで置換又は非置換されたＣ1～Ｃ20のアルキル基；及び－（ＣmＨ2m）－ＣＯ－Ｏ－（ＣmＨ2m+1）（ここで、ｍは、互いに独立して、１～６の整数である。）からなる群から選択される。｝、及び
    －ＣＯ－Ｒc(ここで、Ｒcは、Ｃ1～Ｃ10のアルキル基、Ｃ6～Ｃ20のアリール基、及びＣ1～Ｃ10のアルコキシ基、からなる群から選択される。)からなる群から選択され、
    Ｒ2は、それぞれ、同一又は異なり、互いに独立して、水素又はハロゲンであり、
    ａは、０又は１であり、
    ｂは、０～３の整数であり、
    Ａｒは、下記式Ａｒ－２、式Ａｒ－５、式Ａｒ－７～式Ａｒ－１１のいずれか１つで示される基であり、
    （式中、＊は、Ｌと結合する位置を表し、＊２は、前記Ｒ1と結合する位置を表す。）
    Ｌは、下記式（２－１）
    （式中、Ｌ’は、単結合；Ｃ1～Ｃ10のアルキレン基；Ｃ2～Ｃ10のアルケニレン基；及び－（ＣnＨ2n）－Ｏ－（ＣnＨ2n）－（ここで、ｎは、互いに独立して、０～２の整数である。）からなる群から選択され、
    ＊は、前記Ｌと結合する位置を表し、
    ＊１は、前記Ａｒと結合する位置を表し、
    Ｒ3は、それぞれ、同一又は異なり、互いに独立して、水素、ハロゲン、及びフッ素で置換又は非置換されたＣ1～Ｃ10のアルキル基からなる群から選択され、
    ｃは、１～４の整数である。）
    で示される置換基又は式（２－２）
    （式中、Ｌ’は、単結合；Ｃ1～Ｃ10のアルキレン基；Ｃ2～Ｃ10のアルケニレン基；及び－（ＣnＨ2n）－Ｏ－（ＣnＨ2n）－（ここで、ｎは、互いに独立して、０～２の整数である。）からなる群から選択され、
    ＊は、Ｌと結合する位置を表し、
    ＊１は、Ａｒと結合する位置を表す。）で示される置換基である。］
    で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 前記式（１）は、下記式（３－１）
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ’、Ａｒ、ａ、ｂ及びｃは、請求項１に記載の定義と同義である。）
    又は下記式（３－２）
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ’、Ａｒ、ａ及びｂは、請求項１に記載の定義と同義である。）で示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. 請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩を、有効成分として含む医薬組成物。
  4. 請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩を、有効成分として含むＳＩＲＴＵＩＮ７タンパク質関連疾患の予防又は治療用医薬組成物であって、
    前記ＳＩＲＴＵＩＮ７タンパク質関連疾患は、肥満、代謝障害、ブドウ糖抵抗症、インスリン抵抗症、体重増加、脂肪肝、肝繊維化症、肝炎、肝硬変症、ミトコンドリア性筋障害、脳障害、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、眼球疾患、血液凝固障害、顔面紅潮、乳酸アシドーシス、ＭＥＬＡＳ症候群（mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes）及び癌からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする医薬組成物。
  5. 前記癌は、胃癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、大腸癌、膵臓癌、肝癌又は前立腺癌を含むことを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 薬学的に許容可能な担体１つ以上をさらに含むことを特徴とする請求項３～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記医薬組成物は、ＳＩＲＴＵＩＮ７阻害活性を有することを特徴とする請求項３～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩の、それを必要とする対象のＳＩＲＴＵＩＮ７タンパク質関連疾患を予防又は治療するための医薬品の製造における使用であって、
    前記ＳＩＲＴＵＩＮ７タンパク質関連疾患は、肥満、代謝障害、ブドウ糖抵抗症、インスリン抵抗症、体重増加、脂肪肝、肝繊維化症、肝炎、肝硬変症、ミトコンドリア性筋障害、脳障害、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、眼球疾患、血液凝固障害、顔面紅潮、乳酸アシドーシス、ＭＥＬＡＳ症候群（mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes）及び癌からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする使用。
  9. 前記癌は、胃癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、大腸癌、膵臓癌、肝癌又は前立腺癌を含むことを特徴とする請求項８に記載の使用。
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