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JP7621653B2 - ゲル化剤を調製する方法、それにより得られるゲル化剤および前記ゲル化剤の使用 - Google Patents

ゲル化剤を調製する方法、それにより得られるゲル化剤および前記ゲル化剤の使用 Download PDF

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Description

本発明は、ゲル化剤を調製するための方法、それにより得られるゲル化剤ならびにオレオゲルおよび／または安定なバイゲルを調製するための前記ゲル化剤の使用に関する。
個体への医薬品有効成分（ＡＰＩ）の投与は、ＡＰＩの送達を最適化することと、潜在的な有害な副作用を最小化することとの両方の慎重な検討および計画を必要とする。例えば、ＡＰＩを皮膚に塗布する場合、ＡＰＩの皮膚層への良好な透過を達成することが望ましい。ＡＰＩを「輸送する」ために使用される製剤は、多くの場合ビヒクルと称され、ＡＰＩの皮膚への透過は、主に角質層を通る受動拡散により生じるため、ビヒクルは良好な透過性をもたらすように構成されなければならない。
ビヒクルの選択は、ＡＰＩの性質、処置の部位および患者の選好に依存することになる。例えば、一部のＡＰＩは親水性であり、すなわちそれらは好ましくは親水性ビヒクル、例えばヒドロゲルで送達される。しかし、ヒドロゲルは良好な患者コンプライアンスを有するが、ヒドロゲルの主な問題は、それらが親水性の有効成分しか輸送できないことである。さらに、それらは親水性であるため、皮膚を横切る透過への経路が限られている。対照的に、親油性ＡＰＩの最良の担体であるオレオゲルは、油性の性質であるため、皮膚に脂性残留物を残すことによって脂っぽい感触をもたらすことになり、特に皮膚科学的および化粧品用途に対する低い患者コンプライアンスに帰結する。
したがって、ＡＰＩおよび／または化粧品成分は、従来の方式ではエマルジョン（水中油または油中水）で、例えばクリーム、軟膏、ゲル、ペーストおよびローションの形態で皮膚に送達され、それにより油相と水相の両方の利益、例えば皮膚バリアを超えるＡＰＩの良好な透過を得る。しかし、エマルジョンは経時的に不安定化する、例えば相分離を示すことが公知である。この効果を防止するために、エマルジョンは、その調製の際に乳化剤、界面活性剤などを組み込むことにより安定化される。しかし、そのような安定化化合物は皮膚刺激を生じることが公知であり、そのような化合物の組込みは明らかに望ましくない。
前記問題を克服するために、バイゲルがより一層注目を集めており、食品、医薬および化粧品産業においてますますより一層重要になっている。バイゲルは、視覚的には単一のゲルのように見えるが、その中でオレオゲルと水性ゲルが、例えば高せん断速度を適用することによって一緒に混合される、均質な半固体分散系である。バイゲルはエマルジョンではなく、バイゲルの主な利点の１つは、エマルジョン（油中水および水中油）、エマルゲル、ヒドロゲルおよびオレオゲルと比較して安定性が高いことであり、そのためバイゲルはＡＰＩおよび／または化粧品成分の有望なビヒクルである。バイゲルの向上した物理化学安定性は、１つのゲル（例えば、オレオゲル）が他のゲル（例えば、水性ゲル）の三次元ゲルネットワークに固定化されることによる超微細コロイド状分散体の形成に起因する可能性がある。室温での保管の際、バイゲルの２つの成分は分離せず、そのためバイゲルは安定であり続ける。
さらに、水性ゲルとオレオゲルの分離は、バイゲルが皮膚に適用された場合に検出されない。したがって、オレオゲルとヒドロゲルをバイゲルに変換することにより、そのようなバイゲルは親水性と疎水性の両方のＡＰＩおよび／または化粧品成分を含むことができるため、個々の水相および油相の有益な効果を妥協することなく良好な患者コンプライアンスがもたらされる。２つのゲルの融合は相乗効果を有する可能性があり、親水性特性と親油性特性が両方存在することによって薬物の皮膚を越える浸透の向上に帰結する、すなわちバイゲル中の成分は、皮膚を（though）より容易に透過できることがさらに示されており、このためバイゲルは局所および／または経皮薬物送達の選択肢になり始めている。バイゲルの別の利益は、それらが電気伝導性を有するため、イオントフォレシス薬物送達のための好適な担体になることである。
バイゲルは通常、ヒドロゲルとオレオゲルを個別に調製し、その後例えば高せん断速度を適用することによって２種のゲルを一緒に混合することにより得られる。そのようなバイゲルを製剤化するための方法の例は、例えばＥＰ１０８３８８０およびＥＰ２１２０８６５に開示されている。
前記刊行物から明らかなように、バイゲルは、以下の工程：
－ 少なくとも１種のセルロースポリマーでゲル化された少なくとも１種の油組成物を含むオレオゲルを準備する工程；
－ 水性ゲルを準備する工程；および
－ オレオゲルと水性ゲルを一緒に混合して、バイゲルを形成する工程
により調製される。
ゲル化剤として使用されるセルロースポリマーは、例えばエチルセルロース、非ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびこれらの混合物から選択されてもよい。しかし、ＥＰ２１２０８６５における１つの好ましいゲル化剤は、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能な製剤Ｅｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐである。前記化合物は、エチルセルロース、イソステアリン酸プロピレングリコールおよびラウリン酸プロピレングリコールをそれぞれ８：２：９０重量％（ｗｔ％）の相対的割合で含有し、３つの成分を単一の工程で混合することにより得られる。
しかし、油組成物をゲル化するためにエチルセルロースが使用される、Ｅｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐ、および他の組成物の製造に伴う主な問題の１つは、エチルセルロースを油組成物に、例えばイソステアリン酸プロピレングリコールおよびラウリン酸プロピレングリコールに溶解するために、前記組成物がエチルセルロースのガラス転移温度、およそ１３０～１５０℃より高温に加熱されなければならないことである。したがって、前記方法は高いエネルギー消費を必要とするだけでなく、それに応じて極度に高価でもある。
さらなる問題は、Ｅｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐは黄色であり、かつ得られるオレオゲルおよび結果としてバイゲルに移る可能性がある特有の匂い、物理化学的パラメータを有し、それにより最終生成物に望ましくない効果を付与する場合があり、この効果は一部の状況において、患者コンプライアンスを改善するために、例えば香料および／または顔料で隠す必要があるということである。
したがって、本発明の発明者らは、オレオゲルおよび／またはバイゲルを製造するための改善されたゲル化剤が必要であることを見出した。
したがって、本発明の第１の態様は、オレオゲルを準備するため、および結果として前記オレオゲルを含む安定なバイゲルを準備するためのゲル化剤を製造する新規の方法を提供することであり、
本発明の第２の態様は、これまでに公知のものより簡素かつエネルギー効率的な手段でゲル化剤を製造する新規の方法を提供することであり、
本発明の第３の態様は、オレオゲルおよび／または安定なバイゲルの生産のための改善されたゲル化剤を提供することであり、
本発明の第４の態様は、Ｅｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐに匹敵するゲル化特性を有するが、顕著な色および／または匂いが少ないゲル化剤を提供することである。
これらおよびさらなる態様は、本発明に従い、ゲル化剤を製造するための方法であって、以下の連続工程：
ａ）ラウリン酸プロピレングリコールとイソステアリン酸プロピレングリコールを混合して、第１の混合物を得る工程、
ｂ）エチルセルロースを第１の混合物に撹拌しながら添加することにより、第２の混合物を得る工程、および
ｃ）実質的に均一なゲル化剤が形成されるまで第２の混合物を継続的に撹拌する工程
を含み、
工程ａ）、ｂ）およびｃ）が９０℃～１１０℃の温度で実施される方法を提供することによって達成される。
エチルセルロースは、油（油組成物）を固体ゲルネットワークへと構造化する、すなわちオレオゲルをもたらすことができる周知のポリマーである。エチルセルロースは、現在のところ唯一の直接的な食品用ポリマーゲル化剤であり、したがって前記ポリマーは、局所および／または経皮送達用のビヒクルの調製に対しても明白な候補である。
エチルセルロースは、ヒドロキシル基にエトキシル置換基を有するセルロース骨格からなる半結晶性のセルロースポリマー誘導体であり、液状油の存在下で熱可逆的なゾル－ゲル転移を経る。この独特の挙動は、物理的結合により会合するポリマーの能力に基づく。
しかし、エチルセルロースがゲル化剤として機能するために、エチルセルロース－油混合物は、エチルセルロースが油に完全に溶解することになる点であるエチルセルロースのガラス転移温度、およそ１３０～１５０℃（エチルセルロースの分子量に依存する）より高温に加熱されなければならない。このガラス転移温度より高温でのエチルセルロースの油への溶解は、ポリマー溶融物のガラス状領域が溶融し、エトキシ基の溶媒への曝露に帰結することによって生じる。
しかし、本発明の発明者らは、本発明による方法を使用することにより、エチルセルロースを含む安定かつ実質的に均一なゲル化剤をエチルセルロースのガラス転移温度より十分低い温度で得ることができることを見出した。本発明者らは、驚くべきことに、エチルセルロースがラウリン酸プロピレングリコールとイソステアリン酸プロピレングリコールの混合物に９０℃～１１０℃、好ましくは約１００℃の温度で添加される場合、エチルセルロースが予想に反して前記混合物に組み込まれることになることを見出した。したがって、本発明による方法は、実質的に均一なゲル化剤を得るためのより簡素な、エネルギー消費がより低い、より安価でより容易な手段を提供する。前記ゲル化剤は、好ましくは前記ゲル化剤がオレオゲルを調製するために使用される、例えばバイゲルを調製するために使用される前に、例えば室温、すなわち約２０℃に冷却される。
本発明（the inventing）による方法は、周囲空気中で実行することができ、したがって前記方法は、例えばＮ２からなる保護雰囲気中で実施される必要はない。
さらに、本発明の発明者らは、本発明による方法が、公知のＥｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐと比較してより透明な透き通った外観を有し、特有の匂いが少ない液体／粘性ゲル化剤を提供することを見出した。これにより、前記方法により得られるゲル化剤は、前記ゲル化剤がオレオゲルならびに／または例えば医薬および／または化粧品用途のためのバイゲルを製造するために使用される場合、消費者の容認性を向上させることになる。
化合物ラウリン酸プロピレングリコールおよびイソステアリン酸プロピレングリコールは周知のエモリエント剤である、すなわち前記化合物は、皮膚を軟化するおよび／または平滑化する特質を有する。しかし、本発明の発明者らはまた、本発明によるゲル化剤を使用して製造されるオレオゲル中に前記エモリエント剤を有することによって得られる軟化／平滑化特性に加え、エチルセルロースと前記エモリエント剤の組合せは、オレオゲルおよび／またはバイゲル中の成分（例えば、ＡＰＩまたは化粧品成分）の皮膚を通過する浸透／透過の増強に役立つ相乗効果をもたらし、それにより本発明によるゲル化剤の利益を改善することを見出した。
好ましい実施形態では、エチルセルロースは、第１の混合物に段階的に添加される、すなわちエチルセルロースの全含有量は、第１の混合物に同時にも連続的にも添加されず、少量のエチルセルロース、例えばエチルセルロースの全量の１／１０～約１／３が一連の別個の段階で第１の混合物に添加され、これは本発明の発明者らが、そのような添加は実質的に均一なゲル化剤を得るのに役立つ（aids is）および／または工程ｃ）においてより少ない混合が必要とされることを見出したためである。
本発明による方法は、例えば少なくとも８００ｒｐｍ、好ましくは少なくとも１０００ｒｐｍの回転速度で一定に撹拌しながら実施されることが好ましい。しかし、唯一の必要条件は均一なゲル化剤が形成されることであるため、回転速度は、例えば混合／撹拌期間を調整することによっても変更することができる。
多数のエチルセルロース製品が市販されており、それらが８０％トルエンおよび２０％エタノールに分散された場合に生じることになる溶液のセンチポアズ（ｃＰ）での粘度によって区別される。一般的に使用されるエチルセルロースは１０、２０または４５ｃＰの範囲に及び、これは存在するポリマーの平均分子量に基づくものであり、より高い分子量はより高い粘度に対応する。しかし、本発明では、約１６０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量および／または４８．０～４９．５％のエトキシル置換度を有するエチルセルロースを使用することが好ましく、これはそのようなエチルセルロースの使用が、所望の特性を有するゲル化剤を得るために有益であることが示されたためである。
本発明の発明者らはさらに、本発明による方法により得られるゲル化剤が、オレオゲルならびに／または例えば医薬および／または化粧品用途のためのバイゲル、すなわち皮膚に容易に適用することができ、皮膚に強固に密着し（洗浄後であっても）、かつ皮膚に脂っぽいまたは汚れた感触を残さないバイゲルを調製するために使用できることを保証するために、ゲル化剤が、ＭＳ ＤＩＮ １－２モジュールを備えたＶＲＭ－０８ＬＡＭＹ粘度計を使用し、１７．７３ｓ－１のせん断速度および４６℃で測定して、４００～５００ｍＰａ．ｓの粘度を有することが好ましいことを見出した。
そのような粘度は、本発明によるゲル化剤は、オレオゲルを調製するために少なくとも１種の油組成物（１種または複数の油化合物を含む組成物）に容易に混合する／添加する／注ぐことができるが、油組成物に組み込まれるが、油組成物に組み込まれるゲル化剤の能力に悪影響は及ばず、したがって所望のオレオゲルを調製できることをさらに保証することになる。
本発明の発明者らはまた、工程ｂ）で添加されるエチルセルロースの量が、ゲル化剤の全重量に対して少なくとも４ｗｔ％（重量％）かつ５ｗｔ％以下である場合にそのような粘度が得られることを見出した。好ましくは、工程ｂ）で添加されるエチルセルロースの量は、ゲル化剤の全重量に対して約４．５ｗｔ％、約４．７５ｗｔ％または約５ｗｔ％である。
工程ａ）で添加されるラウリン酸プロピレングリコールの量は、ゲル化剤の全重量に対して少なくとも７０ｗｔ％かつ９０ｗｔ％以下であり、工程ａ）で添加されるイソステアリン酸プロピレングリコールの量は、ゲル化剤の全重量に対して少なくとも５ｗｔ％かつ２５ｗｔ％以下であることがさらに好ましい。
ゲル化剤が５ｗｔ％のエチルセルロースを含有する場合、ラウリン酸プロピレングリコールおよびイソステアリン酸プロピレングリコールの量は、最終的なゲル化剤が約２５ｗｔ％のイソステアリン酸プロピレングリコールおよび約７０ｗｔ％のラウリン酸プロピレングリコールを含有する、すなわちゲル化剤中のエチルセルロース、イソステアリン酸プロピレングリコールおよびラウリン酸プロピレングリコールの重量％比（ｗｔ％比）がそれぞれ５：２５：７０であるように適宣調整されることが好ましい。
代替的な実施形態では、エチルセルロース、イソステアリン酸プロピレングリコールおよびラウリン酸プロピレングリコールのｗｔ％比は、４．５：５．５：９０である。しかし、本発明によるゲル化剤は、それぞれ４．７５：５．２５：９０のエチルセルロース、イソステアリン酸プロピレングリコールおよびラウリン酸プロピレングリコールのｗｔ％比を有することが好ましい。
そのような比を使用して得られるゲル化剤はすべて、Ｇａｔｔｅｆｏｒｓｅ（フランス）から入手可能な公知のＥｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐに対応する特性を有する、すなわちそれらは、対応する粘度、対応するｐＨ値および対応する密度を有し、かつ前記ゲル化剤は、すべてＥｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐと同様の粘度を有するオレオゲルおよび／またはバイゲルをもたらすことが可能である。しかし、本発明によるゲル化剤を使用して調製されるオレオゲルは改善された匂いおよび透明度を有し、Ｅｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐを使用して調製されるオレオゲルと同じ粘度を有するが、前記オレオゲルを得るためにより少ないエチルセルロースが必要とされ、したがって前記オレオゲルは、より安価に製造される。
本発明による方法を使用して得られるゲル化剤は、好ましくはオレオゲルを調製するために使用される。
前記オレオゲルは、例えばＡＰＩまたは化粧品成分を送達するためのビヒクルとして直接使用されてもよいが、例えば以下の工程：
－ 本発明によるゲル化剤でゲル化された少なくとも１種の油組成物を含むオレオゲルを準備する工程；
－ 水性ゲルを準備する工程；および
－ オレオゲルと水性ゲルを一緒に混合して、安定なバイゲルを形成する工程
によるバイゲルの調製に使用されてもよい。
バイゲルは、好ましくはＥＰ１０８３８８０またはＥＰ２１２０８６５のいずれかに開示されるように調製され、主な違いは、オレオゲルを調製するために使用されるゲル化剤が、好ましくは上記に開示される好ましいｗｔ％比の１つを有する、本発明による方法により得られるゲル化剤であるということである。
オレオゲルを調製するために、１種または複数の油組成物が本発明によるゲル化剤を使用して、例えばゲル化剤を油組成物に撹拌しながら添加する（added）ことによってゲル化される。
オレオゲルを調製するために使用される油組成物は、ＥＰ１０８３８８０および／またはＥＰ２１２０８６５に開示されるものと同じであってもよく、好ましくは合成、半合成および天然由来のモノ、ジおよびトリグリセリドならびにそれらの混合物、例えばカプリン／カプリル酸トリグリセリドの混合物から選択される。
水性ゲルを調製するために、前記ゲルが、例えば水性ゲルのｐＨ、イオン含有量、温度などを変更することによってその粘度を調整することができる少なくとも１種の成分を含むことが好ましい。一実施形態では、粘度は、塩またはイオン濃度を変更することなどの要因によってその粘度を調整することができる増粘剤の使用により調整される（is adjusting）。しかし、水性ゲルを調製するための組成物は、粘度がｐＨ依存性である少なくとも１種の成分を含むことにより、前記成分はｐＨが好適に調整されるとゲル化剤として作用することが好ましい。好適な成分はカルボキシメチルセルロースナトリウムであるが、好ましい実施形態では、水性ゲルを調製するための組成物は、１種または複数のカルボマーを含む。
カルボマーは、ペンタエリスリトールのアリルエーテル、スクロースのアリルエーテルまたはプロピレンのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸のホモポリマーであるカーボポールとして公知のポリマーのファミリーの一般名である。群として、これらは高い嵩密度を有する乾燥粉末であり、比較的高いｐＨ（およそ５または６）で増粘する酸性水溶液（ｐＨおよそ３．０）を形成する。これらは、そのｐＨの水溶液中で元の体積の１０００倍の大きさに膨潤し、したがって水性ゲルの粘度は、水性ゲル中のカルボマーの濃度および前記ゲルのｐＨ値を調整することによって調整することができる。そのようなカルボマーの好ましい例は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７４およびＣａｒｂｏｐｏｌ９８０ＮＦである。
典型的に、その粘度がｐＨ依存性である成分は、生産されるバイゲルの所望の粘度および他の特性に応じて、水性ゲルの全重量に対して水性ゲルの約３～約３０％ｗｔ％、好ましくは５～２５ｗｔ％、またはおよそ８ｗｔ％～１２ｗｔ％、例えば約９ｗｔ％の割合で水性ゲル中に存在する。
本発明の発明者らは、水性ゲルが極度に粘性であるまたは十分に粘性でない場合、２種のゲルを一緒に混合したとき、オレオゲルを水性ゲルに適切に組み込むことが困難になりうることを示した。言い換えると、水性ゲルをオレオゲルと一緒に混合する段階において、水性ゲルに対して最適な粘度範囲が存在する。オレオゲルと混合される前の水性ゲルの好ましい粘度は、ＭＳ Ｄｉｎ １．９モジュールを備えたＬａｍｙ ＲＭ－０８を使用して、２３℃で０．８ｓ－１のせん断応力下で測定して約１００～約１，０００ｍＰａ．ｓ（ｃＰ）にある。
水性ゲルの粘度が前記範囲外にある場合、水性ゲルの粘度は、好ましくはオレオゲルと混合される前に調整されてもよい。これは一実施形態では、水性ゲルを、例えば５０℃未満の温度に加熱することによって得られるが、粘度を調整するための他の好適な手段も本発明の範囲内で企図される。
本発明者らは、オレオゲルに対する好ましい粘度範囲を特定することができていない。オレオゲルの粘度に対する唯一の必要条件は、オレオゲルを容易に、すなわち好ましくは濃くも薄くもない程度まで水性ゲルと混合できることである。一実施形態では、オレオゲルの粘度は水性ゲルの粘度に対応する。所望される場合、オレオゲルの粘度は、オレオゲルを、例えば５０℃未満の温度に加熱することによって低下させることができる。
オレオゲルと水性ゲルを一緒に混合する工程は、典型的に、実質的に均質の外観の混合物が得られるまでオレオゲルを水性ゲルに組み込むことを含む。代替的に、水性ゲルは、実質的に均質の外観の均一な混合物が得られるまでオレオゲルに組み込まれてもよい。
上記で言及されたように、本発明者らは、特にそれらが大規模に一緒に混合される場合、２種のゲルの最適な混合を得るために、水性ゲルの粘度が特定の範囲内にあることが好ましいことを認識している。しかし、これにより、意図される（indented）目的に望ましくない粘度を有するバイゲルがもたらされる可能性がある。そのような状況では、水性ゲルが、ｐＨ値を変更することによって粘度を調整することができる成分を含む（compromises）ことが好ましく、これはその後バイゲルが形成された後にｐＨ値を調整することにより、バイゲル全体の粘度を変更することが可能になるであろうためである。したがって、本発明による方法は、ｐＨを調整する工程であって、すなわち水性ゲルとオレオゲルを一緒に混合した後に、１種または複数のｐＨ調整剤をバイゲルに添加する工程を含むことが好ましい。さらに、オレオゲルと比較的低粘度の水性ゲルを混合することにより、前記２種のゲルをより容易に混合できることが保証され、その後ｐＨを調整する工程により、得られるバイゲルに最適な／所望の粘度が付与されることになる。
好ましくは、前記ｐＨを調整する工程は、少なくとも１種のｐＨ調整剤を、バイゲルの全重量に対して０．０１ｗｔ％～１ｗｔ％の量でバイゲルに添加することを含む。ｐＨ調整剤は、バイゲル中のｐＨ値を調整することができる任意の化合物／組成物、例えば水酸化ナトリウム（より高いｐＨ値が所望される場合）またはソルビン酸（より低いｐＨ値が所望される場合）であってもよい。
好ましい実施形態では、ｐＨを調整する工程は、生成物への空気の混入を防止するために減圧下で実施される、および／または好ましくは１、２、３以上の別個の段階として実施されてもよい。例えば、第１のｐＨを調整する工程では、メチルパラベンナトリウム溶液がバイゲルに添加されてもよく、第２のｐＨを調整する工程では、水酸化ナトリウム溶液がバイゲルに添加されてもよい。
したがって、当業者であれば、例えば好適な濃度の以下；ゲル化剤、ｐＨ値を変更することにより粘度を調整することができる成分およびｐＨ調整剤のうちの１種または複数を使用することにより、所望の粘度を有するバイゲルを容易に得ることができる。
最適な粘度は、バイゲルの意図される用途に依存する。例えば、「シャワーゲル」は、典型的に１，０００～２０，０００ｃＰ（１～２０Ｐａ．ｓ）の範囲内の粘度を有し、ローションは典型的に１，０００～３０，０００ｃＰ（１～３０Ｐａ．ｓ）の範囲内の粘度を有する一方、クリームおよび軟膏は３０，０００ｃＰ（３０Ｐａ．ｓ）を超える、好ましくは８０，０００ｃＰ（８０Ｐａ．ｓ）を超えるより高い粘度を有する。好適なクリームまたは軟膏は、典型的に３０，０００～１５０，０００ｃＰ（３０～１５０Ｐａ．ｓ）、より好ましくは８０，０００～１４０，０００ｃＰ（８０～１４０Ｐａ．ｓ）または９０，０００～１２０，０００ｃＰ（９０～１２０Ｐａ．ｓ）の範囲内の粘度を有する。すべての粘度は、適切なＭＳ ＤＩＮモジュールを使用するＬａｍｙ ＶＲＭ－０８粘度計を使用して、２３℃の温度で０．８ｓ－１のせん断応力で測定される。
当業者であれば、所望の粘度を有するバイゲルを得るために、バイゲルの粘度を測定することは必ずしも必要ではないことを理解するであろう。バイゲルがローション、クリームまたは軟膏として使用するために好適な粘度を有するかどうかは、感触によって決定されてもよい。さらに、所望の粘度を有するバイゲルを作製するための成分および条件が決定されると、同じ手順に従うことにより、その特定の粘度を有するバイゲルを再び作成することが可能である。
ヒトへの局所および／または経皮使用が意図されるバイゲル製剤では、ｐＨを調整する工程は、すなわちバイゲルのｐＨ値をｐＨ７に近づけることを目的とした中和工程であってもよい。当業者であれば、バイゲル中でｐＨ値７を得る必要はなく、ｐＨが処置部位の表皮／皮膚を害さないおよび／または刺激しないであろうｐＨ値を得ることのみが必要とされることを理解する。
本発明の方法によって得られるバイゲルが薬学的組成物として使用されることが意図される場合、バイゲルは、少なくとも１種の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含んでもよく、バイゲルが化粧品目的のために意図される場合、前記バイゲルは化粧品有効成分を含まなくてもよく、１種または複数の化粧品有効成分を含んでもよい。有効成分（医薬品および／または化粧品）は、オレオゲルと水性ゲルのいずれかに添加されてもよく、両方に添加されてもよい。
特定の意図される用途では、特に局所投与の目的では、バイゲルはオレオゲルと水性ゲルの両方に同じ有効成分を含んでもよい。このことは、本発明者らが、そのようなバイゲルからの皮膚への有効成分の放出プロファイルが、油性または水性の１種のゲルのみに基づく組成物を用いて得られるものに比べ相当良好であることを見出したため、有利である（比較は、所与の体積の適用された組成物、および組成物の全重量に対する所与の濃度の有効成分に対して行った）。これは、バイゲルを経皮放出系中の有効成分リザーバとして使用する場合に特に有利である。水性ゲルに溶解された有効成分は、皮膚上で表皮層によって急速に取り込まれ、これにより経皮通過を素早く開始することができる。オレオゲル中の有効成分は、その油／水分配係数の関数として、表皮層を通るためにまず水性ゲルを通らなくてはならない：したがって、オレオゲル中のこの画分は、水性ゲルに溶解された有効成分が放出された後で著しく遅れて放出される。
一部の状況では、バイゲルに組み込まれる有効成分は、アルコールに最良の溶解度を有する。そのような成分が、ビヒクルとしてバイゲルを使用して送達されうることを確実にするために、好ましくは工程ｂ）において、すなわちオレオゲルが水性ゲルと混合される前に、アルコール溶媒がオレオゲルに添加されるおよび／または組み込まれてもよい。アルコールは、好ましくはＣ１～Ｃ６アルコール、好ましくはエタノールであり、バイゲルの全重量に対して０ｗｔ％から７％ｗｔ％、好ましくは約３．５ｗｔ％の量でオレオゲルに添加されるおよび／または組み込まれる。
医薬および／または化粧品用途のためのバイゲルに含まれてもよい好適な成分は、任意の望ましい有効成分、例えばホルモン；コルチコイドおよびコルチコイド誘導体；皮膚科学的有効成分；抗菌剤；抗炎症薬および創傷治癒剤であってもよい。
好ましい実施形態では、バイゲルは、エストラジオール（または他のエストロゲン）、プロゲステロン（またはプロゲスチン）およびテストステロンから選択されるホルモンを含み、前記ホルモンは、好ましくはバイゲルの全重量に対して０．５～２．５ｗｔ％またはさらに高く、より好ましくは０．５～１．５ｗｔ％でバイゲル中に存在する。好ましい実施形態では、バイゲルは、１ｗｔ％のホルモンを含む。
オレオゲルの重量と水性ゲルの重量との比は、約１０：９０～約９０：１０、好ましくは３０：７０～７０：３０、より好ましくは４０：６０～６０：４０であってもよい。選択される実際の比は、特に水性ゲルからのバイオアベイラビリティがより高いことが認識されているため、典型的に各ゲルに存在する有効成分に依存し、さらにバイゲルの達成されるべき所望の物理的特性に依存する。例えば、油のパーセンテージが高いほど、バイゲルに対する油性の感触は大きくなる。
バイゲルは、テクスチャー剤、抗酸化剤、染料／着色剤、防腐剤または香料を含む、ゲル、クリームおよび軟膏のための１種または複数の標準的成分をさらに含んでもよい。前記成分をオレオゲルまたは水性ゲルに添加し、その後２種のゲルを組み合わせた後でバイゲルに混合または添加してもよい。
実験
実験Ａ：ゲル化剤の製造
最適なゲル化剤を見出すために、エチルセルロース、イソステアリン酸プロピレングリコールおよびラウリン酸プロピレングリコールの異なる重量比（ｗｔ％比）を用いて多数の試料を製造し、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手したＥｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐと比較した。
本発明に従い、エチルセルロース、イソステアリン酸プロピレングリコールおよびラウリン酸プロピレングリコールの異なるｗｔ％比を有するゲル化剤試料を製造した。
前記１０種の組成物は、以下の通り製造した：
－ ラウリン酸プロピレングリコール（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手したＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ＦＣＣ）およびイソステアリン酸プロピレングリコール（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手したＨｙｄｒｏｐｈｉｌｏｌ ｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ）を、１０００ｒｐｍおよび温度１００℃に設定されたマグネティックスターラー（ＩＫＡ（登録商標）ＲＣＴ）上に置いた反応容器内で一緒に混合することにより、第１の混合物を得た、
－ エチルセルロース（Ａｑｕａｌｏｎ／Ｈｅｒｃｕｌｅｓ製エチルセルロースＮ５０）を３つの部分に分け、１０００ｒｐｍおよび温度１００℃で継続的に撹拌しながら第１の混合物に段階的に添加することにより、第２の混合物を得た、
－ 前記第２の混合物を、実質的に均一なゲル化剤が形成されるまで（これには約１５分かかる）、１０００ｒｐｍおよび温度１００℃の一定の撹拌で撹拌した。
ゲル化剤を室温に冷却し、その後さらなる試験のために使用した。
１０種のゲル化剤試料を製造した後、以下のパラメータを各試料および従来のＥｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐ組成物について試験した。
外観
視覚的外観および匂いの評価は、実験設定においてヒト対象により実施した。
密度：
密度は、所与の体積の６ｍｌステンレス鋼シンブルに入った試料の質量を室温で決定することによって評価した。
ｐＨ値：
ｐＨは、ＷＴＷ３４０ｉセットｐＨ計を使用して測定した。
粘度：
粘度は、ＭＳ ＤＩＮ １－２モジュールを備えたＶＲＭ－０８ＬＡＭＹ粘度計を使用して測定した。速度は５０ｒｐｍ（１７．７３ｓ－１のせん断速度）に固定し、温度は４６℃に固定した。時間：安定するまで。
結果：
得られた結果を表１および２にまとめる。
Figure 0007621653000001
Figure 0007621653000002
表１および２から明らかなように、３種の組成物Ｆ０７Ｕ２２６、Ｆ１３Ｕ２４３およびＦ１６Ｕ２４８は、従来のＥｍｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐ製剤と類似した特性、すなわち粘度、ｐＨ値および密度を有した。
従来のＥｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）組成物は、エチルセルロース、イソステアリン酸プロピレングリコールおよびラウリン酸プロピレングリコールをそれぞれ８：２：９０ｗｔ％の相対的割合で含有する。
しかし、Ｅｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐと同一のエチルセルロース、イソステアリン酸プロピレングリコールおよびラウリン酸プロピレングリコールのｗｔ％比（すなわち、８：２：９０ｗｔ％）を有する組成物（表１におけるバッチＦ０５Ｕ２２３）を本発明に従い製造した場合、得られた粘度は非常に高かった（２８６９ｍＰａ．ｓ）ため、前記試料は本発明によるオレオゲルおよび／またはバイゲルを調製するためのゲル化剤として使用できなかった。
本発明の発明者らは、最初にラウリン酸プロピレングリコールとイソステアリン酸プロピレングリコールを混合し、その後それにより得られた溶液にエチルセルロースを添加することにより、従来のようにエチルセルロースが完全に溶解することを保証するために、混合物全体をエチルセルロースのガラス転移温度（約１３０～１５０Ｃ）またはそれより高い温度に加熱する必要はなく、前記ガラス転移温度より十分低い温度を使用することができることを見出した。
様々な温度を試験したが、実質的に均一なゲル化剤を提供するための最良の結果は、９０℃～１１０℃、好ましくは約１００℃の温度範囲内で得られた。８０℃未満の温度では、均一な組成物はもたらされなかった。
実験Ｂ：バイゲルの製造
３種のゲル化剤試料Ｆ０７Ｕ２２６、Ｆ１３Ｕ２４３およびＦ１６Ｕ２４８のうちのいずれが従来のＥｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐ製剤と類似した特性を有するかを評価するために、各ゲル化剤試料およびＥｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐを使用し、２００ｇのバイゲルを製造した。前記バイゲルは以下の通り製造した（ｗｔ％はすべて最終バイゲルに対するものである）：
６５．４５ｗｔ％の精製水を５０℃に加熱し、次に０．１０ｗｔ％のソルビン酸を、ＳＹＬＶＥＲＳＯＮ（登録商標）型混合機を使用して３０００ｒｐｍで１０分間撹拌しながら前記水に溶解することにより、水性ゲルを調製した。それにより得られた混合物を２５℃に冷却し、１．４０ｗｔ％のＣａｒｂｏｍｅｒ ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９８０ＮＦを、ＳＹＬＶＥＲＳＯＮ（登録商標）型混合機を使用して２０００～６０００ｒｐｍで撹拌しながら前記混合物に分散することにより、水性ゲルを準備した。
３．５０ｗｔ％のエタノール（９６．５％）を、マグネットスターラーを使用し５分間撹拌しながら２１ｗｔ％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドＬＡＢＲＡＦＡＣ ＣＣ（登録商標）に溶解し、オレオゲルを調製した。その後、４ｗｔ％のＥｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）または４ｗｔ％のそれぞれの３種のゲル化剤試料を、マグネットスターラーを使用して１０分間撹拌しながら混合物に添加することにより、オレオゲルを作成した。
その後、オレオゲルを、ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）型混合機を使用して１３５００ｒｐｍで１０分間素早く撹拌しながら水性ゲルに添加し、それにより得られた第１の組成物を乳鉢に移した。
バイゲルのｐＨ値を調整するために、２種のｐＨ調整溶液であるＳｏｌＡおよびＳｏｌＢを調製した。
ＳｏｌＡ：０．２５ｗｔ％のメチルパラベンナトリウムを、磁気撹拌しながら３．３０ｗｔ％の精製水に溶解した。
ＳｏｌＢ：０．２０ｗｔ％の水酸化ナトリウムを、磁気撹拌しながら１．８０ｗｔ％の精製水に溶解した。
バイゲルのｐＨを調整する（中和する）ために、最初にＳｏｌＡを混合しながらバイゲルに添加し、次にＳｏｌＢを混合しながら添加した。
それにより得られたバイゲルの特性は、下の表３から明らかである。
Figure 0007621653000003
EC:エチルセルロース;PGI:イソステアリン酸プロピレングリコール;PGL:ラウリン酸プロピレングリコール
粘度は、ＭＳ ＤＩＮ １．３モジュールを備えたＶＲＭ－０８ＬＡＭＹ粘度計を使用して測定した。速度は５ｒｐｍ（０．８ｓ－１のせん断速度）に固定し、温度は２３℃に固定した。時間：１０秒＆３０秒。
得られた結果に基づき、バッチ番号Ｆ１６Ｕ２４８のゲル化剤をさらなる試験のために選択したが、他の２つのゲル化剤試料、バッチ番号Ｆ０７Ｕ２２６およびＦ１３Ｕ２４３も好適なゲル化剤とみなされた。
実験Ｃ：１ｗｔ％のテストステロンを含有するバイゲルの製造
本発明によるゲル化剤試料を使用して作成されたバイゲルがＡＰＩを送達するための好適なビヒクルとして使用できるかを評価するために、１ｗｔ％のテストステロンを含有するバイゲルを本発明によるゲル化剤（バッチＦ１６Ｕ２４８）を使用して製造し、従来のＥｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐ組成物を使用して製造された同様のバイゲルと比較した。
それぞれのバイゲルを以下の通り製造した（ｗｔ％はすべて最終バイゲルに対するものである）：
最初に６５．４５ｗｔ％の精製水を５０℃に加熱し、次に０．１０ｗｔ％のソルビン酸を、ＳＹＬＶＥＲＳＯＮ（登録商標）型混合機を使用して３０００ｒｐｍで１０分間撹拌しながら前記水に溶解することにより、水性ゲルを調製した。それにより得られた混合物を２５℃に冷却し、その後（hereafter）１．４０ｗｔ％のＣａｒｂｏｍｅｒ ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９８０ＮＦを、ＳＹＬＶＥＲＳＯＮ（登録商標）型混合機を使用して２０００～６０００ｒｐｍで撹拌しながら前記混合物に分散することにより、水性ゲルを準備した。
１ｗｔ％のテストステロンを、ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）型混合機を使用して８０００ｒｐｍで５分間撹拌しながら２０ｗｔ％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドＬＡＢＲＡＦＡＣ ＣＣ（登録商標）に分散させることによりオレオゲルを調製し、その後３．５ｗｔ％のエタノール９６．５％を、マグネティックスターラーを使用して５分間撹拌しながら前記混合物に溶解した。その後、４ｗｔ％のＥｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）または４ｗｔ％のゲル化剤（バッチＦ１６Ｕ２４８）のいずれかを、マグネットスターラーを使用して１０分間撹拌しながら混合物に添加することにより、オレオゲルを準備した。
その後、オレオゲルを、ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）型混合機を使用して１３５００ｒｐｍで１０分間素早く撹拌しながら水性ゲルに添加し、それにより得られたバイゲルを次に乳鉢に移す。
バイゲルのｐＨ値を調整するために、２種のｐＨ調整溶液であるＳｏｌＡおよびＳｏｌＢを調製した。
ＳｏｌＡ：０．２５ｗｔ％のメチルパラベンナトリウムを、磁気撹拌しながら３．３０ｗｔ％の精製水に溶解した。
ＳｏｌＢ：０．２０ｗｔ％の水酸化ナトリウムを、磁気撹拌しながら１．８０ｗｔ％の精製水に溶解した。
バイゲルのｐＨを調整する（中和する）ために、最初にＳｏｌＡを混合しながらバイゲルに添加し、次にＳｏｌＢを混合しながら添加した。
１つはＥｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐを使用して調製され、１つは本発明によるゲル化剤（バッチＦ１６Ｕ２４８）を使用して調製された２種の得られたバイゲルの物理的パラメータを下の表４において比較する。
Figure 0007621653000004
粘度は、ＭＳ ＤＩＮ １．３モジュールを備えたＶＲＭ－０８ＬＡＭＹ粘度計を使用して測定した。速度は５ｒｐｍ（０．８ｓ－１のせん断速度）に固定し、温度は２３℃に固定した。時間：３０秒。
前記表から明らかなように、両方のゲルは実質的に同一の物理的特性を有し、したがって本発明による方法を使用して得られたゲル化剤は、従来のＥｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐ組成物の好適な代替物である。
実験Ｄ：実験Ｃで得られた１ｗｔ％テストステロンバイゲルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験
従来の溶解試験を使用し、８時間にわたってｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解を評価した。
表５は、Ｅｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐを含む１％テストステロンバイゲルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解の結果を表し、表６は、本発明によるゲル化剤を含む１％テストステロンバイゲルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解の結果を表す。
Figure 0007621653000005
Figure 0007621653000006
表５および６から明らかなように、テストステロンの形態の両方のバイゲルの溶解は実質的に同一であり、したがって本発明による方法を使用して得られたゲル化剤は、ＡＰＩであるテストステロンの溶解に悪影響を及ぼさなかった。
実験Ｅ：本発明によるゲル化剤（ゲル化剤Ａ）の大規模製造
以下の分量を使用して、ゲル化剤Ａを実験Ａに記載のように製造した：
ラウリン酸プロピレングリコール：４５０ｇ＝９０ｗｔ％
イソステアリン酸プロピレングリコール：２６．２５ｇ＝５．２５ｗｔ％
エチルセルロース：２３．７５ｇ＝４．７５ｗｔ％
ラウリン酸プロピレングリコール／イソステアリン酸プロピレングリコール混合物へのエチルセルロースの完全な溶解は、約１時間後に生じた。
ゲル化剤Ａは、以下のパラメータを有した：
ｐＨ値：６．６、
密度：０．９０
粘度：４２９ｍＰａ．ｓ
粘度は、ＭＳ ＤＩＮ １－２モジュールを備えたＶＲＭ－０８ＬＡＭＹ粘度計を使用して測定した。速度は５０ｒｐｍ（１７．７３ｓ－１のせん断速度）に固定し、温度は４６℃に固定した。時間は安定するまでとした。
ゲル化剤Ａは、実験Ａで調製されたバッチＦ１６Ｕ２４８と実質的に同様であると結論付けることができ、したがって前記ゲル化剤の生産をスケールアップすることが可能である。
実験Ｆ：１ｗｔ％テストステロンを含有するバイゲル（バイゲルＡ）のより大規模での製造
実験Ｅで得られたゲル化剤Ａを使用してバイゲルＡを調製し、以下の通り製造した（manufactures）：
最初に１４８５．８８ｇ（６５．４５ｗｔ％）の精製水を５０℃に加熱し、次に２．３ｇ（０．１０ｗｔ％）のソルビン酸を、ＴＲＩＭＩＸ（登録商標）型混合機を使用して１０００ｒｐｍで１５分間撹拌しながら前記水に溶解することにより、水性ゲルを調製した。それにより得られた混合物を２５℃に冷却し、その後（hereafter）３２．２８ｇ（１．４０ｗｔ％）のＣａｒｂｏｍｅｒ ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９８０ＮＦを、ＴＲＩＭＩＸ（登録商標）型混合機を使用して１６００～３０００ｒｐｍで撹拌しながら前記混合物に分散することにより、水性ゲルを準備した。
２３．０５ｇ（１ｗｔ％）のテストステロンを、ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）型混合機を使用して８０００ｒｐｍで５分間撹拌しながら、４６１．１０ｇ（２０ｗｔ％）のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドＬＡＢＲＡＦＡＣ ＣＣ（登録商標）に分散させ、その後８０．６９ｇ（３．５ｗｔ％）のエタノール９６．５％を、ブレード型混合機を使用して５００ｒｐｍで５分間撹拌しながら前記混合物に溶解した。
その後、９２．２２ｇ（４ｗｔ％）のゲル化剤Ａを、ブレード型混合機を使用して１３００ｒｐｍで１０分間撹拌しながら混合物に添加することにより、オレオゲルを準備した。
その後、オレオゲルを、ＴＲＩＭＩＸ（登録商標）型混合機（１０リットルタンク）、回転子／固定子（strator）速度：３０００ｒｐｍ；アンカーブレード速度：９～４５ｒｐｍを使用して素早く撹拌しながら水性ゲルに添加した。混合を１０分後に停止し、それにより得られた第１の組成物を遊星型ブレンダーに移す。
バイゲルのｐＨ値を調整するために、２種のｐＨ調整溶液であるＳｏｌＡおよびＳｏｌＢを調製した。
ＳｏｌＡ：５．７６ｇ（０．２５ｗｔ％）％のメチルパラベンナトリウムを、磁気撹拌しながら７６．０８ｇ（３．３０ｗｔ％）の精製水に溶解した。
ＳｏｌＢ：４．６１ｇ（０．２０ｗｔ％）の水酸化ナトリウムを、磁気撹拌しながら４１．５０ｇ（１．８０ｗｔ％）の精製水に溶解した。
バイゲルのｐＨを調整する（中和する）ために、最初にＳｏｌＡをＫＥＮＷＯＯＤ（登録商標）の遊星型ブレンダーを速度１で使用して混合しながらバイゲルに添加し、次にＳｏｌＢを同様の条件下で添加することにより、バイゲルＡを準備した。
バイゲルＡは、以下のパラメータを有した：
－ ｐＨ値：４．８
－ 密度：０．９５
－ 粘度：１１８，９７３ｍＰａ．ｓ
粘度は、ＭＳ ＤＩＮ １．３モジュールを備えたＶＲＭ－０８ＬＡＭＹ粘度計を使用して測定した。速度は５０ｒｐｍ（０．８ｓ－１のせん断速度）に固定し、温度は２３℃に固定した。時間は３０秒であった。
実験Ｇ：バイゲルＡのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験
実験Ｃの溶解試験を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解を評価した。
表７は、１％テストステロンを含有するバイゲルＡのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解の結果を表す。Ｅｍｕｌｆｒｅｅ（登録商標）Ｐを用いて調製された同様のバイゲルの溶解試験も比較のために試験し、前記結果を表８に示す。
Figure 0007621653000007
Figure 0007621653000008
表７および８から明らかなように、テストステロンの形態の両方のバイゲルの溶解は実質的に同一であり、したがって本発明による方法を使用して得られたゲル化剤は、ＡＰＩであるテストステロンの溶解に悪影響を及ぼさなかった。
上記の原理および設計の修正および組合せが、本発明の範囲内で予測される。

Claims (8)

  1. ゲル化剤を調製するための方法であって、以下の連続工程：
    ａ）ラウリン酸プロピレングリコールとイソステアリン酸プロピレングリコールを混合して、第１の混合物を得る工程、
    ｂ）エチルセルロースを第１の混合物に撹拌しながら添加することにより、第２の混合物を得る工程、
    ｃ）実質的に均一なゲル化剤が形成されるまで第２の混合物を継続的に撹拌する工程
    を含み、
    工程ａ）、ｂ）およびｃ）が約９０℃～約１１０℃の温度で実施され、
    工程ｂ）で添加されるエチルセルロースの量が、ゲル化剤の全重量に対して４ｗｔ％～５．５ｗｔ％である、方法。
  2. 工程ａ）および／またはｂ）および／またはｃ）における温度が約１００℃である、請求項１に記載の方法。
  3. 工程ｂ）のエチルセルロースが、工程ａ）で得られる混合物に段階的に添加される、請求項１または２に記載の方法。
  4. エチルセルロースの１／１０～１／３が各段階的工程で添加される、請求項３に記載の方法。
  5. 工程ａ）、ｂ）およびｃ）が、１０００ｒｐｍの回転速度で一定に撹拌しながら実施される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. エチルセルロースが、約１６０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および／または４８．０～４９．５％のエトキシル置換度を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 工程ｂ）で添加されるエチルセルロースの量が、約４．５ｗｔ％、約４．７５ｗｔ％または約５ｗｔ％である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 工程ａ）で添加されるラウリン酸プロピレングリコールの量が、ゲル化剤の全重量に対して少なくとも７０ｗｔ％かつ９０ｗｔ％以下であり、工程ａ）で添加されるイソステアリン酸プロピレングリコールの量が、ゲル化剤の全重量に対して少なくとも５ｗｔ％かつ２５ｗｔ％以下である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
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