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JP7478165B2 - ガレクチン－３の低分子阻害剤 - Google Patents

ガレクチン－３の低分子阻害剤 Download PDF

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JP7478165B2 JP2021557333A JP2021557333A JP7478165B2 JP 7478165 B2 JP7478165 B2 JP 7478165B2 JP 2021557333 A JP2021557333 A JP 2021557333A JP 2021557333 A JP2021557333 A JP 2021557333A JP 7478165 B2 JP7478165 B2 JP 7478165B2
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Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2019年3月26日出願の米国仮出願番号第62/823,684号に対する優先権を主張するものであって、その全てを参照により本明細書に組み込むものである。
ガレクチン-3(Gal-3)は、約30KDaのβ-ガラクトシド結合レクチン(Cell 76: 597-598)であり、炎症および繊維症過程の調整に関与している(Immunological Reviews 230: 160-171)。炎症および繊維症が制御されていない状態では、Gal-3は、線維芽細胞増殖および形質転換を促進し、コラーゲン産生を仲介する(Circulation 110:3121-3128)。
Gal-3は、多くの細胞部位(例えば細胞質、核、および細胞表面)に局在する。また、Gal-3は、マクロファージおよび単球を中心に様々な細胞から血流中に分泌される(J Pharmacol Exp Ther 351:336-343)。多数の臓器(例えば肺(Am J. Respir. Crit. Care Med. 185: 537-546)、肝臓(PNAS 103:5060-5065)および腎臓(Am. J. Pathol. 172:288-298))での繊維症進行にGal-3が関与することを支持する文献において、複数の証拠が存在する。また、Gal-3は、心不全のバイオマーカーとしても知られており、Gal-3の調節が心不全の治療に利用できる可能性があることが示されている(Curr. Heart Fail. Rep. 7:1-8)。Gal-3は、血管新生、アポトーシス経路、および転移経路において重大な役割を果たす細胞増殖および分化に関与している(Galectin-3C: Human Lectin for Treatment of Cancer. ACS Symposium Series, Vol. 1115. Chapter 12, 195-23)ため、Gal-3の調節が、がんの治療に用いられ得る。近年、Gal-3抑制剤を免疫療法と組み合わせて用いると、良好な効果が得られることが証明された(Galectin Therapeutics. Press Release, February 7, 2017)。
複数の文献および特許出願では、抗線維化剤として研究されているGal-3の合成抑制剤が記載されている。そのような研究の最近の例として、WO2005113568、WO2005113569、US2014067986、WO2014067986、WO2017080971、WO2016120403、US20140099319およびWO2014067986およびWO2018209255がある。
(本発明の詳細)
本開示は、Gal-3を抑制する本発明の化合物に関するものであり、医薬的に許容される塩、そのような化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物の使用法および製造法を含む。
第1態様において、本発明はとりわけ、式(I):
Figure 0007478165000001
 ［式中、
Ar1は、独立して、
Figure 0007478165000002
 から選択され;
Ar2は、独立して、フェニルまたはナフチルであり;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ハロアルコキシから選択される1～5個の置換基で置換され;
Ar3は、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択される0～3個の置換基で置換され;
R1およびR1aは、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;および
R2は、独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-OCH2C(O)OH、-OCH2C(O)N(C1-2アルキル)(CH2)2NH(C1-4アルキル)、-OCH2C(O)-(C3-6シクロアルキル)、および-OCH2C(O)NH(C1-4アルキル)から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1態様の範囲内の第2態様において、式中、
Ar1が、独立して、
Figure 0007478165000003
 であり;
Ar2が、独立して、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ハロアルコキシから選択される1～5個の置換基で置換されたフェニルであり;
Ar3が、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択される0～3個の置換基で置換され;
R1aが、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;および
R2が、独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-OCH2C(O)OH、および-OCH2C(O)N(C1-2アルキル)(CH2)2NH(C1-4アルキル)から選択される。
別の態様において、式中、Ar1は、
Figure 0007478165000004
 である。
別の態様において、式中、Ar1は、
Figure 0007478165000005
 である。
別の態様において、式中、Ar1は、
Figure 0007478165000006
 である。
別の態様において、式中、Ar1は、
Figure 0007478165000007
 である。
第2態様の範囲内の第3態様において、式中、
Ar1が、独立して、
Figure 0007478165000008
 であり;
Ar2が、独立して、F、ClおよびBrから選択される1～5個の置換基で置換されたフェニルであり;
Ar3が、独立して、フェニル、ベンゾチアゾリルまたはキノリニルであり;ここで各環は、Cl、CH3、CF3,および-OCF3から選択される0～3個の置換基で置換され;および
R2が、独立して、ヒドロキシ、-OCH3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、-OCH2C(O)OH、および-OCH2C(O)N(CH3)(CH2)2NH(CH3)から選択される。
第2態様または第3態様の範囲内の第4態様において、式中、
Ar2は、独立して、
Figure 0007478165000009
 から選択される。
第2態様～第4態様の範囲内の第5態様において、
Ar3は、独立して、
Figure 0007478165000010
 から選択される。
第1態様の範囲内の第6態様において、式(Ia):
Figure 0007478165000011
 ［式中、
Ar2は、独立して、フェニルまたはナフチルであり;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ハロアルコキシから選択される1～4個の置換基で置換され;
Ar3は、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択される0～3個の置換基で置換され;
R1は、独立して、C1-4アルキルであり;および
R2は、独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、-OCH2C(O)-(C3-6シクロアルキル)、および-OCH2C(O)NH(C1-4アルキル)から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
第6態様の範囲内の第7態様において、式中、
Ar2が、独立して、フェニルまたはナフチルであり;ここで各環は、シアノ、F、Cl、Br、CH3,および-OCH3から選択される1～3個の置換基で置換され;
Ar3が、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、Cl、CF3、-OCF3、およびシクロプロピルから選択される0～3個の置換基で置換され;
R1が、CH3であり;および
R2が、独立して、ヒドロキシ、-OCH3、-OCH2C(O)-(シクロプロピル)、および-OCH2C(O)NH(CH3)から選択される。
第6態様または第7態様の範囲内の第8態様において、式中、
Ar2は、独立して、
Figure 0007478165000012
 から選択される。
第6態様～第8態様の範囲内の第9態様において、
Ar2は、独立して、
Figure 0007478165000013
 から選択される。
第1態様～第9態様のいずれか1つの範囲内の第10態様において、R2はヒドロキシである。
別の態様において、本発明は、実施例から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、実施例1～75から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、実施例1～25から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、実施例26～75から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
特に断りのない限り、上記の用語は以下の意味を持つ。「アルキル」は、1～6個の炭素を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3～7個の炭素を有する単環を意味する。炭化水素部分の用語(例えばアルコキシ)は、1～6個の炭素を有する炭化水素部分の直鎖および分岐鎖異性体を含む。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、モノハロゲンから過ハロゲンの全てのハロゲン化異性体を含む。「アリール」は、5～12個の炭素原子を有し、1個または両方の環が芳香族である単環または二環芳香環システムを意味する。アリール基の代表例には、以下に限らないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1～5個のヘテロ原子を有する、5～7員の単環または8～11員の二環芳香環システムを意味する。結合位置が明記されていない場合、当該分野の専門家によって理解されるいずれかの適当な位置で結合が起こり得る。置換基および結合パターンの組み合わせは、当該分野の専門家によって理解される安定な化合物を生じるもののみである。括弧および複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
本発明は、該化合物の全ての医薬的に許容される塩形態が含まれる。医薬的に許容される塩とは、対イオンが化合物の生理活性または毒性に有意に寄与せず、したがって薬理学的同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いた一般的な有機化学技術に従って製造することができる。アニオン塩形態の一部として、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。カチオン塩形態の一部として、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。
本発明の化合物の一部は、立体異性体の形態で存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、化合物の全ての立体異性体の形態を包含する。立体異性体を製造および分離する方法は、当該分野で公知である。本発明は、該化合物の全ての互変異性体形態を含む。本発明は、アトロプ異性体および回転異性体を含む。
本発明は、本発明の化合物に含まれる原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限定されないが、水素の同位体には重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、または本明細書に記載されたものと類似の方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な潜在的用途を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を有利に修飾させる能力を有しうる。
(生物学的メソッド)
アッセイ緩衝液組成物:
25mM HEPES、100mM NaCl、0.005%Tween20、無菌水に加えて調製した0.05%BSA(試薬は全てSigmaから購入)。

コントロール:
ポジティブコントロール: 100%DMSO(1μL)+HisタグhGal-3(20μL)+B-ASF(20μL)+抗Hisテルビウム抗体(5μL)+Strep d2抗体(5μL)
ネガティブコントロール: 100%DMSO(1μL)+HisタグhGal-3(20μL)+抗Hisテルビウム抗体(5μL)+Strep d2抗体(5μL)
Figure 0007478165000014
 プロトコル:
Gal-3アッセイは、室温下、384白色OptiPlate中、250～300rpmで軽く揺すりながら3回反復して行った。ストック溶液の原液から、2.525倍希釈した実験用溶液でHisタグ組み換えヒトGal-3(hGal-3)溶液およびB-ASF溶液を調製した。実験用溶液で調整したhGal-3(20μL、15nM)およびB-ASF(20μL、15nM)をプレートに加えた。ネガティブコントロールでは、hGal-3のみを加えた。100%DMSOに溶解した化合物用に、実験用溶液の50倍希釈の範囲の濃度を調製した。1ウェルあたり20μLのhGal-3で予め30分間インキュベートしたウェルに、化合物の一部(1μL)を加えた。次いで20μLのB-ASFを加え、さらに1時間インキュベートした。シグナルを検出するために、5μL(最終濃度は1.0nM)のテルビウム標識抗His抗体を加え、30分間インキュベートし、続いて5μL(最終濃度は20nM)のストレプトアビジンd2を加え、さらに1時間インキュベートした。本アッセイのシグナルは、HTRFスクリーンプロトコル(励起波長=340nm、蛍光波長=615nm/665nm)を用いてEnvision 2104 Multilabel Readerで検出した。データはToolsetおよびCurve Masterを用いて分析した。結果(IC50(μM))は、実験セクションに記載されている。
(医薬組成物および使用法)
本発明の化合物は、Gal-3を抑制する。したがって、本発明の別の態様は、治療上有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本発明の別の態様は、臓器(例えば肝臓、腎臓、肺、心臓および皮膚)の線維症、肝臓疾患および病状(例えば急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、肝再生不全、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、肝機能低下、および肝血流障害)、細胞増殖性疾患、およびがん疾患(例えば固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)およびがん細胞の湿潤転移)、炎症性疾患および病状(例えば乾癬、腎症、および肺炎)、消化管疾患および病状(例えば過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、および異常膵液分泌)、腎臓疾患および病状、尿路関連疾患および病状(例えば良性前立腺肥大症、または神経因性膀胱関連疾患、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄、および糖尿病関連症状)、下部尿路疾患および病状(例えば下部尿路閉塞)、下部尿路炎症性疾患および病状(例えば排尿障害および頻尿)、膵臓疾患および病状、血管形成異常関連疾患および病状(例えば動脈閉塞症)、強皮症、脳関連疾患および病状(例えば脳梗塞および脳出血)、神経障害性疼痛および末梢神経障害、眼疾患および病状(例えば加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、瘢痕性類天疱瘡、および緑内障濾過手術瘢痕)から選択される疾患または病状に罹患している患者を、本発明の化合物で治療する方法である。
本発明の別の態様は、腎線維症、肺線維症、肝線維症、動脈線維症および全身性硬化症を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。
本発明の別の態様は、臓器(例えば肝臓、腎臓、肺、心臓および皮膚)の線維症を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。
本発明の別の態様は、肝臓の疾患および病状(例えば急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、肝再生不全、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、肝機能不全、および肝血流障害)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。
本発明の別の態様は、細胞増殖性疾患、およびがん疾患(例えば固形腫瘍、固形腫瘍の転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)およびがん細胞の湿潤転移)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。
本発明の別の態様は、炎症性疾患および病状(例えば乾癬、腎症、および肺炎)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。
本発明の別の態様は、消化管の疾患および病状(例えば過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、および膵臓分泌異常)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。
本発明の別の態様は、腎臓の疾患および病状を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。
本発明の別の態様は、尿路関連の疾患および病状(例えば良性前立腺肥大症、または神経因性膀胱、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症に関する症状、および糖尿病に由来する症状)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。
本発明の別の態様は、下部尿路の疾患および病状(例えば下部尿路閉塞)、下部尿路の炎症性疾患および病状(例えば排尿障害および頻尿)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。
本発明の別の態様は、膵臓の疾患および病状を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。
本発明の別の態様は、血管形成異常関連の疾患および病状(例えば動脈閉塞症)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。
本発明の別の態様は、脳関連疾患および病状(例えば脳梗塞および脳出血)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。
本発明の別の態様は、神経障害性疼痛および末梢神経障害を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。
本発明の別の態様は、眼疾患および病状(例えば加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、瘢痕性類天疱瘡、および緑内障濾過手術瘢痕)を治療する方法であって、患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする方法である。
本発明の化合物は、Gal-3が関係する病状の治療および/または予防に使用され得る。
本発明の化合物は、Gal-3の生理活性の抑制が有用である病状(例えばGal-3受容体が関与する疾患)、Gal-3の生理活性の抑制が疾患の病因または病理に関与するか、または疾患の少なくとも1つの症状に関連する、病状の治療および/または予防薬の製造に使用され得る。
本発明の化合物は、単体、本発明の他の化合物との組み合わせ、または1個以上、好ましくは1～2個の他の薬剤との組み合わせで用いられ得る。
「治療上有効量」は、痛みの分野の専門家によって理解される有意な改善を、患者に提供するために必要な薬剤量を意味する。
「患者」は、痛みに苦しむ人であり、その分野の専門家によって治療にふさわしいと理解される人を意味する。
「治療」、「セラピー」、「レジメン」、およびこの分野の専門家に理解される関連用語が用いられる。
本発明の化合物は、一般に、治療上有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として提供され、従来の賦形剤を含み得る。治療上有効量とは、患者の有意な改善を得るのに必要な量である。医薬的に許容される担体とは、許容される安全性プロファイルを有する従来既知の担体である。組成物は、一般的な固体および液体形態(例えばカプセル、錠剤、ロゼンジ、および粉末ならびに液体懸濁液、シロップ、エリキシル剤、および溶液など)を全て包含する。組成物は、一般的な製剤技術を用いて製造され、従来の賦形剤(例えば結合剤および湿潤剤)およびビークル(例えば水およびアルコール)は、一般に組成物に用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、17th edition、Mack Publishing Company、Easton、PA(1985)を参照のこと。
固形組成物は、通常、投与量あたり約1～1000mgの有効成分を有する投与単位および組成物で製剤化されるのが好ましい。投薬量の一部の例として1mg、10mg、100mg、250mg、500mg、および1000mgがある。一般に、他の抗レトロウイルス薬は、臨床的に使用される種類の薬剤に類似の単位範囲で存在する。それは、一般に0.25～1000mg/ユニットである。
液体組成物は、通常、単位投与範囲で存在する。一般に、液体組成物は、1～100mg/mLの投与単位範囲となり得る。投薬量の一部の例として1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、および100mg/mLがある。
本発明は、従来の投与方法を全て包含するが、経口および非経口の方法が好ましい。一般に、投薬レジメンは、臨床的に用いられる他の薬剤に類似する。一般に、一日量は、1-100mg/kg(体重)である。一般に、化合物は、より経口的であり、より非経口的でないものが求められている。しかしながら、特定の投薬レジメンは通常の医学的判断に従って医師が決定する。
(化学的メソッド)
本開示が前述の実例に限定されないこと、および本開示の不可欠な特性から離れることなく他の特定の形態で具現化され得ることは当業者に明白である。それ故、実施例は、あらゆる点で限定ではなく例示として、前述の実施例よりむしろ本請求項に対する参考として考慮されるべきであり、それ故、意味および請求項の等価な範囲内の全ての変更が包含されることが意図される。
(LCMS条件)
LCMS分析は、以下の方法でWaters TUVおよびSQ質量分析計(UV: 200nm)を取り付けたWaters Acquity UPLCシステムを用いて行った。
方法A: カラム: BEH C18 2.1 x 50mm; 移動相A: 水(0.05%TFA含有); 移動相B: アセトニトリル(0.05%TFA含有); グラジエント: 2～98%Bを1.6分かけて溶出; 流速： 0.8mL/分
方法B: カラム: XBridge BEH XP C18(2.1 x 50mm); 2.5μm; 移動相A: 水(0.05%TFA含有)/アセトニトリル(95:5); 移動相B: 水(0.05%TFA含有)/アセトニトリル(5:95); グラジエント: 0～100%Bを3分かけて溶出; 温度: 50℃; 流速: 1.1mL/分
方法C: カラム: XBridge C18 2.1 x 50mm、1.7μM; 移動相A: 5%ACN/95%水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95%ACN/5%水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0～100%Bを3分かけて溶出; 流速: 1mL/分; 温度: 50℃
HPLC分析は、以下のいずれか1つの方法でSPD-10AV UV検知器を取り付けたShimadzu LC10-AT HPLCシステムを用いて行った。最終化合物は全て、純度≧95%であると決定された。
方法A: カラム: YMC S5 Combiscreen ODS 4.6 x 50mm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); グラジエント: 0～100%Bを4分かけて溶出し、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 1mL/分
方法B: カラム: Phenomenex Luna 3u C18 4.6 x 50mm; 移動相A: 10:90 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); 移動相B: 90:10 アセトニトリル:水(0.1%TFA含有); グラジエント: 0～100%Bを4分または8分かけて溶出後、次いで100%Bで1分間溶出; 流速： 4mL/分)
方法C: カラム: Orthagonal Column Sunfire C18 3.5um、3.0 x 150mm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(0.05%TFA含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(0.05%TFA含有); グラジエント: 10～100%Bを15分かけて溶出; 流速： 0.5mL/分
分取HPLC精製は、SPD 20 UV検知器を取り付けたShimadzu LC-8分取HPLCシステムを用いて行った。詳細な条件は実験方法に記載する。
ヒドラジン中間体の製造
1. (5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラジン
Figure 0007478165000015
 5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)アニリン(6.0g、30.7mmol)/酢酸(16.1mL、281mmol)の溶液に、室温で濃HCl(32mL、1053mmol)を加えた。得られた懸濁液に、0℃で亜硝酸ナトリウム(2.54g、36.8mmol)/水(9.2mL)の溶液を10分かけて加えた。この混合物を室温で4時間撹拌し、塩化錫(II)二水和物(15.23g、67.5mmol)/濃HCl(32mL、1053mmol)の溶液を10分かけて加えた。この混合物を室温で1.5時間撹拌した。沈殿した固体を吸引濾過により回収し、次いで水(100mL)に溶解し、NaOH溶液(6N)でpH 9に塩基性化し、EtOAc(4 x 50mL)で抽出した。抽出物を合わせてMgSO4で乾燥し、粗製物の固体になるまで濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルフラッシュカラムで精製(溶媒: 0～5%MeOH/DCM)し、(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラジン(5.35g、25.4mmol、83%収率)を灰白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 210.9/212.9(M+H)+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.36-7.44(m, 2H)、6.79(br d, J=7.92 Hz, 1H)
2. 5-クロロ-3-ヒドラジニル-2-(トリフルオロメチル)ピリジン塩酸塩
Figure 0007478165000016
 ステップ1. 5-クロロ-3-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
2-ブロモ-5-クロロ-3-ニトロピリジン(1.00g、4.21mmol)、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸メチル(0.971g、5.05mmol)、およびヨウ化銅(I)(0.963g、5.05mmol)の混合物/DMF(10mL)を85℃で16時間加熱した。室温に冷却後、この混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、セライト濾過した。得られた濾液をほとんど乾燥するまで減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(180mL)で希釈し、水(3 x 40mL)および食塩水(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。所望の生成物、5-クロロ-3-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.578g、2.55mmol、60.6%収率)を、薄黄色の油状物としてフラッシュクロマトグラフィー(80gシリカゲル、まぶしカラム、5～20%酢酸エチル/ヘキサン)で単離した。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 8.89 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.7Hz, 1H)
ステップ2. 5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン
5-クロロ-3-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.578g、2.55mmol)、塩化アンモニウム(0.682g、12.76mmol)、および鉄メッシュ(0.570g、10.21mmol)の混合物/エタノール(15mL)および水(1.5mL)を80℃で15時間加熱した。室温に冷却後、この混合物をTHF(15mL)で希釈し、セライト濾過した。この濾液を乾燥するまで減圧濃縮した。得られた残渣に、水(15mL)および飽和NaHCO3溶液(3mL)を加えた。この混合物をジクロロメタン(4 x 40mL)で抽出した。抽出物を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲル、まぶしカラム、10～20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(0.371g、1.887mmol、74.0%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 196.9 [M+H]+
ステップ3. 5-クロロ-3-ヒドラジニル-2-(トリフルオロメチル)ピリジン塩酸塩
5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(0.300g、1.526mmol)/酢酸(0.8mL、13.97mmol)の溶液に、室温で濃塩酸(1.6mL、52.7mmol)を加えた。得られた混合物に、-5～0℃で亜硝酸ナトリウム(0.126g、1.832mmol)/水(0.5mL)の溶液を5分かけて加えた。この混合物を-5～5℃で45分間撹拌後、予め0℃で冷却した塩化錫(II)二水和物(0.758g、3.36mmol)/濃塩酸(1.6mL、52.7mmol)の溶液を10分かけて加えた。この混合物を-5～5℃で2時間撹拌した。この混合物に、メタノール(5mL)を加え、不溶性無機塩を吸引濾過により除去した。この濾液をおおよそ12mLの体積に減圧濃縮した。得られた残渣をマルチプルインジェクションで分取HPLC(カラム: Sunfire C18 OBD 5u 30 x 100mm; 溶媒A: 90%H2O-10%メタノール-0.1%TFA、溶媒B: 10%メタノール-90%H2O-0.1%TFA; グラジエント: 0～100%Bを10分かけて溶出; 流速: 40mL/分)にかけた。回収したフラクションを合わせて、おおよそ20mLの体積に減圧濃縮した。得られた残渣に、濃塩酸(5mL)を加えた。この混合物を-78℃に冷却し、凍結乾燥し、5-クロロ-3-ヒドラジニル-2-(トリフルオロメチル)ピリジン・HCl(50mg、0.202mmol、13.2%収率)をベージュ色固体として得た。
3. (5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ヒドラジン塩酸塩
Figure 0007478165000017
 5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(1.269g、6.0mmol)/酢酸(3.0mL、52.4mmol)の溶液に、室温で濃塩酸(6.0mL、197mmol)を1度に加えた。得られた混合物に、-10～-5℃で亜硝酸ナトリウム(0.497g、7.20mmol)/水(1.8mL)の溶液を10分かけて加えた。この混合物を-5～0℃で45分間撹拌後、予め0℃で冷却した塩化錫(II)二水和物(2.98g、13.20mmol)/濃塩酸(6.0mL、197mmol)の溶液を10分かけて加えた。この混合物を-10～0℃で2時間撹拌した。沈殿した生成物、(5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ヒドラジン・HCl(2g、6.0mmol、100%収率)を吸引濾過により淡色固体として回収し、50℃で真空乾燥した。MS(ESI)m/z: 226.9 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.36 (dq, J=8.8, 1.7Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.13 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H)
4. 6-ヒドラジニルベンゾ[d]チアゾール・二塩酸塩
Figure 0007478165000018
 ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(0.901g、6.0mmol)/酢酸(3.0mL、52.4mmol)の溶液に、室温で濃塩酸(6.0mL、197mmol)を1度に加えた。得られた混合物に、-10～-5℃で亜硝酸ナトリウム(0.497g、7.20mmol)/水(1.8mL)の溶液を10分かけて加えた。この混合物を-5～0℃で45分間撹拌後、予め0℃で冷却した塩化錫(II)二水和物(2.98g、13.20mmol)/濃塩酸(6.0mL、197mmol)の溶液を10分かけて加えた。この混合物を-10～0℃で2時間撹拌した。沈殿した生成物、6-ヒドラジニルベンゾ[d]チアゾール・2HCl(1.68g、6.0mmol、100%収率、85%純度)を吸引濾過により淡色固体として回収し、真空乾燥した。MS(ESI)m/z: 165.9 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 9.19 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.9, 2.4Hz, 1H)
5. (5-クロロ-2-シクロプロピルフェニル)ヒドラジン塩酸塩
Figure 0007478165000019
 ステップ1. 4-クロロ-1-シクロプロピル-2-ニトロベンゼン
1-クロロ-4-シクロプロピルベンゼン(1.0g、6.55mmol)/アセトニトリル(1.5mL)の溶液に、0℃でテトラフルオロホウ酸ニトロニウム(14.41mL、7.21mmol、0.5Mスルホラン溶液)を加えた。得られた反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(40mL)および水(20mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(2 x 125mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、粗製生成物が得られるまで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー(80gシリカゲル、0～20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4-クロロ-1-シクロプロピル-2-ニトロベンゼン(350mg、1.771mmol、27.0%収率)を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.84 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.3Hz, 1H), 2.37 (tt, J=8.6, 5.4Hz, 1H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.77-0.65 (m, 2H)
ステップ2. 5-クロロ-2-シクロプロピルアニリン
4-クロロ-1-シクロプロピル-2-ニトロベンゼン(0.33g、1.670mmol)、塩化アンモニウム(0.447g、8.35mmol)および鉄メッシュ(0.373g、6.68mmol)の混合物/エタノール(7.6mL)および水(0.76mL)を80℃で5時間加熱した。さらに鉄メッシュ(200mg)、水(0.1mL)および塩化アンモニウム(300mg)を加えた。この反応混合物を80℃でさらに5時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空除去した。得られた残渣をCH2Cl2(20mL)、水(10mL)で希釈し、セライト濾過した。濾液の有機層を分離し、乾燥するまで減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(24gシリカゲル、0～35%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、5-クロロ-2-シクロプロピルアニリン(280mg、99%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 168.0 [M+H]+; 1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 6.96 (dt, J=7.4, 1.1Hz, 1H), 6.69-6.60 (m, 2H), 1.60-1.68 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 2H), 0.63-0.44 (m, 2H)
ステップ3. (5-クロロ-2-シクロプロピルフェニル)ヒドラジン塩酸塩
5-クロロ-2-シクロプロピルアニリン(0.312g、1.861mmol)/酢酸(0.94mL、16.4mmol)の溶液に、室温で濃塩酸(1.8mL、59.2mmol)を1度に加えた。得られた混合物に、-10～-5℃で亜硝酸ナトリウム(0.154g、2.23mmol)/水(0.55mL)の溶液を10分かけて加えた。この混合物を-5～0℃で45分間撹拌後、予め0℃で冷却した塩化錫(II)二水和物(0.776g、4.09mmol)/濃塩酸(1.8mL、59.2mmol)の溶液を10分かけて加えた。この混合物を-10～5℃で2時間撹拌した。沈殿した生成物、(5-クロロ-2-シクロプロピルフェニル)ヒドラジン・HCl(465mg、114%収率)を吸引濾過により淡色固体として回収し、真空乾燥した。MS(ESI)m/z: 183.2 [M+H]+
実施例1. (2S,3R,4R,5R,6R)-2-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,5-ジオール
Figure 0007478165000020
 ステップ1. ((4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン
1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-ヨードベンゼン(0.512g、1.606mmol)、ヨウ化銅(I)(0.007g、0.037mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.023g、0.032mmol)/TEA(3mL)の脱気混合物に、室温でエチニルトリメチルシラン(0.238mL、1.69mmol)を20分かけて加えた。わずかに発熱反応を観測した。この混合物を密封したチューブ中、65℃で3時間加熱し、次いでヘキサン(10mL)で希釈し、セライト濾過した。この濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラム(溶媒: ヘキサン)で精製し、((4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(425mg、1.470mmol、92%収率)を油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.20-7.24 (m, 1H), 7.03-7.13 (m, 1H), 0.24-0.29 (m, 9H)
ステップ2. メチル(2S,4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート
メチル(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-アジド-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(0.425g、1.126mmol)/DMF(3.85mL)およびH2O(1.54mL)の溶液に、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム(0.223g、1.13mmol)、硫酸銅(II)五水和物(0.253g、1.01mmol)、および((4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(0.425g、1.470mmol)を加えた。得られた反応混合物を85℃で1時間加熱した。室温に冷却後、この混合物を氷冷水(12mL)と混合した。得られた混合物を室温で10分間撹拌した。この褐色固体を吸引濾過により回収した。固体をCHCl3(40mL)およびMeOH(4mL)の混合物と混合した。得られた混合物を加熱還流し、10分間撹拌し、熱いうちに濾過した。この固体残渣をCHCl3(8mL)で洗浄した。有機層を合わせて、乾燥するまで減圧濃縮した。得られた残渣をMeOH(15mL)に懸濁し、室温で5分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを回収し、50℃で終夜真空乾燥し、メチル(2S,4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ-[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(0.668g、100%収率)を得た。MS(ESI)m/z: 594.2 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.30 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.90 (ddd, J=8.8, 6.7, 2.1Hz, 1H), 7.59-7.33 (m, 6H), 5.88 (dd, J=11.0, 9.6Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.22 (dd, J=11.0, 3.3Hz, 1H), 4.58-4.37 (m, 2H), 4.22 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.12 (dd, J=12.8, 1.8Hz, 1H), 3.77-3.83 (m, 4H), 1.86 (s, 3H)
ステップ3. (2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド
予め冷蔵庫で冷却したアンモニア/メタノール(7N、700mL、490mmol)をメチル(2S,4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(0.668g、1.13mmol)に1度に加えた。この混合物を密封したフラスコ中、室温で18時間撹拌した。この混合物(透明溶液)を減圧濃縮し、(2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(0.604g、100%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 537.2 [M+H]+
ステップ4. (2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-((E)-1-(ジメチルアミノ)エチリデン)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド
(2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(0.604g、1.13mmol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(0.777g、5.83mmol)/1,4-ジオキサン(16mL)の不均一な混合物を60℃で4.5時間加熱した。揮発性物質を減圧除去し、(2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-((E)-1-(ジメチルアミノ)エチリデン)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(0.737g、99%収率)をベージュ色固体として得た。MS(ESI)m/z: 605.9 [M+H]+
ステップ5. (2S,4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール
(2S,4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-((E)-1-(ジメチルアミノ)エチリデン)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(90mg、0.137mmol)および6-ヒドラジニルベンゾ[d]チアゾール・TFA(40mg、0.142mmol)の混合物/ジオキサン(0.5mL)および酢酸(0.5mL)を50℃で60分間撹拌した。この混合物をほとんど乾燥するまで減圧濃縮した。粗製生成物をCH2Cl2(10mL)に溶解し、シリカゲル(2g)を加えた。溶媒を減圧濃縮した。得られた固体残渣をまぶしカラムカートリッジにロードし、ISCO自動クロマトグラフィー(12gシリカゲル、0～3%MeOH/CH2Cl2; 12分グラジエント)で精製し、(2S,4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(60mg、62%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 708.3 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 9.13 (s, 1H), 8.35 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.21-8.26 (m, 2H), 7.94 (ddd, J=8.8, 6.8, 2.1Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 7.31-7.47 (m, 6H), 5.49 (s, 1H), 5.07-5.20 (m, 2H), 4.67-4.53 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.14 (dd, J=12.6, 1.6Hz, 1H), 4.04 (dd, J=12.6, 1.8Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)
ステップ6. (2S,3R,4R,5R,6R)-2-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,5-ジオール
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(60mg、0.021mmol)/70%酢酸(5mL)の懸濁液を70℃で15時間加熱した。得られた溶液を分取HPLC(カラム: Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 x 100mm(10分); 溶媒A: 10%ACN-90%H2O-0.1%TFA、溶媒B: 90%ACN-10%H2O-0.1%TFA; グラジエント: 20～100%Bを10分かけて溶出; 流速: 20mL/分)にかけた。回収したフラクションを合わせて減圧濃縮し、飽和NaHCO3溶液でpH 9～10に塩基性化し、CHCl3(2 x 30mL)で抽出した。抽出物を合わせて無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、(2S,3R,4R,5R,6R)-2-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,5-ジオール(14.7mg、27.4%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 619.7 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.38 (d, J=3.4Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.43 (ddd, J=8.5, 6.2, 2.0Hz, 1H), 4.96-4.82 (m, 2H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.05 (dd, J=2.5, 1.0Hz, 1H), 3.86-3.68 (m, 2H), 3.63 (dd, J=11.4, 4.0Hz, 1H), 2.38 (s, 3H); hGal-3 IC50=0.007μM
実施例2. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール
Figure 0007478165000021
 ステップ1. 6-(5-((2S,4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(39mg、0.055mmol)の混合物/THF(1.6mL)に、室温でNaH(60%鉱油、6.60mg、0.165mmol)を加えた。この混合物を5分間撹拌後、MeI(17μL、0.275mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で60分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl溶液でクエンチした。揮発性物質を除去し、得られた残渣をISCO自動クロマトグラフィー(12gシリカゲル、0～100%ヘキサン/EtOAc; 12分グラジエント)で精製し、6-(5-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール(39mg、0.025mmol、98%収率)をベージュ色固体として得た。MS(ESI)m/z: 721.5 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 9.13 (s, 1H), 8.41 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.26-8.16 (m, 2H), 7.97 (ddd, J=8.8, 6.8, 2.1Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 4H), 5.57 (s, 1H), 5.09 (dd, J=10.3, 3.3Hz, 1H), 4.68 (dd, J=10.3, 9.2Hz, 1H), 4.59 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.53-4.35 (m, 2H), 4.09 -4.12 (m, 1H), 3.69 -3.75 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
ステップ2. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール
6-(5-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-メトキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール(39mg、0.054mmol)/70%酢酸(3mL)の懸濁液を70℃で15時間加熱した。得られた反応混合物をメタノールで希釈し、分取HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5u C18 30.0 x 100(10分); 溶媒A: 10%ACN-90%H2O-0.1%TFA、溶媒B: 90%ACN-10%H2O-0.1%TFA; グラジエント: 20～100%Bを10分かけて溶出; 流速: 20mL/分)にかけた。回収したフラクションを合わせて減圧濃縮し、飽和NaHCO3溶液でpH 9～10に塩基性化し、CHCl3(2 x 30mL)で抽出した。抽出物を合わせて無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、(2R,3R,4S,5R,6S)-6-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(16.4mg、0.025mmol、46.9%収率)をベージュ色固体として得た。MS(ESI)m/z: 634.0 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 9.42 (s, 1H), 8.63 (d, J=3.4Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.55 (ddd, J=8.5, 6.2, 2.0Hz, 1H), 5.05 (dd, J=10.5, 3.0Hz, 1H), 4.76 (dd, J=10.5, 9.4Hz, 1H), 4.61 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.14 (d, J=2.9Hz, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); hGal-3 IC50=0.013μM
実施例3. (2S,3R,4R,5R,6R)-2-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,5-ジオール
Figure 0007478165000022
 ステップ1. (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-アジド-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド
メチル(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-アジド-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(592mg、1.569mmol)/7MアンモニアMeOH(20mL、140mmol)の溶液を室温で終夜撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-アジド-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(482mg、1.505mmol、96%収率)を黄褐色固体として得た。MS(ESI)m/z: 321.0 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.47-7.56 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 4.37 (d, J=3.30Hz, 1H), 4.27 (dd, J=1.54, 12.54Hz, 1H), 4.14-4.21 (m, 1H), 4.06 (t, J=9.79Hz, 1H), 3.80 (d, J=9.46Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.45 (dd, J=3.41, 10.01Hz, 1H)
ステップ2. (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-アジド-N-((E)-1-(ジメチルアミノ)エチリデン)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド
(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-アジド-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(395mg、1.233mmol)/ジオキサン(4111μL)の溶液に、室温で1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(493mg、3.70mmol)を加えた。この混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで乾燥するまで減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-アジド-N-((E)-1-(ジメチルアミノ)エチリデン)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(480mg、1.233mmol、100%収率)を油状物として得た。MS(ESI)m/z: 390.1 [M+H]+
ステップ3. (4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-アジド-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール
(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-アジド-N-((E)-1-(ジメチルアミノ)エチリデン)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(600mg、1.448mmol)/酢酸(7mL)およびジオキサン(7mL)に、(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラジン(335mg、1.593mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で1時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をISCO自動クロマトグラフィー(80gシリカゲル、0～65%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、(4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-アジド-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(639mg、0.833mmol、57.5%収率)を黄褐色固体として得た。MS(ESI)m/z: 537.2 [M+H]+
ステップ4. ((4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)エチニル)トリメチルシラン
5-ブロモ-2-クロロ-1-フルオロ-3-メトキシベンゼン(0.25g、1.044mmol)、ヨウ化銅(I)(3.38mg、0.018mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.015g、0.021mmol)/TEA(1.740mL)の脱気混合物に、エチニルトリメチルシラン(0.155mL、1.096mmol)を5分かけて加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をISCO自動クロマトグラフィー(40gシリカゲル、0～20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、((4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)エチニル)トリメチルシラン(251mg、0.978mmol、94%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 6.91 (dd, J=1.65, 8.91Hz, 1H), 6.81 (t, J=1.43Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 0.25-0.28 (m, 9H)
ステップ5. (4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-アジド-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(38mg、0.052mmol)/ジオキサン(1076μL)および水(215μL)に、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム(10.24mg、0.052mmol)、硫酸銅(II)五水和物(11.61mg、0.047mmol)、および((4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)エチニル)トリメチルシラン(23.88mg、0.093mmol)を加えた。この反応混合物を脱気し、次いで85℃で2時間加熱した。この混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をISCO自動クロマトグラフィー(40gシリカゲル、0～50%酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製し、(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(33mg、0.032mmol、61.2%収率)を黄褐色固体として得た。MS(ESI)m/z: 721.4 [M+H]+
ステップ6. (2S,3R,4R,5R,6R)-2-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,5-ジオール
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(33mg、0.032mmol)/酢酸(1.05mL)および水(0.45mL)の混合物を90℃で2時間撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna AXIA 30 x 100 C18 5u(10分): 溶媒A: 90%H2O-10%ACN-0.1%TFA、溶媒B: 10%ACN-90%H2O-0.1%TFA; グラジエント: 30～50%Bを15分かけて溶出; 流速: 40mL/分)に注入した。回収したフラクションを合わせて減圧濃縮し、飽和NaHCO3溶液でpH 9-10に塩基性化し、ジクロロメタン(3 x 30mL)で抽出した。溶媒を減圧除去し、所望の生成物、(2S,3R,4R,5R,6R)-2-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,5-ジオール(10mg、0.015mmol、49.0%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 721.4 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.96 (br d, J=8.58Hz, 1H), 7.86 (br d, J=8.36Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (br d, J=9.68Hz, 1H), 4.85-4.90 (m, 2H), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.64-3.70 (m, 2H), 2.45 (s, 3H); hGal-3 IC50=0.014μM
実施例4. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド
Figure 0007478165000023
 ステップ1. ((4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン
5-ブロモ-2-クロロ-1,3-ジフルオロベンゼン(27.3g、120mmol)、ヨウ化銅(I)(0.389g、2.041mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1.432g、2.041mmol)/TEA(120mL)の脱気混合物に、室温でエチニルトリメチルシラン(17.30mL、122mmol)を20分かけて加えた。僅かな発熱を観測した。この混合物を室温で8時間撹拌し、次いでヘキサンで希釈し、セライト濾過した。この濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラム(溶媒: ヘキサン)で精製し、((4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(29.23g、109mmol、91%収率)を油状物として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 7.03-7.10 (m, 2H), 0.22-0.29 (m, 9H)
ステップ2. メチル(2S,4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート
メチル(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-アジド-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(3.0g、7.95mmol)/DMF(30mL)およびH2O(12mL)の溶液に、L(+)-アスコルビン酸ナトリウム(1.575g、7.95mmol)、硫酸銅(II)五水和物(1.786g、7.16mmol)および((4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(3.11g、12.72mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で1時間加熱した。室温に冷却後、この混合物を氷冷水(180mL)と混合した。混合物を室温で10分間撹拌した。得られた褐色固体を吸引濾過により回収した。固体をCHCl3(400mL)およびMeOH(60mL)の混合物で希釈した。得られた混合物を加熱還流し、10分間撹拌し、熱いうちに濾過した。固体の残渣をCHCl3(50mL)およびTHF(50mL)の混合物で洗浄した。有機層を合わせて乾燥するまで減圧濃縮した。この残渣をMeOH(100mL)に懸濁し、室温で5分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを回収し、50℃で終夜真空乾燥し、メチル(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(3.87g、89%収率)を得た。MS(ESI)m/z: 550.0 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 7H), 5.87 (dd, J=11.0, 9.6Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.19 (dd, J=11.0, 3.3Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 2H), 4.22 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.11 (dd, J=12.8, 1.8Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.49 (d, J=4.7Hz, 1H), 1.87 (s, 3H)
ステップ3. (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド
予め冷蔵庫で冷却したアンモニア/メタノール(7N、700mL、4900mmol)をメチル(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(9.84g、17.89mmol)に1度に加えた。この混合物を密封したフラスコ中、室温で18時間撹拌した。この混合物(透明溶液)を乾燥するまで減圧濃縮した。得られた残渣に、ジクロロメタン(30mL)を加え、この混合物を減圧濃縮し、(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(9.28g、17.89mmol、100%収率、95%純度)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 493.0 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.04 (dd, J=10.5, 3.3Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.66-4.49 (m, 2H), 4.43 (dd, J=12.8, 1.7Hz, 1H), 4.15 (dd, J=12.8, 1.7Hz, 1H), 4.04 (d, J=9.5Hz, 1H), 3.84 (d, J=1.4Hz, 1H)
ステップ4. (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-((E)-1-(ジメチルアミノ)エチリデン)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド
(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(3.75g、7.30mmol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(3.30g、22.30mmol)の不均一な混合物/1,4-ジオキサン(100mL)を60℃で5時間加熱した。揮発性物質を真空除去した。得られた残渣に、ヘキサン(100mL)およびジエチルエーテル(20mL)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、不溶性生成物、(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-((E)-1-(ジメチルアミノ)エチリデン)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(4.34g、7.34mmol、100%収率、95%純度)を吸引濾過によりベージュ色固体として回収し、終夜真空乾燥した。MS(ESI)m/z: 562.1 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.52-7.29 (m, 7H), 6.25 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.05 (dd, J=10.5, 3.4Hz, 1H), 4.57 (dd, J=12.6, 1.5Hz, 1H), 4.52-4.36 (m, 2H), 4.15-3.89 (m, 2H), 3.76 (d, J=1.5Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
ステップ5. (4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール
(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-((E)-1-(ジメチルアミノ)エチリデン)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキサミド(3.00g、5.07mmol)および(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラジン(1.175g、5.58mmol)の混合物/ジオキサン(24mL)および酢酸(24mL)を80℃で60分間撹拌した。この混合物をほとんど乾燥するまで減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(450mL)で希釈し、K2HPO4溶液(1M、2 x 80mL)および食塩水(80mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、シリカゲル(15g)を加えた。溶媒を濃縮し、固体の残渣を得た。これをまぶしカラムカートリッジにロードし、ISCO自動クロマトグラフィー(330gシリカゲル、0～2.5%MeOH/CH2Cl2; 60分グラジエント)で精製した。次いで得られた生成物をさらにヘキサンおよびEtOAcから再結晶し、(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(1.899g、2.68mmol、52.8%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 709.1 [M+H]+; 1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 5.38 (s, 1H), 5.07 (dd, J=10.8, 3.3Hz, 1H), 4.78 (ddd, J=10.9, 9.0, 2.1Hz, 1H), 4.60 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.55 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.46 (dd, J=3.3, 1.1Hz, 1H), 3.92 (dd, J=12.8, 1.8Hz, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.52 (q, J=1.6Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)
ステップ6. 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イル)オキシ)酢酸
(4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(500mg、0.705mmol)/THF(10mL)の溶液に、水素化ナトリウム(60%油中分散、56.4mg、1.410mmol)を0℃で1度に加えた。この混合物を0℃で15分間撹拌後、2-ブロモ酢酸エチル(0.094mL、0.846mmol)/THF(2mL)を1分かけて加えた。この混合物を0℃で45分間撹拌し、次いでEtOH(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(3 x 30mL)および食塩水(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、乾固するまで減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(25mL)に溶解し、水酸化リチウム(67.2mg、2.81mmol)/水(5mL)の溶液を室温で1分かけて加えた。この混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いでおおよそ5mLの体積まで減圧濃縮した。得られた残渣を水(15mL)で希釈し、HCl溶液(1N)でpH 5～6に酸性化した。不溶性生成物、2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イル)オキシ)酢酸(532mg、0.693mmol、98%収率)を白色固体として吸引濾過により回収し、50℃で真空乾燥した。MS(ESI)m/z: 767.4 [M+H]+
ステップ7. 2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド
2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イル)オキシ)酢酸(30mg、0.039mmol)、メチルアミン/THF(0.039mL、0.078mmol)、BOP(25.9mg、0.059mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.020mL、0.117mmol)/DMF(0.5mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。これを酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2 x 20mL)、HCl溶液(0.5N、20mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド(30mg、0.038mmol、98%収率)を白色固体として得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ8. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド
2-(((4aR,6S,7R,8R,8aR)-6-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド(30mg、0.038mmol)および70%酢酸(2.5mL、0.038mmol)の混合物を70℃で9時間加熱した。この混合物をメタノールで希釈し、分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2 x 100(10分); 溶媒A: 90%H2O-10%メタノール-0.1%TFA、溶媒B: 10%メタノール-90%H2O-0.1%TFA; グラジエント: 20～100%Bを15分かけて溶出; 流速: 20mL/分)に注入した。回収したフラクションを合わせて、減圧除去し、飽和NaHCO3溶液でpH 9～10に塩基性化し、ジクロロメタン(3 x 30mL)で抽出した。抽出物を合わせて無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、所望の生成物、2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(1-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキシ)-N-メチルアセトアミド(18mg、0.026mmol、67.6%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 692.0 [M+H]+; 1H NMR(500MHz、メタノール-d4) δ 8.82 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 5.11 (dd, J=10.6, 2.9Hz, 1H), 4.96 (br t, J=9.8Hz, 1H), 4.50 (d, J=9.1Hz, 1H), 4.13 (d, J=3.0Hz, 1H), 3.93 (br d, J=15.1Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); hGal-3 IC50=0.023μM
下表の実施例5～25を実施例1～4に示した製造法を用いて合成した。
Figure 0007478165000024
Figure 0007478165000025
Figure 0007478165000026
Figure 0007478165000027
Figure 0007478165000028
Figure 0007478165000029
4-クロロ-2-イソチオシアナート-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンの製造
Figure 0007478165000030
 ナス型フラスコ(200mL)に、重炭酸ナトリウム(7.7g、92mmol)および水(30mL)を加えた。10分撹拌後、DCM(30mL)および5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)アニリン(2.1mL、15mmol)を加えた。この混合物を0℃に冷却し、次いでチオホスゲン(1.8mL、23mmol)を10分かけて加えた。得られた反応液をゆっくり室温に戻し、撹拌した。18時間後、反応液を水(200mL)で希釈し、DCM(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(80gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 0%B～40%Bを30分グラジエント; 流速=60mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて、濃縮および減圧乾燥し、表題化合物(2.0g、8.3mmol、54%収率)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z: 237.9 [M+H]+(方法B)。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.66-7.57 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H)
4-クロロ-2-イソチオシアナート-1-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンの製造
Figure 0007478165000031
 ナス型フラスコ(200mL)に、重炭酸ナトリウム(7.2g、85mmol)および水(60mL)を加えた。10分撹拌後、DCM(60mL)および5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(3.0g、14mmol)を加えた。この混合物を0℃に冷却し、次いでチオホスゲン(1.6mL、21mmol)を10分かけて加えた。得られた反応液をゆっくり室温に戻し、撹拌した。18時間後、反応液を水(200mL)で希釈し、DCM(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(80gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 0%B～40%Bを30分グラジエント; 流速=60mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて、濃縮および減圧乾燥し、表題化合物(3.2g、13mmol、90%収率)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 7.30-7.25 (m, 3H)
実施例26. (2S,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-(4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,5-ジオール
Figure 0007478165000032
 ステップ1: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボヒドラジドの製造
ナス型フラスコ(200mL)に、メチル(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(250mg、0.42mmol)、ヒドラジン水和物(0.31mL、4.2mmol)、およびエタノール(8mL)を加えた。反応液を85℃で撹拌した。18時間後、溶媒を濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(5x2mLインジェクション; 方法: グラジエント溶媒システム: 40%Aから溶出し、60%B～0%Aで溶出後、100%Bで溶出;(A=10%MeCN/90%H2O+0.1%TFA);(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA); 検出: 220nm; 10分グラジエント; Phenomenex AXIA 5u C18、30x100mm)で精製した。純粋なフラクションを合わせて、濃縮した。得られた残渣を真空乾燥し、表題化合物(150mg、0.23mmol、54%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 554.9 [M+H]+(方法B); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.46-8.43 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 5H), 5.63-5.60 (m, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H)
ステップ2: 5-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-イル)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン(アトロプ異性体の混合物)の製造
ステップ2a:
ナス型フラスコ(100mL)に、(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボヒドラジド(150mg、0.23mmol)、4-クロロ-2-イソチオシアナート-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン(63mg、0.270mmol)、およびDMF(10mL)を加えた。反応液を撹拌し、18時間後、水で希釈し、得られた白色沈殿を吸引濾過により回収した。
ステップ2b:
ステップ2aの生成物を水(10mL)に懸濁し、K2CO3(1.0g、7.2mmol)を加えた。反応液を加熱還流して激しく撹拌した。18時間後、得られた反応液を冷却し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(4x2mLインジェクション; 方法: グラジエント溶媒システム: 20%Aから溶出し、80%B～0%Aで溶出後、100%Bで溶出(A=10%MeCN/90%H2O+0.1%TFA);(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA); 検出: 220nm; 10分グラジエント; Phenomenex AXIA 5u C18、30x100mm)で精製した。純粋なフラクションを合わせて、濃縮した。残渣を真空乾燥し、表題化合物(42mg、0.054mmol、23%収率)を黄褐色固体として得た。MS(ESI)m/z: 774.1 [M+H]+(方法B、同一質量の近い2つの溶出ピークを観測した。
ステップ3: 実施例26の製造
丸底フラスコ(50mL)に、5-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-イル)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン(42mg、0.054mmol)およびDCM(3mL)を加えた。0℃に冷却後、過酸化水素(50%水溶液、0.012mL、0.19mmol)/AcOH(3mL)の溶液を滴下した。得られた反応液を次いでゆっくりと室温に戻し、撹拌した。18時間後、反応液を0℃に冷却し、NaOH(1N、50mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 18%Bで0分溶出後、18～58%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃; MSシグナルで判断してフラクションを回収)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(14mg、0.022mmol、41%収率)を得た。MS(ESI)m/z: 651.1 [M+H]+(方法C); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.86-8.77 (m, 1H), 8.46-8.37 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.99-7.87 (m, 3H), 7.72-7.64 (m, 1H), 5.61-5.55 (m, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.49-3.33 (m, 2H); hGal-3 IC50=10nM
実施例27および実施例28. 5-((2S,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン(単一アトロプ異性体)
Figure 0007478165000033
 ステップ1: 5-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-イル)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン(単一アトロプ異性体)の製造
アトロプ異性体の混合物を、(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボヒドラジド(440mg、0.80mmol)から出発し、実施例26(ステップ2)の合成に記載の方法に従って合成した。アトロプ異性体の混合物を分取HPLC(7x2mLインジェクション; 方法: グラジエント溶媒システム: 50%Aから溶出し、50%B～0%Aで溶出後、100%Bで溶出;(A=10%MeCN/90%H2O+0.1%TFA);(B=90%MeCN/10%H2O+0.1%TFA); 検出: 220nm; 10分グラジエント; Phenomenex AXIA 5u C18、30x100mm)により分離した。それぞれの純粋なフラクション(第1および第2溶出)を合わせて濃縮した。得られた残渣を真空乾燥し、それぞれ純粋なアトロプ異性体を得た。
第1溶出アトロプ異性体(110mg、0.14mmol、18%収率): MS(ESI)m/z: 772.7 [M+H]+; 保持時間=1.06分(方法B)
第2溶出アトロプ異性体(90mg、0.12mmol、15%収率): MS(ESI)m/z: 772.7 [M+H]+; 保持時間=1.08分(方法B)
ステップ2: 実施例27(実施例28のアトロプ異性体)の製造
バイアル(40mL)に、5-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-イル)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン(第1溶出アトロプ異性体、110mg、0.14mmol)およびAcOH(80%、4mL)を加えた。バイアルに蓋をし、反応液を75℃で撹拌した。18時間後、溶媒を濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 21%Bで0分溶出後、21～61%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃; MSシグナルで判断してフラクションを回収)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(36mg、0.053mmol、38%収率)を得た。MS(ESI)m/z: 682.8 [M+H]+; 保持時間=1.651分(方法C); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ8.45-8.40 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 5.71-5.63 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 5.00-4.89 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H); hGal-3 IC50=76nM
ステップ2: 実施例28(実施例27のアトロプ異性体)の製造
バイアル(40mL)に、5-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-イル)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン(第2溶出アトロプ異性体、90mg、0.117mmol)およびAcOH(80%、4mL)を加えた。バイアルに蓋をし、反応液を75℃で撹拌した。18時間後、溶媒を濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 17%Bで0分溶出し、17～57%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃; MSシグナルで判断してフラクションを回収)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(29mg、0.042、35%収率)を得た。MS(ESI)m/z: 683.1 [M+H]+; 保持時間=1.618分(方法C); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.78 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.75-5.65 (m, 1H), 5.24-5.17 (m, 1H), 4.93-4.84 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 2H); hGal-3 IC50=6.9nM
実施例29. (2R,3R,4S,5R,6S)-4-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール
Figure 0007478165000034
 ステップ1: (4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オールの製造
丸底フラスコ(50mL)に、5-((4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-イル)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン(アトロプ異性体の混合物、210mg、0.27mmol)およびDCM(5mL)を加えた。0℃に冷却後、過酸化水素(50%水溶液、0.12mL、1.9mmol)/AcOH(5mL)の溶液を滴下した。この温度で15分間撹拌後、得られた反応液をNaOH(1M、50mL)でクエンチし、EtOAc(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を真空乾燥し、表題化合物(200mg、0.27mmol、99%収率)を灰白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 740.5 [M+H]+(方法B); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.89-8.80 (m, 1H), 8.48-8.29 (m, 1H), 8.00-7.85 (m, 3H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 5H), 5.78-5.67 (m, 1H), 5.59-5.47 (m, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.80-4.67 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H)
ステップ2: 実施例29の製造
ステップ2a:
ナス型フラスコ(25mL)に、(4aR,6S,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-6-(4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-7-オール(60mg、0.081mmol)およびTHF(5mL)を加えた。反応液を0℃に冷却し、次いで水素化ナトリウム(60%油中分散、27mg、0.68mmol)を加えた。反応液を上記温度で20分間撹拌し、次いで2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.089mL、0.68mmol)を5分かけて滴下して加えた。反応を0℃で続けた。1.5時間後、得られた反応液を飽和NH4Cl(100mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 0%B～100%Bで10分かけてグラジエント; 流速=8mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて、濃縮および減圧乾燥した。
ステップ2b:
ステップ2aの生成物を80%AcOH(4mL)に溶解し、75℃で撹拌した。30時間後、溶媒を濃縮し、得られた残渣をTHF(2mL)およびNaOH(1M、2mL)に溶解し、バイアルを激しく撹拌した。30分後、反応液を5%クエン酸(15mL)で希釈し、EtOAc(15mL)に分配した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 30%Bで0分間溶出し、30～70%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで0分溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃; MSおよびUVシグナルで判断してフラクションを回収)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(23mg、0.032mmol、40%収率)を得た。MS(ESI)m/z: 715.1 [M+H]+(方法C); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.80 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.99-7.85 (m, 2H), 7.66 (s, 2H), 5.56-5.50 (m, 2H), 5.16-5.05 (m, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H); hGal-3 IC50=11nM
下表の実施例30～65を、実施例26～29に記載の方法に従って、適当な出発物質を用いて合成した。
Figure 0007478165000035
Figure 0007478165000036
Figure 0007478165000037
Figure 0007478165000038
Figure 0007478165000039
Figure 0007478165000040
Figure 0007478165000041
Figure 0007478165000042
Figure 0007478165000043
実施例66(実施例67のアトロプ異性体). 5-((2S,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン
Figure 0007478165000044
 実施例26～28の合成に記載の方法に従ってヒドラジン水和物を適当にメチルヒドラジンで代用し、実施例66を合成した。MS(ESI)m/z: 697.2 [M+H]+(方法C); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.42-8.39 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.56 (s, 3H); hGal-3 IC50=750nM
実施例67(実施例66のアトロプ異性体). 5-((2S,3R,4R,5R,6R)-4-(4-(4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン
Figure 0007478165000045
 実施例26～28の合成に記載の方法に従ってヒドラジン水和物を適当にメチルヒドラジンで代用し、実施例67を合成した。MS(ESI)m/z: 698.0 [M+H]+(方法C); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.36-8.32 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 5.76-5.68 (m, 1H), 5.28-5.17 (m, 1H), 5.00-4.86 (m, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 2.56 (s, 3H) (1つのプロトンが不明瞭); hGal-3 IC50=9.3nM
実施例68. (2R,3R,4S,5R,6S)-6-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(4-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール
Figure 0007478165000046
 ステップ1: メチル(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレートの製造
丸底フラスコ(250mL)に、メチル(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-アセトキシ-8-(4-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(1.0g、1.7mmol)、THF(17mL)、MeOH(17mL)、続いてナトリウムメトキシド(25%MeOH溶液、0.39mL、1.7mmol)を加えた。得られた反応液をN2下で撹拌した。18時間後、溶液をHCl(1N、1mL)で中和し、溶媒を濃縮し、得られた残渣をトルエンと共に濃縮した。この残渣に、重炭酸ナトリウム(1.4g、17mmol)、ヨードメタン(0.53mL、8.4mmol)、およびDMF(30mL)を加えた。得られた反応液をN2下で撹拌した。18時間後、反応液を水(150mL)で希釈し、EtOAc(2x75mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をエーテルでトリチュレートすることで精製した。この生成物を真空乾燥し、表題化合物(0.7g、1.3mmol、75%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 554.0 [M+H]+(方法B); 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.02-8.93 (m, 1H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.34 (s, 5H), 5.82-5.71 (m, 1H), 5.58-5.51 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 2H), 4.20-4.08 (m, 3H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)
ステップ2: メチル(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレートの製造
丸底フラスコ(25mL)に、メチル(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-ヒドロキシ-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(0.40g、0.72mmol)およびDMF(15mL)を加えた。この反応液を0℃に冷却し、次いでNaH(60%鉱油中分散、0.087g、2.2mmol)を加えた。この温度で45分間撹拌後、2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.29mL、2.2mmol)を加え、0℃で反応を続けた。0℃で1時間撹拌後、得られた反応液を飽和NH4Cl(100mL)でクエンチし、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、生成物を吸引濾過により回収し、減圧乾燥し、表題化合物(0.43g、0.70mmol、96%収率)を灰白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 618.0 [M+H]+(方法B); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.20-9.12 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.38 (s, 5H), 5.74-5.45 (m, 3H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.58 (m, 1H)
ステップ3: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボヒドラジドの製造
ナス底フラスコ(100mL)に、メチル(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボキシレート(0.43g、0.70mmol)およびEtOH(30mL)を加えた。この混合物に、ヒドラジン水和物(0.34mL、7.0mmol)を加え、反応液を85℃で撹拌した。48時間後、溶媒を濃縮し、得られた半流動体がエーテル中に沈殿し、これをソニケーションし、固体生成物を吸引濾過により回収した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、生成物を真空乾燥し、表題化合物(0.36g、0.58mmol、84%収率)を黄褐色固体として得た。MS(ESI)m/z: 618.1 [M+H]+(方法B); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.75-9.68 (m, 1H), 9.20-9.16 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.36 (s, 5H), 5.78-5.74 (m, 2H), 5.70-5.53 (m, 2H), 5.46-5.38 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.76-3.65 (m, 1H)
ステップ4: (E)-N'-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボニル)-N,N-ジメチルホルモヒドラゾンアミドの製造
ナス底フラスコ(100mL)に、(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボヒドラジド(70mg、0.11mmol)、THF(5mL)、およびDMF-DMA(0.018mL、0.14mmol)を加えた。この反応液を65℃で撹拌した。2時間後、溶媒を濃縮し、得られた残渣をエーテルでトリチュレートし、固体を吸引濾過により回収した。生成物を真空乾燥し、表題化合物(76mg、0.11mmol、100%収率)を灰白色固体として得た。MS(ESI)m/z: 672.9 [M+H]+(方法B)
ステップ5: 実施例68の製造
ステップ5a:
ナス型フラスコ(10mL)に、(E)-N'-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-7-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2-d][1,3]ジオキシン-6-カルボニル)-N,N-ジメチルホルモヒドラゾンアミド(76mg、0.11mmol)、ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(26mg、0.17mmol)、MeCN(1mL)、およびAcOH(1mL)を加えた。反応液を105℃で撹拌した。1.5時間後、溶媒を濃縮し、得られた残渣をトルエンに溶解し、再び濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(24gシリカゲルカートリッジ; A=ヘキサン、B=EtOAc; 0%B～10%Bで15分グラジエント、100%Bで生成物が流出; 流速=24mL/分)で精製した。純粋なフラクションを合わせて、濃縮および減圧乾燥した。
ステップ5b:
ステップ5aの生成物をAcOH(80%水溶液、3mL)に溶解し、75℃で撹拌した。48時間後、溶媒を濃縮し、得られた残渣をトルエンと共に濃縮した(2x)。この残渣をMeOH(1mL)およびTHF(1mL)に溶解し、次いでNaOMe(1滴、25%MeOH溶液)を加えた。15分後、反応液をHCl(1N)で中和し、溶媒を濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(カラム: XBridge C18、200mm x 19mm、粒子径: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 20%Bで0分間溶出し、20～60%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃; MSおよびUVシグナルで判断してフラクションを回収)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、表題化合物(12mg、0.018mmol、16%収率)を得た。MS(ESI)m/z: 670.0 [M+H]+(方法C); 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 5.67-5.54 (m, 1H), 5.53-5.32 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H)(2つのプロトンが不明瞭); hGal-3 IC50=25nM
下表の実施例69～75を、実施例68に記載の方法に従って、適当な出発物質を用いて合成した。
Figure 0007478165000047
Figure 0007478165000048
Figure 0007478165000049

Claims (15)

  1. 式(I):
    Figure 0007478165000050
     ［式中、
    Ar1は、独立して、
    Figure 0007478165000051
     から選択され;
    Ar2は、独立して、フェニルまたはナフチルであり;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ハロアルコキシから選択される1～5個の置換基で置換され;
    Ar3は、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択される0～3個の置換基で置換され;
    R1およびR1aは、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;および
    R2は、独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-OCH2C(O)OH、-OCH2C(O)N(C1-2アルキル)(CH2)2NH(C1-4アルキル)、-OCH2C(O)-(C3-6シクロアルキル)、および-OCH2C(O)NH(C1-4アルキル)から選択される］
    の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. 式中、
    Ar1が、独立して、
    Figure 0007478165000052
     であり;
    Ar2が、独立して、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ハロアルコキシから選択される1～5個の置換基で置換されたフェニルであり;
    Ar3が、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択される0～3個の置換基で置換され;
    R1aが、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;および
    R2が、独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-OCH2C(O)OH、および-OCH2C(O)N(C1-2アルキル)(CH2)2NH(C1-4アルキル)から選択される、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. 式中、
    Ar1が、独立して、
    Figure 0007478165000053
     であり;
    Ar2が、独立して、F、ClおよびBrから選択される1～5個の置換基で置換されたフェニルであり;
    Ar3が、独立して、フェニル、またはベンゾチアゾリルであり;ここで各環は、Cl、CH3、CF3、および-OCF3から選択される0～3個の置換基で置換され;および
    R2が、独立して、ヒドロキシ、-OCH3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、-OCH2C(O)OH、および-OCH2C(O)N(CH3)(CH2)2NH(CH3)から選択される、請求項2の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. 式中、
    Ar2が、独立して、
    Figure 0007478165000054
     から選択される、請求項2または請求項3の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. 式中、
    Ar3が、独立して、
    Figure 0007478165000055
     から選択される、請求項2～4のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. 化合物が、式(Ia):
    Figure 0007478165000056
     ［式中、
    Ar2は、独立して、フェニルまたはナフチルであり;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ハロアルコキシから選択される1～4個の置換基で置換され;
    Ar3は、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択される0～3個の置換基で置換され;
    R1は、独立して、C1-4アルキルであり;および
    R2は、独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、-OCH2C(O)-(C3-6シクロアルキル)、および-OCH2C(O)NH(C1-4アルキル)から選択される］
    の請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. Ar2が、独立して、フェニルまたはナフチルであり;ここで各環は、シアノ、F、Cl、Br、CH3、および-OCH3から選択される1～3個の置換基で置換され;
    Ar3が、独立して、フェニル、ピリジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され;ここで各環は、Cl、CF3、-OCF3、およびシクロプロピルから選択される0～3個の置換基で置換され;
    R1がCH3であり;および
    R2が、独立して、ヒドロキシ、-OCH3、-OCH2C(O)-(シクロプロピル)、および-OCH2C(O)NH(CH3)から選択される、請求項6の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. Ar2が、独立して、
    Figure 0007478165000057
     から選択される、請求項6または請求項7の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. Ar2が、独立して、
    Figure 0007478165000058
     から選択される、請求項6～8のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  10. R2がヒドロキシである、請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  11. 以下の実施例:
    Figure 0007478165000059
    Figure 0007478165000060
    Figure 0007478165000061
    Figure 0007478165000062
    Figure 0007478165000063
    Figure 0007478165000064
    Figure 0007478165000065
    Figure 0007478165000066
    Figure 0007478165000067
    Figure 0007478165000068
    Figure 0007478165000069
    Figure 0007478165000070
    Figure 0007478165000071
    Figure 0007478165000072
    Figure 0007478165000073
    Figure 0007478165000074
    Figure 0007478165000075
    Figure 0007478165000076
    Figure 0007478165000077
    Figure 0007478165000078
    Figure 0007478165000079
     から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項1の化合物。
  12. 治療上有効量の、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および1つ以上の医薬的に許容される担体を含む、組成物。
  13. 医薬として用いるための、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  14. 肝臓、腎臓、肺、心臓、動脈および皮膚の線維症、急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、肝再生不全、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、肝機能低下、肝血流障害、固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、がん細胞の湿潤転移、乾癬、腎症、肺炎、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、異常膵液分泌、腎臓の疾患および病状、良性前立腺肥大症、神経因性膀胱関連疾患、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄、糖尿病関連症状、下部尿路閉塞、排尿障害、頻尿、膵臓の疾患および病状、動脈閉塞、強皮症、脳梗塞、脳出血、神経障害性疼痛、末梢神経障害、加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、瘢痕性類天疱瘡、および緑内障濾過手術後瘢痕を治療するための、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  15. 疾患または病状が、腎線維症、肺線維症、肝線維症、動脈性線維症、または全身性硬化症である、請求項14の医薬組成物。
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