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JP7291145B2 - Ｔｌｒ阻害剤として有効な置換されたインドール化合物 - Google Patents

Ｔｌｒ阻害剤として有効な置換されたインドール化合物 Download PDF

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JP7291145B2 JP2020534224A JP2020534224A JP7291145B2 JP 7291145 B2 JP7291145 B2 JP 7291145B2 JP 2020534224 A JP2020534224 A JP 2020534224A JP 2020534224 A JP2020534224 A JP 2020534224A JP 7291145 B2 JP7291145 B2 JP 7291145B2
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Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2017年12月19日に出願された米国仮特許出願第62/607,472号に対する優先権を主張し、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
(発明の説明)
本発明は、一般にToll様受容体7、8または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはその組み合わせを介したシグナル伝達の阻害剤として有効な置換されたインドール化合物に関するものである。本発明は置換されたインドール化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。さらに本発明は、TLR調節に関わる病状(例えば、炎症性疾患および自己免疫性疾患)の治療に有効な、本発明に記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類におけるTLRの活性を阻害する方法に関連するものである。
Toll/IL-1受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主抵抗における重要なレギュレーターである。Toll様受容体ファミリーは、感染性生物(例えば、細菌、真菌、寄生生物、およびウイルス)に由来する分子パターンを認識する(非特許文献１)。受容体に結合するリガンドは、Toll/IL-1受容体(TIR)ドメインと呼ばれる受容体中に保存されている細胞質モチーフに対してアダプター分子の二量体化および動員を誘導する。TLR3を例外として、全てのTLRは、アダプター分子であるMyD88を動員する。IL-1受容体ファミリーもまた細胞質TIRモチーフを含み、リガンド結合の際にMyD88を動員する(非特許文献２)。
Toll様受容体(TLR)とは、進化の過程で保存された、防御の最前線で関与する膜貫通自然免疫受容体のファミリーである。パターン認識受容体として、TLRは、病原体関連分子パターン(PAMPs)により活性化して外来分子に対して身を守るか、またはダメージ関連分子パターン(DAMPs)により活性化して損傷組織から身を守る。計13のTLRファミリーメンバーが同定されており、ヒトでは10のTLRが同定され、細胞表面またはエンドソーム区画に存在する。TLR7/8/9は、エンドソームに位置するグループの中に存在し、一本鎖RNA(TLR7およびTLR8)、またはシトシン－ホスフェート－グアニン(CpG)モチーフを有する非メチル化一本鎖DNA(TLR9)を認識する。
TLR7/8/9の活性化は、様々な炎症性応答(サイトカイン産生、B細胞活性化およびIgG産生、I型インターフェロン応答)を開始し得る。自己免疫性疾患の場合、TLR7/8/9の活性化が持続する異常により病状の悪化をもたらす。TLR7過剰発現マウスでは自己免疫性疾患の悪化を示したのに対し、ループスモデルマウス(MRL/lpr)におけるTLR7ノックアウトマウスでは疾患に対して保護的であることが分かった。TLR7および9のデュアルノックアウトでは、保護をさらに高めることが示された。
数多くの症状が、サイトカインの調節、IFN産生およびB細胞の活性を含む処置により改善され得ることから、TLR7および/またはTLR8および/またはTLR9を調節可能な新規化合物、およびそれらの化合物を使用する方法は、幅広い患者に対して実質的な治療効果を提供し得ることが明らかである。
本発明はTLR7/8/9を介したシグナル伝達の効果的な阻害剤であることが分かった、新しい種類の置換されたインドール化合物に関連するものである。これらの化合物は、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、およびそれらのドラッグアビリティに重要な毒性値を有する有効な医薬品を提供する。
Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11：373-384 (2010) Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10：89-102 (2010)
本発明は、Toll様受容体7、8または9を介したシグナル伝達の阻害剤として有効であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療に有効である式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの少なくとも1つを含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、Toll様受容体7、8または9の阻害方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明はまた、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明はまた、Toll様受容体7、8または9活性に関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする哺乳類に、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも1つを投与することを特徴とする方法も提供する。
本発明はまた、式(I)の化合物(その塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む)を合成する方法および中間体も提供する。
本発明はまた、治療に使用するための、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも1つも提供する。
本発明はまた、Toll様受容体7、8または9に関連する症状(例えば、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患および増殖性疾患)の治療または予防のための薬剤の製造のための、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物およびプロドラッグの少なくとも1つの使用も提供する。
式(I)の化合物および式(I)の化合物を含む組成物は、Toll様受容体7、8または9に関連する様々な症状の治療、予防または回復に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、様々な治療分野における疾患または障害(例えば、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患および増殖性疾患)の治療、予防または進行の遅延に有効である。
本発明の上記およびその他の特徴は、開示に伴い範囲を広げて記載される。
(発明の詳細)
本発明の第一態様は、少なくとも1つの式(I)：
Figure 0007291145000001
 [式中、
Gは、
(i)
Figure 0007291145000002
 (ii)
Figure 0007291145000003
 (iii)
Figure 0007291145000004
 (iv)下記から選択される9員のヘテロ環：
Figure 0007291145000005
Figure 0007291145000006
Figure 0007291145000007
Figure 0007291145000008
 ；または
(v)下記から選択される10員のヘテロ環：
Figure 0007291145000009
 であり；
Aは、
(i)-(CRxRx)1-3R11、C1-3アミノアルキル、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(ピペリジニル)または-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；
(ii)-CRxR12R13：式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～4個のR12aで置換されている；または
(iii)-CRx=CRx(ピペリジニル)
であり；
R1は、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRv=CH2、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)またはテトラヒドロピラニルであり；
各R2は、独立して、ハロ、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-O(CH2)1-2OH、-(CH2)0-4O(C1-4アルキル)、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2(フェニル)、-NRxS(O)2(C3-6シクロアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-NRxCH2(シクロプロピル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)0-2(C3-6シクロアルキル)、-(CH2)0-2(フェニル)、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたは-C(O)(チアゾリル)であり；
R2aは、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-(CH2)1-3C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであり；
各R2bは、独立して、H、ハロ、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)0-3C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CRxRxまたは-CRx=CH(C3-6シクロアルキル)であり；
R2cは、R2aまたはR2bであり；
R2dは、R2aまたはR2bであるが；但し、R2cおよびR2dの内の一方がR2aであり、R2cおよびR2dのもう一方はR2bであり；
各R5は、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキルまたは-OCH3であり；
R11は、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-3アミノアルキル、-(CH2)1-2(フェニル)、-C(O)CH2NRxRx、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されており；
各R12aは、独立して、F、Cl、-OH、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4シアノアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxHS(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-3アルコキシ、-NRyRy、-NRx(C1-3フルオロアルキル)、-NRx(CH2CH2O(C1-3アルキル))、-NRx(C1-2シアノアルキル)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2C(O)NRxRx)、-NRx(C1-3アルコキシ)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)(CH2)1-3O(C1-2アルキル)、-C(O)CRxRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-CRxRxR12b、-C(O)CRxRxNRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxR12b、-NRxC(O)CRxRxNRxCH2R12b、-NRxCRxRxC(O)NRxR12bまたは-OR12bであり；
R12bは、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-NRxRxおよび-C(O)NRxRxから独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；
Rvは、H、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり；
各Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり；
各Ryは、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)NRxRx、C3-6シクロアルキル、ピペリジニルまたはモルホリニルであり；
nは、0、1または2であり；および
pは、0、1、2、3または4である]
の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。
Aが、-CHR12R13であり；ならびに、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、環基を形成しており、該環基は、1以上のヘテロ原子を有しており、環基内の炭素原子によりインドール環に結合される、式(I)の化合物またはその塩である。
一実施態様は、Gが、
Figure 0007291145000010
であり；ならびに、A、R1、R5およびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
一実施態様は、Gが、
Figure 0007291145000011
 であり；ならびに、A、R1、R2、R5、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。
一実施態様は、Gが、
Figure 0007291145000012
 であり；ならび、A、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R5、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり；ならびに、各R2bが、独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CH2または-CH=CH(C3-6シクロアルキル)である、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、R2aが、-CH3であり；ならびに各R2bが、独立して、H、Clまたは-CH3である、化合物である。
一実施態様は、Gが、
Figure 0007291145000013
Figure 0007291145000014
Figure 0007291145000015
Figure 0007291145000016
 から選択される9員のヘテロ環であり；ならびに、A、R1、R2、R5、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
一実施態様は、Gが、
Figure 0007291145000017
から選択される10員のヘテロ環であり；ならびに、A、R1、R2、R5、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
一実施態様は、R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキルまたは-C(O)O(C1-2アルキル)であり；各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)またはフェニルであり；R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり；各R2bが、独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CH2または-CH=CH(C3-6シクロアルキル)であり；Aが、(i)-(CRxRx)1-2R11、C1-2アミノアルキル、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-CH2NRxC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；(ii)-CRxR12R13：式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されている；あるいは(iii)-CRx=CRx(ピペリジニル)であり；R11が、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2アミノアルキル、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2CH2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されており；各R12aが、独立して、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-2アルコキシ、-NRyRy、-NRx(C1-3フルオロアルキル)、-NRx(CH2CH2O(C1-2アルキル))、-NRx(C1-2シアノアルキル)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-CRxRxR12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12bまたは-OR12bであり；R12bが、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-NRxRxおよび-C(O)NRxRxから独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；各R5が、独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキルまたは-OCH3であり；nが、0または1であり；pが、0、1、2または3であり；ならびに、Gが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。
一実施態様は、Gが、
Figure 0007291145000018
あるいは、
Figure 0007291145000019
 ならびに、A、R1、R2、R2a、R2b、R5、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキルまたは-C(O)O(C1-2アルキル)であり；各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C-1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)またはフェニルであり；R2aが、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-3OCH3、C3-6シクロアルキル、-CH2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり；各R2bが、独立して、H、F、Cl、-CN、-NRxRx、C1-6アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-2O(C1-2アルキル)、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-3(シクロプロピル)、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CRx=CH2または-CH=CH(C3-6シクロアルキル)であり；Aが、(i)-(CRxRx)1-2R11、C1-2アミノアルキル、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-CH2NRxC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；(ii)-CRxR12R13：式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されているか；あるいは(iii)-CRx=CRx(ピペリジニル)であり；R11が、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、C1-2アミノアルキル、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2NRxRx、-CH2CRxRxOH、-CH2C(O)NRxRx、-CH2CH2S(O)2(C1-3アルキル)、-CH2CH2S(O)(C1-3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～3個の置換基で置換されており；各R12aが、独立して、-OH、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-CH2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2S(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NHS(O)2(C1-2アルキル)、-(CH2)1-2NRxRx、C1-2アルコキシ、-NRyRy、-NRx(C1-3フルオロアルキル)、-NRx(CH2CH2O(C1-2アルキル))、-NRx(C1-2シアノアルキル)、-NRxCH2NRxRx、-NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRx(CH2C(O)NH2)、-NRx(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-NRxC(O)CH3、-NRxC(O)(C1-2フルオロアルキル)、-NRxC(O)CRxRxNRxRx、-NRxC(O)CH2NRyRy、-NRxC(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxCH2C(O)NRxRx、-NRxS(O)2CH3、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2CH2O(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CHRxNRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-C(O)R12b、-CRxRxR12b、-C(O)CH2NRxR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxR12b、-NRxC(O)CH2NRxCH2R12b、-NRxCH2C(O)NRxR12bまたは-OR12bであり；R12bが、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、Cl、-OH、C1-3アルキル、C1-2ヒドロキシアルキル、C1-2アルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-2アルキル)、-NRxRxおよび-C(O)NRxRxから独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；各R5が、独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキルまたは-OCH3であり；nが、0または1であり；pが、0、1、2または3であり；ならびに、RxおよびRyが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。
またこの実施態様に含まれるものは、R1が、-CH2CH3または-CH(CH3)2であり；各R2が、独立して、-CH3または-OCH3であり；R2aが、-CH3であり；各R2bが、独立して、Hまたは-CH3であり；Aが、(i)-CHRxR11、-CH2CH2R11、-CH2NH2、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(ピペリジニル)、-CH2NHC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2；(ii)-CHR12R13：式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されている；または(iii)-CH=CH(ピペリジニル)であり；R11が、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、F、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)CH3、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～2個の置換基で置換されており；各R12aが、独立して、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NH(CH3)、-OCH3、-NRxRx、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-NRx(CH2CHF2)-NH(CH2CF3)、-N(CH3)(CH2CH2CF3)、-N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2CN)、-N(CH3)CH2N(CH3)2、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2C(O)NH2)、-N(CH3)(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CF3、-NHC(O)CHRxNH(CH3)、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2CH2OCH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、R12b、-CH2R12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2R12b、-C(O)CH2NHR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CH2R12b、-NRxR12b、-NRxCH2R12b、-NHC(O)CH2NRxR12b、-NHC(O)CH2NRxCH2R12b、-NHCH2C(O)NHR12bまたは-OR12bであり；R12bが、アゼチジニル、シクロプロピル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-NRxRxおよび-C(O)NH2から独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；nが、0であり；およびpが、0、1、2または3である、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。
一実施態様は、R1が、-CH2CH3または-CH(CH3)2であり；各R2が、独立して、-CH3または-OCH3であり；R2aが、-CH3であり；各R2bが、独立して、Hまたは-CH3であり；Aが、(i)-CHRxR11、-CH2CH2R11、-CH2NH2、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(ピペリジニル)、-CH2NHC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2；(ii)-CHR12R13：式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されている；または(iii)-CH=CH(ピペリジニル)であり；R11が、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、F、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)CH3、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～2個の置換基で置換されており；各R12aが、独立して、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NH(CH3)、-OCH3、-NRxRx、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-NRx(CH2CHF2)-NH(CH2CF3)、-N(CH3)(CH2CH2CF3)、-N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2CN)、-N(CH3)CH2N(CH3)2、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2C(O)NH2)、-N(CH3)(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CF3、-NHC(O)CHRxNH(CH3)、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2CH2OCH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、R12b、-CH2R12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2R12b、-C(O)CH2NHR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CH2R12b、-NRxR12b、-NRxCH2R12b、-NHC(O)CH2NRxR12b、-NHC(O)CH2NRxCH2R12b、-NHCH2C(O)NHR12bまたは-OR12bであり；R12bが、アゼチジニル、シクロプロピル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-NRxRxおよび-C(O)NH2から独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；nが、0であり；pが、0、1、2または3であり；ならびに、GおよびRxが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。
一実施態様は、R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)または-C(O)O(C1-3アルキル)であり；ならびに、G、A、R5およびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2ヒドロキシアルキルまたは-C(O)O(C1-2アルキル)である、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、R1が、-CH2CH3または-CH(CH3)2である、化合物である。
一実施態様は、各R2が、独立して、F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C-1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、-OCH2OH、-(CH2)0-2O(C1-4アルキル)、C1-2フルオロアルコキシ、-(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-O(CH2)1-2OC(O)(C1-2アルキル)、-O(CH2)1-2NRxRx、-C(O)O(C1-2アルキル)、-C(O)NRyRy、-C(O)NRx(C1-5ヒドロキシアルキル)、-C(O)NRx(C2-6アルコキシアルキル)、-C(O)NRx(C3-6シクロアルキル)、-NRyRy、-NRy(C1-3フルオロアルキル)、-NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-NRxC(O)(C1-3アルキル)、-S(O)2(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジメチルピラゾリル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ-オキサジアゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり；ならびに、G、A、R1、R5、Rx、Ry、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたはその塩である。この実施態様に含まれているものは、各R2が、独立して、F、Cl、-CN、-OH、C1-3アルキル、C1-2フルオロアルキル、C1-2シアノアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2アミノアルキル、-(CH2)0-2O(C1-3アルキル)、C3-6シクロアルキル、-NRxRx、-(CH2)0-2C(O)NRxRx、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-CH2(フェニル)またはフェニルである、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、各R2が、独立して、-CH3または-OCH3である、化合物である。
一実施態様は、Aが、(i)-(CRxRx)1-2R11、C1-2アミノアルキル、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-CH2NRxC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx；(ii)-CRxR12R13：式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されている；あるいは(iii)-CRx=CRx(ピペリジニル)であり；ならびに、G、R1、R5、R11、R12、R12a、R13、Rxおよびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、Aが、(i)-CHRxR11、-CH2CH2R11、-CH2NH2、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(ピペリジニル)、-CH2NHC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2；(ii)-CHR12R13：式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されており；あるいは(iii)-CH=CH(ピペリジニル)である、化合物である。
一実施態様は、Aが、(i)-(CRxRx)1-3R11、C1-3アミノアルキル、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(ピペリジニル)または-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRxであるか；あるいは(ii)-CRxR12R13であって、式中のR12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～4個のR12aで置換されており；ならびに、G、R1、R5、R11、R12、R12a、R13、Rxおよびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、(i)-(CRxRx)1-2R11、C1-2アミノアルキル、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-CH2NRxC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRxであるか；あるいは(ii)-CRxR12R13であって、式中のR12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されている、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、Aが、(i)-CHRxR11、-CH2CH2R11、-CH2NH2、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(ピペリジニル)、-CH2NHC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2であるか；あるいは(ii)-CHR12R13であって、式中のR12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されている、化合物である。
一実施態様は、Aが、-(CRxRx)1-3R11、C1-3アミノアルキル、-(CRxRx)1-3NRxC(O)R11、-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-(CRxRx)1-2NRxC(O)O(CH2)1-2(ピペリジニル)または-(CRxRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRxであり；ならびに、G、R1、R5、R11、Rxおよびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、Aが、-(CRxRx)1-2R11、C1-2アミノアルキル、-(CRxRx)1-2NRxC(O)R11、-CH2NRxC(O)(CH2)1-2(ピペリジニル)、-CH2NRxC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NRxC(O)(CH2)1-2NRxRxである、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、Aが、-CHRxR11、-CH2CH2R11、-CH2NH2、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(ピペリジニル)、-CH2NHC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2である、化合物である。更に、この実施態様に含まれているものは、R11が、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、F、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)CH3、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから独立して選択される0～2個の置換基で置換されている、化合物である。
一実施態様は、Aが、-CRxR12R13であって、式中のR12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～4個のR12aで置換されており；ならびに、G、R1、R5、R12、R12a、R13、Rxおよびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、Aが、-CRxR12R13であって、式中のR12およびR13が、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されている)である化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、Aが、-CHR12R13であって、式中のR12およびR13が、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されている化合物である。更に、この実施態様に含まれているものは、各R12aが、独立して、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NH(CH3)、-OCH3、-NRxRx、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-NRx(CH2CHF2)、-NH(CH2CF3)、-N(CH3)(CH2CH2CF3)、-N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2CN)、-N(CH3)CH2N(CH3)2、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2C(O)NH2)、-N(CH3)(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CF3、-NHC(O)CHRxNH(CH3)、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2CH2OCH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、R12b、-CH2R12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2R12b、-C(O)CH2NHR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CH2R12b、-NRxR12b、-NRxCH2R12b、-NHC(O)CH2NRxR12b、-NHC(O)CH2NRxCH2R12b、-NHCH2C(O)NHR12bまたは-OR12bであり；ならびに、R12bが、アゼチジニル、シクロプロピル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-NRxRxおよび-C(O)NH2から独立して選択される0～4個の置換基で置換されている、化合物である。
一実施態様は、各R5が、独立して、F、Cl、-CN、C1-3アルキル、-CF3または-OCH3であり；nが、0、1または2であり；ならびに、G、A、R1およびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、各R5が、独立して、F、Cl、-CN、C1-2アルキルまたは-OCH3である、化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、各R5が、独立して、-CH3または-CH(CH3)2である、化合物である。この実施形態は、nが、0または1である化合物も包含する。
一実施態様は、Aが、-CHR12R13であり；ならびに、R12およびR13が、それらに結合している炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されており；ならびに、G、R1、R5、R12aおよびnが、第一態様に定義されている式(I)の化合物、そのN-オキシドまたはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、Aが、アゼチジニルまたはピペリジニルであり、これら各々は、0～3個のR12aで置換されている、化合物である。
一実施態様は、Aが、0～3個のR12aで置換されているアゼチジニルであり；Gが、
Figure 0007291145000020
 であり；ならびに、R2、R5、R12a、nおよびpは、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態の化合物は、式(Ia)：
Figure 0007291145000021
(式中、mは、0、1、2または3である)
の構造式を有する化合物である。
一実施態様は、Aが、0～3個のR12aで置換されたアゼチジニルであり；Gが、
Figure 0007291145000022
 であり；ならびに、R2、R5、R12a、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態の化合物は、式(Ib)：
Figure 0007291145000023
(式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
一実施態様は、Aが、0～3個のR12aで置換されたアゼチジニルであり；Gが、
Figure 0007291145000024
 であり；ならびに、R2a、R2b、R5、R12aおよびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、式(Ic)：
Figure 0007291145000025
 (式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
一実施態様は、Aが、0～3個のR12aで置換されたピペリジニルであり；Gが、
Figure 0007291145000026
 であり；ならびに、R2、R5、R12a、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、式(Id)：
Figure 0007291145000027
 (式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
一実施態様は、Aが、0～3個のR12aで置換されたピペリジニルであり；Gが、
Figure 0007291145000028
 であり；ならびに、R2、R5、R12aおよびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、式(If)の構造を有する化合物ならびに式(Ie)：
Figure 0007291145000029
 (式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
一実施態様は、Aが、0～3個のR12aで置換されたモルホリニルであり；Gが、
Figure 0007291145000030
 であり；ならびに、R2、R5、R12a、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、式(If)：
Figure 0007291145000031
(式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
またこの実施態様に含まれるものは、式(Ig)：
Figure 0007291145000032
(式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
一実施態様は、Aが、0～3個のR12aで置換されたオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり；Gが、
Figure 0007291145000033
 であり；ならびに、R2、R5、R12a、nおよびpは、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、式(Ih)：
Figure 0007291145000034
 (式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
一実施態様は、Aが、0～3個のR12aで置換されたオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルであり；Gが、
Figure 0007291145000035
 であり；ならびに、R2、R5、R12a、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、式(Ij)：
Figure 0007291145000036
 (式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
一実施態様は、Aが、0～3個のR12aで置換されたシクロブチルであり；Gが、
Figure 0007291145000037
 であり；ならびに、R2、R5、R12a、nおよびpが、第一態様に定義されている式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、式(Ij)：
Figure 0007291145000038
(式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
一実施態様は、Aが、0～3個のR12aで置換されたシクロブチルであり；Gが、
Figure 0007291145000039
 であり；ならびに、R2a、R2b、R5、R12aおよびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、式(Im)：
Figure 0007291145000040
 (式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
一実施態様は、Aが、0～3個のR12aで置換されたシクロヘキシルであり；Gが、
Figure 0007291145000041
 であり；ならびに、R2、R5、R12a、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、式(In)：
Figure 0007291145000042
 (式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
一実施態様は、Aが、0～3個のR12aで置換されたシクロヘキシルであり；Gが、
Figure 0007291145000043
であり；ならびに、R2、R5、R12a、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、式(Ip)：
Figure 0007291145000044
 (式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
一実施態様は、Aが、0～3個のR12aで置換されたシクロヘキシルであり；Gが、
Figure 0007291145000045
 であり；ならびに、R2、R5、R12aおよびnが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、式(Iq)：
Figure 0007291145000046
 (式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
一実施態様は、Aが、0～3個のR12aで置換されたシクロヘキシルであり；Gが、
Figure 0007291145000047
 であり；ならびに、R2a、R2b、R5、R12aおよびnが、第一態様に定義されている、
式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、式(Ir)：
Figure 0007291145000048
(式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
一実施態様は、Aが、0～3個のR12aで置換されたシクロプロピルであり；Gが、
Figure 0007291145000049
 であり；ならびに、R2、R5、R12a、nおよびpが、第一態様に定義されている、式(I)の化合物、そのN-オキシドまたは塩を提供する。この実施態様に含まれているものは、式(Is)：
Figure 0007291145000050
(式中、mは、0、1、2または3である)
の構造を有する化合物である。
一実施態様は、実施例1～82、85～93、95～96および99～592から選択される式(I)の化合物またはそのN-オキシドまたは塩を提供する。
本発明は、その精神、または不可欠な特性から離れることなく、その他の特定の形態で実施されてもよい。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および/または実施態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、更なる実施態様を説明するために、いずれの他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。また、実施形態の個々の各要素は、更なる実施態様を説明するために、あらゆる実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされることを意味することが理解される。
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を、組み合わせて1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために単一の実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を、組み合わせてそのサブコンビネーションを形成してもよい。ここで例示または好適として特定される実施態様は、実例を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含む。例えば、「a」および「an」は「1」、または「1以上」のどちらを参照してもよい。
本明細書で使用されるフレーズ「化合物」とは、少なくとも1つの化合物をいう。例えば、式(I)の化合物には、1つの式(I)の化合物、および2つ以上の式(I)の化合物が包含される。
特に断りが無い限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
ここに記載の定義は、引用により本願明細書に組み込まれた、あらゆる特許、特許出願および/または特許出願公報に記載の定義にも優先する。
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して(特定の場合に限定されない限り)使用される用語に適用される。
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
当該分野にて使用される慣習に従って、
Figure 0007291145000051
 は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を表すために、本願明細書の構造式にて使用される。
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、およびIをいう。
用語「シアノ」とは基-CNをいう。
用語「アミノ」とは基-NH2をいう。
用語「オキソ」とは基=Oをいう。
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、例えば、1～12個の炭素原子、1～6個の炭素原子および1～4個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、および4-メチルペンチルが含まれる。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「C1-6アルキル」は、1～6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれることを示す。例えば、「C1-4フルオロアルキル」とは、1つ以上のフッ素原子で置換されている、C1、C2、C3、およびC4アルキル基が含まれることを意味する。フルオロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、－CF3および－CH2CF3が含まれる。
用語「シアノアルキル」には、1つ以上のシアノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「シアノアルキル」は、－CH2CN、－CH2CH2CN、およびC1-4シアノアルキルが含まれる。
用語「アミノアルキル」には、1つ以上のアミノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「アミノアルキル」は、－CH2NH2、－CH2CH2NH2およびC1-4アミノアルキルが含まれる。
用語「ヒドロキシアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、－CH2OH、－CH2CH2OHおよびC1-4ヒドロキシアルキルが含まれる。
用語「ヒドロキシ－フルオロアルキル」には、1つ以上のヒドロキシル基、および1つ以上のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシ－フルオロアルキル」は、－CHFCH2OH、－CH2CHFC(CH3)2OHおよびC1-4ヒドロキシ－フルオロアルキルが含まれる。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」とは、飽和環炭素原子より１個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子から得られる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は、特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「C3-C6シクロアルキル」は、3～6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子の一部に結合するアルキル基であり、例えば、メトキシ基(－OCH3)をいう。例えば、「C1-3アルコキシ」は、1～3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」とは、その酸素原子を介してアルキル基に結合し、それが親分子の一部に結合しているアルコキシ基であり、例えば、メトキシメチル基(－CH2OCH3)をいう。例えば、「C2-4アルコキシアルキル」は、2～4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基を意味し、例えば－CH2OCH3、－CH2CH2OCH3、－CH2OCH2CH3および－CH2CH2OCH2CH3が挙げられる。
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは厄介な問題がなく、合理的な利益/リスク比に見合っており、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適した、化合物、物質、組成物および/または投与剤形のことを示す。
式(I)の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式(I)の化合物を非晶質固体として提供することができる。
さらに、式(I)の化合物の溶媒和物(例、水和物)も本発明の範囲であると考えられるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と1つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。場合によっては、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、溶媒和物を単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を含む。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物の方法は当該分野にて公知である。
プロドラッグの様々な形態は当該分野にて公知であり：
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996)；
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)；
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991)；および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
加えて、式(I)の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式(I)の化合物を99重量％以上の量で含有する(「実質的に純粋な」)組成物を得、次にそれを本明細書に記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式(I)の化合物はまた、ここで本発明の一部であると考えられる。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離しても、効果的な治療剤に製剤化しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意味する。本発明は、安定な化合物を具現化することを意図する。
「治療上の有効量」とは、TLR7/8/9に対する阻害剤として作用するのに効果的な、または自己免疫性疾患および/または炎症性疾患(例えば、SLE、IBD、多発性硬化症(MS)、シェーグレン症候群および関節リウマチ)の治療または予防に効果的な、本発明の化合物単体の量、または特許請求の範囲の化合物を組み合わせた量、あるいは本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせた量が含まれることを意図する。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
本発明の化合物は、本発明の化合物にある原子のあらゆる同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、またはそれらに記載の類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体－標識試薬を用いて製造することが出来る。例えば、メチル(－CH3)は－CD3のような重水素化メチル基も含む。
(有用性)
ヒト免疫系は、感染、疾患または死亡の原因となり得る微生物、ウイルスおよび寄生生物から体を守るために進化してきた。複雑な制御機構は、免疫系の種々の細胞成分が、個体に永続的または顕著な損傷をもたらすことなく、外来物質または生物を標的とすることを確実にする。開始事象は、現時点では十分に理解されていないが、自己免疫性疾患状態において、免疫系はその炎症性応答を罹患個体のターゲット臓器に向けさせる。種々の自己免疫性疾患は、罹患した主なまたは最初の標的臓器または組織により一般に特徴付けられ、例えば、関節リウマチにおける場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺、多発性硬化症の場合の中枢神経系、I型糖尿病の場合の膵臓および炎症性腸疾患の場合の腸などである。
本発明の化合物は、Toll様受容体7または8または9(TLR7、TLR8、TLR9)またはそれらの組み合わせを介するシグナル伝達を阻害する。したがって、式(I)の化合物は、TLR7、TLR8またはTLR9の1つ以上を介するシグナル伝達の阻害と関連する病状の治療に有用である。そのような病状には、サイトカインレベルが細胞内のシグナル伝達の結果として調節される、TLR7、TLR8またはTLR9受容体に関連する疾患を包含する。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」とは、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療を包含し、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること、または遅延させること；(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および/または(c)症状または病態の完全または部分的軽減を達成すること、および/または疾患または障害および/またはその症状を緩和、改善、軽減、または治癒することを含む。
TLR7、TLR8またはTLR9の選択的阻害剤としての本発明の化合物の活性を考慮に入れると、式(I)の化合物は、TLR7、TLR8またはTLR9ファミリー受容体に関連する疾患の治療に有効である。その疾患とは以下に限らないが、炎症性疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患)、自己免疫性疾患(例えば、バセドウ病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬)、自己炎症性疾患(例えば、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、TNF関連周期性症候群(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎)、代謝性疾患(例えば、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞)、骨破壊性疾患(例えば、骨吸収性疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患)、増殖性疾患(例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病)、血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病および小児血管腫を含む血管新生病)、感染症(例えば、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患)、腫瘍性疾患およびウイルス疾患(例えば、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびHIV感染およびCMV網膜炎、AIDS)がそれぞれ挙げられる。
特に、本発明の化合物で治療されてもよい具体的な病状または疾患には、以下に限らないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肺炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシン誘発炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤に特徴づけられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続くカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、変形性関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳虚血または外傷性神経変性疾患；血管新生病(例えば、固形腫瘍、眼内血管新生病および小児血管腫)；ウイルス疾患(例えば、急性肝炎(肝炎A、肝炎Bおよび肝炎Cを含む)感染、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS(ARCまたは悪性腫瘍)およびヘルペス)；脳卒中、心筋虚血、脳卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および/または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ2に関連する症状および尋常性天疱瘡が挙げられる。この実施態様には、ループス(例えば、ループス腎炎および全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡)から選択される症状の治療方法含まれる。また、虚血再灌流障害(例えば、脳卒中による脳虚血再灌流障害および心筋梗塞による心臓虚血再灌流障害)から選択される症状の治療方法も含まれる。さらに、症状が多発性骨髄腫である別の治療方法も含まれる。
ある実施態様において、式(I)の化合物は、癌(例えば、ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症(WM)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫および原発性CNSリンパ腫)の治療に有効である。
さらに、本発明のTLR7、TLR8またはTLR9阻害剤は、誘導型炎症性タンパク質(例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素-2(PGHS-2、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、ケモカインとも称される))の発現を阻害する。したがって、さらなるTLR7/8/9関連の症状には、浮腫、無痛覚症、発熱および疼痛(例えば、神経筋痛、頭痛、がんによる疼痛、歯痛および関節炎痛)が含まれる。本発明の化合物はまた、動物ウイルス感染、例えばレンチウイルス感染(例えば、以下に限らないがウマ伝染性貧血ウイルス)であるか、またはレトロウイルス感染(例えば、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルス)の治療に用いられてもよい。
本発明は、そのような症状の治療方法であり、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩の治療上の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することを特徴とする治療方法を提供する。「治療上の有効量」とは、単体で、または組み合わせて投与するときに自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患を阻害するのに効果的な、本発明の化合物の量を包含することを意図する。
TLR7、TLR8またはTLR9関連の症状の治療方法は、式(I)の化合物を、単体で、または互いに、および/またはそのような症状の治療に有効な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを包含してもよい。したがって、「治療上の有効量」とは、TLR7、TLR8またはTLR9の阻害および/またはTLR7、TLR8またはTLR9に関連する疾患の治療に効果的な、特許請求された化合物の組み合わせの量を包含することも意図する。
その他の治療剤の典型例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAIDs)、インターロイキン-10、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素およびその他免疫抑制剤；核移行阻害剤(例えば、デオキシスペルグアリン(DSG))、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)(例えば、イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ)、ステロイド(例えば、プレドニゾンまたはデキサメサゾン)、抗ウイルス剤(例えば、アバカビル)、抗増殖剤(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、PROGRAF(登録商標)))、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン)、細胞毒性薬(例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド)、TNF-α阻害剤(例えば、テニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標)))またはその誘導体が挙げられる。
上記のその他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)に記載の量、またはそうでなければ当業者によって特に定められた量で使用されてもよい。本発明の方法において、その他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時または後に投与されてもよい。また、本発明はTLR7/8/9受容体関連の症状(例えば、上記に記載のIL-1ファミリー受容体介在疾患)を、治療可能な医薬組成物も提供する。
本発明の組成物は、例えば、従来の固体または液体ビークルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適切なタイプの医薬品添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、医薬製剤の分野の当業者に公知の技術に従って上記に記載のその他の治療剤を包含し、製剤化してもよい。
したがって、本発明はさらに、1つ以上の式(I)の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的活性剤を、動物、特に哺乳類に送達する分野において一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分当業者の専門技術内である多くの要因に従って処方される。これらの要因には、以下に限らないが、処方される活性剤のタイプおよび性質、その活性剤を含有する組成物が投与される患者、その組成物の意図された投与経路および目標とされる治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体の投与剤形を包含する。そのような担体は、活性剤に加え、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は様々な理由で、例えば、当業者に公知の活性剤、結合剤などの安定化の理由で製剤中に含まれる。適当な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因の説明は、入手が容易な様々な文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)に記載され、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
式(I)に記載の化合物は、治療する症状に対して適切ないずれかの手段により投与され得て、それは部位特異的治療の必要性または送達されるべき式(I)の化合物の量に依存し得る。
また、本発明には、式(I)の化合物と、毒性がなく、医薬的に許容される1つ以上の担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書で「担体」と総称される物質)および、所望により他の活性成分とを含む、医薬組成物の類が含まれる。式(I)の化合物は、いずれかの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態、および予定される治療に効果的な投薬量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的または非経口的(例えば、血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む)に医薬的に許容される従来の担体、アジュバントおよびビークルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体には、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を包含してもよい。該混合物は、例えば滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)などの添加成分を包含してもよい。担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填されてもよいか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば経口剤形または点滴として投与されてもよい。
経口投与用として、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは特定の活性成分量を有する投与単位剤形で製剤化される。例えば、医薬組成物は、約0.1～1000mg、好ましくは約0.25～250mg、より好ましくは約0.5～100mgの範囲の活性成分量を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に投与する適切な1日用量は、患者の病状およびその他の要因によって大幅に変更されてもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に送達され得る。経口製剤の典型例として、以下に限らないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物を製造する分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に飲みやすい製剤を提供するために、本発明に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される少なくとも1つの物質を包含し得る。
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と、少なくとも1つの毒性がなく医薬的に許容される、錠剤の製造に適切な添加剤を混合することで製造され得る。典型的な添加剤には、以下に限らないが、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチおよびアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアラビアガム)ならびに滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク)が挙げられる。さらに、錠剤は、被膜されていないか、または不快な薬物の嫌な味をマスキングするため、またはその消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、より長期間にわたって活性成分の効果を持続させるために、公知の技術で被膜され得る。水可溶性味マスキング材料の典型例として、以下に限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延材料典型例として、以下に限らないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリン)と混合することにより製造され得る。
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水可溶性担体(例えば、ポリエチレングリコール)、および少なくとも1つの油性媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油)と混合することに製造され得る。
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水性懸濁液の製造に適切な添加剤を混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適切な添加剤の典型例としては、以下に限らないが、例えば、懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガム)、分散剤または湿潤剤(例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物(例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。また、水性懸濁液は、少なくとも1つの防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸)、少なくとも1つの着色剤、少なくとも1つの風味剤および/または少なくとも1つの甘味剤(以下に限らないが、例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテーム)が挙げられる。
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油およびココナッツ油)、または鉱油(例えば液体パラフィン))のいずれかに懸濁することにより製造され得る。また、油性懸濁液は、少なくとも1つの濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィン、およびセチルアルコール)を包含し得る。飲みやすい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの既に上記に記載の甘味剤、および/または少なくとも1つの風味剤が油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液は、さらに少なくとも1つの防腐剤(以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα－トコフェロール))を包含し得る。
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤、少なくとも1つの懸濁化剤、および/または少なくとも1つの防腐剤を混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記に記載されている。防腐剤の典型例として以下に限らないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒はまた、少なくとも1つの賦形剤(以下に限らないが、例えば、甘味剤、風味剤、および着色剤)を包含し得る。
式(I)のその少なくとも1つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式(I)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該油相は、以下に限らないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油および落花生油)、鉱油(例えば液体パラフィン)、およびその混合物により提供され得る。油相は乳化剤のみを包含するものであってもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、または脂肪および油の両方の混合物を包含してもよい。適切な乳化剤には、以下に限らないが、例えば、天然に存在するフォスファチド(例えば、大豆レシチン)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、および部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を包含することも好ましい。併せて、乳化剤は、安定化剤と共に、または無しでいわゆる乳化ワックスを作り上げ、およびそのワックスは、油および脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤および/または抗酸化剤を包含し得る。本発明の製剤中での使用に適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、単体またはワックスと一緒になったTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該分野に公知の他の物質が挙げられる。
また、式(I)の化合物は、例えば、いずれの医薬的に許容され、かつ適切な注射形態を介して静脈内、皮下内および/または筋肉内に、送達され得る。注射形態の典型例として、以下に限らないが、例えば、許容されるビークルおよび溶媒(例えば、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液)を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョン、および水性または油性懸濁液が挙げられる。
非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤中での使用について記載される1つ以上の担体または希釈剤を用いるか、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、無菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび/または様々な緩衝液に溶解させてもよい。その他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において公知であり、広く知られている。また、その活性成分は、適切な担体(例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水)、またはシクロデキストリン(即ち、Captisol)、可溶化共溶媒(即ち、プロピレングリコール)、または可溶化ミセル(即ち、Tween 80)との組成物として、注射により投与されてもよい。
また、無菌注射製剤とは、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液(例えば1,3-ブタンジオール中の溶液)であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒のうち、使用されてもよいものは、水、リンゲル液および塩化ナトリウム等張液である。さらに、無菌不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられている。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤として使用される。
無菌注射水中油型マイクロエマルジョンは、例えば以下によって製造され得る。1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油相(例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物)に溶解し、2)油相を含有する式(I)を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせて、3)その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成する。
無菌水性懸濁液または無菌油性懸濁液は、当業者に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌水溶液または無菌水性懸濁液は、毒性がなく、非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール)を用いて調製され得、無菌油性懸濁液は、無菌の毒性のない許容される溶媒または懸濁媒体(例えば、無菌不揮発油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えばオレイン酸))を用いて製造され得る。
本発明の医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビークルには、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、自己乳化ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えば、d-アルファ－トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に用いられる界面活性剤(例えば、Tween、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えばCREMOPHOR界面活性剤(BASF)、またはその他の類似するポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂)が挙げられる。また、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体)も、本明細書に記載の式の化合物の送達を増進するために有利に使用されてもよい。
本発明の医薬的に活性な化合物は、患者(例えば、ヒトおよびその他の哺乳類)に投与する薬剤を調製するために、従来の薬学の方法に従って処理され得る。医薬組成物は、従来の製薬操作(例えば滅菌処理)に供されてもよく、および/または従来のアジュバント(例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など)を包含してもよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性被覆剤を用いて調製されてもよい。また、そのような組成物は、アジュバント(例えば湿潤剤、甘味剤、風味剤および芳香剤)も包含し得る。
本発明の化合物および/または組成物を用いて病状を治療するために投与される化合物の量、および投与計画は、様々な要因(例えば、年齢、体重、性別、患者の病状、疾患のタイプ、疾患の危篤度、投与経路および投与頻度、および利用される特定の化合物)に依存する。それ故、投与計画は大幅に変更されてもよいが、標準的方法を用いて規定通りに決定され得る。1日用量は、約0.001～100 mg/体重kg、好ましくは約0.0025～約50 mg/体重kgの間、および最も好ましくは約0.005～10 mg/体重kgの間が適切であり得る。1日用量は、1日に1～4回投与され得る。その他の投与計画として、週に1回および2日に1回サイクルが挙げられる。
治療目的のために、本発明の活性な化合物は、通常意図された投与経路に適切な1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで簡便な投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。そのようなカプセルまたは錠剤は、放出制御製剤を包含してもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性な化合物を分散して提供されてもよい。
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物、およびいずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビークルから適宜選択される添加剤を包含する。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを包含する。
本発明は、製造品も包含する。本明細書で使用される製造品とは、以下に限らないが、キットおよびパッケージを含むことを意図する。本発明の製造品は、(a)第1の容器、(b)第1の容器内に入れられる医薬組成物(ここで該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む、第1の治療剤を包含する)、および(c)該医薬組成物が、上記で定義される炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に利用出来ることを記載する添付文書を包含する。その他の実施態様において、添付文書では、該医薬組成物が炎症性疾患および/または自己免疫性疾患の治療に、第2の治療剤と(上記で定義されるように)組み合わせて利用できることが記載される。該製造品はさらに、(d)第2の容器(ここで構成要素(a)および(b)は、第2の容器内に入れられ、構成要素(c)は、第2の容器の内または外に位置する)を包含し得る。第1および第2の容器に位置するとは、各容器が該アイテムを領域内に保持することを意味する。
第1の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、配送および/または個別/大量販売のためのものであり得る。第1の容器とは、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えばクリーム製剤用)、または医薬製剤の製造、保持、保管、または流通に用いられる任意の他の容器に及ぶことを意図する。
第2の容器は、第1の容器、および所望により添付文書を保持するためのものである。第2の容器の実施例には、以下に限らないが、箱(例えば、ボール紙またはプラスチック)、木箱、段ボール箱、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチ、および布袋が挙げられる。添付文書は、第1の容器にテープ、接着剤、ホッチキス、またはその他の付着方法により物理的に付着され得るか、または第1の容器に物理的手段で付着させることなく、第2の容器内に存在し得る。あるいは、添付文書は第2の容器の外側に位置する。第2の容器の外側に位置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキスまたはその他の付着方法により物理的に付着されることが好ましい。あるいは、物理的に付着させることなく第2の容器の外側に近接または接触し得る。
添付文書とは、第1の容器内に配置される医薬組成物に関連する情報を記載するラベル、タグ、マーカー等である。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局(例えばアメリカ食品医薬品局)により決定される。ある実施態様において、添付文書は、該医薬組成物が認可されていることの表示を具体的に記載する。添付文書は、人がその中またはその上に含まれる情報を読むことが出来る、任意の材料で作成されてもよい。例えば、添付文書は、その上に所望の情報が形成される(例えば、印刷または貼り付け)、印刷可能な材質(例えば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、接着剤付き紙またはプラスチック等)である。
(製造方法)
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の、多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は、下記に記載の方法を、有機合成化学の技術において公知の合成方法を共に用いて、または該当業者に評価されているそれらの類似合成方法を用いて合成出来る。好ましい方法としてはこれらに限定されないが、下記に記載の方法が挙げられる。本明細書で引用する全ての参照はその参照内容により援用される。
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技術を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応大気、反応温度、実験時間およびワ－クアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、代替方法が用いられなくてはならない。該反応は本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序の変更またはある特定の反応過程を異なるものに選択する判断が必要なときもある。また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう１つの重要な検討対象は、本発明に記載の所望の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であると認識される。熟練した実験者に対し、多くの保護基の代替案を記載している権威ある文献としてGreeneおよびWuts著のProtective Groups In Organic Synthesis(Fourth Edition，Wiley & Sons，2007)が挙げられる。
式(I)の化合物の製造物および式(I)の化合物の製造に使用する中間体を、次の実施例に示す方法および関連方法を使用して製造できる。これらの実施例に使用する方法および条件およびこれらの実施例で製造される実際の化合物は、どのようにして式(I)の化合物を製造できるかを実証することを意味するが、これに限定はしない。これらの実施例に使用する出発物質および反応材料は、ここに記載する方法で製造されないとき、一般に市販されているか、化学文献に報告されているか、または化学文献に記載されている方法を使用して製造され得る。
略語
Figure 0007291145000052



Figure 0007291145000053
分析および分取HPLC条件：
QC-ACN-AA-XB：Column：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B、次いで100%Bで0.75分間保持；流量：1.0 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
QC-ACN-TFA-XB：Column：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B、次いで0.75分間100％Bで保持；流量：1.0 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
方法A1：L3 Acquity：Column：(LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相：(A) 水；(B) アセトニトリル；緩衝液：0.05％TFA；グラジエント範囲：2％～98％B(0～1分)、98％B(1.5分まで)、98％～2％B(1.6分まで)；グラジエント時間：1.6分；流量：0.8 mL/min；分析時間：2.2分；検出器：検出器1：UV(220 nm)；検出器2：MS(ESI+).
方法B1：L2 Aquity；Column：(LCMS) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相：(A) 水；(B) アセトニトリル；緩衝液：0.05％TFA；グラジエント範囲：2％～98％B(0～1分)、98％～2％B(1.5分まで)；グラジエント時間：1.8分；流量：0.8 mL/min；分析時間：2.2分；検出器：検出器1：UV(220 nm)；検出器2：MS(ESI+).
方法C1 SCP：Column：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)。温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B、次いで0.75分間100％Bで保持；流量：1.11 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
方法D1 SCP：Column：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B、次いで0.75分間100％Bで保持；流量：1.11 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
方法D2 SCP：Column：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分間かけて10～50％B、次いで5分間100％Bで保持；流量：20 mL/min．検出器：UV (220 nm)．
方法D3 SCP：Column：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；グラジエント：20分間かけて6～46％B、次いで4分間100％Bで保持；流量：20 mL/min．検出器：UV (220 nm)．
方法E1 iPAC：Column：Waters Xbridge C18 4.6 x 50 mm 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウム含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)．温度：50℃；グラジエント：1分間かけて0～100％B；流量：4 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
方法F1 iPAC：Column：Waters Acquity BEH C18 2.1x50 mm 1.7 μmの粒子径；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)；温度：50℃；グラジエント：2.20分間かけて0～100％B；流量：0.800 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
(A)：Column-Ascentis Express C18(50 x 2.1 mm-2.7 μm) 移動相A：10 mM NH4COOH水溶液：ACN(98：02)；移動相B：10 mM NH4COOH水溶液：ACN(02：98)、グラジエント：3分間かけて0～100％B；流量=1 mL/min．
(B)：Waters Acquity BEH C18(2.1 x 50 mm) 1.7 micron；緩衝液：HCOOHでpH5に調製した5 mM 酢酸アンモニウム, 溶媒A：緩衝液：ACN(95：5)、溶媒B：緩衝液：ACN(5：95), 方法：％B：0分間-5％：1.1分間-95％：1.7分-95％、流量：0.8 mL/min．
(C)：Column-Ascentis Express C18(50 x 2.1 mm-2.7 μm) 移動相A：0.1％HCOOH水溶液；移動相B：ACN．温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B；流量：1.0 mL/min．
(D)：Kinetex XB-C18(75 x 3 mm) 2.6 micron；溶媒A：10 mM ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル(98：02)；移動相B：10 mM ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル(02：98)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B；流量：1.1 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
(E)：Column：Ascentis Express C18(50 x 2.1) mm, 2.7 μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM NH4OAcを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM NH4OAcを含有)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B；流量：1.1 mL/min．
(F)：Column：Ascentis Express C18(50 x 2.1) mm, 2.7 μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1％TFAを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1％TFAを含有)；温度：50℃；グラジエント：3分間かけて0～100％B；流量：1.1 mL/min．
(G)：Column：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50 mm), 1.7 micron；溶媒A=100％水(0.05％TFAを含有)；溶媒B=100％アセトニトリル(0.05％TFAを含有)；グラジエント=1分間かけて2～98％B、次いで0.5分間98％Bで保持；流量：0.8 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
(H)：Column：Acentis Express C18(50 x 2.1 mm) 1.7 μm, Acentis C8 NH4COOH 5 min. M, 移動相A：10 mM ギ酸アンモニウム：ACN(98：2), 移動相B：10 mM ギ酸アンモニウム：ACN(2：98), グラジエント：20％～100％B(0～4分)；100％B(4～4.6分)；流量：1 mL/min.
(I) Column：Sunfire C18(4.6 x 150) mm, 3.5 μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.05％TFAを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.05％TFAを含有)；温度：50℃；グラジエント：12分間かけて10～100％B；流量：1 mL/min.
(J) Column：Sunfire C18(4.6 x 150)mm, 3.5μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.05％TFAを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.05％TFAを含有)；
(K) Waters Acquity SDS 移動相：A：水 B：ACN；1分間かけて5％～95％B；グラジエント範囲：50％～98％B(0～0.5分)；98％B(0.5分～1分)；98％～2％B(1～1.1分)；実施時間：1.2分；流量：0.7 mL/min；分析時間：1.7分；検出：検出器1：UV(220 nm)；検出器2：MS(ES+).
(L) Acquity UPLC BEH C18(3.0 x 50 mm) 1.7μm. 緩衝液：5 mM 酢酸アンモニウム
移動相A：緩衝液：ACN(95：5)；移動相B：緩衝液：ACN(5：95) 方法：％B：0分-20％：1.1分間-90％：1.7分-90％．実施時間：2.25分；流量：0.7 mL/min；検出：検出器1：UV(220 nm)；検出器2：MS(ES+).
(M)：Kinetex SBC18(4.6 x 50 mm) 5 micron；溶媒A：10 mM ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル(98：02)；移動相B：10 mM ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル(02：98)；温度：50℃；グラジエント：30～100％B(0～4分)、100％B(4～4.6分)、100～30％B(4.6～4.7分)、30％B(4.7～5.0分)；流量：1.5 mL/min；検出器：UV (220 nm)．
(N)：Column-Ascentis Express C18(50 x 2.1 mm-2.7 μm) 移動相A：10 mM NH4COOH水溶液：ACN(98：02)；移動相B：10 mM NH4COOH水溶液：ACN(02：98), グラジエント：0～100％B(0～1.7分)；100％B(1.7～3.4分)．流量=1 mL/min．
(O) Waters Acquity SDS Column BEH C18(2.1 x 50 mm) 1.7 μm. 相A：緩衝液水溶液；移動相B：ACN緩衝液, グラジエント：20～98％B(0～1.25分)；98％B(1.25～1.70分)；98％～2％B(1.70～1.75分)；流量=0.8 mL/min．
(P)：カラム：Xbridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm, 2.5μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM NH4OAcを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM NH4OAcを含有)；温度：50℃；グラジエント：0～100%B(3分かけて)；流量：1.1 mL/min.
(Q)：カラム：XBridge BEH XP C18(50 x 2.1)mm, 2.5 μm；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% TFAを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% TFAを含有)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0～100%B；流量：1.1 mL/min．
(TS)：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1 x 50 mm), 1.7 micron；溶媒A=100% 水(0.05% TFAを含有)；溶媒B=100% アセトニトリル(0.05% TFAを含有)；グラジエント=1分間かけて2～98%B、次いで0.5分間98%Bで保持；流量：0.8 mL/min；検出：UV(254 nm)．
実施例1および2
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン：
Figure 0007291145000054
中間体1A：1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 0007291145000055
THF(1000 mL)中の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(10.0 g, 64.0 mmol)およびN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(29.7 g, 83 mmol)の溶液に、-78℃で、KHMDS(16.60 g, 83 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、ゆっくりと昇温させて、同温度で16時間攪拌した。反応混合物を、冷水(300 mL)でクエンチし、室温酢酸エチル(2 x 500 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、120 gシリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、15% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、この画分を集めて、濃縮して、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(12.0 g, 41.6 mmol, 65%収率)を無色液体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 5.67-5.65(m, 1H), 4.02-3.95(m, 4H), 2.55-2.52(m, 2H), 2.51-2.40(T, 2H), 1.92-1.89(m, 2H).
中間体1B：5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール
Figure 0007291145000056
 トルエン(500 mL)中のトリクロロ酢酸(43.8 g, 268 mmol)およびトリエチルシラン(86 mL，536 mmol)の溶液に、70℃で35分間、トルエン(150 mL)およびアセトン(65.5 mL，893 mmol)中の5-ブロモ-1H-インドール(35.0 g, 179 mmol)の溶液を加えて、混合物を、さらに90℃に加熱して、次いで14時間攪拌し続けた。反応混合物を、冷水でゆっくりとクエンチして、10% NaHCO３水溶液を用いて塩基性にして、酢酸エチル(3 X 500 mL)で抽出し、該有機層を合わせて、水(500 mL)、次いでブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、ISCO機器での240 gシリカカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を15% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール(32.0 g, 134 mmol, 75%収率)を、淡褐色液体として得た。LCMS保持時間3.10 min [G], MS(E+)m/z：238.0(M).
中間体1C：3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
Figure 0007291145000057
5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール(32.0 g, 134 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(BISPIN)(44.4 g, 175 mmol)/ジオキサン(800 mL)の脱気した溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(8.78 g, 10.75 mmol)および酢酸カリウム(39.6 g, 403 mmol)を加えて、得られる混合物を、95℃で14時間、密封管内で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、過剰量の酢酸エチルで洗い、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、エバポレートして、粗製化合物を得た。粗製物質を、ISCO機器での240 gシリカカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、15% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(26.0 g, 91 mmol, 68%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間3.98 min,(D)MS m/z：286.1(M+H).
中間体1D：3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インドール
Figure 0007291145000058
ジオキサン(2000 mL)および水(300 mL)の混合物中の3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(90.0 g, 316 mmol)および1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(109 g, 379 mmol)の脱気した溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(15.46 g, 18.93 mmol)およびリン酸二カリウム(165 g, 947 mmol)を加えて、得られた混合物を、95℃で16時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、過剰量の酢酸エチルで洗い、有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、エバポレートして、粗製化合物を得た。粗製物質を、ISCO機器での240 gシリカカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を40% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インドール(70.0 g, 235 mmol, 75%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.44 min(L)MS m/z：298.4(M+H).
中間体1E：3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール
Figure 0007291145000059
3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インドール(70.0 g, 235 mmol)/メタノール(200 mL)の脱気した混合物に、Pd/C(25.05 g, 235 mmol)を加えて、得られる混合物を、室温で6時間、水素ガスバルーン下で攪拌した。反応混合物を、濾過して、過剰量のメタノールおよびTHFで洗い、有機層を合わせて、エバポレートして、3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール(60.0 g, 200 mmol, 85%収率)を淡褐色固体化合物として得た。LCMS保持時間2.84 min [G]MS m/z：300.2(M+H).
中間体1F：2-ブロモ-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール
Figure 0007291145000060
3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール(30.0 g, 100 mmol)/DCE(2000 mL)の溶液に、0℃で、ゆっくりとNBS(17.83 g, 100 mmol)/DCE(800 mL)を加えて、同温度で2時間攪拌した。この反応を、冷水を用いてクエンチした。反応混合物を、15分間攪拌して、該有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、ISCO機器での240 gシリカカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、15% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、生成物の画分を収集して、濃縮して、2-ブロモ-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール(17.0 g, 44.9 mmol, 45%収率)を淡褐色固体として得た。LCMS保持時間1.61 min(L)MS m/z：380.3(M+2H).
中間体1G：6-(3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007291145000061
ジオキサン(200 mL)および水(35.0 mL)中の2-ブロモ-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール(5.0 g, 13.22 mmol)および8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(5.82 g, 21.15 mmol)の脱気した溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.079 g, 1.322 mmol)およびリン酸二カリウム(6.91 g, 39.7 mmol)を室温で加えて、得られた混合物を、密封管内において95℃で4時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、過剰量の酢酸エチルで洗い、有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、エバポレートして、粗生成物を得た。粗製物質を、ISCO機器での120 gシリカカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、80%～100% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、6-(3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ [4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(5.0 g, 11.20 mmol, 85%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.38 min [L]. MS m/z：447.6(M+H).
以下の中間体を、中間体1Gを製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000062
中間体1H：4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン
Figure 0007291145000063
6-(3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(5.0 g, 11.20 mmol)/DCM(100 mL)の溶液に、0℃で、TFA(21.57 mL，280 mmol)を、次いで、室温で12時間攪拌した。揮発性物質をエバポレートして、真空乾燥させて、次いで飽和NaHCO3溶液を用いて塩基性として、CHCl3(2 x 200 mL)で抽出して、水、ブラインで洗い、該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(4.0 g, 9.94 mmol, 89%収率)を褐色固体として得た。LCMS保持時間1.24 min [L]. MS m/z：403.6(M+H).
実施例1および2：
DMF(3.0 mL)およびTHF(3.0 mL)溶媒混合物中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.150 g, 0.373 mmol)、酢酸アンモニウム(0.287 g, 3.73 mmol)、塩化アンモニウム(0.199 g, 3.73 mmol)および酢酸(2.133 μl, 0.037 mmol)の溶液を、室温で8時間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.035 g, 0.559 mmol)を、0℃で添加して、得られる反応混合物を、室温で16時間攪拌した。反応物質を濃縮して、反応残留物を、過剰量のDCMに溶かして、水、ブラインで洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製物を得た。粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブHPLCにより精製して、シスおよびトランスアイソマーの双方を分離して、所望の化合物を含有する画分を集めて、Genevac遠心蒸発を用いて乾燥させた。
実施例1(アイソマー1)：(0.044 g, 29%収率)を、白色固体として得た。LCMS保持時間1.57 min.(E)MS m/z：404.1(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.56-8.39(m, 2H), 7.68-7.59(m, 1H), 7.41-7.32(m, 1H), 7.28-7.20(m, 1H), 7.15-7.02(m, 1H), 4.18(s, 3H), 3.47-3.21(m, 1H), 2.73-2.60(m, 1H), 2.26-2.17(m, 2H), 2.15-2.03(m, 2H), 1.81-1.60(m, 4H), 1.56(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.39-1.24(m, 1H).
実施例2(アイソマー2)：(0.001 g, 0.892 mmol, 1%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間1.42 min(E)MS m/z：404.1(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.52-8.37(m, 2H), 7.64(s, 1H), 7.37(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.09(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.23-4.09(m, 3H), 3.75(s, 1H), 3.46-3.37(m, 3H),2.96-2.85(m, 2H), 2.73(br. s., 3H), 2.32-2.09(m, 5H), 1.86-1.70(m, 6H), 1.54(d, J=7.1 Hz, 7H), 1.33(t, J=7.3 Hz, 8H).
以下の実施例を、実施例1および2を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000064
実施例6および7
N-イソプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン
Figure 0007291145000065
DMF(3.0 mL)およびTHF(3.0 mL)溶媒混合物中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.150 g, 0.373 mmol)、N-メチルプロパン-2-アミン(0.136 g, 1.863 mmol)および酢酸(2.133 μl, 0.037 mmol)の溶液を、室温で8時間攪拌して、次いで0℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.035 g, 0.559 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、室温で16時間攪拌した。揮発性物質をエバポレートして、残留物を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを得て、所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例6(アイソマー1))：(3.0 mg, 2%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.63 min. MS m/z：460.1(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.42(d, J=18.34 Hz, 2 H) 7.60(br. s., 1 H) 7.32(d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.21(s, 1 H) 7.06(d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.13 (s, 3 H) 3.36-3.50(m, 2 H) 2.94(br. s., 1 H) 2.61(d, J=12.23 Hz, 1 H) 2.43(br. s., 3 H) 2.01-2.24(m, 5 H) 1.89 (br. s., 1 H) 1.58-1.76(m, 4 H) 1.52(d, J=6.60 Hz, 6 H) 1.29(br. s., 1 H) 1.21(d, J=5.87 Hz, 6 H) .
実施例7(アイソマー2)：(2.0 mg, 1%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.73 min. MS m/z：460.1(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.37-8.49(m, 2 H) 7.72(s, 1 H) 7.29-7.38(m, 1 H) 7.08-7.22(m, 2 H) 4.13(s, 3 H) 3.79(s, 1 H) 3.34-3.51(m, 2 H) 2.80-3.00(m, 3 H) 2.14-2.39(m, 5 H) 2.03(s, 1 H) 1.68-1.97(m, 6 H) 1.53(d, J=6.85 Hz, 6 H) 1.29(br. s., 1 H) 1.03-1.17(m, 6 H) .
表3の実施例を、実施例6および7を製造するために使用した一般的方法に従って製造した。
Figure 0007291145000066
Figure 0007291145000067
Figure 0007291145000068
Figure 0007291145000069
Figure 0007291145000070
Figure 0007291145000071
Figure 0007291145000072
Figure 0007291145000073
Figure 0007291145000074
Figure 0007291145000075
Figure 0007291145000076
Figure 0007291145000077
Figure 0007291145000078
Figure 0007291145000079
Figure 0007291145000080
実施例115および116
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
Figure 0007291145000081
DCM(10.0 mL)中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン(0.100 g, 0.248 mmol)およびTEA(0.173 mL，1.239 mmol)の溶液に、塩化アセチル(0.035 mL，0.496 mmol)を0℃で加えて、得られる混合物を、室温で6時間攪拌した。反応物質を濃縮して、残留物を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを得て、所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた：
実施例115(アイソマー1)：(13.0 mg, 12%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.74 min.(E)MS m/z：446.1(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.44(d, J=18.8 Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 7.34(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.07(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.14(s, 3H), 3.80(s, 2H), 3.42-3.35(m, 1H), 2.71-2.54(m, 1H), 2.11-2.00(m, 7H), 1.70(d, J=14.7 Hz, 2H), 1.53(d, J=7.1 Hz,62H), 1.45(d, J=12.7 Hz, 2H), 1.28-1.25(m, 1H).
実施例116(アイソマー2)：(3.0 mg, 3%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.80 min.(E)MS m/z：446.1(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.44(d, J=18.8 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.35(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.13(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.18-4.04(m, 4H), 3.80(s, 1H), 3.43-3.36(m, 2H), 2.69(br. s., 1H), 2.05-2.02(m, 3H), 1.98-1.88(m, 4H), 1.86-1.74(m, 4H), 1.54(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.34-1.23(m, 2H).
実施例117
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
Figure 0007291145000082
DCM(10.0 mL)中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン(0.100 g, 0.248 mmol)、TEA(0.173 mL，1.239 mmol)の溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(0.039 mL，0.496 mmol)を加えて、次いで室温で6時間攪拌して、濃縮した。反応物質を濃縮して、残留物を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド(16.0 mg, 14%収率)を得た。LCMS保持時間1.83 min.(E)MS m/z：482.1(M+H)；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.47(d, J=18.6 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.36(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25(s, 1H), 7.10(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.20-4.09(m, 3H), 3.83(s, 2H), 3.46-3.37(m, 2H), 3.08-2.98(m, 3H), 2.64(t, J=12.1 Hz, 2H), 2.21(d, J=10.3 Hz, 2H), 2.10-1.96(m, 2H), 1.80-1.66(m, 2H), 1.60-1.48(m, 8H), 1.33(s, 2H).
実施例118
3,3,3-トリフルオロ-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
Figure 0007291145000083
DMF(5.0 mL)中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン(0.100 g, 0.248 mmol)、3,3,3-トリフルオロプロパン酸(0.048 g, 0.372 mmol)およびTEA(0.173 mL，1.239 mmol)の溶液に、HATU(0.094 g, 0.248 mmol)を0℃で加えて、得られる混合物を、室温で16時間攪拌した。反応物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、3,3,3-トリフルオロ-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(15.0 mg, 13%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間2.04 min.(E)MS m/z：514.1(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 9.46-9.27(m, 1H), 8.59-8.31(m, 2H), 7.82(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.33(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.12-6.99(m, 1H), 4.26-4.04(m, 4H), 3.89-3.68(m, 2H), 3.44-3.35(m, 1H), 3.16(q, J=10.7 Hz, 2H), 2.84-2.59(m, 1H), 2.41-2.35(m, 1H), 2.10-1.93(m, 5H), 1.77-1.65(m, 1H), 1.57-1.41(m, 6H), 1.33-1.23(m, 2H), 1.05-0.77(m, 2H), 0.56-0.30(m, 1H).
表4の実施例を、実施例118を製造するために使用した一般的方法に従って製造した。
Figure 0007291145000084
Figure 0007291145000085
実施例128
N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド
Figure 0007291145000086
中間体128A：tert-ブチル(2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート：
Figure 0007291145000087
tert-ブチル(2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(0.190 g, 0.332 mmol, 89%収率)を、4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン(0.150 g, 0.374 mmol)を出発中間体として用いて、実施例118に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.35 min(L)MS m/z：573.9(M+H).
実施例128：
tert-ブチル(2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(0.120 g, 0.210 mmol)/ジオキサン(2.0 mL)の溶液に、0℃で、4M HCl/ジオキサン(1.048 mL，4.19 mmol)を加えて、次いで室温で2時間攪拌した。反応物質を、濃縮して、真空下で乾燥させて、粗製物質を得た。粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド(6.0 mg, 6%)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.69 min. MS m/z：473.1(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.57(s, 1 H)8.39(s, 1 H)7.57(s, 1 H)7.28(d, J=8.56 Hz, 1 H)7.06(d, J=8.07 Hz, 1 H)3.74-3.89(m, 1 H)3.61(s, 2 H)3.43-3.50(m, 1 H)3.11-3.16(m, 1 H)2.88-3.02(m, 1 H)2.57-2.72(m, 1 H)2.25(s, 3 H)1.93-2.16(m, 6 H)1.66-1.80(m, 2 H)1.44-1.57(m, 2 H)1.35-1.42(m, 6 H).
以下の実施例を、実施例128を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000088
実施例132
2-(エチル(メチル)アミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
Figure 0007291145000089
中間体132A：2-クロロ-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
Figure 0007291145000090
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン/DCM(100 mL)(1.7 g, 4.21 mmol)の溶液に、0℃でTEA(2.94 mL，21.06 mmol)および2-クロロ塩化アセチル(0.495 mL，5.48 mmol)を加えて、次いで混合物を、室温で6時間攪拌した。反応物質を濃縮して、残留物を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、2-クロロ-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(1.9 g, 3.96 mmol, 94%収率)を、淡褐色の半固体化合物として得た。LCMS保持時間1.27 min.(L)MS m/z：480.6(M).
実施例132：
DMF(2.0 mL)およびTHF(2.0 mL)の溶媒混合物中の2-クロロ-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(0.120 g, 0.250 mmol)の溶液に、TEA(0.174 mL，1.250 mmol)およびN-メチルエタンアミン(0.074 g, 1.250 mmol)を0℃で加えて、次いで混合物を、室温で16時間攪拌した。揮発性物質をエバポレートして、残留物を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、方法D2を用いるprepLCMSにより精製して、所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(エチル(メチル)アミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(19mg, 14%)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間2.07 min, [G]MS m/z：503.2(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.42-8.52(m, 2 H)7.64(s, 1 H)7.36(d, J=8.53 Hz, 1 H)7.25(d, J=1.51 Hz, 1 H)7.10(dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H)4.90-4.99(m, 1 H)4.12-4.22(m, 3 H)3.99(br. s., 1 H)3.90(dd, J=11.80, 3.76 Hz, 2 H)3.82(s, 1 H)3.39-3.48(m, 1 H)3.16-3.20(m, 1 H)2.90-3.01(m, 3 H)2.60-2.74(m, 3 H)2.14(d, J=10.04 Hz, 2 H)2.06(d, J=11.55 Hz, 2 H)1.69-1.81(m, 2 H)1.49-1.59(m, 8 H)1.33-1.43(m, 3 H).
以下の実施例を、実施例132を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000091
Figure 0007291145000092
実施例145および146
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン
Figure 0007291145000093
DMF(2.0 mL)およびTHF(3.0 mL)の溶媒混合物中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.150 g, 0.373 mmol)2.5M/THFおよび酢酸(2.133 μl, 0.037 mmol)、メチルアミン(1.491 mL，3.73 mmol)の溶液を、室温で8時間攪拌して、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.035 g, 0.559 mmol)を、0℃で加えて、得られる混合物を、室温で16時間攪拌した。揮発性物質をエバポレートして、残留物を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを分離して、生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例145(アイソマー1)：(31.0 mg, 19%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.63 min(E)MS m/z：418.1(M+H)；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.47(d, J=16.9 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.39(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.11(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.18(s, 4H), 3.49-3.38(m, 2H), 3.20(d, J=11.0 Hz, 1H), 2.87-2.62(m, 4H), 2.32(br. s., 2H), 2.16(d, J=11.7 Hz, 2H), 1.88-1.70(m, 2H), 1.65(br. s., 1H), 1.56(d, J=7.1 Hz, 6H).
実施例146(アイソマー2)：(15.0 mg, 9%収率), LCMS保持時間1.73 min.(E)MS m/z：418.1(M+H)；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ pm 8.53-8.38(m, 2H), 7.76-7.69(m, 1H), 7.43-7.33(m, 1H), 7.26-7.11(m, 2H), 4.20-4.05(m, 3H), 3.91-3.73(m, 1H), 3.51-3.38(m, 2H), 3.00-2.85(m, 2H), 2.81-2.73(m, 3H), 2.22-1.87(m, 8H), 1.61-1.50(m, 6H).
実施例147
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド
Figure 0007291145000094
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(0.150 g, 0.359 mmol)/DMF(3.0 mL) の溶液に、TEA(0.250 mL，1.796 mmol), 2-(ジメチルアミノ)酢酸(0.056 g, 0.539 mmol)およびHATU(0.137 g, 0.359 mmol)を、室温で加えて、次いで混合物を、同温度で16時間攪拌した。反応物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを分離した。所望の生成物を含油する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、1,2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド(21 mg, 11%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.76 min. MS m/z：503.2(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.38-8.53(m, 2 H)7.82(s, 1 H)7.63(d, J=7.09 Hz, 1 H)7.30-7.43(m, 1 H)7.22(s, 2 H)7.08(d, J=8.31 Hz, 1 H)4.52(d, J=10.76 Hz, 1 H)4.32-4.39(m, 1 H)4.24(s, 1 H)4.09-4.19(m, 4 H)3.58(d, J=4.40 Hz, 1 H)3.34-3.47(m, 2 H)3.11-3.26(m, 1 H)2.91-3.03(m, 9 H)2.72-2.80(m, 1 H)2.65(d, J=14.18 Hz, 1 H)2.41-2.54(m, 1 H)2.05(d, J=12.96 Hz, 3 H)1.91(br. s., 2 H)1.74-1.84(m, 3 H)1.47-1.59(m, 7 H).
以下の実施例を、実施例147を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000095
実施例150
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサンアミン
Figure 0007291145000096
DMF(2.0 mL)およびTHF(2.0 mL)中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(0.180 g, 0.431 mmol)の溶液に、室温で、DIPEA(0.376 mL，2.155 mmol)および1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(0.123 g, 0.862 mmol)を加えて、次いで混合物を、80℃で16時間攪拌した。反応物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサンアミン(0.012 g, 5%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.98 min [G]MS m/z：524.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.36-8.47(m, 2 H)7.59(s, 1 H)7.30(d, J=8.53 Hz, 1 H)7.20(d, J=1.00 Hz, 1 H)7.04(dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H)4.12(s, 3 H)3.78(s, 2 H)3.33-3.45(m, 2 H)3.03-3.09(m, 5 H)2.85-2.89(m, 1 H)2.54-2.69(m, 2 H)2.37(s, 3 H)1.93-2.09(m, 4 H)1.56-1.73(m, 3 H)1.51(d, J=7.53 Hz, 7 H).
以下の実施例を、実施例150を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000097
実施例152および153
4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルシクロヘキサンアミン
Figure 0007291145000098
DMF(2.0 mL)およびTHF(2.0 mL)中の4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(0.150 g, 0.361 mmol)の溶液に、0℃で、DIPEA(0.315 mL，1.805 mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.100 g, 0.722 mmol)を加えて、次いで混合物を、80℃で16時間攪拌した。反応物質をプレパラティブLC/MS 方法D2により精製して、両方のアイソマーを分離した。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例152(アイソマー1)：(9 mg, 6%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.45 min [E]MS m/z：474.3 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.58(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.31(d, J=8.3Hz, 1H), 7.08(d, J=8.3 Hz, 1H), 3.76(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.52-3.38(m, 5H), 3.03-2.93(m, 1H),2.91(s, 3H), 2.73(br. s., 1H), 2.66(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.19(br. s., 3H), 1.87-1.72(m, 4H),1.46-1.35(m, 6H).
実施例153(アイソマー2)：(5 mg, 3%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.56 min [E]MS m/z：474.3 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.56(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.71(s, 1H),7.33(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.65(t, J=5.3 Hz, 2H), 3.41-3.38(m, 3H),3.22(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.18-3.07(m, 3H), 3.03-2.94(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.66-2.59(m,3H), 2.34(br. s., 2H), 2.26(s, 3H), 2.01-1.82(m, 6H), 1.42-1.38(m, 6H).
実施例154
2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)アセトアミド
Figure 0007291145000099
 (154)
中間体154A：N-(4-(2-(8-ヒドロキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
Figure 0007291145000100
4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.598 g, 1.485 mmol)および2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.180 g, 1.485 mmol)/THF(15.0 mL)の溶液に、トリチウムエトキシド(2.97 mmol)を室温で加えて、次いで混合物を、同温度4時間で攪拌した。反応物質を、水でクエンチして、10分間攪拌して、濾過して、固体を過剰DCMで洗い、該有機層を、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.650 g, 1.285 mmol, 87%収率)を、淡黄色半固体化合物として得た。LCMS保持時間1.37 min.(L)MS(E+)m/z：506.6(M+H).
中間体154B：N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
Figure 0007291145000101
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.550 g, 1.088 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(1.813 mL，5.44 mmol)を、-78℃で加えて、次いでゆっくりと室温に昇温させて、室温で16間攪拌した。この反応を、飽和NH4Cl溶液を用いてクエンチして、室温で10分間攪拌して、揮発性物質をエバポレートして、残留物を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.500 g, 0.958 mmol, 88%収率)を、ガム状固体として得た。LCMS保持時間1.37 min, MS m/z：522.6(M+H).
中間体154C：4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキサンアミン
Figure 0007291145000102
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.550 g, 1.054 mmol)/ジオキサン(5.0 mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(5.27 mL，21.08 mmol)を加えて、混合物を、室温で2時間攪拌した。揮発性物質をエバポレートして、残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、真空下で乾燥させて、4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキサンアミン(0.320 g, 0.766 mmol, 73%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.02 min.(L)MS m/z：418.6(M+H).
実施例154：
DMF(3.0 mL)およびTHF(1.0 mL)中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキサンアミン(0.150 g, 0.359 mmol)の溶液に、2-(ジメチルアミノ)酢酸(0.074 g, 0.718 mmol)、TEA(0.250 mL，1.796 mmol)およびHATU(0.137 g, 0.359 mmol)を、室温で加えて、混合物を、同温度で16時間攪拌した。反応物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)アセトアミド(4.0 mg, 2%収率)を得た。LCMS保持時間2.17 min [E]MS m/z：503.2(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.45(d, J=19.32 Hz, 2 H)7.62(s, 1 H)7.34(d, J=8.56 Hz, 1 H)7.24(s, 1 H)7.06(d, J=8.07 Hz, 1 H)4.59(s, 1 H)4.11-4.20(m, 3 H)3.82(s, 1 H)3.37-3.47(m, 2 H)3.07(s, 2 H)2.67(t, J=12.10 Hz, 1 H)2.39-2.53(m, 8 H)1.64-1.93(m, 5 H)1.50-1.60(m, 8 H)1.45(s, 3 H).
実施例155
N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド
Figure 0007291145000103
中間体155A：tert-ブチル(2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート
Figure 0007291145000104
tert-ブチル(2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(0.150 g, 0.255 mmol, 71%収率)を、4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキサンアミン(0.150 g, 0.359 mmol)/DMF(3.0 mL)を出発中間体として用いて、実施例154に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.49 min. (L)MS m/z：589.6(M+H).
実施例155：
tert-ブチル(2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(0.150 g, 0.255 mmol)/ジオキサン(2.0 mL)の溶液に、0℃で、4M HCl/ジオキサン(1.274 mL，5.10 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応物質を、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した：カラム：Sunfire OBD-C18, 30 x 250 mm, 5 μm, 粒子；移動相A：10 mM 酢酸アンモニウム pH 4.5(CH3COOHを含有)；移動相B：アセトニトリル；グラジエント：20分かけて20～70%B、次いで0%Bで0分保持した；流量：25 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド(12.0 mg, 10%)を得た。LCMS保持時間1.85 min [E], MS m/z：489.1(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.37-8.49(m, 2 H)7.57-7.64(m, 1 H)7.27-7.36(m, 1 H)7.19-7.22(m, 1 H)6.99-7.11(m, 1 H)4.53-4.58(m, 1 H)4.13(s, 3 H)3.60-3.70(m, 2 H)3.35-3.49(m, 2 H)2.68(s, 4 H)2.34-2.47(m, 2 H)1.91-1.98(m, 2 H)1.67-1.86(m, 5 H)1.51(d, J=6.85 Hz, 8 H)1.42(s, 3 H).
実施例156および157
(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
Figure 0007291145000105
中間体156A：tert-ブチル 3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-インドール-1-カルボキシレート：
Figure 0007291145000106
4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.200 g, 0.517 mmol)/DCM(10.0 mL)の溶液に、室温で、TEA(0.289 mL，2.070 mmol)、Boc2O(0.180 mL，0.776 mmol)およびDMAP(0.063 g, 0.517 mmol)を加えた。反応混合物を、同温度で16時間攪拌した。この反応を、冷水を用いてクエンチした。反応混合物を、クロロホルム(100 mL)で希釈して、両方の層を分離して、該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、24 g シリカカラムを用いてISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を55% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、生成物を含有する画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.140 g, 0.288 mmol, 56%収率)を褐色固体として得た。LCMS保持時間1.62 min [L]. MS m/z：487.5(M+H).
中間体156B：tert-ブチル 5-(4-シアノシクロヘキシル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000107
DME(15.0 mL)およびエタノール(0.5 mL)の溶媒混合物中のtert-ブチル 3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.200 g, 0.411 mmol)の溶液に、0℃で、KOtBu(0.092 g, 0.822 mmol)およびTosMIC(0.120 g, 0.617 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で2時間攪拌して、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、冷水を用いてクエンチして、過剰量の酢酸エチルで希釈して、両方の層を分離して、水層を、酢酸エチルで抽出して、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、24 g シリカカラムを用いて、ISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を85% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、所望の生成物を含有する画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5-(4-シアノシクロヘキシル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.120 g, 0.241 mmol, 59%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.68 min [L]. MS m/z：498.5(M+H).
中間体156C：4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007291145000108
tert-ブチル 5-(4-シアノシクロヘキシル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.100 g, 0.201 mmol)/塩酸,37%(10.0 mL)の溶液を、100℃で16時間攪拌した。反応物質を濃縮して、トルエンと共沸させて、4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸(0.070 g, 0.168 mmol, 84%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間0.91 & 1.13 min. (L)MS m/z：417.4(M+H).
実施例156および157：
DMF(2.0 mL)中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸(0.070 g, 0.168 mmol)および1-メチルピペラジン(0.034 g, 0.336 mmol)の溶液に、室温で、TEA(0.070 mL，0.504 mmol)およびHATU(0.064 g, 0.168 mmol)を加えた。反応混合物を、同温度で16時間攪拌した。反応物質を、過剰DCMに溶かして、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを分離した。所望の生成物を含油する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて以下を得た：
実施例156(アイソマー1)：(0.006 g, 6%収率). LCMS保持時間1.87 min(E). MS m/z：499.3 [M+H]+.
実施例157(アイソマー2)：(0.004 g,, 4.5%収率). LCMS保持時間2.02 min(E). MS m/z：499.3 [M+H]+.
以下の実施例を、実施例156～157を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000109
実施例162および163
2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-メチルアセトアミド
Figure 0007291145000110
中間体162A：メチル 2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)アセテート
Figure 0007291145000111
DMF(4.0 mL)およびTHF(4.0 mL)の溶媒混合物中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.200 g, 0.517 mmol)およびメチル 2-アミノアセテート塩酸塩(0.325 g, 2.59 mmol)の混合物に、室温で、TEA(0.361 mL，2.59 mmol)を加えて、2時間攪拌して、次いで酢酸(0.296 mL，5.17 mmol)を、0℃で加えて、室温で16時間攪拌した。反応物質を濃縮して、DCMで抽出して、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製メチル 2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)アセテート(0.220 g, 0.479 mmol, 93%収率)を、ガム状固体として得た。LCMS保持時間1.22 & 1.42 min.(L)MS m/z：460.6(M+H).
実施例162および163：
THF(2.0 mL)中のメチル 2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)アセテート(0.150 g, 0.326 mmol)およびメチルアミン(6.53 mL，16.32 mmol, THF中で2.5M)の混合物を、80℃で16時間攪拌した。反応物質を濃縮して、残留物を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを分離した。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、下記を得た：
実施例162(アイソマー1)：(0.001 g, 1.5%収率), LCMS保持時間1.36 min.(E). MS m/z：459.3 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.72(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.73-7.58(m, 2H), 7.35(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.08(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 3.17(br. s., 1H), 2.97(br. s., 2H), 2.86(s, 4H), 2.77-2.56(m, 4H), 2.21(d, J=11.5 Hz, 2H), 2.09(d, J=11.7 Hz, 2H), 2.00(s, 3H), 1.78-1.62(m, 3H), 1.59-1.43(m, 8H), 1.33(br. s., 1H).
実施例163(アイソマー2)：(0.002 g, 3%収率). LCMS保持時間1.36 min(E). MS m/z：459.3 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.74(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.71-7.58(m, 2H), 7.35(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.10(br. s., 3H), 2.97(br. s., 2H), 2.86(s, 2H), 2.77-2.56(m, 2H), 2.20(d, J=11.5 Hz, 2H), 2.09(d, J=11.7 Hz, 2H), 2.00(s,2H), 1.78-1.62(m, 2H), 1.59-1.43(m, 6H), 1.33(br. s., 2H).
以下の実施例を、実施例162～163を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000112
実施例168
6-(3-イソプロピル-5-(4-メトキシシクロヘキシル)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007291145000113
4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.050 g, 0.129 mmol)/MeOH(5.0 mL)の溶液に、室温で、メチルアミン(0.517 mL，1.294 mmol, THF中で2.5M)および酢酸(0.741 μl, 0.013 mmol)を加えて、8時間攪拌して、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.012 g, 0.194 mmol)を、0℃で加えて、次いで室温で16時間攪拌した。反応物質を濃縮して、DCMで抽出して、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、方法D2を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した。想定したメチルアミノ生成物を単離できなかったが、メトキシ生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、6-(3-イソプロピル-5-(4-メトキシシクロヘキシル)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.005 g, 10.5%収率)を得た。LCMS保持時間2.115 min.(E)MS m/z：403.3(M+H).
実施例169および170
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン
Figure 0007291145000114
 中間体169A：5-ブロモ-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール
Figure 0007291145000115
ジオキサン(80.00 mL)および水(10.0 mL)の溶媒混合物中の5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(4.0 g, 10.99 mmol)および4-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン(3.07 g, 16.48 mmol)の脱気した溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.897 g, 1.099 mmol)およびリン酸三カリウム(7.00 g, 33.0 mmol)を加えた。混合物を、95℃で1時間、密封管内で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、過剰量の酢酸エチルで洗い、有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、80gシリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、85% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、5-ブロモ-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(2.6 g, 7.57 mmol, 69%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.67 min.(L)MS(E+)m/z：345.4(M+2H).
下記中間体を、中間体169Aを製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000116
中間体169B：2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
Figure 0007291145000117
5-ブロモ-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(2.6 g, 7.57 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(2.89 g, 11.36 mmol)/ジオキサン(40.00 mL)の脱気した混合物に、酢酸カリウム(2.230 g, 22.72 mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.237 g, 1.515 mmol)を加えて、混合物を、密封管内において95℃で14時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、過剰量の酢酸エチルで洗い、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、40 gのシリカカラムを用いてISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、30% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(1.8 g, 4.61 mmol, 61%収率)を淡褐色固体として得た。LCMS保持時間3.41 min.,(D)MS m/z：391.4(M+H).
中間体169C：2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インドール
Figure 0007291145000118
ジオキサン(40 mL)および水(5.0 mL)の溶媒混合物中の2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(2.5 g, 6.40 mmol)および1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル トリフルオロメタンスルホネート(2.77 g, 9.61 mmol)の脱気した混合物に、リン酸三カリウム(4.08 g, 19.21 mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.046 g, 1.281 mmol)を加えて、次いで得られた混合物を、90℃で14時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過し、過剰量の酢酸エチルで洗い、有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、80 gシリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を45% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インドール(1.9 g, 4.72 mmol, 74%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間0.84 min.(G)MS m/z：403.6(M+H).
中間体169D：2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール：
Figure 0007291145000119
酢酸エチル(50.0 mL)およびMeOH(50.0 mL)の溶媒混合物中の2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インドール(1.6 g, 3.97 mmol)の混合溶液に、Pd/C(0.846 g, 7.95 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、水素ガスバルーン圧下において、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、酢酸エチルで洗い、濾液を集めて、濃縮して、2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール(1.4 g, 3.46 mmol, 87%収率)を淡褐色固体化合物として得た。LCMS保持時間3.31 min(D)MS m/z：405.2(M+H).
中間体169E：4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン
Figure 0007291145000120
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール(1.5 g, 3.71 mmol)/DCM(15.0 mL)の溶液に、TFA(2.86 mL，37.1 mmol)を、0℃で加えて、次いで室温で6時間攪拌した。反応物質を濃縮して、残留物を、水で希釈して、10%NaHCO3水溶液を用いて塩基性として、酢酸エチル(2 x 150 mL)で抽出し、酢酸エチル層を合わせて、水およびブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(1.1 g, 3.05 mmol, 82%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間1.30 min,(L)MS m/z：361.5(M+H).
実施例169および170：
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.100 g, 0.277 mmol)/THF(10.0 mL)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(0.208 mL，0.416 mmol, THF中で)を、-78℃で加えて、次いで0℃まで2時間かけてゆっくりと昇温させた。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液でクエンチして、DCMで抽出して、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、方法D2を用いて、プレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを分離して、目的の生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、下記のものを得た：
実施例169(アイソマー1)：(5.0 mg, 5.5%収率). LCMS保持時間2.108 min,(E)MS m/z：377.3(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.01(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.26(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.13(s, 2H), 7.03(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 3.51(br. s., 3H), 3.24-3.07(m, 5H), 2.71-2.60(m, 3H), 2.39-2.26(m, 4H), 2.07(s, 4H), 1.75(br. s., 2H), 1.70-1.62(m, 6H), 1.60-1.51(m, 2H), 1.42(d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30-1.16(m, 4H), 0.94(d, J=6.6 Hz, 2H).
実施例170(アイソマー2)：(11 mg, 11.12%収率). LCMS保持時間2.26 min [L]. MS m/z：377.2(M+H)；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ ppm 7.67-7.60(m, 1H), 7.33-7.25(m, 1H), 7.24-7.21(m, 2H), 7.13-7.03(m, 1H), 4.65-4.52(m, 2H), 3.50-3.36(m, 1H), 3.17-3.09(m, 1H), 2.56(s, 6H), 2.05-1.88(m, 3H), 1.86-1.76(m, 2H), 1.74-1.66(m, 2H), 1.64-1.54(m, 2H), 1.50(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.26(s, 3H).
実施例171および172
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノール
Figure 0007291145000121
NaBH4(0.013 g, 0.333 mmol)を、4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.060 g, 0.166 mmol)/MeOH(5.0 mL)の溶液に、10℃で加えて、次いで室温で4時間攪拌した。反応を、冷水を用いてクエンチして、揮発性物質をエバポレートして、酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、両方のアイソマーを分離して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、下記のものを得た：
実施例171(アイソマー1)：(40.0 mg, 65%収率). LCMS保持時間1.92 min.(E)MS m/z：363.2(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 7.77-7.63(m, 3H), 7.38(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 3.75-3.61(m, 1H), 3.60-3.43(m, 1H), 2.78(s, 6H), 2.68-2.56(m, 1H), 2.11(d, J=9.3 Hz, 2H), 1.97(d, J=13.0 Hz, 2H), 1.77-1.61(m, 2H), 1.59-1.53(m, 6H), 1.51-1.39(m, 2H).
実施例172(アイソマー2)：(5.0 mg, 8%収率), LCMS保持時間2.00 min.(E)MS m/z：363.2(M+H), 1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ ppm 7.65(s, 1H), 7.36(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.28(s, 2H), 7.10(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.72-4.55(m, 2H), 3.71(d, J=11.0 Hz, 2H), 3.55(br. s., 1H), 3.51-3.40(m, 2H), 2.69-2.53(m, 6H), 2.19-2.08(m, 2H), 2.07-1.92(m, 3H), 1.75-1.64(m, 3H), 1.59-1.50(m, 6H), 1.36(s, 3H).
以下の実施例を、実施例171および172を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000122
実施例175
4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1-(トリフルオロメチル)シクロヘキサノール
Figure 0007291145000123
 THF(10.0 mL)中の4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.080 g, 0.222 mmol)およびトリフルオロメチルトリメチルシラン(0.164 mL，1.110 mmol)の溶液に、TBAF(0.444 mL，THF中で0.444 mmol)を、室温で加えて、次いで該混合物を、室温で16時間攪拌した。飽和NH4Cl溶液を用いて反応をクエンチした。反応混合物を、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、目的の生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1-(トリフルオロメチル)シクロヘキサノール(17 mg, 17%収率)を得た。LCMS保持時間2.23 min [E]. MS m/z：431.2(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 7.66(s, 1H), 7.32(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24(s, 2H), 7.08(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.57(s, 1H), 3.52-3.37(m, 1H), 3.21(br. s., 1H), 2.88(dd, J=8.5, 3.5 Hz, 2H), 2.64-2.49(m, 6H), 2.22-2.09(m, 2H), 2.07-1.89(m, 5H), 1.76-1.61(m, 3H), 1.49(d, J=7.0 Hz, 6H), 1.41-1.24(m, 2H), 1.03(t, J=7.3 Hz, 1H).
実施例176
1-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N,N-ジメチルメタンアミン
Figure 0007291145000124
中間体176A：tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000125
tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.150 g, 0.326 mmol, 78%収率)を、4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(0.150 g, 0.416 mmol)を出発中間体として用いて、実施例156および157に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.71 min [L]. MS m/z：461.6(M+H).
中間体176B：tert-ブチル 5-(4-シアノシクロヘキシル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000126
DME(15.0 mL)およびエタノール(0.5 mL)の溶媒混合物中のtert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.500 g, 1.086 mmol)の溶液に、0℃で、KOtBu(0.244 g, 2.171 mmol)およびTosMIC(0.318 g, 1.628 mmol)を加えた。次いで、混合物を、0℃で2時間攪拌して、室温で14時間攪拌した。この反応を、冷水を用いてクエンチした。反応混合物を、過剰量の酢酸エチルで希釈して、両層を分離して、水層を、酢酸エチルで抽出して、有機層を合わせて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、24 g シリカカラムを用いてISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、85% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、この画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5-(4-シアノシクロヘキシル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.350 g, 0.742 mmol, 68%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.85 min [L]MS m/z：472.6(M+H).
中間体176C：tert-ブチル 5-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000127
tert-ブチル 5-(4-シアノシクロヘキシル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.35 g, 0.742 mmol)/エタノール(100.0 mL)の溶液に、Raney(登録商標)-ニッケル(0.158 g, 1.484 mmol)およびNH4OH(0.973 mL，14.84 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、室温で16時間、60 psi水素ガス圧下において攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、過剰量の酢酸エチルで洗った。有機層を合わせて、濃縮して、tert-ブチル 5-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.350 g, 0.736 mmol, 99%収率)を淡褐色固体化合物として得た。LCMS保持時間1.47 min.(L)MS m/z：476.6(M+H).
中間体176D：tert-ブチル 5-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート：
Figure 0007291145000128
tert-ブチル 5-(4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.080 g, 0.168 mmol)/DCM(10.0 mL)の溶液に、BOC2O(0.059 mL，0.252 mmol)およびTEA(0.094 mL，0.673 mmol)を、室温で加えて、次いで室温で16時間攪拌した。反応混合物を、冷水を用いてクエンチして、CHCl3(100 mL)で希釈して、該有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、24 g シリカカラムを用いて、ISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、55% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、tert-ブチル 5-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.060 g, 0.104 mmol, 62%収率)を褐色固体として得た。LCMS保持時間2.26 min(L)MS m/z：576.6(M+H).
中間体176E：(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)メタンアミン：
Figure 0007291145000129
tert-ブチル 5-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.060 g, 0.104 mmol)/ジオキサン(2.0 mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(0.261 mL，1.042 mmol)を室温で加えて、室温で4時間攪拌した。反応物質を濃縮して、(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)メタンアミン(0.060 g)を白色固体として得た。LCMS保持時間0.45 min [G]. MS m/z：376.2(M+H).
実施例176：
1-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N,N-ジメチルメタンアミン(1.0 mg, 1%収率)を、4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)メタンアミン(0.080 g, 0.213 mmol)を出発中間体として用いて、実施例6および7に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.814 min [E]. MS m/z：404.3(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 7.67(d, J=8.8 Hz, 3H), 7.38(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.60-3.46(m, 2H), 3.08(d, J=6.6 Hz, 2H), 2.94(s, 6H), 2.75(s, 6H), 2.65(t, J=12.5 Hz, 1H), 2.09-1.92(m, 5H), 1.76-1.61(m, 3H), 1.55(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.41-1.24(m, 4H).
実施例177および178
2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007291145000130
2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(0.091 g, 0.747 mmol)およびTEA(0.260 mL，1.868 mmol)を加えて、DMF(1.0 mL)およびTHF(1.0 mL)中の4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(0.150 g, 0.374 mmol)の溶液に、0℃で、次いで室温で16時間攪拌した。反応物質を、方法D2を用いるプレパラティブLC/MSにより精製して、アイソマー双方を分離して、所望の生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心分離により乾燥させて、2つのアイソマーを得た。
実施例177(アイソマー1)：(61.0 mg, 32%収率). LCMS保持時間1.38 min. MS m/z：487.3(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 8.68(s, 1 H)8.44(s, 1 H)7.98(s, 1 H)7.55-7.68(m, 2 H)7.30(d, J=8.53 Hz, 1 H)7.04(d, J=8.53 Hz, 1 H)3.79(d, J=1.00 Hz, 1 H)3.55(br. s., 2 H)3.34-3.38(m, 1 H)3.12(s, 3 H)2.94-3.02(m, 4 H)2.86(s, 1 H)2.80(br. s., 1 H)2.69(s, 3 H)2.60(t, J=11.80 Hz, 1 H)2.46(br. s., 3 H)2.05(d, J=12.05 Hz, 4 H)1.55-1.71(m, 4 H)1.50(d, J=7.03 Hz, 6 H).
実施例178(アイソマー2)：(26.0 mg, 14%収率). LCMS保持時間1.57 min. MS m/z：487.3(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.69(s, 1 H)8.46(s, 1 H)7.76(s, 1 H)7.65(s, 1 H)7.38(d, J=8.31 Hz, 1 H)7.20(d, J=8.31 Hz, 1 H)4.22-4.34(m, 1 H)4.03-4.14(m, 1 H)3.49(d, J=10.27 Hz, 1 H)3.35-3.39(m, 1 H)3.18(br. s., 1 H)2.99(d, J=10.52 Hz, 6 H)2.81-2.89(m, 3 H)2.69(s, 5 H)2.44(br. s., 2 H)1.95-2.11(m, 4 H)1.80-1.92(m, 2 H)1.52(d, J=7.09 Hz, 6 H).
実施例179および180
2-((4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-メチルアセトアミド
Figure 0007291145000131
アイソマー1(4.0 mg, 8.75%収率)およびアイソマー2(1.0 mg, 2.08%収率)を、4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン(0.040 g, 0.111 mmol)を出発中間体として用いて、実施例177～178に記載した方法に従って製造した。
実施例179(アイソマー1)：LCMS保持時間1.68 min.(E)MS m/z：433.3(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.36(br. s., 1H), 8.75(br. s., 1H), 8.42-8.30(m, 1H), 7.68-7.48(m, 3H), 7.35(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21(d, J=9.8 Hz, 1H), 3.75(br. s., 2H), 2.79-2.68(m, 4H), 2.65(s, 7H), 2.13-1.91(m, 6H), 1.82(d, J=13.0 Hz, 2H), 1.68(d, J=12.2 Hz, 6H).
実施例180(アイソマー2)：LCMS保持時間1.98 min.(E)MS m/z：433.3(M+H)；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ ppm 7.77(s, 1H), 7.63(s, 2H), 7.40(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.84(s, 2H), 3.59-3.43(m, 2H), 2.88(br. s., 1H), 2.83(s, 3H), 2.74(s, 6H), 2.12-1.87(m, 8H), 1.57(d, J=7.0 Hz, 6H).
実施例181
6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007291145000132
中間体181A：5-ブロモ-2-ヨード-3-イソプロピル-1H-インドール
Figure 0007291145000133
5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール(30 g, 126 mmol)/THF(300 mL)の攪拌溶液に、室温で、トリフルオロメタンスルホン酸銀(38.8 g, 151 mmol)を加え、I2(32.0 g, 126 mmol)/THF(300 mL)を加えて、同温度で0.5時間攪拌した。この反応を、Na2S2O3水溶液(50 ml)を用いてクエンチした。反応混合物を、EtOAc(3 X 500 ml)で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、120 gシリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を含有する画分を集めて、濃縮して、5-ブロモ-2-ヨード-3-イソプロピル-1H-インドール(25 g, 68.7 mmol, 54.5%収率)を、褐色液体として得た。LCMS保持時間1.72 min [D]. MS m/z：362.1(M-H).
中間体181B：6-(5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007291145000134
 6-(5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(12.3 g, 31.9 mmol, 72.6%収率)を、中間体1Gに記述した一般方法に従い、5-ブロモ-2-ヨード-3-イソプロピル-1H-インドール(16 g, 44.0 mmol)を出発中間体として用いて製造した。LCMS保持時間1.46 min [D]. MS m/z：387.3(M+H).
以下の中間体を、中間体181Bを製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000135
中間体181C：6-(3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007291145000136
 ジオキサン(10 mL)中の6-(5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(9.5 g, 24.66 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(9.39 g, 37.0 mmol)の攪拌溶液に、酢酸カリウム(7.26 g, 74.0 mmol)を加えて、該混合物を、N2で10分間脱気し、次いでPdCl2(dppf)(1.804 g, 2.466 mmol)を加えて、再度10分間脱気した後、該混合物を100℃で16時間攪拌した。反応物質を、室温にして、EtOAcで希釈して、固体を濾過して、濾液を濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、80 g シリカカラムを用いて、ISCO機器にてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を含有する画分を集めて、濃縮して、6-(3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(5.2 g, 12.03 mmol, 49%収率)を褐色固体として得た。LCMS保持時間1.55 min [D]. MS m/z：433.6(M+H).
中間体181D：1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル トリフルオロメタンスルホネート
Figure 0007291145000137
1-ベンジルピペリジン-3-オン(4.2 g, 22.19 mmol)/THF(30 mL)の攪拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(24.66 mL，44.4 mmol)を、-78℃で滴加して、反応混合物を、同温度で1時間攪拌して、次いでN,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(8.72 g, 24.41 mmol)/THF(35 ml)を同温で加えて、ゆっくりと室温に昇温させて、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、中性のアルミナカラムを用いてISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を含有する画分を集めて、濃縮して、1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(3.3 g, 10.27 mmol, 46%収率)を油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.43-7.21(m, 5H), 5.86(d, J=8.5 Hz, 1H), 3.6(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.1(d, J=7.0 Hz, 2H), 2.64-2.60(m, 2H), 2.26-2.16(m, 2H).
中間体181E：6-(5-(1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007291145000138
ジオキサン(50 mL)および水(0.5 mL)の溶媒混合物中の6-(3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(4 g, 9.25 mmol)および1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(4.46 g, 13.88 mmol)の攪拌溶液に、リン酸三カリウム(5.89 g, 27.8 mmol)を加えて、N2ガスで10分間脱気した後、PdCl2(dppf)(0.677 g, 0.925 mmol)を加えて、再度10分間脱気して、次いで混合物を、100℃で16時間攪拌した。この反応を、水を用いてクエンチした。反応混合物を、EtOAcで抽出して、有機抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得て、該粗製物質を、40 gのシリカカラムを用いてISCO機器にてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を含有する画分を集めて、濃縮して、6-(5-(1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(3.5 g, 7.33 mmol, 79%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間1.65 min [D]. MS m/z：478.6(M+H).
実施例181：
6-(5-(1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1 g, 2.094 mmol)/MeOH(25 mL)の攪拌溶液に、Pd/C(0.223 g, 2.094 mmol)を加えて、スラリーを、室温でH2バルーン下において16時間攪拌した。反応物質を、セライトベッドを通して濾過して、MeOHで洗い、濾液を集めて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、方法D2を用いるプレパラティブHPLCにより精製して、所望の化合物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(9.5 mg, 0.159 mmol, 26%収率)を得た。LCMS保持時間1.27 min [E]. MS m/z：390.1(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.23(s, 2 H)1.45(d, J=6.85 Hz, 6 H)2.07(s, 2 H)2.25-2.39(m, 3 H)2.62-2.73(m, 3 H)4.02-4.13(m, 4 H)7.03(d, J=8.07 Hz, 1 H)7.14(s, 1 H)7.32(d, J=8.56 Hz, 1 H)7.57(s, 1 H)8.47-8.59(m, 2 H)11.16(s, 1 H).
以下の実施例を、実施例181を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000139
Figure 0007291145000140
実施例191
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン
Figure 0007291145000141
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(8.4 mg, 0.018 mmol, 23%収率)を、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30 mg, 0.077 mmol)を出発中間体として用いて、実施例28に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.55 min [E]. MS m/z：475.2(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.18-1.30(m, 1 H)1.39-1.53(m, 6 H)1.73-1.86(m, 2 H)2.02-2.08(m, 4 H)2.20-2.35(m, 6 H)3.05-3.21(m, 4 H)3.99-4.13(m, 4 H)7.01-7.18(m, 2 H)7.31-7.37(m, 1 H)7.55-7.69(m, 1 H)8.43-8.62(m, 2 H)11.02-11.20(m, 1 H).
以下の実施例を、実施例191を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000142
Figure 0007291145000143
Figure 0007291145000144
Figure 0007291145000145
実施例211
1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン
Figure 0007291145000146
1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オンを、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30 mg, 0.077 mmol)を出発中間体として用いて、実施例337に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.23 min [E]. MS m/z：461.3(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.18-1.30(m, 1 H)1.39-1.53(m, 6 H)1.73-1.86(m, 2 H)2.02-2.08(m, 4 H)2.20-2.35(m, 6 H)3.05-3.21(m, 4 H)3.99-4.13(m, 4 H)7.01-7.18(m, 2 H)7.31-7.37(m, 1 H)7.55-7.69(m, 1 H)8.43-8.62(m, 2 H)11.02-11.20(m, 1 H).
以下の実施例を、実施例211を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000147
Figure 0007291145000148
実施例222
2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007291145000149
2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(8.8 mg, 0.019 mmol, 24.07%収率)を、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30 mg, 0.077 mmol)を出発中間体として用いて、実施例177および178に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.63 min [E]. MS m/z：475.2(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.16-1.31(m, 2 H)1.35-1.53(m, 6 H)1.90-2.06(m, 2 H)2.29-2.38(m, 4 H)2.79-2.89(m, 3 H)2.93-3.08(m, 4 H)3.10-3.22(m, 2 H)3.98-4.17(m, 4 H)6.97-7.06(m, 1 H)7.11-7.20(m, 1 H)7.27-7.42(m, 1 H)7.52-7.68(m, 1 H)8.40-8.61(m, 2 H)11.06-11.22(m, 1 H).
以下の実施例を、実施例222を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000150
Figure 0007291145000151
実施例236
6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007291145000152
6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(10.2 mg, 0.024 mmol, 31%収率)を、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(30 mg, 0.077 mmol)を出発中間体として用いて、実施例152および153に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.44 min [E]. MS m/z：432.1(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.45(d, J=7.09 Hz, 6 H)1.84-1.98(m, 3 H)2.23-2.37(m, 3 H)2.64-2.75(m, 6 H)3.17(d, J=4.65 Hz, 3 H)4.07(s, 4 H)7.05(d, J=8.31 Hz, 1 H)7.15(s, 1 H)7.31(d, J=8.31 Hz, 1 H)7.61(s, 1 H)8.44-8.60(m, 2 H)11.13(s, 1 H).
以下の実施例を、実施例236を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000153
Figure 0007291145000154
Figure 0007291145000155
実施例248
1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 0007291145000156
 1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(9.2 mg, 0.019 mmol, 24%収率)を、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ1,5-a]ピリジン(70 mg, 0.180 mmol)を出発中間体として用いて、実施例152および153に記述した方法に従って製造した。LCMS保持時間1.79 min [E]. MS m/z：462.2(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23(s, 1 H) 1.45(d, J=7.09 Hz, 6 H) 1.57-1.75(m, 2 H) 1.84(d, J=10.52 Hz, 3 H) 2.07-2.29(m, 4 H) 2.67(d, J=1.96 Hz, 3 H) 2.84(br. s., 1 H) 3.03(d, J=9.54 Hz, 3 H) 3.95-4.14(m, 4 H) 7.02(d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.15(s, 1 H) 7.30(d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.51-7.67(m, 1 H) 8.45-8.61(m, 2 H) 11.11(s, 1 H).
以下の実施例を、実施例248を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000157
実施例251
6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007291145000158
6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを、6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを出発中間体として用いて、実施例152および153に記述した方法に従って製造した。LCMS保持時間1.67 min [E]. MS m/z：448.3(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.23(s, 1 H)1.45(d, J=7.09 Hz, 6 H)1.57-1.75(m, 2 H)1.84(d, J=10.52 Hz, 3 H)2.07-2.29(m, 4 H)2.67(d, J=1.96 Hz, 3 H)2.84(br. s., 1 H)3.03(d, J=9.54 Hz, 3 H)3.95-4.14(m, 4 H)7.02(d, J=8.31 Hz, 1 H)7.15(s, 1 H)7.30(d, J=8.31 Hz, 1 H)7.51-7.67(m, 1 H)8.45-8.61(m, 2 H)11.11(s, 1 H).
以下の実施例を、実施例251を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000159
実施例254
2-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン
Figure 0007291145000160
2-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン(23 mg, 0.159 mmol, 26%収率)を、tert-ブチル(2-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート(150 mg, 0.280 mmol)を出発中間体として用いて、実施例152および153に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.62 min [E]. MS m/z：436.0(M+H)；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.87-10.73(m, 1H), 7.58-7.46(s, 1H), 7.29-7.19(m, 1H), 7.11-6.99(m, 3H), 6.97-6.92(m, 1H), 3.82(d, J=7.5 Hz, 6H), 2.94-2.85(m, 2H), 2.82-2.74(m, 2H), 2.69-2.65(m, 1H), 2.64-2.57(m, 2H), 2.44-2.37(m, 2H), 2.31(m, 3H), 2.07-1.92(m, 2H), 1.88(s, 3H), 1.64-1.55(m, 1H), 1.41(d, J=7.0 Hz, 6H).
以下の実施例を、実施例254を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000161
実施例257
6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007291145000162
中間体257A：3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
Figure 0007291145000163
5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール(5 g, 21.00 mmol)/ジオキサン(50 mL)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.46 g, 29.4 mmol)および酢酸カリウム(6.18 g, 63.0 mmol)を加えて、該混合物を窒素で5分間脱気して、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.715 g, 2.100 mmol)を加えて、90℃で16時間密封管内において攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、かつ生成物の形成が示された。反応物質を濃縮して、次いで残留物を、EtOAc(50 mL)に溶解して、固体を濾過して、EtOAc(2 X 50 m L)で洗い、濾液を合わせて集めて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、120 gシリカカラムを用いてISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、15% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(3.2 g, 11.22 mmol, 53.4%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間3.525 min. MS m/z：286.2(M+H).
中間体257B：tert-ブチル 3-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000164
ジオキサン(30 mL)および水(10.00 mL)の溶媒混合物中の3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(1.5 g, 5.26 mmol)の溶液に、tert-ブチル 3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(2.68 g, 9.47 mmol)およびリン酸三カリウム(3.35 g, 15.78 mmol)を加えて、該混合物を窒素で5分間脱気して、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.430 g, 0.526 mmol)を加えて、密封管内にて90℃で3時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示された。反応物質を濃縮して、次いで残留物を、EtOAc(50 mL)に溶解して、固体を濾過して、EtOAc(2 X 30 mL)で洗い、濾液を合わせて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、24 g シリカカラムを用いて、ISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、15% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 3-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(700 mg, 1.759 mmol, 33%収率)を白褐色固体として得た。LCMS保持時間3.439 min. MS m/z：313.2(M-H).
中間体257C：tert-ブチル 3-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000165
 0℃に冷却したCCl4(10 mL)中のtert-ブチル 3-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(275 mg, 0.875 mmol)の溶液に、NBS(140 mg, 0.787 mmol)を加えて、同温度で1時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示され、該反応物質を濾過して、粗製化合物を濃縮して、該粗製化合物を、24 g シリカカラムを用いて、ISCO機器にてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、10% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 3-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(140 mg, 0.292 mmol, 33%収率)を白褐色固体として得た。LCMS保持時間3.105 min. MS m/z：339.2(M+H).
中間体257D：tert-ブチル-3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000166
tert-ブチル 3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(75 mg, 0.106 mmol, 27.8%収率)を、tert-ブチル 3-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.381 mmol)を出発中間体として用いて、実施例1に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間3.114 min. MS m/z：446.4(M+H).
以下の中間体を、中間体257Dを製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000167
実施例257：
tert-ブチル 3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(190 mg, 0.426 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、4M ジオキサン/HCl(2 mL，8.00 mmol)を加えて、室温で3h攪拌した。該反応物質を濃縮して、次いで残留物をジエチルエーテル(20 mL)で洗い、6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(128 mg, 0.363 mmol, 85 %)を得た。LCMS保持時間1.171min. MS(E+)m/z：346.2(M+H).
以下の実施例を、実施例257を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000168
実施例260
2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 0007291145000169
THF(2.00 mL)およびDMF(1.00 mL)中の6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(50 mg, 0.145 mmol)の溶液に、室温で、DIPEA(0.126 mL，0.724 mmol)および2-クロロ-N-メチルアセトアミド(31.1 mg, 0.289 mmol)を加えて、次いで該混合物を、同温度で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示され、該反応物質を濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製試料を、方法D2を用いる逆相prepHPLCにより精製した。化合物を含有する画分物を合わせて、エバポレートし、Genevacを用いて乾燥させて、2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(5.1 mg, 0.012 mmol, 8.29 %)を得た。LCMS保持時間1.536 min [H], MS m/z：417.2(M+H).
以下の実施例を、実施例260を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000170
実施例266
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 0007291145000171
 6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(50 mg, 0.145 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(0.061 mL，0.434 mmol)、2-(ジメチルアミノ)酢酸(29.9 mg, 0.289 mmol)およびHATU(165 mg, 0.434 mmol)を加えて、次いで室温で3時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示された。粗製物質を、プレパラティブLCMS方法D2により精製して、目的の生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)エタノン(3.1 mg, 6.84 μmol, 5%収率)を得た。LCMS保持時間1.508 min. MS m/z：431.2(M+H).
実施例267
1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン
Figure 0007291145000172
中間体267A：tert-ブチル(2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート
Figure 0007291145000173
 tert-ブチル(2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)オキソエチル)(メチル)カルバメート(40.6 mg, 0.079 mmol, 100%)を、6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン塩酸塩(30 mg, 0.079 mmol)を出発中間体として用いて、実施例266に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間2.563 min. MS m/z：517.0(M+H).
実施例267：
1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタノン(7.6 mg, 0.018 mmol, 30%)を、tert-ブチル(2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(30 mg, 0.058 mmol)を出発中間体として用いて、実施例128に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.118 min. MS(E+)m/z：417.3(M+H). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.23(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.65-8.36(m, 1H), 7.85-7.51(m, 2H), 7.39(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23-6.97(m, 1H), 4.71-4.04(m, 5H), 2.75-2.57(m, 4H), 2.41-2.23(m, 4H), 1.41(br. s., 6H).
表25の実施例を、実施例267を製造するために使用した一般的な方法に従って製造した。
Figure 0007291145000174
実施例269
6-(5-(1-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007291145000175
4-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(7.1 mg,0.017 mmol, 11%)を、6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン塩酸塩(30 mg, 0.079 mmol)を出発物として用いて、実施例289に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.985 min. MS(E+)m/z：458.2(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.81(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.61(s, 2H), 7.34(s, 1H), 7.17(dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 3.70-3.61(m, 7H), 3.10(br. s., 5H), 2.67(s, 4H), 1.69-1.54(m, 2H), 1.43(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.23-1.09(m, 7H), 1.06-0.91(m, 2H).
表26の実施例を、実施例269を製造するために使用した一般的な方法に従って製造した
Figure 0007291145000176
実施例275～278
N-イソプロピル-3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン
Figure 0007291145000177
中間体275A：6-(5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007291145000178
 ジオキサン(30 mL)および水(3.33 ml)中の5-ブロモ-2-ヨード-3-イソプロピル-1H-インドール(1.5 g, 4.12 mmol)および8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.700 g, 6.18 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(2.153 g, 12.36 mmol)を周囲温度で加えた。該混合物を、窒素で10分間脱気して、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.168 g, 0.206 mmol)を加えて、さらに5分間脱気した。得られる混合物を、80℃で3時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(200 mL)で希釈して、水(2 x 100 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、40 gのシリカカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、45% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、該画分を集めて、濃縮して、6-(5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.0 g, 2.206 mmol, 53%収率)を黄色固体として得た。LCMS保持時間3.18 min [D]. MS m/z：385.4(M+H).
中間体275B：6-(3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure 0007291145000179
 ジオキサン(40mL)中の6-(5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.95 g, 2.466 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(0.751 g, 2.96 mmol)の溶液に、酢酸カリウム(0.726 g, 7.40 mmol)を周囲温度で加えた。混合物を、10分間窒素で脱気して、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.201 g, 0.247 mmol)を加えて、さらに5分間脱気した。得られる混合物を、90℃で12時間攪拌した。反応物質を、セライトベッドを通して濾過して、無機物質を取り、DCM(100 mL)で洗い、濾液を濃縮して、6-(3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.2 g, 2.276 mmol, 92%収率)を褐色固体として得た。LCMS保持時間3.08 min [D]. MS m/z：433.4(M+H).
中間体275C：3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロペンタノン
Figure 0007291145000180
 ジオキサン(30 mL))および水(3.33 mL)中の6-(3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.0 g, 2.313 mmol)およびシクロペンタ-2-エノン(0.752 mL，9.25 mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(1.473 g, 6.94 mmol)を周囲温度で加えた。該混合物を、10分間窒素で脱気して、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.114 g, 0.231 mmol)を加えて、更に5分間脱気した。得られる混合物を、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を、DCM(200 mL)で希釈して、水(2 x 100 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、40 gのシリカカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、該化合物を、78%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロペンタノン(0.7 g, 1.784 mmol, 77%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間2.29 min [D]. MS(ES)：m/z 389.1 [M+H].
実施例275～278：
メタノール(5 mL)中の3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロペンタン-1-オン(0.125 g, 0.322 mmol)およびN-メチルプロパン-2-アミン(0.024 g, 0.322 mmol)の溶液に、0℃で、酢酸(0.018 mL，0.322 mmol)を加えて、得られる淡黄色溶液を、窒素下において、室温で12時間攪拌した。該反応混合物を、0℃に冷却して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.061 g, 0.965 mmol)を加えて、同温度で6時間攪拌を続けた。該反応物質を、ジクロロメタン(10 mL)で希釈して、水でクエンチした。該有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗製物質を、キラルSFC方法により精製した。カラム/寸法：Chiralpak AD-H(250 X 21)mm, 5 μm, % CO2：75%,% 共溶媒：25%の0.2%DEA/エタノール, 全流量：70.0 g/min, 背圧：100 bar, 温度：30℃。各ジアステレオマーを含有する画分を集めて、濃縮して、凍結乾燥して、実施例275～278を得た。
実施例275：ジアステレオマー1：(9 mg, 0.018 mmol, 6%収率)。キラルSFC RT：3.79；LCMS保持時間1.81 min, [D]. MS(ES)：m/z=446.4 [M+H]；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.10(s, 1H), 8.55(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 7.56(s,1H), 7.31(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.04(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.13-4.02(m, 4H), 3.17(d,J=5.4 Hz, 3H), 2.15(br. s., 4H), 1.91(s, 2H), 1.62(s, 3H), 1.45(d, J=7.1 Hz, 6H), 0.99(d, J=6.8Hz, 6H).
実施例276：ジアステレオマー2：(11 mg, 0.021 mmol, 6%収率)。キラルSFC RT：5.13；LCMS保持時間1.28 min, [E]. MS(ES)：m/z=446.4 [M+H]；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.10(s, 1H), 8.55(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 7.56(s,1H), 7.31(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.04(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.13-4.02(m, 4H), 3.17(d,J=5.4 Hz, 3H), 2.15(br. s., 4H), 1.91(s, 2H), 1.62(s, 3H), 1.45(d, J=7.1 Hz, 6H), 0.99(d, J=6.8Hz, 6H).
実施例277：ジアステレオマー3：(12 mg, 0.023 mmol, 7.00%収率)。キラルSFC RT：6.87；LCMS保持時間1.28 min, [E]. MS(ES)：m/z=446.4 [M+H]；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.10(s, 1H), 8.55(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 7.59(s,1H), 7.31(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.06(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.07(s, 4H), 3.11(dd, J=13.3, 7.0 Hz, 4H), 2.25-2.16(m, 1H), 2.15-2.11(m, 3H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.75 -1.63(m, 2H), 1.45(d, J=7.1 Hz, 6H), 0.98(d, J=6.6 Hz, 6H).
実施例278：ジアステレオマー4：(21 mg, 0.044 mmol, 14%収率)。キラルSFC RT：8.23；LCMS保持時間1.87 min, [D]. MS(ES)：m/z=446.4 [M+H]；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.10(s, 1H), 8.55(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 7.56(s,1H), 7.31(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.04(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.13-4.02(m, 4H), 3.17(d,J=5.4 Hz, 3H), 2.15(br. s., 4H), 1.91(s, 2H), 1.62(s, 3H), 1.45(d, J=7.1 Hz, 6H), 0.99(d, J=6.8Hz, 6H).
実施例279
1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン
Figure 0007291145000181
中間体279A：Tert-ブチル 3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタ-3-エン-7-カルボキシレート
Figure 0007291145000182
ジオキサン(10 mL)および水(2ml)中の5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(0.3 g, 0.910 mmol)、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-エン-8-カルボキシレート(0.366 g, 1.092 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.314 g, 2.274 mmol)を周囲温度で加えた。該混合物を、窒素で10分間脱気して、1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.030 g, 0.045 mmol)を加えて、更に5分間脱気した。得られる混合物を、100℃で6時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(200 mL)で希釈して、水(2 x 100 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、40 gのシリカカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、20% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタ-3-エン-7-カルボキシレート(0.15g, 0.23 mmol, 25%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間2.29 min [A]. MS m/z：503.2(M+H).
中間体279B：Tert-ブチル 3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-カルボキシレート
Figure 0007291145000183
 tert-ブチル 3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタ-3-エン-7-カルボキシレート(0.15 g, 0.298 mmol)/酢酸エチル(5 mL)の溶液に、窒素(N2)でパージして、次いでPd/C(7.94 mg, 7.46 μmol)を加えて、N2でパージして、次いで混合物を、水素バルーン下において、室温で12時間攪拌した。該懸濁液を、セライトベッドを通して濾過して、濾液を集めて、濃縮して、tert-ブチル 3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-カルボキシレート(0.15 g, 0.256 mmol., 86%)を白色固体として得た。LCMS保持時間1.61 min [B]. MS m/z：505.2(M+H).
実施例279：
tert-ブチル 3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-カルボキシレート(0.15 g, 0.297 mmol)/DCM(4 mL)の溶液に、TFA(0.092 mL，1.189 mmol)を室温で加えた。該混合物を、同温度で1時間攪拌した。溶媒を、真空下で除去して、固体をジエチルエーテルで洗い、非極性不純物を除去して、3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン(0.16 g, 0.182 mmol, 62%)を黄色固体として得た。LCMS保持時間1.45 min [E]. MS m/z：405.2(M+H). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.80(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.23(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 7.03-6.99(m, 1H), 6.96(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.82(d, J=7.0 Hz, 4H), 3.31(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.02-2.93(m, 2H), 2.26-2.16(m, 2H), 1.74-1.64(m, 4H), 1.56-1.50(m, 2H), 1.46(d, J=11.0 Hz, 2H), 1.41(d, J=7.0 Hz, 6H).
実施例280
1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン
Figure 0007291145000184
中間体280A：2-クロロ-1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-イル)エタノン
Figure 0007291145000185
3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン(0.16 g, 0.396 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、DIPEA(0.104 mL，0.593 mmol)を加えて、次いでクロロアセチルクロリド(0.032 mL，0.396 mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。該反応混合物を、EtOAc(25 mL)で希釈して、水(2X 50 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、2-クロロ-1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-イル)エタノン,(0.15g, 0.184 mmol, 46.5%)を黄色固体として得た。LCMS保持時間1.11 min [B]. MS m/z：480.4(M+H).
実施例280：
2-クロロ-1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-イル)エタノン(0.11 g, 0.229 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、THF中のDIPEA(0.080 mL，0.457 mmol)およびジメチルアミン(0.172 mL，0.343 mmol)に加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌した。該反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈し、水(2X 20 mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、方法D2を用いるプレパラティブLCMSにより精製して、生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン(1.5 mg, 1.34 %)を得た。LCMS保持時間1.45 min [F]. MS m/z：490.4(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.80(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.23(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 7.03-6.99(m, 1H), 6.96(dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.82(d, J=7.0 Hz, 4H), 3.31(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.02-2.93(m, 2H), 2.90(s, 6H),2.26-2.16(m, 4H), 1.74-1.64(m, 4H), 1.56-1.50(m, 2H), 1.46(d, J=11.0 Hz, 2H), 1.41(d, J=7.0 Hz, 6H).
実施例281
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン
Figure 0007291145000186
中間体281A：2-(4-ニトロフェニル)オキシラン
Figure 0007291145000187
 2-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)エタノン(10.503 g, 43.0 mmol)/MeOH(100 mL)(化合物は、完全に溶解しなかった)の溶液に、NaBH4(2.035 g, 53.8 mmol)を、0℃で、数回に分けて滴加して(ガスの発生が観察された後、透明な溶液となった)、同温度で5分間攪拌して、室温で2時間攪拌した後に、K2CO3(6.54 g, 47.3 mmol)を少量ずつ加えて、該懸濁液を、室温で6時間を攪拌した。反応物質を濃縮して、残留物を、水(100 mL)で希釈して、DCM(2 X 150 mL)で抽出して、該有機抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、2-(4-ニトロフェニル)オキシラン(6.63 g, 40.1 mmol, 93%収率)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.23(d, J=9 Hz, 1 H), 7.46(d, J=9 Hz, 1 H), 3.99-3.97(m, 1 H), 3.25-3.21(m, 1 H), 2.79-2.76(m, 1 H).
中間体281B：2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノール
Figure 0007291145000188
2-(4-ニトロフェニル)オキシラン(6.256 g, 37.9 mmol)/エタノールアミン(100.00 mL)を、40℃で2時間攪拌した。TLCにより、出発物質が存在しないこと、および新たな極性スポットの形成が判った。該反応混合物を、水(100 mL)およびEtOAc(100 mL)で希釈して、両方の層を分離して、水層を、EtOAc(2 X 100 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、水(100 mL)、ブライン(20 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、アセトニトリル(3 X 20 mL)でトリチュレートし、2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノール(4.65 g, 20.55 mmol, 54.3%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間0.48 min [G]. MS m/z：227.3 [M + H]+.
中間体281C：tert-ブチル(2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメート
Figure 0007291145000189
 2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノール(4.62 g, 20.42 mmol)/DCM(60.00 mL)の溶液に、TEA(3.42 mL，24.51 mmol)を加えて、5分間攪拌して、次いで、Boc2O(5.22 mL，22.46 mmol)を加えて、室温で、DCM(5 mL)に滴加して溶解し、同温度で攪拌し、化合物は最初完全に溶解せず、Boc2O化合物の添加後に、完全に溶解し、その後室温で2時間攪拌した。この反応を水でクエンチして、DCMで抽出して、該有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、80 g シリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、該化合物を、4% MeOH/CHCl3で溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル(2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(6.6 g, 20.22 mmol, 99%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間1.00 min [G]. MS m/z：327.3 [M + H]+.
中間体281D：tert-ブチル 2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007291145000190
トルエン(120.00 mL)中のtert-ブチル(2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(6.6 g, 20.22 mmol)およびトリフェニルホスフィン(6.37 g, 24.27 mmol)の溶液に、TEA(7.33 mL，52.6 mmol)を0℃で加えて、次いで5分間攪拌して、次いでトルエン(20 mL)に溶解したジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(5.59 g, 24.27 mmol)を、同温度で滴加して、次いで室温で16時間攪拌した。この反応を、水(50 mL)でクエンチして、両方の層を分離して、水層を、EtOAc(2 X 50 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、80 g シリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を25% EA/ヘキサンで溶出して、この画分を集めて、濃縮して、化合物を、ガム状固体として得た。ガム状固体化合物を、ヘキサン(2 X 20 mL)でトリチュレートして、次いで固体を真空下で乾燥させて、tert-ブチル 2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(4.2 g, 13.62 mmol, 67%収率)を白色固体として得た(生成物および試薬は、カラム精製にて同時に溶出し、いずれもヘキサンを用いるトリチュレートにより除去できなかった)。LCMS保持時間2.804 min [G]. MS m/z：253.2 [M+H-tBu]+.
中間体281E：tert-ブチル 2-(4-アミノフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007291145000191
 tert-ブチル 2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(4.2 g, 13.62 mmol)/MeOH(75 mL)の溶液に、Pd/C(1.450 g, 13.62 mmol)を加えて、次いで混合物を、室温で、H2バルーン下において3時間攪拌した。反応物質を、セライトを通して濾過して、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、80 gシリカカラムを用いるISCO機器にてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、35% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 2-(4-アミノフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(2.25 g, 8.08 mmol, 59%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間1.588 min [G]. MS m/z：223.0 [M+H-tBu]+.
中間体281F：tert-ブチル 2-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007291145000192
DCM(50.00 mL)およびMeOH(25.00 mL)の溶媒混合物中のtert-ブチル 2-(4-アミノフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(1.638 g, 5.88 mmol)の溶液に、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム(2.048 g, 5.88 mmol)および炭酸カルシウム(1.885 g, 18.83 mmol)を室温で加えて、次いでスラリーを、同温度で2時間攪拌した。固体を濾過して、濾液を濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、40 gのシリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、21% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 2-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(2.17 g, 5.37 mmol, 91%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.34 min [G]. MS m/z：349.2 [M+H-tBu]+.
中間体281G：2-(3-ヨード-4-((3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007291145000193
 tert-ブチル 2-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(2.170 g, 5.37 mmol)/THF(50 mL)の溶液に、LDA/THF(4.03 mL，8.05 mmol)を、-76℃で加えて、次いで30分間内で10℃まで昇温させて、再度-76℃に冷却して、1-ブロモ-3-メチル-2-ブテン(0.933 mL，6.44 mmol)を加えて、次いで室温に昇温し、同温度で3時間攪拌した。この反応を、ブラインでクエンチした。該反応混合物を、EtOAc(2 X 30 ml)で抽出して、有機抽出物を合わせて、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、40 gのシリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物を、15% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 2-(3-ヨード-4-((3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(2.16 g, 4.57 mmol, 85%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.92 min [G]. MS m/z：473.2 [M+H]+.
中間体281H：tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007291145000194
アセトニトリル(60.00 mL)中のtert-ブチル 2-(3-ヨード-4-((3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)フェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(2.00 g, 4.23 mmol)、Pd(OAc)2(0.095 g, 0.423 mmol)およびTEA(1.770 mL，12.70 mmol)の混合物を、10分間脱気して、該混合物を、110℃で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、4：3比の出発物質と生成物の形成が示された。反応混合物に、TEA(1.770 mL，12.70 mmol)およびPdOAc2(0.095 g, 0.423 mmol)を再度加えて、10分間脱気して、反応を110℃で20時間続けた。粗製LCMSにより、5：1比の出発物質および生成物の形成が示された。該反応混合物に、再度TEA(1.770 mL，12.70 mmol)およびPd(OAc)2(0.095 g, 0.423 mmol)を加えて、次いで10分間脱気して、反応を110℃で20時間継続した。粗製LCMSにより、生成物の形成と僅かに残留する出発物質が示された。反応物質を濃縮して、粗製化合物を得て、該粗製化合物を、40 gのシリカカラムを用いるISCO機器にてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、20% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.810 g, 2.352 mmol, 55.5%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間1.52 min [G]. MS m/z：343.5 [M+H]+.
中間体281I：tert-ブチル 2-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007291145000195
tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.740 g, 2.148 mmol)/DCE(25.00 mL)の溶液に、DCE(10 mL)に溶解したNBS(0.382 g, 2.148 mmol)を、0℃で滴加し、次いで混合物を15分間室温に置いて、室温で5分間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示された。この反応を、水(20 mL)でクエンチした。反応混合物を、DCM(2 X 25 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、濃縮して、乾燥させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、24 g シリカカラムを用いてISCO機器にてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、22% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 2-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.690 g, 1.630 mmol, 76%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.63 min [G]. MS m/z：425.3 [M+2H]+.
中間体281J：tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007291145000196
 ジオキサン(18.0 mL)および水(6.00 mL)中のtert-ブチル 2-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.666 g, 1.573 mmol)、8-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.815 g, 3.15 mmol)およびリン酸三カリウム(1.002 g, 4.72 mmol)の混合物を、窒素で10分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.128 g, 0.157 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃で4時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示された。この反応混合物を、水(10 mL)およびDCM(30 mL)で希釈して、両方の層を分離して、水層を、DCM(2 X 30 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、濃縮して、乾燥させて、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、20 gシリカカラムを用いるISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、60% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、ラセミ体 tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(660 mg)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間1.45 min [G]. MS m/z：476.5 [M+H]+.
ラセミ化合物を、キラルSFC方法を用いるキラル分割を用いて2つのエナンチオマーに分離した；カラム：Chiralcel OJH(250 X 4.6)mm, 5μm, 実施時間：25 min, 流量：1.2 mL/min, 移動相：0.2% DEA/IPA, 波長：220 nm ラセミ体。prep精製後に、純粋なエナンチオマーの各々を、別々に集めて、濃縮して、凍結乾燥し、白色固体としてエナンチオマー1(0.25 g, 0.524 mmol, 33%収率)；および白色固体としてエナンチオマー2(0.24 g, 0.505 mmol, 32%収率)を得た。
以下の中間体を、中間体281Jの製造に記述した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000197
実施例281：
tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.030 g, 0.063 mmol)/ジオキサン(1.00 mL)の溶液に、塩酸/ジオキサン(0.5 mL，2.000 mmol)を室温で加えて、次いで混合物を、同温度で2時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示され、該反応物質を濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、方法D2を用いるPrepLCMSにより精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン, HCl(0.011 g, 0.025 mmol, 40%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.039 min [E]. MS m/z：376.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.87(s, 1 H), 8.47(s, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.67(s, 1 H), 7.42(d, J=8.4, 1 H), 7.20(d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.81-4.75(m, 2 H), 4.23-4.20(m, 1 H), 4.02-3.85(m, 1 H), 3.80(d, J=0.8 Hz, 1 H), 3.38-3.36(m, 1 H), 3.24-3.18(m, 1 H), 3.14-3.08(m, 1 H), 2.72(s, 3 H), 1.53(d, J=7.2 Hz, 6 H).
以下の実施例を、実施例281を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000198
Figure 0007291145000199
実施例289
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(オキセタン-3-イル)モルホリン
Figure 0007291145000200
 2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン,HCl(0.033 g, 0.080 mmol)/MeOH(3.00 mL)の溶液に、オキセタン-3-オン(0.017 g, 0.240 mmol)および酢酸(0.3 mL，5.24 mmol)を、0℃で加えて、同温度で1時間攪拌して、次いで室温で5時間攪拌した。再度反応物質を冷却して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.015 g, 0.240 mmol)を加えて、次いで室温で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示され、該反応物質を濃縮して、粗製化合物を得て、この粗製化合物を、方法D2を用いるPrepHPLCにより精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(オキセタン-3-イル)モルホリン(0.0134 g, 0.031 mmol, 39%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.653 min [E]. MS m/z：432.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.80(s, 1 H), 8.52(s, 1 H), 7.71(s, 1 H), 7.60(s, 1 H), 7.32(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.12(d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.58-4.49(m, 6 H), 4.18-4.14(m, 2 H), 3.99-3.95(m, 1 H), 3.72-3.68(m, 1 H), 2.80-2.76(m, 1 H), 2.62(s, 3 H), 2.10-2.04(m, 1 H), 1.96-1.88(m, 1 H), 1.42(d, J=6.8 Hz, 6 H).
以下の実施例を、実施例289を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000201
Figure 0007291145000202
Figure 0007291145000203
実施例306
2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007291145000204
 THF(0.5 mL)およびDMF(0.5 mL)の溶媒混合物中の2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン(8.5 mg, 0.023 mmol)の溶液に、TEA(0.1 mL，0.717 mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(3.30 mg, 0.027 mmol)を、室温で加えて、次いで混合物を、同温度で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示された。該反応物質を、方法D2を用いるプレパラティブLCMM精製により精製して、目的の生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(0.002 mg, 0.0042 μmol, 0.018%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.634 min [E]. MS m/z：461.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.72(s, 1 H), 8.46(s, 1 H), 7.81(s, 1 H), 7.67(s, 1 H), 7.38(d, J=8.4, 1 H), 7.19(d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.74-4.71(m, 1 H), 4.08-4.04(m, 1 H), 3.98-3.93(m, 1 H), 3.40-3.34(m, 3 H), 3.14(s, 3 H), 3.10-3.05(m, 1 H), 2.98(s, 3 H), 2.97-2.90(m, 1 H), 2.71(s, 3 H), 2.06-1.88(m, 2 H), 1.52(dd, J=7.2, 1.2 Hz, 6 H).
以下の実施例を、実施例306を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000205
Figure 0007291145000206
Figure 0007291145000207
Figure 0007291145000208
実施例328
2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン
Figure 0007291145000209
 DMF(1.00 mL)中の2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン,HCl(0.022 g, 0.053 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(8.26 mg, 0.080 mmol)の溶液に、TEA(0.1 mL，0.717 mmol)およびHATU(0.041 g, 0.107 mmol)を、室温で加えて、次いで同温度で2時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示された。該反応物質を、方法D2を用いるプレパラティブLCMS精製により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン(0.011 g, 0.023 mmol, 43%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.441 min [E]. MS m/z：461.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.73(s, 1 H), 8.47(s, 1 H), 7.85(d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.67(s, 1 H), 7.42(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.24(d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.56-4.50(m, 1 H), 4.18-4.08(m, 2 H), 3.98-3.91(m, 1 H), 3.80-3.71(m, 1 H), 3.63-3.52(m, 2 H), 3.44-3.38(m, 1 H), 3.07-3.00(m, 1 H), 2.92-2.86(m, 1 H), 2.71(s, 3 H), 2.46(s, 6 H), 1.53(d, J=6.8 Hz, 6 H).
以下の実施例を、実施例328を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000210
Figure 0007291145000211
実施例337
1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-(メチルアミノ)エタノン
Figure 0007291145000212
中間体337A：tert-ブチル(2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート
Figure 0007291145000213
DMF(1.00 mL)中の粗製2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン,HCl(0.021 g, 0.051 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)酢酸(0.014 g, 0.076 mmol)の溶液に、TEA(0.1 mL，0.717 mmol)およびHATU(0.039 g, 0.102 mmol)を、室温で加えて、次いで同温度で1時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、および生成物の形成が示された。該反応化合物を濃縮して、粗製化合物を得た。LCMS保持時間1.24 min [E]. MS m/z：547.6 [M+H]+.
実施例337：
tert-ブチル(2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(0.028 g, 0.051 mmol)/ジオキサン(1.00 mL)の溶液に、4M 塩酸/ジオキサン(1.00 mL，4.00 mmol)を室温で加えて、次いで混合物を、同温度で2時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在しないこと、生成物の形成が示された。反応物質を濃縮して、粗製化合物を、方法D2を用いるプレパラティブLCMS精製により精製し、目的の生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-(メチルアミノ)エタノン,HCl(0.0152 g, 0.030 mmol, 58%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.096 min [E]. MS m/z：447.3 [M+H]+；1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm 8.72(s, 1 H), 8.47(s, 1 H), 7.88(bs, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.67(s, 1 H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.27-7.22(m, 1 H), 4.62-4.51(m, 4 H), 4.16-4.10(m, 1 H), 4.05-3.95(m, 1 H), 3.86-3.71(m, 3 H), 3.49-3.43(m, 1 H), 3.08-2.92(m, 1 H), 2.71(s, 3 H), 2.65(s, 3 H), 1.53(dd, J=6.8, 3.2 Hz, 6 H).
以下の実施例を、実施例337を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000214
実施例343
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)モルホリン
Figure 0007291145000215
THF(2.00 mL)およびDMF(1.00 mL)中の溶媒混合物中の2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン,HCl(0.026 g, 0.063 mmol)および1-クロロ-2-(メチルスルホニル)エタン(0.014 g, 0.095 mmol)の溶液に、室温でDIPEA(0.1 mL，0.573 mmol)を加えて、次いで90℃で5時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成が示され、反応物質を濃縮して、粗製化合物を得た。該粗製化合物を、方法D2を用いるプレパラティブLCMS精製により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)モルホリン(0.012 g, 0.025 mmol, 39%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.658 min [E]. MS m/z：482.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.72(s, 1 H), 8.47(s, 1 H), 7.82(s, 1 H), 7.67(s, 1 H), 7.39(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.20(d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.67-4.64(m, 1 H), 4.11-4.06(m, 1 H), 3.91-3.84(m, 1 H), 3.40-3.32(m, 3 H), 3.13(s, 3 H), 3.10-3.04(m, 1 H), 2.97-2.91(m, 3 H), 2.71(s, 3 H), 2.44-2.28(m, 2 H), 1.52(d, J=7.2 Hz, 6 H).
以下の実施例を、実施例343を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000216
Figure 0007291145000217
実施例355
1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 0007291145000218
 DMF(1.00 mL)中の2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン, HCl(0.026 g, 0.063 mmol)および1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(10.28 mg, 0.095 mmol)の溶液に、K2CO3(0.044 g, 0.316 mmol)を室温で加えて、次いで90℃で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成が示され、該反応物質を濾過して、濾液を濃縮して、粗製化合物を得て、該粗製化合物を、方法D2を用いるプレパラティブLCMS精製により精製して、生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール(0.0076 g, 0.017 mmol, 27%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.923 min [E]. MS m/z：448.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.72(s, 1 H), 8.47(s, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.67(s, 1 H), 7.38(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.04-3.90(m, 2 H), 3.80(s, 1 H), 3.38-3.35(m, 1 H), 3.13-3.07(m, 1 H), 3.00-2.94(m, 1 H), 2.71(s, 3 H), 2.60-2.51(m, 1 H), 2.49-2.38(m, 3 H), 1.52(dd, J=7.2, 1.2 Hz, 6 H), 1.26(s, 3 H), 1.25(s, 3 H).
以下の実施例を、実施例355を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000219
実施例359
2-(エチル(メチル)アミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン
Figure 0007291145000220
実施例359A：2-クロロ-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン
Figure 0007291145000221
2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン(0.120 g, 0.307 mmol)/DCM(3.00 mL)の溶液に、0℃で、TEA(0.214 mL，1.533 mmol)および2-塩化クロロアセチル(0.037 mL，0.460 mmol)を加えて、同温度で4時間攪拌した。粗製LCMSにより、生成物の形成が示された。反応を、水(5 mL)でクエンチして、DCM(2 X 20 ML)で抽出して、有機抽出物を合わせて、濃縮して、真空下で乾燥させて、粗製化合物を得た。該粗製物質を、12gシリカカラムを用いるISCO機器でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、70% EA/ヘキサンで溶出して、画分を集めて、濃縮して、2-クロロ-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン(0.042 g, 0.090 mmol, 29%収率)を、ガム状固体として得た。LCMS保持時間1.12 min [E]. MS m/z：468.4 [M+H]+.
実施例359：
THF(1.00 mL)およびDMF(0.500 mL)溶媒混合物中の2-クロロ-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン(0.012 g, 0.026 mmol)およびN-メチルエタンアミン(4.55 mg, 0.077 mmol)の溶液に、室温で、TEA(0.2 mL，1.435 mmol)を加えて、次いで該混合物を、同温度で16時間攪拌した。粗製LCMSにより、出発物質が存在せず、生成物が形成したことが示された。反応物質を、方法D2を用いるプレパラティブLCMS精製により精製して、目的の生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(エチル(メチル)アミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン(0.006 g, 0.012 mmol, 47%収率)を青白色固体として得た。LCMS保持時間1.467 min [E]. MS m/z：491.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.49(s, 1 H), 8.43(s, 1 H), 7.86(d, J=11.2 Hz, 1 H), 7.43(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.28-7.23(m, 2 H), 4.65-4.61(m, 1 H), 4.52-4.44(m, 1 H), 4.13(s, 3 H), 4.12-4.07(m, 1 H), 3.90-3.75(m, 2 H), 3.45-3.35(m, 2 H), 3.09-2.90(m, 3 H), 2.73-2.68(m, 2 H), 1.54(d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.32-1.26(m, 3 H).
以下の実施例を、実施例359を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000222
実施例362および363
3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)キヌクリジン
Figure 0007291145000223
中間体362A：3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン
Figure 0007291145000224
 100 mL丸底フラスコ内で2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(300mg, 0.769 mmol)および1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート(237 mg, 0.922 mmol)の溶液に、THF(10 mL)、次いでリン酸三カリウム(245 mg, 1.153 mmol)水溶液を加えた。該反応物質を、アルゴンで20分間脱気して、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(62.8 mg, 0.077 mmol)を加えた。この系を、真空下(窒素/真空マニホールドラインからニードルを介して)で脱気して、窒素ガスを用いて再度充填した。該反応物質を、75℃で12時間加熱した。反応混合物を、EtOAc(100 mL)で希釈して、水(2X 50 mL)およびブライン(50 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、ISCO機器で24 gシリカゲルカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、20分間0%～50%EtOAc/ヘキサンによるグラジエントをかけて、画分を集めて、濃縮して、3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン(0.1 g, 0.387 mmol, 39%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間2.51 min [G]。MS m/z：258 [M+H]+.
実施例362および363：
3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン(60mg, 0.161 mmol)/酢酸エチル(10 mL)の溶液に、Pd/C(17.19 mg, 0.161 mmol)を加えて、次いで室温で12時間、H2バルーン下にて攪拌して、該反応物質を濾過して、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、キラルHPLCにより精製して、エナンチオマー双方を分離する。目的の化合物を含有する画分を合わせて、エバポレートして、Genevacを用いて乾燥させて、下記のものを得た：
実施例362(エナンチオマー1)：(0.003 g, 5.4%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.08 min [E], MS m/z：374(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.05(s, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.31(d, J=8.40 Hz, 1H), 7.14(s, 2H), 7.06(d, J=7.60 Hz, 1H), 2.82-2.84(m, 4H), 2.72-2.78(m, 2H), 2.62-2.66(m, 2H), 2.33-2.39(m, 1H), 1.82(s, 6H), 1.64-1.72(m, 4H), 1.45(d, J=4.00 Hz, 6H).
実施例363(エナンチオマー2)：(0.0025 g, 5.2%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.08 min [E], MS m/z：374(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.05(s, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.31(d, J=8.40 Hz, 1H), 7.14(s, 2H), 7.06(d, J=7.60 Hz, 1H), 2.82-2.84(m, 4H), 2.72-2.78(m, 2H), 2.62-2.66(m, 2H), 2.33-2.39(m, 1H), 1.82(s, 6H), 1.64-1.72(m, 4H), 1.45(d, J=4.00 Hz, 6H).
以下の実施例を、実施例362および363を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000225
実施例366
8-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
Figure 0007291145000226
中間体366A：tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000227
tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.1 g, 0.217 mmol)/メタノール(5 ml)の溶液に、炭酸アンモニウム(0.063 g, 0.651 mmol)およびシアン化カリウム(0.028 g, 0.434 mmol)を室温で加えて、次いで反応混合物を70℃で12時間攪拌した。反応物質を、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を、エバポレートして、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.1 g, 0.187 mmol, 82%収率)を淡白色固体として得た。LCMS保持時間2.94 min [E], MS m/z：531(M+H).
実施例366：
tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.1 g, 0.188 mmol)/ジオキサン-HCl(2 mL)の溶液を、5時間攪拌した。反応物質を濃縮して、粗生成物を得た。粗製サンプルを、方法D1を用いる逆相prepHPLCにより精製した。目的の化合物を含有する画分を合わせて、エバポレートして、Genevacを用いて乾燥させて、8-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン(0.002g, 2.56%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.3 min [E], MS m/z：431(M+H)；1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.10(s, 1H), 10.80(s, 1H), 8.79(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.26(d, J=8.00 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.09(d, J=1.60 Hz, 2H), 4.10-4.21(m, 2H), 3.32-3.38(m, 4H), 1.82-1.84(m, 8H), 1.45(d, J=4.00 Hz, 6H).
実施例367
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン
Figure 0007291145000228
中間体367A：2-((2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)エチル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オール
Figure 0007291145000229
 2-(4-ニトロフェニル)オキシラン(8 g, 48.4 mmol)/メタノール(160 mL)の溶液に、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(11.99 mL，121 mmol)を加えて、この物質を70℃で4時間攪拌した。該反応物質を、濃縮して、残留物を、冷水でクエンチして、DCM(150 mL)で抽出して、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、2-((2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)エチル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オール(9.2 g, 35.5 mmol, 73%収率)を粘性液体として得た。LCMS保持時間0.99 min [E], MS m/z：255(M+H).
中間体367B：5,5-ジメチル-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン
Figure 0007291145000230
2-((2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)エチル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オール(30 g, 118 mmol))/DCM(10 mL)の溶液に、H2SO4(50 mL，938 mmol)を0℃で加えて、5分間攪拌して、次いで室温で16時間攪拌した。この反応を、氷中でクエンチした。反応混合物を、10% NaOH(500mL)を用いて中和して、水層のpHを8とした。水層を、DCMで抽出して、該有機層を、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、5,5-ジメチル-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン(12g, 35.6 mmol, 30%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間1.23min [E], MS m/z：237(M+H).
中間体367C：tert-ブチル 5,5-ジメチル-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007291145000231
5,5-ジメチル-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン(4 g, 16.93 mmol)/DCM(20 mL)の溶液に、TEA(4.72 mL，33.9 mmol)を0℃で加えて、5分間攪拌して、次いでBOC-無水物(5.90 mL，25.4 mmol)を滴加して、次いで周囲温度16時間攪拌した。反応物質を、水(15 mL)でクエンチして、両方の層を分離して、水層を、EtOAc(2 X 50 mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。これを、80g シリカカラムを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、化合物を、CHCl3：MeOH(9：1)で溶出して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 5,5-ジメチル-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(2.2g, 6.47 mmol, 38%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間3.62min [E], MS m/z：337(M+H)
中間体367D：tert-ブチル 2-(4-アミノフェニル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007291145000232
 tert-ブチル 5,5-ジメチル-2-(4-ニトロフェニル)モルホリン-4-カルボキシレート(2.3 g, 6.84 mmol)/メタノール(80 mL)の溶液に、Pd/C(0.728 g, 6.84 mmol)を加えて、室温で、水素下において2時間攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、濃縮して、tert-ブチル 2-(4-アミノフェニル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(1.8g, 5.64 mmol, 82%)を白色固体として得た。LCMS保持時間2.65min [E], MS m/z：307(M+H).
中間体367E：tert-ブチル 2-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007291145000233
DCM(100 mL)およびメタノール(50.00 mL)の溶媒混合物中のtert-ブチル 2-(4-アミノフェニル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(5 g, 16.32 mmol)の溶液に、炭酸カルシウム(5.23 g, 52.2 mmol)およびジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム(5.68 g, 16.32 mmol)を、室温で加えて、次いでスラリーを、同温度で2時間攪拌した。反応物質を、水(20 mL)で希釈して、EtOAcで抽出して、併せた有機抽出物を、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、更にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 2-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(2.1 g, 4.76 mmol, 29%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間3.31min [E], MS m/z：433(M+H).
中間体367F：tert-ブチル 2-(3-ヨード-4-((3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)フェニル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007291145000234
tert-ブチル 2-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(2.1 g, 4.86 mmol)/THF(25 mL)の溶液に、LDA(3.64 mL，7.29 mmol)を-10℃で加えて、次いで30分間10℃に昇温させて、同温度で30分間攪拌した。-76℃に冷却して、1-ブロモ-3-メチルブタ-2-エン(0.673 mL，5.83 mmol)を加えて、次いで周囲温度として、同温度で3時間攪拌した。この反応を、ブラインでクエンチした。反応混合物を、EtOAc(2 X 200 ml)で抽出して、有機抽出物を合わせて、乾燥(Na2SO4)させて、濃縮して、粗製化合物を得た。粗生成物を、n-ヘキサン：酢酸エチルを用いて、更にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 2-(3-ヨード-4-((3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)フェニル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(0.85 g, 1.7 mmol, 35%)を粘性液体として得た。LCMS保持時間4.38 min [E], MS m/z：501(M+H).
中間体367G：tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007291145000235
tert-ブチル 2-(3-ヨード-4-((3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アミノ)フェニル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(1 g, 1.998 mmol)/アセトニトリル(10 mL)の溶液に、10分間アルゴンを用いて脱気して、TEA(0.836 mL，6.00 mmol)、次いでPd(OAc)2(0.045 g, 0.200 mmol)を加えて、次いで110℃に12時間加熱した。この反応を、LCMSによりモニターした。LC/MSにより、出発物質と共に目的の生成物の形成が示された。更なるTEA(0.836 mL，6.00 mmol)を加えて、2分間アルゴンを用いて脱気して、Pd(OAc)2(0.045 g, 0.200 mmol)を加えて、この反応を更に12時間続けた。反応物質を、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、24 gシリカカラムを用いて更にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(0.4 g, 1.052 mmol, 52%)を白色固体として得た。LCMS保持時間3.79 min [E], MS m/z：373(M+H).
中間体367H：tert-ブチル 2-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007291145000236
tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(1.1 g, 2.95 mmol)/DCE(4 mL)の溶液に、NBS(0.526 g, 2.95 mmol)を-10℃で加えて、次いで30分間10℃にして、その温度で30分間攪拌した。反応物質を、ブラインを用いてクエンチして、DCM(2 X 20 ml)で抽出して、有機抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、粗製化合物を得た。これを、40 gシリカカラムを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、tert-ブチル 2-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(0.8 g, 1.595 mmol, 54%)を得た。LCMS保持時間3.89min [E], MS m/z：451(M+H).
中間体367I：tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート
Figure 0007291145000237
tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(0.5g, 0.943mmol, 53.2%)を、tert-ブチル 2-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチル モルホリン-4-カルボキシレート(0.8 g, 1.772 mmol)を出発中間体として用いて、中間体281Jに記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間3.5 min [E], MS m/z：504(M+H).
以下の中間体を、中間体367Iを製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000238
実施例367：
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチル モルホリン(0.15 g, 0.368 mmol, 95%)を、tert-ブチル 2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン-4-カルボキシレート(0.195 g, 0.388 mmol)を出発中間体として用いて、実施例155について記述した通りに製造した。LCMS保持時間1.38 min [E], MS m/z：404(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.39(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.61(d, J=8.00 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.21(d, J=4.00 Hz, 1H), 7.20(d, J=0.80 Hz, 1H), 4.84-4.85(m, 1H), 3.79-3.80(m, 2H), 3.56(s, 6H), 3.49(d, J=6.80 Hz, 3H), 2.51(d, J=1.60 Hz, 3H), 1.46(d, J=6.40 Hz, 6H).
以下の実施例を、実施例367を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000239
実施例372および373
2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)エタノン
Figure 0007291145000240
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン(0.1 g, 0.248 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、アルゴン雰囲気下において、2-(ジメチルアミノ)酢酸(0.051 g, 0.496 mmol))、TEA(0.104 mL，0.743 mmol)、次いでHATU(0.141 g, 0.372 mmol)を添加して、反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。該反応物質を、次いで濃縮して、DMFを除去して、粗生成物を得た。粗製サンプルを、方法D1を用いる逆相prepHPLCにより精製した。目的の化合物を含有する画分を合わせて、エバポレートして、Genevacを用いて乾燥させて、ラセミ体2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)エタノン(0.001g, 2%収率)を淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.96 min [E], MS m/z：489(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.23(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.61(s,1H), 7.34(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17-7.09(m, 1H), 4.57(br. s., 1H), 3.90(s, 2H), 3.69(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.58(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.27(t, J=7.0 Hz, 1H), 3.10(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.73(br. s.,1H), 2.67(br. s., 1H), 2.63(s, 3H), 1.42(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.44(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.19-1.09(m, 3H), 1.05(br. s., 3H).
ラセミ体2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)エタノンを、キラルHPLCにより精製した；カラム：Chiralcel OJ-H(250 X 4.6)mm, 5 μm, % CO2：70%, % 共溶媒：30% of(0.2% DEA/IPA), 全流量：80.0 g/min, 背圧：100bar, 温度：30℃, UV：230 nm。画分を集めて、濃縮して、凍結乾燥して、両方のエナンチオマーを得た。
実施例372(エナンチオマー1)：(0.003 g, 2.02%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.64 min [E], MS m/z：489(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.23(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.61(s,1H), 7.34(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17-7.09(m, 1H), 4.57(br. s., 1H), 3.90(s, 2H), 3.69(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.58(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.27(t, J=7.0 Hz, 1H), 3.10(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.73(br. s.,1H), 2.67(br. s., 1H), 2.63(s, 3H), 1.42(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.44(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.19-1.09(m, 3H), 1.05(br. s., 3H).
実施例373(エナンチオマー2)：(0.0029 g, 2.0%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.66 min [E], MS m/z：489(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.22(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.34(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.56(d, J=9.8 Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 3.69(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.58(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.29-3.23(m, 1H), 3.10(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.73(br. s., 1H), 2.63(s, 3H), 1.42(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.44(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.11(br. s., 3H), 1.05(s, 3H).
以下の実施例を、実施例372および373を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000241
実施例375および376
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4,5,5-トリメチルモルホリン
Figure 0007291145000242
2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4,5,5-トリメチルモルホリン(0.001g, 1.02%収率)を、2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン(50mg, 0.124 mmol)を出発中間体として用いて、実施例289に記述した一般方法に従って製造した。LCMS保持時間1.90 min [E], MS m/z：418(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.22(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.60(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.59(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.28-3.23(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.20(br. s., 3H), 1.43(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.44(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.09(br. s., 3H), 1.02(br. s., 3H).
ラセミ体 2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4,5,5-トリメチルモルホリンを、次の条件を用いるキラルHPLCにより精製した；カラム：Chiralcel OJ-H(250 X 4.6)mm, 5 μm, % CO2：70%, % 共溶媒：30%の(0.2% DEA/IPA), 全流量：80.0g/min, 背圧：100 bar, 温度：30℃, UV：230 nm. 画分を集めて、濃縮して、凍結乾燥して、両方のエナンチオマーを得た。
実施例375(エナンチオマー1)：(1.2mg, 2.52%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.563 min [E], MS m/z：418(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.22(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.60(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.59(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.28-3.23(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.20(br. s., 3H), 1.43(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.44(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.09(br. s., 3H), 1.02(br. s., 3H).
実施例376(エナンチオマー2)：(0.5mg, 2.02%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.56 min [E], MS m/z：418(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.22(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.60(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.58(br. s., 1H), 3.27-3.18(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.20(br. s., 3H), 1.43(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.44(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.15(d, J=7.1 Hz, 1H), 1.12-0.88(m, 6H).
以下の実施例を、実施例375および376を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000243
実施例379および380
2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007291145000244
THF(1)およびDMF(1 mL)中の2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン(75 mg, 0.186 mmol)の溶液に、室温で、TEA(0.078 mL，0.558 mmol)、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(45.2 mg, 0.372 mmol)を加えて、該混合物を、周囲温度で14時間攪拌した。得られる黒色懸濁液を、酢酸エチルで希釈して、濾過して、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗製サンプルを、方法D1を用いる逆相prepHPLCにより精製した。化合物を含有する画分物を合わせて、エバポレートして、Genevacを用いて乾燥させて、ラセミ体 2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(0.001g, 1.02%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.43 min [E], MS m/z：489(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.29(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.39(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20(d, J=7.1 Hz, 1H), 4.74(dd, J=11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.79(d, J=11.5 Hz, 1H), 3.61(br. s., 2H), 3.56-3.51(m, 1H), 3.29-3.21(m, 2H), 2.99-2.88(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.58(br. s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.45(dd, J=7.1, 2.2 Hz, 3H), 1.41(s, 3H), 1.16(d, J=7.3 Hz, 6H).
ラセミ体 2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミドを、キラルHPLCにより精製した；カラム：Chiralcel OJ-H(250 X 4.6)mm, 5μm, % CO2：70%, % 共溶媒：30%の(0.2% DEA/IPA), 全流量：80.0g/min, 背圧：100bar, 温度：30℃, UV：230 nm。画分を集めて、濃縮して、凍結乾燥して、両方のエナンチオマーを得た。
実施例379(エナンチオマー1)：(0.011g, 0.023 mmol, 12%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.43 min [E], MS m/z：489(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.29(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.39(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20(d, J=7.1 Hz, 1H), 4.74(dd, J=11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.79(d, J=11.5 Hz, 1H), 3.61(br. s., 2H), 3.56-3.51(m, 1H), 3.29-3.21(m, 2H), 2.99-2.88(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.58(br. s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.45(dd, J=7.1, 2.2 Hz, 3H), 1.41(s, 3H), 1.16(t, J=7.3 Hz, 6H).
実施例380(エナンチオマー2)：(0.08 g, 0.016 mmol, 8%収率)を、淡白色固体として得た。LCMS保持時間1.44 min [E], MS m/z：489(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.29(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.39(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20(d, J=7.1 Hz, 1H), 4.74(dd, J=11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.79(d, J=11.5 Hz, 1H), 3.61(br. s., 2H), 3.56-3.51(m, 1H), 3.29-3.21(m, 2H), 2.99-2.88(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.58(br. s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.45(dd, J=7.1, 2.2 Hz, 3H), 1.41(s, 3H), 1.16(d, J=7.3 Hz, 6H).
以下の実施例を、実施例379および380を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000245
Figure 0007291145000246
実施例390
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-{[5-(プロパン-2-イル)-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]メチル}-1H-インドール
Figure 0007291145000247
中間体390A：2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)メタノール
Figure 0007291145000248
メチル 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(1g, 2.95 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、LiAlH4(2.95 mL，5.89 mmol)を、-78℃で加えて、次いで該混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。この反応を、冷水によりクエンチした。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、セライトパッドに通して濾過して、有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをさらに、40gシリカカラムを用いて、ISCO機器でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、50% 石油エーテル/酢酸エチルで溶出して、画分を集めて、濃縮して、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)メタノール(0.7 g, 2.203 mmol, 75%)を白色固体として得た。LCMS保持時間2.06 min [G]. MS m/z：312 [M+H]+.
中間体390B：2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルバルデヒド
Figure 0007291145000249
(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)メタノール(250 mg, 0.803 mmol)/DCM(4 mL)の溶液に、二酸化マンガン(698 mg, 8.03 mmol)を、室温で加えて、このスラリーを同温度で18時間攪拌した。反応物質を、DCMで希釈して、セライトパッドに通して濾過した。有機層を濃縮して、真空下で乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルバルデヒド(0.2 g, 0.388 mmol, 80 %)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間2.35 min [G]. MS m/z：310 [M+H]+.
中間体390C：tert-ブチル 4-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000250
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-カルバルデヒド(70 mg, 0.226 mmol)/メタノール(5 mL)の溶液に、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(105 mg, 0.566 mmol)、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.166 mL，0.566 mmol)を加えて、反応物質を12時間加熱した。反応混合物を冷却して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(35.5 mg, 0.566 mmol)を加えて、反応物質を更に8時間攪拌した。反応物質を、酢酸エチルで希釈して、固体をセライトに通して濾過して、濾液を濃縮して、24 g シリカカラムにて溶離液としてCHCl3：MeOH(9：1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 4-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.050 g, 0.089 mmol, 40%収率)を得た。LCMS保持時間2.1min [E], MS m/z：480(M+H).
実施例390：
tert-ブチル 4-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(30mg, 0.063 mmol)/4Mジオキサン-HCl(5 mL)の溶液に、周囲温度で2時間攪拌した。反応物質を濃縮して、粗製化合物を得て、この粗製サンプルを、方法D1を用いる逆相prepHPLCにより精製した。目的の化合物を含有する画分を合わせて、エバポレートして、Genevacを用いて乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール(0.005 g, 0.012mmol, 19%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間1.91 min [E], MS m/z：416(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.94(s, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.27(d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.12-7.18(m, 2 H), 7.07-7.11(m, 1 H), 7.03(dd, J=8.25, 1.47 Hz, 1 H), 3.83(d, J=12.61 Hz, 6 H), 3.50(s, 2 H), 2.84(q, J=7.61 Hz, 2 H), 2.69-2.74(m, 4 H), 2.27-2.38(m, 3 H), 1.90(s, 3 H), 1.25(t, J=9.60 Hz, 3H).
以下の実施例を、実施例390について記述した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000251
実施例392
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-{[5-(プロパン-2-イル)-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]メチル}-1H-インドール
Figure 0007291145000252
 2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-1H-インドール(15 mg, 0.037 mmol)/メタノール(5 mL)の溶液に、プロパン-2-オン(5.37 mg, 0.092 mmol)、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.027 mL，0.092 mmol)を加えて、反応物質を60℃に8時間加熱した。反応物質に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.81 mg, 0.092 mmol)を加えて、次いで室温で4時間攪拌した。反応物質を、方法D1を用いる逆相prepHPLCにより精製した。目的の化合物を含有する画分を合わせて、エバポレートして、Genevacを用いて乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-((5-イソプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-1H-インドール(0.003g, 6.37 μmol, 17%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間1.51 min [E], MS m/z：448(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.94(s, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.27(d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.12-7.18(m, 2 H), 7.07-7.11(m, 1 H), 7.03(dd, J=8.25, 1.47 Hz, 1 H), 3.83(d, J=12.61 Hz, 6 H), 3.50(s, 2 H), 2.84(q, J=7.61 Hz, 2 H), 2.69-2.74(m, 4 H), 2.27-2.38(m, 3 H), 1.90(s, 3 H), 1.25(t, J=7.2 Hz, 3 H).
実施例393
2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール
Figure 0007291145000253
中間体393A：(Z)-tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(2-エトキシビニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000254
スクリューキャップバイアル内でtert-ブチル 5-ブロモ-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(100 mg, 0.226 mmol)、(Z)-1-エトキシ-2-(トリブチルスタンニル)エテン(0.094 mL，0.282 mmol)、テトラ-n-ブチルアンモニウムクロリド(69.0 mg, 0.248 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(4.75 mg, 6.77 μmol)を含有する混合物に、DMF(2 mL)を加えた。バイアルに、テフロンリムのセプタムキャップを付けた。この系を、真空下でエバキュエートして(窒素/真空マニフォールドラインからニードルを介して)、窒素ガスで充填した。この方法を3回繰り返した。ニードルを取り出して、バイアルを80℃で18時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(50 mL)で希釈して、分液漏斗に注いで、10% LiCl水溶液(3X10 mL)および飽和NaCl水溶液(10 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、少量のDCMに溶解して、15分かけて0%～50% ヘキサン/酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル 24 g ISCO Columnに重層して、(Z)-tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(2-エトキシビニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレートを得た。
中間体393B：tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(2-オキソエチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000255
(Z)-tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-(2-エトキシビニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレートを、THF(1 mL)および1N HCl 水溶液(100 μL)に再懸濁して、混合物を50℃で1時間加熱して、室温に冷却して、1.5 MK2HPO4水溶液(5 mL)を用いて塩基性にして、酢酸エチルで抽出して、tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(2-オキソエチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(50 mg, 0.123 mmol, 54.5%収率)を得た。m/e(407, M+1). 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 9.84-9.82(m, 1H), 8.29(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60-7.58(m, 1H), 7.21(dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.96-6.91(m, 2H), 3.84-3.81(m, 2H), 2.98-2.89(m, 1H), 2.61-2.59(m, 6H), 1.36(d, J=7.0 Hz, 6H), 1.27-1.24(m, 9H).
実施例393：
tert-ブチル 2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(2-オキソエチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(35 mg, 0.086 mmol)、モルホリン(15 mg, 0.17 mmol)および三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(73.0 mg, 0.35 mmol)を含有する混合物を、THF(1 mL)に懸濁して、酢酸を滴加した。該反応混合物を、20時間攪拌して、酢酸エチル(4 mL)で希釈して、1N NaOH水溶液(2 X 1 mL)で洗い、酢酸エチル層を濃縮した。残留物を、50% TFA/DCM(1 mL)で30分間処理して、反応混合物を濃縮乾固させて、HPLC溶媒AおよびB(4/1, 2 mL)の混合物に再懸濁した；移動相 A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有する)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有する))。サンプルを、Acrodisc, 13 mm, 0.45 micron ナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過して、HPLC精製に付した。粗製物質を、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge c-18, 19 x 200 mm, 5μ粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：19分かけて5～45%B、次いで100%Bで5分間保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、4-(2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)エチル)モルホリン(18.5 mg, 0.049 mmol, 57%収率)を得た。LCMS保持時間0.84 min QC-ACN-TFA-XB]. MS m/z：378.3(M+H). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 11.09-11.04(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.27(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.14(s, 2H), 7.01-6.94(m, 1H), 3.63-3.57(m, 1H), 3.48(br d, J=7.5 Hz, 1H), 3.34(quin, J=7.0 Hz, 1H), 3.19-3.15(m, 1H), 2.81(br t, J=7.7 Hz, 2H), 2.55(m, 2H), 2.50-2.40 (br m, 10H), 1.45-1.43(d, J=7.0 Hz, 6H).
実施例394
3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル]メタンアミン
Figure 0007291145000256
中間体394A：3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニトリル
Figure 0007291145000257
圧力開放セプタム付きの20 mLバイアルに、tert-ブチル 5-クロロ-3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(100 mg, 0.270 mmol)、第二世代XPhosプレ触媒(149 mg, 0.189 mmol)、フェロシアン化カリウム(49.7 mg, 0.135 mmol)およびジオキサン(4 mL)を加えた。バイアルをエバキュエートして、N2で数回パージした。酢酸カリウム(3.31 mg, 0.034 mmol)/水(4 mL)をバイアルに加えた。バイアルをエバキュエートして、N2で数回バージした。バイアルを100℃で1時間加熱した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、ブライン(25 ml)およびEtOAc(25 ml)で希釈した。該層を分離した。水層を、EtOAc(2x20 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧濃縮した。得られる泡状物を(25 g Silica, dry load, 100% ヘキサン～100% EtOAc)を用いるISCO機器のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これら画分を合わせて、減圧濃縮して、褐色固体を得た。3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニトリル(64 mg, 0.245 mmol, 91%収率)を単離した。t= 0.66にて(m+1=262)LCMS(方法 A1)により、予測質量を持つ1つの主要な生成物を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.92(s, 1H), 8.57(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.20(d, J=0.6 Hz, 1H), 7.55-7.52(m, 1H), 7.51-7.48(m, 2H), 7.46-7.41(m, 1H), 2.95(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 1.25(t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例394：
乾燥させてN2でフラッシュした25 mL丸底フラスコに、LAH(56 mg, 1.475 mmol)およびTHF(3 mL)を加えた。フラスコを、氷浴において、0℃に冷却した。3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボニトリル(64 mg, 0.245 mmol)を、THF(3 mL)に溶解して、10分かけて丸底フラスコに加えた。攪拌を1時間0℃で続けた。LCMSにより、出発物質のみの存在が示された。反応混合物を、室温に昇温させて、更なるLAH(56 mg, 1.475 mmol)を加えた。反応混合物を、100℃に1時間加熱した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、室温に冷却して、ゆっくりと氷に加えて、水性混合物を、EtOAc(3x25 ml)で抽出した。有機物質を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、真空下にて乾燥させて、褐色油状物(42 mg)を得た。油状物を、DMF(2ml)で希釈して、溶液(1 mL)をSCPに供した。粗製物質を、以下の条件でプレパラティブLC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 Å粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：15分かけて0～100% B、次いで100%Bで5分間保持した；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メタンアミン(9.8 mg, 0.037 mmol, 15%収率)を得た。LCMS保持時間0.78 min, M+H= 266 [方法 QC-ACN-TFA-XB]. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.27(br. s., 1H), 8.51(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.40(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.3 Hz, 1H), 3.85(s, 2H), 2.96-2.88(m, 2H), 2.54(s, 3H), 1.84(s, 2H), 1.27(t, J=7.3 Hz, 3H).
実施例395
3-(ジメチルアミノ)-N-{[3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル]メチル}プロパンアミド
Figure 0007291145000258
1ドラムバイアルに、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸,HCl(17.37 mg, 0.113 mmol)、EDC(21.67 mg, 0.113 mmol)、HOBT(17.31 mg, 0.113 mmol)、DMF(1 mL)およびDIEA(0.026 mL，0.151 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間攪拌した。(3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メタンアミン(20 mg, 0.075 mmol)を加えて、反応混合物を、25℃で終夜攪拌した。反応混合物を、水(5 mL)で希釈して、EtOAC(3x5 ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧濃縮した。水層をN2ストリーム下において濃縮した。両方の画分を、DMF(2ml)に溶解して、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 angstrom 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて5～100% B、次いで100%Bで5分間保持した；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、3-(ジメチルアミノ)-N-((3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)プロパンアミド(11.2 mg, 0.031 mmol, 41%収率)を得た。LCMS分析による算出純度は、100%であった。LCMS保持時間0.637 min, M+H=365 [方法 QC-ACN-TFA-XB]. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.28(s, 1H), 8.51(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.43(br. s., 1H), 7.47(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.40(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.07(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.35(d, J=5.6 Hz, 2H), 2.91(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.59-2.52(m, 5H), 2.32(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.20(s, 6H), 1.90(s, 1H), 1.26(t, J=7.4 Hz, 3H).
実施例396および397
5-[(1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチル]-2-{8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール
Figure 0007291145000259
中間体396A：tert-ブチル 5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000260
 ジオキサン(6.55 mL)中のtert-ブチル 5-ブロモ-2-ヨード-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.456 g, 0.983 mmol)、8-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.255 g, 0.983 mmol)およびPdCl2(dppf)(0.036 g, 0.049 mmol)の溶液に、3M リン酸三カリウム水溶液(0.98 mL，2.95 mmol)を加えて、二相性混合物を、窒素で10分間脱気した。バイアルを密封して、70℃で攪拌した。2時間攪拌した後に、反応混合物を、室温に冷却した。反応混合物を、濃縮して、少量の不純物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン/EtOAc 0～100%)により精製して、定量的収量よりも多い物質を得た(次の反応に、そのまま使用した)。tert-ブチル 5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.461 g, 0.983 mmol, 100%収率)に関するその後の反応のための回収量は十分であった。LCMS保持時間1.22 min [方法 TS1]. MS(E+)m/z 469.1/471.1(M+H/(M+2)+H).
中間体396B：(E)-tert-ブチル 5-(5-クロロペンタ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000261
ジオキサン(6.55 mL)中のtert-ブチル 5-ブロモ-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.461 g, 0.983 mmol)、(E)-2-(5-クロロペンタ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.295 g, 1.278 mmol)およびPdCl2(dppf)(0.036 g, 0.049 mmol)の溶液に、3Mリン酸三カリウム水溶液(0.983 mL，2.95 mmol)を加えた。二相性混合物を、窒素で10分間脱気した。バイアルを密封して、反応混合物を、90℃で攪拌した。3時間攪拌した後に、反応混合物を、室温に冷却した。追加の(E)-2-(5-クロロペンタ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.100 g, 0.433 mmol)を加えて、反応混合物を、窒素で脱気して、90℃まで更に1時間加熱して、その後室温に冷却した。反応混合物を、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン/EtOAc 0～60%)で精製して、(E)-tert-ブチル 5-(5-クロロペンタ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレートを得た。LCMS保持時間1.24 min [方法 TS1]. MS(E+)m/z 493.3(M+H).
中間体396C：(E)-tert-ブチル 5-(5-(ベンジルアミノ)ペンタ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000262
(E)-tert-ブチル 5-(5-クロロペンタ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(107 mg, 0.217 mmol)を、DMSO(0.54 mL)に溶解した。TBAI(16 mg, 0.043 mmol)およびベンジルアミン(95 μl, 0.868 mmol)を加えた。バイアルを密封して、攪拌しながら90℃に加熱した。5時間後に、反応混合物を、室温に冷却して、DCMで希釈した。反応混合物を、水で2回洗い、有機層を濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, Hex/EtOAc 0～100%)により精製して、(E)-tert-ブチル 5-(5-(ベンジルアミノ)ペンタ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(68 mg, 0.121 mmol, 55.6%収率)を得た。LCMS保持時間0.93 min [方法 TS1]. MS(E+)m/z 564.4(M+H).
中間体396D：6-(5-((1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン, TFA
Figure 0007291145000263
DCM中の(E)-tert-ブチル 5-(5-(ベンジルアミノ)ペンタ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(68 mg, 0.121 mmol)、TRIPチオフェノール(28.5 mg, 0.121 mmol)およびIr(dF(CF3)ppy)2(bpy)PF6(2.4 mg, 2.4 μmol)の溶液を、均等に4つの反応バイアルに分けて、濃縮乾固させた。各バイアルに、ジオキサン(0.6 mL)を加えて、その後各バイアルを、窒素を溶液に通すバブリングにより10分間脱気した。各バイアルを密封して、Kessil brand 34 W Blue LED lampsを照射した。2つのバイアルを30分で中止して、残りの2つは60分で中止した。4つ全てのバイアルを合わせて、濃縮して、DCM(3 mL)中に移して、TFA(3 mL)を加えた。1時間後に、溶液を濃縮して、DCMに移して、1.5 M K2HPO4溶液で中和した。該有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮した。この物質を、DMFに移して、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて20～60%B、次いで5分間100% Bで保持した；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この物質を、以下の条件を用いてプレパラティブLC/MSにより更に精製した：カラム：Xbridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有する)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有する)；グラジエント：20分かけて15～55% B、次いで100%Bで5分間保持した；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。6-(5-((1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン, TFA(15.5 mg, 0.025 mmol, 21.13%収率)を得た。LCMS保持時間1.37 [QC-ACN-TFA-XB]. MS(E+)m/z 464.4(M+H). 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ 11.25(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.40-8.17(m, 1H), 7.62-7.52(m, 4H), 7.52-7.46(m, 3H), 7.34(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98(br d, J=8.3 Hz, 1H), 4.39(br d, J=12.7 Hz, 1H), 4.27(br d, J=12.5 Hz, 1H), 3.53-3.46(m, 1H), 3.30-3.22(m, 1H), 3.14-3.03(m, 1H), 2.95-2.83(m, 3H), 2.62(s, 3H), 2.10-1.74(m, 4H), 1.45(dd, J=18.8, 6.9 Hz, 6H).
実施例396および397：
この物質の6-(5-((1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン, TFA(14.1 mg, 0.024 mmol)の一部を、DCMに移して、1.5M K2HPO4二塩基水溶液を用いて中和した。該有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して濃縮し、5.72 mgを得た。この物質を、キラルOD 25 x 3 cm, 5 μm columnを用いるBerger Prep SFC MGIIのキラル分割により分離した。移動相70/30 CO2/MeOHw/ 0.1% DEA, 流量85.0 mL/min。220 nmで検出；インジェクション容量1 mL(5.72 mgをMeOH(2.5 mL)に溶解)。画分を濃縮して、実施例396および397を得た。
実施例396(アイソマー1)：(1.35 mg, 2.65 μmol, 10.86%収率). LCMS保持時間0.76 min [方法 TS1]MS(E+)m/z 464.2
実施例397(アイソマー2)：(1.28 mg, 2.485 μmol, 10.18%収率). LCMS保持時間0.76 min [方法 TS1]MS(E+)m/z 464.3(M+H).
実施例398
2-{8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-5-[(ピロリジン-2-イル)メチル]-1H-インドール
Figure 0007291145000264
(E)-tert-ブチル 5-(5-(ベンジルアミノ)ペンタ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(62 mg, 0.110 mmol)、TRIP チオフェノール(26.0 mg, 0.110 mmol)およびIr(dF(CF3)ppy)2(bpy)PF6(2.2 mg, 2.2 μmol)を、反応バイアルに加えた。この物質を、ジオキサン(2.2 mL)に溶解して、得られる溶液を、窒素を溶液に通気するバブリングにより10分間脱気した。バイアルを密封して、2つのKessil brand 34 W Blue LED lampsを用いて22時間照射した。次いで、反応混合物を、濃縮して、DCM(2.2 mL)に移して、TFA(2 mL)を加えた。混合物を攪拌して、室温で1時間、次いで濃縮し、DCMに移して、1.5M K2HPO4水溶液で中和した。該有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮した。粗製物質を、DMF中に移して、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：19分かけて10～70%B、次いで100%Bで5分間保持した；流量：20 mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この物質を、以下の条件を用いてプレパラティブLC/MSにより更に精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：19分かけて0～60% B、次いで100%Bで5分間保持した；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、6-(3-イソプロピル-5-(ピロリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.4 mg, 6.36 μmol, 5.78%収率)を得た。LCMS保持時間1.19 min [QC-ACN-TFA-XB]MS(E+)m/z 374.1(M+H). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 11.20(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.31(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.02(br d, J=8.1 Hz, 1H), 3.24(dt, J=13.9, 7.0 Hz, 1H), 3.09(br s, 1H), 3.04-2.90(m, 2H), 2.84(br dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 1.92-1.68(m, 4H), 1.54(br d, J=9.3 Hz, 1H), 1.46-1.35(m, 6H).
実施例399
5-[(アゼチジン-3-イル)メチル]-2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール
Figure 0007291145000265
中間体399A：tert-ブチル 5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000266
tert-ブチル 5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(310 mg, 0.917 mmol)、tert-ブチル 3-(ブロモメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(458 mg, 1.833 mmol)、トリ(トリメチルシリル)シラン(342 mg, 1.375 mmol)、Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6(10 mg, 9.2 μmol)およびNa2CO3(389 mg, 3.67 mmol)を、攪拌バーを入れたテフロンスクリューキャップバイアル内に入れた。ジオキサン(7.3 mL)を加えて、懸濁液を、5分間窒素を用いて脱気した。別のバイアルに、塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル錯体(10.1 mg, 0.046 mmol)および4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(14.8 mg, 0.055 mmol)を加えて、これをエバキュエートして、窒素ガスを充填して、ジオキサン(1.8 mL)を入れた。溶液を、窒素ガスで10分間脱気して、攪拌した。得られる溶液を、反応溶液に加えて、次いで反応混合物を窒素ガスで更に10分間脱気した。得られる懸濁液を、攪拌しながらブロック内に静置し、2つのKessil brand 34 W Blue LEDランプを用いて17時間照射した。完了時に、反応混合物を、大きなシリンジフィルターを介して濾過して、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex/DCM0-100%)による精製により、反応による副生成物であるtert-ブチル 3-メチルアゼチジン-1-カルボキシレートが混在したtert-ブチル 5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレートを得た。LCMS保持時間1.20 min [方法 TS1]MS(E+)m/z 429.1(M+H). 1H NMR(499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06-7.95(m, 1H), 7.34-7.29(m, 2H), 7.09(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.00(t, J=8.4 Hz, 2H), 3.69(dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 3.16-3.05(m, 1H), 3.00(d, J=7.9 Hz, 2H), 2.93-2.81(m, 1H), 1.67(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.35(d, J=6.8 Hz, 6H).
中間体399B：tert-ブチル 5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000267
乾燥THF(7.25 mL)中のtert-ブチル 5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.45 mmol)および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.59 mL，2.90 mmol)を含有する溶液を、窒素雰囲気下において、-78℃に冷却して、LDA(THF中で2M)(3.63 mL，7.26 mmol)で処理した。該混合物を、30分かけて-30℃に昇温させて、-30℃で30分間攪拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液、水およびDCMで処理した。該有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc 0～40%)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/DCM0～60%)により再度精製した。生成物を含有する画分を合わせて、先の反応から生じた副生成物であるtert-ブチル 3-メチルアゼチジン-1-カルボキシレートが混在するtert-ブチル 5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレートを得た。LCMS保持時間1.27 min [方法 TS1]MS(E+)m/z 555.1(M+H). 1H NMR(499 MHz, クロロホルム-d)δ 7.76(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.01(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.02-3.98(m, 2H), 3.68(dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2H), 3.18(quin, J=7.1 Hz, 1H), 2.98(d, J=7.9 Hz, 2H), 2.90-2.79(m, 1H), 1.67(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.43(s, 12H), 1.41(d, J=7.0 Hz, 6H).
中間体399C：tert-ブチル 3-((3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000268
tert-ブチル 5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.35 mmol)を、窒素雰囲気下において、攪拌状態にてテフロンスクリューキャップ付きバイアル内に入れた。バイアルを、160℃で加熱ブロック内において、反応混合物を、2.5時間攪拌した。完了時に、この物質を冷却して、DCMに移して、濃縮して、先の工程により生じた副生成物であるtert-ブチル 3-メチルアゼチジン-1-カルボキシレートが混在するオフホワイトの泡状物であるtert-ブチル 3-((3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS保持時間1.17 min [方法 TS1]MS(E+)m/z 455.1(M+H).
中間体399D：tert-ブチル 3-((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0007291145000269
 tert-ブチル 3-((3-イソプロピル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.396 mmol)、6-ブロモ-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(99 mg, 0.436 mmol)およびXPhos 第二世代プレ触媒(15.6 mg, 0.020 mmol)/ジオキサン(2.64 mL)の溶液に、3Mリン酸三カリウム水溶液(0.40 mL，1.19 mmol)を加えた。二相性混合物を、窒素で10分間脱気した。反応バイアルを密封して、反応混合物を65℃で攪拌した。1.5時間攪拌した後に、反応混合物を、室温に冷却した。反応混合物を、濃縮して、粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン/EtOAc 0～100%)により精製して、tert-ブチル 3-((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(128 mg, 0.270 mmol, 68.2%収率)を得た。LCMS保持時間1.02 min [方法 TS1]MS(E+)m/z 474.3(M+H).
実施例399：
tert-ブチル 3-((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(128 mg, 0.270 mmol)/DCM(5.4 mL)の溶液に、室温で、4M HCl/ジオキサン(1.35 mL，5.41 mmol)を加えた。該反応混合物を、室温で攪拌した。30分後に、反応混合物を、濃縮して、粗製6-(5-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン,HClを得た。LCMS保持時間0.73 min [方法TS1]MS(E+)m/z 374.3(M+H)。この物質の一部(おおよそ1/9, 0.030 mmol)を、数滴のEt3Nと共にDMF中に移して、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：20分かけて10～50% B、次いで4分間100% Bで保持した；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、6-(5-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(4.0 mg, 10.28 μmol, 34%収率)を得た。LCMS保持時間1.18 min [QC-ACN-AA-XB]. MS(E+)m/z 373.9(M+H). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 10.98(br s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.26(br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94(br d, J=8.1 Hz, 1H), 3.84-3.51(m, 3H), 3.06-2.78(m, 4H), 2.57(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.30(br s, 6H).
実施例400
2-{3-[(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル]アゼチジン-1-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 0007291145000270
6-(5-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン,HCl(15.8 mg, 0.0384 mmol)を、DMF(1 mL)に溶解した。Et3N(0.04 mL，0.3 mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(9.34 mg, 0.077 mmol)を順に加えて、反応混合物を、1時間室温で攪拌した。完了時に、反応混合物を、数滴の水およびDMFで希釈して、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：22分かけて10～50%B、次いで4分間100% Bで保持した；流量：20 mL/min。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(3-((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(3.1 mg, 6.42 μmol, 16.72%収率)を得た。LCMS保持時間1.25 [QC-ACN-AA-XB]MS(E+)m/z 459.1(M+H). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 10.94(br s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.24(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92(br d, J=8.2 Hz, 1H), 2.90(s, 3H), 2.76(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.29(br s, 6H).
以下の実施例を、上記実施例を製造するために使用した一般方法に従って製造した。
Figure 0007291145000271
Figure 0007291145000272
Figure 0007291145000273
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Figure 0007291145000299
Figure 0007291145000300
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物の薬理的性質は多数の生物学的アッセイにより確認され得る。次に示される生物学的アッセイを、本発明の化合物に対して行った。
TLR7/8/9 阻害レポーターアッセイ
ヒトTLR7、TLR8またはTLR9受容体を過剰発現させるHEK-BlueTM細胞(Invivogen)を、5つのNF-κBおよびAP-1の結合部位と融合したIFN-β最小プロモーターのコントロール下で、誘導性SEAP(分泌型胎盤アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を用いて、これらの受容体の阻害剤をスクリーニングするのに使用した。簡潔に言えば、384ウェルプレート(Greiner)に細胞を播種し(細胞数：15000/ウェル(TLR7)、20,000/ウェル(TLR8)および25,000/ウェル(TLR9))、次いで被験化合物/DMSO溶液で処理し、0.05 nM～50 μMの最終用量反応の濃度範囲を得る。予め室温にて30分間化合物で処理した後、細胞を次いでTLR7リガンド(最終濃度7.5μMのガーディキモド)、TLR8リガンド(最終濃度15.9μMのR848)またはTLR9リガンド(最終濃度5nMのODN2006)で刺激し、SEAP産生を誘発するNF-κBおよびAP-1を活性化する。22時間インキュベートした後(37℃, 5% CO2)、SEAPレベルは、メーカーの仕様書に従って、HEK-BlueTM検出薬(Invivogen)およびSEAPの検出が可能である細胞培養液を加えて決定する。阻害率は、DMSOのみをプラスしたアゴニストで処理したウェル中に存在するHEK-Blueシグナルの減少率(%)を、公知の阻害剤で処理したウェルと比較して決定する。
Figure 0007291145000301
Figure 0007291145000302
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Figure 0007291145000311

Claims (9)

  1. 式(I)：
    Figure 0007291145000312
     [式中、
    Gは、
    Figure 0007291145000313
     (iv)下記から選択される9員のヘテロ環：
    Figure 0007291145000314
     であり；
    Aは、
    (i)-CHRxR11、-CH2CH2R11 、-CH2NHC(O)R11、-CH2NHC(O)CH2CH2(ピペリジニル)、-CH2NHC(O)OCH2(ピペリジニル)または-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2；
    (ii)-CHR12R13：式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、3-ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されている；または
    (iii)-CH=CH(ピペリジニル)
    であり；
    R1は、-CH2CH3または-CH(CH3)2であり；
    各R2は、独立して、-CH3または-OCH3であり；
    R2aは、-CH3であり；
    各R2bは、独立して、Hまたは-CH3であり；
    各R 5 は、独立して、F、Cl、-CN、C 1-3 アルキル、C 1-2 フルオロアルキルまたは-OCH 3 であり；
    R11は、アゼチジニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、これら各々は、F、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2(フェニル)、-C(O)CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)CH3、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される0～2個の置換基で置換されており；
    各R12aは、独立して、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CN、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)NH(CH3)、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2NRxRx、-CH2CH2NH(CH3)、-OCH3、-NRxRx、-N(CH3)(CH2CH3)、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-NRx(CH2CHF2)-NH(CH2CF3)、-N(CH3)(CH2CH2CF3)、-N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-NH(CH2CN)、-N(CH3)CH2N(CH3)2、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-NH(CH2C(O)NH2)、-N(CH3)(OCH3)、-NRxCH2CH2S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CF3、-NHC(O)CHRxNH(CH3)、-NRxC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH)、-NHCH2C(O)NRx(CH3)、-NHS(O)2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2CH2OCH3、-C(O)CH2NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)NH(CH3)、-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、R12b、-CH2R12b、-C(O)R12b、-C(O)CH2R12b、-C(O)CH2NHR12b、-C(O)NRxR12b、-NRxC(O)CH2R12b、-NRxR12b、-NRxCH2R12b、-NHC(O)CH2NRxR12b、-NHC(O)CH2NRxCH2R12b、-NHCH2C(O)NHR12bまたは-OR12bであり；
    R12bは、アゼチジニル、シクロプロピル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、F、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-NRxRxおよび-C(O)NH2から独立して選択される0～4個の置換基で置換されており；
    各R x は、独立して、Hまたは-CH 3 であり；
    nは、0であり；および
    pは、0、1、2または3である］
    の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. Aが、-CRxR12R13：式中、R12およびR13は、それらに結合している炭素原子と一体となって、アザビシクロ[4.1.1]オクタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-7シクロアルキル、ジアゼパニル、ジアザスピロ[4.5]デカノニル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ピペラジニル、3-ピペリジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されている、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. R12およびR13が、それらに結合している炭素原子と一体となって、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、モルホリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルまたは3-ピペリジニルから選択される環基を形成しており、これら各々は、0～3個のR12aで置換されている、請求項2記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. Aが、-CHR x R 11 、-CH 2 CH 2 R 11 、-CH 2 NHC(O)R 11 、-CH 2 NHC(O)CH 2 CH 2 (ピペリジニル)、-CH 2 NHC(O)OCH 2 (ピペリジニル)または-CH 2 NHC(O)CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 である、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. Aが、-CH=CH(ピペリジニル)である、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. 化合物が、
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサンアミン(1-2)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(3)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(4)；
    4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(5)；
    N-イソプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(6-7)；
    N-シクロプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(8)；
    N-シクロプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(9)；
    N-シクロプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(10-11)；
    N-シクロプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(12-13)；
    N-シクロプロピル-4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(14, 17)；
    N-シクロプロピル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(15-16)；
    6-(5-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(19-20)；
    1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-3-オール(20, 22)；
    6-(5-(4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(21, 23)；
    6-(5-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(24-25)；
    (1-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-3,3-ジイル)ジメタノール(26-27)；
    (R)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(28, 30)；
    (S)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド(29, 31)；
    (S)-1-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(32-33)；
    6-(5-(4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(34-35)；
    2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール(36-37)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(38-39)；
    (2R,6S)-4-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2,6-ジメチルモルホリン(40)；
    4-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2,6-ジメチルモルホリン(41)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)シクロヘキサン-1-アミン(42-43)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン(44-45)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン(46-47)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-アミン(48)；
    4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロヘキサン-1-アミン(49-50)；
    4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(51-52)；
    4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(53)；
    4-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン(54-55)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(56, 58)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(57, 59)；
    N-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(60-61)；
    N-エチル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(62-63)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(64, 90)；
    N-エチル-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(65-66)；
    N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(67-68)；
    4-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン(69, 76)；
    6-(5-(4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(70, 77)；
    4-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)ピペラジン-2-オン(71, 78)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(72, 79)；
    6-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(73, 80)；
    N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(74-75, 81)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)シクロヘキサン-1-アミン(82)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(85-86)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-エチル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(87-88)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(89-90)；
    4-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン(92-93)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(94)；
    6-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(95)；
    6-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(96)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(99-100)；
    1-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(101)；
    4-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン(102-103)；
    1-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(104)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(105, 111)；
    1-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(106, 112)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)アセトアミド(107, 109)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロヘキサン-1-アミン(108, 110)；
    6-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン(113)；
    4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(114)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(115-116)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド(117)；
    3,3,3-トリフルオロ-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(118)；
    2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(119-120)；
    2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(121-122)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド(123-124)；
    2-(ジエチルアミノ)-N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(125-126)；
    2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(127)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド(128)；
    N-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド(129-130)；
    (S)-N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(131)；
    2-(エチル(メチル)アミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(132)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド(133)；
    2-(3,3-ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(134)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)アセトアミド(135)；
    2-(((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)アミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(136)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(オキセタン-3-イルアミノ)アセトアミド(137, 139)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)アセトアミド(138)；
    2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(140)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-2-モルホリノアセトアミド(141-142)；
    2-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(143)；
    2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(144)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(145-146)；
    2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド(147)；
    2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド(148-149)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサンアミン(150)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(151)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(152-153)；
    2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)アセトアミド(154)；
    N-(4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-1-メチルシクロヘキシル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド(155)；
    (4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(156-157)；
    4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(158)；
    (4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)(ピペリジン-1-イル)メタノン(159-160)；
    (4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン(161)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-メチルアセトアミド(162-163)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-(オキセタン-3-イル)アセトアミド(164-165)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-メチルアセトアミド(166-167)；
    6-(3-イソプロピル-5-(4-メトキシシクロヘキシル)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(168)；
    4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノン(169-170)；
    4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサノール(171-172)；
    4-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-オール(173-174)；
    4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1-(トリフルオロメチル)シクロヘキサノール(175)；
    1-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N,N-ジメチルメタンアミン(176)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(177-178)；
    2-((4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-メチルアセトアミド(179-180)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(181)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(182-183)；
    3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール(184-185)；
    2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール(186-187)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(188)；
    6-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(189-190)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(192)；
    1-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(193)；
    (3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノン(194)；
    1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(195)；
    1-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(196-197)；
    (3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メタノン(198, 200)；
    (3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(1-メチルシクロプロピル)メタノン(199, 201-202)；
    (3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノン(203-204)；
    1-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(205, 207-208)；
    1-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-エチルブタン-1-オン(206, 209)；
    1-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン(210)；
    1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(211)；
    1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(212)；
    1-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(213-214)；
    アゼチジン-3-イル(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン(215)；
    (2S)-1-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)プロパン-1-オン(216, 219)；
    (2R)-1-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)プロパン-1-オン(217, 221)；
    ((S)-アゼチジン-2-イル)(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン(218, 220)；
    2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(222)；
    2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(223, 228)；
    2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(224)；
    2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(225, 229, 234)；
    2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(226, 230)；
    2-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(227)；
    2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(231-232)；
    2-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(233, 235)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(236)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(237, 240, 242-243)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-メチルピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(238, 241)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(239)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(244)；
    2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-3-イル)-1H-インドール(245)；
    2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(1-((2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール(246-247)；
    1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(248)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(249)；
    1-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(250)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(251)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(252)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(253)；
    2-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン(254)；
    2-(3-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(255-256)；
    6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(257)；
    6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(258)；
    5-(アゼチジン-3-イル)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(259)；
    2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(260)；
    2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(261)；
    2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(262)；
    2-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(263)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(264)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(265)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(266)；
    1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(267)；
    1-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(268)；
    6-(5-(1-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(269)；
    4-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド(270)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(271)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(272)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(273)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(274)；
    N-イソプロピル-3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン(275-278)；
    1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン(279)；
    1-(3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-7-アザビシクロ[4.1.1]オクタン-7-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン(280)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン(281)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン(282-283)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン(284-285)；
    2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリン(286-288)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(オキセタン-3-イル)モルホリン(289)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(オキセタン-3-イル)モルホリン(290)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)モルホリン(291-292)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-メチルモルホリン(293, 296-297)；
    4-イソプロピル-2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン(294-295, 298)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-メチルモルホリン(297)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-メチルモルホリン(299, 301)；
    4-イソプロピル-2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリン(300, 302)；
    2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-イソプロピルモルホリン(303, 305)；
    2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(オキセタン-3-イル)モルホリン(304)；
    2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(306)；
    2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N-メチルアセトアミド(307, 317)；
    2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(308, 316)；
    2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(309, 314)；
    2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N-メチルアセトアミド(310, 315)；
    2-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N-メチルアセトアミド(311, 313)；
    2-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(312, 321)；
    2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)アセトアミド(318)；
    2-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)アセトアミド(319-320)；
    2-(2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(322, 326)；
    2-(2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-N-メチルアセトアミド(323,325)；
    2-(2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)アセトアミド(324, 327)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン(328)；
    1-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(329-330)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタン-1-オン(331)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタン-1-オン(332, 334)；
    2-(ジエチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタン-1-オン(333)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタン-1-オン(335-336)；
    1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-(メチルアミノ)エタノン(337)；
    1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(338)；
    -(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(339, 342)；
    1-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(340-341)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)モルホリン(343)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)モルホリン(344)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(2-メトキシエチル)モルホリン(345)；
    2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)モルホリン(346-347)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(2-メトキシエチル)モルホリン(348-350)；
    2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)モルホリン(351, 353)；
    2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-4-(2-メトキシエチル)モルホリン(352, 354)；
    1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール(355)；
    1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール(356)；
    1-(2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール(357-358)；
    2-(エチル(メチル)アミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタノン(359)；
    2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)エタン-1-オン(360)；
    1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)モルホリノ)-2-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)エタン-1-オン(361)；
    3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)キヌクリジン(362-363)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)キヌクリジン(364-365)；
    8-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン(366)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン(367)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン(368-369)；
    2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリン(370-371)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)エタノン(372-373)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)エタン-1-オン(374)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4,5,5-トリメチルモルホリン(375-376)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4,5,5-トリメチルモルホリン(377)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)モルホリン(378)；
    2-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(379-380)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチル-4-(2-(メチルスルホニル)エチル)モルホリン(381, 384)；
    2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-4-(2-メトキシエチル)-5,5-ジメチルモルホリン(382-382)；
    1-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール(385)；
    2-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(386-387)；
    2-(2-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,5-ジメチルモルホリノ)-N-メチルアセトアミド(388-389)；
    2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-{[5-(プロパン-2-イル)-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]メチル}-1H-インドール(390)；
    2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-1H-インドール(391)；
    2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-{[5-(プロパン-2-イル)-オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]メチル}-1H-インドール(392)；
    2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール(393)；
    3-(ジメチルアミノ)-N-{[3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル]メチル}プロパンアミド(395)；
    5-[(1-ベンジルピロリジン-2-イル)メチル]-2-{8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール(396-397)；
    2-{8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-5-[(ピロリジン-2-イル)メチル]-1H-インドール(398)；
    5-[(アゼチジン-3-イル)メチル]-2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール(399)；
    2-{3-[(2-{7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}-3-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル]アゼチジン-1-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド(400)；
    4-(2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)エチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド(401)；
    5-(5-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(402)；
    5-(3-イソプロピル-5-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(403)；
    5-(5-(2-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(404)；
    5-(3-イソプロピル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(405)；
    5-(5-(2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(406)；
    5-(5-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(407)；
    (S)-5-(5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(408)；
    5-(3-イソプロピル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(409)；
    (R)-5-(5-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(410)；
    4-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)エチル)モルホリン(411)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(412)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(413)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(414)；
    5-(5-((1-(ジメチルグリシル)アゼチジン-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(415)；
    5-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(416)；
    5-(5-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(417)；
    5-(3-イソプロピル-5-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(418)；
    2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピロリジン-2-イルメチル)-1H-インドール(419)；
    3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(ピロリジン-2-イルメチル)-1H-インドール(420)；
    4-(3-イソプロピル-5-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(421)；
    (E)-4-(3-イソプロピル-5-(2-(ピペリジン-4-イル)ビニル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(422)；
    4-(3-イソプロピル-5-(1-(ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(423)；
    4-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(424)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(425)；
    2-(2-((3-イソプロピル-2-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(426)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(427)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(428)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(429)；
    6-(5-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(430)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(431)；
    2-(3-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)アセトニトリル(432)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(433)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(434)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(435)；
    1-(3-((2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(436)；
    6-(3-イソプロピル-5-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(437)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(1-メチルアゼチジン-3-イル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(438)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)エチル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(439)；
    6-(5-(2-(アゼチジン-3-イル)エチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(440)；
    1-(3-(2-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)エチル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(441)；
    4-(3-イソプロピル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(442)；
    4-(3-イソプロピル-5-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(443)；
    N-((3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)-3-(ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(444)；
    N-((3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド(445)；
    N-((3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド(446)；
    N-((3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキサミド(447)；
    N-((3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(448)；
    ピペリジン-4-イルメチル((3-エチル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)メチル)カルバメート(449)；
    4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(450)；
    4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-オール(451-452)；
    (1R,2S)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(453, 457)；
    (2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((1R,2S)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロプロピル)メタノン(454)；
    (ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)((1R,2S)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロプロピル)メタノン(455)；
    (1R,2S)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(456)；
    (1R,2R)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(458)；
    (1R,2R)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(キヌクリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(459, 463)；
    (1R,2R)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(キヌクリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(460-461)；
    (1R,2R)-2-(3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(462)；
    3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-((1R,2R)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロプロピル)-1H-インドール(464)；
    5-(5-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(465-466)；
    5-(5-(4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(467-468)；
    5-シクロヘキシル-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(469)；
    5-(5-シクロヘキシル-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(470)；
    2-(ジメチルアミノ)-N-(4-(3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(471-472)；
    2-((4-(3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(473, 479-480)；
    5-(3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(474, 477-478)；
    5-(5-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(475-476)；
    5-(3-イソプロピル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(481)；
    5-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(482)；
    5-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(483)；
    5-(5-(1-(ジメチルグリシル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(484)；
    5-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(485)；
    5-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(486)；
    5-(3-イソプロピル-5-(1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(487)；
    5-(3-イソプロピル-5-(1-プロピルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(488)；
    2-(3-(3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(489)；
    2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(3-イソプロピル-2-(1,4,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)アセトアミド(490-491)；
    5-(5-(3-アミノシクロブチル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(492-493)；
    5-(3-イソプロピル-5-(3-((2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)シクロブチル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(494-495)；
    5-(3-イソプロピル-5-(3-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロブチル)-1H-インドール-2-イル)-1,3,4-トリメチルピリジン-2(1H)-オン(496)；
    4-(4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)モルホリン(497-498)；
    3-クロロ-5-(3-イソプロピル-5-(1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(499)；
    3-クロロ-5-(3-イソプロピル-5-(1-プロピルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-1,4-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(500)；
    4-(5-(アゼパン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(501)；
    4-(3-イソプロピル-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(502)；
    3-イソプロピル-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル)-1H-インドール(503)；
    4-(3-イソプロピル-5-(4-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(504-505)；
    6-(3-イソプロピル-5-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(506)；
    2-(5-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(507)；
    6-(3-イソプロピル-5-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(508)；
    2-(5-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(509)；
    2-(5-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-N-メチルアセトアミド(510)；
    2-(5-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセトアミド(511)；
    2-(5-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセトニトリル(512)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(オキセタン-3-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(513)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(2-(メチルスルホニル)エチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(514)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン(515-516)；
    2-((4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(517-518)；
    6-(3-イソプロピル-5-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(519)；
    2-(5-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(520)；
    1-(5-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(521)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(オキセタン-3-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(522)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-アミン(523-524)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(525, 530)；
    N-(4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロヘキシル)-N-メチルオキセタン-3-アミン(526, 528)；
    4-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(527, 529)；
    6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(531)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(532)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(533)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(534)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(535)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(536)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(537)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(538)；
    2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(539)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(540)；
    3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロブタン-1-アミン(541)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(543)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(オキセタン-3-イル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(544)；
    6-(5-(アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(545)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-プロピルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(546)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(547)；
    2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド(548)；
    6-(5-(1-イソブチルアゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(549)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(2-メトキシエチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(550)；
    6-(5-(1-((1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アゼチジン-3-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(551)；
    2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(552)；
    2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)アセトニトリル(553)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-(4,4,4-トリフルオロブチル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(554)；
    6-(3-イソプロピル-5-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(555)；
    2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(556)；
    1-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(557)；
    2-(5-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセトニトリル(558)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(559)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-イソプロピルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(560)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(561)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(テトラヒドロフラン-3-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(562)；
    6-(3-イソプロピル-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(563)；
    1-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(564)；
    N-(2-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)アゼチジン-1-イル)エチル)メタンスルホンアミド(565)；
    2-((3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(566)；
    2-((3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)アミノ)アセトニトリル(567, 577)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロブタン-1-アミン(568)；
    2-((3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(569-570)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロブタン-1-アミン(571)；
    3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロブタン-1-アミン(572)；
    N-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド(573)；
    3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルシクロブタン-1-アミン(574)；
    N-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)オキセタン-3-アミン(575-576)；
    N-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド(578)；
    N-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)オキセタン-3-アミン(579)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N,N-ジメチルシクロブタン-1-アミン(580-581)；
    3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロブタン-1-アミン(582, 586)；
    3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)シクロブタン-1-アミン(583, 587)；
    N-(3-(2-(7,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルアセトアミド(584, 589)；
    2-(ジメチルアミノ)-N-(3-(3-イソプロピル-2-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロブチル)-N-メチルアセトアミド(585, 588)；
    2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-5-(ピロリジン-3-イル)-1H-インドール(590)；
    2-(ジメチルアミノ)-1-(3-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(591)；または
    2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インドール(592)である、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. 請求項1～6のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  8. 自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を治療する際に使用するための、請求項1～6のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  9. 自己免疫疾患または慢性炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)およびシェーグレン症候群から選択される、請求項8記載の医薬組成物。
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