JP2003512369A

JP2003512369A - チロシンキナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2003512369A
Application number: JP2001531825A
Authority: JP
Inventors: アリントン，ケネス・エル; ビロドー，マーク・テイー; フラリー，マーク・イー; ハートマン，ジヨージ・デイ; ホフマン，ウイリアム・エフ; ハンゲイト，ランドール・ダブリユ; キム，ユンテ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1999-10-19
Filing date: 2000-10-16
Publication date: 2003-04-02
Anticipated expiration: 2020-10-16
Also published as: CA2387351C; EA200200473A1; SA06270148B1; HUP0203323A3; EP1226136B1; AU1571001A; BG65585B1; KR20020038959A; US6306874B1; SK286628B6; EA005812B1; PL202842B1; NO20021820L; BR0014843A; MY137656A; SK6912002A3; DZ3223A1; IS6326A; WO2001029025A2; AR035626A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を抑制、調節及び／または変更する化合物、前記化合物を含む組成物、及び哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患及び症状、例えば血管新生、ガン、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、老人性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患等を治療するための前記化合物の使用方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を抑制、調節及び／または変更する化合
物、前記化合物を含む組成物、及び哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患
及び症状、例えば血管新生、ガン、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、老人性
黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患等を治療するための前記化合物の使用方
法に関する。

【０００２】チロシンキナーゼは、アデノシントリホスフェートの末端ホスフェートのタン
パク質基質中のチロシン残基への転移を触媒する酵素の１種である。チロシンキ
ナーゼは、基質リン酸化により多数の細胞機能のための信号伝達において重要な
役割を果たすと考えられている。信号伝達の正確な機構は未だ解明されていない
が、チロシンキナーゼは細胞増殖、発癌及び細胞分化に関与する重要な因子であ
ることが分かっている。

【０００３】チロシンキナーゼは、受容体タイプまたは非受容体タイプに大別され得る。受
容体タイプのチロシンキナーゼは細胞外、膜貫通及び細胞内部分を有し、一方非
受容体タイプのチロシンキナーゼは完全に細胞内である。

【０００４】受容体タイプのチロシンキナーゼは、各種生物学的活性を有する多数の膜貫通
受容体から構成されている。実際、受容体タイプのチロシンキナーゼについては
約２０の異なるサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと称さ
れる１つのチロシンキナーゼサブファミリーはＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及
びＨＥＲ４からなる。この受容体サブファミリーのリガンドは上皮増殖因子、Ｔ
ＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベタセルリン及びヒレグリンを含
む。前記受容体タイプのチロシンキナーゼの別のサブファミリーはインスリンサ
ブファミリーであり、これはＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ及びＩＲ−Ｒを含む。Ｐ
ＤＧＦサブファミリーはＰＤＧＦ−α及びβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キット及
びＦＬＫ−ＩＩを含む。キナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝
キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）及びｆｍｓ様
チロシンキナーゼ−１（ｆｉｔ−１）から構成されるＦＬＫサブファミリーもあ
る。ＰＤＧＦ及びＦＬＫファミリーは、２つのグループの類似性のために通常一
緒に考えられる。受容体タイプのチロシンキナーゼの詳細な説明については、援
用により本明細書に含まれるとするＰｌｏｗｍａｎら，ＤＮ＆Ｐ，７（６）：３
３４−３３９（１９９４）を参照されたい。

【０００５】非受容体タイプのチロシンキナーゼも、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａ
ｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫを含
めた多数のサブファミリーから構成される。前記サブファミリーの各々は更に複
数の受容体に細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは最大サブファミリー
の１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆ
ｇｒ及びＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは発癌に関連している。非
受容体タイプのチロシンキナーゼの詳細な説明については、援用により本明細書
に含まれるとするＢｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１（１
９９３）を参照されたい。

【０００６】受容体タイプ及び非受容体タイプのチロシンキナーゼの両方が、ガン、乾癬及
び超免疫応答を含めた多数の病的状態につながる細胞信号経路に関与している。

【０００７】幾つかの受容体タイプのチロシンキナーゼ及び該チロシンキナーゼに結合する
増殖因子が血管新生において役割を発揮すると示唆されており、幾つかは血管新
生を間接的に促進し得る（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ及びＡｌｉｔａｌｏ，Ｊ．Ｃｅｌｌ
Ｂｉｏｌ．，１２９：８９５−８９８（１９９５））。前記した受容体タイプ
のチロシンキナーゼの１つが胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）である。ＦＬＫ
−１のヒトアナログは受容体ＫＤＲを含むキナーゼインサートドメインであり、
これは高アフィニティーでＶＥＧＦに結合するので血管内皮細胞増殖因子受容体
２（ＶＥＧＦＲ−２）としても公知である。最後に、この受容体のマウスバージ
ョンはＮＹＫとも呼称されている（Ｏｅｌｒｉｃｈｓら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８
（１）：１１−１５（１９９３））。ＶＥＧＦ及びＫＤＲは、血管内皮細胞の増
殖、並びにそれぞれ血管形成及び血管新生と称される血管の形成及び発生におい
て重要な役割を発揮するリガンド−受容体対である。

【０００８】血管新生は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の過剰活性により特徴づけられる
。ＶＥＧＦは、実際リガンドファミリーから構成されている（Ｋｌａｇｓｂｕｒ
ｎ及びＤ’Ａｍｏｒｅ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆ＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ
Ｒｅｖｉｅｗｓ，７：２５９−２７０（１９９６））。ＶＥＧＦは高アフィニテ
ィー膜チロシンキナーゼ受容体ＫＤＲ及び関連ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（
Ｆｌｔ−１としても公知）または血管内皮細胞増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−
１）に結合する。細胞培養及び遺伝子ノックアウト実験から、各受容体が血管新
生の別々の態様に関与することが示されている。ＫＤＲはＶＥＧＦのマイトジェ
ン機能を媒介し、Ｆｌｔ−１は細胞結合に関連するような非マイトジェン機能を
調節すると考えられる。従って、ＫＤＲを抑制すると、マイトジェンＶＥＧＦ活
性レベルが調節される。実際、腫瘍増殖は、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニストの抗
血管新生作用を受けやすいことが判明している（Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６
２，ｐ．８４１−８４４（１９９３））。

【０００９】従って、充実性腫瘍は、その増殖を支えるのに必要な血管形成のために血管新
生に依存しているのでチロシンキナーゼ阻害剤により治療され得る。前記した充
実性腫瘍には、組織球性リンパ腫、及び脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭や肺
のガン（肺腺癌、小細胞肺癌を含む）が含まれる。別の例には、Ｒａｆ活性化ガ
ン遺伝子（例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が見られ
るガンが含まれる。前記ガンは膵臓癌及び乳癌である。従って、チロシンキナー
ゼ阻害剤は、該酵素に依存する増殖性疾患の予防及び治療のために有用である。

【００１０】ＶＥＧＦの血管新生活性は腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは糖尿病性網膜症に
おいて網膜またはその近くで生ずる多くの血管新生活性に関わる。この網膜にお
ける血管新生により、視力が衰え、最後には失明する。眼科ＶＥＧＦｍＲＮＡ
及びタンパク質は、新血管形成をもたらす霊長類における網膜静脈閉塞やマウス
における低ｐＯ_２レベルのような状態により高まる。抗−ＶＥＧＦモノクローナ
ル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合物の眼内注射により、霊長類及びげっ歯動
物モデルにおける眼の新血管形成が阻止される。ヒト糖尿病性網膜症におけるＶ
ＥＧＦ誘導の原因に関係なく、眼のＶＥＧＦの抑制は前記病気の治療において有
用である。

【００１１】ＶＥＧＦの発現は、壊死部分に隣接する動物及びヒト腫瘍の低酸素領域におい
て有意に上昇する。ＶＥＧＦは、ガン遺伝子ｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃ及び突然変
異体ｐ５３（これらはいずれもガンの標的化に関連する）の発現によっても上向
きに調節される。モノクローナル抗−ＶＥＧＦ抗体はヌードマウスにおいてヒト
腫瘍の増殖を抑制する。前記した同じ腫瘍細胞は培養においてＶＥＧＦを発現し
続けるが、前記抗体はその有糸分裂率を低下させない。従って、腫瘍由来ＶＥＧ
Ｆはオートクリンマイトジェン因子として機能しない。よって、ＶＥＧＦは、パ
ラクリン血管内皮細胞の走化性及びマイトジェン活性により血管新生を促進させ
ることによりインビボで腫瘍増殖に関わる。前記モノクローナル抗体はまた、無
胸腺マウスにおいて通常余り血管化されていないヒト結腸癌の増殖を抑制し、接
種細胞から生じる細胞の数を減少させる。

【００１２】膜アンカーを維持するが細胞質チロシンキナーゼドメインを除去するように切
除したマウスＫＤＲ受容体ホモログであるＦｌｋ−１、Ｆｌｔ−１のＶＥＧＦ結
合性構築物をウイルス発現すると、多分膜に広がる内皮細胞ＶＥＧＦ受容体によ
るヘテロダイマー形成の主たる負メカニズムにより、マウスにおいて移植可能な
神経膠細胞腫は事実上増殖しない。ヌードマウスにおいて通常充実性腫瘍として
増殖する胚性幹細胞は、両ＶＥＧＦアレレがノックアウトされていると検出可能
な腫瘍を形成しない。これらのデータを総合的に勘案すると、充実性腫瘍の増殖
におけるＶＥＧＦの役割が分かる。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の抑制は病的血管新
生に関わり、前記受容体は、腫瘍増殖は血管新生に依存することが知られている
ので（Ｗｅｉｄｎｅｒら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４，ｐ．１−８（
１９９１））、血管新生が全病理の一部である病気（例えば、炎症、糖尿病性網
膜血管形成及び各種形態のガン）の治療において有用である。

【００１３】従って、チロシンキナーゼ信号伝達を特異的に抑制、調節及び／または変更す
る小さな化合物を同定することが望まれており、本発明の目的でもある。

【００１４】（発明の要旨）本発明は、受容体タイプ及び非受容体タイプのチロシンキナーゼの両方の信号
伝達を抑制、調節及び／または調整し得る化合物に関する。本発明の１実施態様
は、式Ｉを有する化合物、及びその医薬的に許容され得る塩及び立体異性体であ
る。

【００１５】

【化４】

【００１６】（発明の詳細な説明）本発明の化合物は、キナーゼの阻害において有用であり、式Ｉ：

【００１７】

【化５】を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体である。
上記式中、Ｚは

【００１８】

【化６】であり；Ｗ^１はＳ、ＯまたはＮ−Ｒであり；Ｖ^１はＮまたはＣであり；Ｗ^２はＮまたはＣであり；Ｖ^２はＳ、ＯまたはＮ−Ｒであり；ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ｍは０、１または２であり；ｓは１または２であり；ｔは１、２または３であり；Ｘ＝ＹはＣ＝Ｎ、Ｎ＝ＣまたはＣ＝Ｃであり；ＲはＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^１及びＲ^５は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−１０アルキル
、３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−１０アルケニル
、５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−１０アルキニル、６）ＣＯ_２Ｈ、７）ハロ、８）
ＯＨ、９）Ｏ_ｂＣ_１−６ペルフルオロアルキル、１０）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、１１）ＣＮ、１２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−８シクロアルキル及び１３）（Ｃ
＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ ^６から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ^２及びＲ^３は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａＣ_１−６アルキル、３
）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａアリール、４）Ｃ_１−６アルキル、５）ＳＯ_２Ｒ^ａ及び６）ア
リールから選択され；Ｒ^４は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂア
リール、３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−１０アルケニル、４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ _２−１０アルキニル、５）ＣＯ_２Ｈ、６）ハロ、７）ＯＨ、８）Ｏ_ｂＣ_１−６ペ
ルフルオロアルキル、９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、１０）ＣＮ、１１）（Ｃ＝
Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−８シクロアルキル及び１２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル
から選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ^６から選択される置換基で置
換されていてもよく；Ｒ^６は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂア
リール、３）Ｃ_２−１０アルケニル、４）Ｃ_２−１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ
）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、６）ＣＯ_２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０
）Ｏ_ｂＣ_１−６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、１
２）オキソ、１３）ＣＨＯ、１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８及び１５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−８シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ ^６ａから選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ^６ａは、１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓＣ_１−１０アルキル（ここで、ｒ及びｓは独
立して０または１である）、２）Ｏ_ｒＣ_１−３ペルフルオロアルキル（ここで、
ｒは０または１である）、３）Ｃ_０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ（ここで、
ｍは０、１または２である）、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８
）Ｃ_２−１０アルケニル、９）Ｃ_２−１０アルキニル、１０）Ｃ_３−６シクロア
ルキル、１１）Ｃ_０−６アルキレン−アリール、１２）Ｃ_０−６アルキレン−ヘ
テロシクリル、１３）Ｃ_０−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、１５）Ｃ_０−６アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ及び１７）Ｃ_０− _６アルキレン−ＣＯ_２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により最高３個のＲ^ｂ、
ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択される置換基で置換されていてもよ
く；Ｒ^７及びＲ^８は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−８シクロアルキル、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、５
）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、６）Ｃ_１−１０アルキル、７）アリール、８
）Ｃ_２−１０アルケニル、９）Ｃ_２−１０アルキニル、１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ_３−８シクロアルキル、１２）ＳＯ_２Ｒ^ａ及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、
アルケニル及びアルキニルは場合により１個以上のＲ^６ａから選択される置換基
で置換されていてもよく、或いはＲ^７及びＲ^８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加
えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい
各環が５〜７員の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、前記単環
式または二環式ヘテロ環は場合により１個以上のＲ^６ａから選択される置換基で
置換されていてもよく；Ｒ^ａはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロシ
クリルであり；Ｒ^ｂはＨ、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_３−６シクロア
ルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキルまたはＳ
（Ｏ）_２Ｒ^ａである。

【００１９】本発明の第２実施態様は、式Ｉ（式中、Ｚが

【００２０】

【化７】である）を有する化合物である。

【００２１】本発明の更なる実施態様は、式Ｉ（式中、Ｚは上に定義した通りであり、ｓは１であり；ｔは１または２であり；Ｒ^１及びＲ^５は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−６アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−６アルケニル、５
）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−６アルキニル、６）ＣＯ_２Ｈ、７）ハロ、８）ＯＨ、
９）Ｏ_ｂＣ_１−３ペルフルオロアルキル、１０）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、１１
）ＣＮ、１２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−６シクロアルキル及び１３）（Ｃ＝Ｏ） _ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ^６から
選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ^４は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−６アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリ
ール、３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−６アルケニル、４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２− _６アルキニル、５）ＣＯ_２Ｈ、６）ハロ、７）ＯＨ、８）Ｏ_ｂＣ_１−３ペルフル
オロアルキル、９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、１０）ＣＮ、１１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−６シクロアルキル及び１２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選
択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及
びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ^６から選択される置換基で置換され
ていてもよく；Ｒ^６は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−６アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリ
ール、３）Ｃ_２−６アルケニル、４）Ｃ_２−６アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ _ｂヘテロシクリル、６）ＣＯ_２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）Ｏ_ｂＣ_１−３ペルフルオロアルキル、１１）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、１２）オ
キソ、１３）ＣＨＯ、１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８及び１５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ _３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、ア
ルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合により１個以上のＲ^６ａか
ら選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ^６ａは、１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓＣ_１−６アルキル（ここで、ｒ及びｓは独立
して０または１である）、２）Ｏ_ｒＣ_１−３ペルフルオロアルキル（ここで、ｒ
は０または１である）、３）Ｃ_０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ（ここで、ｍ
は０、１または２である）、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８）
Ｃ_２−６アルケニル、９）Ｃ_２−６アルキニル、１０）Ｃ_３−６シクロアルキル
、１１）Ｃ_０−６アルキレン−アリール、１２）Ｃ_０−６アルキレン−ヘテロシ
クリル、１３）Ｃ_０−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、１５
）Ｃ_０−６アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ及び１７）Ｃ_０−６アル
キレン−ＣＯ_２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により最高３個のＲ^ｂ、ＯＨ、
Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキ
ル、オキソ及びＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ^７及びＲ^８は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−６アルキル、３
）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−６シクロアルキル、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、５）
（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、６）Ｃ_１−６アルキル、７）アリール、８）Ｃ _２−６アルケニル、９）Ｃ_２−６アルキニル、１０）ヘテロシクリル、１１）Ｃ _３−６シクロアルキル、１２）ＳＯ_２Ｒ^ａ及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２から選
択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニ
ル及びアルキニルは場合により１個以上のＲ^６ａから選択される置換基で置換さ
れていてもよく、或いはＲ^７及びＲ^８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加
えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい
各環が５〜７員の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、前記単環
式または二環式ヘテロ環は場合により１個以上のＲ^６から選択される置換基で置
換されていてもよい）を有する化合物である。

【００２２】別の実施態様は、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５がＨである直前に定義した化合物である
。

【００２３】更に別の実施態様は、ｔが１であり、ｓが１であり、Ｒ^１がＨである化合物で
ある。

【００２４】本発明の化合物には、式Ｉ（式中、Ｒ^４が１）ＯＣ_１−６アルキレンＮＲ^７Ｒ ^８、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＣ_０−６アルキレン−Ｑ（ここで、ＱはＨ、ＯＨ、ＣＯ_２ＨまたはＯＣ_１−６アルキルである）、３）場合によりＲ^６ａから選択される１
〜３個の置換基で置換されていてもよいＯＣ_０−６アルキレン−ヘテロシクリル
、４）Ｃ_０−６アルキレンＮＲ^７Ｒ^８、５）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８及び６）ＯＣ _１−３アルキレン（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８から選択される）を有する化合物である
。

【００２５】好ましい実施態様は、３−｛５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−
インドル−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インド
ル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン、３−［５−（２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メトキシ−５−ピリミジニ
ル）メチル］アミノ｝エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−
キノリノン、３−（５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ
−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン、３−［５−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−［（２−メチル−５−ピリ
ミジニル）メチル］ピロリジニル｝メトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−
２（１Ｈ）−キノリノン、１−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ
−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステル、１−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ
−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸、３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（｛［２−（２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝メチル）ピ
ロリジニル］プロパン酸、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イ
ンドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−［５−（４−メタンスルホニル−１−オキシピペラジン−１−イルメチル）
−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドル−２
−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３
−イル）−１Ｈ−インドル−５−イルメチル］メタンスルホンアミド、３−［５−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２
（１Ｈ）−キノリノン、３−｛５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−インドル
−２−イル｝２（１Ｈ）−キノリノン、１−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−イン
ドル−５−イル］カルボニル｝−４−ピペリジンアミニウムトリフルオロ酢酸塩
、１−（｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−イ
ンドル−５−イル］オキシ｝アセチル）ピペラジン−４−イウムトリフルオロ酢
酸塩、３−｛５−［２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−オキソ
エトキシ］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン、Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−イン
ドル−５−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、３−｛５−［１−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝
−２（１Ｈ）−キノリノン、３−｛５−［１−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝
−２（１Ｈ）−キノリノン、３−｛５−［１−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル］−１Ｈ−インド
ル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン、３−（５−｛１−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−
１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン、４−アミノ−Ｎ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−
１Ｈ−インドル−５−イル］−１−ピペリジンカルボキサミド、及び４−アミノ−Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）
−１Ｈ−インドル−５−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキサミドから選択される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体で
ある。

【００２６】本発明の範囲には、上記式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を
含む医薬組成物も包含される。本発明は、治療有効量の式Ｉを有する化合物をガ
ンの治療を要する哺乳動物に投与することを含む前記哺乳動物におけるガンの治
療または予防方法をも包含する。治療するための好ましいガンは、脳、尿生殖路
、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンから選択される。別の好ましい形態のガンは
、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫及び乳癌である
。

【００２７】血管新生が関係する疾患の治療または予防方法をも包含し、その方法は治療有
効量の式Ｉを有する化合物を前記治療を要する哺乳動物に投与することを含む。
血管新生が関係する疾患は眼疾患、例えば網膜血管形成、糖尿病性網膜症、老人
性黄斑変性等である。

【００２８】本発明の範囲には、炎症性疾患の治療または予防方法をも包含し、その方法は
治療有効量の式Ｉを有する化合物を前記治療を要する哺乳動物に投与することを
含む。炎症性疾患の例は、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎及び遅延型過敏
症等である。

【００２９】また、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患または症状の治療または予
防方法をも包含し、その方法は治療有効量の式Ｉを有する化合物を前記治療を要
する哺乳動物患者に投与することを含む。治療有効量は特定疾患に応じて異なり
、不当な実験を強いることなく当業者により決定され得る。

【００３０】網膜血管形成の治療または予防方法も本発明に包含され、その方法は治療有効
量の式Ｉを有する化合物を前記治療を要する哺乳動物に対して投与することを含
む。眼疾患（例えば、糖尿病性網膜症及び老人性黄斑変性）の治療または予防方
法も本発明の一部をなす。本発明の範囲には、炎症性疾患（例えば、慢性関節リ
ウマチ、乾癬、接触皮膚炎及び遅延型過敏症）の治療または予防方法、並びに骨
肉腫、変形性関節症及びくる病から選択される骨関連病の治療または予防方法も
包含する。

【００３１】本発明は、本発明の化合物と１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）ア
ンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）
細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ
阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害
剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択さ
れる第２化合物との併用をも包含する。

【００３２】好ましい血管新生抑制剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子阻害
剤、線維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、ＭＭＰ（マト
リックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェ
ロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキ
シゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスチンＡ−４、
スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニルフマギロール、サリドマイド
、アンギオスタチン、トロポニン−１及びＶＥＧＦに対する抗体からなる群から
選択される。好ましいエストロゲン受容体モジュレーターはタモキシフェン及び
ラロキシフェンである。

【００３３】本発明の範囲には、治療有効量の式Ｉを有する化合物を放射線療法と組合わせ
て及び／または１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容
体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、
５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写
酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組
合わせて投与することを含むガンの治療方法も含まれる。

【００３４】本発明の更に別の実施態様は、治療有効量の式Ｉを有する化合物をパクリタク
セルまたはトラスツズマブと組合わせて投与することを含むガンの治療方法であ
る。

【００３５】治療有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む脳虚血後の組織損傷を
低下または予防する方法も本発明の範囲内である。

【００３６】本発明の上記態様及び他の態様は本明細書の記載から明らかであろう。

【００３７】「チロシンキナーゼ依存疾患または症状」は、１つ以上のチロシンキナーゼの
活性に依存する病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、付着、遊走及び分
化を含めた各種の細胞活性の信号伝達経路に直接または間接的に関与する。チロ
シンキナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、充実性腫瘍増殖を支え
る病的新血管形成、眼の新血管形成（糖尿病性網膜症、老人性黄斑変性等）及び
炎症（乾癬、慢性関節リウマチ等）が含まれる。

【００３８】本発明化合物は、（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，ニューヨー
クに所在のＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９４年）発行，ｐ．１１
１９−１１９０に記載されているように）非対称中心、キラル軸及びキラル面を
有し得、ラセミ体、ラセミ混合物及び個別のジアステレオマーとして存在し得、
光学異性体を含めた考えられるすべての異性体及びその混合物が本発明に含まれ
る。更に、本明細書に記載されている化合物は互変異性体として存在し得、１つ
の互変異性体構造しか示されていなくとも両方の互変異性体が本発明の範囲に含
まれると意図される。例えば、以下の化合物Ａを記載しているとき、互変異性体
Ｂも含まれると理解され、その逆も同様であり、その混合物も含まれると理解さ
れる。

【００３９】

【化８】

【００４０】任意の変数（例えば、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^６ａ等）が化合物中に複数回存在すると
き、その定義は毎回独立である。また、置換基及び変数の組合せも、安定な化合
物が生ずるならば許容され得る。置換基から環系に引き出された線は、指定の結
合が置換可能な環原子に結合され得ることを示す。環系が多環式であるならば、
結合は近隣環上のみの適当な炭素原子に結合されていると意図される。

【００４１】本発明化合物上の置換基及び置換基パターンは、化学的に安定であり且つ容易
に入手可能な出発物質から当業界で公知の方法や下記する方法により容易に合成
され得る化合物を与えるように当業者により選択することができると理解される
。置換基それ自体が２個以上の置換基で置換されている場合には、安定な構造が
生ずる限りこれらの複数の置換基は同一の炭素または異なる炭素上に存在し得る
と理解される。「場合により１個以上の置換基で置換されていてもよい」という
表現は「場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」という表
現と同等であると見做すべきであり、その場合好ましい実施態様は０〜３個の置
換基を有する。

【００４２】本明細書中、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽
和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ_１−１０アルキル」中の
Ｃ_１−１０は、直鎖または分枝鎖配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９ま
たは１０個の炭素原子を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ_１−１０ア
ルキル」は、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシル等を含む。「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する単環
式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」はシクロプロ
ピル、メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプチル、２−エチルシク
ロペンチル、シクロヘキシル等を含む。

【００４３】「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合している指定数の炭素原子を有する環
状または非環状アルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は上記したアルキル
及びシクロアルキルの定義を含む。

【００４４】炭素原子の数が特定されていない場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１
個の炭素−炭素二重結合を含む２〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖また
は環状の非芳香族炭化水素基を指す。１個の炭素−炭素二重結合が存在すること
が好ましいが、非芳香族炭素−炭素二重結合は最高４個まで存在し得る。よって
、「Ｃ_２−６アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味す
る。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル
及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分子鎖または環状部分
は二重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基の場合には置換されていても
よい。

【００４５】用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む２〜１０
個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を指す。炭素−炭素三
重結合は最高３個まで存在し得る。よって、「Ｃ_２−６アルキニル」は２〜６個
の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プ
ロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が含まれる。アルキニル基の直鎖、
分子鎖または環状部分が三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基の場合
には置換されていてもよい。

【００４６】或る場合、Ｃ_０−６アルキレン−アリールのように置換基は０を含めた範囲の
炭素数で定義され得る。アリールがフェニルのとき、この定義にはフェニルその
ものの他に、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ及び−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ
Ｈ（ＣＨ_３）Ｐｈ等が含まれる。

【００４７】本明細書中、「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である条件で各環
に最高７個の原子を有する安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図さ
れる。前記アリールの例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イ
ンダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含ま
れる。アリール置換基がビシクロであり、１個の環が非芳香族の場合、結合は芳
香族環を介すると理解される。

【００４８】本明細書中、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり
、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む条件で、
各環に最高７個の原子を有する安定な単環式または二環式炭素環を表す。この定
義に入るヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、
キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チ
エニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジ
ニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに
限定されない。以下のヘテロ環の定義に関して、「ヘテロアリール」は窒素含有
ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解される。ヘテロアリール置換
基がビシクロであり、１個の環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない
場合、結合は芳香族環またはヘテロ原子含有環を介すると理解される。

【００４９】当業者は認識しているように、本明細書中、「ハロ」及び「ハロゲン」は塩素
、フッ素、臭素及びヨウ素を含むと意図される。

【００５０】本明細書中、用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ及びＳか
らなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族または
非芳香族ヘテロ環を意味すると意図され、二環式基も含まれる。よって、「ヘテ
ロシクリル」は、上記したヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒド
ロアナログを含む。「ヘテロシクリル」の非限定例には、ベンゾイミダゾリル、
ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、
ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シン
ノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドルアジ
ニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イ
ソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキ
サゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジ
ニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル
、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒ
ドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリ
ル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒ
ドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、
チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジ
ヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、
ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒ
ドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒ
ドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジ
ニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒド
ロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾ
リル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラ
ニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロ置
換基は炭素原子またはヘテロ原子を介して結合される。

【００５１】アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール及びヘテロシクリル置換基は、特記しない限り未置換であっても置換されて
いてもよい。例えば、Ｃ_１−６アルキルはＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ
、ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニ
ル等）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。この場合、１
個の置換基がオキソで、他方がＯＨのときには、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ_３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ（Ｏ）等が含まれる
。

【００５２】本発明化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機もしくは有機酸から形成さ
れるような本発明化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例えば、前記した一般
的な非毒性塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸
、リン酸、硝酸等）から誘導される塩及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸
、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸
、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸
、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息
香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸
、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等）から誘導される塩が含まれる
。

【００５３】場合により、Ｒ^７及びＲ^８は、これらが結合している窒素と共に窒素原子の他
に１〜２個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される追加ヘテロ原子を含み、場
合により１個以上のＲ^６ａから選択される置換基で置換されていてもよい各環が
５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環を形成し得るように定義される。こう
して形成され得るヘテロ環の例には、

【００５４】

【化９】が含まれるが、これらに限定されない。ここで、ヘテロ環は場合により１個以上
のＲ^６ａから選択される置換基で置換されていてもよいことに留意されたい。

【００５５】好ましくは、Ｒ^１はＨである。Ｒ^２及びＲ^３もＨが好ましい。好ましくは、Ｒ ^５はＨである。好ましいヘテロシクリル置換基は直前に記載したものに加えて、
ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、テトラメチレンスルホン、ブチ
ロラクトン、テトラヒドロフラン、フラン、インドール及びチオフェンである。
好ましくは、ｔは１であり、Ｒ^４は以下のナンバリングスキームに従ってインド
ールの５位で置換されている。

【００５６】

【化１０】

【００５７】好ましくは、Ｒ^４は、ＯＣ_１−６アルキレンＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ＝Ｏ）_ａＣ_０− _６アルキレン−Ｑ（ここで、ＱはＨ、ＯＨ、ＣＯ_２ＨまたはＯＣ_１−６アルキル
である）、場合によりＲ^６ａから選択される１〜３個の置換基で置換されていて
もよいＯＣ_０−６アルキレン−ヘテロシクリル、Ｃ_０−６アルキレンＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８またはＯＣ_１−３アルキレン−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８と
して定義される。最も好ましくは、Ｒ^４はＣ_１−３アルキレンＮＲ^７Ｒ^８である
。好ましくは、Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって
、窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含
んでいてもよい単環式５〜７員ヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環は
場合により１個以上のＲ^６ａから選択される置換基で置換されていてもよい。

【００５８】本発明化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部分を含む本発
明化合物から一般的な化学的方法により合成され得る。通常、塩基性化合物の塩
は、イオン交換クロマトグラフィーによるかまたは遊離塩基を化学量論量もしく
は過剰量の所望の塩形成性無機もしくは有機酸を用いて適当な溶媒または各種溶
媒混合物中で反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は適当
な無機もしくは有機塩基との反応により形成される。

【００５９】本発明化合物は、下記スキームと文献から公知であったり実験手順に例示され
ている他の標準操作に示す反応を用いることにより製造され得る。従って、これ
らのスキームはここにリストした化合物により限定されず、また例示の目的で使
用した特定置換基によっても限定されない。スキームに示した置換基のナンバリ
ングは請求の範囲において使用したナンバリングと必ずしも一致しない。

【００６０】スキームスキームＡに示すように、キノリン試薬Ａ−２はＭａｒｓａｉｓ，Ｆ．，Ｇｏ
ｄａｒｄ，Ａ．，Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，Ｇ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍ．，２６：１５８９−１５９４（１９８９）に教示されている一般的方
法により合成され得る。異なる置換基を有する誘導体は上記方法を改変し、当業
界で公知の一般的な合成プロトコルを用いて製造され得る。スキーム１にはイン
ドール中間体Ａ−６の製造をも示す。

【００６１】スキームＢは、インドール及びキノリン中間体をカップリングして所望の化合
物を製造する１つの可能なプロトコルを示す。

【００６２】スキームＣは、本発明の代表的化合物である３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンＣ−６を合
成するための１つの可能な合成ルートを示す。

【００６３】スキームＤは、ヨードナフチリジン及びヨードピリド−ピリジンの合成を示す
。生じたヨード化合物を他のスキームに教示されているように適当なインドール
ボロン酸とカップリングさせると、所望の生成物を得ることができる。出発のク
ロロ化合物は、Ｄ．Ｊ．Ｐｏｋｏｒｎｙ及びＷ．Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，３７：３１０１（１９７２）に教示されている方法に従って製
造され得る。

【００６４】

【化１１】

【００６５】

【化１２】

【００６６】

【化１３】

【００６７】

【化１４】

【００６８】

【化１５】

【００６９】（有用性）本発明化合物は、チロシンキナーゼ依存疾患の治療において哺乳動物（特に、
ヒト）用薬剤として有用である。前記疾患には、腫瘍細胞の増殖、充実性腫瘍増
殖を支える病的新血管形成（すなわち、血管新生）、眼の新血管形成（糖尿病性
網膜症、老人性黄斑変性等）及び炎症（乾癬、慢性関節リウマチ等）が含まれる
。

【００７０】本発明化合物は、ガンを治療するために患者に対して投与され得る。本発明化
合物は腫瘍血管新生を抑制し、よって腫瘍増殖に影響を及ぼす（Ｊ．Ｒａｋら，
ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０（１９９５））。
本発明化合物の抗血管新生は、網膜血管形成に関連する特定形態の失明を治療す
るのに有用でもあり得る。

【００７１】本発明化合物は、特定の骨関連疾患、例えば骨肉腫、骨関節症、または腫瘍形
成骨軟化症としても公知のくる病を治療するのにも有用であり得る（Ｈａｓｅｇ
ａｗａら，ＳｋｅｌｅｔａｌＲａｄｉｏｌ．，２８，ｐ．４１−４５（１９９
９）、Ｇｅｒｂｅｒら，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．５，Ｎｏ．
６，ｐ．６２３−６２８（１９９９年６月））。また、ＶＥＧＦは成熟破骨細胞
で発現したＫＤＲ／Ｆｌｋ−１を介して破骨細胞骨吸収を直接促進する（ＦＥＢ
ＳＬｅｔ．，４７３：１６１−１６４（２０００）、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙ，１４１：１６６７（２０００））ので、本発明化合物は骨吸収に関連する
状態、例えば骨粗鬆症及びパジェット病を治療及び予防するためにも有用である
。

【００７２】本発明化合物は、虚血後の脳浮腫、組織損傷及び再還流障害を低下させること
により脳虚血（例えば、卒中）後に起こる組織損傷を低下または予防するために
も使用され得る（ＤｒｕｇＮｅｗｓＰｅｒｓｐｅｃｔ，１１：２６５−２７
０（１９９８）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４：１６１３−１６２０
（１９９９））。

【００７３】本発明化合物は、標準の薬学プラクティスに従って単独で、好ましくは医薬的
に許容され得る担体または希釈剤、場合により公知の助剤（例えば、硫酸アルミ
ニウムカリウム）を含む医薬組成物の形態で哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投
与され得る。本発明化合物は経口的、または静脈、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸
または局所を含めた非経口的に投与され得る。

【００７４】本発明の化学療法化合物を経口投与するとき、化合物は例えば錠剤、カプセル
剤、水性溶液もしくは懸濁液の形態で投与され得る。経口投与用錠剤の場合、通
常使用される担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれ、ステアリン酸マ
グネシウムのような滑沢剤が通常添加される。カプセル形態で経口投与するため
の有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口投与す
るために水性懸濁液を必要とするときには、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と混合
する。所望により、特定の矯味剤及び／または矯臭剤が添加され得る。筋肉内、
腹腔内、皮下及び静脈投与するためには、通常活性成分の無菌溶液が調製され、
その溶液のｐＨは適当に調節及び緩衝されなければならない。静脈投与の場合、
製剤を等張性とすべく溶質の総濃度を調整しなければならない。

【００７５】本発明化合物は、治療する状態に対して特に有用であるために選択される他の
公知の治療薬と共に投与され得る。例えば、骨関連疾患の場合、使用される併用
薬には、抗吸収ビスホスホネート（例えば、アレンドロネート及びリセドロネー
ト）、（以下に定義する）インテグリンブロッカー（例えば、α_ｖβ_３アンタゴ
ニスト）、ホルモン補充療法で使用される複合エストロゲン（例えば、ＰＲＥＭ
ＰＲＯ（登録商標）、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）及びＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯ
Ｎ（登録商標））、選択的エステロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（例
えば、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６，１５６（Ｐｆｉｚｅ
ｒ）及びラソホキシフェン）、カテプシンＫ阻害剤及びＡＴＰプロトンポンプ抑
制剤が含まれる。

【００７６】本発明化合物は公知の抗ガン剤との組合せにおいても有用であり得る。前記し
た公知の抗ガン剤には、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容
体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性物質、増殖抑制
薬、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管新生抑
制剤が含まれる。

【００７７】「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、エストロ
ゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。エストロゲン受容体
モジュレーターの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、
ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−
［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［
２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキ
シベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン及びＳＨ６４６が含ま
れるが、これらに限定されない。

【００７８】「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、アンドロ
ゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。アンドロゲン受容体
モジュレーターの例には、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、
ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾル及びアビラテロンアセテー
トが含まれる。

【００７９】「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、レチノイド
の受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。レチノイド受容体モジュ
レーターの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸
、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−
７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、Ｎ−４−
カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。

【００８０】「細胞毒性物質」は、主に細胞機能を直接妨害することにより細胞死を引き起
こすかまたは細胞収縮(cell myosis)を抑制または妨害する化合物を指し、アル
キル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレター、ミクロツブリン阻害剤及びトポイ
ソメラーゼ阻害剤が含まれる。

【００８１】細胞毒性物質の例には、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファ
ミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニ
ムスチン、ジブロモダルシトル、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン
、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシ
ル酸イムプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピリジ
ウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプ
ラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチ
ルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（
トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）
−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テ
トラクロリド、ジアリジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルア
ミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシ
ン、イダルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィ
ド、バルルビシン、アンルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３
’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナ
マイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ
−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが含
まれるが、これらに限定されない。

【００８２】ミクロツブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、ビンデシンスルフェート、
３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン
、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、ア
ウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフ
ルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−
フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブ
ラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリル−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８及びＢＭＳ
１８８７９７が含まれる。

【００８３】トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノ
テカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベ
ンジリデン−チャルトレウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ
ピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−
アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−
メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ｛３’，４’：ｂ，７］インドリ
ジノ［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカ
ン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシ
ン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エ
トポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２
’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル
］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾ
ール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−
９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチ
ル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，
８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）
−１，３−ジオキソル−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル
−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９
−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−
ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（
２−ヒドロキシエチルアミノエチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］ア
クリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７
−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−Ｎ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルム
アミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミ
ド、６−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ
−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナである。

【００８４】「増殖抑制剤」には、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例
えばＧ３１９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３０
０１；抗代謝薬、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタ
チン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、
ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン、ナトリウム水和
物、ラルトリトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デ
シタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−
２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン
、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４
−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），
４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−
マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテインアスシジン、トロ
キサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ
−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エ
チル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオ
ロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）
−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ
（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エ
ステル、スワインソニン、ロメトレキソル、デキラゾキサン、メチオニナーゼ、
２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフ
ラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカ
ルバゾンが含まれる。「増殖抑制薬」には、トラスツズマブ(trastuzumab)のよ
うな「血管新生抑制剤」の項にリストされている化合物の他に、増殖因子に対す
るモノクローナル抗体、ｐ５３のような組換えウイルス媒介遺伝子転移によりデ
リバリーされ得る腫瘍抑制遺伝子（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号明
細書参照）も含まれる。

【００８５】「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグル
タリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対
して阻害活性を有する化合物は当業界で公知のアッセイを用いて容易に同定する
ことができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号明細書の第６欄及び国
際特許出願公開第８４／０２１３１号パンフレットの３０〜３３ページに記載ま
たは引用されているアッセイを参照されたい。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害剤」及び「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」は本明細書中で使用さ
れているとき同一の意味を有する。

【００８６】使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン［ＭＥ
ＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号明細書、同第４，２
９４，９２６号明細書及び同第４，３１９，０３９号明細書参照］、シンバスタ
チン［ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号明細書、同第
４，８２０，８５０号明細書及び同第４，９１６，２３９号明細書参照］、プラ
バスタチン［ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７
号明細書、同第４，５３７，８５９号明細書、同第４，４１０，６２９号明細書
、同第５，０３０，４４７号明細書及び同第５，１８０，５８９号明細書参照］
、フルバスタチン［ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２
号明細書、同第４，９１１，１６５号明細書、同第４，９２９，４３７号明細書
、同第５，１８９，１６４号明細書、同第５，１１８，８５３号明細書、同第５
，２９０，９４６号明細書及び同第５，３５６，８９６号明細書参照］、アトル
バスタチン［ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号明
細書、同第４，６８１，８９３号明細書、同第５，４８９，６９１号明細書及び
同第５，３４２，９５２号明細書］、及びセリバスタチン［リバスタチンとして
も公知、ＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第５，１７７，０８０号明細書
］が含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用可能な上記及び他のＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「コレステロ
ール低下薬(Cholesterol Lowering Drugs)」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄ
ｕｓｔｒｙ，ｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７ページ、米国特許第
４，７８２，０８４号明細書及び同第４，８８５，３１４号明細書に記載されて
いる。本明細書中、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」には、すべての
医薬的に許容され得るラクトン及び開環酸形態（すなわち、ラクトンが開環して
遊離酸が形成されている）、並びにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有す
る化合物の塩及びエステル形態が含まれ、よって前記した塩、エステル及び開環
酸及びラクトン形態の使用も本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分及びその対
応開環酸の例を以下に構造Ｉ及びＩＩとして示す。

【００８７】

【化１６】

【００８８】開環酸形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤では、塩及びエス
テル形態は好ましくは開環酸から形成され、前記形態のすべてが本明細書中の用
語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」の意味の範囲内に含まれる。好ましく
は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチン及びシンバスタチンから
選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書中、ＨＭＧ−ＣｏＡ
レダクターゼ阻害剤に関して、用語「医薬的に許容され得る塩」は、通常遊離酸
を好適な有機もしくは無機塩基と反応させて製造される本発明で使用される化合
物の非毒性塩を意味し、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム
、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムのようなカチオ
ンから形成される塩、並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカ
ミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジ
ルフェネチルエチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−
イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタンのようなアミンから形成される塩を指す。塩形態
のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の更なる例には、酢酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、
カルシウムエデト酸塩、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエ
ン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレイト、エシレート、フ
マル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアラサ
ニン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒ
ドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩
、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチ
ル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ
エート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／リン酸水素酸塩、ポリガ
ラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、
タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシラート、トリエチオジド及び吉草
酸塩が含まれるが、これらに限定されない。

【００８９】記載されているＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害化合物のエステル誘導体は、
温血動物の血流中に吸収されたときに薬物形態を遊離し、薬物が向上した治療効
果を与えるように開裂し得るプロドラッグとして作用し得る。

【００９０】「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タン
パク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質ト
ランスフェラーゼタイプＩ（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タン
パク質トランスフェラーゼタイプＩＩ（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰ
Ｔａｓｅとも呼ぶ）を含めたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素の１
つ以上を阻害する化合物を指す。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害
化合物の例には、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−
１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メ
チル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェ
ニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−ク
ロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（
３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−
ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル
）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロ
フェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−
５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−
ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５
−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４
−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２
−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−
シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリ
ジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イ
ルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾル−１−イル
メチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロ
ロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾル−１−イ
ルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−
１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、
４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−
５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４
−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチ
ル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−
オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−
イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−
オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４
，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニト
リル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタ
ノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［
４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−
カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，
２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−
ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニト
リル、及び（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−
１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオ
クタデシン−９−カルボニトリルが含まれる。

【００９１】プレニル−タンパク質トランスフェニーゼの他の例は、国際特許出願公開第９
６／３０３４３号パンフレット、同第９７／１８８１３号パンフレット、同第９
７／２１７０１号パンフレット、同第９７／２３４７８号パンフレット、同第９
７／３８６６５号パンフレット、同第９８／２８９８０号パンフレット、同第９
８／２９１１９号パンフレット及び同第９５／３２９８７号パンフレット、米国
特許第５，４２０，２４５号明細書、同第５，５２３，４３０号明細書、同第５
，５３２，３５９号明細書、同第５，５１０，５１０号明細書、同第５，５８９
，４８５号明細書及び同第５，６０２，０９８号明細書、欧州特許出願公開第０
６１８２２１号明細書、同第０６７５１１２号明細書、同第０６０４
１８１号明細書及び同第０６９６５９３号明細書、国際特許出願公開第９
４／１９３５７号パンフレット、同第９５／０８５４２号パンフレット、同第９
５／１１９１７号パンフレット、同第９５／１２６１２号パンフレット、同第９
５／１２５７２号パンフレット及び同第９５／１０５１４号パンフレット、米国
特許第５，６６１，１５２号明細書、国際特許出願公開第９５／１０５１５号パ
ンフレット、同第９５／１０５１６号パンフレット、同第９５／２４６１２号パ
ンフレット、同第９５／３４５３５号パンフレット、同第９５／２５０８６号パ
ンフレット、同第９６／０５５２９号パンフレット、同第９６／０６１３８号パ
ンフレット、同第９６／０６１９３号パンフレット、同第号９６／１６４４３パ
ンフレット、同第９６／２１７０１号パンフレット、同第９６／２１４５６号パ
ンフレット、同第９６／２２２７８号パンフレット、同第９６／２４６１１号パ
ンフレット、同第９６／２４６１２号パンフレット、同第９６／０５１６８号パ
ンフレット、同第９６／０５１６９号パンフレット及び同第９６／００７３６号
パンフレット、米国特許第５，５７１，７９２号明細書、国際特許出願公開第９
６／１７８６１号パンフレット、同第９６／３３１５９号パンフレット、同第９
６／３４８５０号パンフレット、同第９６／３４８５１号パンフレット、同第９
６／３００１７号パンフレット、同第９６／３００１８号パンフレット、同第９
６／３０３６２号パンフレット、同第９６／３０３６３号パンフレット、同第９
６／３１１１１号パンフレット、同第９６／３１４７７号パンフレット、同第９
６／３１４７８号パンフレット、同第９６／３１５０１号パンフレット、同第９
７／００２５２号パンフレット、同第９７／０３０４７号パンフレット、同第９
７／０３０５０号パンフレット、同第９７／０４７８５号パンフレット、同第９
７／０２９２０号パンフレット、同第９７／１７０７０号パンフレット、同第９
７／２３４７８号パンフレット、同第９７／２６２４６号パンフレット、同第９
７／３００５３号パンフレット、同第９７／４４３５０号パンフレット及び同第
９８／０２４３６号パンフレット、並びに米国特許第５，５３２，３５９号明細
書にも記載されている。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の血管
新生に対する役割の例については、ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．ｏｆＣａｎｃｅｒ
，ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照された
い。

【００９２】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例には、アンプレナビル、アバヒガル、ＣＧＰ−
７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル、ネルフィナ
ビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ１７７
６及びＢＭＳ−２３２，６３２が含まれる。

【００９３】逆転写酵素阻害剤の例には、デラビリジン、エファビレンツ、ＧＳ−８４０、
ＨＢＹ０９７、ラミブジン、ネビラピン、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ及びｄｄＩ
が含まれる。

【００９４】「血管新生抑制剤」は、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を抑制する
化合物を指す。血管新生抑制剤の例には、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チ
ロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（Ｖ
ＥＧＦＲ２０）の阻害剤）、上皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来増殖因
子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン
ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−２、ペントサンポリス
ルフェート、アスピリンやイブプロフェンのような非ステロイド消炎剤（ＮＳＡ
ＩＤ）を含めたシクロオキシゲナーゼ阻害剤及びセレコキブやロフェコキブ（Ｐ
ＮＡＳ，ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）、ＪＮＣＩ，ｖｏｌ．６９，
ｐ．４７５（１９８２）、Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，ｖｏｌ．１０８，
ｐ．５７３（１９９０）、Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１
９９４）、ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．３７２，ｐ．３８（１９９５）
、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．，ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）、Ｊ．Ｍ
ｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）、Ｊｐ
ｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）、Ｃａ
ｎｃｅｒＲｅｓ．，ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）、Ｃｅｌｌ．ｖ
ｏｌ．９６，ｐ．７０５（１９９８）、Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，ｖｏ
ｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７４
，ｐ．９１１６（１９９９））、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタス
タチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギ
ロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシン
ＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．
，１０５：１４１−１４５（１９８５）参照）やＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔ
ｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１７，ｐ．９６３−９６８（１
９９９年１０月）、Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９
３）参照）のような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が含まれるが、これ
らに限定されない。

【００９５】血管新生抑制剤の他の例には、エンドスタチオン、ウクライン、ランピルナー
ゼ、ＩＭ８６２，５−メトキシ−４−［２−メチル−（３−メチル−２−ブテニ
ル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロア
セチル）カルバメート、アセチルジナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジク
ロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−
トリアゾロ−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレスタチ
ン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート
、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニ
ルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロロ］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，
３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロロ−５−
イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに
限定されない。

【００９６】上記したように、「インテグリンブロッカー」は、生理学的リガンドのα_ｖβ _３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、生理学的
リガンドのα_ｖβ_５インテグリンへの結合を選択的に拮抗、抑制または中和する
化合物、生理学的リガンドのα_ｖβ_３インテグリン及びα_ｖβ_５インテグリンの
両方への結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、並びに毛細管内皮細
胞で発現した特定インテグリンの活性を拮抗、抑制または中和する化合物を指す
。用語はまた、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１及びα_６β_４インテグリンのアンタゴニストをも指す。この用語は、α_ｖβ_３、
α_ｖβ_５、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１及び
α_６β_４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストをも指す。

【００９７】チロシンキナーゼ阻害剤の特定例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）
−５−メチルイソオキサゾル−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチル
ピロロ−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミ
ノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフ
ェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］
キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエト
キシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，
１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メ
チル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’
，１’−ｋ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、Ｓ
Ｈ２６８、ゲニステイン、ＳＴ１５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフ
ェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメ
タンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７
−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴ１５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェ
ニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１
９７４が含まれる。

【００９８】本発明化合物はまた、ガン細胞の転移を阻止するために単独でまたはチロフィ
バンのような血小板フィブリノーゲン受容体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴ
ニストと組合わせて使用され得る。腫瘍細胞は、トロンビン生成を介して血小板
をかなり活性化させし得る。この活性化はＶＥＧＦの遊離を伴う。ＶＥＧＦが遊
離すると、血管内皮への付着点での血液溢出を増加させることにより転移が高ま
る（Ａｍｉｒｋｈｏｓｒａｖｉ，Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，１０，２８５−２９２（
１９９９））。従って、本発明化合物は、単独でまたはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａア
ンタゴニストと組合わせて転移を阻止するように機能し得る。他のフィブリノー
ゲン受容体アンタゴニストの例には、アビシキマブ、エプチフィバチド、シブラ
フィバン、ラミフィバン、ロトラフィバン、クロモフィバン及びＣＴ５０３５２
が含まれる。

【００９９】一定用量として製剤化する場合には、配合製剤は下記する用量範囲の本発明化
合物及び承認されている用量範囲の他の医薬的活性物質を使用する。配合製剤が
不適切なときには、本発明化合物と公知の医薬的に許容され得る物質を逐次使用
することもできる。

【０１００】本発明化合物に関連して、用語「投与」及びその均等語（例えば、化合物を「
投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを治療を要する動物の全身
に導入することを意味する。本発明化合物またはそのプロドラッグを１つ以上の
他の活性物質（例えば、細胞毒性物質等）と組合わせて提供する場合、「投与」
及びその均等語はそれぞれ化合物またはそのプロドラッグと他の物質との同時導
入及び逐次導入を包含すると理解される。

【０１０１】本明細書中、用語「組成物」は、特定成分を特定量含む製品、及び特定量の特
定成分の組合せから直接もしくは間接的に生ずる製品を包含すると意図する。

【０１０２】本明細書中、用語「治療有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究
者、獣医、医師または他の臨床家が求めている生物学的または医学的応答を引き
出す活性化合物または医薬物質の量を指す。

【０１０３】用語「ガンを治療する」または「ガンの治療」は、ガン状態を患っている哺乳
動物に対して投与し、ガン細胞を殺すことによりガン状態を改善する効果及びガ
ンの増殖及び／または転移を阻止するという効果を指す。

【０１０４】本発明は、治療有効量の本発明化合物を場合により医薬的に許容され得る担体
または希釈剤と一緒に含むガンの治療に有用な医薬組成物をも包含する。本発明
の好適な組成物には、例えばｐＨレベル（例えば、７．４）で本発明化合物及び
医薬的に許容され得る担体、例えば生理的食塩水を含む水溶液が含まれる。前記
溶液は、局所ボーラス注入により患者の血流に導入され得る。

【０１０５】本発明化合物をヒトに投与する場合、１日用量は通常担当医により決定され、
用量は通常患者の年令、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度により異なる
。

【０１０６】１つの適用例において、適当量の化合物がガンの治療を受けている哺乳動物に
対して投与される。約０．１〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．５
〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量が投与される。

【０１０７】アッセイ実施例に記載されている本発明化合物を下記アッセイにより試験し、キナーゼ
阻害活性を有することが判明した。他のアッセイは文献から公知であり、当業者
は容易に実施し得る（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，
５９：１８９−１９７、Ｘｉｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：９１１
６−９１２１、Ｓｈｅｕら，ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ．，１８：４４３５
−４４４１、Ａｕｓｐｒｕｎｋら，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，３８：２３７−２４８
、Ｇｉｍｂｒｏｎｅら，Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．，５２：４１
３−４２７、Ｎｉｃｏｓｉａら，ＩｎＶｉｔｒｏ，１８：５３８−５４９参照
）。

【０１０８】Ｉ．ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイは、ポリグルタミン酸，チロシン４：１（ｐ
ＥＹ）基質への放射線標識ホスフェートの取り込みにより測定される。リン酸化
ｐＥＹ産物を濾過膜上に捕捉し、放射線標識ホスフェートの取り込みをシンチレ
ーション計数により定量化する。

【０１０９】材料（ＶＥＧＦ受容体キナーゼ）ヒトＫＤＲの細胞内チロシンキナーゼドメイン（Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ．Ｉ．ら，
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｖｏｌ．６，ｐ．１６７７−１６８３（１９９１））及びＦ
ｌｔ−１（Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｖｏｌ．５，ｐ．５１
９−５２４（１９９０））をグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺
伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＫＤＲキナーゼの細胞質ド
メインをＧＳＴ遺伝子のカルボキシル末端でのインフレーム融合としてクローン
化することにより実施した。可溶性組換えＧＳＴ−キナーゼドメイン融合タンパ
ク質を、バクロウィルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ，Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）
を用いてＳｐｏｄｏｐｔｅｒａｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ２１）昆虫細胞（
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において発現させた。

【０１１０】使用した他の材料及びその組成は以下の通りである：（溶解緩衝液）５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭＮａＣｌ、５ｍＭＤＴＴ、１
ｍＭＥＤＴＡ、０．５％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、１０
ｍｇ／ｍｌロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌペプスタチン、１０ｍｇ／ｍｌ
アプロチニン及び１ｍＭフェニルメチルスルホニルフロリド（すべてＳｉｇｍ
ａ）。

【０１１１】（洗浄緩衝液）５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭＮａＣｌ、５ｍＭＤＴＴ、１
ｍＭＥＤＴＡ、０．０５％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、１
０ｍｇ／ｍｌロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌペプスタチン、１０ｍｇ／ｍｌ
アプロチニン及び１ｍＭフェニルメチルスルホニルフロリド。

【０１１２】（透析緩衝液）５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭＮａＣｌ、５ｍＭＤＴＴ、１
ｍＭＥＤＴＡ、０．０５％トリトンＸ−１００、５０％グリセロール、１
０ｍｇ／ｍｌロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌペプスタチン、１０ｍｇ／ｍｌ
アプロチニン及び１ｍＭフェニルメチルスルホニルフロリド。

【０１１３】（１０×反応緩衝液）２００ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、１．０ＭＮａＣｌ、５０ｍＭＭｎＣ
ｌ_２、１０ｍＭＤＴＴ及び５ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）
。

【０１１４】（酵素希釈緩衝液）５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、０．１ＭＮａＣｌ、１ｍＭＤＴＴ、１
０％グリセロール及び１００ｍｇ／ｍｌＢＳＡ。

【０１１５】（１０×基質）７５０μｇ／ｍｌポリ（グルタミン酸，チロシン４：１）（Ｓｉｇｍａ）。

【０１１６】（停止溶液）３０％トリクロロ酢酸及び０．２Ｍピロリン酸ナトリウム（両方ともＦｉ
ｓｈｅｒ）。

【０１１７】（洗浄溶液）１５％トリクロロ酢酸及び０．２Ｍピロリン酸ナトリウム。

【０１１８】（フィルタープレート）Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃ＭＡＦＣＮＯＢ、ＧＦ／Ｃガラス繊維９６ウェルプ
レート。

【０１１９】方法Ａ：タンパク質精製１．Ｓｆ２１細胞に５ウイルス粒子／細胞の感染多重度で組換えウイルスを感
染させ、２７℃で４８時間増殖させた。２．すべてのステップを４℃で実施した。感染細胞を１，０００×ｇで遠心し
て収集し、１／１０容量の溶解緩衝液を用いて４℃で３０分間溶解し、その後１
００，０００×ｇで１時間遠心した。次いで、上清を溶解緩衝液で平衡化したグ
ルタチオンセファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に通し、５容量の同一緩
衝液、５容量の洗浄緩衝液で順次洗浄した。組換えＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を
洗浄緩衝液／１０ｍＭ還元グルタチオン（Ｓｉｇｍａ）で溶離し、透析緩衝液
を用いて透析した。

【０１２０】Ｂ：ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ１．５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに対して阻害剤またはコントロール５μｌ
を添加する。２．１０×反応緩衝液（５μｌ）、２５ｍＭＡＴＰ／１０μＣｉ［^３３Ｐ］
ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）（５μｌ）及び１０×基質（５μｌ）を含有する反
応混合物３５μｌを添加する。３．酵素希釈緩衝液中に２５ｎＭＫＤＲ（１０μｌ）を添加して反応を開始
する。４．混合し、室温で１５分間インキュベートする。５．停止溶液５０μｌを添加して停止させる。６．４℃で１５分間インキュベートする。７．９０μｌアリコートをフィルタープレートに移す。８．吸引し、洗浄液で３回洗浄する。９．シンチレーションカクテル３０μｌを添加し、プレートをシールし、Ｗａ
ｌｌａｃＭｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターでカウントする。

【０１２１】ＩＩ．ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂生起アッセイ培養物中のヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）はＶＥＧＦ処理に応答して増殖
し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害剤の影響を定量するためのアッセ
イシステムとして使用され得る。記載のアッセイでは、静止ＨＵＶＥＣ単層をベ
ヒクルまたは試験化合物で処理してから２時間後にＶＥＧＦまたは塩基性線維芽
細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を添加した。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対するマイト
ジェン応答を、細胞ＤＮＡへの［^３Ｈ］チミジンの取り込みを測定することによ
り調べた。

【０１２２】材料（ＨＵＶＥＣ）一次培養単離物として凍結したＨＵＶＥＣは、ＣｌｏｎｅｔｉｃｓＣｏｒｐ
．から入手する。細胞を内皮増殖培地（ＥＧＭ；Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）において
維持し、経代３〜７でマイトジェンアッセイのために使用する。

【０１２３】（培養プレート）ＮＵＮＣＬＯＮ９６ウェルポリスチレン組織培養プレート（ＮＵＥＣ＃１
６７００８）。

【０１２４】（アッセイ培地）１ｇ／ｍｌグルコース含有ダルベッコ改変イーグル培地（低グルコースＤＭ
ＥＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）＋１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（Ｃｌｏｎｅｔｉ
ｃｓ）。

【０１２５】（試験化合物）試験化合物の作業ストックを１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にお
いて順次所望の最終濃度よりも４００倍高い濃度に希釈する。１×濃度への最終
希釈は、細胞に添加する直前に直接アッセイ培地に対して実施する。

【０１２６】（１０×増殖因子）ヒトＶＥＧＦ_１６５（５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）及びｂＦ
ＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）の溶液をアッセイ培地におい
て作成する。

【０１２７】１０×［^３Ｈ］チミジン［メチル−^３Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ミリモル；Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮ）を
低グルコースＤＭＥＭにおいて８０μＣｉ／ｍｌに希釈する。

【０１２８】（細胞洗浄培地）１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉ
ｍ）を含有するハンク平衡塩溶液（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）。

【０１２９】（細胞溶解溶液）１ＮＮａＯＨ、２％（ｗ／ｖ）Ｎａ_２ＣＯ_３。

【０１３０】方法１．ＥＧＭに維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理して収集し、９６ウェ
ルプレートにおいて４，０００細胞／１００μｌアッセイ培地／ウェルの密度で
平板培養する。細胞を、５％ＣＯ_２含有湿潤雰囲気中３７℃で２４時間増殖抑制
する。２．増殖抑制培地を、ベヒクル（０．２５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ）または所望
最終濃度の試験化合物を含有するアッセイ培地１００μｌで置換する。すべての
測定を３回実施する。その後、細胞を３７℃／５％ＣＯ_２で２時間インキュベー
トして、試験化合物を細胞に進入させる。３．上記２時間の予備処理後、１０μｌ／ウェルのアッセイ培地、１０×ＶＥ
ＧＦ溶液または１０×ｂＧＤＦ溶液を添加することにより細胞を刺激する。その
後、細胞を３７℃／５％ＣＯ_２でインキュベートする。４．増殖因子の存在下で２４時間後、１０×［^３Ｈ］チミジン（１０μｌ／ウ
ェル）を添加する。５．［^３Ｈ］チミジンを添加してから３日後、培地を吸引により除去し、細胞
を細胞洗浄培地で２回（４００μｌ／ウェル、次いで２００μｌ／ウェル）洗浄
する。その後、洗浄した付着細胞を、細胞溶解溶液（１００μｌ／ウェル）を添
加し、３７℃で３０分間加温することにより可溶化する。細胞ライゼートを水１
５０μｌを含有する７ｍｌガラスシンチレーションバイアルに移す。シンチレー
ションカクテル（５ｍｌ／バイアル）を添加し、細胞関連放射能を液体シンチレ
ーション分光計により測定する。

【０１３１】上記アッセイに基づいて、式Ｉを有する化合物はＶＥＧＦ阻害剤であり、よっ
て血管新生の抑制のために、例えば糖尿病性網膜症のような眼疾患の治療及び充
実腫瘍のようなガンの治療において有用である。本発明の化合物は、０．００１
〜５．０μＭのＩＣ_５０値で培養においてヒト脈管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激有糸
分裂生起を抑制する。前記化合物は、関連チロシンキナーゼ（例えば、「ＦＧＦ
Ｒ１及びＳｒｃファミリー；Ｓｒｃキナーゼ及びＶＥＧＦＴキナーゼの関連につ
いて(FGFR1 and the Src family; for relationship between Src kinases and
VEGFR kinase）、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌ，ｖｏｌ
．４，ｐ．９１５−９２４（１９９９年１２月）参照）に対して選択性をも示す
。

【０１３２】（実施例）本発明の更なる理解を助けるために実施例を提示する。使用した特定材料、化
合物及び条件は本発明を例示するにすぎず、本発明の妥当な範囲を限定するもの
ではない。

【０１３３】

【化１７】

【０１３４】スキーム１２−クロロ−３−ヨードキノリン（１−２）アセトニトリル（３００ｍｌ）中に３−（２−クロロ）−キノリンボロン酸１ −１（５．０５ｇ，２４．３ミリモル，１当量；Ｍａｒｓａｉｓ，Ｆ．，Ｇｏｄ
ａｒｄ，Ａ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，Ｇ．，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈ
ｅｍ．，２６：１５８９−１５９４（１９８９）の方法により製造）及びＮ−ヨ
ードスクシンイミド（５．４８ｇ，２４．４ミリモル，１．００当量）を含む懸
濁液を暗所２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、生じた黄色固
体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンに分配した。有機層を水
で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、２−クロロ−３−ヨード
キノリンを淡黄色固体として得た。

【０１３５】

【化１８】

【０１３６】５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（１ −４）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に５−ヒドロキシインドール１ −３（５．５０ｇ，４１．３ミリモル，１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド（７．４７ｇ，４９．６ミリモル，１．２０当量）及びイミダゾー
ル（７．０３ｇ，１０３ミリモル，２．５０当量）を含む溶液を２３℃で２０時
間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水に分配した。有機層
を水（３×）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ジクロロメタン、その後ヘ
キサン中６０％ジクロロメタン）により精製して、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジ
メチルシラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを無色油状物として得た。これは放
置すると固化した。

【０１３７】

【化１９】

【０１３８】５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−５）ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニ
ルオキシ）−１Ｈ−インドール１−４（１０．２ｇ，４１．３ミリモル，１当量
）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４．４ｇ，６６．０ミリモル，１
．６０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．０１ｇ，８．２５ミリモル
，０．２００当量）を含む溶液を２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮
し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ジクロロ
メタン）により精製して、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）
−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−５を無色油状物と
して得た。

【０１３９】

【化２０】

【０１４０】１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イルボロン酸（１−６） −７８℃においてテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に５−（ｔｅｒｔ−ブ
チル−ジメチルシラニルオキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル１−５（１０．２ｇ，２９．３ミリモル，１当量）を含む溶液にｔｅ
ｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ，２０．７ｍｌ，３５．２ミリ
モル，１．２０当量）を添加した。生じた薄褐色溶液を−７８℃で３０分間撹拌
した後、トリメチルボレート（６．６７ｍｌ，５８．７ミリモル，２．００当量
）を添加した。生じた混合物を０℃に加温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液
（１００ｍｌ）及びエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈した。水性層を１０％
硫酸水素カリウム水溶液で酸性とした。有機層を分離した後、ブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留黄色固体をヘキサンで磨砕して
、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチ
ル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イルボロン酸１−６をオフホワイ
ト色固体として得た。

【０１４１】

【化２１】

【０１４２】５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−クロロ −３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ −７）ジオキサン（１００ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−
｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イ
ルボロン酸１−６（４．１０ｇ，１０．５ミリモル，１当量）、２−クロロ−３
−ヨードキノリン１−２（３．６４ｇ，１２．６ミリモル，１．２０当量）、リ
ン酸カリウム（６．６７ｇ，３１．４ミリモル，３．００当量）及びテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６０５ｇ，０．５２４，０．０５
０当量）の脱酸素混合物を９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却した後
、水及び酢酸エチルの混合物に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中２０％ジクロロメタンからヘキサン中９０％ジクロロメタン
に勾配）により精製して、５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキ
シ｝−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル１−７を黄褐色泡状物として得た。

【０１４３】

【化２２】

【０１４４】２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール− １−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−８）アセトニトリル（１００ｍｌ）中に５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シ
リル］オキシ｝−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１−７（２．５０ｇ，４．９１ミリモル，１当量
）及びトリエチルアミン三フッ化水素物（３．６０ｍｌ，２２．１ミリモル，４
．５０当量）を含む溶液を２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残
渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに分配した。有機層をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、２−（２−クロロ−３−キ
ノリニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル１−８を黄褐色泡状物として得た。

【０１４５】

【化２３】

【０１４６】３−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドル−２− イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−９）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−（２−クロロ−３−キノリ
ニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１−８（３９５ｍｇ，１００ミリモル，１当量）、１−（２−クロロエチル）−
ピペリジン塩酸塩（２７６ｍｇ，１．５０ミリモル，１．５０当量）及び炭酸セ
シウム（９７８ｍｇ，３．００ミリモル，３．００当量）の混合物を５０℃で２
時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水及び酢酸エチルに分配した。有機
層を水及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、淡黄
色泡状物として得た。この泡状物を水と酢酸の１：１混合物（６０ｍｌ）に溶解
し、生じた溶液を１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液中で撹拌すると、黄褐色固体が生じた。黄褐色固体
を濾過した後、温エタノール（２×２０ｍｌ）に懸濁し、濾過して、３−［５−
（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ
−キノリン−２−オン１−９を黄色固体として得た。エタノール性濾液を濃縮し
、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中５％アンモニア
飽和エタノール）により精製して、更に１−９を得た。

【０１４７】

【化２４】

【０１４８】下記化合物１−１０〜１−１９及び表１中の化合物１−２０〜１−５５は上記
プロトコルを簡単に改変して製造した。下記実施例で使用したアルキルハライド
は市販されているか、または対応アミンをＭｉｙａｈａｒａ，Ｍ．，Ｓｕｅｙｏ
ｓｈｉ，Ｓ．，Ｋａｍｉｙａ，Ｓ．，Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３
：５５５７−５５６１（１９８５）の方法に従ってアセトン中炭酸カリウムの存
在下で１−ブロモ−２−クロロエタンを用いてアルキル化するか、またはＡｄａ
ｍｓ及びＷｈｉｔｅｍｏｒｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６７：７３５（
１９４５）の方法に従ってベンゼン中１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて
アルキル化することにより製造した。場合により、市販されているかまたは容易
に入手可能なアルコールのメシレートを製造し（ＭｓＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ）、対応ア
ルキルクロリドの代わりに使用した。

【０１４９】３−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドル−２− イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１０）

【０１５０】

【化２５】

【０１５１】３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドル−２− イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１１）

【０１５２】

【化２６】

【０１５３】３−［５−（３−ジメチルアミノ−２−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１２）

【０１５４】

【化２７】

【０１５５】３−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドリン― ―２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１３）

【０１５６】

【化２８】

【０１５７】３−（５−｛２−［ベンジル−（２−メトキシエチル）−アミノ］−エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１４）

【０１５８】

【化２９】

【０１５９】３−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］ −１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１５）

【０１６０】

【化３０】

【０１６１】３−｛５−［３−（ベンジルメチルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドル −２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１６）

【０１６２】

【化３１】

【０１６３】１−｛２−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル（１−１７）

【０１６４】

【化３２】

【０１６５】３−｛５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ −インドル−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１８）

【０１６６】

【化３３】

【０１６７】３−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドル−２ −イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−１９）

【０１６８】

【化３４】

【０１６９】

【表１】

【０１７０】

【化３５】３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（２−１）ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中に３−（５−｛２−［ベンジル−（２−メトキシ
エチル）−アミノ］−エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−
キノリノン１−２７（８４０ｍｇ，１．８ミリモル）を含む溶液に１０％Ｐｄ
／Ｃ（８４０ｍｇ）を添加し、生じた混合物を水素バルーン下１８時間撹拌した
。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮すると、黄色固体が生じた。これをシリ
カカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃから２５％ＮＨ_３−Ｅ
ｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して、３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）ア
ミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン２− １を黄色固体として得た。

【０１７１】

【化３６】

【０１７２】３−［５−（２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］アミノ｝エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ） −キノリノン（２−２）ＤＣＥ（２５ｍｌ）中に３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］
エトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン２−１（１
５０ｍｇ，０．４ミリモル）、２−メトキシピリミジン−５−カルボキサルデヒ
ド（１１０ｍｇ，０．８ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（
１６８ｍｇ，０．８ミリモル）を含む溶液を周囲条件下で１８時間撹拌した。反
応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に分配した。有
機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。音波を利用して残渣
をエチルエーテルに懸濁した後、濾過し、風乾して、３−［５−（２−｛（２−
メトキシエチル）［（２−メトキシ−５−ピリミジニル）メチル］アミノ｝エト
キシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−キノリノン２−２を黄色固
体として得た。

【０１７３】

【化３７】

【０１７４】表２中の化合物２−３〜２−１２は上記プロトコルを簡単に改変して製造した
。２−３及び２−４の選択ＮＭＲスペクトルは次の通りである。

【０１７５】

【化３８】

【０１７６】

【表２】

【０１７７】

【化３９】

【０１７８】（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシ−２ −ピロリジンカルボン酸（３−２）０℃においてＴＨＦ（１００ｍｌ）中に（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオ
キシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸３−１（３．
００ｇ，１１．３ミリモル，１当量）を含む溶液に水素化ナトリウム（５４３ｍ
ｇ，２２．６ミリモル，２．００当量）を注意深く添加し、生じた混合物を２０
分間撹拌した。ヨードメタン（２．１１ｍｌ，３３．９ミリモル，３．００当量
）を添加し、混合物を２３℃に加温し、２０時間撹拌した。次いで、反応混合物
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄
した。次いで、水性層を１ＮＨＣｌ溶液を用いてｐＨ３の酸性とし、酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）で抽出した。次いで、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メト
キシ−２−ピロリジンカルボン酸３−２を薄黄色油状物として得た。

【０１７９】

【化４０】

【０１８０】（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（３−３）０℃においてＴＨＦ（２００ｍｌ）中に（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオ
キシ）カルボニル］−４−メトキシ−２−ピロリジンカルボン酸３−２（４．２
３ｇ，１５．１ミリモル，１当量）を含む溶液に、ボロン−テトラヒドロフラン
複合体のＴＨＦ溶液（１Ｍ，５３．０ｍｌ，５３．０ミリモル，３．５０当量）
を添加した。生じた混合物を２３℃に加温し、１時間撹拌した。過剰のボロンを
水で注意深くクエンチした。次いで、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液とブライ
ンの１：１混合物（３００ｍｌ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）に分配した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃに勾配）により精製し
て、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−１−ピロリジ
ンカルボン酸ベンジル３−３を無色油状物として得た。

【０１８１】

【化４１】

【０１８２】（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（３−４）０℃においてジクロロメタン（３０ｍｌ）中に（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロ
キシメチル）−４−メトキシ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル３−３（０．
５００ｇ，１．８８ミリモル，１当量）及びトリエチルアミン（０．３９４ｍｌ
，２．８３ミリモル，１．５０当量）を含む溶液にメタンスルホニルクロリド（
０．１７５ｍｌ，２．２６ミリモル，１．２当量）を添加した。生じた混合物を
２３℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及
びジクロロメタン（２×４０ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％
ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）
−４−メトキシ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリ
ジンカルボン酸ベンジル３−４を薄黄色油状物として得た。

【０１８３】

【化４２】

【０１８４】５−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシピロリジニル｝メトキシ）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ− インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−５）ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−｛［（メチル
スルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル３−４（３
８０ｍｇ，１．１１ミリモル，１当量）、２−Ｂ（４３７ｍｇ，１．１１ミリモ
ル，１．００当量）及び炭酸セシウム（４３３ｍｇ，１．３３ミリモル，１．２
０当量）の混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチル（
２×５０ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンからヘキ
サン中４０％ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、５−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシピロリジニル｝メトキシ
）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−５を得た。

【０１８５】

【化４３】

【０１８６】２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−６）エタノール（１０ｍｌ）中の５−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ベンジルオキ
シ）カルボニル］−４−メトキシピロリジニル｝メトキシ）−２−（２−クロロ
−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３− ５（２９５ｍｇ，０．４５９ミリモル，１当量）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２００
ｍｇ，０．１８８ミリモル，０．４１０当量）の混合物を水素バルーン下１．５
時間撹拌した。触媒をセライトパッドを介して濾過し、エタノール（２０ｍｌ）
で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ _３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、２−（２−クロロ−３−
キノリニル）−５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ
｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−６を得た。

【０１８７】

【化４４】

【０１８８】３−（５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（３−７）２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキ
シピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル３−６（２９ｍｇ，０．０５７ミリモル）の溶液を酢酸と水の８：１混合物
（５ｍｌ）中で９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残
渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ
存在）により精製して、３−（５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジ
ニル］メトキシ｝−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン３− ７を黄色固体として得た。

【０１８９】

【化４５】

【０１９０】下表３中の化合物３−８〜３−２１は上記プロトコルを簡単に改変して製造し
た。例えば、化合物３−１３〜３−１５の場合には、（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（
ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸を
出発物質として使用した。化合物３−１７〜３−１９の場合には、スキーム３の
シーケンスの第１ステップにおいてヨードメタンの代わりにＴＢＳＣｌを使用し
た。化合物３−２０〜３−２１の場合には、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−ピペリジンカルボン酸及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
３−ピペリジンカルボン酸をそれぞれ出発物質として使用した。３−８及び３− ９の選択ＮＭＲスペクトルは次の通りである。

【０１９１】

【化４６】

【０１９２】

【表３】

【０１９３】

【化４７】

【０１９４】１−（２−｛［２−（２−オキソー１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジン−カルボン酸エチルエステル（４−１）化合物４−１を上記スキーム１に記載のプロトコルにより合成した。

【０１９５】１−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸（４− ２）１−（２−｛［２−（２−オキソー１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１
Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジン−カルボン酸エチ
ルエステル４−１（１３８ｍｇ，０．３０ミリモル，１当量）をＭｅＯＨ（２０
ｍｌ）に溶解した。１ＮＮａＯＨ（６ｍｌ，２０当量）を添加し、溶液を５０
℃で５時間加温した。反応物を濃縮し、残渣を水（４ｍｌ）に懸濁した。この懸
濁液を１ＮＨＣｌで中和して、１−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４
−ピペリジンカルボン酸４−２を黄色固体として得た。

【０１９６】

【化４８】

【０１９７】下表４中の化合物４−３〜４−１６を上記加水分解条件を簡単に改変して製造
した。対応するエステル前駆体はスキーム１及び３に記載の方法と同様のアルキ
ル化により製造した。４−３及び４−４の選択ＮＭＲスペクトルは次の通りであ
る。

【０１９８】

【化４９】

【０１９９】

【表４】

【０２００】

【化５０】

【０２０１】（１Ｈ−インドル−５−イル）−メタノール（５−２）ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に１Ｈ−インドール−５−カルボン酸５−１（２０．
０１ｇ，１２４ミリモル）を含む溶液を機械的に撹拌し、この溶液に周囲温度で
ＬＡＨのトルエン溶液（１Ｍ，１８６ｍｌ，１８６ミリモル，１３５当量）をゆ
っくり添加した。反応混合物を１時間還流加熱し、氷でクエンチし、酢酸エチル
及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、
乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。減圧下で放置すると、粗生成物が固
化した。粗な固体をヘキサン（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁
し、一晩撹拌し、濾過により集め、風乾して、所望生成物を薄褐色固体として得
た。

【０２０２】

【化５１】

【０２０３】５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−インドール−１ −カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−３）ジクロロメタン（３００ｍｌ）中に（１Ｈ−インドル−５−イル）−メタノー
ル５−２（１６．５ｇ，１１２．１ミリモル）を含む溶液を撹拌しながら室温で
ジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｌ，２２４．２ミリモル，２当量）、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１８．６ｇ，１２３．３ミリモル，１．
１当量）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．３７ｇ，１１．２
ミリモル，０．１当量）で順次処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、
真空下で濃縮し、酢酸エチル及び０．５ＮＨＣｌに分配した。有機層をブライ
ンで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮すると、粗なシリル
エーテルが薄褐色固体として得られた。この粗な生成物及びジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカーボネート（２６．９，１２３．３ミリ当量）をジクロロメタン（３０
０ｍｌ）に溶解し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１．３７ｇ，１
１．２ミリモル）の存在下周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃
縮し、酢酸エチル及び０．５ＮＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄し
、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して、粗な油状物を得た。シリ
カクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）にかけて、５−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−３を白色固体として得た。

【０２０４】

【化５２】

【０２０５】５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−インドール−１ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−２−ボロン酸（５−４）テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中に５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシ
ラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−３（３８．６ｇ，１０６．７ミリモル）を含む溶液を撹拌し、この溶液に−
７８℃でリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ，８０
．１ｍｌ，１６０．１ミリモル，１．５当量）をゆっくり添加した。反応混合物
を同一温度で１時間撹拌し、ボロン酸トリメチルで処理し、周囲温度まで加温し
、酢酸エチル及び０．５ＮＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄し、分
離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して、粗な固体を得た。粗生成物を
ヘキサンで磨砕した後、濾過し、風乾して、所望のボロン酸５−４を白色粉末と
して得た。

【０２０６】

【化５３】

【０２０７】３−ヨード−１Ｈ−キノリン−２−オン（５−５）２−クロロ−３−ヨードキノリン１−２（３０．０ｇ）を２５０ｍｌ容量のフ
ラスコに装入し、５０％水性酢酸（１２５ｍｌ）に懸濁した。混合物を１００
℃に加熱し、粗な反応混合物のＴＬＣ分析により完了まで１６時間還流させた。
混合物を周囲温度に放冷した後、水（２００ｍｌ）で希釈した。生じた所望生成
物の懸濁液を真空濾過により単離した後、水（５０ｍｌ）で洗浄した。水及び微
量の酢酸を真空下で５時間かけて除去して、所望のキノリノン５−５を黄褐色粉
末として得た。

【０２０８】

【化５４】

【０２０９】５−ヒドロキシメチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３− イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−７）ジオキサン／２Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３中のヨードキノリノン５−５（１０ｇ，
３６．９ミリモル，１当量）、ボロン酸５−４（７．５ｇ，１８．４５ミリモル
，０．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．７１
ｇ，１．４８ミリモル，０．０４当量）及び塩化リチウム（４．６９ｇ，１１０
．７ミリモル，３当量）の撹拌混合物を脱ガスし、ボロン酸が薄層クロマトグラ
フィーにより検出されなくなるまで８０℃で加熱した。すべてのヨードキノリン５−５が完全に消費されるまで（全部で１．５当量のボロン酸５−４が必要であ
った）追加のボロン酸（一度に０．２当量）を反応混合物に添加した。反応混合
物を酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機層をブラインで洗浄
し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。粗な油状物５−６をテ
トラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、ＰＥＧボトルに移し、０℃でＨＦ−
ピリジン（１５ｍｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離
し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。粗な固体を酢酸エチル及びヘキ
サンで磨砕し、濾過して集め、風乾して、所望生成物５−７を薄黄色固体として
得た。

【０２１０】

【化５５】

【０２１１】５−ホルミル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）− インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−８）予め活性化したＭｎＯ_２（３４．５ｇ，１５当量）及びアルコール５−７（１
０．３２ｇ，１．０当量）を１Ｌ容量のフラスコに秤量して装入し、乾燥ジクロ
ロメタン（５００ｍｌ）に懸濁した。反応混合物を４５℃に加熱すると、１時間
後に薄層クロマトグラフィーにより反応の完了が確認された。混合物を周囲温度
まで放冷し、酸化マンガンを真空濾過により除去した。フイルター上に生じた酸
化物パッドを熱ＴＨＦで磨砕し、溶媒を真空下で濾過して、酸化物から生成物を
除去した。生じた濾液を真空下で濃縮して、粗なアルデヒドを黄色固体として得
た。この固体をメタノール（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１５ｍｌ）で磨砕した
後、真空濾過して、純粋な生成物を単離した。薄黄色アルデヒド５−８を真空下
で乾燥した。

【０２１２】

【化５６】

【０２１３】５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−９）ジクロロメタン（４００ｍｌ）中にアルデヒド５−８（２．０１ｇ，５．１５
ミリモル，１当量）及びＮ−メタンスルホニルピペラジン酢酸塩（４．６２ｇ，
２０．６０ミリモル，４当量）を含む溶液を撹拌し、この溶液に周囲温度で酢酸
（１．２ｍｌ）を添加した。反応混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム
で処理し、３時間撹拌した。７６％変換率で反応を停止し、ＭｇＳＯ_４及び追加
の水素化物（１ｇ）で処理した。更に１時間撹拌すると、反応が完了した。反応
混合物を酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機層を再び飽和水
性ＮａＨＣＯ_３及びブラインで順次洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、
真空下で濃縮した。粗な固体をジメチルホルムアミドに溶解し、活性炭で処理し
た。濾液（セライト）を濃縮してシロップとし、これを素早くメタノール（１０
０ｍｌ）で磨砕した。生じた固体を濾過により集め、ジメチルスルホンアミドに
再溶解し、濃縮してシロップとし、メタノール（１００ｍｌ）で磨砕し、濾過に
より回収し、真空下で乾燥して、５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−
イルメチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−イ
ンドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−９を白色粉末として得
た。

【０２１４】

【化５７】

【０２１５】３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ− インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（５−１０）ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１
−イルメチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）イ
ンドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−９（１．０２ｇ，１．
８６３ミリモル）、ジメチルスルフィド（１．２ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）及び
ＴＦＡ（４０ｍｌ）の混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮
し、酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機層をブラインで洗浄
し、分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。生じた粗な固体を逆
相液体クロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）
により精製して、５−１０のトリフルオロ酢酸塩を得た。所望の生成物を含むす
べてのフラクションを酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機層
をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して、３
−［５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インド
ル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン５−１０を黄褐色固体として得た。

【０２１６】

【化５８】

【０２１７】３−［５−（４−メタンスルホニル−１−オキシ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（５−１１）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２５ｍｌ）中に５−１０（５０ｇ，０．１１ミリモル，１当
量）を含む溶液を周囲温度でｍ−ＣＰＢＡ（７０％，３５ｍｇ，０．１４３ミリ
モル）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮した。生じた粗な
固体を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦ
Ａ存在）により精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。

【０２１８】

【化５９】

【０２１９】下表５の化合物５−１２〜５−６５（５−１５、１６、１８、２９、３０及び３１を除く）は上記プロトコルを簡単に改変して製造した。特定のスペクトルは
次の通りである。

【０２２０】

【化６０】

【０２２１】スルホンアミド（５−１５及び１６）は対応の第２級アミンから５−１２及び１３をそれぞれ周囲温度でジクロロメタン中メタンスルホニルクロリド及びジイ
ソプロピルエチルアミンで処理することにより製造した。

【０２２２】カルボン酸（５−１８、２９、３０及び３１）は親エステル（それぞれ、５− １７、２６、２７及び２８）を加水分解（９０℃でＮａＯＨ／ＥｔＯＨ）して合
成した。出発エステル５−２８（５７ｍｇ，１２４ミリモル）をＥｔＯＨ（１ｍ
ｌ）及び１ＮＮａＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。混合物を９０℃に加熱した。反
応をＬＣ／ＭＳによりモニターした。７時間撹拌後、出発物質すべてが生成物に
変換した。反応混合物を凝縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解した。過剰のト
リフルオロ酢酸を回転蒸発器で除去した。残渣を水に排出し、材料を遠心した。
水をデカントし、固体の純度をＨＰＬＣにより分析した。生成物５−３１を黄色
固体として単離した。

【０２２３】

【化６１】

【０２２４】

【表５】

【０２２５】

【化６２】

【０２２６】２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール −５−カルボン酸（６−１）ＴＨＦとｔ−ＢｕＯＨの４：１混合物中に２−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド５−８（５０
０ｍｇ，１．２９ミリモル，１当量）を含む溶液を２−メチルブテン（８ｍｌ）
、１塩基性リン酸ナトリウム水溶液（０．１４Ｍ，３５５．２ｍｇ，２．５７ミ
リモル，２．００当量）及び亜塩素酸ナトリウム（２３２．８ｍｇ，２．５７ミ
リモル，２．００当量）で処理した。追加の固体１塩基性リン酸ナトリウム（３
８０ｍｇ，２．７６ミリモル，２．１４当量）及び亜塩素酸ナトリウム（３００
ｍｇ，３．３２ミリモル，２．５７当量）を２．５時間かけて等量ずつ２回に分
けて添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶解した
後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液と１０％硫酸水素カリウム溶液の２５：
１混合物（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
し、水性層中の沈殿と合わせ、濾過し、乾燥して、２−（２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸６−１をオフ
ホワイト色固体として得た。

【０２２７】

【化６３】

【０２２８】５−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６−２）ＤＭＦ（５ｍｌ）中に２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル
）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸６−１（１３０ｍｇ，０．３２１ミリモ
ル，１当量）、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１．８ｍｇ，０
．３９ミリモル，１．２０当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（７３．５ｍｇ，０．３９ミリモル，１．２０当量
）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５２．５ｍｇ，０．３９ミ
リモル，１．２０当量）及びトリエチルアミン（１１２μｌ，０．８０ミリモル
，２．５０当量）を含む溶液を２０時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０
０ｍｌ）及び水（１２０ｍｌ）に分配した。合わせた有機層をブライン（２００
ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、５−｛［４−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−２−（２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル６−２を得た。

【０２２９】

【化６４】

【０２３０】３−［５−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−インドル−２−イル］− ２（１Ｈ）−キノリノン（６−３）ＣＨ_２Ｃｌ_２とトリフルオロ酢酸の１：１混合物（４０ｍｌ）中に５−｛［４
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−２−
（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６−２（２１３ｍｇ，０．３７３ミリモル，１当量
）を含む溶液を３滴ずつのＤＭＳＯ及びＨ_２Ｏで処理し、生じた混合物を４５分
間還流加熱した。溶液を濃縮し、残渣をトルエンとメタノールの９０：１０混合
物（１００ｍｌ）を用いて共沸させて水を除去して乾燥させた。次いで、逆相ク
ロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製
して、３−［５−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−インドル−２−イル
］−２（１Ｈ）−キノリノン６−３をＴＦＡ塩（褐色固体）として得た。

【０２３１】

【化６５】

【０２３２】下表６の化合物６−４〜６−２２は上記プロトコルを簡単に改変して製造した
。選択スペクトルは次の通りである。

【０２３３】

【化６６】

【０２３４】

【表６】

【０２３５】

【化６７】

【０２３６】５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ− ブチル（７−１）８０℃においてジオキサン（５０ｍｌ）中に２−クロロ−３−ヨードキノリン１−２（２．００ｇ，６．９１ミリモル，１当量）、塩化リチウム（０．８７８
ｇ，２０．７ミリモル，３．００当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０．４００ｇ，０．３４６ミリモル，０．０５００当量）及び炭
酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，１０．４ｍｌ，２０．７ミリモル，３．００当量）
を含む脱酸素溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドル−２−イ
ルボロン酸５−４（５．６０ｇ，１３．８ミリモル，２．００当量）を８時間か
けて等量ずつ４回に分けて添加し、生じた混合物を更に１２時間加熱した。次い
で、反応混合物をブライン及び酢酸エチル（２×２００ｍｌ）に分配した。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃに勾配
）により精製して、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝
メチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−１を無色油状物として得た。

【０２３７】

【化６８】

【０２３８】２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−２）アセトニトリル（１００ｍｌ）中に５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）
シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−イン
ドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−１（２．５０ｇ，４．７８ミリモ
ル，１当量）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３．８９ｍｌ，２３．９
ミリモル，５．００当量）を含む溶液を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を
注意深く飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチル（２×１００ｍｌ）に分配
した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（２−クロロ
−３−キノリニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−２を黄褐色泡状物として得た。

【０２３９】

【化６９】

【０２４０】５−（アジドメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−３）０℃においてＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−（２−クロロ−３−キノリニル）−
５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル７−２（１．００ｇ，２．４５ミリモル，１当量）及びジフェニルホスホリル
アジド（０．５８０ｍｌ，２．６９ミリモル，１．１０当量）を含む溶液に１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４００ｍｌ，２．
６９ミリモル，１．１０当量）を２分間かけて滴下した。生じた混合物を２３℃
に加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢
酸エチル（２×７５ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサ
ンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、５−（アジドメ
チル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−３を無色油状物として得た。

【０２４１】

【化７０】

【０２４２】５−（アミノメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−４）ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１４６ｍｇ）中の５−（アジ
ドメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−３（７３０ｍｇ，１．６８）の混合物を水素バル
ーン下２３℃で２時間撹拌した。触媒を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄
した。合わせた濾液を濃縮して、５−（アミノメチル）−２−（２−クロロ−３
−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−４を
白色泡状物として得た。

【０２４３】

【化７１】

【０２４４】５−［（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−５）ＤＭＦ（５ｍｌ）中に５−（アミノメチル）−２−（２−クロロ−３−キノリ
ニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−４（２０４ｍ
ｇ，０．５ミリモル，１当量）、ＨＯＡＴ（６８ｍｇ，０．５ミリモル，１当量
）、トリエチルアミン（１０１ｍｇ，１．０ミリモル，２当量）、ＥＤＣ（１４
４ｍｇ，．７５ミリモル，１．５当量）及び１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−カル
ボン酸（１２６ｍｇ，．５５ミリモル，１．１当量）を含む溶液を周囲条件下で
１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ_３水
溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
して、５−［（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル
］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ
−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−５を白色泡状物として得た
。

【０２４５】

【化７２】

【０２４６】Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（７−６）５０％水性酢酸（２０ｍｌ）中に５−［（｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−（２−ク
ロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−５（３１０ｍｇ，０．５ミリモル）を含む溶液を１００℃で１８時間加熱し
た。反応物を濃縮し、残渣をメタノールと１ＮＮａＯＨ水溶液の１：１混合物
に溶解した。この溶液を周囲条件で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣
を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在
）により精製して、Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド７−６のトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た。

【０２４７】

【化７３】

【０２４８】下表７の化合物７−７及び７−８は上記プロトコルを簡単に改変して製造した

【０２４９】

【表７】

【０２５０】

【化７４】

【０２５１】２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１ −カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−１）ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５
−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７−２（８００ｍｇ，１．９６ミリモル，１当量）及びＭｎＯ_２（８５０ｍｇ，
９．８ミリモル，５．００当量）の混合物を１．５時間還流加熱した。追加のＭ
ｎＯ_２（７００ｍｇ，８．０５ミリモル，４．１０当量）を添加し、加熱を１時
間続けた。触媒を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた
濾液を濃縮して、２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−ホルミル−１Ｈ−
インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−１を白色泡状物として得た。

【０２５２】

【化７５】

【０２５３】２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ −インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−２）０℃においてＴＨＦ（２５ｍｌ）中に２−（２−クロロ−３−キノリニル）−
５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−１（８
００ｍｇ，２．０ミリモル，１当量）を含む溶液に臭化メチルマグネシウムのＴ
ＨＦ溶液（３Ｍ，０．８５ｍｌ，２．５６ミリモル，１．３当量）を添加し、生
じた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をリン酸緩衝溶液（ｐＨ７）及び酢
酸エチル（２×１００ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキ
サンからヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃに勾配）により精製して、２−（２−ク
ロロ−３−キノリニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−２を白色泡状物として得た。

【０２５４】

【化７６】

【０２５５】５−アセチル−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１ −カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−３）ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２−（２−クロロ−３−キノリニル）−５−
（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル８−２（８４０ｍｇ，１．９９ミリモル，１当量）及びＭｎＯ_２（８６３ｍｇ
，９．９３ミリモル，５．００当量）の混合物を１時間還流加熱した。追加のＭ
ｎＯ_２（５００ｍｇ，５．７５ミリモル，２．８９当量）を添加し、加熱を１時
間続けた。触媒を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた
濾液を濃縮して、５−アセチル−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−
インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−３を白色泡状物として得た。

【０２５６】

【化７７】

【０２５７】３−（５−アセチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（８−４）５−アセチル−２−（２−クロロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８−３（４００ｍｇ，０．９５ミリモル）を含む
溶液を酢酸と水の３：１混合物中で２０時間還流加熱した。反応混合物を冷却し
た後、濃縮乾固した。音波を利用して残渣をエチルエーテル（５０ｍｌ）に懸濁
した後、濾過し、風乾して、３−（５−アセチル−１Ｈ−インドル−２−イル）
−２（１Ｈ）−キノリノン８−４を黄色固体として得た。

【０２５８】

【化７８】

【０２５９】３−｛５−［１−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン（８−５）メタノール中の無水２０％ジオキサン（１５ｍｌ）中の３−（５−アセチル
−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン８−４（５０．０ｍｇ
，０．１６５ミリモル，１当量）、モルホリン（０．０７０ｍｌ，０．８３ミリ
モル，５．０当量）、酢酸（０．０５０ｍｌ，０．８３ミリモル，５．０当量）
、シアノホウ水素化ナトリウム（５２ｍｇ，０．８３ミリモル，５．０当量）及
び活性化粉末３Åモレキュラーシーブの混合物を５０℃で８時間加熱した。追加
のモルホリン（０．０７０ｍｌ，０．８３ミリモル，５．０当量）、酢酸（０．
０５０ｍｌ，０．８３ミリモル，５．０当量）及びシアノホウ水素化ナトリウム
（５２ｍｇ，０．８３ミリモル，５．０当量）を添加し、これを２日間の間に８
〜１２時間毎に繰り返した（×３）。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液とブ
ラインの１：１混合物及び酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ _３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、３−｛５−［１−（４−モ
ルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン８−５が黄色固体として得た。

【０２６０】

【化７９】

【０２６１】下表８の化合物８−６及び８−９はスキーム８に示すプロトコルを簡単に改変
して製造した。選択スペクトルは以下の通りである。

【０２６２】

【化８０】

【０２６３】

【表８】

【０２６４】

【化８１】

【０２６５】５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］カルボニル｝−２−（２ −オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９−１）ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍｌ）中に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール
−５−カルボン酸６−１（０．２００ｍｇ，０．４９ミリモル，１当量）、ジフ
ェニルホスホリルアジド（１２８μｌ，０．５９ミリモル，１．２当量）及びト
リエチルアミン（８９μｌ，０．６４ミリモル，１．３当量）を含む溶液を１０
０℃で２時間加熱した。塩化第一銅（４．９ｍｇ，０．０５ミリモル，０．１当
量）を添加し、生じた混合物を１００℃で２４時間加熱した。溶液を濃縮し、残
渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）に分
配した。合わせた有機層を水（１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で順次
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィ
ー（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、５−｛［
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］カルボニル｝−２−（２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル９−１を得た。

【０２６６】

【化８２】

【０２６７】３−（５−アミノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン（９−２）ＣＨ_２Ｃｌ_２とＴＦＡの１：１混合物（３０ｍｌ）中に５−｛［（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ］カルボニル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル９−１（３４０ｍｇ）を含む溶液を３滴ずつのＤＭＳＯ及びＨ_２Ｏで処理し、
生じた混合物を４５分間還流加熱した。溶液を濃縮し、残渣を逆相液体クロマト
グラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、
３−（５−アミノ−１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン９− ２を黄色固体として得た。

【０２６８】

【化８３】

【０２６９】４−アミノ−Ｎ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル） −１Ｈ−インドル−５−イル］−１−ピペリジンカルボキサミド（９−３）ジオキサン（２０ｍｌ）中に３−（５−アミノ−１Ｈ−インドル−２−イル）
−２（１Ｈ）−キノリノン９−２（６４ｍｇ，０．２３ミリモル，１当量）を含
む溶液に４−ニトロフェニルクロロホルメート（７０ｍｇ，０．３５ミリモル，
１．５当量）及びピリジン（０．０３０ｍｌ，０．３５ミリモル，１．５当量）
を順次添加し、生じた混合物を６０℃で１時間加熱した。４−ピペリジニルカル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．５０ミリモル，２．２当量）を添
加し、生じた混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２とＴＦＡの１：１混合物（１５ｍｌ
）中に含む溶液を２滴ずつのＤＭＳＯ及びＨ_２Ｏで処理した。生じた混合物を４
５分間還流加熱した後、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／Ｃ
Ｈ_３ＣＮ勾配＋０．１％ＴＦＡ存在）により精製して、４−アミノ−Ｎ−［２−
（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イ
ル］−１−ピペリジンカルボキサミド９−３をＴＦＡ塩として得た。

【０２７０】

【化８４】

【０２７１】４−アミノ−Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル
）−１Ｈ−インドル−５−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキサミド（９
−４）を化合物７−４から上記プロトコルを用いて製造した。

【０２７２】

【化８５】

【０２７３】下表９の化合物９−５及び９−６は化合物９−３に関して上記したプロトコル
を簡単に改変して製造した

【０２７４】

【表９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/541 Ａ６１Ｋ 31/541 31/551 31/551 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/08 19/08 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１１０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 413/14 413/14 417/14 417/14 // Ａ６１Ｎ 5/10 Ａ６１Ｎ 5/10 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ビロドー，マーク・テイーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者フラリー，マーク・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ハートマン，ジヨージ・デイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ホフマン，ウイリアム・エフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ハンゲイト，ランドール・ダブリユアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者キム，ユンテアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB08 BB09 CC14 CC25 CC36 CC62 DD06 EE01 4C082 AC09 MA01 ML13 4C084 AA19 MA02 MA52 MA55 NA14 ZA331 ZA361 ZA891 ZA961 ZB111 ZB151 ZB261 ZC201 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA02 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA33 ZA36 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】［式中、Ｚは【化２】であり；Ｗ^１はＳ、ＯまたはＮ−Ｒであり；Ｖ^１はＮまたはＣであり；Ｗ^２はＮまたはＣであり；Ｖ^２はＳ、ＯまたはＮ−Ｒであり；ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ｍは０、１または２であり；ｓは１または２であり；ｔは１、２または３であり；Ｘ＝ＹはＣ＝Ｎ、Ｎ＝ＣまたはＣ＝Ｃであり；ＲはＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^１及びＲ^５は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−１０アルキル
、３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−１０アルケニル
、５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−１０アルキニル、６）ＣＯ_２Ｈ、７）ハロ、８）
ＯＨ、９）Ｏ_ｂＣ_１−６ペルフルオロアルキル、１０）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、１１）ＣＮ、１２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−８シクロアルキル及び１３）（Ｃ
＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ ^６から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ^２及びＲ^３は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａＣ_１−６アルキル、３
）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ａアリール、４）Ｃ_１−６アルキル、５）ＳＯ_２Ｒ^ａ及び６）ア
リールから選択され；Ｒ^４は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂア
リール、３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−１０アルケニル、４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ _２−１０アルキニル、５）ＣＯ_２Ｈ、６）ハロ、７）ＯＨ、８）Ｏ_ｂＣ_１−６ペ
ルフルオロアルキル、９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、１０）ＣＮ、１１）（Ｃ＝
Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−８シクロアルキル及び１２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル
から選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ^６から選択される置換基で置
換されていてもよく；Ｒ^６は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂア
リール、３）Ｃ_２−１０アルケニル、４）Ｃ_２−１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ
）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、６）ＣＯ_２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０
）Ｏ_ｂＣ_１−６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、１
２）オキソ、１３）ＣＨＯ、１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８及び１５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−８シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニ
ル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合により１個以上のＲ ^６ａから選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ^６ａは、１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓＣ_１−１０アルキル（ここで、ｒ及びｓは独
立して０または１である）、２）Ｏ_ｒＣ_１−３ペルフルオロアルキル（ここで、
ｒは０または１である）、３）Ｃ_０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ（ここで、
ｍは０、１または２である）、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８
）Ｃ_２−１０アルケニル、９）Ｃ_２−１０アルキニル、１０）Ｃ_３−６シクロア
ルキル、１１）Ｃ_０−６アルキレン−アリール、１２）Ｃ_０−６アルキレン−ヘ
テロシクリル、１３）Ｃ_０−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、１５）Ｃ_０−６アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ及び１７）Ｃ_０− _６アルキレン−ＣＯ_２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により最高３個のＲ^ｂ、
ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択される置換基で置換されていてもよ
く；Ｒ^７及びＲ^８は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−８シクロアルキル、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、５
）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、６）Ｃ_１−１０アルキル、７）アリール、８
）Ｃ_２−１０アルケニル、９）Ｃ_２−１０アルキニル、１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ_３−８シクロアルキル、１２）ＳＯ_２Ｒ^ａ及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、
アルケニル及びアルキニルは場合により１個以上のＲ^６ａから選択される置換基
で置換されていてもよく、或いはＲ^７及びＲ^８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加
えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい
各環が５〜７員の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、前記単環
式または二環式ヘテロ環は場合により１個以上のＲ^６ａから選択される置換基で
置換されていてもよく；Ｒ^ａはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロシ
クリルであり；Ｒ^ｂはＨ、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_３−６シクロア
ルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキルまたはＳ
（Ｏ）_２Ｒ^ａである］を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
【請求項２】Ｚは【化３】である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】ｓは１であり；ｔは１または２であり；Ｒ^１及びＲ^５は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−６アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−６アルケニル、５
）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−６アルキニル、６）ＣＯ_２Ｈ、７）ハロ、８）ＯＨ、
９）Ｏ_ｂＣ_１−３ペルフルオロアルキル、１０）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、１１
）ＣＮ、１２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−６シクロアルキル及び１３）（Ｃ＝Ｏ） _ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ^６から
選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ^４は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−６アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリ
ール、３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−６アルケニル、４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２− _６アルキニル、５）ＣＯ_２Ｈ、６）ハロ、７）ＯＨ、８）Ｏ_ｂＣ_１−３ペルフル
オロアルキル、９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、１０）ＣＮ、１１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−６シクロアルキル及び１２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選
択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及
びヘテロシクリルは場合により１個以上のＲ^６から選択される置換基で置換され
ていてもよく；Ｒ^６は、１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−６アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリ
ール、３）Ｃ_２−６アルケニル、４）Ｃ_２−６アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ _ｂヘテロシクリル、６）ＣＯ_２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）Ｏ_ｂＣ_１−３ペルフルオロアルキル、１１）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、１２）オ
キソ、１３）ＣＨＯ、１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８及び１５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ _３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、ア
ルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合により１個以上のＲ^６ａか
ら選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ^６ａは、１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓＣ_１−６アルキル（ここで、ｒ及びｓは独立
して０または１である）、２）Ｏ_ｒＣ_１−３ペルフルオロアルキル（ここで、ｒ
は０または１である）、３）Ｃ_０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ（ここで、ｍ
は０、１または２である）、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８）
Ｃ_２−６アルケニル、９）Ｃ_２−６アルキニル、１０）Ｃ_３−６シクロアルキル
、１１）Ｃ_０−６アルキレン−アリール、１２）Ｃ_０−６アルキレン−ヘテロシ
クリル、１３）Ｃ_０−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、１５
）Ｃ_０−６アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ及び１７）Ｃ_０−６アル
キレン−ＣＯ_２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合により最高３個のＲ^ｂ、ＯＨ、
Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキ
ル、オキソ及びＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択される置換基で置換されていてもよく；Ｒ^７及びＲ^８は独立して、１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−６アルキル、３
）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−６シクロアルキル、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、５）
（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、６）Ｃ_１−６アルキル、７）アリール、８）Ｃ _２−６アルケニル、９）Ｃ_２−６アルキニル、１０）ヘテロシクリル、１１）Ｃ _３−６シクロアルキル、１２）ＳＯ_２Ｒ^ａ及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２から選
択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニ
ル及びアルキニルは場合により１個以上のＲ^６ａから選択される置換基で置換さ
れていてもよく、或いはＲ^７及びＲ^８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加
えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい
各環が５〜７員の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、前記単環
式または二環式ヘテロ環は場合により１個以上のＲ^６から選択される置換基で置
換されていてもよい；請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５がＨである請求の範囲第３項に記載の化
合物。
【請求項５】ｔが１であり、ｓが１であり、Ｒ^１がＨである請求の範囲第
４項に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ^４が１）ＯＣ_１−６アルキレンＮＲ^７Ｒ^８、２）（Ｃ＝Ｏ
）_ａＣ_０−６アルキレン−Ｑ（ここで、ＱはＨ、ＯＨ、ＣＯ_２ＨまたはＯＣ_１− _６アルキルである）、３）場合によりＲ^６ａから選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいＯＣ_０−６アルキレン−ヘテロシクリル、４）Ｃ_０−６ア
ルキレンＮＲ^７Ｒ^８、５）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８及び６）ＯＣ_１−３アルキレン
−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８から選択される請求の範囲第５項に記載の化合物。
【請求項７】３−｛５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−
インドル−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−（５−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インド
ル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン、３−［５−（２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メトキシ−５−ピリミジニ
ル）メチル］アミノ｝エトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２（１Ｈ）−
キノリノン、３−（５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジニル］メトキシ｝−１Ｈ
−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン、３−［５−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−［（２−メチル−５−ピリ
ミジニル）メチル］ピロリジニル｝メトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−
２（１Ｈ）−キノリノン、１−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ
−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステル、１−（２−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ
−インドル−５−イル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジンカルボン酸、３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（｛［２−（２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］オキシ｝メチル）ピ
ロリジニル］プロパン酸、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イ
ンドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−［５−（４−メタンスルホニル−１−オキシピペラジン−１−イルメチル）
−１Ｈ−インドル−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドル−２
−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３
−イル）−１Ｈ−インドル−５−イルメチル］メタンスルホンアミド、３−［５−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２
（１Ｈ）−キノリノン、３−｛５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−インドル
−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン、１−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−イン
ドル−５−イル］カルボニル｝−４−ピペリジンアミニウムトリフルオロ酢酸塩
、１−（｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−イ
ンドル−５−イル］オキシ｝アセチル）ピペラジン−４−イウムトリフルオロ酢
酸塩、３−｛５−［２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−オキソ
エトキシ］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン、Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−１Ｈ−イン
ドル−５−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、３−｛５−［１−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝
−２（１Ｈ）−キノリノン、３−｛５−［１−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝
−２（１Ｈ）−キノリノン、３−｛５−［１−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル］−１Ｈ−インド
ル−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノリノン、３−（５−｛１−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−
１Ｈ−インドル−２−イル）−２（１Ｈ）−キノリノン、４−アミノ−Ｎ−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）−
１Ｈ−インドル−５−イル］−１−ピペリジンカルボキサミド、及び４−アミノ−Ｎ−｛［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）
−１Ｈ−インドル−５−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキサミドから選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され
得る塩または立体異性体。
【請求項８】請求の範囲第１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得る
担体を含む医薬組成物。
【請求項９】ガンの治療を要する哺乳動物におけるガンの治療または予防
方法であって、治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を前記哺乳動物に
投与することを含む前記方法。
【請求項１０】ガンが脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンか
ら選択される請求の範囲第９項に記載のガンの治療または予防方法。
【請求項１１】ガンが組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、
神経膠芽腫及び乳癌から選択される請求の範囲第９項に記載のガンの治療または
予防方法。
【請求項１２】血管新生が関係する疾患の治療または予防方法であって、
治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を前記治療を要する哺乳動物に投
与することを含む前記方法。
【請求項１３】疾患が眼疾患である請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項１４】網膜血管形成の治療または予防方法であって、治療有効量
の請求の範囲第１項に記載の化合物を前記治療を要する哺乳動物に投与すること
を含む前記方法。
【請求項１５】糖尿病性網膜症の治療または予防方法であって、治療有効
量の請求の範囲第１項に記載の化合物を前記治療を要する哺乳動物に投与するこ
とを含む前記方法。
【請求項１６】老人性黄斑変性の治療または予防方法であって、治療有効
量の請求の範囲第１項に記載の化合物を前記治療を要する哺乳動物に投与するこ
とを含む前記方法。
【請求項１７】炎症性疾患の治療または予防方法であって、治療有効量の
請求の範囲第１項に記載の化合物を前記治療を要する哺乳動物に投与することを
含む前記方法。
【請求項１８】炎症性疾患が慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎及び遅
延型過敏症から選択される請求の範囲第１７項に記載の方法。
【請求項１９】チロシンキナーゼ依存疾患または症状の治療または予防方
法であって、治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含
む前記方法。
【請求項２０】請求の範囲第１項に記載の化合物を医薬的に許容され得る
担体と組合せて製造される医薬組成物。
【請求項２１】請求の範囲第１項に記載の化合物を医薬的に許容され得る
担体と組合せることを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項２２】骨肉腫、変形性関節症及びくる病から選択される骨関連病
の治療または予防方法であって、治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物
を投与することを含む前記方法。
【請求項２３】更に、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アン
ドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細
胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻
害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択され
る第２化合物を含む請求の範囲第８項に記載の組成物。
【請求項２４】第２化合物がチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子
阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、ＭＭＰ（
マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インター
フェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロ
オキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレスタチンＡ−
４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニルフマギロール、サリドマ
イド、アンギオスタチン、トロポニン−１及びＶＥＧＦに対する抗体からなる群
から選択される他の血管新生抑制剤である請求の範囲第２３項に記載の組成物。
【請求項２５】第２化合物がタモキシフェン及びラロキシフェンからなる
群から選択されるエストロゲン受容体モジュレーターである請求の範囲第２３項
に記載の組成物。
【請求項２６】放射線療法と組合わせて治療有効量の請求の範囲第１項に
記載の化合物を投与することを含むガンの治療方法。
【請求項２７】１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲ
ン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性
物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）
逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合
物と組合わせて治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを
含むガンの治療または予防方法。
【請求項２８】放射線療法及び１）エストロゲン受容体モジュレーター、
２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター
、４）細胞毒性物質、５）増殖抑制薬、６）プレニル−タンパク質トランスフェ
ラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアー
ゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）他の血管新生抑制剤からなる群から
選択される化合物と組合わせて治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を
投与することを含むガンの治療方法。
【請求項２９】治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物及びパクリ
タクセルまたはトラスツズマブを投与することを含むガンの治療または予防方法
。
【請求項３０】治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物及びＧＰＩ
Ｉｂ／ＩＩＩａアンタゴニストを投与することを含むガンの治療または予防方法
。
【請求項３１】ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストがチロフィバンであ
る請求の範囲第３０項に記載の方法。
【請求項３２】脳虚血後の組織損傷の低下または予防方法であって、治療
有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。