[go: up one dir, main page]

JP6810275B2 - ３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体およびその光学異性体の合成方法 - Google Patents

３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体およびその光学異性体の合成方法 Download PDF

Info

Publication number
JP6810275B2
JP6810275B2 JP2019539721A JP2019539721A JP6810275B2 JP 6810275 B2 JP6810275 B2 JP 6810275B2 JP 2019539721 A JP2019539721 A JP 2019539721A JP 2019539721 A JP2019539721 A JP 2019539721A JP 6810275 B2 JP6810275 B2 JP 6810275B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
chemical formula
substituted
branched
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019539721A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019529577A (ja
Inventor
サン・グ・ユ
ジン・ウク・チュン
イン・グン・チョ
ジ・ヨン・キム
ジョン・ホ・イム
ク・スク・カン
ジン・ヨン・キム
Original Assignee
グラセウム・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by グラセウム・インコーポレイテッド filed Critical グラセウム・インコーポレイテッド
Publication of JP2019529577A publication Critical patent/JP2019529577A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6810275B2 publication Critical patent/JP6810275B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

本明細書は２０１６年１０月４日に韓国特許庁に提出された韓国特許出願第１０−２０１６−０１２７８０５号の出願日の利益を主張し、その内容の全ては本発明に含まれる。
本発明は、３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体とその光学異性体の合成方法および前記方法に用いられる中間体化合物に関する。
人体内には約２００億ケ以上の脂肪細胞が存在し、人体におけるエネルギーの供給がエネルギーの需要より遥かに多い場合には、人体内の脂肪細胞に中性脂肪として貯蔵しておき、エネルギーが枯渇する場合に遊離脂肪酸とブドウ糖に分解されてエネルギー源として用いられる。現代人の約３０〜４０％程度が有している肥満は、このような過程の不均衡により過度なエネルギーの蓄積が起こる時に発生し、脂肪細胞の大きさが大きくなったりその数が増加したりする現象で現れる。
代謝症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、各種の心血管疾患と２型糖尿病の危険要因が互いに群集をなす現象を一つの疾患群に概念化したものである。これは、インスリン抵抗性およびそれと関連した複雑で様々な代謝異常と臨床兆候を全て包括して説明できる概念であって、肥満、糖尿病、脂肪肝および高トリグリセリド血症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ）のような危険因子が共に増加する症候群を指称する。したがって、代謝症候群がある場合、心血管疾患あるいは２型糖尿病の発病危険度が増加する。
インスリン抵抗性は、インスリンが体内で正常に分泌されるにもかかわらず、インスリンが行うブドウ糖の細胞内供給作用が正常に発生しない現象を意味する。血液中のブドウ糖が細胞内に入ることができず高血糖の症状を示すようになり、細胞はブドウ糖が不足して正常機能を行うことができないため、その結果、代謝症候群の症状が現れるようになる。
このように発病する糖尿症状は、インスリン不足から始まった１型糖尿病（インスリン依存性糖尿）とは区別して、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿：ＮＩＤＤＭ）と呼ぶ。このことから、２型糖尿病を治療する最も好ましい方法は、インスリン抵抗性を改善してインスリンが正常な機能を行うことができるように誘導することである。それにもかかわらず、今のところ、インスリン抵抗性を改善する治療剤はほぼ開発されていない実情である。
現在に使用中であるかまたは開発されている大半の２型糖尿病治療剤は、インスリン抵抗性により失われたインスリン機能を補充するためにインスリン分泌量を増やすことを目的としている。しかし、人体におけるインスリン分泌量が増加すれば、肥満および炎症を誘発するのは勿論、癌発生率が増加するなどといった様々な副作用を伴うため、根本的にインスリン抵抗性の問題を改善しなければ、一時的な血糖正常化は期待できるものの、健康は次第に悪化するだけである。このことから、インスリン抵抗性を改善して血糖を正常化できる２型糖尿病治療剤に対する社会的な要求は益々切実な実情である。
一方、特許文献１には、ピラノクロメニルフェノール誘導体が高脂血症、脂肪肝、糖代謝異常、糖尿病および肥満を含む代謝症候群の予防および治療に効果的であり、抗炎症作用などの効果があることが開示されている。
したがって、これらのピラノクロメニルフェノール誘導体を効率的、経済的に合成する方法は、非常に有用であるにもかかわらず、本発明者が開発した（±）−グラブリジンの合成方法（非特許文献１）に基づいて確立した方法を除けば、未だにこれらに対する合成方法はほぼ知られたいない。
大韓民国公開特許第１０−２０１５−００７５０３０号
Ｓａｎｇ−Ｋｕ Ｙｏｏ、Ｋｅｅｐｙｕｎｇ Ｎａｈｍ；Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７（２８）４８１〜４８４
本発明の目的は、３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体とその光学異性体の合成方法および前記方法に用いられる３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体を提供することにある。
前記目的を達成するために、本発明の一側面によれば、
ａ）化学式１で表される化合物および化学式２で表される化合物をカップリングして化学式３の化合物を製造するステップ、
ｂ）前記化学式３の化合物を還元させて化学式４の化合物を製造するステップ、および
ｃ）前記化学式４の化合物を環化して化学式５の化合物を製造するステップを含む、化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法が提供される。
前記化学式において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素原子；ヒドロキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換のアリルオキシ基；または置換もしくは非置換のアリールオキシ基であり、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｐは置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基；ｔ−ブチルジフェニルシリル基；メチルフェニルシリル基；トリメチルフェニルシリル基；またはＭｅＳＯ２、ｐ−ＴｓＳＯ２の保護基を意味し、
ｎは１〜３であり、
ＯＰが複数であるときには互いに同一であるかまたは異なり、および
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基はハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ３チオアルキル基である。
本発明の他の側面によれば、下記化学式３で表される化合物またはその溶媒和物が提供される。
前記化学式３において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素原子；ヒドロキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換のアリルオキシ基；または置換もしくは非置換のアリールオキシ基であり、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｐは置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基；ｔ−ブチルジフェニルシリル基；メチルフェニルシリル基；トリメチルフェニルシリル基；またはＭｅＳＯ２、ｐ−ＴｓＳＯ２の保護基を意味し、
ｎは１〜３であり、
ＯＰが複数であるときには互いに同一であるかまたは異なり、および
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基はハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ３チオアルキル基である。
また、本発明の他の側面によれば、下記化学式４で表される化合物またはその溶媒和物が提供される。
前記化学式４において、Ｒ１〜Ｒ５、Ｐおよびｎは前記化学式３で定義したものと同様である。
また、本発明の他の側面によれば、下記化学式５で表される３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン化合物またはその溶媒和物が提供される。
前記化学式５において、Ｒ１〜Ｒ５、Ｐおよびｎは前記化学式３で定義したものと同様である。
また、本発明のまた他の側面によれば、
Ａ）化学式１で表される化合物および化学式２で表される化合物をカップリングして化学式３の化合物を製造するステップ、
Ｂ）前記化学式３の化合物を還元させて化学式４の化合物を製造するステップ、
Ｃ）前記化学式４の化合物を環化して化学式５の化合物を製造するステップ、および
Ｄ）化学式５で表される化合物を非対称水素置換反応させて化学式６ａ（Ｒ−ｆｏｒｍ）または６ｂ（Ｓ−ｆｏｒｍ）の光学異性体化合物を製造するステップを含む、化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の光学異性体の合成方法が提供される。
前記化学式において、Ｒ１〜Ｒ５、Ｐおよびｎは反応式１で定義したものと同様である。
また、本発明のまた他の側面によれば、下記化学式６ａ（Ｒ−ｆｏｒｍ）または６ｂ（Ｓ−ｆｏｒｍ）で表される光学異性体化合物またはその溶媒和物が提供される。
前記化学式６ａまたは６ｂにおいて、Ｒ１〜Ｒ５、Ｐおよびｎは前記化学式３で定義したものと同様である。
本発明の合成方法によれば、３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体を用いて、３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体およびその光学異性体を効果的に合成することができる。
以下では、本発明についてより詳しく説明する。
本発明で用いられる全ての技術用語は、別に定義されない限り、本発明の関連分野で通常の当業者が一般的に理解するものと同様の意味で用いられる。また、本明細書には好ましい方法や試料が記載されるが、それと類似または同等なものも本発明の範疇に含まれる。本明細書に参考文献として記載される全ての刊行物の内容は、その全体が本明細書に参考に統合される。
本発明の一側面によれば、
ａ）化学式１で表される化合物および化学式２で表される化合物をカップリングして化学式３の化合物を製造するステップ、
ｂ）前記化学式３の化合物を還元させて化学式４の化合物を製造するステップ、および
ｃ）前記化学式４の化合物を環化して化学式５の化合物を製造するステップを含む、化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法が提供される。
前記化学式において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素原子；ヒドロキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換のアリルオキシ基；または置換もしくは非置換のアリールオキシ基であり、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｐは置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基；ｔ−ブチルジフェニルシリル基；メチルフェニルシリル基；トリメチルフェニルシリル基；またはＭｅＳＯ２、ｐ−ＴｓＳＯ２の保護基を意味し、
ｎは１〜３であり、
ＯＰが複数であるときには互いに同一であるかまたは異なり、および
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基はハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ３チオアルキル基である。
本発明の一具体例によれば、前記化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法は、前記化学式５の化合物を還元させる過程をさらに含むことができる。具体的には、２回の水素添加反応と１回の脱保護基過程を通じて抗肥満、抗糖尿および抗炎症効能に優れたピラノクロメニルフェノール誘導体である化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体を効果的に合成することができる。
前記化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の例としては下記の化合物が挙げられる。
一具体例によれば、前記ａ）ステップにおいて化学式１の化合物および化学式２の化合物をカップリングするのは、塩基条件で行うことが好ましく、弱い塩基性化合物を触媒にして行うことがより好ましい。この場合、分子内アルドール縮合（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｌｄｏｌ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）反応により所望しない化合物が合成されるのを防止することができる。
また、一具体例によれば、前記弱い塩基性化合物は、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）およびピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）からなる群より選択される一つ以上であってもよく、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムであることが好ましい。
一具体例によれば、前記ｂ）ステップにおいて化学式３の化合物を還元させるステップは、ケトンのカルボニル基（−ＣＯ−）は安全に維持した状態でホルミル基（−ＣＯＨ）だけを選択的に還元させて化学式４の化合物を製造するステップである。前記選択的還元は、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ｛Ｌｉ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］３ＢＨ｝、Ｎ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ｛ＮａＢ［ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５］３Ｈ｝、Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ｛Ｋ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］３ＢＨ｝およびＬＳ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ｛ＬｉＢ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２］３Ｈ｝からなる群より選択されるいずれか一つ以上の還元剤を添加して行われることができる。前記還元反応は、−１０℃以下で行われることが好ましく、−６０℃以下で行われることがより好ましく、−７８℃以下で行われることが最も好ましい。
一具体例によれば、前記ｃ）ステップの環化反応は、分子内環化反応（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）であって、前記化学式４の化合物をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）に溶解させ、トリフェニルホスホニウムブロミド（Ｐｈ３Ｐ・ＨＢｒ）を添加するステップから始まり、その結果物を濃縮させるステップ、および前記濃縮液を溶解させ、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）を添加するステップからなることができる。
一具体例によれば、前記結果物を濃縮させるステップまたは濃縮液を溶解させるステップは、エタノールを用いることが好ましい。
一具体例によれば、反応式１または３において化学式５の化合物の保護基（Ｐ）としてベンジル基またはその類似体を用いた場合、Ｐｄ／Ｃ（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ）を触媒として用いる水素添加反応を通じて二重結合の還元過程および脱保護基過程を同時に行って化学式（Ｉ）の化合物を得ることができる。必要に応じては、保護基を持っている状態のピラノクロメニルフェノール誘導体を合成することができ、保護基は任意の時点に除去することができる。
また、本発明の他の側面によれば、下記化学式３の化合物またはその溶媒和物が提供される。
前記化学式３において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素原子；ヒドロキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換のアリルオキシ基；または置換もしくは非置換のアリールオキシ基であり、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｐは置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基；ｔ−ブチルジフェニルシリル基；メチルフェニルシリル基；トリメチルフェニルシリル基；またはＭｅＳＯ２、ｐ−ＴｓＳＯ２の保護基を意味し、
ｎは１〜３であり、
ＯＰが複数であるときには互いに同一であるかまたは異なり、および
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基はハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ３チオアルキル基である。
本発明の一具体例によれば、前記化学式３の化合物を用いて化学式（Ｉ）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体を製造することができる。具体的には、本発明の化学式３の化合物を還元させて化学式４の化合物を合成するステップおよび化学式４の化合物を環化するステップを含む方法により、化学式（Ｉ）の化合物を合成することができる。この場合、化学式３の化合物は、化学式１および化学式２の化合物をカップリングして合成されたものまたは他の方法により製造されたものを用いてもよい。
また、本発明の他の側面によれば、下記化学式４で表される化合物またはその溶媒和物が提供される。
前記化学式４において、Ｒ１〜Ｒ５、Ｐおよびｎは前記化学式３で定義したものと同様である。
本発明の一具体例によれば、前記化学式４の化合物を用いて化学式（Ｉ）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体を製造することができる。具体的には、化学式４の化合物を環化するステップを含む方法により、化学式（Ｉ）の化合物を合成することができる。この場合、化学式４の化合物は、化学式３の化合物を還元させて合成したものまたは他の方法により製造されたものを用いてもよい。
本発明に係る前記化学式３または化学式４の化合物は、通常の方法により製造される全ての塩、水和物を含む溶媒和物を全て含むことができる。
また、本発明の他の側面によれば、下記化学式５の３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン化合物またはその溶媒和物が提供される。
前記化学式５において、Ｒ１〜Ｒ５、Ｐおよびｎは前記化学式３で定義したものと同様である。
一具体例によれば、前記化学式５の３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン化合物は、下記化合物のうち１種以上であってもよい。
本発明の一具体例によれば、前記化学式５の化合物を用いて化学式（Ｉ）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体を製造することができる。具体的には、化学式５の化合物において二重結合を還元させ、保護基を除去して化学式（Ｉ）の化合物を合成することができる。この場合、化学式５の化合物は、前記反応式１の方法により合成されたものまたは他の方法により製造されたものを用いてもよい。
本発明に係る前記化学式５の３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン化合物は、通常の方法により製造される全ての塩、水和物を含む溶媒和物を全て含むことができる。
また、本発明のまた他の側面によれば、
Ａ）化学式１で表される化合物および化学式２で表される化合物をカップリングして化学式３の化合物を製造するステップ、
Ｂ）前記化学式３の化合物を還元させて化学式４の化合物を製造するステップ、
Ｃ）前記化学式４の化合物を環化して化学式５の化合物を製造するステップ、および
Ｄ）化学式５で表される化合物を非対称水素置換反応させて化学式６ａ（Ｒ−ｆｏｒｍ）または６ｂ（Ｓ−ｆｏｒｍ）の光学異性体化合物を製造するステップを含む、化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の光学異性体の合成方法が提供される。
前記化学式において、Ｒ１〜Ｒ５、Ｐおよびｎは反応式１で定義したものと同様である。
本発明の一具体例によれば、前記化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の光学異性体を合成する方法は、前記化学式６ａまたは化学式６ｂの化合物から保護基を除去する過程をさらに含むことができる。具体的には、１回の脱保護基過程を通じて化学式６ａまたは化学式６ｂの光学異性体化合物から化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の光学異性体を効果的に合成することができる。
前記化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の光学異性体の例としては下記の化合物が挙げられる。
本発明の一具体例によれば、前記Ａ）〜Ｃ）ステップの反応は、前記反応式１、すなわち、化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成過程におけるａ）〜ｃ）ステップと同様である。
本発明の一具体例によれば、前記Ｄ）ステップの非対称水素置換反応は、触媒役割をするキラルリガンド（ｃｈｉｒａｌ ｌｉｇａｎｄ）を用いるものであり、前記キラルリガンドと化学式５の化合物相互間の立体的な要因または電子的な要因などにより反応位置が特定されるため、非対称水素置換反応が行われることができる。
前記キラルリガンドは、ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅリガンド、ＳｉｍｐｌｅＰＨＯＸリガンド、ＰＨＯＸリガンドおよびＵｂａｐｈｏｘからなる群より選択されることが好ましく、Ｕｂａｐｈｏｘが最も好ましい。
前記Ｕｂａｐｈｏｘは、化学式（I）の化合物のＲ異性体を合成する場合には、［（（４Ｓ，５Ｓ）−Ｃｙ２−Ｕｂａｐｈｏｘ）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦ、すなわち、１，５−Ｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｉｅｎｅ｛［ｄｉｂｅｎｚｙｌ（（４Ｓ，５Ｓ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘａｚｏｌｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｉｔｅ κＮ：κＰ｝ｉｒｉｄｉｕｍ（Ｉ）ｔｅｔｒａｋｉｓ（３，５−ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｂｏｒａｔｅを用いることが好ましい。また、化学式（I）の化合物のＳ異性体を合成する場合には、［（（４Ｒ，５Ｒ）−Ｃｙ２−Ｕｂａｐｈｏｘ）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦ、すなわち、１，５−Ｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｉｅｎｅ｛［ｄｉｂｅｎｚｙｌ（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘａｚｏｌｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｉｔｅ κＮ：κＰ｝ｉｒｉｄｉｕｍ（Ｉ）ｔｅｔｒａｋｉｓ（３，５−ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｂｏｒａｔｅを用いることが好ましい。
一具体例によれば、前記反応式２において化学式６ａまたは化学式６ｂの光学異性体化合物の保護基（Ｐ）としてベンジル基またはその類似体を用いた場合、Ｐｄ／Ｃ（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ）を触媒にして保護基を除去することができる。
また、本発明のまた他の側面によれば、下記化学式６ａまたは６ｂで表される光学異性体化合物またはその溶媒和物が提供される。
前記化学式６ａまたは６ｂにおいて、Ｒ１〜Ｒ５、Ｐおよびｎは前記化学式３で定義したものと同様である。
本発明の一具体例によれば、前記化学式６ａまたは６ｂの光学異性体化合物は、下記化合物のうち１種以上であってもよい。
本発明の一具体例によれば、前記化学式６ａまたは化学式６ｂの化合物を用いて化学式（Ｉ）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の光学異性体を製造することができる。具体的には、化学式６ａまたは化学式６ｂの化合物から保護基を除去して化学式（Ｉ）の光学異性体化合物を合成することができる。この場合、化学式６ａまたは化学式６ｂの化合物は、前記反応式２の方法により合成されたものまたは他の方法により製造されたものを用いてもよい。
本発明に係る前記化学式６ａまたは化学式６ｂの光学異性体化合物は、通常の方法により製造される全ての塩、水和物を含む溶媒和物を全て含むことができる。
以下では、一つ以上の具体例について製造例および実施例を通じてより詳しく説明することにする。但し、これらの製造例および実施例は一つ以上の具体例を例示的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらの製造例および実施例に限定されるものではない。
下記製造例および実施例で用いられた試薬は、別に表示しない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（米国）から購入したものを用いた。
製造例１： ３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛３−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，８−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物５−１）の合成
１−１： ５−（２−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド｛５−（２−（２−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−ｏｘｏｅｔｈｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎｅ−６−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ｝の製造
５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド｛５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎｅ−６−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ｝４．０８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）と１−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ブロモエタノン｛１−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−ｂｒｏｍｏｅｔｈａｎｏｎｅ｝６．７０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をアセトン（ＣＨ３ＣＯＣＨ３）２０ｍｌに溶解させた後、この溶液に炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）２．７６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１２時間勢いよく攪拌した。前記反応混合物を濾過して固形成分を除去した後に濃縮し、濃縮液を２０ｍｌのエチルアセテート（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ；ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５）に再び溶解させ、飽和塩水で洗浄した後、有機溶液層を分離した後に硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した。その後、濾過して硫酸マグネシウムを除去した後に溶液を濃縮し、イソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ、ＩＰＡ）で再結晶して、５−（２−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド７．４６ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：８１．４％）。得られた化合物に対する１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 10.152(s, 1H), 8.066(d, 1H, J=8.8Hz), 7.618(d, 1H, J=8.4Hz), 7.280(m, 5H), 6.629(d, 1H, J=8.8Hz), 6.582(dd, 1H, J=8.8, 2.4Hz), 6.562(d, 1H, J=10.0Hz), 6.500(d, 1H, J=2.4Hz), 5.567(d, 1H, J=10.0Hz), 5.084(s, 2H), 5.070(s, 2H), 3.846(s, 3H), 1.406(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 192.083, 188.584, 165,281, 160.344, 159.600, 158.640, 135.146, 133.140, 130.319, 129.751, 128.704, 128.574, 127.759, 122.578, 117.958, 116.116, 114.234, 113.234, 106.271, 99.133, 82.035, 77.319, 71.020, 55.632, 28.108.
１−２： １−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ）エタノン｛１−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−（（６−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−５−ｙｌ）ｏｘｙ）ｅｔｈａｎｏｎｅ｝の製造
窒素雰囲気下、前記製造例１−１で得られた５−（２−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド４．６１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ、ＴＨＦ）５０ｍｌに溶解させた後、溶液を−７８℃に冷却した。冷却させた反応溶液を勢いよく攪拌し、反応温度を−７８℃に維持した状態でＬ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅＲ−ＴＨＦ １．０Ｍ溶液１０ｍｌを３０分間徐々に添加した。反応溶液を−７８℃で３０分間さらに攪拌した後、徐々に常温に加熱した状態で３０分間さらに勢いよく攪拌した。その後、反応溶液を０℃に冷却した状態で濃い塩水２０ｍｌを徐々に添加して反応を終結させ、有機溶液層を分離した後、水層はエチルアセテート２０ｍｌを用いて再度抽出して有機溶液層と混合した。有機溶液層は、硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧蒸留して濃縮した。シリカゲルで濃縮液をきれいに分離して、１−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ）エタノン３．４３ｇ（７．４５ｍｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：７４．５％）。得られた化合物に対する１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲの結果は下記のとおりである。
1H-NMR (CDCl3): 8.074(d, 1H, J=8.8Hz), 7.32~7.39(b, 5H), 7.010(d, 1H, J=8.0Hz), 6.599(d, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 6.533(d, 1H, J=8.0Hz), 6.506(d, 1H, J=2.0Hz), 6.384(d, 1H, J=10.0Hz) 5.467(d, 1H, J=10.0Hz), 5.132(s, 2H), 5.097(s, 2H), 4.523(d, 2H, J=6.4Hz), 3.844(s, 3H), 3.520(t, 1H, J=6.4Hz), 1.368(s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 194.139, 165.340, 160,469, 154.230, 153.719, 135.322, 133.295, 130.284, 129.700, 128.760, 128.571, 127.896, 126.099, 117.908, 117.245, 114.330, 112.064, 106.223, 99.169, 80.718, 75.488, 70.941, 61.432, 55.627, 27.528.
１−３： ３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛３−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，８−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝の製造
前記製造例１−２で得られた１−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ）エタノン３．４３ｇ（７．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）２５ｍｌに溶解させ、常温で勢いよく攪拌しつつ、トリフェニルホスホニウムブロミド（Ｐｈ３Ｐ・ＨＢｒ）２．８１ｇ（８．２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。前記で準備した反応溶液を常温で１０時間勢いよく攪拌した後に減圧蒸留して濃縮し、濃縮液にエタノール２０ｍｌを添加して溶解させた。その後、前記溶液を再び減圧蒸留して濃縮し、エタノール２０ｍｌを添加して溶解させた。
次のステップで反応溶液を勢いよく攪拌しつつ、常温でナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）０．２４ｇ（３５ｍｍｏｌ）を添加した後、３５℃に加熱した状態で一晩中攪拌して固体が沈殿するようにした。沈殿した固体を濾過した後、再びエタノール２０ｍｌを添加して勢いよく攪拌しつつ１時間還流し、常温までに冷却させた状態で１時間さらに攪拌した。生成された固体を濾過し、濾過された固体は０℃の冷たいエタノールで洗浄した。
前記固体を真空で徹底的に乾燥して、３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン２．３４ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：７３．５％）。得られた化合物に対する１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.25~7.43(m, 5H), 7.248(d, 2H, J=8.8Hz), 6.807(d, 1H, J=8.0Hz), 6.625(d, 1H, J=10.0Hz), 6.521(s, 1H), 6.520(d, 1H, J=2.4Hz), 6.512(dd, 1H, J=8.8, 2.4Hz), 6.364(d, 1H, J=8.0Hz), 5.573(d, 1H, J=10.0Hz), 5.043(s, 2H), 4.991(s, 2H), 3.789(s, 3H), 1.415(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 160.484, 157.297, 153.356, 149.196, 136.496, 129.335, 129.254, 128.603, 128.559, 127.994, 127.410, 126.520, 121.591, 121.314, 116.947, 116.641, 109.521, 109.211, 105.064, 99.963, 76.038, 70.414, 68.490, 55.402, 27.826.
製造例２： ３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛３−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，８−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物５−２）の合成
２−１： ５−（２−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド｛５−（２−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−ｏｘｏｅｔｈｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎｅ−６−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ｝の製造
前記製造例１−１と同様の方法を用いて、５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−６−カルバルデヒド｛５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−６−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ｝と１−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−２−ブロモエタノン｛１−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−ｂｒｏｍｏｅｔｈａｎｏｎｅ｝を反応させて、５−（２−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドを得た。得られた化合物に対する１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 10.151(s, 1H), 8.053(d, 1H, J=8.8Hz), 7.617(d, 1H, J=8.8Hz), 7.30(m, 5H), 6.627(d, 1H, J=8.8Hz), 6.585(dd, 1H, J=8.8, 2.4Hz), 6.562(d, 1H, J=10.0Hz), 6.495(d, 1H, J=2.4Hz), 6.556(d, 1H, J=10.0Hz), 5.566(d, 1H, J=10.0Hz), 5.082(s, 2H), 5.062(s, 2H), 4.077(q, 2H, J=7.2Hz), 1.421(t, 3H, J=7.2Hz), 1.404(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 192.036, 188.581, 164,708, 160.366, 159.592, 158.671, 135.191, 133.108, 130.304, 129.706, 128.690, 128.550, 127.742, 122.585, 117.759, 116.122, 114.235, 113.226, 106.728, 99.482, 82.060, 77.320, 70.986, 63.973, 28.105, 14.578.
２−２： １−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−２−（（６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ）エタノン｛１−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−（（６−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎ−５−ｙｌ）ｏｘｙ）ｅｔｈａｎｏｎｅ｝の製造
前記製造例１−２と同様の方法を用いて、前記製造例２−１で得られた５−（２−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドを反応させて、１−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−２−（（６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ）エタノンを得た。得られた化合物に対する１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 8.063(d, 1H, J=8.8Hz), 7.28~7.42(b, 5H), 7.008(d, 1H, J=8.0Hz), 6.586(d, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 6.532(d, 1H, J=8.0Hz), 6.503(d, 1H, J=2.0Hz), 6.383(d, 1H, J=10.0Hz) 5.464(d, 1H, J=10.0Hz), 5.130(s, 2H), 5.092(s, 2H), 4.522(s, 2H), 4.078(q, 2H, J=6.8Hz), 3.502(b, 1H), 1.424(t, 3H, J=6.8Hz), 1.367(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 194.136, 164.785, 160,506, 154.276, 153.734, 135.384, 133.298, 130.280, 129.713, 128.772, 128.570, 127.905, 126.120, 117.735, 117.273, 114.343, 112.067, 106.684, 99.536, 80.734, 75.497, 70.927, 63.988, 61.479, 27.543, 14.594.
２−３： ３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛３−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，８−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝の製造
前記製造例１−３と同様の方法を用いて、前記製造例２−２で得られた１−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−２−（（６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ）エタノンを反応させて、３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメンを得た。
得られた化合物に対する１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.25~7.43(m, 5H), 7.236(d, 1H, J=8.8Hz), 6.807(d, 1H, J=8.0Hz), 6.625(d, 1H, J=10.0Hz), 6.48~6.55(m, 3H), 6.363(d, 1H, J=8.0Hz), 5.575(d, 1H, J=10.0Hz), 5.045(s, 2H), 4.990(s, 2H), 4.023(q, 2H, J=6.8Hz), 1.417(s, 6H), 1.408(t, 3H, J=6.8Hz).
13C-NMR(CDCl3): 159.850, 157.304, 153.334, 149.196, 136.543, 129.306, 129.250, 128.615, 128.602, 127.980, 127.406, 126.503, 121.516, 121.140, 116.980, 116.655, 109.523, 109.199, 105.670, 100.370, 76.037, 70.391, 68.508, 63.596, 27.829, 14.790.
以下では、前記製造例１と同様の方法を用いて、下記の表１のような各種３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体を合成した。
実施例１： ３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛３−（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物I−１）の製造
前記製造例１で得られた３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物５−１）６．９８ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２０ｍｌに溶解させて高圧反応器に充填し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ）５００ｍｇを添加した。反応器の温度を５０℃に維持した状態で５気圧の水素を加えた後、４８時間勢いよく攪拌した。その後、高圧反応器において水素を除去し窒素雰囲気（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ）に交替した後、セライトパッドを介して反応溶液を濾過してＰｄ／Ｃ触媒を除去した。濾過した溶液を減圧蒸留して徹底的に濃縮した後にＩＰＡで再結晶して、白色粉末の３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン５．２７ｇ（１５．５ｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：９４．５％）。
1H-NMR(CDCl3): 7.022(d, 1H, J=8.8Hz), 6.838(d, 1H, J=8.4Hz), 6.488(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.388(d, 1H, J=8.8Hz), 6.364(d, 1H, J=2.4Hz), 5.059(s, 1H), 4.392(m, 1H, J=10.4, 2.4, 0.8Hz), 4.024(t, 1H, J=10.4Hz), 3.768(s, 1H), 3.488(m, 1H), 3.017(dd, 1H, J=15.6, 10.4Hz), 2.875(ddd, 1H, J=15.6, 5.2, 2.4Hz), 2.646(m, 2H), 1.778(t, 2H, J=5.8Hz), 1.335(s, 3H), 1.321(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 159.257, 154.516, 152.772, 152.160, 128.184, 127.546, 120.182, 112.994, 109.394, 109.340, 105.957, 102.118, 73.917, 70.069, 55.340, 32.391, 31.811, 30.671, 26.833, 26.459, 17.187.
実施例２： ３−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛３−（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝｝（化合物I−２）の製造
前記実施例１と同様の方法により、前記製造例２で得られた３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物５−２）を用いて、３−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメンを得た。
1H-NMR(CDCl3):7.029(d, 1H, J=8.0Hz), 6.834(d, 1H, J=8.0Hz), 6.766(dd, 1H, J=8.0, 1.2Hz), 6.596(d, 1H, J=1.2Hz), 6.389(d, 1H, J=8.0Hz), 4.909(s, 1H), 4.415(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 4.041(t, 1H, J=10.4Hz), 3.542(m, 1H), 3.034(dd, 1H, J=15.6, 10.4Hz), 2.875(ddd, 1H, J=15.6, 5.2, 2.0Hz), 2.647(m, 2H),2.574(q, 2H, J=7.6Hz), 1.774(t, 2H, J=6.8Hz), 1.332(s, 3H), 1.318(s, 3H), 1.208(t, 3H, J=7.6Hz).
13C-NMR(CDCl3): 153.373, 152.716, 152.102, 144.205, 127.472, 127.415, 124.773, 120.499, 114.963, 112.898, 109.310, 109.248, 73.795, 69.897, 32.308, 32.054, 30.532, 28.276, 26.784, 26.374, 17.120, 15.308.
前記実施例１の方法に従い、前記表１の３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体を用いて、下記の表２に示す３−フェニル−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛３−ｐｈｅｎｙｌ−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝誘導体を合成した。
合成例１： （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛（Ｒ）−３−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ｝（化合物Ｉ−２ａ）および（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛（Ｓ）−３−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ｝（化合物Ｉ−２ｂ）の製造
１−１： （Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物６−２ａ）および（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物６−２ｂ）の製造
前記製造例２で得られた３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物５−２）２０．０ｇ（４３．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）５０ｍｌに溶解させ、Ｕｂａｐｈｏｘ［（（４Ｓ，５Ｓ）−Ｃｙ２−Ｕｂａｐｈｏｘ）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦ４００ｍｇを添加した。その次に、７気圧の水素を加えた後、反応器の温度を３５℃に維持した状態で１２時間攪拌した。反応が終結した後に溶媒を濃縮して、（Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン１９．６８ｇ（ｙｉｅｌｄ ９８％）（化合物６−２ａ）を得た。
同様の方法によりＵｂａｐｈｏｘ［（（４Ｒ，５Ｒ）−Ｃｙ２−Ｕｂａｐｈｏｘ）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡＲＦを用いて、（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物６−２ｂ）を得た。得られた化合物に対する１Ｈ−ＮＭＲの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.30~7.45(m, 5H), 7.026(d, 1H, J=8.4Hz), 6.824(d, 1H, J=8.4Hz), 6.545(d, 1H, J=2.0Hz), 6.466(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.373(d, 1H, J=8.4Hz), 5.075(s, 2H), 4.371(m, 1H, J=10.4, 3.6, 2.0Hz), 4.002(t, 1H, J=10.4Hz), 3.991 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.652(m, 1H), 2.983(dd, 1H, J=15.6, 10.8Hz), 2.866(m, 1H, J=15.6, 5.2, 1.6Hz), 2.628(t, 2H, J=6.8Hz), 1.762(t, 2H, J=6.8Hz), 1.388(t, 2H, J=7.0Hz), 1.322(s, 3H), 1.313(s, 3H).
１−２： （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物Ｉ−２ａ）および（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物Ｉ−２ｂ）の製造
前記合成例１−１で得られた（Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物６−２ａ）１９．６８ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ５０ｍｌに溶解させた後に高圧反応器に充填し、１０％ Ｐｄ／Ｃ ４００ｍｇを添加した。反応器の温度を５０℃に維持した状態で５気圧の水素を加えた後、１５時間勢いよく攪拌した。その後、高圧反応器において水素を除去し窒素雰囲気に交替した後、セライトパッド（ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄ）を介して反応溶液を濾過してＰｄ／Ｃ触媒を除去した。濾過した溶液を減圧蒸留して徹底的に濃縮した後にＩＰＡで再結晶して、白色粉末の（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物Ｉ−２ａ）１４．９６ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：９４．５％）。
同様の方法を用いて、（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物６−２ｂ）から（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物Ｉ−２ｂ）を得た。得られた化合物に対する１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎおよびＭ．Ｐ．の結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 6.989(d, 1H, J=8.4Hz), 6.825(d, 1H, J=8.0Hz), 6.458(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.387(d, 1H, J=8.4Hz), 6.324(d, 1H, J=2.4Hz), 5.355(s, 1H), 4.386(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 4.007(t, 1H, J=10.4Hz), 3.954(q, 2H, J=7.2Hz), 3.484(m, 1H), 3.006(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.852(m, 1H, J=15.6, 4.8, 1.6Hz), 2.641(m, 2H), 1.770(t, 2H, J=6.8Hz), 1.378(t, 2H, J=6.8Hz), 1.331(s, 3H), 1.316(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 158.552, 154.340, 152.719, 152.091, 128.075, 127.465, 119.882, 112.909, 109.305, 109.248, 106.572, 102.504, 73.798, 70.018, 63.450, 32.311, 31.749, 30.614, 26.776, 26.390, 17.116, 14.781.
Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｏｔａｔｉｏｎ ｄａｔａ
Ｒ異性体−［α］Ｄ ２０：−６．２°（ｃ＝０．０２５、エタノール）；および
Ｓ異性体−［α］Ｄ ２０：＋６．０°（ｃ＝０．０２５、エタノール）。
Ｍ．Ｐ．
Ｒ異性体：１３２．５℃；および
Ｓ異性体：１３２．０℃。
合成例２： （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−４−プロポキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛（Ｒ）−３−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ｝（化合物Ｉ−３ａ）および（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−プロポキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛（Ｓ）−３−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ｝（化合物Ｉ−３ｂ）の製造
前記合成例１−１と同様の方法を用いて、前記製造例３で得られた３−（２−ベンジルオキシ−４−プロポキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物５−３）２０．０ｇから（Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−プロポキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン）（化合物６−３ａ）１９．６８ｇ（ｙｉｅｌｄ ９８％）を得た。また、前記合成例１−１と同様の方法を用いて、（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−プロポキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物６−３ｂ）を得、得られた化合物に対する１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲの結果は下記のとおりである。
1H-NMR (CDCl3): 7.30~7.45(m, 5H), 7.031(d, 1H, J=8.4Hz), 6.828(d, 1H, J=8.4Hz), 6.558(d, 1H, J=2.4Hz), 6.476(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.373(d, 1H, J=8.4Hz), 5.082(s, 2H), 4.371(m, 1H, J=10.4, 3.6, 2.0Hz), 4.002(t, 1H, J=10.4Hz), 3.886 (q, 2H, J=7.0Hz), 3.647(m, 1H), 2.949(dd, 1H, J=15.6, 10.8Hz), 2.868(m, 1H, J=15.6, 5.2, 1.6Hz), 2.628(t, 2H, J=6.8Hz), 1.796(t, 2H, J=6.8Hz), 1.764(m, 2H), 1.325(s, 3H), 1.316(s, 3H), 1.024(t, 2H, J=7.6Hz).
13C-NMR (CDCl3): 158.989, 157.253, 152.783, 152.207, 136.917, 128.581, 127.827, 127.600, 127.430, 127.132, 122.230, 112.913, 109.236, 109.120, 105.244, 100.336, 73.614, 70.224, 70.004, 69.541, 32.315, 31.317, 30.807, 26.790, 26.482, 22.553, 17.127, 10.536.
また、前記合成例１−２と同様の方法を用いて、（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−プロポキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物６−３ａおよび化合物６−３ｂ）各々から（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−プロポキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン各々を得た。得られた化合物に対する１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎおよびＭ．Ｐ．の結果は下記のとおりである。
1H-NMR (CDCl3): 6.976(d, 1H, J=8.4Hz), 6.817(d, 1H, J=8.4Hz), 6.452(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.391(d, 1H, J=8.4Hz), 6.316(d, 1H, J=2.0Hz), 5.600(s, 1H), 4.385(d, 1H, J=10.0Hz), 4.000(t, 1H, J=10.0Hz), 3.812(t, 2H, J=6.4Hz), 3.488(m, 1H), 2.997(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.837(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 2.640(m, 2H), 1.782(t, 2H, J=6.8Hz), 1.765(m, 2H), 1.329(s, 3H), 1.314(s, 3H), 0.994(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR (CDCl3): 158.678, 154.412, 152.596, 152.054, 128.015, 127.483, 119.827, 113.016, 109.299, 109.226, 106.588, 102.460, 73.888, 70.014, 69.537, 32.287, 31.702, 30.552, 26.728, 26.349, 22.453, 17.096, 10.458.
Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｏｔａｔｉｏｎ ｄａｔａ
Ｒ異性体−［α］Ｄ ２０：−５．３°（ｃ＝０．０２５、エタノール）；および
Ｓ異性体−［α］Ｄ ２０：＋５．８°（ｃ＝０．０２５、エタノール）。
Ｍ．Ｐ．
Ｒ異性体：１５３．６℃；および
Ｓ異性体：１５３．４℃。
合成例３： （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−４−ブトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛（Ｒ）−３−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｂｕｔｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物Ｉ−５ａ）および（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−ブトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛（Ｓ）−３−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｂｕｔｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物Ｉ−５ｂ）の製造
前記製造例６で合成された３−（２−ベンジルオキシ−４−ブトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物５−６）と前記合成例１の方法を用いて＞９６％ｅｅの（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−ブトキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメンを各々合成し、これらに対する１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎおよびＭ．Ｐ．の結果は下記のとおりである。
1H-NMR (CDCl3): 6.995(d, 1H, J=8.0Hz), 6.831(d, 1H, J=8.0Hz), 6.469(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.384(d, 1H, J=8.0Hz), 6.342(d, 1H, J=2.4Hz), 5.029(s, 1H), 4.387(m, 1H, J=10.4Hz), 4.011(t, 1H, J=10.4Hz), 3.901(t, 2H, J=6.4Hz), 3.478(m, 1H), 3.012(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.879(m, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 2.642(m, 2H), 1.68~1.81(m, 4H), 1.468(m, 2H), 1.331(s, 3H), 1.316(s, 3H), 0.962(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR (CDCl3): 158.793, 154.331, 152.721, 152.092, 128.047, 127.461, 119.777, 112.909, 109.299, 109.248, 106.628, 102.511, 73.786, 70.023, 67.738, 32.317, 31.756, 31.227, 30.626, 26.777, 26.390, 19.193, 17.117, 13.807.
Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｏｔａｔｉｏｎ ｄａｔａ
Ｒ異性体−［α］Ｄ ２０：−５．３°（ｃ＝０．０２５、エタノール）；および
Ｓ異性体−［α］Ｄ ２０：＋５．１°（ｃ＝０．０２５、エタノール）。
Ｍ．Ｐ．
Ｒ異性体：１１５．９℃；および
Ｓ異性体：１１４．６℃。
合成例４： （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−４−イソペンチルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛（Ｒ）−３−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｉｓｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物Ｉ−７ａ）および（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−イソペンチルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛（Ｓ）−３−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｉｓｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物Ｉ−７ｂ）の製造
前記製造例９で合成された３−（２−ベンジルオキシ−４−イソペンチルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物５−９）と前記合成例１の方法を用いて＞９６％ｅｅの（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−イソペンチルオキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメンを各々合成し、これらに対する１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎおよびＭ．Ｐ．の結果は下記のとおりである。
1H-NMR (CDCl3): 6.991(d, 1H, J=8.4Hz), 6.827(d, 1H, J=8.4Hz), 6.468(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.385(d, 1H, J=8.4Hz), 6.335(d, 1H, J=2.4Hz), 5.083(s, 1H), 4.387(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 4.011(t, 1H, J=10.4Hz), 3.918(t, 2H, J=6.4Hz), 3.484(m, 1H), 3.008(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.857(m, 1H, J=15.6, 3.6, 1.6Hz), 2.642(m, 2H), 1.806(m, 1H), 1.772(t, 2H, J=6.4Hz), 1.643(q, 2H, J=6.4Hz), 1.331(s, 3H), 1.316(s, 3H), 0.949(d, 6H, J=6.4Hz).
13C-NMR (CDCl3): 158.881, 154.197, 152.861, 152.137, 128.120, 127.459, 119.736, 112.789, 109.288, 109.284, 106.724, 102.561, 73.700, 70.031, 66.431, 37.940, 32.345, 31.805, 30.710, 26.836, 26.434, 25.031, 22.573, 17.150.
Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｏｔａｔｉｏｎ ｄａｔａ
Ｒ異性体−［α］Ｄ ２０：−１．７°（ｃ＝０．００１、塩化メチレン）
Ｓ異性体−［α］Ｄ ２０：＋１．５°（ｃ＝０．００１、塩化メチレン）。
Ｍ．Ｐ．
Ｒ異性体：１６４．７℃；
Ｓ異性体：１６４．１℃
合成例５： （Ｒ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛（Ｒ）−３−（２，４−ｄｉｈｙｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ｝（化合物Ｉ−９ａ）および（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛（Ｓ）−３−（２，４−ｄｉｈｙｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ｝（化合物Ｉ−９ｂ）の製造
前記製造例１１で合成された３−（２−ベンジルオキシ−４−ジヒドロキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物５−１１）および前記合成例１と同様の方法を用いて＞９６％ｅｅの（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメンを各々合成し、これらに対する１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎの結果は下記のとおりである。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.372(b, 1H), 9.117(b, 1H), 6.854(d, 1H, J=8.4Hz), 6.774(d, 1H, J=8.4Hz), 6.321(d, 1H, J=2.4Hz), 6.233(d, 1H, J=8.4Hz), 6.183(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 4.226(m, 1H, J=10.4, 2.8, 20Hz), 3.894(t, 1H, J=10.4Hz), 3.288(m, 1H), 2.897(dd, 1H, J=15.6, 11.6Hz), 2.673(ddd, 1H, J=15.6Hz), 2.520(t, 2H, J=6.8Hz), 1.698(t, 2H, J=6.8Hz), 1.233(s, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6): 156.832, 155.862, 152.311, 151.702, 127.543, 127.368, 117.543, 112.893, 108.621, 108.464, 106.286, 102.499, 73.216, 69.717, 31.705, 30.978, 30.132, 26.442, 26.249, 16.839.
13C-NMR (CDCl3): 155.094, 154.575, 152.696, 152.038, 128.285, 127.498, 120.023, 112.956, 109.343, 107.765, 103.055, 73.881, 70.000, 32.285, 31.619, 30.477, 26.783, 26.403, 17.103.
Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｏｔａｔｉｏｎ ｄａｔａ
Ｒ異性体−［α］Ｄ ２０：−７．０°（ｃ＝０．０２５、エタノール）；および
Ｓ異性体−［α］Ｄ ２０：＋７．９°（ｃ＝０．０２５、エタノール）。
合成例６： （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−４−エチルフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛（Ｒ）−３−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ｝（化合物Ｉ−１３ａ）および（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−エチルフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛（Ｓ）−３−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ｝（化合物Ｉ−１３ｂ）の製造
前記製造例１８で合成された３−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物５−１８）と前記合成例１−１の方法を用いて（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物６−１３ａおよび６−１３ｂ）各々を得た。これらに対する１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲの結果は下記のとおりである。
1H-NMR (CDCl3): 7.28~7.45(m, 5H), 7.063(d, 1H, J=8.0Hz), 6.827(d, 1H, J=8.0Hz), 6.817(s, 1H), 6.906(d, 1H, J=8.0Hz), 6.376(d, 1H, J=8.0Hz), 5.104(s, 2H), 4.395(m, 1H, J=10.4, 3.6, 2.0Hz), 4.024(t, 1H, J=10.4Hz), 3.710(m, 1H), 3.004(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.876(m, 1H, J=15.6, 5.2, 1.6Hz), 2.650(t, 2H, J=7.2Hz), 2.632(t, 2H, J=7.2Hz), 1.763(t, 2H, J=7.2Hz), 1.323(s, 3H), 1.313(s, 3H), 1.226(t, 2H, J=7.6Hz).
13C-NMR (CDCl3): 156.350, 152.801, 152.217, 144.082, 137.160, 128.558, 127.778, 127.436, 127.331, 127.159, 127.107, 120.322, 112.897, 111.702, 109.250, 109.147, 73.611, 70.132, 70.015, 32.328, 31.619, 30.780, 28.802, 26.793, 26.488, 17.133, 15.483.
また、前記合成例１−２と同様の方法を用いて、（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物６−１３ａおよび６−１３ｂ）各々から＞９６％ｅｅの（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−エチルフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメンを各々合成し、これらに対する１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎの結果は下記のとおりである。
1H-NMR (CDCl3): 7.054(d, 1H, J=8.0Hz), 6.860(d, 1H, J=8.0Hz), 6.789(d, 1H, J=8.0Hz), 6.616(s, 1H), 6.421(d, 1H, J=8.0Hz), 5.097(s, 1H), 4.443(m, 1H), 4.069(t, 1H, J=10.4Hz), 3.567(m, 1H), 3.059(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.901(m, 1H), 2.596(q, 2H, J=6.8Hz), 1.802(t, 2H, J=6.8Hz), 1.809(t, 2H, J=6.8Hz), 1.362(s, 3H), 1.347(s, 3H), 1.231(t, 3H, J=6.8Hz).
13C-NMR (CDCl3): 153.373, 152.716, 152.102, 144.205, 127.472, 127.415, 124.773, 120.499, 114.963, 112.898, 109.310, 109.248, 73.795, 69.897, 32.308, 32.054, 30.532, 28.276, 26.784, 26.374, 17.120, 15.308.
Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｏｔａｔｉｏｎ ｄａｔａ
Ｒ異性体−［α］Ｄ ２０：−４．９°（ｃ＝０．０２５、エタノール）；および
Ｓ異性体−［α］Ｄ ２０：＋４．５°（ｃ＝０．０２５、エタノール）。
合成例７： （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−４−プロピルフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛（Ｒ）−３−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ｝（化合物Ｉ−１４ａ）および（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−プロピルフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン｛（Ｓ）−３−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）−８，８−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，３，４，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３−ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ｝（化合物Ｉ−１４ｂ）の製造
前記製造例２１で合成された３−（２−ベンジルオキシ−４−プロピルフェニル）−８，８−ジメチル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物５−２１）および前記合成例１−１と同様の方法を用いて（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−プロピルフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物６−１４ａおよび６−１４ｂ）を各々合成した。これらに対する１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.28~7.45(m, 5H), 7.052(d, 1H, J=8.0Hz), 6.828(d, 1H, J=8.0Hz), 6.791(s, 1H), 6.784(d, 1H, J=8.0Hz), 6.375(d, 1H, J=8.0Hz), 5.102(s, 2H), 4.395(m, 1H, J=10.4, 3.6, 2.0Hz), 4.023(t, 1H, J=10.4Hz), 3.713(m, 1H), 3.003(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.876(m, 1H, J=15.6, 5.2, 1.6Hz), 2.632(t, 2H, J=6.8Hz), 2.554(t, 2H, J=7.6Hz), 1.766(t, 2H, J=6.8Hz), 1.626(m, 2H, J=7.6Hz), 1.325(s, 3H), 1.315(s, 3H), 0.937(t, 2H, J=7.6Hz).
13C-NMR(CDCl3): 156.242, 152.786, 152.210, 142.542, 137.154, 128.549, 127.766, 127.435, 127.295, 127.154, 126.979, 120.981, 112.917, 112.244, 109.247, 109.128, 73.617, 70.139, 69.992, 38.015, 32.319, 31.605, 30.779, 26.793, 26.481, 24.489, 17.132, 13.892.
また、前記合成例１−２と同様の方法を用いて、（Ｒ）−および（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−プロピルフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン（化合物６−１４ａおよび６−１４ｂ）各々から（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−４−プロピルフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン１０ｇおよび（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−プロピルフェニル）−８，８−ジメチル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン１０ｇ（＞９６％ｅｅ）を各々合成し、これらに対する１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.029(d, 1H, J=8.0Hz), 6.842(d, 1H, J=8.0Hz), 6.755(d, 1H, J=8.0Hz), 6.597(s, 1H), 6.390(d, 1H, J=8.4Hz), 4.804(s, 1H), 4.423(m, 1H, J=10.4, 2.4Hz), 4.046(t, 1H, J=10.4Hz), 3.537(m, 1H), 3.042(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.886(m, 1H), 2.652(m, 2H), 2.518(t, 2H, J=7.6Hz), 1.781(t, 2H, J=6.8Hz), 1.612(m, 2H, J=7.2Hz), 1.338(s, 3H), 1.323(s, 3H), 0.947(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 153.296, 152.802, 152.143, 142.679, 127.463, 127.331, 124.838, 121.188, 115.572, 112.888, 109.322, 109.286, 73.749, 69.933, 37.502, 32.366, 32.149, 30.605, 26.809, 26.411, 24.276, 17.141, 13.846.
Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｏｔａｔｉｏｎ ｄａｔａ
Ｒ異性体−［α］Ｄ ２０：−３．９°（ｃ＝０．０２５、エタノール）；および
Ｓ異性体−［α］Ｄ ２０：＋２．４°（ｃ＝０．０２５、エタノール）。
前記製造例、実施例および合成例に開示された方法を用いれば、水素添加反応と脱保護基過程を通じて、３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体から３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体またはその光学異性体を簡単に製造することができる。
今まで本発明についてその好ましい実施例を中心に説明した。本発明が属する技術分野で通常の知識を有した者であれば、本発明が本発明の本質的な特性から逸脱しない範囲内で変形した形態に実現できることを理解することができるであろう。したがって、開示された実施例は限定的な観点でなく説明的な観点で考慮しなければならない。本発明の範囲は前述した説明でなく特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異点は本発明に含まれたものとして解釈しなければならない。

Claims (12)

  1. ａ）化学式１で表される化合物および化学式２で表される化合物をカップリングして化学式３の化合物を製造するステップ、
    ｂ）前記化学式３の化合物を還元させて化学式４の化合物を製造するステップ、および
    ｃ）前記化学式４の化合物を環化して化学式５の化合物を製造するステップを含み、
    前記ａ）ステップのカップリングは塩基条件で行われ、
    前記ｂ）ステップの還元反応は、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、Ｎ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、Ｋ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅおよびＬＳ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅからなる群より選択されるいずれか一つ以上の還元剤の添加によるものであり、
    前記ｃ）ステップの環化反応が下記のステップ：
    ｉ）化学式４の化合物に、トリフェニルホスホニウムブロミド（Ｐｈ３Ｐ・ＨＢｒ）を添加するステップ、
    ｉｉ）前記ｉ）の結果物を濃縮させるステップ、および
    ｉｉｉ）前記ｉｉ）の濃縮液を溶解させ、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）を添加するステップ
    を含む、化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法：
    前記化学式において、
    Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素原子；ヒドロキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換のアリルオキシ基；置換もしくは非置換のアリールオキシ基；またはフェニル基であり、
    Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり、
    Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
    Ｐは置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基；ｔ−ブチルジフェニルシリル基；またはＭｅＳＯ２、ｐ−トルエンスルホニル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル保護基を意味し、
    ｎは１〜３であり、
    ＯＰが複数であるときには互いに同一であるかまたは異なり、および
    前記置換アルキル基、置換アルコキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基はハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ３チオアルキル基であり、
    Ｐが前記の置換ベンジル基の場合、その置換基はメチル、クロロ、またはニトロ基である。
  2. 化学式５の化合物を還元させるステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１に規定の化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法。
  3. 前記塩基条件は、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）、トリエチルアミンおよびピリジンからなる群より選択される一つ以上の弱い塩基性化合物の添加によるものであることを特徴とする、請求項１に規定の化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法。
  4. 前記還元剤の添加は−１０℃以下で行われることを特徴とする、請求項１に規定の化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の合成方法。
  5. 下記化学式３で表される化合物またはその溶媒和物：
    前記式において、
    Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素原子；直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ −Ｃ ５ アルコキシ基で置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ −Ｃ ５ アルコキシ基で置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；非置換のアリルオキシ基；非置換のアリールオキシ基；ベンジルオキシ基；またはフェニル基であり、
    Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり、
    Ｒ４およびＲ５は各々独立してＣ １−Ｃ６アルキル基であり、
    Ｐは、直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ −Ｃ ５ アルコキシ基で置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基；ｔ−ブチルジフェニルシリル基；またはＭｅＳＯ２、ｐ−トルエンスルホニル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル保護基を意味し、
    ｎは１又は２であり、
    ｎが２であるときは、ＯＰは互いに同一であるかまたは異なり、
    Ｐが前記の置換ベンジル基の場合、その置換基はメチル、クロロ、またはニトロ基である。
  6. 下記化学式４で表される化合物またはその溶媒和物：
    前記式において、
    Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素原子；直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ −Ｃ ５ アルコキシ基で置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ −Ｃ ５ アルコキシ基で置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；非置換のアリルオキシ基；非置換のアリールオキシ基；ベンジルオキシ基；またはフェニル基であり、
    Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり、
    Ｒ４およびＲ５は各々独立してＣ １−Ｃ６アルキル基であり、
    Ｐは、直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ −Ｃ ５ アルコキシ基で置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基；ｔ−ブチルジフェニルシリル基；またはＭｅＳＯ２、ｐ−トルエンスルホニル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル保護基を意味し、
    ｎは１又は２であり、
    ｎが２であるときは、ＯＰは互いに同一であるかまたは異なり、
    Ｐが前記の置換ベンジル基の場合、その置換基はメチル、クロロ、またはニトロ基である。
  7. 下記化学式５−１で表される３−フェニル−２，８−ジヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン化合物またはその溶媒和物：
    前記式において、
    Ｒ １ は；直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ −Ｃ ５ アルコキシ基で置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ −Ｃ ５ アルコキシ基で置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；非置換のアリルオキシ基；非置換のアリールオキシ基；ベンジルオキシ基；またはフェニル基であり、
    Ｒ ２ は、水素原子；非置換の直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ −Ｃ ６ アルキル基；またはベンジルオキシ基であり、
    Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり、
    Ｒ４およびＲ５は各々独立してＣ １−Ｃ６アルキル基であり、
    Ｐは、置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基；ｔ−ブチルジフェニルシリル基；またはＭｅＳＯ２、ｐ−トルエンスルホニル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル保護基を意味し、および
    Ｐが前記の置換ベンジル基の場合、その置換基はメチル、クロロ、またはニトロ基である。
  8. Ａ）化学式１で表される化合物および化学式２で表される化合物をカップリングして化学式３の化合物を製造するステップ、
    Ｂ）前記化学式３の化合物を還元させて化学式４の化合物を製造するステップ、
    Ｃ）前記化学式４の化合物を環化して化学式５の化合物を製造するステップ、および
    Ｄ）化学式５で表される化合物を不斉水素化反応させて化学式６ａ（Ｒ−ｆｏｒｍ）または化学式６ｂ（Ｓ−ｆｏｒｍ）の光学異性体化合物を製造するステップを含み、
    前記Ａ）ステップのカップリングは塩基条件で行われ、
    前記Ｂ）ステップの還元反応は、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、Ｎ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、Ｋ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅおよびＬＳ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅからなる群より選択されるいずれか一つ以上の還元剤の添加によるものであり、
    前記Ｃ）ステップの環化反応が下記のステップ：
    ｉ）化学式４の化合物に、トリフェニルホスホニウムブロミド（Ｐｈ３Ｐ・ＨＢｒ）を添加するステップ、
    ｉｉ）前記ｉ）の結果物を濃縮させるステップ、および
    ｉｉｉ）前記ｉｉ）の濃縮液を溶解させ、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）を添加するステップ
    を含み、
    前記Ｄ）ステップの不斉水素化反応は、キラルリガンド（ｃｈｉｒａｌ ｌｉｇａｎｄ）の添加による反応であることを特徴とする、
    化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の光学異性体の合成方法：
    前記化学式において、
    Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素原子；ヒドロキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換のアリルオキシ基；置換もしくは非置換のアリールオキシ基；またはフェニル基であり、
    Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり、
    Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
    Ｐは置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基、アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基；ｔ−ブチルジフェニルシリル基；またはＭｅＳＯ２、ｐ−トルエンスルホニル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル保護基を意味し、
    ｎは１〜３であり、
    ＯＰが複数であるときには互いに同一であるかまたは異なり、および
    前記置換アルキル基、置換アルコキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基はハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ３チオアルキル基であり、
    Ｐが前記の置換ベンジル基の場合、その置換基はメチル、クロロ、またはニトロ基である。
  9. 前記塩基条件は、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）、トリエチルアミンおよびピリジンからなる群より選択される一つ以上の弱い塩基性化合物の添加によるものであることを特徴とする、請求項８に規定の化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の光学異性体の合成方法。
  10. 前記還元剤の添加は−１０℃以下で行われることを特徴とする、請求項８に規定の化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の光学異性体の合成方法。
  11. 前記キラルリガンドは、ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅリガンド、ＳｉｍｐｌｅＰＨＯＸリガンド、ＰＨＯＸリガンドおよびＵｂａＰＨＯＸからなる群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項８に規定の化学式（I）の３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体の光学異性体の合成方法。
  12. 下記化学式６ａ（Ｒ−ｆｏｒｍ）または化学式６ｂ（Ｓ−ｆｏｒｍ）で表される光学異性体化合物またはその溶媒和物：
    前記式において、
    Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素原子；直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ −Ｃ ５ アルコキシ基で置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ −Ｃ ５ アルコキシ基で置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；非置換のアリルオキシ基；非置換のアリールオキシ基；ベンジルオキシ基；またはフェニル基であり、
    Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル基またはＣ１−Ｃ２アルコキシ基であり、
    Ｒ４およびＲ５は各々独立してＣ １−Ｃ６アルキル基であり、
    Ｐは、直鎖もしくは分枝鎖のＣ １ −Ｃ ５ アルコキシ基で置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基；アリル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基；ｔ−ブチルジフェニルシリル基；またはＭｅＳＯ２、ｐ−トルエンスルホニル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル保護基を意味し、
    ｎは１又は２であり、
    ｎが２であるときは、ＯＰは互いに同一であるかまたは異なり、
    Ｐが前記の置換ベンジル基の場合、その置換基はメチル、クロロ、またはニトロ基である。
JP2019539721A 2016-10-04 2017-09-27 ３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体およびその光学異性体の合成方法 Active JP6810275B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2016-0127805 2016-10-04
KR20160127805 2016-10-04
PCT/KR2017/010679 WO2018066872A1 (ko) 2016-10-04 2017-09-27 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체 및 이의 광학 이성질체 합성 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019529577A JP2019529577A (ja) 2019-10-17
JP6810275B2 true JP6810275B2 (ja) 2021-01-06

Family

ID=61831886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019539721A Active JP6810275B2 (ja) 2016-10-04 2017-09-27 ３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体およびその光学異性体の合成方法

Country Status (18)

Country Link
US (2) US10669282B2 (ja)
EP (1) EP3524609B1 (ja)
JP (1) JP6810275B2 (ja)
KR (2) KR20180037584A (ja)
CN (1) CN109863152B (ja)
AR (1) AR109735A1 (ja)
AU (1) AU2017338514B2 (ja)
CA (1) CA3039326C (ja)
DK (1) DK3524609T3 (ja)
ES (1) ES2881000T3 (ja)
HU (1) HUE055701T2 (ja)
IL (1) IL265706B (ja)
MX (1) MX382067B (ja)
PL (1) PL3524609T3 (ja)
PT (1) PT3524609T (ja)
TW (1) TWI641610B (ja)
WO (1) WO2018066872A1 (ja)
ZA (1) ZA201902760B (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL4023651T3 (pl) * 2016-06-29 2024-02-19 Glaceum, Inc. Aktywna optycznie pochodna piranochromenylofenolu i kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca
US10669282B2 (en) * 2016-10-04 2020-06-02 Glaceum, Inc. Method for synthesizing 3-phenyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2.3-f]chromene derivative and optical isomer of thereof
TWI804600B (zh) * 2018-04-03 2023-06-11 南韓商格雷森伍股份有限公司 3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-ƒ]苯并哌喃衍生物的合成方法
WO2020071818A1 (ko) * 2018-10-02 2020-04-09 주식회사 글라세움 탄소 이중결합 함유 화합물의 비대칭 수소첨가 반응용 촉매
KR102819124B1 (ko) * 2018-10-02 2025-06-12 주식회사 글라세움 탄소 이중결합 함유 화합물의 비대칭 수소첨가 반응용 촉매
KR20200105198A (ko) * 2019-02-28 2020-09-07 주식회사 글라세움 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102692932B1 (ko) * 2019-07-30 2024-08-07 주식회사 글라세움 2-((6-(히드록시메틸)크로멘-5-일)옥시)-1-페닐에타논 유도체의 합성 방법
KR20240078928A (ko) * 2022-11-28 2024-06-04 가톨릭대학교 산학협력단 침샘 오가노이드 안정화 및 침샘조직 재생 유도 조성물
CN116284031A (zh) * 2023-02-14 2023-06-23 陕西元亨医药科技有限责任公司 一种r-光甘草定的制备方法
CN119192191B (zh) * 2024-11-25 2025-03-04 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 甲氧基化光甘草定类似物及其制备方法及应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100565423B1 (ko) 2003-10-20 2006-03-30 빅 바이오 주식회사 이소플라반 유도체 또는 이소플라벤 유도체의 제조방법
JP2006008604A (ja) * 2004-06-25 2006-01-12 Kuraray Co Ltd イソフラバン誘導体の製造方法
KR20070052211A (ko) * 2005-11-16 2007-05-21 주식회사 엠디바이오알파 글라브리딘을 유효성분으로 함유하는 질환 증후군 예방 및치료용 조성물
WO2009111428A2 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods for synthesizing glycinols, glyceollins i and ii, compositions of selected intermediates, and therapeutic uses thereof
CN101555259B (zh) * 2009-05-15 2012-06-27 中国科学院上海有机化学研究所 螺环骨架膦噁唑啉配体、合成方法及其在不对称氢化反应中的应用
CN103030647B (zh) * 2013-01-16 2014-10-29 山东省分析测试中心 一种光甘草定的合成方法
KR102344479B1 (ko) 2013-12-24 2021-12-29 주식회사 글라세움 피라노크로메닐페놀 유도체, 및 대사증후군 또는 염증 질환 치료용 약학 조성물
PL4023651T3 (pl) * 2016-06-29 2024-02-19 Glaceum, Inc. Aktywna optycznie pochodna piranochromenylofenolu i kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca
US10669282B2 (en) * 2016-10-04 2020-06-02 Glaceum, Inc. Method for synthesizing 3-phenyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2.3-f]chromene derivative and optical isomer of thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019529577A (ja) 2019-10-17
CN109863152B (zh) 2021-12-03
PT3524609T (pt) 2021-07-15
MX2019003818A (es) 2019-08-12
IL265706A (en) 2019-05-30
US10669282B2 (en) 2020-06-02
CA3039326C (en) 2022-09-20
DK3524609T3 (da) 2021-07-26
EP3524609B1 (en) 2021-05-26
BR112019006736A8 (pt) 2022-08-23
KR101893393B1 (ko) 2018-08-30
US20200048272A1 (en) 2020-02-13
WO2018066872A1 (ko) 2018-04-12
US20200199142A1 (en) 2020-06-25
US10947250B2 (en) 2021-03-16
AR109735A1 (es) 2019-01-16
MX382067B (es) 2025-03-12
EP3524609A1 (en) 2019-08-14
BR112019006736A2 (ja) 2019-07-23
TWI641610B (zh) 2018-11-21
ES2881000T3 (es) 2021-11-26
ZA201902760B (en) 2021-09-29
TW201813970A (zh) 2018-04-16
AU2017338514B2 (en) 2020-05-14
CA3039326A1 (en) 2018-04-12
IL265706B (en) 2021-06-30
PL3524609T3 (pl) 2021-12-27
NZ753171A (en) 2021-05-28
HUE055701T2 (hu) 2021-12-28
KR20180037584A (ko) 2018-04-12
KR20180091803A (ko) 2018-08-16
EP3524609A4 (en) 2020-04-08
CN109863152A (zh) 2019-06-07
AU2017338514A1 (en) 2019-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6810275B2 (ja) ３−フェニル−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロピラノ［２，３−ｆ］クロメン誘導体およびその光学異性体の合成方法
JP4229701B2 (ja) β−ラクタム化合物及びその製造方法並びにこれを含有する血清コレステロール低下剤
JPH0347157A (ja) 殺生物性芳香族化合物、その合成および医薬としてのその使用
HUE031248T2 (en) New bicyclic pyridinones
EP3228615B1 (en) Dihydronaphthalene derivatives useful in the treatment of s1p5-mediated diseases
JP2023123607A (ja) ベンゼン誘導体
TW200806623A (en) Anti-hypercholesterolemic compounds
KR101592280B1 (ko) Ｃｅｔｐ 억제제로서의 바이아릴 또는 헤테로사이클릭 바이아릴 치환 사이클로헥센 유도체 화합물
RU2639875C2 (ru) Производное фенила
JP7350771B2 (ja) ３－フェニル－２，８－ジヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体の合成方法
CN1914151A (zh) 作为环氧合酶－2抑制剂的二芳基－2(5h)－呋喃酮类的释放一氧化氮的前药
HK40008740A (en) 3-phenyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene derivative and method for synthesizing optical isomer thereof
JP2021525784A (ja) チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン系誘導体及びその使用
JP7384179B2 (ja) ベンゼン誘導体を含有する医薬組成物
HK40008740B (zh) 3-苯基-2，3，4，8，9，10-六氢吡喃并[2，3-f]色烯衍生物以及用於合成其光学异构体的方法
KR101682356B1 (ko) 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
NZ753171B2 (en) 3-phenyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene derivative and method for synthesizing optical isomer thereof
BR112019006736B1 (pt) MÉTODOS PARA SINTETIZAR DERIVADO DE 3-FENIL-2,3,4,8,9,10- HEXAHIDROPIRANO [2,3-f] CROMENENO E SEU ISÔMERO ÓPTICO E COMPOSTOS FORMADOS
CN117362257A (zh) 一种用于制备sglt抑制剂的中间体及其制备方法和用途
HK40048484A (en) Benzene derivative
Sahoo Synthetic studies toward prototype renin inhibitors, basiliskamides and decarestrictine C1
HK40041204A (en) Method for synthesizing 3-phenyl-2,8-dihydropyrano [2,3-f] chromene derivative
JP2008195692A (ja) 含リン化合物及び抗腫瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190403

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200123

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200217

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200513

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200720

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201014

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20201116

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20201210

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6810275

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250