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JP6611363B2 - 複素環化合物およびＲｅｔｉｎｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｏｒｐｈａｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＲＯＲ）ガンマーＴ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

複素環化合物およびＲｅｔｉｎｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｏｒｐｈａｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＲＯＲ）ガンマーＴ阻害剤としてのそれらの使用 Download PDF

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JP6611363B2 JP2016575275A JP2016575275A JP6611363B2 JP 6611363 B2 JP6611363 B2 JP 6611363B2 JP 2016575275 A JP2016575275 A JP 2016575275A JP 2016575275 A JP2016575275 A JP 2016575275A JP 6611363 B2 JP6611363 B2 JP 6611363B2
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温子 落田
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秀和 徳原
慶英 遠又
直樹 石井
倫子 多和田
嘉之 深瀬
智也 湯川
正司 福本
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Description

本発明は、ＲＯＲγｔ阻害作用を有する複素環化合物および当該化合物を含む医薬等に関する。
（発明の背景）
Ｔｈ１７細胞およびそれが産生する炎症性サイトカイン（ＩＬ−１７ＡやＩＬ−１７Ｆなど）は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬をはじめとする各種自己免疫疾患において、全身性の新たな免疫反応の亢進に伴う深刻な病因細胞および因子としてＱＯＬ低下を引き起こすことから注目されている。しかしながら、既存の治療薬では効果が限定的であるため、一日も早い新規治療薬の開発が切望されている。
また最近、Ｔｈ１７細胞の分化やＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆの産生には、ｏｒｐｈａｎ核内受容体の一つであるＲｅｔｉｎｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｏｒｐｈａｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＲＯＲ）γｔが重要な役割を担っていることが明らかにされた。すなわち、ＲＯＲγｔは主にＴｈ１７細胞に発現し、ＩＬ−１７ＡやＩＬ−１７Ｆの転写因子ならびにＴｈ１７細胞分化のマスターレギュレータとして働くことが報告されている。
従って、ＲＯＲγｔの作用を阻害する薬剤は、Ｔｈ１７細胞の分化ならびに活性化を抑制することにより、各種免疫疾患において治療効果を発揮することが期待される。
特許文献１には、以下の一般式で表される化合物が報告されている。
［式中、
Ｍは、炭素原子、０−３個のカルボニル基、０−１個のチオカルボニル基、およびＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる０−４個のヘテロ原子からなる３−８員の直鎖であり、
ＰおよびＭ１の一方は−Ｇであり、他方は−Ａ−Ｂである；
Ｇは、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）：
で示される基である；
それが結合する環Ｅの２個の原子を含む環Ｄは、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる０−３個のヘテロ原子からなる５−６員環である；
環Ｄは、０−２個のＲ、０−２個のカルボニルで置換され、０−３個の環二重結合が存在する；
環Ｅは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれ、１−３個のＲで置換される；
Ａは、０−２個のＲ４で置換されたＣ３−１０炭素環ならびに炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１−４個のヘテロ原子からなり、０−２個のＲ４で置換された５−１２員複素環から選ばれる；
Ｂは、Ｘ−Ｙ−Ｒ４ａ等であり；
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＲ２Ｒ２ａ）１−４−等であり；
Ｙは、Ｃ３−１０炭素環および３−１０員複素環から選ばれ；
Ｒ４ａは、０−２個のＲ４ｃで置換されたＣ１−６アルキル等である。］
で表される化合物が、Ｘａ因子阻害作用を有し、血栓塞栓症の治療に有用であることが記載されている。
特許文献２には、縮合複素環化合物として、
［式中、
Ｒ１Ａは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基を、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基等を示すか、またはＲ２ＡとＲ３Ａとが、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよい炭化水素環を形成していてもよく、
Ｒ５Ａは、水素原子またはハロゲン原子を、
Ｑ’は、
（式中、
［Ａ１］は、同一または異なってヒドロキシ基等で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって炭化水素環を形成していてもよいメチレン基を、ｎは１〜５の整数を示す。）等であり、
環Ｂ’は、さらなる置換基を有していてもよいベンゼン環等を示す。］
で表される化合物が、ＲＯＲγｔ阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献３には、複素環化合物として、
〔式中、
環Ａは、置換されていてもよい環状基を、
Ｑは、結合手、置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニレン、または置換されていてもよいＣ２−１０アルキニレンを、
Ｒ１は、置換基を、
環Ｂは、それぞれ、Ｒ２以外の置換基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環、イソチアゾール環またはジヒドロチアゾール環を、
Ｒ２は、置換されていてもよい環状基−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよい環状基−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル−Ｃ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよい環状基−アミノカルボニル基、置換されていてもよい環状基−カルボニル基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。〕
で表される化合物が、ＲＯＲγｔの阻害作用を有し、炎症性疾患、自己免疫疾患等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献４には、複素環化合物として、
［式中、
環Ａは、Ｃ３−１０炭化水素環であり；
Ｌは、結合手、−ＣＨＲ１０ＣＨＲ１０−、−ＣＲ１０＝ＣＲ１０−および−Ｃ≡Ｃ−から選ばれる基であり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ＯＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｑは、Ｃ、ＣＨおよびＮから選択され；
−‐−−は、更なる結合手であり、ただしＱがＮのときは存在せず；
環Ｂは、５または６員複素環であり、Ｎ、ＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれるヘテロ原子を含有し、当該複素環は０−３個のＲ５で置換される；
さらに、環Ｂは０−２個のＲ５で置換されたフェニルまたはＮ、ＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１−２個のヘテロ原子を含有してなる、０−２個のＲ５で置換された５−６員芳香族複素環と縮合していてもよい；
Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−２アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、および、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１−４個のヘテロ原子を含む５−７員複素環であり、当該複素環は１−２個のＲ２ａで置換される；
Ｒ３は、１−３個のＲ３ａで置換されたＣ１−６アルキル基、１−３個のＲ３ａで置換されたＣ３−１０炭化水素環、または１−３個のＲ３ａで置換された、Ｎ、ＮＲ７、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる１−４個のヘテロ原子を含有してなる、５−１０員複素環である。]
で表される化合物が、Ｆａｃｔｏｒ ＸＩＩａ因子であり、血栓塞栓症状、炎症性疾患等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献５には、複素環化合物として、
［式中、
Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２−オキソ−３−アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル基、置換されていてもよい８−オキソ−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−７−イル基、および置換されていてもよい８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−７−イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示し、
Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３である。］
で表される化合物が、ＲＯＲγｔの阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、乾癬等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献６には、複素環化合物として、
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−２アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ，Ｆまたはメチルであり；
Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣＦ３で置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ５は、メチル、ニトロ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ６は、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり；
ｍは、０または１である。］
で表される化合物が、アンドロゲン受容体のｍｏｄｕｌａｔｏｒであることが記載されている。
国際公開第２００４／１０８８９２号 国際公開第２０１３／０４２７８２号 国際公開第２０１３／０１８６９５号 国際公開第２０１３／０５５９８４号 国際公開第２０１３／１０００２７号 国際公開第２００８／１２１６０２号
本発明は、優れたＲＯＲγｔの阻害作用を有し、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）等の予防または治療剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて優れたＲＯＲγｔの阻害作用を有し、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）等の予防または治療剤として優れた薬効を有することを見出した。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］ 下記式（Ｉ）：
〔式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を；
Ｒ１は、
（１）式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基を示すか、あるいは環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、置換されていてもよい５員炭化水素環を形成する。）で表される基、または
（２）トリメチルシリル基を；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を；
Ｘは、ＣＲ６またはＮを；
Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；
Ｒ６は、水素原子または置換基を示し；
ＸがＣＲ６であるとき、Ｒ５とＲ６とが一緒になって、環Ｄとして、置換されていてもよい、炭素原子の他にヘテロ原子として酸素原子を１ないし２個含有する５または６員の含酸素複素環を形成してもよい。］
で表される化合物またはその塩(以下、化合物（Ｉ）ともいう)。
［１’］ Ｒ１が、
（１）式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基を示す。）で表される基、
（２）トリメチルシリル基を示すか、または
式：
で表される基が、式：
（式中、
は単結合または二重結合を示す。）
で表される基である、［１］記載の化合物またはその塩。
［２］ 環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、
（１）式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基であるか、あるいは環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、５員炭化水素環を形成する。）で表される基、または
（２）トリメチルシリル基
であり；
Ｒ４が、
（１）カルボキシ基、
（２）(i)カルボキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(iii)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ５が、
（１）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（２）Ｃ１−６アルコキシ基
であり；
Ｒ６が、水素原子であり；かつ
ＸがＣＲ６であるとき、Ｒ５とＲ６とが一緒になって、環Ｄとして、ジヒドロフラン環またはジヒドロジオキシン環を形成してもよい、
［１］記載の化合物またはその塩。
［３］ 環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、
（１）式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基であるか、あるいは環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、５員炭化水素環を形成する。）で表される基、または
（２）トリメチルシリル基
であり；
Ｒ４が、
（１）カルボキシ基、
（２）(i)カルボキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(iii)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ５が、
（１）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（２）Ｃ１−６アルコキシ基
であり；
Ｒ６が、水素原子であり；かつ
環Ｄを形成しない、
［１］記載の化合物またはその塩。
［４］ Ｒ１が、式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、置換されていてもよい５員炭化水素環を形成する。）で表される基である、［１］記載の化合物またはその塩。
［４’］ 式：
で表される基が、式：
（式中、
は単結合または二重結合を示す。）
で表される基である、［４］記載の化合物またはその塩。
［５］ Ｒ４が、それぞれ置換されていてもよい、シクロプロピルまたはシクロブチルである、［１］記載の化合物またはその塩。
［６］ Ｒ１が、式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、置換されていてもよい５員炭化水素環を形成する。）で表される基であり；
Ｒ４が、それぞれ置換されていてもよい、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；かつ
環Ｄを形成しない、
［１］記載の化合物またはその塩。
［７］ （（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロプロピル）酢酸またはその塩。
［８］ ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボン酸またはその塩。
［９］ （ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸またはその塩。
［１０］ （ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸またはその塩。
［１１］ ［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１２］ ＲＯＲγｔ阻害薬である、［１１］記載の医薬。
［１３］ 乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の予防又は治療薬である、［１１］記載の医薬。
［１４］ ［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＲＯＲγｔの阻害方法。
［１５］ ［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の予防又は治療方法。
［１６］ 乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の予防又は治療薬の製造のための、［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
［１７］ 乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の予防又は治療に使用するための、［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
本発明の化合物は、優れたＲＯＲγｔの阻害作用を有し、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）等の予防・治療剤として有用である。
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明について詳細に説明する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニレン基」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニレン基」としては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
本明細書中、式：
で表されるように、芳香環Ｑ’に縮合する非芳香環Ｑが存在する場合、非芳香環Ｑを、結合Ｃ１Ｃ２が二重結合である環として表記する。
例えば、上記縮合環ＱＱ’がインダン環の場合は、非芳香環Ｑをシクロペンテン環、芳香環Ｑ’をベンゼン環と表記する。
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環およびトリアジン環が挙げられる。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
環Ａは、好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
Ｒ１は、
（１）式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基を示すか、あるいは環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、置換されていてもよい５員炭化水素環を形成する。）で表される基、または
（２）トリメチルシリル基
を示す。
Ｒ１ａで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基」の「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基」としては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−プロポキシエチル、１−イソプロポキシエチル、１−ブトキシエチル、１−イソブトキシエチル、１−ｓｅｃ−ブトキシエチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル、１−ペンチルオキシエチル、１−ヘキシルオキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−プロポキシエチル、２−イソプロポキシエチル、２−ブトキシエチル、２−イソブトキシエチル、２−ｓｅｃ−ブトキシエチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル、２−ペンチルオキシエチル、２−ヘキシルオキシエチルが挙げられる。
Ｒ１ａで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基」の「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ１ａと環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）が結合して「置換されていてもよい５員炭化水素環」を形成するとき、式：
で表される基は、例えば、式：
（式中、
は単結合または二重結合を示す。）
で表される基である。
Ｒ１ａと環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）が結合して形成する「置換されていてもよい５員炭化水素環」の「５員炭化水素環」の具体例としては、シクロペンテンおよびシクロペンタジエンが挙げられる。
Ｒ１ａと環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）が結合して形成する「置換されていてもよい５員炭化水素環」の「５員炭化水素環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１または２個である。置換基数が２個の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ１は、好ましくは、
（１）式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基（例、メトキシメチル、エトキシメチル）であるか、あるいは環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、５員炭化水素環（例、シクロペンテン）を形成する。）で表される基、または
（２）トリメチルシリル基
である。
Ｒ１は、より好ましくは、式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、５員炭化水素環（例、シクロペンテン）を形成する。）で表される基である。
別の実施態様では、Ｒ１は、好ましくは、式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、置換されていてもよい５員炭化水素環（例、シクロペンテン）を形成する。）で表される基である。
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す。
Ｃ３−６シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
Ｒ４で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ４は、好ましくは、
（１）カルボキシ基、および
（２）１ないし３個（好ましくは１個）のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）である。
別の実施態様では、Ｒ４は、好ましくは、
（１）カルボキシ基、
（２）(i)カルボキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジオキソリル（好ましくは１，３−ジオキソリル）））で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、および
(iii)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジオキソリル（好ましくは１，３−ジオキソリル）））で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）である。
当該態様において、Ｒ４は、より好ましくは、
（１）カルボキシ基、
（２）(i)カルボキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジオキソリル（好ましくは１，３−ジオキソリル）））で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、および
(iii)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジオキソリル（好ましくは１，３−ジオキソリル）））で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）である。
当該態様において、Ｒ４は、特に好ましくは、
（１）カルボキシ基、および
（２）１ないし３個（好ましくは１個）のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）である。
別の実施態様では、Ｒ４は、好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
Ｘは、ＣＲ６またはＮを示す。
Ｒ６は、水素原子または置換基を示す。
Ｒ６は、好ましくは水素原子である。
Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ５は、好ましくは、
（１）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
（２）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
である。
Ｒ５は、より好ましくは、
（１）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
（２）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
である。
ＸがＣＲ６であるとき、Ｒ５とＲ６とが一緒になって、環Ｄとして、置換されていてもよい、炭素原子の他にヘテロ原子として酸素原子を１ないし２個含有する５または６員の含酸素複素環を形成してもよい。
Ｒ５とＲ６とが一緒になって形成する「置換されていてもよい、炭素原子の他にヘテロ原子として酸素原子を１ないし２個含有する５または６員の含酸素複素環」の「炭素原子の他にヘテロ原子として酸素原子を１ないし２個含有する５または６員の含酸素複素環」としては、フラン環、ジヒドロフラン環、ジオキソール環（例、１，２−ジオキソール環、１，３−ジオキソール環）、ジオキシン環（例、１，２−ジオキシン環、１，３−ジオキシン環、１，４−ジオキシン環）、ジヒドロジオキシン環（例、ジヒドロ−１，２−ジオキシン環、ジヒドロ−１，３−ジオキシン環、ジヒドロ−１，４−ジオキシン環）等が挙げられる。
Ｒ５とＲ６とが一緒になって形成する「置換されていてもよい、炭素原子の他にヘテロ原子として酸素原子を１ないし２個含有する５または６員の含酸素複素環」の「炭素原子の他にヘテロ原子として酸素原子を１ないし２個含有する５または６員の含酸素複素環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
ＸがＣＲ６であるとき、Ｒ５とＲ６とが一緒になって形成する環Ｄとしては、ジヒドロフラン環またはジヒドロジオキシン環（例、ジヒドロ−１，４−ジオキシン環）が挙げられる。
式：
で表される部分構造としては、式：
で表される部分構造が好ましい。
より好ましくは、環Ｄを形成しない。
本明細書中で説明される環、基、置換基などの好ましい例は、組み合わせて用いられる。
好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ−１］
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、
（１）式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基（例、メトキシメチル、エトキシメチル）であるか、あるいは環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、５員炭化水素環（例、シクロペンテン）を形成する。）で表される基、または
（２）トリメチルシリル基
であり；
Ｒ４が、
（１）カルボキシ基、および
（２）１ないし３個（好ましくは１個）のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ５が、
（１）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
（２）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
であり；
Ｒ６が、水素原子であり；かつ
ＸがＣＲ６であるとき、Ｒ５とＲ６とが一緒になって、環Ｄとして、ジヒドロフラン環またはジヒドロジオキシン環（例、ジヒドロ−１，４−ジオキシン環）を形成してもよい、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−１］
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、５員炭化水素環（例、シクロペンテン）を形成する。）で表される基であり；
Ｒ４が、
（１）カルボキシ基、および
（２）１ないし３個（好ましくは１個）のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮ
であり；
Ｒ５が、
（１）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
（２）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
であり；
Ｒ６が、水素原子であり；かつ
環Ｄは存在しない、化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ−２］
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、
（１）式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基（例、メトキシメチル、エトキシメチル）であるか、あるいは環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、５員炭化水素環（例、シクロペンテン）を形成する。）で表される基、または
（２）トリメチルシリル基
であり；
Ｒ４が、
（１）カルボキシ基、
（２）(i)カルボキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジオキソリル（好ましくは１，３−ジオキソリル）））で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、および
(iii)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジオキソリル（好ましくは１，３−ジオキソリル）））で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ５が、
（１）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
（２）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
であり；
Ｒ６が、水素原子であり； かつ
ＸがＣＲ６であるとき、Ｒ５とＲ６とが一緒になって、環Ｄとして、ジヒドロフラン環またはジヒドロジオキシン環（例、ジヒドロ−１，４−ジオキシン環）を形成してもよい、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−２］
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、
（１）式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基（例、メトキシメチル、エトキシメチル）であるか、あるいは環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、５員炭化水素環（例、シクロペンテン）を形成する。）で表される基、または
（２）トリメチルシリル基
であり；
Ｒ４が、
（１）カルボキシ基、
（２）(i)カルボキシ基、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジオキソリル（好ましくは１，３−ジオキソリル）））で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、および
(iii)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジオキソリル（好ましくは１，３−ジオキソリル）））で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ５が、
（１）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
（２）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
であり；
Ｒ６が、水素原子であり；かつ
環Ｄは存在しない、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ−２］
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、５員炭化水素環（例、シクロペンテン）を形成する。）で表される基であり；
Ｒ４が、
（１）カルボキシ基、および
（２）１ないし３個（好ましくは１個）のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）であり；
Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
Ｒ５が、
（１）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
（２）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
であり；
Ｒ６が、水素原子であり；かつ
環Ｄは存在しない、化合物（Ｉ）。
上記化合物（Ｉ）の具体例としては、実施例１〜４８の化合物が挙げられる。
化合物（Ｉ）のうち、塩であるものとしては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
次に、本発明の化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
以下の製造法において生成する中間体は、カラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留などの方法を用いて単離精製してもよく、また単離することなくそのまま次の工程に用いてもよく、塩であってもよい。塩としては前記化合物（Ｉ）の塩で例示したものと同様のものが挙げられる。
以下の製造法で示すところの環Ａの表記：
は、本発明の化合物（Ｉ）にて定義した環Ａの表記：
と同義である。
本発明の化合物（Ｉ）は下記Ａ法によって製造することができる。
〔Ａ法〕
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
本工程は化合物（ＩＩ）もしくはその塩をアシル化反応に付すことにより化合物（Ｉ）へ変換する工程である。
アシル化反応では化合物（ＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩を反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩は市販品にて入手できるか、またはそれ自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
アシル化反応は、それ自体公知の方法、例えば、社団法人 日本化学会編１９９１年刊「第４版 実験化学講座２２、有機合成ＩＶ」などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。それらの方法としては、例えば、縮合剤を用いる方法、反応性誘導体を経る方法などが挙げられる。
「縮合剤を用いる方法」において使用される縮合剤としては例えば、（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−［（１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ）］カルベニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−三酸化物（Ｔ３Ｐ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩（ＷＳＣ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、リン酸 （４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）ジエチル（ＤＥＴＢＴ）、（３−ヒドロキシ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジナト−Ｏ）トリ−１−ピロリジニル−リン ヘキサフルオロリン酸塩 （ＰｙＡＯＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＤＢＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム 塩化物（ＤＭＴ−ＭＭ）およびその水和物などが挙げられる。これらは単独で、もしくは添加剤（例、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンなど）と組み合わせて用いることもできる。縮合剤の使用量は化合物（ＩＩ）１モルに対して、約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。添加剤の使用量は化合物（ＩＩ）１モルに対して、約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
反応温度は、通常、約−８０〜１５０℃、好ましくは約０〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１６時間程度である。
「反応性誘導体を経る方法」において示される反応性誘導体としては、式：
〔式中、ＬＧは脱離基を、その他の記号は上記と同意義を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩａ）と称する）もしくはその塩（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）などが挙げられる。
ＬＧで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシ基などのＣ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ基（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）、ヘテロ環基あるいはアリール基（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、４−ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基、ヘテロ環基（イミダゾリルなど）などが用いられる。また、ＬＧはＲ４と互いに結合して環を形成してもよく、化合物（ＩＩＩａ）は例えば酸無水物（３−オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，４−ジオン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン、３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，４−ジオン、３−オキサビシクロ［４．２．１］ノナン−２，４−ジオンなど）であってもよい。
化合物（ＩＩＩ）から反応性誘導体（化合物（ＩＩＩａ））への変換は、それ自体公知の方法に準じて行うことができるが、例えば、酸ハライドへの変換としては、酸ハロゲン化物（例、塩化チオニル、塩化オキサリルなど）を用いる方法、リンおよびリン酸のハロゲン化物（例、３塩化リン、５塩化リンなど）を用いる方法などが挙げられる。上記反応性誘導体を介する反応では、化合物（ＩＩＩａ）の種類によっても異なるが、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。反応で使用される溶媒および塩基の種類、使用量、反応温度ならびに反応時間は、上記「縮合剤を用いる方法」において記載した内容と同様である。
Ａ法で用いられる原料は下記Ｂ〜Ｌ法によって製造することができる。
〔Ｂ法〕
〔式中、Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基を、ＰＧはアミノ基の保護基を、その他の記号は上記と同意義を示す。〕
ＰＧで示されるアミノ基の保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚもしくはＺ）基、ベンジル（Ｂｎ）基、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、トリフルオロアセチル（ＣＦ３ＣＯ）基などが挙げられる。
（工程１）
本工程は化合物（ＩＶ）もしくはその塩と化合物（Ｖ）もしくはその塩とを塩基存在下、反応させることにより化合物（ＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＩＶ）もしくはその塩、化合物（Ｖ）もしくはその塩は市販品にて入手できるか、またはそれ自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（Ｖ）の使用量は、通常、化合物（ＩＶ）１モルに対して、約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＩＶ）１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
反応温度は、通常、約−８０〜１５０℃、好ましくは約０〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１６時間程度である。
（工程２）
本工程は化合物（ＶＩ）もしくはその塩を、オキシ塩化リンおよび塩化亜鉛（ＩＩ）で処理することにより化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
オキシ塩化リンの使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
塩化亜鉛（ＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常約０．１〜２モル当量であり、好ましくは約０．１〜１モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）などが例示でき、適宜混合して用いても良い。
反応温度は、通常、約−８０〜１５０℃、好ましくは約０〜１０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜１００時間、好ましくは０．５〜１０時間程度である。
（工程３）
本工程は化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩を、還元反応に付して化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本反応は反応に不活性な溶媒中、種々の還元反応により行うことが出来る。このような還元反応は、自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボラン等）等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が好ましい。金属水素化物の使用量は、例えば、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約１〜約５０モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
金属水素化物による還元反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−８０℃〜約８０℃、好ましくは約−４０℃〜約４０℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約４８時間、好ましくは約１時間〜約２４時間である。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウム等のパラジウム類；展開ニッケル触媒等のニッケル類；酸化白金、白金炭素等の白金類；ロジウム炭素等のロジウム類等が挙げられる。その使用量は化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常約０．００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量である。
接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、エステル類（酢酸エチル等）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、カルボン酸類（酢酸等）、水およびそれらの混合物が挙げられる。
反応が行われる水素圧は、通常、約１〜約５０気圧であり、好ましくは約１〜約１０気圧である。反応温度は、通常、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約２０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約７２時間、好ましくは約０．５時間〜約４０時間である。
（工程４）
本工程は化合物（ＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＩＸ）もしくはその塩を環形成反応に付すことにより化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本反応で用いられる化合物（ＩＶ）もしくはその塩、化合物（ＩＸ）もしくはその塩は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（ＩＸ）の使用量は化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の酸を添加しても良い。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）などが挙げられる。
反応温度は、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約２５〜１２０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＶ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
反応促進のため用いられる酸としては例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、塩酸、臭化水素酸あるいは塩化アルミニウムが好ましい。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＩＶ）１モルに対して約１モル当量以上である。
（工程５）
本工程は化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩をアミノ基の保護反応によって化合物（Ｘ）もしくはその塩を製造する工程である。
アミノ基をＢｏｃ基で保護する場合、塩基存在下、化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩を本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で二炭酸ジ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）と反応させる。
本工程で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、なかでも水素化ナトリウム、トリエチルアミンが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、および水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本工程で用いるＢｏｃ２Ｏは化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
反応温度は、例えば、約−１０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
アミノ基をＣｂｚ（Ｚ）基で保護する場合、塩基存在下、化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩を本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でクロロギ酸ベンジルと反応させる。本工程で用いられる塩基、溶媒、試薬量、反応温度、反応時間は、上記アミノ基をＢｏｃ基で保護する場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
アミノ基をＢｎ基で保護する場合、化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩を本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でベンズアルデヒドと反応させた後、還元剤で処理するか、あるいは化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩を塩基存在下、本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で臭化ベンジルと反応させる。
ベンズアルデヒドと反応させる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（ヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチルなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノールなど）、ニトリル類（アセトニトリル、ブチロニトリルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）など、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応で用いられる還元剤としては、例えば、金属水素化物（例：水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム）、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボラン等）等が挙げられる。金属水素化物の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、約１〜約５０モル当量である。
本反応では必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような触媒としては、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）、脱水剤（硫酸マグネシウムなど）などが挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．０１〜５０モル当量程度であり、好ましくは約０．１〜１０モル当量程度である。
ベンズアルデヒドの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量程度であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
反応温度は、通常、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１５０℃であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜４８時間、好ましくは約０．５時間〜２４時間である。
臭化ベンジルと反応させる場合、本反応で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが挙げられ、なかでも炭酸カリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
臭化ベンジルの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。なかでもアセトニトリルが好適である。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約２５〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
アミノ基をＰＭＢ基で保護する場合、化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩を本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で４−メトキシベンズアルデヒドと反応させた後、還元剤で処理する。
本工程で用いられる溶媒、還元剤、試薬量、添加剤、反応温度、反応時間は、上記アミノ基をＢｎ基で保護する場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
アミノ基をＣＦ３ＣＯ基で保護する場合、塩基存在下、化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩を本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で無水トリフルオロ酢酸と反応させる。本工程で用いられる塩基、溶媒、試薬量、反応温度、反応時間は、上記アミノ基をＢｏｃ基で保護する場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程６）
本工程は化合物（Ｘ）もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＸＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。本反応はそれ自体公知の方法により行うことができるが、通常、酸あるいは塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種類以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｘ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類など）などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｘ）１モルに対して約０．１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。なかでもエタノール、テトラヒドロフランもしくは水が好適である。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（Ｘ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程７）
本工程は化合物（ＸＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の「縮合剤を用いる方法」に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程８）
本工程は化合物（ＸＩＩＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
このような脱保護反応は、公知の方法（例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著））に準じて行うことが出来る。
ＰＧがＢｏｃ基の場合、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で脱保護反応を行うことができる。
酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水など、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＩＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
ＰＧがＢｎ基、Ｃｂｚ（Ｚ）基もしくはＰＭＢ基の場合、接触水素添加反応、酸化反応もしくは酸分解により脱保護反応を行うことができる。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウム等のパラジウム類；展開ニッケル触媒等のニッケル類；酸化白金、白金炭素等の白金類；ロジウム炭素等のロジウム類等が挙げられる。その使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．００１〜１モル当量、好ましくは約０．０１〜０．５モル当量である。
接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；酢酸等のカルボン酸類；水およびそれらの混合物が挙げられる。
反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧である。反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜７２時間、好ましくは約０．５時間〜４０時間である。
酸化反応に用いられる酸化剤としては、例えば、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムが挙げられる。その使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、約１〜約５０モル当量である。
酸化反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、ニトリル類（例：アセトニトリル）、炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、アミド類（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、水およびそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜７２時間、好ましくは約０．５時間〜４０時間である。
酸分解で用いられる酸としてはトリフルオロ酢酸が挙げられ、溶媒として利用できる。反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜３０℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜７２時間、好ましくは約０．５時間〜４０時間である。
ＰＧがＣＦ３ＣＯ基の場合、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で脱保護反応を行うことができる。
塩基としては例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）などが用いられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して約１〜１００モル当量であり、好ましくは約１〜２０モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＩＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５〜２４時間、好ましくは約０．５〜２時間程度である。
〔Ｃ法〕
化合物（ＸＩ）が式：
〔式中、Ｒ８は置換されていてもよいＣ１-６アルキル基を、その他の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（ＸＩａ）と称する）もしくはその塩であるとき、Ｃ法により製造することができる。
〔式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、その他の記号は上記と同意義を示す。〕
（工程１）
本工程は化合物（ＩＶａ）と化合物（ＩＸａ）の環形成反応により化合物（ＶＩＩＩａ）を製造する工程である。
本反応で用いられる化合物（ＩＶａ）、化合物（ＩＸａ）は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（ＩＸａ）の使用量は化合物（ＩＶａ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）などが挙げられる。
反応温度は、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約２５〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程２）
本工程は化合物（ＶＩＩＩａ）をＢｏｃ基で保護する反応によって化合物（Ｘａ）を製造する工程である。
本反応は塩基存在下、化合物（ＶＩＩＩａ）を本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で二炭酸ジ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）と反応させる。
本工程で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、なかでも水素化ナトリウム、トリエチルアミンが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＶＩＩＩａ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、および水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本工程で用いるＢｏｃ２Ｏの使用量は化合物（ＶＩＩＩａ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
反応温度は、例えば、約−１０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＶＩＩＩａ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程３）
本工程は化合物（Ｘａ）を式：
Ｒ８−ＬＧ （ＸＩＶ）
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（ＸＩＶ）と称する）もしくはその塩とを、塩基存在下、アルキル化反応に付すことにより化合物（ＸＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＸＩＶ）は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本反応で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩）などが挙げられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｘａ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＸＩＶ）の使用量は、化合物（Ｘａ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜３モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−７５〜２００℃、好ましくは約−１０〜３０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（Ｘａ）の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程４）
本工程は化合物（ＸＶ）もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＸＩａ）もしくはその塩へ変換する工程である。
本工程はＢ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｄ法〕
化合物（ＸＩ）が式：
〔式中、Ｒ８はハロゲン化されていてもよいＣ１-６アルキル基を、その他の記号は上記と同意義を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（ＸＩｂ）と称する）もしくはその塩であるとき、Ｄ法により製造することができる。
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
（工程１）
本工程は化合物（Ｘａ）をトリフラート化反応に付すことにより化合物（ＸＶＩ）を製造する工程である。
本反応は塩基およびトリフラート化剤存在下に行なうことができる。
本反応で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｘａ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本反応で用いられるトリフラート化剤としては、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミドなどが挙げられる。トリフラート化剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｘａ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。本反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−１０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（Ｘａ）の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程２）
本工程は化合物（ＸＶＩ）をシアノ化反応に付すことにより化合物（ＸＶＩＩ）を製造する工程である。
本反応は遷移金属触媒存在下、シアノ化試薬を用い、本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なうことができる。
本反応で用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）、ニッケル触媒（塩化ニッケルなど）などが用いられ、必要に応じてリガンド（トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、Ｓ−Ｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰなど）を用いてもよい。遷移金属触媒の使用量は溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して約０．００１〜１モル当量、好ましくは約０．１〜０．５モル当量程度であり、リガンドの使用量も化合物（ＸＶＩ）１モルに対して約０．００１〜１モル当量である。
本反応で用いられるシアノ化試薬としては、例えば、シアン化亜鉛、シアン化銅などが挙げられ、その使用量は溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して約０．５〜１０モル当量、好ましくは約０．５〜２モル当量程度である。
本反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−１０〜２００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＶＩ）の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。反応は必要に応じてマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
（工程３）
本工程は化合物（ＸＶＩＩ）を還元反応に付すことにより化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造する工程である。
還元反応は、展開ニッケル触媒存在下、水素雰囲気中もしくは水素供与体を用いて行なうことができる。
展開ニッケル触媒の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、通常約０．００１〜１０モル当量、好ましくは約０．０１〜２モル当量程度である。
反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧である。
水素供与体としては次亜リン酸ナトリウムが用いられ、その使用量は化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、通常約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜２０モル当量程度である。
本反応は反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；酢酸等のカルボン酸類；ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基；水およびそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜７２時間、好ましくは約０．５時間〜４０時間である。
（工程４）
本工程は化合物（ＸＶＩＩＩ）を還元剤で処理することにより化合物（ＸＩＸ）を製造する工程である。
本反応で用いられる還元剤としては、例えば、金属水素化物（例：水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム）などが挙げられる。金属水素化物の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して、約１〜５０モル当量である。
本反応は悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；酢酸等のカルボン酸類；水およびそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜５０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＶＩＩＩ）の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．１〜１００時間、好ましくは約０．１〜６時間程度である。
（工程５）
本工程は化合物（ＸＩＸ）をメシル化反応によって式：
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（ＸＩＸａ）と称する）へ導き、塩基存在下、式：
Ｒ８−ＯＨ（ＸＩＶａ）
〔式中、記号は上記と同意義を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（ＸＩＶａ）と称する）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＸＶａ）もしくはその塩を製造する工程である。
メシル化反応は塩基およびメシル化剤存在下に行なうことができる。
化合物（ＸＩＶａ）もしくはその塩は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
メシル化反応で用いられる塩基の種類および量はＤ法の工程１に記載した内容と同様である。
メシル化剤としては、メタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。メシル化剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＩＸ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＸＩＸａ）を塩基存在下、化合物（ＸＩＶａ）もしくはその塩と反応する反応において用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸リチウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）などが挙げられる。塩基の使用量は化合物（ＸＩＸａ）１モルに対して、約１〜１０モル当量である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エーテル類（ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）、非プロトン性極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）、あるいはそれらの混合物が用いられる。化合物（ＸＩＶａ）自体を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、通常、約−１００〜２００℃、好ましくは約−２０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程６）
本工程は化合物（ＸＶａ）もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＸＩｂ）もしくはその塩へ変換する工程である。
本工程はＢ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｅ法〕
化合物（ＸＩ）が式：
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（ＸＩｃ）と称する）もしくはその塩であるとき、Ｅ法により製造することができる。
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
（工程１）
本工程は化合物（ＸＸ）もしくはその塩をヒドロキシメチル化反応に付すことにより化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。
化合物（ＸＸ）もしくはその塩は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本反応は塩基存在下、化合物（ＸＸ）もしくはその塩をパラホルムアルデヒドと反応させることにより化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩を製造することが出来る。
本反応で用いられる塩基としては、有機リチウム試薬（例、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化リチウム）などが挙げられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＸ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
本反応で用いられるパラホルムアルデヒドの使用量は化合物（ＸＸ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−１００〜５０℃、好ましくは約−７８〜２５℃程度の範囲であり、反応時間は例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程２）
本工程は化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩をフタルイミド化反応に付すことにより化合物（ＸＸＩＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。
本反応はアゾジカルボン酸エステル試薬およびトリフェニルホスフィン存在下、化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩をフタルイミドと反応させることにより化合物（ＸＸＩＩ）もしくはその塩を製造することが出来る。
本反応で用いられるアゾジカルボン酸エステル試薬としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）が挙げられる。アゾジカルボン酸エステル試薬の使用量は溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＸＩ）１モルに対して約１〜５モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
本反応で用いられるトリフェニルホスフィンの使用量は化合物（ＸＸＩ）１モルに対して約１〜５モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
本反応で用いられるフタルイミドの使用量は化合物（ＸＸＩ）１モルに対して約１〜５モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０〜５０℃、好ましくは約０〜２５℃程度の範囲であり、反応時間は例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程３）
本工程は化合物（ＸＸＩＩ）もしくはその塩をヒドラジンと反応させることにより化合物（ＩＶｂ）もしくはその塩へ変換する工程である。
本反応で用いられるヒドラジンの使用量は化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対して約１〜２０モル当量、好ましくは約３〜７モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、水、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程４）
本工程は化合物（ＸＸＩＩＩ）もしくはその塩をシアノメチル化反応に付すことにより化合物（ＸＸＩＶ）もしくはその塩へ変換する工程である。
化合物（ＸＸＩＩＩ）もしくはその塩は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程はｎ−ブチルリチウム存在下、アセトニトリルを処理してリチオアセトニトリルを生成し、これを化合物（ＸＸＩＩＩ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＸＸＩＶ）もしくはその塩を製造する。
リチオアセトニトリルを生成する際に用いられるｎ−ブチルリチウムおよびアセトニトリルの使用量は化合物（ＸＸＩＩＩ）１モルに対してそれぞれ約１〜１０モル当量、好ましくはそれぞれ約１〜５モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−１００〜５０℃、好ましくは約−７８〜２５℃程度の範囲であり、反応時間は例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜８時間程度である。
（工程５）
本工程は化合物（ＸＸＩＶ）もしくはその塩を遷移金属触媒を用いた接触水素化反応に付して化合物（ＩＶｂ）もしくはその塩を製造する工程である。
本反応で用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム類（パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなど）、ニッケル類（ラネーニッケルなど）、白金類（酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（酢酸ロジウム、ロジウム炭素など）などが挙げられ、その使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して、例えば、約０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量程度である。
接触水素化反応は通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類（酢酸など）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧程度である。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃、好ましくは約２０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、約５分間〜７２時間、好ましくは約０．５〜４０時間程度である。
（工程６）
本工程は化合物（ＩＶｂ）もしくはその塩と化合物（ＩＸａ）の環形成反応により化合物（ＸＸＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＣ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程７）
本工程は化合物（ＸＸＶ）もしくはその塩のｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基によるアミノ基の保護反応によって化合物（ＸＸＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＢ法の工程５に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程８）
本工程は化合物（ＸＸＶＩ）もしくはその塩のＯ−メチル化反応により化合物（ＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本反応は塩基存在下、化合物（ＸＸＶＩ）もしくはその塩をヨウ化メチルと反応させることにより化合物（ＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造することが出来る。
本反応で用いられる塩基としては銀塩（例、炭酸銀、硝酸銀、硫酸銀、酢酸銀、塩化銀）が挙げられる。
本反応で用いられる銀塩の使用量は化合物（ＸＸＶＩ）１モルに対して約１〜５モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
本工程はＣ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程９）
本工程は化合物（ＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＸＩｃ）もしくはその塩へ変換する工程である。
本工程はＢ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｆ法〕
化合物（ＸＩＩ）が式：
で表される化合物（以下、化合物（ＸＩＩａ）と称する）もしくはその塩であるとき、Ｆ法により製造することができる。
（工程１）
本工程は遷移金属触媒存在下或いは非存在下、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）をシリル化剤と反応させることにより化合物（ＸＸＩＸ）を製造する工程である。
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は市販品にて入手できる。
本反応で用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）、ニッケル触媒（塩化ニッケルなど）などが用いられ、必要に応じてリガンド（トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、Ｓ−Ｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰなど）や塩基（例えば、有機アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど））を添加したり、金属酸化物（酸化銅、酸化銀など）などを共触媒として用いたりしても良い。触媒の使用量は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して約０．０００１〜１モル当量、好ましくは約０．０１〜０．５モル当量程度、リガンドの使用量は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して約０．０００１〜４モル当量、好ましくは約０．０１〜２モル当量程度、塩基の使用量は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度、共触媒の使用量は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、約０．０００１〜４モル当量、好ましくは約０．０１〜２モル当量程度である。
シリル化剤としては１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジシランもしくはクロロトリメチルシランが用いられる。シリル化剤の使用量は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜４モル当量である。
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エーテル類（ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。
反応温度は、通常、約−１００〜２００℃、好ましくは約−８０〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。反応は必要に応じてマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
（工程２）
本工程は化合物（ＸＸＩＸ）を遷移金属触媒を用いた接触水素化反応に付して化合物（ＸＩＩａ）もしくはその塩を製造する工程である。
本反応で用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム類（パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなど）、ニッケル類（ラネーニッケルなど）、白金類（酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（酢酸ロジウム、ロジウム炭素など）などが挙げられ、その使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、例えば、約０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量程度である。接触水素化反応は通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類（酢酸など）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５０気圧であり、好ましくは約１〜１０気圧程度である。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃、好ましくは約２０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、約５分間〜７２時間、好ましくは約０．５〜４０時間程度である。
〔Ｇ法〕
化合物（ＸＩＩ）が式：
で表される化合物（以下、化合物（ＸＩＩｂ）と称する）もしくはその塩であるとき、Ｇ１法またはＧ２法により製造することができる。
〔Ｇ１法〕
（工程１）
本工程は化合物（ＸＸＸ）を遷移金属触媒存在下、アクリル酸エチルを用いた炭素−炭素結合生成反応に付して化合物（ＸＸＸＩ）を製造する工程である。
化合物（ＸＸＸ）は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本反応で用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）、ニッケル触媒（塩化ニッケルなど）などが用いられ、必要に応じてリガンド（トリス（２−メチルフェニル）ホスファン、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、Ｓ−Ｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰなど）や塩基（例えば、有機アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど））を添加したり、金属酸化物（酸化銅、酸化銀など）などを共触媒として用いたりしても良い。触媒の使用量は化合物（ＸＸＸ）１モルに対して約０．０００１〜１モル当量、好ましくは約０．０１〜０．５モル当量程度、リガンドの使用量は化合物（ＸＸＸ）１モルに対して約０．０００１〜４モル当量、好ましくは約０．０１〜２モル当量程度、塩基の使用量は化合物（ＸＸＸ）１モルに対して、約１〜１０モル当量であり、溶媒として用いてもよい。共触媒の使用量は化合物（ＸＸＸ）１モルに対して、約０．０００１〜４モル当量、好ましくは約０．０１〜２モル当量程度である。
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エーテル類（ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）、アミン類（トリエチルアミンなど）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。
反応温度は、通常、約−１００〜２００℃、好ましくは約−８０〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜７２時間、好ましくは約０．５〜４８時間程度である。反応は必要に応じてマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
（工程２）
本工程は化合物（ＸＸＸＩ）を還元反応に付して化合物（ＸＸＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＢ法の工程３の「接触水素添加反応による方法」に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
本工程は化合物（ＸＸＸＩＩ）を臭化メチルマグネシウムと反応させて化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を製造する工程である。
本反応で用いられる臭化マグネシウムメチルの使用量は化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して約２〜１０モル当量、好ましくは約２〜５モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約０〜１００℃、好ましくは約０〜３０℃程度の範囲であり、反応時間は例えば、約０．５〜２４時間、好ましくは約０．５〜２時間程度である。
（工程４）
本工程は化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を酸による閉環反応に付して化合物（ＸＸＸＩＶ）を製造する工程である。
本反応で酸としては例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、有機酸（ポリリン酸、メタンスルホン酸など）、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、特にポリリン酸が好ましい。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）１モルに対して約１モル当量以上である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）などが挙げられる。また、酸自体を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、例えば、約０〜１５０℃、好ましくは約１０〜１９０℃程度の範囲であり、反応時間は例えば、約０．５〜２４時間、好ましくは約０．５〜２時間程度である。
（工程５）
本工程は化合物（ＸＸＸＩＶ）を脱メチル化反応に付すことにより化合物（ＸＸＸＶ）を製造する工程である。
このような脱メチル化反応は、公知の方法（例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著））に準じて行うことが出来る。例えば、化合物（ＸＸＸＩＶ）を１−ドデカンチオール存在下、塩化アルミニウムで処理することにより化合物（ＸＸＸＶ）を得ることができる。
１−ドデカンチオールの使用量は化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して約１〜１０モル当量である。塩化アルミニウムの使用量は化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対して約１〜１０モル当量である。
本反応は悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；などが挙げられる。
反応温度は、例えば、約−５０〜１００℃、好ましくは約−１０〜５０℃程度の範囲であり、反応時間は反応温度などによって異なるが、例えば、約０．１〜１００時間、好ましくは約０．１〜６時間程度である。
（工程６）
本工程は化合物（ＸＸＸＶ）をトリフラート化反応に付すことにより化合物（ＸＸＸＶＩ）を製造する工程である。
本工程はＤ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程７）
本工程は化合物（ＸＸＸＶＩ）を遷移金属触媒存在下、アミノ化剤と反応させた後、酸もしくはヒドロキシアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムで処理することにより化合物（ＸＩＩｂ）もしくはその塩を製造する工程である。
本反応で用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）など）、ニッケル触媒（塩化ニッケルなど）などが挙げられ、必要に応じてリガンド（トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、Ｓ−Ｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、２’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン、ＸＡＮＴＰＨＯＳなど）や塩基（例えば、有機アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸リチウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど））を添加したり、金属酸化物（酸化銅、酸化銀など）などを共触媒として用いたりしても良い。触媒の使用量は化合物（ＸＸＸＶＩ）１モルに対して約０．０００１〜１モル当量、好ましくは約０．０１〜０．５モル当量程度、リガンドの使用量は化合物（ＸＸＸＶＩ）１モルに対して約０．０００１〜４モル当量、好ましくは約０．０１〜２モル当量程度、塩基の使用量は化合物（ＸＸＸＶＩ）１モルに対して、約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度、共触媒の使用量は化合物（ＸＸＸＶＩ）１モルに対して、約０．０００１〜４モル当量、好ましくは約０．０１〜２モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エーテル類（ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。
反応温度は、通常、約−１００〜２００℃、好ましくは約−８０〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
用いられるアミノ化剤としてはジフェニルメタンイミンが好ましい。アミノ化剤の使用量は化合物（ＸＸＸＶＩ）１モルに対して約１〜５モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
用いられる酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）が挙げられる。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＸＸＶＩ）１モルに対して約０．１モル当量以上である。用いられる溶媒としてはＴＨＦや水が好ましく、反応温度は約−２０〜１００℃、好ましくは約０〜３０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．１〜１００時間、好ましくは約０．１〜２４時間程度である。
用いられるヒドロキシアミン塩酸塩ならびに酢酸ナトリウムの使用量は化合物（ＸＸＸＶＩ）１モルに対してそれぞれ約１〜５モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
ヒドロキシアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムでの処理の際、用いられる溶媒としてはメタノールが好ましく、反応温度は約−２０〜１００℃、好ましくは約０〜３０℃程度であり、反応時間は、通常、約１〜１００時間、好ましくは約１〜７２時間程度である。
〔Ｇ２法〕
（工程８）
本工程は化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）をモルホリンおよび酢酸存在下、アセトンと脱水縮合させることにより化合物（ＸＸＸＩＸ）を製造する工程である。
化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は市販品にて入手することができる。
モルホリンおよび酢酸の使用量は化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、それぞれ約０．０１〜１モル当量であり、好ましくは約０．０１〜０．０５モル当量程度である。
アセトンの使用量は化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して約１〜１００モル当量であり、溶媒として用いることができる。
反応温度は、通常、約０〜８０℃、好ましくは約０〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度である。
（工程９）
本工程は化合物（ＸＸＸＶＩＩ）をグリニャール試薬（ＸＸＸＶＩＩａ）へ変換し、化合物（ＸＸＸＩＸ）とカップリングさせることにより化合物（ＸＬ）を製造する工程である。
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は市販品にて入手することができる。
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）をグリニャール試薬（ＸＸＸＶＩＩａ）へ変換する工程は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を塩化イソプロピルマグネシウムと反応させることにより実施することができる。
塩化イソプロピルマグネシウムは市販品にて入手することができ、その使用量は化合物（ＸＸＸＶＩＩ）１モルに対して約１〜２モル当量であり、好ましくは約１〜１．２モル当量程度である。
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）などが例示でき、適宜混合して用いても良い。
反応温度は、通常、約−８０〜３０℃、好ましくは約−５０〜０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４時間、好ましくは０．５〜２時間程度である。
グリニャール試薬（ＸＸＸＶＩＩａ）を単離することなく、化合物（ＸＸＸＩＸ）とのカップリング反応を実施することができる。
化合物（ＸＸＸＩＸ）とのカップリング反応において、化合物（ＸＸＸＩＸ）の使用量はグリニャール試薬（ＸＸＸＶＩＩａ）１モルに対して約１〜２モル当量であり、好ましくは約１〜１．２モル当量程度である。
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、上記化合物（ＸＸＸＶＩＩ）をグリニャール試薬（ＸＸＸＶＩＩａ）へ変換する工程で用いた溶媒が用いられる。
反応温度は、通常、約−８０〜３０℃、好ましくは約−５０〜０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜８時間、好ましくは０．５〜５時間程度である。
（工程１０）
本工程は化合物（ＸＬ）を塩酸で処理することにより化合物（ＸＬＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
塩酸の使用量は化合物（ＸＬ）１モルに対して、約１〜５０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノールなど）、ニトリル類（アセトニトリル、ブチロニトリルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが例示でき、適宜混合して用いても良い。
反応温度は、通常、約０〜１５０℃、好ましくは約２０〜１２０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは１〜３６時間程度である。
（工程１１）
本工程は化合物（ＸＬＩ）もしくはその塩をポリリン酸で処理することにより化合物（ＸＬＩＩ）を製造する工程である。
ポリリン酸の使用量は化合物（ＸＬＩ）に対して、約１〜５０重量倍量であり、好ましくは約１〜１０重量倍量程度である。
反応温度は、通常、約２０〜１５０℃、好ましくは約５０〜１２０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１０時間程度である。
（工程１２）
本工程は化合物（ＸＬＩＩ）をトリフルオロ酢酸溶媒中、トリエチルシランで処理することにより化合物（ＸＬＩＩＩ）を製造する工程である。
トリエチルシランの使用量は化合物（ＸＬＩＩ）１モルに対して、約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
反応温度は、通常、約−２０〜１００℃、好ましくは約０〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜１００時間、好ましくは１〜５０時間程度である。
（工程１３）
本工程は化合物（ＸＬＩＩＩ）をアミノ化反応により化合物（ＸＩＩｂ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＧ１法の工程７に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｈ法〕
化合物（ＸＩＩ）が式：
で表される化合物（以下、化合物（ＸＩＩｃ）と称する）もしくはその塩であるとき、Ｈ法により製造することができる。
〔式中、ＰＭＢは４−メトキシベンジル基を示す。〕
（工程１）
本工程は化合物（ＸＬＩＶ）もしくはその塩をメチルエステル化することにより化合物（ＸＬＶ）を製造する工程である。
化合物（ＸＬＩＶ）もしくはその塩は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本反応は、公知の方法（例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著））に準じて行うことが出来る。例えば、酸触媒存在下、化合物（ＸＬＩＶ）もしくはその塩をメタノール中で加熱することにより化合物（ＸＬＶ）を製造できる。
本反応で用いられる酸触媒としては、例えば、鉱酸（塩酸、硫酸など）、有機スルホン酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸（フッ化ホウ素エーテラートなど）、塩化チオニルなどが挙げられる。酸触媒の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＬＩＶ）１モルに対して約０．０００１〜１０モル当量、好ましくは約０．０１〜０．１モル当量程度である。
本反応はメタノールを溶媒として用いることができる。反応温度は、例えば、約０〜１２０℃、好ましくは約２５〜８０℃程度の範囲であり、反応時間は例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程２）
本工程は化合物（ＸＬＶ）をメチル化することにより化合物（ＸＬＶＩ）を製造する工程である。
本反応は塩基存在下、化合物（ＸＬＶ）をヨードメタンで処理することにより化合物（ＸＬＶＩ）を得ることができる。
本反応で用いられる塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化リチウム）が挙げられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＸＬＶ）１モルに対して約２〜１０モル当量、好ましくは約２〜５モル当量程度である。
ヨードメタンの使用量は、化合物（ＸＬＶ）１モルに対して、通常約２〜１０モル当量であり、好ましくは約２〜３モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−７５〜１００℃、好ましくは約−１０〜３０℃程度の範囲であり、反応時間は反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程３）
本工程は化合物（ＸＬＶＩ）を、遷移金属触媒を用いた接触水素化反応に付して化合物（ＸＬＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＦ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
本工程は化合物（ＸＬＶＩＩＩ）もしくはその塩を塩基存在下、α−クロロ−４−メトキシトルエンと反応させることにより化合物（ＸＬＩＸ）を製造する工程である。
本反応で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）１モルに対して約２〜１０モル当量、好ましくは約２〜５モル当量程度である。
α−クロロ−４−メトキシトルエンの使用量は化合物（ＸＬＶＩＩＩ）１モルに対して約２〜１０モル当量、好ましくは約２〜５モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−１００〜１５０℃、好ましくは約−７８〜５０℃程度の範囲であり、反応時間は例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
本反応はＢ法の工程５の「アミノ基をＰＭＢ基で保護する場合」に記載した条件で実施することもできる。
（工程５）
本工程は化合物（ＸＬＩＸ）を還元剤で処理して化合物（Ｌ）を製造する工程である。
本反応で用いられる還元剤としては、例えば、金属水素化物（例：水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム）が挙げられる。金属水素化物の使用量は、化合物（ＸＬＩＸ）１モルに対して、約０．５〜５０モル当量である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−２０〜１００℃、好ましくは約０〜３０℃程度であり、反応時間は、通常、約１〜１００時間、好ましくは約１〜７２時間程度である。
（工程６）
本工程は化合物（Ｌ）をメチル化反応により化合物（ＬＩ）を製造する工程である。
本工程はＥ法の工程８に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程７）
本工程は化合物（ＬＩ）を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＩＩｃ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＢ法の工程８に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｉ法〕
化合物（ＩＩＩ）が式：
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｂ）と称する）もしくはその塩であるとき、Ｉ法により製造することができる。
〔式中、ＴＢＤＰＳＯはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基を示す。〕
（工程１）
本工程は化合物（ＬＩＩ）を塩基による加水分解に付すことにより化合物（ＬＩＩＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。
化合物（ＬＩＩ）は市販品にて入手できるか、またはそれ自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本反応で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＬＩＩ）１モルに対して約１〜３モル当量であり、好ましくは約１〜１．５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）あるいは水などが挙げられる。なかでもエタノールもしくは水が好適である。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０〜１００℃、好ましくは約０〜３０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＬＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５〜２４時間、好ましくは約０．５〜４時間程度である。
（工程２）
本工程は化合物（ＬＩＩＩ）もしくはその塩を還元し、ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）基で保護することにより化合物（ＬＩＶ）へ変換する工程である。
還元反応はＢ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
還元反応で得られた生成物をＴＢＤＭＳ基で保護する反応は、イミダゾール存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシランと反応させることによって実施することができる。
本反応で用いられるイミダゾールおよびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシランの使用量は化合物（ＬＩＩＩ）１モルに対して、それぞれ約１〜５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）あるいは非プロトン性極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが例示でき、適宜混合して用いても良い。
反応温度は、通常、約−３０〜１００℃、好ましくは約０〜３０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１０時間程度である。
（工程３）
本工程は化合物（ＬＩＶ）を還元して化合物（ＬＶ）を製造する工程である。
還元反応はＢ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
本工程は化合物（ＬＶ）をメシル化反応によって式：
〔式中、ＭｓＯはメチルスルホニルオキシ基を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（ＬＶａ）と称する）へ導き、金属シアン化物と反応させることにより化合物（ＬＶＩ）を製造する工程である。
メシル化反応はＤ法の工程５に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＬＶａ）と金属シアン化物との反応において用いられる金属シアン化物としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどが用いられ、その使用量は化合物（ＬＶａ）１モルに対して、約１〜５モル当量である。
本反応は反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類およびそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、通常、約０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜７２時間、好ましくは約０．５時間〜４０時間である。
（工程５）
本工程は化合物（ＬＶＩ）を加水分解に付すことにより化合物（ＬＶＩＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。
本工程はＢ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程６）
本工程は化合物（ＬＶＩＩ）もしくはその塩を炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルと反応させることにより化合物（ＬＶＩＩＩ）を製造する工程である。
炭酸カリウムならびに臭化ベンジルの使用量は、化合物（ＬＶＩＩ）１モルに対してそれぞれ約１〜１０モル当量、好ましくはそれぞれ約１〜５モル当量程度である。
本反応は反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類およびそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、通常、約０℃〜１００℃、好ましくは約０℃〜３０℃であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜２４時間、好ましくは約０．５時間〜１４時間である。
（工程７）
本工程は化合物（ＬＶＩＩＩ）を酸化反応により化合物（ＩＩＩｂ）もしくはその塩を製造する工程である。
酸化反応に用いられる酸化剤としては、例えば、メタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび酸化ルテニウム（ＩＶ）の混合物が挙げられる。その使用量は、化合物（ＬＶＩＩＩ）１モルに対して、メタ過ヨウ素酸ナトリウムは約１〜約１０モル当量、酸化ルテニウム（ＩＶ）は約０．０１〜約０．５モル当量である。
酸化反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、ニトリル類（例：アセトニトリル）、炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、ケトン類（例：アセトン）、水およびそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、通常、約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜３０℃であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜２４時間、好ましくは約０．５時間〜４時間である。
〔Ｊ法〕
化合物（ＩＩＩ）が式：
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｃ）と称する）もしくはその塩であるとき、Ｊ法により製造することができる
〔式中、ＴｓＯはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示す。〕
（工程１）
本工程は化合物（ＬＩＸ）をトシル化反応によって化合物（ＬＸ）を製造する工程である。
化合物（ＬＩＸ）は市販品にて入手できるか、またはそれ自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
トシル化反応は塩基およびトシル化剤存在下に行なうことができる。
トシル化反応で用いられる塩基の種類および量、溶媒、反応温度、反応時間はＤ法の工程１に記載した内容と同様である。
トシル化剤としては、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。トシル化剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＬＩＸ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
（工程２）
本工程は化合物（ＬＸ）を塩基で処理することにより化合物（ＬＸＩ）を製造する工程である。
本工程で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）などが用いられ、なかでもナトリウムメトキシドが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＬＸ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−１０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＬＸ）の種類、反応温度などによって異なるが、例えば、約０．５〜２４時間、好ましくは約０．５〜４時間程度である。
（工程３）
本工程は化合物（ＬＸＩ）をリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で処理することにより化合物（ＬＸＩＩ）を製造する工程である。
用いられるＬＤＡは化合物（ＬＸＩ）１モルに対して、約１〜５モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）などが例示でき、適宜混合しても良い。
反応温度は、通常、約−８０〜３０℃、好ましくは約−８０〜１０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜４時間程度である。
（工程４）
本工程は化合物（ＬＸＩＩ）をベンジル基で保護して化合物（ＬＸＩＩＩ）を製造する工程である。
本反応はＢ法の工程５「アミノ基をＢｎ基で保護する場合」に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
また、本反応を促進するために添加物としてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム ヨージドを用いてもよい。その使用量は化合物（ＬＸＩＩ）１モルに対して、約０．０１〜１モル当量であり、好ましくは約０．０５〜０．５モル当量程度である。
（工程５）
本工程は化合物（ＬＸＩＩＩ）を還元して化合物（ＬＸＩＶ）へ変換する工程である。
還元反応はＢ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程６）
本工程は化合物（ＬＸＩＶ）をメシル化反応によって式：
〔式中、ＭｓＯはメチルスルホニルオキシ基を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（ＬＸＩＶａ）と称する）へ導き、金属シアン化物と反応させることにより化合物（ＬＸＶ）を製造する工程である。
本工程はＩ法の工程４に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程７）
本工程は化合物（ＬＸＶ）を加水分解に付すことにより化合物（ＬＸＶＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。
本工程はＢ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程８）
本工程は化合物（ＬＸＶＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＬＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＢ法の工程８「接触水素添加反応による脱保護反応」に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程９）
本工程は化合物（ＬＸＶＩＩ）もしくはその塩を炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルと反応させることにより化合物（ＬＸＶＩＩＩ）を製造する工程である。
本反応はＩ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程１０）
本工程は化合物（ＬＸＶＩＩＩ）を酸化反応により化合物（ＩＩＩｃ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＩ法の工程７に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｋ法〕
化合物（ＩＩＩ）が式：
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｄ）と称する）もしくはその塩であるとき、Ｋ法により製造することができる
（工程１）
本工程は化合物（ＬＸＩＸ）もしくはその塩をトリフェニルホスホラニリデン酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより化合物（ＬＸＸ）もしくはその塩を製造する工程である
化合物（ＬＸＩＸ）もしくはその塩およびトリフェニルホスホラニリデン酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルは市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
用いられるトリフェニルホスホラニリデン酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルの使用量は化合物（ＬＸＩＸ）１モルに対して約１〜約５モル当量である。
本反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、ニトリル類（例：アセトニトリル）、炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）およびそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、通常、約−２０℃〜１５０℃、好ましくは約１０℃〜１００℃であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜２４時間、好ましくは約０．５時間〜１４時間である。
（工程２）
本工程は化合物（ＬＸＸ）もしくはその塩を還元反応に付して化合物（ＬＸＸＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＢ法の工程３の「接触水素添加反応による方法」に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
本工程は化合物（ＬＸＸＩ）もしくはその塩をＤＥＡＤおよびトリフェニルホスフィン存在下、（Ｒ）−１−フェニルエタノールと反応させることにより化合物（ＬＸＸＩＩ）を製造する工程である。
本工程では２つの立体異性体が生成するが、キラルカラムクロマトグラフィーによる分離精製によって化合物（ＬＸＸＩＩ）を得ることができる。
本反応で用いられるＤＥＡＤ、トリフェニルホスフィンおよび（Ｒ）−１−フェニルエタノールの使用量はそれぞれ化合物（ＬＸＸＩ）１モルに対して約１〜５モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
本反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、ニトリル類（例：アセトニトリル）、炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）およびそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、通常、約−２０℃〜１５０℃、好ましくは約１０℃〜１００℃であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜２４時間、好ましくは約０．５時間〜１４時間である。
（工程４）
本工程は化合物（ＬＸＸＩＩ）を脱保護反応に付すことにより化合物（ＩＩＩｄ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＢ法の工程８「接触水素添加反応による脱保護反応」に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｌ法〕
化合物（ＩＩＩ）が式：
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｅ）と称する）もしくはその塩であるとき、または
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｆ）と称する）もしくはその塩であるとき、Ｌ法により製造することができる
（工程１）
本工程は化合物（ＬＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルと反応させることにより化合物（ＬＸＸＩＶ）および化合物（ＬＸＸＶ）を製造する工程である。
化合物（ＬＸＸＩＩＩ）もしくはその塩は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本反応はＩ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
シリカゲルクロマトグラフフィーによる分離精製によって化合物（ＬＸＸＩＶ）および化合物（ＬＸＸＶ）をそれぞれ単離することができる。
（工程２）
本工程は化合物（ＬＸＸＩＶ）あるいは化合物（ＬＸＸＶ）を脱保護反応に付すことにより、それぞれ化合物（ＩＩＩｅ）もしくはその塩、あるいは化合物（ＩＩＩｆ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＢ法の工程８「接触水素添加反応による脱保護反応」に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
このような保護基としては、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄａｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）に記載されているものが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基など）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル基など）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ピラニル基、フラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜４個程度である。
保護基の除去は、公知またはＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄａｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準ずる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。
前記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。
さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
また、本明細書中、粉末Ｘ線回折によるピークは、例えば線源としてＣｕ−Ｋα１線（管電圧：４０ＫＶ；管電流：５０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ２１００型（理学電気）等を用いて測定されるピークを意味する。
一般に、融点および粉末Ｘ線回折によるピークは、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点または粉末Ｘ線回折によるピークと異なる値を示す結晶であってもよい。
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ−１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ−２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）、ＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、０．５水和物、１水和物、２水和物等の水和物など）であっても、無溶媒和物（例えば、非水和物など）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ〔以下、本発明化合物と略記することもある〕は、優れたＲＯＲγｔ阻害活性を示すことから、この作用に基づく安全な医薬として有用である。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＲＯＲγｔ関連疾患、Ｔｈ１７細胞関連疾患ならびにＩＬ−１７ＡやＩＬ−１７Ｆ関連疾患、より具体的には、以下（１）〜（４）に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
（１）炎症性疾患（例、関節リウマチ、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、気管支喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、ベーチェット病、肝炎、アルコール性肝線維症、アルコール性肝炎、アルコール性肝硬変、B型肝炎ウイルス性肝障害、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、一過性脳虚血発作(TIA)、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、ドライアイ、緑内障、ぶどう膜炎、眼窩蜂巣炎、突発性眼窩炎症、加齢黄斑変性、手術または外傷後の炎症、肝障害、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、自己免疫性貧血、グッド・バスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、血管炎、バセドウ病、副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎等、
（２）自己免疫性疾患（例、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、多発性硬化症（ＭＳ）、多発性筋炎、視神経脊髄炎(NMO)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ギランバレー症候群、重症筋無力症、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、進行性核上性麻痺、フィッシャー症候群、中枢神経ルーパス、急性散在性脳脊髄炎、多系統萎縮症、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳血管認知症、び慢性レビィ小体病、脳血管障害、脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳出血、脊髄血管障害、脊髄梗塞、多発神経炎、ランパート・イートン症候群、筋ジストロフィー、代謝性ミオパシー、炎症性ミオパシー、封入体筋炎、脳炎、髄膜炎、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、強皮症、天庖瘡、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、サルコイドーシス、タイプ1糖尿病等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌など）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、子宮体癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌〕。
本発明の医薬は、好ましくは、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの予防または治療剤として用いることができる。
別の態様では、本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨・関節疾患または腫瘍性疾患、特に好ましくは、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、慢性閉塞性肺疾患、卵巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌または子宮体癌の予防または治療剤として用いることができる。
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。
本発明の医薬は、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、毒性が低く（例、ＨＥＲＧ阻害、ＣＹＰ阻害、ＣＹＰ誘導）、薬物相互作用の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％〜約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回、好ましくは１日１回または２〜３回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
例えば、本発明化合物がＲＯＲγｔ阻害剤、Ｔｈ１７細胞阻害剤、ＩＬ−１７Ａ又はＩＬ−１７Ｆ阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（i）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ ＮＳＡＩＤｓ
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ii）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ−１選択的阻害薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬等）
サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（iii）Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ遊離型 ＮＳＡＩＤｓ
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（i）金製剤
Ａｕｒａｎｏｆｉｎ等。
（ii）ペニシラミン
Ｄ−ペニシラミン。
（iii）アミノサリチル酸製剤
スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、バルサラジド、サラゾスルファピリジン等。
（iv）抗マラリア薬
クロロキン等。
（v）ピリミジン合成阻害薬
レフルノミド等。
（vi）タクロリムス
（３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン−１阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、カナキヌマブ、リロナセプト、可溶性インターロイキン-1受容体等。
（iii）インターロイキン−６阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
（iv）インターロイキン−１０薬
インターロイキン-１０等。
（v）インターロイキン−１２/２３阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン-12/23抗体）等。
（vi）Ｂ細胞活性化阻害薬
リツキサン、ベンリスタ、オクレリズマブ等。
（vii）共刺激分子関連タンパク質製剤
アバダセプト等。
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
ベルナカサン（Belnacasan）等。
（vi）インターロイキン−６拮抗薬
HMPL-004等。
（vii）インターロイキン−８阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬（バーシルノン（Vercirnon sodium）、CCX025、Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１−オキシドピリジン−４−イル）カルボニル］フェニル｝−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン−２受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｖａｃｃｉｎｅｓ
TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
ISIS-104838、SMAD7 antisense oligonucleotide等。
（xiii）その他の抗体、生物製剤
アブシキシマブ、バシリキシマブ、セツキシマブ、ブレンツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、トランスツズマブ、オマリズマブ、エファリズマブ、ベバシズマブ、バシリキシマブ、ラニビズマブ、エクリズマブ、モガムリズマブ、オファツムマブ、デノスマブ、イピリムマブ、アレファセプト、ロミプロスチム、ベラタセプト、アフィベルセプト等。
（４）インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、 AJM300、TRK-170、E6007等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
メトトレキサート、ミゾリビン、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、アバタセプト（Abatacept）、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン、シクロフォスファミド、ミコフェーノール酸モフェチル、注射用免疫グロブリン製剤、フィンゴリモド、S1P1受容体作動薬、フマル酸ジメチル、コパキソン、インターフェロンβ製剤、ラキニモド、テリフルノミド等。
（６）プロテアソーム阻害薬
ベルケード等。
（７）ＪＡＫ阻害薬
トファシチニブ等。
（８）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
（９）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。
（１０）アンジオテンシンII受容体拮抗薬
カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（１１）利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
（１２）強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
（１３）β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１４）Ｃａ感受性増強薬
カルダレット一水和物（Caldaret hydrate）等。
（１５）Ｃａチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
（１６）抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
（１７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
アトルバスタチン、シンバスタチン等。
（１８）避妊薬
（i）性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、トサゲスチン（Tosagestin）、TX-525、エチニルエストラジオール／ＴＸ５２５（Ethinylestradiol/TX525））あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ii）抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
（iii）殺精子薬
ウシェルセル等。
（１９）その他
（i）Ｔ細胞阻害薬
（ii）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
（iii）接着分子阻害薬
アリカフォルセンナトリウム（Alicaforsen sodium）、セレクチン阻害薬、ELAM-1阻害薬、VCAM-1阻害薬、ICAM-1阻害薬等。
（iv）サリドマイド
（v）カテプシン阻害薬
（vi）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
V-85546等。
（vii）グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害薬
（viii）Dihydroorotate脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ix）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥIV）阻害薬
ロフルミラスト、アプレミラスト、CG-1088等。
（x）ホスホリパーゼＡ2阻害薬
（xi）ｉＮＯＳ阻害薬
VAS203等。
（xii）Microtuble刺激薬
パクリタキセル等。
（xiii）Microtuble阻害薬
リューマコン等。
（xiv）ＭＨＣクラスII拮抗薬
（xv）Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
（xvi）ＣＤ４拮抗薬
ザノリムマブ等。
（xvii）ＣＤ２３拮抗薬
（xviii）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
DW-1350等。
（xix）５−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
（xx）コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
（xxi）チロシンキナーゼ阻害薬
Tyk2阻害薬（WO2010/142752）等。
（xxii）カテプシンＢ阻害薬
（xxiii）Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
（xxiv）骨形成刺激薬
（xxv）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（xxvi）コラーゲン作働薬
（xxvii）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（xxviii）ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
（xxix）硫酸グルコサミン
（xxx）アミプリローゼ
（xxxi）CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（xxxii）BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、ブリシビモド（Blisibimod）等。
（xxxiii）CD52阻害薬
アレムツズマブ等。
上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。
(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
（４）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレブタリン、オキシメテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
（６）麻酔薬
（６−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストロン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、ボノプラザン、プロスタグランジン等。
（８）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）等。
（９）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
（１０）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
（１１）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
（１２）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。
（１３）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
（１４）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
（１５）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。
（１７）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
（１８）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベスナリノン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（２０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
（２１）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリピジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン、DPP4阻害薬、インスリン製剤等。
（２４）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２５）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
(v)葉酸（ビタミンＭ）等。
（２６）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール、カルシポトリオール等のビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体等。
（２７）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド等。
（２８）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
（２９）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。
（３０）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、アゼラスチン、エバスチン、塩酸エピナスチン、ロラタジン等。
（３１）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（３２）ドライアイ治療薬
人工涙液、角結膜上皮障害治療薬、ジクアホソルナトリウム等。
（３３）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テノホビル、ペグインターフェロンα、リバビリン、テラプレビル、シメプラビル、バニプレビル、ダクラタスビル、アスナプレビル、ソホスブビル、グリチルリチン酸、ウルソデオキシコール酸等。
併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
以下に、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒は、特に断らない限り容量比を示す。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
実施例の粉末Ｘ線回折によるピークは、線源としてＣｕ Ｋα線を用い、Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｊａｐａｎ）を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ／ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔ： ４０ ｋＶ／５０ ｍＡ
Ｓｃａｎ ｓｐｅｅｄ： ６ ｄｅｇｒｅｅ／ｍｉｎ
Ｓｃａｎ ｒａｎｇｅ ｏｆ ２ Ｔｈｅｔａ：２−３５ ｄｅｇｒｅｅ
実施例の粉末Ｘ線回折による結晶化度はＨｅｒｍａｎｓ法により算出した。
実施例中に記載した化学構造式において、不斉炭素に結合する波線
は立体化学が未決定だが１つの立体化学であることを示し、実線
は２つの立体化学の混ざりであることを示す。
本明細書中または実施例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＡＰＩ：大気圧イオン化法
Ｍ：化合物の分子量
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｓ：シングレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｓｘｔ：セクステット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑｕｉｎ：クインテット
ｑｕａｎｔ．：定量的
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
Ｂｏｃ２Ｏ：炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＣＯＭＵ：１−［（１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ）］カルベニウム ヘキサフルオロホスファート
ＣＰＭＥ：シクロペンチル メチル エーテル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル／４０％トルエン溶液
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸 ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＭＤＳ：１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジシラン
ＨＯＢｔ：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール 水和物
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍ：モル濃度
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
Ｎ：規定濃度
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−ＢｕＬｉ：１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体
ＰＰＡ：ポリリン酸
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ｔ−：ｔｅｒｔ−
Ｔ３Ｐ：１．６Ｍ ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド／酢酸エチル溶液，もしくはＤＭＦ溶液
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ：トリメチルシリルクロリド，塩化トリメチルシラン
ＷＳＣ：Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン
ＷＳＣ・ＨＣｌ：Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン 塩酸塩
ＸＡＮＴＰＨＯＳ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
実施例１
ｔｒａｎｓ−２−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（２つのジアステレオマー混合物）
（工程１）
１，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（３ｇ，１８．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にトリメチルシリルクロリド（７．２３ｍＬ，５６．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。反応溶液にナトリウムヘキサメチルジシラジド（１９．８５ｍＬ，３７．７１ｍｍｏｌ）を加え、−７５℃以下に保った。反応溶液を１時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン）によって精製することにより（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）トリメチルシラン（３．５１ｇ，１５．１８ｍｍｏｌ，８０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４２（９Ｈ，ｓ），７．６１−７．７１（２Ｈ，ｍ）．
（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）トリメチルシラン（３．５ｇ，１５．１３ ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（３５０ｍｇ，０．１６ ｍｍｏｌ，５０％ｗｅｔ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）アニリン（２．５０ｇ，１２．４２ｍｍｏｌ，８２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３０（９Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９９−６．１６（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
３−（２−アミノエチル）フェノール塩酸塩（４．６０ｇ，２６．４９ｍｍｏｌ）、４７％グリオキシル酸エチル／トルエン溶液（ポリマーフォーム）（６．１５ｍＬ，２９．１４ｍｍｏｌ）のトルエン／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）混合溶液を１８時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮した。析出物をろ取し、酢酸エチル／ジエチルエーテルで洗浄することにより６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（６．１５ｇ，２３．８６ｍｍｏｌ，９０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３８−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程３）
Ｂｏｃ２Ｏ（５．４７ｇ，２５．０６ｍｍｏｌ）を６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（６．１５ｇ，２３．８６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．３３ｍＬ，２３．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）混合溶液に室温で加え、２時間激しく撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（７．８５ｇ，２４．４３ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．４５−１．５２（９Ｈ，ｍ），２．７２−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１９（２Ｈ，ｍ），５．１６−５．５０（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．６７−６．７３（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（１Ｈ，ｍ）．
（工程４）
ヨードメタン（３．０４ｍＬ，４８．８５ｍｍｏｌ）を６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（７．８５ｇ，２４．４３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０．３５ｇ，３１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で加え、２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を０．１％チオ硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（８．２３ｇ，２４．５４ｍｍｏｌ，１００％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．４６−１．５１（９Ｈ，ｍ），２．７５−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８１（５Ｈ，ｍ），４．０８−４．１９（２Ｈ，ｍ），５．３３−５．５１（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），７．３６−７．４３（１Ｈ，ｍ）．
（工程５）
２Ｎ水酸化リチウム水溶液（７３．６ｍＬ，１４７．２３ｍｍｏｌ）を６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（８．２３ｇ，２４．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）およびＴＨＦ（３５ｍＬ）混合溶液に室温で加え、２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ｐＨが３になるまで２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（７．５９ｇ，２４．７０ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４１−１．５２（９Ｈ，ｍ），２．７２−３．００（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８７（４Ｈ，ｍ），５．３３−５．５３（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）（遊離の１Ｈは観測されなかった）．
（工程６）
３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）アニリン（７００ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１１７６ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４６７ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．０４ｍＬ，１７．３９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６．０ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（６．１４ｍＬ，１０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄することにより１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９４．１ｍｇ，２．０２６ｍｍｏｌ，５８．３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３２（９Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ），２．７６−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），６．９７−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程７）
１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ，＞９９．６％ｅｅ）を白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ＮＦ００１）５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝８５０／１５０
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
（工程８）
冷却したＴＦＡ（４．５ｍＬ）を（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３９ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）に室温で加え、室温で２分間撹拌した。反応混合物を氷および炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ｐＨが８になるまで炭酸カリウムを加えた。次いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をＩＰＥ／ヘキサンで洗浄することにより（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（２４６ｍｇ，０．６３０ｍｍｏｌ，７０．４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２７（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６９−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．４５（１Ｈ，ｓ）．
（工程９）
ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３４ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２１−０．３９（９Ｈ，ｍ），１．１１−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），３．１０−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．８３（４Ｈ，ｍ），４．１０−４．３５（１Ｈ，ｍ），５．５０−５．６９（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．５６（１Ｈ，ｍ），１０．７６（１Ｈ，ｓ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２
ｔｒａｎｓ−２−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（１つの立体異性体、保持時間小）
実施例３
ｔｒａｎｓ−２−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（１つの立体異性体、保持時間大）
ＨＡＴＵ（１９３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（１８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（９０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１６１ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、青白色の析出物を得た。析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））によって精製した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより実施例２の化合物（３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ，１６％）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより実施例３の化合物（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ，９％）をそれぞれ得た。
実施例２の化合物のＮＭＲスペクトル
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２２−０．３６（９Ｈ，ｍ），１．２１−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９６（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．０８−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．８２（４Ｈ，ｍ），４．１０−４．３０（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．７７−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．７６（１Ｈ，ｓ），１２．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３の化合物のＮＭＲスペクトル
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２３−０．３８（９Ｈ，ｍ），１．２１−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９４（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．８６−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．６，５．３Ｈｚ），３．５９−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１０−４．３３（１Ｈ，ｍ），５．４７−５．９６（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５７（１Ｈ，ｍ），１０．６３−１０．９６（１Ｈ，ｍ），１２．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３の化合物の比旋光度
［α］Ｄ ２５ ＋６８．４（ｃ ０．２０００，ＭｅＯＨ）
実施例４
（３−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸
（工程１）
３−オキソシクロブタンカルボン酸（０．３０３ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスホラニリデン酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）の混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；７０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチリデン）シクロブタンカルボン酸（０．５００ｇ，２．３５６ｍｍｏｌ，８９％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），２．９９−３．５５（５Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）（ＣＯ２Ｈのピークは観測されなかった）．
（工程２）
ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（１３８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６８ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）および３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチリデン）シクロブタンカルボン酸（８３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、淡黄色の析出物を得た。析出物をろ取することにより２−（３−（（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチリデン）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ，６７％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値５８４．７，実測値５８３．４（Ｍ−Ｈ）
（工程３）
２−（３−（（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチリデン）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（２５．１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ、５０％，ｗｅｔ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｒ）−２−（３−（１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ，８５％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値５８６．７，実測値５８５．４（Ｍ−Ｈ）
（工程４）
冷却したＴＦＡ（４ｍＬ）を（Ｒ）−２−（３−（１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷および炭酸水素ナトリウム水溶液に加え（ｐＨ６）、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（７０．０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ，６５．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３０（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．０Ｈｚ），２．９５−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８３−４．０６（１Ｈ，ｍ），５．４４−５．７０（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．５６（１Ｈ，ｍ），１０．６６−１０．９５（１Ｈ，ｍ），１２．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５
ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボン酸
ＨＡＴＵ（８２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６１ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸（７８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））によって精製することにより標題化合物（２９．７ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，３２．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３０（９Ｈ，ｓ），２．１７−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．７２（３ Ｈ，ｓ），３．８２−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．３７−７．５１（１Ｈ，ｍ），１０．８１（１Ｈ，ｓ），１１．８５−１２．４９（１Ｈ，ｍ）
実施例６
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロプロピル）酢酸
（工程１）
１−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼン（１５ｇ，７３．１６ｍｍｏｌ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスファン（１．７８１ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１１．９０ｍＬ，１０９．７４ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１３５ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３２９ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を窒素ガス雰囲気下、室温で加え、９０℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）アクリル酸エチル（１４．２ｇ，６３．３ｍｍｏｌ，８７％）を無色油状物として得た。
（工程２）
（Ｅ）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）アクリル酸エチル（１４．２ｇ，６３．３３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（１．４ｇ，０．６６ｍｍｏｌ，５０％，ｗｅｔ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮することにより３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（１３．９ｇ，６１．４ｍｍｏｌ，９７％）を無色油状物として得た。
（工程３）
３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（１３．９ｇ，６１．４４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に３Ｍ臭化マグネシウムメチル／ジエチルエーテル溶液（６１．４ｍＬ，１８４．３１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルブタン−２−オール（１２．１ｇ，５７．０１ｍｍｏｌ，９３％）を得た。本化合物は、更に精製することなく次の反応に用いた。
（工程４）
４−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルブタン−２−オール（１２．１ｇ，５７．０１ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（１００ｇ，５７．０１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより７−フルオロ−５−メトキシ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（４．７６ｇ，２４．５１ｍｍｏｌ，４３％）を無色油状物として得た。
（工程５）
７−フルオロ−５−メトキシ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（４．７６ｇ，２４．５１ｍｍｏｌ）および１−ドデカンチオール（１７．７１ｍＬ，７３．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（９．８０ｇ，７３．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（４．１７ｇ，２３．１４ｍｍｏｌ，９４％）を灰白色固体として得た。
（工程６）
７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（４．１７ｇ，２３．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％，油性，１．１１１ｇ，２７．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５分間撹拌した。次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（９．０９ｇ，２５．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりトリフルオロメタンスルホン酸 ７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（６．２１ｇ，１９．８９ｍｍｏｌ，８６％）を無色油状物として得た。
（工程７）
トリフルオロメタンスルホン酸 ７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（５．１８ｇ，１６．５９ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（３．６１ｇ，１９．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７５９ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．０３３ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３９１ｇ，２４．８８ｍｍｏｌ）及びトルエン（７５ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（８３ｍＬ，８２．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を塩基性になるまで加えた。酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（１．９２ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ，６５％）を橙色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（６Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１３−６．２１（１Ｈ，ｍ），６．２８−６．３３（１Ｈ，ｍ）．
（工程８）
アルゴンガス雰囲気下、モルホリン（２６１ｍｇ，２６１μＬ，２．９９ｍｍｏｌ）および酢酸（２００ｍｇ，１９１μＬ，３．３２ｍｍｏｌ）を２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２４．０ｇ，１６６．１７ｍｍｏｌ）のアセトン（１２０ｇ）溶液に室温で加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、トルエン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、溶媒を減圧下に留去することにより５−イソプロピリデン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを白色固体として得た。得られた白色固体をトルエン（１００ｍＬ）で２回共沸した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７２（６Ｈ，ｓ），２．５２（６Ｈ，ｓ）．
アルゴンガス雰囲気下、１Ｍ塩化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１８３ｍＬ，１８２．７９ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（５０．０ｇ，１６６．１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９６ｍＬ）溶液に−２０℃で２０分間かけて滴下した。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌した後、５−イソプロピリデン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの無水トルエン（８４ｍＬ）溶液に−２０℃で２０分間かけて滴下した。このとき、使用した容器をＴＨＦ（２４ｍＬ）を使って洗いこんだ。反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）を０℃で加え、トルエン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下に濃縮することにより５−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを淡黄色油状物として得た。
４Ｍ塩酸（９６ｍＬ）を５−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンのＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に加え、１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を７５℃で減圧下に濃縮し、得られた残渣にＤＭＦ（４０ ｍＬ）、水（１００ ｍL）、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、６M 塩酸水（約１０ ｍL）、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ ｍＬ）を加えてｐＨを９．０とした。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ろ過後、水（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に０℃で６Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加えてｐＨを４．０とした後、混合物を０℃で１時間撹拌した。析出物をろ取し、氷水で洗浄後、５０℃で乾燥させることにより３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−メチルブタン酸（２３．５２ｇ，８５．４９ｍｍｏｌ，５１％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（６Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２２（３Ｈ，ｍ）（ＣＯＯＨのピークは観測されなかった）．
（工程９）
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−メチルブタン酸（２０．０ｇ，７２．７０ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（２００ｇ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物に氷水（２００ｍＬ）を０℃で加えた後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、水層を８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）でｐＨ７．０に調整した。その後、有機層を１０％食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し減圧下に濃縮した。得られた残渣をエタノール（６００ ｍL）で共沸した。得られた残渣のＤＭＦ（１４０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）混合物に水（２４０ｍＬ）を室温で加え、０℃で２時間撹拌した。析出物をろ取し、水（１００ｍＬ）で洗浄、５０℃で乾燥することにより６−ブロモ−４−フルオロ−３，３−ジメチルインダン−１−オン（１７．０ｇ，６６．１２ｍｍｏｌ，９１％）を淡橙色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（６Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
（工程１０）
トリエチルシラン（１．５９ｇ，２．１７ｍＬ，１３．６３ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−４−フルオロ−３，３−ジメチルインダン−１−オン（１．５ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３０ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で４０時間撹拌した。反応混合物をに氷水を０℃で加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（水層のｐＨを７．０とした）および１０％食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより粗５−ブロモ−７−フルオロ−１，１−ジメチルインダンを橙色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（６Ｈ，ｓ），１．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，０．８Ｈｚ），７．０６−７．１３（１Ｈ，ｍ）．
アルゴンガス雰囲気下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３６３ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８４１ｍｇ，８．７５ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（１．０５ｇ，０．９８ｍＬ，５．８３ｍｍｏｌ）を粗５−ブロモ−７−フルオロ−１，１−ジメチルインダンの無水トルエン（３０ｍＬ）溶液に室温で加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を減圧下に濃縮することにより粗Ｎ−（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１，１−ジフェニルメタンイミンを橙色油状物として得た。
粗Ｎ−（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１，１−ジフェニルメタンイミンのＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に１Ｍ塩酸（２９ｍＬ，２９．１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にｐＨ＞７になるまで水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１０％食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより粗７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミンを橙色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（６Ｈ，ｓ），１．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），６．１５−６．１７（１Ｈ，ｍ），６．２８−６．２９（１Ｈ，ｍ）．
（＋）−カンファースルホン酸（１．４９ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３７．５ｍＬ）溶液を粗７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミンの酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に室温で加え、使用した容器を酢酸エチル（７．５ｍＬ）で洗いこんだ。０℃で１時間攪拌後、ろ過を行い、使用したロートを酢酸エチルで洗いこんだ。ろ液を減圧下で濃縮後、酢酸エチル（６０ ｍL）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、４０℃で乾燥させることにより７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（＋）−カンファースルホン酸塩（１．３８ｇ，３．３６ｍｍｏｌ，５８％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７４（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｓ），１．２２−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３４（６Ｈ，ｓ），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９６−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），７．０５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），８．５８−１０．４３（２Ｈ，ｂｒ）（遊離の１Ｈは観測されなかった）．
（工程１１）
アルゴンガス雰囲気下、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（２８２ｍＬ，４５１．９６ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−６−メチルピリジン（５０．６０ｇ，４１０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６２５ｍＬ）溶液に−７８℃で１時間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した後、パラホルムアルデヒド（４９．３ｇ，１６４３．４９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で３．５時間激しく撹拌した。反応混合物を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、食塩を加えて飽和溶液とし、酢酸エチル／ＴＨＦ混合溶液（３：１）で３回抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；８→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタノール（２３．２２ｇ，１５２ｍｍｏｌ，３７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２Ｈｚ）．
（工程１２）
アルゴンガス雰囲気下、ＡＤＤＰ（４９．０ｇ，１９４．０９ｍｍｏｌ）を２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタノール（２２．８７ｇ，１４９．３０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２４．１６ｇ，１６４．２３ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（４８．５ｍＬ，１９４．０９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３４０ｍＬ）の混合物に０℃で加え、溶液とした。室温で１６時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチル（約５００ｍＬ）を加え、０℃で２０分間撹拌した。不溶物を酢酸エチルを使ってろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水（１０００ｍＬ）に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物をヘキサンでろ取することにより２−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２９．０３ｇ，１０３ｍｍｏｌ，６９％）を灰白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．２Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．０Ｈｚ）．
（工程１３）
ヒドラジン一水和物（２４．９４ｍＬ，５１４．１８ｍｍｏｌ）を２−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２９．０３ｇ，１０２．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に室温で加えた。１時間還流加熱後、室温に冷却した。不溶物をろ別し、ジエチルエーテル／ＩＰＥ混合溶液（１：１）で洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣にトルエン（約２５０ｍＬ）を加えて再び減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタンアミン（１４．４３ｇ，９５ｍｍｏｌ，９２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（２Ｈ，ｂｒｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．４Ｈｚ）．
（工程１４）
アルゴンガス雰囲気下、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（３００ｍＬ，４７９．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２１．８７ｇ，５３２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６３０ｍＬ）溶液に−７８℃で加え、−７８℃で３０分間撹拌した。２−ブロモ−６−メトキシピリジン（２５．０４ｇ，１３３．１８ｍｍｏｌ）を−７８℃で１５分間かけて滴下し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水（９００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（６−メトキシピリジン−２−イル）アセトニトリル（１１．３７ｇ，７７ｍｍｏｌ，５８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８１（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ）．
（工程１５）
ラネーニッケル（８ｇ，１３６．３０ｍｍｏｌ）［Ｋａｗａｋｅｎ ＮＤＨＴ−９０を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、水（５回）およびＭｅＯＨ（３回）で洗浄した。］存在下、２−（６−メトキシピリジン−２−イル）アセトニトリル（５．００ｇ，３３．７５ｍｍｏｌ）の２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ（８４ｍＬ，１６８．７３ｍｍｏｌ）溶液を０．５ＭＰａの水素雰囲気下、室温で２２時間撹拌した。触媒をデカンテーションによって取り除いた後、反応溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣にトルエン（約８０ｍＬ）を加えて再び減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタンアミン（４．３０ｇ，２８．３ｍｍｏｌ，８４％）を黄色油状物として得た。
（工程１６）
２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタンアミン（１４．４３ｇ，９４．８１ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩化水素／ＣＰＭＥ（２６．１ｍＬ，１０４．２９ｍｍｏｌ）および４７％グリオキシル酸エチル／トルエン溶液（ポリマーフォーム）（３０．０ｍＬ，１４２．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１７５ｍＬ）溶液を８時間還流加熱した。反応混合物に４Ｎ塩化水素／ＣＰＭＥ（２６．１ｍＬ，１０４．２９ｍｍｏｌ）および４７％グリオキシル酸エチル／トルエン溶液（ポリマーフォーム）（３０．０ｍＬ，１４２．２２ｍｍｏｌ）を加え、更に１６時間還流加熱した。反応混合物を半分の体積になるまで減圧下に濃縮し、残渣にジエチルエーテル（ｃａ．１５０ｍＬ）を加えた。析出物をろ取し、ＥｔＯＨ／ジエチルエーテルで洗浄することにより粗２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸エチル塩酸塩（２０．０１ｇ，７７ｍｍｏｌ，８２％）を灰白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７１−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．５１（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程１７）
Ｂｏｃ２Ｏ（１７．７２ｇ，８１．２２ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸エチル塩酸塩（２０．０１ｇ，７７．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１．３２ｍＬ，８１．２２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）の混合物に室温で加え、室温で５．５時間激しく撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、食塩で飽和した後、酢酸エチル／ＴＨＦ混合溶液（３：１）で３回抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物をろ取し、ＩＰＥ／ヘキサンで洗浄することにより２−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５，６（５Ｈ）−ジカルボン酸 ５−エチル ６−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．５７ｇ，５１．４ｍｍｏｌ，６６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．４５−１．５０（９Ｈ，ｍ），２．６６−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２９（３Ｈ，ｍ），５．１８−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５８−７．６６（１Ｈ，ｍ），１２．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程１８）
ヨードメタン（８．６９ｍＬ，１３９．６０ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５，６（５Ｈ）−ジカルボン酸 ５−エチル ６−ｔｅｒｔ−ブチル（７．５０ｇ，２３．２７ｍｍｏｌ）、炭酸銀（Ｉ）（８．３４ｇ，３０．２５ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物に室温で加えた（反応容器を遮光した）。室温で１５時間撹拌した後、５０℃で５時間撹拌した。セライトを用いて不溶物をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５，６（５Ｈ）−ジカルボン酸 ５−エチル ６−ｔｅｒｔ−ブチル（６．９３ｇ，２０．６０ｍｍｏｌ，８９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．５３（９Ｈ，ｍ），２．８４−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．２２（３Ｈ，ｍ），５．３３−５．５４（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
（工程１９）
テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１．７７５ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５，６（５Ｈ）−ジカルボン酸 ５−エチル ６−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８９ｇ，４．００ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１８ｍＬ）の混合物に０℃で加えた。０℃で２時間撹拌後、反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→１９％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５，６（５Ｈ）−ジカルボン酸 ５−エチル ６−ｔｅｒｔ−ブチル（３７２ｍｇ，１．１０６ｍｍｏｌ，２８％）を無色油状物として得た。
（工程２０）
２Ｎ水酸化リチウム水溶液（６１．８ｍＬ，１２３．６１ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５，６（５Ｈ）−ジカルボン酸 ５−エチル ６−ｔｅｒｔ−ブチル（６．９３ｇ，２０．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）混合溶液に室温で加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷した水に注ぎ、ｐＨが４になるまで６Ｎ塩酸を加えた。次いで、酢酸エチル／ＴＨＦ混合溶液（３：１）で３回抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸（６．３７ｇ，２０．６６ｍｍｏｌ，１００％）を無色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４−１．５２（９Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０７（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．５７（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．（遊離の１Ｈは観測されなかった。）
（工程２１）
Ｔ３Ｐ（４．８９ｍＬ，８．２２ｍｍｏｌ）を６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸（１．６９ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（０．９８２ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．７７ｍＬ，２７．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７３７ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に室温で加えた。６５℃で１５時間撹拌後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた析出物をヘキサンで洗浄することにより５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２．０９ｇ，４．４５ｍｍｏｌ，８１％）を灰白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（６Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ），１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８３−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程２２）
５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２．０９ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより（Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（９６０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより（Ｓ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（９２０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）をそれぞれ灰白色アモルファス性固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（ＱＫ００１）５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍ
溶媒：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９００／１００
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
（工程２３）
ＴＦＡ（１３ｍＬ）を（Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（９５７ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）に室温で加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１１０ｍＬ）に加え、ｐＨが８になるまで炭酸カリウムを加えた。次いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより（Ｒ）−Ｎ−（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド（７３２ｍｇ，１．９８１ｍｍｏｌ，９７％）を灰白色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（６Ｈ，ｓ），１．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７３−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｓ）．
（工程２４）
（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２５．９７ｇ，２２３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（４４．８ｇ，２３４．８４ｍｍｏｌ），ピリジン（４５．２ｍＬ，５５９．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０．１ｇ，２４６．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水（４００ｍＬ）に加え、ｐＨが３になるまで６Ｎ塩酸を加えた。次いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。結晶をろ取し、ＩＰＥ／ヘキサンで洗浄することにより４−メチルベンゼンスルホン酸 （Ｓ）−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチル（５１．８１ｇ，１９２ｍｍｏｌ，８６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０６−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．６７（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．７３（１Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（工程２５）
２８％ナトリウムメトキシド／ＭｅＯＨ溶液（７４．０ｇ，３８３．３５ｍｍｏｌ）を４−メチルベンゼンスルホン酸 （Ｓ）−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチル（５１．８１ｇ，１９１．６７ｍｍｏｌ）と脱水ＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）の混合物に室温で加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷下まで冷却した後、酢酸（約１５ｍＬ）を加えて中和した。反応混合物を体積が半分程度になるまで減圧下に濃縮し、氷水（３５０ｍＬ）を加えた。次いで、酢酸エチル／ジエチルエーテル混合溶液（３：１）で３回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗（Ｓ）−３−（オキシラン−２−イル）プロパン酸メチル（１３．１２ｇ，１０１ｍｍｏｌ，５３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１４．０，７．１Ｈｚ），１．９９（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１４．５，７．４，４．４Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５０−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．０Ｈｚ），２．９５−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ）．
（工程２６）
アルゴンガス雰囲気下、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（７６ｍＬ，１２０．９８ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（１２．２４ｇ，１２０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）溶液に０℃で１２分間かけて滴下した。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を−７８℃にまで冷却し、（Ｓ）−３−（オキシラン−２−イル）プロパン酸メチル（１３．１２ｇ，１００．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で１２分間かけて滴下した。反応混合物を−１５℃で２時間撹拌した後、冷却した０．５Ｎ塩酸（６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４９→７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２．２７ｇ，１７．４４ｍｍｏｌ，１７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．２，４．２Ｈｚ），１．１９−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．５５−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｄｑｄ，Ｊ＝８．９，６．３，４．２Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．５，５．７Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．０Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ）．
（工程２７）
アルゴンガス雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％，油性，０．９０７ｇ，２２．６８ｍｍｏｌ）を（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２．２７ｇ，１７．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃にまで冷却した。反応混合物に臭化ベンジル（２．７０ｍＬ，２２．６８ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム ヨージド（０．６４４ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却した０．５Ｎ塩酸（３５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１．３８ｇ，６．２７ｍｍｏｌ，３６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４，４．６Ｈｚ），１．１８−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄｑｄ，Ｊ＝８．７，６．３，４．２Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．４Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．４Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
（工程２８）
水素化アルミニウムリチウム（０．２３８ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）を（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１．３８ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、０℃で酢酸エチル（５ｍＬ）及び飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、水（６０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３７→５８％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（１．０１ｇ，５．２５ｍｍｏｌ，８４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．９Ｈｚ），０．９７−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．５Ｈｚ），３．３７−３．５５（３Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
（工程２９）
塩化メタンスルホニル（４４３μＬ，５．７２ｍｍｏｌ）を（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（１．００ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７９７μＬ，５．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（０．６７７ｇ，１０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１７→３８％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル（７８２ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ，７５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．５６−０．６７（２Ｈ，ｍ），０．９３−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．１２（１Ｈ，ｄｑｄ，Ｊ＝８．３，６．２，４．２Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，６．５Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，６．５Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．６Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．６Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
（工程３０）
４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４．４８ｍＬ，５７．９１ｍｍｏｌ）を２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル（７７７ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４．５ｍＬ）溶液に室温で加え、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）に加え、ｐＨが３になるまで６Ｎ塩酸を加えた。次いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）酢酸（８９０ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４６−０．６１（２Ｈ，ｍ），０．９０−１．０６（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．８Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．４Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）（ＣＯＯＨのピークは観測されなかった）．
（工程３１）
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）酢酸（８８４ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）混合物を１０％パラジウム−炭素（３１０ｍｇ，５０％，ｗｅｔ）の存在下、１気圧の水素雰囲気下において室温で３時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣にトルエン（約２０ｍＬ）を加えて濃縮することにより２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）酢酸（５４２ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４６−０．６１（２Ｈ，ｍ），０．８５−１．０４（２Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，９．２Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．９Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．７Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程３２）
臭化ベンジル（５３９μＬ，４．５３ｍｍｏｌ）を２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）酢酸（５３６ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２６ｍｇ，４．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物に室温で加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３３→５３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）酢酸ベンジル（７１８ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ，７９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４４−０．５９（２Ｈ，ｍ），０．８５−１．０１（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．３Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１，３．４Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．５，５．７Ｈｚ），５．１０−５．１９（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
（工程３３）
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１７２９ｍｇ，８．０８ｍｍｏｌ）および酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（４８．８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）酢酸ベンジル（７１２ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）のアセトン（１１．５ｍＬ）および水（１３ｍＬ）の溶液に０℃で加え、０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）シクロプロパンカルボン酸（６９０ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ，９１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．３，４．７Ｈｚ），１．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ），１．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ），１．７４−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ）（ＣＯＯＨのピークは観測されなかった）．
（工程３４）
ＨＡＴＵ（１４５０ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド（１０８３ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）シクロプロパンカルボン酸（６８７ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０２２ｍＬ，５．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４．５ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（１２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３７→５８％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロプロピル）酢酸ベンジル（１．６０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ，９３％）を無色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８７−０．９５（１Ｈ，ｍ），１．２７−１．３４（７Ｈ，ｍ），１．７７−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．１Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．０Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９５−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１７（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．２５−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
（工程３５）
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロプロピル）酢酸ベンジル（１．５９ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）溶液を１０％パラジウム−炭素（５５０ｍｇ，５０％，ｗｅｔ）の存在下、１気圧の水素雰囲気下において室温で１．５時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌ，溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１．２４ｇ，２．５０２ｍｍｏｌ，９２％）を無色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８−０．９５（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．３７（７Ｈ，ｍ），１．７７−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．２Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．５Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９５−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．２３（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｓ）（ＣＯＯＨのピークは観測されなかった）．
［α］Ｄ ２５ ＋１３０．６（ｃ ０．２５１０，ＭｅＯＨ）
実施例８
ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボン酸
ＨＡＴＵ（２２６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１６９ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸（２１４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））によって精製することにより標題化合物（７４．８ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，２８．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３０（９Ｈ，ｓ），１．２９（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１９−２．４１（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．８４−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．８６−４．０６（３ Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）
［α］Ｄ ２５ ＋１４．１（ｃ ０．２５１５，ＭｅＯＨ）
実施例９
ｔｒａｎｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボン酸
ＨＡＴＵ（２２６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１６９ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸（２１４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→９０％酢酸エチル／ヘキサン，０→１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））によって精製することにより標題化合物（５３．８ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ，２０．５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２９（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２５−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．６９−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４９（１Ｈ，ｍ），１０．８２（１Ｈ，ｓ），１２．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ ２５ ＋６．７（ｃ ０．１２７５，ＭｅＯＨ）
実施例１０
ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボン酸
（工程１）
炭酸カリウム（５７５ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．４９５ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）をシクロブタン−１，３−ジカルボン酸（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ混合物）（２００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、低極性の化合物としてｃｉｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸ジベンジル（１０６．３ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ，２３．６％）を、高極性の化合物としてｔｒａｎｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸ジベンジル（１０３．１ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ，２２．９％）をそれぞれ得た。
ｃｉｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸ジベンジルのＮＭＲスペクトル
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．２０−３．３４（２Ｈ，ｍ），５．１５（４Ｈ，ｓ），７．２９−７．４４（１０Ｈ，ｍ）
ｔｒａｎｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸ジベンジルのＮＭＲスペクトル
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４０−２．６９（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．２１（２Ｈ，ｍ），５．１２（４Ｈ，ｓ），７．２９−７．４１（１０Ｈ，ｍ）
（工程２）
ｃｉｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸ジベンジル（５．２９ｇ，１６．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（５００ｍｇ，５０％，ｗｅｔ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。ヘキサンで固体化させることにより粗ｃｉｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸（２．２３ｇ，１５．４７ｍｍｏｌ，９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１７−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．８８−３．０６（２Ｈ，ｍ），１２．１７（２Ｈ，ｂｒｓ）
（工程３）
ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９３ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸（５８．５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））によって精製することにより標題化合物（４４．５ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ，３３％）を無色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（６Ｈ，ｓ），１．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２３−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．７１−２．９１（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８９−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．５３（１Ｈ，ｓ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ ２５ ＋１１４．７（ｃ ０．２５０５，ＭｅＯＨ）
実施例１１
ｔｒａｎｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボン酸
（工程１）
ｔｒａｎｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸ジベンジル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（１０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，５０％，ｗｅｔ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮することにより粗ｔｒａｎｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸を無色油状物として得た。
（工程２）
ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９３ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）および粗ｔｒａｎｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸（５８．５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））によって精製することにより標題化合物（２４．０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ，１７．８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（６Ｈ，ｓ），１．８１−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．７７−３．０３（５Ｈ，ｍ），３．４４−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．９９（１Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．５４（１Ｈ，ｓ），１２．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１２
ｔｒａｎｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボン酸
ＨＡＴＵ（２３４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１７５ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸（１１１ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））によって精製することにより標題化合物（３２．１ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，１２．１３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２４−０．３６（９Ｈ，ｍ），２．２３−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．７７−３．９３（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．５３（１Ｈ，ｍ），１０．８２（１Ｈ，ｓ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１３
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（５Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロプロピル）酢酸
（工程１）
１Ｎ水酸化ナトリウム（８１ｍＬ，８１．３６ｍｍｏｌ）をｔｒａｎｓ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸ジエチル（１５．１５ｇ，８１．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に０℃で加え、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、２Ｍ塩酸および食塩を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｒａｎｓ−２−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（１１．２０ｇ，７０．８ｍｍｏｌ，８７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４１−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２８（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（２Ｈ，ｍ）（ＣＯＯＨのピークは観測されなかった）．
（工程２）
１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液（８５ｍＬ，８４．９８ｍｍｏｌ）をｔｒａｎｓ−２−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（１１．２ｇ，７０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で加え、室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨを加え、気体が発生しなくなった後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２０．１０ｍＬ，８４．９８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．７９ｇ，８４．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｒａｎｓ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（２１．４０ｇ，５５．９ｍｍｏｌ，７９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１−０．９４（１Ｈ，ｍ）１．０４（９Ｈ，ｓ）１．０８−１．１８（１Ｈ，ｍ）１．２０−１・３２（３Ｈ，ｍ）１．５１−１．５９（１Ｈ，ｍ）１．６０−１．７１（１Ｈ，ｍ）３．５５−３．６２（１Ｈ，ｍ）３．６６−３．７５（１Ｈ，ｍ）４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）７．３２−７．４５（６Ｈ，ｍ）７．５８−７．７２（４Ｈ，ｍ）
（工程３）
ＬＡＨ（０．９２ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液にｔｒａｎｓ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（２１．４ｇ，５５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で加え、２時間撹拌した。反応混合物に、水（０．９２ｍＬ），１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．９２ｍＬ）および水（２．７６ｍＬ）を順次加えた。析出物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｒａｎｓ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（１４．１６ｇ，４１．６６ｍｍｏｌ，７４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３１−０．５３（２Ｈ，ｍ）０．８９−１．０１（２Ｈ，ｍ）１．０２−１．１０（９Ｈ，ｍ）１．２１−１．２６（１Ｈ，ｍ）３．３４−３．５２（３Ｈ，ｍ）３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．５Ｈｚ）７．３２−７．４６（６Ｈ，ｍ）７．６１−７．７３（４Ｈ，ｍ）
（工程４）
ＴＥＡ（０．４５０ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）をｔｒａｎｓ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（１ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．２５０ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することによりメタンスルホン酸 ｔｒａｎｓ−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル（１．２３０ｇ，２．９４ｍｍｏｌ，１００％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．５０−０．６６（２Ｈ，ｍ），１．０４（９Ｈ，ｓ），１．０６−１．１９（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．９Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．６５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９Ｈｚ）．
（工程５）
メタンスルホン酸 ｔｒａｎｓ−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル（１．２３ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．３８３ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｒａｎｓ−２−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル（０．９７０ｇ，２．７８ｍｍｏｌ，９４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４１−０．６４（２Ｈ，ｍ），０．８３−０．９４（１Ｈ，ｍ），０．９６−１．０６（１０Ｈ，ｍ），２．２１−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．１Ｈｚ），７．３３−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６１−７．６９（４Ｈ，ｍ）．
（工程６）
８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）をｔｒａｎｓ−２−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合物に加え、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、トルエンで洗浄した。水層を６Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することによりｔｒａｎｓ−２−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）酢酸（５０．０ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ，１３４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４１−０．６６（２Ｈ，ｍ），０．８１−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．３Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．５Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．３Ｈｚ）（ＣＯＯＨのピークは観測されなかった）．
（工程７）
ｔｒａｎｓ−２−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）酢酸（５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．０５０ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８．４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりｔｒａｎｓ−２−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）酢酸ベンジル（４４．０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，５２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４１−０．６２（２Ｈ，ｍ），０．８３−１．０３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．１Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１，３．４Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．５，５．５Ｈｚ），５．０７−５．２１（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
（工程８）
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１０７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（３．０２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をｔｒａｎｓ−２−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）酢酸ベンジル（４４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に０℃で加え、０℃から室温で１時間撹拌した。反応混合物を（アセトンで洗浄しながら）セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することによりｔｒａｎｓ−２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）シクロプロパンカルボン酸（４６．０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ，９８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．４，４．５Ｈｚ），１．２８−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｄｑｄ，Ｊ＝８．９，６．９，４．２Ｈｚ），２．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４１（５Ｈ，ｍ）（ＣＯＯＨのピークは観測されなかった）．
（工程９）
Ｔ３Ｐ（３．８４ｍＬ，６．４５ｍｍｏｌ）を６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸（１．３２６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）アニリン（０．８６６ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．７４ｍＬ，２１．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５７８ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３１ｍＬ）溶液に室温で加え、６５℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出物を冷却したヘキサンで洗浄することにより５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．６９ｇ，３．４４ｍｍｏｌ，８０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３３（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１．５４（９Ｈ，ｓ），２．８３−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．０９（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程１０）
５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．６９ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより（Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより（Ｓ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ，＞９９％ｅｅ）をそれぞれ白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ＮＦ００１）５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９００／１００
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
（工程１１）
冷却したＴＦＡ（１０．５ｍＬ）を（Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（７４７ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）に室温で加え、室温で３分間撹拌した。反応混合物を氷および炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ｐＨが８になるまで炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。次いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド（５６７ｍｇ，１．４４８ｍｍｏｌ，９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３２（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７４−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｓ）．
（工程１２）
ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド（１２８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）シクロプロパンカルボン酸（８４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６５ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、低極性の化合物として２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロプロピル）酢酸ベンジル（４６ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，２３％）を、高極性の化合物として２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロプロピル）酢酸ベンジル（３９ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，２０％）をそれぞれ得た。
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロプロピル）酢酸ベンジルのＭＳスペクトル
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値６０７．７，実測値６０６．１（Ｍ−Ｈ）
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロプロピル）酢酸ベンジルのＭＳスペクトル
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値６０７．７，実測値６０６．１（Ｍ−Ｈ）
（工程１３）
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロプロピル）酢酸ベンジル（４６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（８．０６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，５０％，ｗｅｔ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（３０．６ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３０（９Ｈ，ｓ），０．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），０．９２−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，４．４Ｈｚ），２．１６−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．４Ｈｚ），２．８３−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．３７（２Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．７０−７．８５（１Ｈ，ｍ），１０．８２（１Ｈ，ｓ），１２．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［α］Ｄ ２５ ＋１２１．９（ｃ ０．２５２０，ＭｅＯＨ）
実施例１４
（２−（（（５Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロプロピル）酢酸
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロプロピル）酢酸ベンジル（４６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（８．０６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，５０％，ｗｅｔ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（３１．２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ，８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３０（９Ｈ，ｓ），０．６１−０．７８（１Ｈ，ｍ），０．９５−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．４４（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，４．４Ｈｚ），２．２７−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．９０（３Ｈ，ｍ），３．９５−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．３５（１Ｈ，ｍ），５．５５−５．７５（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．８８（１Ｈ，ｍ），１０．６７−１０．９４（１Ｈ，ｍ），１２．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１５
（ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸
（工程１）
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチリデン）シクロブタンカルボン酸（３．４ｇ，１６．０２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，５０％，ｗｅｔ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（３．４０ｇ，１５．８７ｍｍｏｌ，９９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３５−１．４６（９Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．８７（５Ｈ，ｍ），２．９６−３．２１（１Ｈ，ｍ）（ＣＯＯＨのピークは観測されなかった）．
（工程２）
ＤＥＡＤ（７．２３ｍＬ，１５．８７ｍｍｏｌ）を３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（３．４ｇ，１５．８７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４．１６ｇ，１５．８７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−フェニルエタノール（１．９０４ｍＬ，１５．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→６５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２つのジアステレオマー異性体混合物（２．７ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３８−１．４５（９Ｈ，ｍ），１．４９−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．８５−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．８４（５Ｈ，ｍ），２．９０−３．２２（１Ｈ，ｍ），５．７７−５．９６（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
得られた油状物（２．７ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによってジアステレオマー異性体混合物を分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することによりｃｉｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸 （Ｓ）−１−フェニルエチル（１．８ｇ，５．６５ｍｍｏｌ，６７％）を、保持時間大の分取画分を濃縮することによりｔｒａｎｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸 （Ｓ）−１−フェニルエチル（０．４ｇ，１．２５６ｍｍｏｌ，１５％）をそれぞれ得た。
ｃｉｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸 （Ｓ）−１−フェニルエチルのＮＭＲスペクトル
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８３−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．４６（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．１１（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ｔｒａｎｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸 （Ｓ）−１−フェニルエチルのＮＭＲスペクトル
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｔｔｄ，Ｊ＝９．４，５．９，１．１Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ＡＦ００３）５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９８０／２０
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
（工程３）
ｃｉｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸 （Ｓ）−１−フェニルエチル（１．８ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．６０２ｇ，５．６５ｍｍｏｌ，５０％ ｗｅｔ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮することによりｃｉｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（１．２００ｇ，５．６０ｍｍｏｌ，９９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１６（１Ｈ，ｍ）（ＣＯＯＨのピークは観測されなかった）．
（工程４）
ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド（１１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（７０．２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０５９ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（ｃｉｓ−３−（（Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ，８９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値５６５．７，実測値５６４．２（Ｍ−Ｈ）
（工程５）
２−（ｃｉｓ−３−（（Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１３５ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ，１００％）を無色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（６Ｈ，ｓ），１．６７−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．４１（５Ｈ，ｍ），２．４２−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７６−３．０６（４Ｈ，ｍ），３．３４−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８７（３Ｈ，ｍ），３．８８−４．１０（１Ｈ，ｍ），５．３９−５．７７（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．８９（１Ｈ，ｍ），１０．３７−１０．６８（１Ｈ，ｍ），１１．９９（１Ｈ，ｓ）．
［α］Ｄ ２５ ＋１１３．５（ｃ ０．２５１０，ＭｅＯＨ）
実施例１７
（ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６−エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸
（工程１）
ヨードエタン（７．１２ｍＬ，８８．３７ｍｍｏｌ）を６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．２ｇ，４４．１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８．７２ｇ，５７．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより６−エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ，３７．２ｍｍｏｌ，８４％）を無色油状物として得た。
（工程２）
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５５．８ｍＬ，１１１．６１ｍｍｏｌ）を６−エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ，３７．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）混合溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。ｐＨが４になるまで２Ｎ塩酸を加えた。次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（３．５６ｇ，１１．０８ｍｍｏｌ，２９．８％）を無色油状物として得た。
（工程３）
Ｔ３Ｐ（９．８８ｍＬ，１６．８０ｍｍｏｌ）を２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１．８ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アニリン（１．２０６ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．８９ｍＬ，２８．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６８４ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６−エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２．３８０ｇ，４．５９ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３８−１．４４（９Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．７１−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．５４−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
（工程４）
１−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６−エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６−エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ，＞９９％ｅｅ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより（Ｓ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６−エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ，９８．７％ｅｅ）をそれぞれ白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ＮＬ００１）５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９００／１００
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
（工程５）
４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（５ｍＬ）を（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６−エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出物をヘキサンでろ取することにより（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩（０．９１７ｇ，２．０１６ｍｍｏｌ，１０２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値４５４．９，実測値４１９．４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
（工程６）
ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩（１２３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（６３．７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０７ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６−エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１６６ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値６１４．７，実測値６１３．２（Ｍ−Ｈ）
（工程７）
冷却したＴＦＡ（２ｍＬ）を（ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６−エトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１６６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）に０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１３４ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３６（６Ｈ，ｓ），１．７３−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．６７−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．８６−４．０３（３Ｈ，ｍ），５．３０−５．６２（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．５３（１Ｈ，ｍ），１０．４８−１０．７７（１Ｈ，ｍ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１８
（ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−６−エトキシ−１−（（４−（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸
（工程１）
水素化ナトリウム（６０％，油性，１．７２６ｇ，４３．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（７．６２ｇ，１７．２６ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３．４９ｍＬ，４３．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に５℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌ，溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４−（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アニリン（８．５１ｇ，１８．１２ｍｍｏｌ，１０５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．７９（６Ｈ，ｓ），４．４６（４Ｈ，ｓ），６．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．７９−６．９１（４Ｈ，ｍ），７．１１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
（工程２）
４−（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アニリン（８．５１ｇ，１８．１２ｍｍｏｌ）、１Ｎ塩酸（３６．２ｍＬ）および１０％パラジウム−炭素（１．９２９ｇ，０．９１ｍｍｏｌ、５０％，ｗｅｔ）のＭｅＯＨ（１６４ｍＬ）混合物を４気圧の水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４−（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，５−ジフルオロアニリン（３．８７ｇ，１６．８８ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．２，７．２，７．２Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．５７−３．８７（２Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ）．
（工程３）
Ｔ３Ｐ（４．６２ｍＬ，７．８５ｍｍｏｌ）を２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（８４１ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、４−（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，５−ジフルオロアニリン（６００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．２８５ｍＬ，１３．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３２０ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させることにより６−エトキシ−１−（（４−（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ，１．３１４ｍｍｏｌ，５０．２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３６−１．４５（９Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．７６−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），６．９５−７．０８（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．１０−７．２２（１Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
（工程４）
６−エトキシ−１−（（４−（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより（Ｒ）−６−エトキシ−１−（（４−（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２ｇ，＞９９％ｅｅ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより（Ｓ）−６−エトキシ−１−（（４−（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２ｇ，９２．２％ｅｅ）をそれぞれ白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（ＱＫ００１）５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝８５０／１５０
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
（工程５）
４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（４ｍＬ）を（Ｒ）−６−エトキシ−１−（（４−（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出物をヘキサンでろ取することにより（Ｒ）−６−エトキシ−Ｎ−（４−（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩（２７３ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値４６８．９６，実測値４３３．４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
（工程６）
ＨＡＴＵ（９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−６−エトキシ−Ｎ−（４−（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩（１０１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（５０．８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８５ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（ｃｉｓ−３−（（Ｒ）−６−エトキシ−１−（（４−（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値６２８．８，実測値６２７．２（Ｍ−Ｈ）
（工程７）
冷却したＴＦＡ（２ｍＬ）を２−（ｃｉｓ−３−（（Ｒ）−６−エトキシ−１−（（４−（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１７９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）に０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１０８ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ，６６．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３６（６Ｈ，ｓ），１．７１−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．３８（５Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ），２．７１−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．５４（５Ｈ，ｍ），３．８２−４．１０（３Ｈ，ｍ），５．３５−５．６４（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．３５−７．５０（１Ｈ，ｍ），１０．４５−１０．７９（１Ｈ，ｍ），１２．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［α］Ｄ ２５ ＋１１．０（ｃ ０．２５２０，ＭｅＯＨ）
実施例１９
（ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸
（工程１）
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，１５．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．４３ｍＬ，３１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１９０ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（８．３４ｇ，２３．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（７．４４ｇ，１６．４１ｍｍｏｌ，１０５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１−１．３１（３Ｈ，ｍ），１．４５−１．５３（９Ｈ，ｍ），２．８２−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２８−５．６９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ）．
（工程２）
６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（７．４４ｇ，１６．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．９４８ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２．１１９ｇ，１８．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（４．９２ｇ，１４．８９ｍｍｏｌ，９１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１８−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．４２−１．５３（９Ｈ，ｍ），２．７８−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３８−５．７１（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６９（１Ｈ，ｍ）．
（工程３）
６−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の酢酸（５．００ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）の溶液にラネーニッケル（０．５ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）の混合物を加えた後、アルゴンガス雰囲気下でに次亜リン酸ナトリウム一水和物（２．５ｇ，２３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３時間撹拌し、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過した後、ろ液を酢酸エチルで希釈した。塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３０ｇ，１．２９０ｍｍｏｌ，８５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５−１．５３（９Ｈ，ｍ），２．８０−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４４−５．７２（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．８０（３Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
（工程４）
６−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２４．４０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２０分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ，１．１６３ｍｍｏｌ，９０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．５１（９Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．２８−５．６４（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５４（１Ｈ，ｍ）．
（工程５）
６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１３５ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物にＴＥＡ（０．２４３ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，１．２０９ｍｍｏｌ，１０４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．５１（９Ｈ，ｍ），２．７８−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．７０−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．３７−５．６５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５９（１Ｈ，ｍ）．
（工程６）
６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．３３７ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（１６９ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ，４０．０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４３−１．５３（９Ｈ，ｍ），２．７３−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．２２−５．６４（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５６（１Ｈ，ｍ）．
（工程７）
６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸 １−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム（６５．８ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ３に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１４８ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ，１０１％）を無色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３５−１．５７（９Ｈ，ｍ），２．７７−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．２３−５．６６（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）（遊離の１Ｈは観測されなかった）．
（工程８）
Ｔ３Ｐ（８．２４ｍＬ，１４．００ｍｍｏｌ）を２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１．５ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（０．８３７ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．０８ｍＬ，２３．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５７０ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物に６０℃で加え、６０℃で２日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３２→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．６００ｇ，３．３２ｍｍｏｌ，７１．０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値４８２．６，実測値４８１．３（Ｍ−Ｈ）
（工程９）
１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより（Ｒ）−１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ，＞９９％ｅｅ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより（Ｓ）−１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３ｇ，＞９９％ｅｅ）をそれぞれ得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ＮＬ００１）５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９００／１００
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
（工程１０）
４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（４ｍＬ）を（Ｒ）−１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた析出物を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄することにより（Ｒ）−Ｎ−（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩（０．７３０ｇ，１．７４３ｍｍｏｌ，１０９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値４１８．９，実測値３８１．２（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）
（工程１１）
ＨＡＴＵ（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（５６．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９４ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（ｃｉｓ−３−（（Ｒ）−１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ，９４％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値５７８．７，実測値５７７．２（Ｍ−Ｈ）
（工程１２）
２−（ｃｉｓ−３−（（Ｒ）−１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１０６ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ，９０％）を無色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．７０−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．７６−２．９１（３Ｈ，ｍ），２．９６−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．２９−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），５．４４−５．８４（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．２１−１０．６１（１Ｈ，ｍ），１１．９８（１Ｈ，ｓ）．
［α］Ｄ ２５ ＋３１．５（ｃ ０．２５３０，ＭｅＯＨ）
実施例２０
（ｔｒａｎｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸
（工程１）
ｔｒａｎｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸 （Ｓ）−１−フェニルエチル（０．４ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．１３４ｇ，１．２６ｍｍｏｌ，５０％，ｗｅｔ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮することによりｔｒａｎｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（０．２６１ｇ，１．２１８ｍｍｏｌ，９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６−１．４７（９Ｈ，ｍ），１．９６−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４３−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．２６（１Ｈ，ｍ）（ＣＯＯＨのピークは観測されなかった）．
（工程２）
ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（６３．８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（ｔｒａｎｓ−３−（（Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ、９８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値５６５．７，実測値５６４．２（Ｍ−Ｈ）
（工程３）
冷却したＴＦＡ（２ｍＬ）を２−（ｔｒａｎｓ−３−（（Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）に０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１１３ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１１−１．３８（７Ｈ，ｍ），１．７４−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．６８−３．０６（４Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．６２−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．８５−４．１１（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．８２（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．３６−１０．６５（１Ｈ，ｍ），１２．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［α］Ｄ ２５ ＋１０９．０（ｃ ０．２５１５，ＭｅＯＨ）
実施例２３
（ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸
（工程１）
ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（６０．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（ｃｉｓ−３−（（Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ，６６．６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値５８７．７，実測値５８６．１（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
冷却したＴＦＡ（２ｍＬ）を２−（ｃｉｓ−３−（（Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨが６になるまでに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（６７．０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ，７４．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３０（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３８（５Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８６−４．０８（１Ｈ，ｍ），５．４８−５．７６（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．８５（１Ｈ，ｍ），１０．６１−１０．９７（１Ｈ，ｍ），１１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［α］Ｄ ２５ ＋１０８．８（ｃ ０．２５１５，ＭｅＯＨ）
実施例２４
（ｔｒａｎｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸
（工程１）
ＨＡＴＵ（４９．９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（２６．９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２４ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取し、水で洗浄することにより２−（ｔｒａｎｓ−３−（（Ｒ）−１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（７４．０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ，１０７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値５７８．７，実測値５７７．２（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
冷却したＴＦＡ（２ｍＬ）を２−（ｔｒａｎｓ−３−（（Ｒ）−１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（７４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）に０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨが６になるまでに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（５１．０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，７６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１．７８−２．００（４Ｈ，ｍ），２．２９−２．４７（５Ｈ，ｍ），２．７５−２．９３（３Ｈ，ｍ），２．９７−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．３８−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．７２−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．６７（１Ｈ，ｍ），１０．３６−１０．６５（１Ｈ，ｍ），１２．０２（１Ｈ，ｓ）．
［α］Ｄ ２５ ＋２８．３（ｃ ０．２５１０，ＭｅＯＨ）
実施例２５
（ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸
（工程１）
ＨＡＴＵ（９２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（８６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（５１．９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４３ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（ｃｉｓ−３−（（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値５８６．７，実測値５８５．１（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
冷却したＴＦＡ（２ｍＬ）を２−（ｃｉｓ−３−（（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨが６になるまでに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（７８ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ，６５．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３０（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．４１（５Ｈ，ｍ），２．６７−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．４，４．０Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８２−４．０３（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．６７（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．５４（１Ｈ，ｍ），１０．５９−１０．９４（１Ｈ，ｍ），１１．９９（１Ｈ，ｓ）．
［α］Ｄ ２５ ＋１４．８（ｃ ０．２０００，ＭｅＯＨ）
実施例２７
（ｔｒａｎｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸
（工程１）
ＨＡＴＵ（５５．７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（５２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（３０．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２６ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取し、水で洗浄することにより２−（ｔｒａｎｓ−３−（（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６４．０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値５８６．７，実測値５８５．１（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
冷却したＴＦＡ（２ｍＬ）を２−（ｔｒａｎｓ−３−（（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）に０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨが６になるまでに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（４１．５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，７１．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３０（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．４８（３Ｈ，ｍ），２．６７−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．５，４．２Ｈｚ），３．４５−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．９７（１Ｈ，ｍ），５．３２−５．６８（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．５２（１Ｈ，ｍ），１０．５９−１０．９１（１Ｈ，ｍ），１２．０３（１Ｈ，ｓ）．
実施例２８
（ｔｒａｎｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸
（工程１）
ＨＡＴＵ（６４．１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（３２．８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取し、水で洗浄することにより２−（ｔｒａｎｓ−３−（（Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６０．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，６６．６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値５８７．７，実測値５８６．１（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
冷却したＴＦＡ（２ｍＬ）を２−（ｔｒａｎｓ−３−（（Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨが６〜７になるまでに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（３６．０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ，６６．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３０（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４８（５Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．３，４．５Ｈｚ），５．４１−５．７６（１Ｈ，ｍ），６．６２−６．８１（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．６１−１０．９７（１Ｈ，ｍ），１２．０３（１Ｈ，ｓ）．
［α］Ｄ ２５ ＋１０４．６（ｃ ０．２５２５，ＭｅＯＨ）
実施例２９
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロプロピル）酢酸
（工程１）
ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（１２８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）シクロプロパンカルボン酸（８４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６５ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサンによって精製することにより２つのジアステレオマー異性体混合物（１４７ｍｇ）を得た。
得られたジアステレオマー異性体混合物（１４７ｍｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって分離した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロプロピル）酢酸ベンジル（５５．４ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ，２８％，＞９９％ｄｅ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロプロピル）酢酸ベンジル（６３ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ，３２％，＞９９％ｄｅ）をそれぞれ得た。
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロプロピル）酢酸ベンジルのＭＳスペクトル
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値６０６．７，実測値６０５．１（Ｍ−Ｈ）
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロプロピル）酢酸ベンジルのＭＳスペクトル
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値６０６．７，実測値６０５．２（Ｍ−Ｈ）
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ＮＦ００１）５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ＥｔＯＨ
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
（工程２）
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロプロピル）酢酸ベンジル（５５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（９．６５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，５０％，ｗｅｔ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（４３．８ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ，９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２９（９Ｈ，ｓ），０．６７−０．８１（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），０．８６−１．０８（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．３２−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），２．１７−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），３．０６−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１６−４．３１（１Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１０．７６（１Ｈ，ｓ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［α］Ｄ ２５ ＋３０．８（ｃ ０．２５１５，ＭｅＯＨ）
実施例３０
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロプロピル）酢酸
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロプロピル）酢酸ベンジル（６３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（１１．１ ｍｇ，０．１０ ｍｍｏｌ，５０％，ｗｅｔ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（４０．０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，７４．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２９（９Ｈ，ｓ），０．５７−０．７４（１Ｈ，ｍ），１．００−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９３−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．２Ｈｚ），２．７９−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．６４−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．１９−４．３９（１Ｈ，ｍ），５．５１−５．６８（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．５２（１Ｈ，ｍ），１０．６７−１０．８３（１Ｈ，ｍ），１２．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３１
ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボン酸
ＨＡＴＵ（８２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６１ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸（３８．７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））によって精製することにより標題化合物（３５．６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ，３８．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３０（９Ｈ，ｓ），２．２２−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．７６−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８２（３ Ｈ，ｓ），３．８８−４．０１（１Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．６６−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．８８（１Ｈ，ｍ），１０．８８（１Ｈ，ｓ），１２．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ ２５ ＋１０１．５（ｃ ０．２５１０，ＭｅＯＨ）
実施例３２
ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボン酸
（工程１）
１−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．６３ｇ，１５ｍｍｏｌ）、ＨＭＤＳ（８．１２ｇ，５５．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４３３ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のキシレン（６．５ｍＬ）溶液をマイクロウェーブ照射の下、２００℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（約１５０ｍＬ）を加えた後、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）トリメチルシラン（３．２２ｇ，１５．１０ｍｍｏｌ，１０１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３６（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ）．
（工程２）
（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）トリメチルシラン（３．２２ｇ，１５．１０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（１．０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，５０％，ｗｅｔ）のＭｅＯＨ（６５ｍＬ）混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→１５％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によって精製することにより３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）アニリン（１．８９ｇ，１０．３１ｍｍｏｌ，６８．３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２６（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．８Ｈｚ）．
（工程３）
Ｔ３Ｐ（４．４６ｍＬ，７．５０ｍｍｏｌ）を２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１．５３７ｇ，５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）アニリン（０．９１６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．３５ｍＬ，２５．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６７２ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３５ｍＬ）溶液に加え、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物をＩＰＥ／ヘキサンで洗浄することにより１−（（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８５ｇ，３．９１ｍｍｏｌ，７８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２７（９Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ），２．８０−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程４）
１−（（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより（Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、＞９９％ｅｅ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１ｇ、９６．７％ｅｅ）をそれぞれ白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ＮＬ００１）５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９００／１００
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
（工程５）
冷却したＴＦＡ（５．０ｍＬ）を（Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５２６ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）に加え、室温で２分間撹拌した。反応混合物を氷および炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（３５０．３ｍｇ，０．９４０ｍｍｏｌ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２８（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．６８−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．４６（１Ｈ，ｓ）
（工程６）
ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１０ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸（６９．６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→９０％酢酸エチル／ヘキサン，０→１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））によって精製することにより標題化合物（４７．０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，２９．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３０（９Ｈ，ｓ），２．２２−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．７６−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８８−４．０１（１Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．６６−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．８８（１Ｈ，ｍ），１０．８８（１Ｈ，ｓ），１２．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ ２５ ＋１９．８（ｃ ０．２５４５，ＭｅＯＨ）
実施例３３
（ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸
（工程１）
ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１０ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（７２．５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（ｃｉｓ−３−（（Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１６２．１ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値５６８．８，実測値５６７．２（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
冷却したＴＦＡ（２．０ｍＬ）を２−（ｃｉｓ−３−（（Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）に０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷および炭酸水素ナトリウム水溶液に加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））によって精製することにより標題化合物（４６．９ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ，３２．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２５（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１．７３−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３９（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７２（３ Ｈ，ｓ），３．８４−３．９８（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５６（２Ｈ，ｍ），１０．６４（１Ｈ，ｓ），１２．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ ２５ ＋２０．７（ｃ ０．２５０５，ＭｅＯＨ）
実施例３４
（ｔｒａｎｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸
（工程１）
ＨＡＴＵ（８６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６４ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（４２．３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（ｔｒａｎｓ−３−（（Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（９２．３ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ，８６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値５６８．８，実測値５６７．１（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
冷却したＴＦＡ（２．０ｍＬ）を２−（ｔｒａｎｓ−３−（（Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷および炭酸水素ナトリウム水溶液に加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））によって精製することにより標題化合物（２９．８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ，３６．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２５（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４７（３Ｈ，ｍ），２．６９−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．９６（１Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．５３（２Ｈ，ｍ），１０．６５（１Ｈ，ｓ），１２．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例３５
（ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸
（工程１）
マロン酸ジエチル（４４．８ｇ，２８０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（６０％，油性，２８．０ｇ，７００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）懸濁液に０℃で加え、室温で１時間撹拌した。次いで、１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（２４．７９ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニルマロン酸 ジエチル（４２ｇ）を無色油状物として得た。
こうして得られた２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニルマロン酸 ジエチル（４２ｇ）の酢酸（２００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および濃硫酸（５０ｍＬ）の混合溶液を１８時間還流加熱し、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液で逆抽出し、水層を２Ｎ塩酸で酸性とした。析出物をろ取することにより２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）酢酸（２７．９０ｇ，１２８ｍｍｏｌ，９２．０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７９（２Ｈ，ｓ），７．８１−８．２４（２Ｈ，ｍ），１２．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程２）
２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）酢酸（２７．９０ｇ，１２８．５ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１．０ｍＬ）のＭｅＯＨ（２６０ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中性とした後、酢酸エチルと水を加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）酢酸メチル（２８．７１ｇ，１２８．５ｍｍｏｌ，９７．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），７．８０−７．８５（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）酢酸メチル（１０．７ｇ，５０．２０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１２．５５ｍＬ，２００．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％，油性，５．０２ｇ，１２５．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で４時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（１２．１０ｇ，５０．２ｍｍｏｌ，１００％）を黄色結晶として得た。
（工程４）
２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（３．２ｇ，１２．３５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（１．３１４ｇ，０．６１７ｍｍｏｌ，５０％，ｗｅｔ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ過によって取り除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（２．８７ｇ，１２．５２ｍｍｏｌ，１０１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．００−６．２５（２Ｈ，ｍ）．
（工程５）
２−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（２．８ｇ，１２．２２ｍｍｏｌ）およびα−クロロ−４−メトキシトルエン（３．４８ｍＬ，２５．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％，油性，１．０７５ｇ，２６．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で４時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（２．４７０ｇ，５．２６ｍｍｏｌ，４３．１％）を橙色油状物として得た。
（工程６）
２−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（２．１７ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ／ＴＨＦ溶液（１３．８７ｍＬ，１３．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で５時間撹拌した。さらに１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ／ＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（１．３１０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ，６４．２％）を無色油状物として得た。
（工程７）
２−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（１．３１ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．２７８ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％，油性，０．１５４ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アニリン（１．０００ｇ，２．１９５ｍｍｏｌ，７４．０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３７−１．４２（６Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．８０（６Ｈ，ｓ），４．４６（４Ｈ，ｓ），６．０８−６．２４（２Ｈ，ｍ），６．８６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
（工程８）
３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アニリン（１ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アニリン（０．４７０ｇ，２．１８４ｍｍｏｌ，９９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．０７−６．１６（２Ｈ，ｍ）．
（工程９）
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（６７１ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アニリン（４７０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．９０７ｍＬ，１０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６７ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（３．８５ｍＬ，６．５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，溶媒勾配；５→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、析出物を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄することにより１−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０ｍｇ，０．８７２ｍｍｏｌ，３９．９％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．７２−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ），６．９４−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程１０）
１−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０ｍｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，＞９９．９％ｅｅ）を白色固体として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ＮＦ００１）５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９００／１００
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
（工程１１）
（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素／酢酸エチル（４ｍＬ）を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮することにより（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩（１７５ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ，１００％）を白色結晶として得た。
（工程１２）
ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド塩酸塩（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）シクロブタンカルボン酸（６１．２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０７ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（ｃｉｓ−３−（（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，７３．４％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値６００．７，実測値５９９．２（Ｍ−Ｈ）
（工程１３）
冷却したＴＦＡ（４ｍＬ）を２−（ｃｉｓ−３−（（Ｒ）−１−（（３，５−ジフルオロ−４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）シクロブチル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に０℃で加え、４５分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１０６ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３５（６Ｈ，ｓ），１．７１−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．３６（５Ｈ，ｍ），２．７３−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．６９−３．７７（３Ｈ，ｍ），３．８３−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．４１−５．６２（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．５６（１Ｈ，ｍ），１０．５１−１０．７７（１Ｈ，ｍ），１１．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１〜３５に記載される化合物は以下の通りである（表１−１〜表１−７）。
実施例７、１６、２１、２２、２６に記載する化合物は上記実施例に記載する方法と同様にして反応および精製することにより合成した。
実施例３６
ベンジル ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボキシラート
（工程１）
ｃｉｓ−シクロブタン−１，３−ジカルボン酸（４．００ｇ，２７．７５ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２．８７ｍＬ，２７．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３３９ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液にＷＳＣ（５．５９ｍＬ，３０．５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを２〜３とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗ｃｉｓ−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）シクロブタンカルボン酸（５．９３ｇ，２５．３ｍｍｏｌ，９１％）を無色油状物として得た。化合物は、更に精製することなく次の反応に用いた。
（工程２）
ＨＡＴＵ（９．８８ｇ，２５．９９ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド（８．０ｇ，２１．６５ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（７．４０ｍＬ，４３．３１ｍｍｏｌ）および粗ｃｉｓ−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）シクロブタンカルボン酸（６．５９ｇ，２８．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に室温で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶化させることにより標題化合物（５．５０ｇ，９．３９ｍｍｏｌ，４３．４％）を白色結晶として得た。
［α］Ｄ ２５ ＋１０９．５（ｃ ０．２５００、ＭｅＯＨ）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（６Ｈ，ｓ），１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４５−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９１−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３５（５Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｓ）
実施例３８
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル （ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）アセタート
４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（７７μＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を２−（ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸（３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→７１％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（２５８．０ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ，７０．５％）を無色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（６Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．５３（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９１−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．６１−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｔ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ）
実施例３９
エチル （ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）アセタート
ヨードエタン（５７μＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を２−（ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸（３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２５→４６％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（２５６．８ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ，８１％）を無色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０４−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８９−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．６４−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ）
実施例４０―Ａ
（ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）アセタート カリウム塩 アセトニトリル溶媒和物
（ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸（５８０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）混合物に０．１Ｎ水酸化カリウム水溶液（１１．１０ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣にアセトニトリル（４０ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。析出物をろ取し、アセトニトリルで洗浄することにより標題化合物（５８６．６ｍｇ，１．０４６ｍｍｏｌ，９４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３３（６Ｈ，ｓ），２．０３（４Ｈ，ｓ），２．１８−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．９４（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３６（４Ｈ，ｓ），３．５４−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），５．５１−５．７５（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
［α］Ｄ ２５ ＋３９．７（ｃ ０．２５１５、ＭｅＯＨ）
粉末Ｘ線回折による結晶化度は６４．３％であった。
粉末Ｘ線回折によるピークは以下のとおりであった。
実施例４０―Ｂ
（ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）アセタート カリウム塩 メチルエチルケトン溶媒和物
（ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）アセタート カリウム塩 アセトニトリル溶媒和物（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＭＥＫ（２ｍＬ）に溶解させ、放置することにより標題化合物（２１．２ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ，７１％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３６（ｓ，６Ｈ），１．８７−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）（遊離の１Ｈは観測されなかった。ＭＥＫのシグナルは省略した。）
粉末Ｘ線回折による結晶化度は６２．５％であった。
粉末Ｘ線回折によるピークは以下のとおりであった。
実施例４２―Ａ
（ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸 一硫酸塩 １／２水和物
０．１２６Ｍ硫酸／ＴＨＦ（１３．２４ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）溶液を（ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸（８５０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を減圧下に濃縮して乾固した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を使ってろ取することにより（ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸 一硫酸塩（９８０．１ｍｇ，１．６１３ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
得られた（ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸 一硫酸塩（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をＭＥＫ（６００μＬ）に６０℃の水浴を用いて加温しながら溶解させた。油状物に変化した後、室温で終夜放置することにより白色結晶が析出した。それを冷蔵庫で数週間放置することにより標題化合物が得られた。
粉末Ｘ線回折による結晶化度は４９．１％であった。
粉末Ｘ線回折によるピークは以下のとおりであった。
実施例４２―Ｂ
（ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸 一硫酸塩 一水和物
（ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸（５ｇ，９．８１ｍｍｏｌ）のＭＥＫ（５０．０ｍＬ）溶液に硫酸（０．５７５ｍＬ，１０．７９ｍｍｏｌ）および酢酸（２．２９２ｍＬ，４０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。混合物にアセトニトリル（２５．００ｍＬ）および実施例４２−Ａで得られた種晶を加え、６０℃で１時間撹拌した。次いで、シクロプロピルメチルエーテル（５０．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間、室温で１６時間撹拌した。氷浴で冷却した後、析出物をろ取し、ＭＥＫ（３０ｍＬ）で洗浄した。結晶を乾燥させることにより淡茶色固体（４．８２ｇ，７．９３ｍｍｏｌ，８１％）を得た。得られた固体にＭＥＫ（９６ｍＬ）を加え、６０℃で１時間懸濁した。これを冷却した後、析出物をろ取し、ＭＥＫ（２０ｍＬ）で洗浄した。結晶を５０℃で減圧下に乾燥させることにより標題化合物（４．３０ｇ，６．８７ｍｍｏｌ，７０．０％）を白色結晶として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ(３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) ：δ１．２９ (６Ｈ, ｓ), １．７５−１．９５ (４Ｈ, ｍ), ２．２４−２．４０ (４Ｈ, ｍ), ２．４３−２．４９ (１Ｈ, ｍ), ２．５３−２．５９ (１Ｈ, ｍ), ２．７７−２．９１ (３Ｈ, ｍ), ２．９８ (１Ｈ, ｄｔ, Ｊ＝ １６．７, ４．８ Ｈｚ), ３．３７ (１Ｈ, ｑｕｉｎ, Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ), ３．７７ (１Ｈ, ｄｔ, Ｊ＝ １３．０, ５．４ Ｈｚ), ３．８３ (３Ｈ, ｓ), ３．９６ (１Ｈ, ｄｄｄ, Ｊ＝ １２．９, ８．６, ４．５ Ｈｚ), ５．７２ (１Ｈ, ｓ), ６．７３ (１Ｈ, ｄ, Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ), ７．１９ (１Ｈ, ｓ), ７．２３ (１Ｈ, ｄ, Ｊ＝ １２．５ Ｈｚ), ７．７９ (１Ｈ, ｄ, Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ), ８．４３ (４Ｈ, ｂｒｓ), １０．５１ (１Ｈ, ｓ).
［α］Ｄ ２５ ＋８６．２（ｃ ０．２５２０、ＭｅＯＨ）
粉末Ｘ線回折による結晶化度は５７．７％であった。
粉末Ｘ線回折によるピークは以下のとおりであった。
実施例４３
ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボン酸 一硫酸塩
０．１２６Ｍ硫酸／ＴＨＦ（８．０１ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）溶液をｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボン酸（５００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合溶液に室温で加えた。混合物を減圧下に濃縮して乾固した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を使ってろ取することにより標題化合物（５４８．３ｍｇ，０．９２４ｍｍｏｌ，９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．３２（６Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２０−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．７６−２．９１（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．４６−５．７９（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．８６（１Ｈ，ｍ），１０．３９−１０．６２（１Ｈ，ｍ），１２．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）（遊離の２Ｈは観測されなかった）
実施例４４
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボキシラート
４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（０．０２６ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）をｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボン酸（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３．５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（５８．２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，４７．５％）を白色アモルファス晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（６Ｈ，ｓ），１．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．９１（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８８−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．４９−５．７３（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．８４（１Ｈ，ｍ），１０．３８−１０．５９（１Ｈ，ｍ）
実施例４５
メチル （ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）アセタート
（ジアゾメチル）トリメチルシラン（０．６Ｍヘキサン溶液）（０．３９２ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を（ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）混合物に５℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（５０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ，８１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．６１−３．０９（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）
実施例４６
メチル ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボキシラート
（ジアゾメチル）トリメチルシラン（０．６Ｍヘキサン溶液）（０．４０４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）をｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボン酸（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）混合物に５℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（５０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，８１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７７−３．２３（ｍ，５Ｈ），３．２７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）
実施例４７
ベンジル （ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）アセタート
ベンジルブロミド（８４μＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を（ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸（３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物に室温で加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→４１％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（２８２．３ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ，８０％）を無色アモルファス性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（６Ｈ，ｓ），１．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０４−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５３（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８７−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄｄ），３．８４（１Ｈ，ｄｔ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ）
実施例３６〜４８に記載される化合物は以下の通りである（表６−１〜表６−３）。
実施例３７、４１および４８に記載する化合物は上記実施例に記載する方法と同様にして反応および精製することにより合成した。
試験例１
蛍光標識合成リガンドを用いたＲＯＲγｔ結合試験
蛍光標識合成リガンドは以下のようにして合成した。
（工程１）
（４−（メトキシメチル）フェニル）ボロン酸（９９９ｍｇ，６．０２ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸一水和物（５５４ｍｇ，６．０２ｍｍｏｌ）およびジアリルアミン（０．７４１ｍＬ，６．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌ，溶媒；酢酸エチル）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させることにより２−（ジアリルアミノ）−２−（４−（メトキシメチル）フェニル）酢酸（２００ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ，１２．０７％）を結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０４−３．４６（７Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｓ），５．０４−５．２３（４Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．５，６．３Ｈｚ），７．２３−７．４０（４Ｈ，ｍ）．
（工程２）
３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）アニリン（５ｇ，２４．８４ｍｍｏｌ）、２−（ジアリルアミノ）−２−（４−（メトキシメチル）フェニル）酢酸（８．２１ｇ，２９．８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．３４ｇ，２７．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１．６９ｍＬ，１２４．２０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（２９．２ｍＬ，４９．６８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（ジアリルアミノ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−２−（４−（メトキシメチル）フェニル）アセトアミド（６．７９ｇ，１４．８１ｍｍｏｌ，５９．６％）を淡黄色油状物として得た。本化合物は、それ以上精製することなく次の反応に用いた。
（工程３）
２−（ジアリルアミノ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−２−（４−（メトキシメチル）フェニル）アセトアミド（６．７９ｇ，１４．８１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（４．８５ｇ，３１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６８４ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより粗２−アミノ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−２−（４−（メトキシメチル）フェニル）アセトアミド（４．００ｇ）を無色油状物として得た。
（工程４）
粗２−アミノ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）−２−（４−（メトキシメチル）フェニル）アセトアミド（９．０７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に１−（（５−（（２Ｚ）−２−（（１−（ジフルオロボリル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール−５−イル）ペンタノイル）オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ−Ｃ５スクシンイミジルエステル）（５．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））によって精製することにより蛍光標識合成リガンドである５−（（２Ｚ）−２−（（１−（ジフルオロボリル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール−５−イル）−Ｎ−（２−（（３，５−ジフルオロ−４−（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）−１−（４−（メトキシメチル）フェニル）−２−オキソエチル）ペンタンアミド（３．８ｍｇ，５．５８μｍｏｌ，４６．６％）を橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３１（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１．７１−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＩ）：理論値６８０．６，実測値６７９．４（Ｍ−Ｈ）
被検化合物のＲＯＲγｔへの結合活性は、ヒスチジンタグの付いたＲＯＲγｔ、蛍光標識合成リガンド、テルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体（インビトロジェン）を利用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移法（ＴＲ−ＦＲＥＴ）にて測定した。まず、アッセイバッファー（２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに３μＬずつ添加した。次に、アッセイバッファーで２４０ｎＭに希釈したＲＯＲγｔを３μＬずつ添加し、その後、アッセイバッファーで１２μＭに希釈した蛍光標識合成リガンドを３μＬずつ添加し、室温にて２０分間静置した。その後、アッセイバッファーで８ｎＭに希釈したテルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体を３μＬずつ添加した。室温で２０分間静置後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３２０ ｎｍ、蛍光波長５２０ｎｍ、ｄｅｌａｙ ｔｉｍｅ１００μ秒）を測定した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１μＭにおける蛍光標識合成リガンドのＲＯＲγｔへの結合阻害率）を表７に示す。
試験例２
コファクターリクルート試験
コファクターリクルート試験はアルファスクリーン法（Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ、パーキンエルマー）にて実施した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに５μＬずつ添加した。次にアッセイバッファーで１２５ｎＭに希釈したＲＯＲγｔを１０μＬずつ添加し、その後、２５ｎＭビオチン化ＳＲＣ−１ペプチド（ｂｉｏｔｉｎ−ＣＬＴＡＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳＤ）、１２．５μｇ／ｍＬアクセプタービーズ、１２．５μｇ／ｍＬドナービーズとなるようにアッセイバッファーで調製した溶液を１０μＬずつ添加した。暗所で１時間静置後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）でシグナル値を測定した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１μＭにおけるシグナル値の阻害率）を表７に示す。
試験例３
Ｊｕｒｋａｔレポーター試験
レポーター試験に用いるＪｕｒｋａｔ細胞は培養培地（ＲＰＭＩ（インビトロジェン）、１０％ＦＣＳ（ＡｕｓＧｅｎｅＸ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）で培養した。試験当日、４×１０７個の細胞を遠心操作（１０００ｒｐｍ、５分間）により回収し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）（インビトロジェン）で懸濁した。その後、再び遠心操作により回収し、２ｍＬのＲバッファー（ＮＥＯＮトランスフェクションキット、インビトロジェン）で懸濁した。その後、ヒトＩＬ−１７のＲＯＲレスポンスエレメントをｐＧＬ４．２８（プロメガ）のルシフェラーゼ上流へ挿入したレポーターベクター５３μｇ、および、ＲＯＲγｔの配列をＣＭＶプロモーター下流へ挿入したベクター２７μｇを細胞懸濁液へ添加した。エレクトロポレーション装置（ＮＥＯＮ、インビトロジェン）にて、パルス電圧１３５０Ｖ、間隔１０ミリ秒、回数３回の条件で、遺伝子導入した。遺伝子導入後の細胞は、４０ｍＬの反応培地（ＲＰＭＩ、１０％Ｌｉｐｉｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ＦＣＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５μＭロバスタチン）に懸濁し、９０μＬずつ９６ウェルプレートへ播種した。その後、反応培地で希釈した被検化合物を１０μＬずつ添加し、インキュベータにて一晩培養した。Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（プロメガ）を１００μＬずつ添加し、室温で１０分間撹拌後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて発光量を測定した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物３μＭにおける発光量の阻害率）を表７に示す。
試験例４
ヒト血液におけるＩＬ−１７産生に対する作用
被検化合物のヒト血液におけるＩＬ−１７産生抑制作用は以下の如く評価した。まず、健常人からヘパリン入り真空採血管を用いて採取した末梢血を９６ ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に１５０μＬずつ入れ、それぞれのウェルに１０％ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ，Ｈｙｃｌｏｎｅ）含有ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）を４５μＬ、さらに同培地にて希釈した被検化合物を３０μＬずつ添加し、３７℃で３０分間培養した。その後、１００ｎｇ／ｍＬに希釈したｈｕｍａｎＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ）を３０μＬ、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ ｈｕｍａｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を４５μＬずつ各ウェルに添加し３７℃で３日間培養することで細胞を刺激した。なお、刺激なしのウェルにはＩＬ−２３とｄｙａｎａｂｅａｄｓ溶液の代わりに１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地を７５μＬ添加した。３日間培養後に培養上清を採取し、上清中のＩＬ−１７量をＩＬ−１７ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ）により測定した。
上記の方法で測定した結果（１０μＭの被検化合物のＩＬ−１７産生抑制率）を表８に示す。
上記の結果から実施例化合物がヒト血液においてＩＬ−１７産生を抑制することが示された。
試験例５
マウスにおけるIL-23誘発によるサイトカイン発現に対する作用
Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバー、雄性、７週齢）の耳介にｍｏｕｓｅ ＩＬ−２３溶液（５００ｎｇ／１０μＬ、武田薬品工業株式会社にて作製）またはＰＢＳ（１０μＬ、陰性コントロール群）を皮内投与し、投与２４時間後にイソフルラン麻酔下で耳介を摘出した。被検化合物は０．５％メチルセルロースに懸濁してＩＬ−２３投与の３０分前と８時間後に経口投与した。
耳介組織中のＲＮＡ抽出と定量的ＰＣＲは以下の如く行った。すなわち、摘出した耳介のＩＬ−２３投与部位を中心に直径５ｍｍの組織を打ち抜き、その組織をＲＮＡｌａｔｅｒ（ＱＩＡＧＥＮ）に１８時間以上浸漬した。ＲＮＡｌａｔｅｒで処置した耳介組織を３５０μＬのＲＬＴ ｂｕｆｆｅｒ（ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ、ＱＩＡＧＥＮ）中でホモジナイズし、Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｋ（ＱＩＡＧＥＮ）処理（５５℃、１０分）した後にＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）のプロトコールに従ってｔｏｔａｌ ＲＮＡを抽出した。得られたＲＮＡをＨｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ＲＮＡ ｔｏ ｃＤＮＡ ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてｃＤＮＡに逆転写し、ｒｅａｌ ｔｉｍｅ ＰＣＲ（Ｖｉｉａ７ＴＭ：Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）により各遺伝子の発現量を測定した。なお、ＰＣＲ用のｂｕｆｆｅｒにはＴａｑＭａｎ Ｆａｓｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用し、各遺伝子の検出にはＴａｑＭａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ （Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）：Ｍｍ００４３９６１８＿ｍ１ （ＩＬ−１７Ａ）および４３５２３４１Ｅ（β−ａｃｔｉｎ）をそれぞれ使用した。また、ＩＬ−１７Ａ遺伝子の発現量はβ−ａｃｔｉｎ遺伝子の発現量で標準化した後に、被検化合物のＩＬ−１７Ａ遺伝子発現抑制率を算出した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物を経口投与したときのＩＬ−１７Ａ遺伝子発現の抑制率）を表９に示す。
上記の結果から実施例化合物を経口投与することによりin vivoにおいてIL-17A遺伝子の発現を抑制することが示された。
試験例６
ＩＬ−２３誘発マウス乾癬モデルにおける作用
Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバー、雄性、７週齢）の耳介にｍｏｕｓｅ ＩＬ−２３（５００ｎｇ／１５μＬ、Ｒ＆Ｄ）またはＰＢＳ（１５μＬ、陰性コントロール群）を１日置きに５回、皮内投与した。初回ＩＬ−２３投与の８日後におけるＩＬ−２３投与（最終投与）の７時間後にマウスをイソフルランで麻酔し、ノギスを用いて耳介厚を測定した。耳介厚の測定後に耳介を摘出し、ＩＬ−２３投与部位を中心に直径８ｍｍの組織を打ち抜き重量を測定した。打ち抜いた耳介組織は半分に切り分け、片方を病理組織学的評価に供するために１０％中性緩衝ホルマリン液に浸漬固定し、残り半分はＩＬ−１７ＡのｍＲＮＡ発現量を評価するためにＲＮＡｌａｔｅｒ（ＱＩＡＧＥＮ）に１８時間以上浸漬した。なお、被検化合物は０．５％メチルセルロースに懸濁し、初回のＩＬ−２３投与の３０分前から最終ＩＬ−２３投与の３０分前まで１日に２回ずつ連日経口投与した。
本モデルにおける耳介厚の変化は、ＩＬ−２３投与前の耳介厚とＩＬ−２３最終投与７時間後に測定した耳介厚の差を算出して評価した。また、ホルマリン固定組織は包埋・薄切後にヘマトキシリン・エオジン染色し、鏡検下に表皮肥厚の程度を定性的に評価（スコア０〜４に分類）した。さらに、耳介組織中のＲＮＡ抽出と定量的ＰＣＲは以下の如く行った。すなわち、上述の如くＲＮＡｌａｔｅｒ（ＱＩＡＧＥＮ）で処置した耳介組織を３５０μＬのＲＬＴ ｂｕｆｆｅｒ（ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ、ＱＩＡＧＥＮ）中でホモジナイズし、Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｋ（ＱＩＡＧＥＮ）処理（５５℃、１０分）した後にＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）のプロトコールに従ってｔｏｔａｌ ＲＮＡを抽出した。得られたＲＮＡをＨｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ＲＮＡ ｔｏ ｃＤＮＡ ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてｃＤＮＡに逆転写し、ｒｅａｌ ｔｉｍｅ ＰＣＲ（Ｖｉｉａ７ＴＭ：Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）により各遺伝子の発現量を測定した。なお、ＰＣＲ用のｂｕｆｆｅｒにはＴａｑＭａｎ Ｆａｓｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用し、各遺伝子の検出にはＴａｑＭａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）：Ｍｍ００４３９６１８＿ｍ１（ＩＬ−１７Ａ）および４３５２３４１Ｅ（β−ａｃｔｉｎ）をそれぞれ使用した。また、ＩＬ−１７Ａ遺伝子の発現量はβ−ａｃｔｉｎ遺伝子の発現量で標準化した後に、被検化合物のＩＬ−１７Ａ遺伝子発現抑制率を算出した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物を経口投与したときの耳介厚、表皮肥厚スコアおよびＩＬ−１７Ａ遺伝子発現の抑制率）を表１０に示す。
試験例７
T細胞移入マウス大腸炎モデルにおける作用
Balb/cマウス(日本チャールスリバー、雌性、8週齢）を安楽死させ脾臓を摘出した。メッシュ内で脾臓をつぶし、cell strainerに通して脾細胞懸濁液を調製した。脾細胞中の単核球画分を密度勾配遠心法で単離し、塩化アンモニウム緩衝液 (免疫生物研究所) で溶血処理した。CD4+CD62L+ T Cell Isolation Kit II (Miltenyi Biotec) を用いてnaive T細胞を精製した。Naive T細胞 (2 x105 cells/mouse) をSCIDマウス (日本クレア、雌性、8週齢) の静脈内に移入した。被検化合物は0.5％メチルセルロースに懸濁し、細胞移入当日の夕方から１日に２回ずつ連日経口投与した。細胞移入後20日目にブラインドをかけ、21日目にブラインド下で床敷上の便の症状に応じて1 - 4点でスコア化した (1: 正常、2: 軟便、3: 下痢 (formed)、4: 下痢 (unformed))。イソフルレン麻酔下で大腸を摘出し、糞便を取り除き生理食塩水で洗浄後、重量を測定した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物を経口投与したときの腸管重量および下痢スコアの抑制率）を表１１に示す。
試験例８
マウスEAEモデルにおける作用
2mg/mL MOG35-55（BEX社, 受託合成）のぺプチド溶液に5mg/mLのH37Ra（DIFCO）を懸濁したFCA(DIFCO)を等量混和し、ソニケーターを用いてエマルジョンを作成した。C57BL/6Jマウス(10週齢、雌、チャールスリバー)は体重を元に群分けし、背部後肢関節部2箇所にMOGエマルジョンを100μL/site、200μL/mouseとなるように皮下投与した。さらに、Pertussis toxin(Merck)を感作当日と2日後の2回、400ng/200μL/mouseの用量で腹腔内投与した。体重は感作初日から、発症までは週2回、発症後は毎日（休日を除く）測定した。臨床スコアは以下の基準に準じて0-5点でスコア化し（0：正常、0.5：尻尾の部分麻痺、1：尻尾の完全麻痺、2：後肢の部分麻痺、3：下半身の麻痺、4：前足の部分麻痺、5：両前足の麻痺または死亡）、発症開始から毎日（休日を除く）観察した。
臨床スコアの評価は、28日間の臨床スコアの積算値を用いて、Control群に対する被験化合物投与群の抑制率を算出した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物を経口投与したときのクリニカルスコアの抑制率）を表１２に示す。
上記の結果から実施例化合物を経口投与することによってマウス乾癬モデルにおける耳介厚の増加、表皮の肥厚ならびにIL-17A遺伝子の発現を抑制することが示された。
製剤例１
（１）実施例１の化合物 １０．０ｇ
（２）乳糖 ７０．０ｇ
（３）コーンスターチ ５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン ７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ
実施例１の化合物（１０．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液（７０ｍＬ）（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖（７０．０ｇ）及びコーンスターチ（５０．０ｇ）と混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも日本薬局方第１４改正適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
本発明の化合物は、ＲＯＲγｔの阻害作用を有し、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）等のなどの予防・治療剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１４−１３６３５９号および特願２０１４−２６２７７５号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (14)

  1. 下記式（Ｉ）：

    〔式中、
    環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
    Ｒ １ が、
    （１）式：−Ｃ（Ｒ １ａ ）（ＣＨ ３ ）（ＣＨ ３ ）（式中、Ｒ １ａ は、Ｃ １−６ アルコキシ−Ｃ １−２ アルキル基であるか、あるいは環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ １ の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、５員炭化水素環を形成する。）で表される基、または
    （２）トリメチルシリル基
    であり；
    Ｒ ４ が、
    （１）カルボキシ基、
    （２）(i)カルボキシ基、
    (ii)Ｃ １−６ アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ １−６ アルコキシ−カルボニル基、および
    (iii)Ｃ ７−１６ アラルキルオキシ−カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基、
    （３）Ｃ １−６ アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ １−６ アルコキシ−カルボニル基、および
    （４）Ｃ ７−１６ アラルキルオキシ−カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ ３−６ シクロアルキル基であり；
    Ｘが、ＣＲ ６ またはＮであり；
    Ｒ ５ が、
    （１）１ないし３個のＣ １−６ アルコキシ基で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基、または
    （２）Ｃ １−６ アルコキシ基
    であり；
    Ｒ ６ が、水素原子であり；かつ
    ＸがＣＲ ６ であるとき、Ｒ ５ とＲ ６ とが一緒になって、環Ｄとして、ジヒドロフラン環またはジヒドロジオキシン環を形成してもよい。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
    Ｒ１が、
    （１）式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−２アルキル基であるか、あるいは環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、５員炭化水素環を形成する。）で表される基、または
    （２）トリメチルシリル基
    であり；
    Ｒ４が、
    （１）カルボキシ基、
    （２）(i)カルボキシ基、
    (ii)Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
    (iii)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    （３）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
    （４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基であり；
    Ｘが、ＣＲ６またはＮであり；
    Ｒ５が、
    （１）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
    （２）Ｃ１−６アルコキシ基
    であり；
    Ｒ６が、水素原子であり；かつ
    環Ｄを形成しない、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ１が、式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、５員炭化水素環を形成する。）で表される基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ４が、
    （１）カルボキシ基、
    （２）(i)カルボキシ基、
    (ii)Ｃ １−６ アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ １−６ アルコキシ−カルボニル基、および
    (iii)Ｃ ７−１６ アラルキルオキシ−カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基、
    （３）Ｃ １−６ アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ １−６ アルコキシ−カルボニル基、および
    （４）Ｃ ７−１６ アラルキルオキシ−カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ１が、式：−Ｃ（Ｒ１ａ）（ＣＨ３）（ＣＨ３）（式中、Ｒ１ａは、環Ａのひとつの置換基（当該置換基は、環Ａ上のＲ１の結合位置と隣接する位置に結合している。）と結合して、５員炭化水素環を形成する。）で表される基であり；
    Ｒ４が、
    （１）カルボキシ基、
    （２）(i)カルボキシ基、
    (ii)Ｃ １−６ アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ １−６ アルコキシ−カルボニル基、および
    (iii)Ｃ ７−１６ アラルキルオキシ−カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基、
    （３）Ｃ １−６ アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ １−６ アルコキシ−カルボニル基、および
    （４）Ｃ ７−１６ アラルキルオキシ−カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；かつ
    環Ｄを形成しない、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. （（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロプロピル）酢酸またはその塩。
  7. ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブタンカルボン酸またはその塩。
  8. （ｃｉｓ−３−（（（５Ｒ）−５−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸またはその塩。
  9. （ｃｉｓ−３−（（（１Ｒ）−１−（（７−フルオロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバモイル）−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）シクロブチル）酢酸またはその塩。
  10. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  11. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなるＲＯＲγｔ阻害薬。
  12. 乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の予防又は治療薬である、請求項１０記載の医薬。
  13. 乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の予防又は治療薬の製造のための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  14. 乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ぶどう膜炎、喘息、強直性脊椎炎または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の予防又は治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
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