JP6532765B2 - 即効性成分と持続性成分を含む錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、即効性成分と持続性成分を含む錠剤に関する。

生理活性成分を含む経口製剤は、胃で溶解し、小腸において活性成分が吸収されるように製剤設計がなされる。また複数の活性成分を含む製剤で、即効性が要求される成分と、持続性が要求される成分が共存する製剤の場合は、即効性成分がより速やかに効果を発揮するように、持続性を必要とする成分をシェラックなどの非水溶性物質でコーティングし、即効性を必要とする成分が胃で速やかに崩壊し、小腸で吸収されるように製剤設計される。
また、口腔内粘膜には多数の毛細血管が分布しており、舌下剤やバッカル剤の剤形にすると速やかに吸収され、しかも肝臓での代謝を受けないで全身に血流により搬送されるためバイオアベイラビリティーが高いことが知られている。この機構を利用した即効性錠として多数の薬剤が提案されている。
特許文献１には糖アルコールでコーティングされた薬剤の顆粒を速崩壊錠として口腔内投与する技術が開示されている。特許文献２には内核と外層構造の口腔内崩壊錠が記載されている。
しかし、口腔内投与は薬剤の不快な味や刺激のためあまり普及していない。

特表２０１３−５４４２３０号公報 ＷＯ２０１０／０８７４６２号公報

本発明は、即効性成分と持続性成分を含む錠剤を提供することを課題とする。

本発明者はダイエットに有効な成分を複数配合した製剤の研究を進める過程で、口腔内投与により投与された被験者の体温を上昇させ、その後各種のダイエット有効成分を投与すると、目的とするダイエット効果が持続されるという現象を見いだした。そしてさらに検討を進めた結果、本発明をなした。

本発明の主な構成は以下の通りである。
（１）水溶性コーティング層と内核からなる錠剤であって、水溶性コーティング層中にブラックジンジャー抽出物を含有し、内核がギムネマ、桑の葉エキス、緑茶エキス、インゲンマメエキスから選択される１以上の物質を含有することを特徴とする錠剤。
（２）水溶性コーティング層がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）層である（１）に記載の錠剤。
（３）内核が腸溶性を付与する目的でシェラックコーティングを施したものである（１）または（２）に記載の錠剤。

本発明により、即効性成分と持続性成分を含む錠剤が提供される。

実施例の錠剤の構造を示す模式図である。 実施例１の味覚試験の結果である。 実施例２の味覚試験の結果である。 比較例１の味覚試験の結果である。 比較例２の味覚試験の結果である。 発熱効果試験の結果である。 試験例４で行った人差し指先のサーモメーターによる経時的な温度変化測定の結果である。

本発明は、水溶性コーティング層と内核からなる錠剤であって、水溶性コーティング層中に即効性を示すことが必要な成分が含有されており、内核には持続的に作用する成分が含有されていることを特徴とする錠剤である。
本発明の錠剤にダイエット用の成分を配合する場合、水溶性コーティング層に体温上昇作用を有する成分を配合し、内核に持続的に作用するダイエット成分を配合し、コーティング層の成分によって体温が上昇し、内核の成分によってエネルギー消費を促進させ、ダイエット効果を発揮する。即効性成分は胃部で放出される前に、口腔内で放出されることで、より早い効果を得ることができる。
ダイエット製剤のコーティング層に配合する成分は、体温上昇作用を有するブラックジンジャー抽出物、ショウガ抽出物、ヒハツ抽出物のいずれか１以上の成分である。
ダイエット製剤の内核に配合する、持続的に効果を発揮する成分はギムネマ、桑の葉エキス、緑茶エキス、キトサン、インゲンマメエキスから選択される１以上の物質である。

水溶性コーティング層は、水溶性の高分子多糖類やセルロース誘導体が使用できる。高分子多糖類としては、アルギン酸やアルギン酸塩、マンナン、キトサン類などが例示できる。セルロース誘導体としてはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が例示できる。本発明に使用する水溶性コーティング層の成分としてはＨＰＭＣが特に好ましい。ＨＰＭＣの中でも低粘度品が特に望ましく、例えばＴＣ−５（信越化学工業株式会社）メトローズＳＥ−０６（信越化学工業株式会社）が例示できる。ＨＰＭＣは、メチルセルロース（MC）に 2-ヒドロキシプロピル基を導入したセルロースエーテルであり、食品添加物公定書に収載されているカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC-Na）やカルボキシメチルセルロースカルシウム（CMC-Ca）と同じ範疇にあるセルロースの誘導体（セルロースエーテル類）であり、メチルセルロースと同様、欧米を中心に一般食品用添加物若しくはダイエタリーサプリメント用のカプセル基剤、錠剤の結合剤、又はコーティング剤として広く使用されている。一般食品用については、例えば可食性フィルムとして使用され、冷凍ピザ（トッピングから生地への水分の移行防止、トッピングの形状保持）、ナッツ製品（酸化防止効果）、肉製品（保水性、退色の防止）、フライドポテト（吸油の防止）等に応用されている。

水溶性コーティング層は、錠剤重量に対して０．５〜１０質量％、好ましくは１．０〜５．０質量％とすることが好ましい。水溶性コーティング層には、機能成分の他に、必要に応じてグリセリンなどの可塑剤、高感度甘味料やレシチンなどのマスキング剤を配合しても良い。マスキング剤の配合量は配合する機能成分の特性に応じて適切な量を設定すればよい。
被覆操作に当たっては、腸溶性錠剤を製造するために行う公知のゲル化コーティング法で行うことができる。また糖衣錠のコーティングに用いられる方法であっても良い。

水溶性コーティング層と被覆される内核錠の間に、必要に応じてシェラックやツェインといった非水溶性コーティングを施すことが好ましい。水溶性コーティング層は吸湿防止効果、マスキング効果が低いことから、内核に吸湿性の高い成分や苦味・渋味等を有する成分を配合する場合は、非水溶性コーティング層により保護・マスキングする必要がある。特にダイエット用の錠剤の場合であって、吸収阻害作用を有する物質を配合する場合は、これらの物質が口腔内で放出され不快感に繋がらないよう、シェラックによる非水溶性コーティングを施した上で、水溶性コーティング層を形成することが好ましい。
特に内核にギムネマを配合する場合、ギムネマによる味覚への影響を抑制するために内核にはシェラックコーティングを行うことがより好ましい。

水溶性コーティング層に含まれる即効性を必要とする成分は、製剤の設計に当たって適宜選択可能である。本発明の製剤をダイエット用とする場合は、体温上昇作用を有する物質を配合する。体温上昇作用を有する物質としては、ブラックジンジャー抽出物、ショウガ抽出物、ヒハツ抽出物のいずれか１以上を配合する。

ブラックジンジャー（黒ショウガ）は、ショウガ科バンウコン属の植物であって、学名は、ケンペリア・パルウィフローラ（Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａ ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ）である。東南アジアのタイ等に分布しており、この地域から容易に入手可能である。またブラックジンジャー抽出物は、水、親水性有機溶媒、又はこれらの混合溶媒を用いて抽出した抽出エキスが丸善製薬株式会社から市販されているので、これを用いても良い。

ショウガは、ショウガ科ショウガ目の植物であって、辛味成分であるショウガオール(Shogaol) または(6)-ショウガオールは、ショウガを乾燥させ、あるいは加熱した時に生産される。ショウガオールは血流改善効果があることが知られており、ショウガオールを含有したショウガ抽出エキスが池田糖化工業株式会社より市販されているので、これを用いてもよい。

ヒハツ(Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ)は、コショウ科コショウ属に属する東南アジアに分布する常緑のつる植物である。果穂は多肉質の太い円筒状となり、香辛料として利用されている。本発明で用いるヒハツの使用部位は、果穂が最も好ましいが、根、葉、茎、花又はこれらの混合部位も使用可能である。ヒハツ抽出物は、水、親水性有機溶媒、又はこれらの混合溶媒を用いて抽出した抽出エキスが丸善製薬株式会社から市販されており、これを用いても良い。

ギムネマはガガイモ科に属する植物ギムネマ・シルベスタ(Gymnema sylvestre)の抽出物を言い、主成分はギムネマ酸である。ギムネマはインド、東南アジア、中国などに自生しており、その葉の水またはアルコール抽出物は甘味抑制効果があることや、腸管による糖吸収抑制効果のあることが知られている。ギムネマ・シルベスタ抽出物は収斂性のある苦味を有し砂糖その他の甘味物質について感じる感覚を抑制し、これを摂取した後はしばらくの間甘さを感じなくなるため、他の飲食物の呈味を損なう。
ギムネマ抽出物は大日本明治製糖株式会社から市販されており、これを本発明においてはダイエット用錠剤とする場合は内核に配合する。

上記したとおりギムネマを内核に配合した錠剤の場合、内核をシェラックでコーティングする。
シェラックは、ラックカイガラムシの滲出物であり、水には不溶性であるがエタノールなどの有機溶媒には溶解する天然材料である。シェラックは、酸性条件では不溶性であるが、pH 6.5より高いpHでは溶解性となるので、腸溶性コーティング材料として好適である。
シェラックによるコーティングは、エタノールもしくは適切な有機溶媒にシェラックを溶解し、これを内核となる錠剤の表面に噴霧するか、あるいは糖衣錠のコーティング装置を用いて表面コーティングを行う。シェラックのコーティング量は、錠剤重量に対して０．２〜２．０質量％、好ましくは０．３〜１．０質量％とすることが好ましい。

以下にダイエット用の錠剤の実施例、比較例の試験例を示し、本発明を詳細に説明する。
［実施例］
１．内核錠剤の製造
下記の表１に記載した処方に基づき秤量した各原料をV型混合機で混合し打錠末を得た。
ロータリー打錠機（HATA AP-38)にて錠剤の製造を行った。打錠速度３０rpm、打圧１．３tにて錠剤重量２５０ｍｇ、硬度約１０ｋｇｆの内核の錠剤を得た。

２．シェラックコーティング
下記の表２の処方に基づき、実施例１、実施例２ともに、内核にラックグレーズ１０Ｅ（１０％濃度シェラック溶液）を用いて、1錠当り１ｍｇ（０．４％）のシェラックをコーティングした。コーティング機は、実施例１にはパウレック製ドリアコーターＤＲＣ−５００、実施例２にはパウレック製ドリアコーターＤＲＣ−１４００を用いた。

３．ＨＰＭＣ層コーティング
上記の表２の処方に基づき、ラックグレーズ１０Ｅ以外のすべての原料を秤量し、各原料を混合しコーティング液を調整した。ブラックジンジャー抽出物を均一にコーティング液中に溶かすためには、溶媒に含水エタノールを用いる必要がある。３０％濃度のエタノールをコーティング液の溶媒とした。コーティング機は、実施例１はパウレック製ドリアコーターＤＲＣ−５００、実施例２にはパウレック製ドリアコーターＤＲＣ−１４００を用いた。
以上の操作で得られる実施例１、実施例２の錠剤は図１の模式図に示す構造を有している。

４．比較例の錠剤の調製
表１に記載した比較例１、比較例２の処方に基づき秤量した各原料をV型混合機で混合し打錠末を得た。ロータリー打錠機（HATA AP-38)にて錠剤の製造を行った。打錠速度３０rpm、打圧１．３tにて錠剤重量２５０ｍｇ、硬度約１０ｋｇｆの錠剤を得た。
比較例１は素錠のまま完成とし、比較例２は１錠当り１ｍｇのシェラックをコーティングした。コーティングにはパウレック製ドリアコーターＤＲＣ−５００を用いた。

５．試験例１
実施例１、２、比較例１、２の錠剤は次の表３の構成を有する錠剤となっている。

上記の構成を持つ錠剤の口腔内の作用を評価するため味覚試験を行った。
＜味覚試験（口腔内溶出試験）＞
実施例、比較例共に、各処方につき５名の被験者による官能評価試験を実施した。錠剤４粒を２０秒間口腔内でなめた後に水とともに飲み込んだ。ブラックジンジャー、ギムネマの味を「感じる」、「わずかに感じる」、「感じない」の３通りで評価した。本発明の設計に基づけば、実施例１、２の錠剤は、即効性成分であるブラックジンジャーだけが口腔内で放出され、ブラックジンジャーの味だけが感じられるはずである。
各製剤の評価結果を図２〜５に示す。
実施例１、２の製剤ともブラックジンジャーの味が強く「感じる」の評価となり、ギムネマの味は「わずかに感じる」もしくは「感じない」の評価であった（図２、図３）。
一方、比較例１（素錠）の錠剤はブラックジンジャー、ギムネマ共に味を「感じる」との評価結果であった。また、比較例２（シェラックコーティングのみ）はブラックジンジャーの味を「わずかに感じる」又は「感じない」結果となり、ブラックジンジャーがほとんど放出されなかった。一方、ギムネマは「感じる」から「感じられない」まで評価が分かれた（図４、図５）。
比較例ではブラックジンジャーとギムネマが共に口腔内で放出されるか、あるいはブラックジンジャーが放出されない結果となったが、実施例１、２ではブラックジンジャーだけが口腔内で放出されたことが分かる。すなわち即効性を必要とする成分のみが選択的に放出されたことを示している。

６．試験例２
＜発熱効果試験＞
錠剤の即効性を試験した。
実施例１、比較例２の錠剤４粒をそれぞれ２０秒間口腔内でなめた後に水で飲用した。飲用後から一定時間ごとに左手親指、人差し指の間の温度を測定した。温度測定はサーモメーター（FLIR Systems社製）を用いた。測定結果は５名の温度上昇値を平均した結果で図６に示した。
実施例１の錠剤（ブラックジンジャー５mgを水溶性コーティング層に配合）では服用５分後に温度上昇が見られ、最大１．９℃の上昇が見られた。比較例２（シェラックコーティング）では有意な温度上昇が見られなかった。
上記の試験例１、試験例２の結果から、本発明の錠剤は、即効性を示すことが必要な成分が口腔内で吸収されて、速やかに全身に作用し、体温を上昇させることが確認された。

７．試験例３．
＜味覚試験（口腔内溶出試験）その２＞
実施例、比較例共に、各処方につき５名の被験者による官能評価試験を実施した。錠剤４粒を２０秒間口腔内でなめた後に水とともに飲み込んだ。錠剤をなめている間、ブラックジンジャー、ギムネマの味を「感じる」、「感じない」の２通りで評価し、錠剤摂取後に体が温まるのを感じるか否かを評価した。更にギムネマによる味覚障害に対する抑制効果を評価するため、錠剤摂取後に４％ショ糖水溶液を飲用し、甘みが感じられなくなっているか否かを評価した。本発明の設計に基づけば、実施例１、２の錠剤は、即効性成分であるブラックジンジャーだけが口腔内で放出され、ブラックジンジャーの味だけが感じられるはずである。
各製剤の評価結果を下記の表４に示す。

表４に示すように、実施例１、２の製剤ともブラックジンジャーの味を「感じる」の評価となり、ギムネマの味は「感じられない」の評価であった。一方、比較例１、２の製剤はブラックジンジャーの味を感じられないが、ギムネマの苦味を「感じる」評価結果となり、ギムネマの味をマスキングできていなかった。
錠剤摂取後に体が温まるのを感じた割合は、実施例１が最も多く、次いで実施例２が多く、比較例１と比較例２の錠剤は最も少なかった。
ギムネマによる味覚障害の発生は、錠剤にコーティング層のない比較例１のみで起きており、シェラックコートを施した実施例１、実施例２、比較例２では発生しなかった。
上記の結果より、比較例１、２ではブラックジンジャーの体感効果が低く、ギムネマによる味覚障害が発生するなどの問題が見られるのに対し、実施例１、２の錠剤ではブラックジンジャーだけが口腔内で放出され、即効的にブラックジンジャーの効果が発揮されている。すなわち実施例の製剤では、即効性を必要とする成分のみが選択的に放出されたことを示している。

８．試験例４
＜発熱効果試験その２＞
錠剤の即効性を確認するために、さらに試験を行った。試験群として実施例１、比較例２の錠剤４粒を摂取した場合と、さらに対照として何も摂取しない場合について試験を行った。
室温約２３℃の部屋で、錠剤を２０秒間口腔内でなめてから水で飲用した直後に、１５℃の水に１分間左手を浸した。冷水で冷やされた左手温度の回復度合いを測るため、左手人差し指先の温度を一定時間ごとに測定した。温度測定に当たってはサーモメーター「i5」（FLIR Systems社製）を用いて左手の写真を撮り、解析ソフト「FLIR tools」（FLIR Systems社製）を用いて人差し指先の温度を決定した。測定結果は５名の温度上昇値を平均した結果で図７に示した。
いずれの試験群でも冷水負荷直前には３０℃〜３４℃あった人差し指の温度が、冷水負荷直後には２０℃〜２１℃に下がり、１０分後には冷水負荷前の温度に戻った。比較例２（シェラックコーティングのみ）の温度変化は何も摂取しない場合と同様で、１０分間かけて元の温度に戻ったのに対し、実施例１の錠剤（ブラックジンジャー５ｍｇを水溶性コーティング層に配合）を摂取した場合は、冷水負荷２分後から他試験群より高い温度を示し、６分後にはほぼ元の温度に戻った。
本発明の即効性成分であるブラックジンジャーは、速やかに吸収され末梢（指先）まで効力が及ぶことが確認された。

Claims (3)

1. 水溶性コーティング層と内核からなる錠剤であって、水溶性コーティング層中にブラックジンジャー抽出物を含有し、内核がギムネマ、桑の葉エキス、緑茶エキス、インゲンマメエキスから選択される１以上の物質を含有することを特徴とする錠剤。
2. 水溶性コーティング層がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）層である請求項１に記載の錠剤。
3. 内核が腸溶性を付与する目的でシェラックコーティングを施したものである請求項１または２に記載の錠剤。