JP6528154B2 - ビソプロロール含有貼付製剤 - Google Patents

Description

本発明は、皮膚面を介してビソプロロールを生体内へ持続的に吸収させるための、ビソプロロール含有貼付製剤に関する。

交感神経のβ１受容体の高選択性拮抗薬であるビソプロロールは、本態性高血圧、狭心症、不整脈等の改善に使用されており、そのフマル酸塩が錠剤として経口投与されている。一方、経口投与の場合、薬理効果の持続性に欠けることや、投与後急激な血中濃度の変動が認められ、副作用が生じやすいこと等の欠点があり、これを改善するために経皮投与製剤が近年注目されている。

このような経皮投与製剤は、たとえば、肝臓の初回通過による薬物代謝や各種副作用を回避することができ、しかも薬物を長時間にわたって持続的に投与することができる。その中でも、投与作業が容易で投与量を厳密に制御できることから、粘着剤中に薬物を含有させた貼付製剤の開発が盛んに行われている。かかる状況の中で、近年、ビソプロロールの経皮吸収型製剤が種々開発されている。

経皮投与製剤は、一般に織布、不織布、プラスチックフィルムなどからなる支持体と、該支持体上に積層された、薬物を含有する粘着剤層とを有し、通常、該粘着剤層上に積層された剥離ライナーを備えた形態で提供される。

最近の経皮投与製剤の特徴として、皮膚に貼付する時のソフト感を向上させたり、或いは剥離時の角質層剥離に起因する皮膚刺激を軽減させる目的で、粘着剤層中に多量の液状成分を含有させて架橋処理を施してゲル状にした粘着剤層が提案されている（特許文献１）。このようなゲル状の粘着剤層は、貼付する皮膚面に対して高い粘着性を保持したまま、剥離時に皮膚面に与える応力を緩和させ、分散させることを可能としている。従って、これらの粘着剤層は、皮膚に対する物理的刺激が少なく、角質層などの剥離を生じることが極めて少ないため、経皮吸収製剤に好適に採用されている。

しかしながら、上記のゲル状の粘着剤層を支持体に積層して得られる経皮吸収製剤は、発汗の激しい夏場において皮膚面への接着固定性（耐汗接着性）が低下する場合があり、特に経皮吸収製剤の周縁部における皮膚接着力が低下し、周縁部がめくれやすい場合があった。

特開平６−２３０２９号公報

本発明は上記実情に鑑みて見出されたものであり、その解決しようとする課題は、使用中めくれることが抑制され、優れた皮膚接着性を有するとともに、剥離時における皮膚刺激を抑制するビソプロロール含有貼付製剤を提供することにある。

本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、ビソプロロールを含有する粘着剤層が特定の応力緩和率および特定のズレ応力を満足することによって、皮膚面へ貼付、剥離する際の応力の緩和・分散ができ、優れた皮膚接着性を発揮するとともに、剥離時における刺激性の低減が可能となることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］ 支持体の片面に、遊離型ビソプロロールと粘着剤とを含有する粘着剤層が積層された貼付製剤であって、粘着剤層の応力緩和率が２０〜９０％であり、且つ、粘着剤層のズレ応力が１．０〜６．５Ｎ／３０ｍｍ幅であるビソプロロール含有貼付製剤。
［２］ 粘着剤層の応力緩和率が４０〜９０％であり、且つ、粘着剤層のズレ応力が１．０〜４．０Ｎ／３０ｍｍ幅である、上記［１］に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
［３］ 粘着剤は、ゴム系粘着剤を含む上記［１］又は［２］に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
［４］ ゴム系粘着剤は、ポリイソブチレン及び／又はスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体である上記［３］に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
［５］ ポリイソブチレンは、粘度平均分子量４０，０００〜５，５００，０００のポリイソブチレンである、上記［４］に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
［６］ ポリイソブチレンは、粘度平均分子量１，８００，０００〜５，５００，０００の第１のポリイソブチレン（ａ）と、粘度平均分子量４０，０００〜８５，０００の第２のポリイソブチレン（ｂ）とを含み、第１のポリイソブチレン（ａ）と、第２のポリイソブチレン（ｂ）の配合割合（ａ：ｂ）が重量比で１：０．１〜１：３である、上記［４］に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
［７］ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、スチレン比率が３０重量％未満である、上記［４］に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
［８］ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の粘着剤層中の含有量が５〜５０重量％である、上記［４］または［７］に記載のビソプロロール含有貼付製剤。

本発明のビソプロロール含有貼付製剤は、貼付している間に製剤の周辺端部にめくれが生じることが少なく優れた皮膚接着性を発揮するとともに、剥離時の角質層剥離に起因する皮膚刺激を軽減させる効果を有する。

本発明の貼付製剤の一実施形態を示す模式的な断面図である。 図１の貼付製剤から剥離ライナー３を剥離した貼付製剤を引張試験機に設置した状態を示す模式的な平面図である。 図２のＩＩＩ−ＩＩＩ断面図である。 図２の引張試験機に設置した貼付製剤を剪断方向に変形させた時の模式的な平面図である。

図１は、本発明のビソプロロール含有貼付製剤（以下「貼付製剤」と略称することがある）の一実施形態を示す模式的な断面図である。図１に示す貼付製剤１０は、支持体１と、該支持体１の片面に積層された粘着剤層２と、該粘着剤層２に積層された剥離ライナー３とを備える。なお剥離ライナー３はなくてもよい。粘着剤層２は、遊離型ビソプロロールと粘着剤とを含有する。

「遊離型ビソプロロール」は、ビソプロロールの遊離塩基を意味する。遊離型ビソプロロールを粘着剤層に含有させるには、遊離型ビソプロロールをそのまま配合してもよく、また配合時、あるいは貼付製剤作製後にビソプロロールの薬学的に許容される塩を脱塩処理して遊離型ビソプロロールとしてもよい。すなわち、貼付製剤を使用する時点で粘着剤層中に遊離型ビソプロロールを含有していればよい。ビソプロロールの薬学的に許容される塩としては、例えば、フマル酸塩、塩酸塩などが挙げられる。また、本発明に用いられる遊離型ビソプロロールは常温（例えば２５℃）で液状の薬物であるので、粘着剤層に含有させることにより、ビソプロロールとしての薬理作用だけでなく、ビソプロロール特有の可塑化作用によって粘着剤層がやわらかくなる傾向を示し、皮膚に貼付する時のソフト感を向上させたり、剥離時の皮膚の角質層剥離に起因する皮膚刺激を軽減させる効果を有する。

遊離型ビソプロロールの含有量は、必要に応じて適宜設定することができるが、通常、粘着剤層中に０．５〜４０重量％、好ましくは０．５〜３０重量％含有させる。含有量が０．５重量％以上の場合には、治療に有効な量の薬物放出が期待できる。４０重量％以下の場合には、十分な治療効果を発現できると共に経済的に有利であり、３０重量％以下の場合には、経済的により有利である。

粘着剤は特に限定されず、例えば、アクリル系重合体等のアクリル系粘着剤；スチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体（例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体）、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン等のゴム系粘着剤；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系粘着剤；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等のビニルエーテル系粘着剤；酢酸ビニル−エチレン共重合体等のビニルエステル系粘着剤；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分とエチレングリコール等の多価アルコール成分からなるポリエステル等のポリエステル系粘着剤等が挙げられる。中でも、ゴム系粘着剤が好ましい。

好ましいゴム系粘着剤としては、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ブチルゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、及びスチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体から選ばれる少なくとも１種を主成分とするゴム系粘着剤が挙げられる。これらの中でも、薬物安定性が高く、必要な接着力及び凝集力が両立できる観点から、ポリイソブチレン及び／又はスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が好適に使用される。なお、本発明において、「スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体」とは、トリブロック（ポリイソプレンブロックの両末端にポリスチレンブロックが結合したポリマー鎖）単独のブロック共重合体、或いは、トリブロックとジブロック（ポリスチレンブロックの片端にポリイソプレンブロックの片端が結合したポリマー鎖）の混合体からなるブロック共重合体を含む概念であり、好ましくはトリブロックとジブロックの混合体からなるブロック共重合体である。

ゴム系粘着剤としてポリイソブチレンを使用する場合、ポリイソブチレンを１種単独で含有してもよく、また分子量の異なる２種以上のポリイソブチレンを含有してもよい。
１種単独でポリイソブチレンを含有する場合、粘着剤層中のポリイソブチレンの含有量は、好ましくは１５〜６０重量％、より好ましくは１５〜５５重量％である。ポリイソブチレンの含有量が１５重量％未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方、６０重量％を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。
また、１種単独でポリイソブチレンを含有する場合、ポリイソブチレンの分子量は特に限定されず、粘度平均分子量は、好ましくは４０，０００〜５，５００，０００、より好ましくは４５，０００〜５，０００，０００である。粘度平均分子量が４０，０００未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方、５，５００，０００を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。

粘着剤層の適度な凝集力と、適度な柔軟性及び皮膚接着性とを容易に両立するためには、分子量の異なる２種以上のポリイソブチレンを含有することが好ましい。本明細書において「分子量の異なる２種以上のポリイソブチレン」とは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定される分子量分布のピークを、２つ以上の独立した領域に有するポリイソブチレンをいう。なお、各ポリイソブチレンの分子量分布のピークは概して１つである。「分子量が異なる２種以上のポリイソブチレン」としては、例えば、粘度平均分子量が異なる２種以上のポリイソブチレンが挙げられる。

分子量が異なる２種以上のポリイソブチレンとしては、例えば、第１のポリイソブチレンと、第１のポリイソブチレンよりも相対的に分子量の小さい第２のポリイソブチレンとの混合物が好ましい。第１のポリイソブチレンは粘着剤層に適度な凝集力を付与し、また第２のポリイソブチレンは粘着剤層に適度な柔軟性及び皮膚接着性を付与することができる。第１のポリイソブチレンおよび第２のポリイソブチレンの分子量は、それぞれ特に限定されるものではないが、良好な接着性やビソプロロールの充分な放出性を得るためには、第１のポリイソブチレンの粘度平均分子量が、好ましくは１，８００，０００〜５，５００，０００、より好ましくは２，０００，０００〜５，０００，０００であり、かつ第２のポリイソブチレンの粘度平均分子量が、好ましくは４０，０００〜８５，０００、より好ましくは４５，０００〜６５，０００である。第１のポリイソブチレンの粘度平均分子量が１，８００，０００未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方、５，５００，０００を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。また、第２のポリイソブチレンの粘度平均分子量が４０，０００未満であると、粘着剤層にベトツキ感が発現し、また皮膚面を汚染する虞があり、他方、８５，０００を超えると粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。なお、第１及び第２のポリイソブチレンは、それぞれの分子量分布の範囲内で２種以上を組み合わせて用いることができる。

なお、本明細書において、粘度平均分子量とは、シュタウディンガーインデックス（Ｊ）を２０℃にてウベローデ粘度計のキャピラリーのフロータイムから下記式（１）（Schulz-Blaschke式）により算出し、このＪ値を用いて下記式（２）により求められる値をいう。

Ｊ_０＝η_ＳＰ／ｃ（１＋０．３１η_ＳＰ）（ｃｍ^３／ｇ）（Schulz-Blaschke式） （
１）
η_ＳＰ＝ｔ／ｔ_ｏ−１
ｔ ：溶液のフロータイム （Hagenbach-Couette補正式による）
ｔ_０：溶媒のフロータイム （Hagenbach-Couette補正式による）
ｃ ：溶液の濃度（ｇ／ｃｍ^３）
Ｊ_０＝３．０６×１０^−２Ｍｖ^０．６５ （２）
Ｍ_ｖ：粘度平均分子量

ゴム系粘着剤として分子量の異なる２種以上のポリイソブチレンを使用する場合、粘着剤層中のポリイソブチレンの合計含有量は、好ましくは１５〜７０重量％、より好ましくは３０〜６５重量％、最も好ましくは５０〜６５重量％である。ポリイソブチレンの合計含有量が１５重量％未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方、７０重量％を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。
ゴム系粘着剤として分子量の異なる２種のポリイソブチレンを使用する場合、第１のポリイソブチレン（ａ）と第２のポリイソブチレン（ｂ）を使用する態様では、第１のポリイソブチレン（ａ）と、第２のポリイソブチレン（ｂ）の配合割合（ａ：ｂ）は、重量比で好ましくは１：０．１〜１：３、より好ましくは１：０．５〜１：２、更に好ましくは１：０．６５〜１：０．９７、最も好ましくは１：０．７７〜１：０．９７である。これら２種のポリイソブチレンのうち、第２のポリイソブチレン（ｂ）の配合割合が上記上限を超えると、粘着剤層の内部凝集力の低下が大きくなる虞があり、他方、下限未満であると、粘着剤層の皮膚接着力の低下が大きくなる虞がある。

ゴム系粘着剤としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を使用する場合、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、スチレン比率が３０重量％未満のものが好ましい。また、ジブロック比率が０〜８０重量％のものが好ましく、ジブロック比率が１０〜５０重量％のものがより好ましい。粘着剤層中のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量は、好ましくは５〜５０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％である。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量が５重量％未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方、５０重量％を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。

さらに、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体のスチレン比率と、粘着剤層中のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量とを変化させることで、所望の応力緩和率とズレ応力が得られやすくなる。
例えば、ゴム系粘着剤として、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を単独で使用する場合、スチレン比率が１０〜２４重量％のものが好ましく、スチレン比率が１５〜２４重量％のものがより好ましい。また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体のスチレン比率が１０重量％以上、１５重量％未満の場合、粘着剤層中のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量は１０〜３０重量％が好ましく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体のスチレン比率が１５〜２４重量％の場合、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の粘着剤層中の含有量は１７．５〜２２．５重量％が好ましい。

ゴム系粘着剤として、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびポリイソブチレンを使用する場合、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体のスチレン比率は２４重量％より大きく、３０重量％未満が好ましい。また、粘着剤層中のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびポリイソブチレンの合計含有量は５〜５０重量％が好ましい。また、ポリイソブチレン（ｌ）とスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ｍ）の配合重量比（ｌ／ｍ）は、０．２０〜０．８０が好ましく、０．３０〜０．７０がより好ましく、０．４０〜０．６０とすることが最も好ましい。

粘着剤としてアクリル系粘着剤を使用する場合、好ましいアクリル系粘着剤としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを必須単量体とする重合体（以下、「アクリル系重合体」と略記する）を主成分として含有するアクリル酸エステル系粘着剤が挙げられる。当該アクリル系重合体としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを単量体とする単独重合体または共重合体が挙げられる。ここで、（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおけるアルキル基の炭素数は、好ましくは４〜１２である。該アルキル基は直鎖でも、分岐鎖でもよい。該アルキル基としては、例えば、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、へキシル、へプチル、オクチル、イソオクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、イソノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられ、これらの中では、２−エチルヘキシルが好ましい。（メタ）アクリル酸アルキルエステルは１種または２種以上の組み合わせで使用される。アクリル酸エステル系粘着剤中の上記アクリル系重合体の含有量は、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは６０重量％以上である。

また、アクリル系粘着剤としては、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、これと共重合可能な他の単量体との共重合体を含有してもよい。このような他の単量体としては、例えば（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸等のカルボキシ基を有する単量体；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸等のスルホ基を有する単量体；（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル等のヒドロキシ基を有する単量体；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド等のアミド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体；（メタ）アクリル酸アミノエチル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチル等の（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチル、（メタ）アクリル酸エトキシエチル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリル等の（メタ）アクリル酸アルコキシエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコール、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコール、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコール、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコール等の（メタ）アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル；（メタ）アクリロニトリル；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン等のビニル系化合物等が挙げられる。上記共重合体の単量体単位である（メタ）アクリル酸アルキルエステルおよび他の単量体は、いずれも１種のみを使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

アクリル系粘着剤を使用する場合、十分な皮膚接着性を粘着剤層に付与するために、粘着剤層中のアクリル系粘着剤の含有量は、好ましくは３０〜７５重量％、より好ましくは３５〜７０重量％、さらに好ましくは４０〜６５重量％である。

粘着剤層がゴム系粘着剤を含む場合、該粘着剤層に適度な粘着性を付与するために、例えば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、キシレン樹脂等の粘着付与剤を使用することが好ましい。粘着付与剤は、１種のみを使用してもよく、２種以上を併用してもよい。粘着付与剤としては、石油系樹脂が好ましい。石油系樹脂としては、脂肪族系（Ｃ５系）石油樹脂、芳香族系（Ｃ９系）石油樹脂、共重合体系（Ｃ５−Ｃ９系）石油樹脂、及び芳香族系（Ｃ９系）石油樹脂を部分水素添加または完全水素添加することによって得られる脂環族飽和炭化水素樹脂等が例示される。

粘着付与剤の軟化点は、好ましくは９０〜１５０℃、より好ましくは９５〜１４５℃である。軟化点が９０℃〜１５０℃であると、粘着剤層の各成分と相溶しやすくなり、均一に混合し易くなる傾向にある。なお、本発明における軟化点は環球法によって測定される値である。

粘着剤層中の粘着付与剤の含有量は、好ましくは１０〜５５重量％、より好ましくは１０〜５０重量％、特に好ましくは１０〜４５重量％である。粘着付与剤の含有量が１０重量％未満であるとタック及び凝集力が乏しい場合があり、他方５５重量％を超えると粘着剤層が固くなり、皮膚接着性が低下する傾向にある。

また、これらの粘着剤層には、皮膚貼付時におけるソフト感を付与できる観点から、さらに種々の液状またはペースト状の有機成分を加えてもよい。ここで「液状またはペースト状の有機成分」とは、２５℃で粘度が０．０１ｍＰａ・ｓ〜１００００Ｐａ・ｓの範囲のものをいう。上記粘度の測定は、例えば、Ｅ型粘度計（東京計器製：ＥＭＤ型円錐−平板型回転式）を用いて行うことができる。液状またはペースト状の有機成分は、特に限定されないが、経皮吸収促進効果を有するものが好ましい。液状またはペースト状の有機成分としては、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類；グリセリン；オリーブ油、ヒマシ油、スクアラン、ラノリン等の油脂類；流動パラフィン等の炭化水素類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤；エトキシ化ステアリルアルコール；オレイン酸モノグリセリド、カプリル酸モノグリセリド、ラウリン酸モノグリセリド等のグリセリンモノエステル類、グリセリンジエステル類、カプリル酸トリグリセリド等のグリセリントリエステル類またはそれらの混合物；ラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸アルキルエステル類；オレイン酸、カプリル酸等の脂肪酸類；１−ドデカノール、１−テトラデカノール、１−ヘキサデカノール、２−ヘキシル−１−デカノール、２−オクチル−１−ドデカノール、２−ヘキシル−１−テトラデカノール等の長鎖アルコール；Ｎ−メチルピロリドン；１，３−ブタンジオール等が挙げられる。液状またはペースト状の有機成分としては、ビソプロロールの吸収促進及びビソプロロールの粘着剤層への溶解性向上に大きく寄与する点から、脂肪酸アルキルエステル類、長鎖アルコールが好適に使用される。液状またはペースト状の有機成分は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。

液状またはペースト状の有機成分として、脂肪酸アルキルエステル及び長鎖アルコールを組み合わせて用いると、ビソプロロールの透過性及び溶解性、更には粘着剤層の皮膚接着性が一層向上する点で好ましい。脂肪酸アルキルエステル（ｃ）と長鎖アルコール（ｄ）の配合重量比（ｃ：ｄ）は好ましくは１：０．０１〜１：２、より好ましくは１：０．０１〜１：１．５である。これら２種の有機成分中、脂肪酸アルキルエステル（ｃ）に対する長鎖アルコール（ｄ）の配合重量比（ｄ／ｃ）が０．０１〜２であると、ビソプロロールの溶解性、ならびに粘着剤層の皮膚接着性の十分な向上が認められる。

粘着剤層が液状またはペースト状の有機成分を含む場合、粘着剤層から該有機成分のはみ出しを防止するために、粘着剤層中の該有機成分の含有量は、５〜７０重量％とすることが好ましく、１０〜６５重量％とすることがより好ましく、２０〜５０重量％とすることが最も好ましい。

また、本発明の貼付製剤においては、粘着剤層の凝集力を向上させる上で必要により、粘着剤層に適当な充填剤を含有させることができる。このような充填剤としては特に限定されないが、シリカ、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化鉄、水酸化アルミニウム、タルク、カオリン、ベントナイト、硫酸バリウム、炭酸カルシウム等の無機微粒子、乳糖、カーボンブラック、ポリビニルピロリドン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアミド、セルロース類、アクリル樹脂等の有機微粒子、更にはポリエステル、ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアミド、セルロース類、アクリル樹脂、ガラス等の繊維が挙げられる。

さらに、所望によりカバーテープなどを本発明の貼付製剤の一部や全面を覆うように貼付して皮膚接着性を補強し、皮膚への密着性を補ってもよい。

さらに、これらの粘着剤に、紫外線照射や電子線照射などの放射線照射による物理的架橋、三官能性イソシアネートなどのイソシアネート系化合物や有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物（多官能性外部架橋剤やジアクリレートやジメタクリレートなどの多官能性内部架橋用モノマー）などの各種架橋剤を用いた化学的架橋処理を施してもよい。

粘着剤層の厚みは、１０〜３００μｍであることが好ましく、１０〜２５０μｍであることがより好ましく、１５〜２５０μｍであることが最も好ましい。粘着剤層が液状またはペースト状の有機成分を含む場合には、使用前の貼付剤の周縁部や剥離ライナーに形成された切れ目から該有機成分等がはみ出すおそれがある。しかし、粘着剤層における液状またはペースト状の有機成分の含有量、及び、粘着剤層の厚みを上記範囲内にすることにより、使用前の貼付剤の周縁部や剥離ライナーに形成された切れ目から該有機成分等がはみ出すことを抑制できる。

支持体は特に限定されず、プラスチックフィルム、不織布、紙、織布、編布、金属箔、またはこれらの積層体を使用することができる。さらに上記支持体に金属蒸着を施したものを使用してもよい。

プラスチックフィルムの材質としては、特に限定されず、例えば、ポリ塩化ビニル；エチレン、プロピレン、酢酸ビニル、アクリル酸、アクリル酸エステル、メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリロニトリル、スチレン、塩化ビニリデンなどの単量体と、その他の単量体との共重合体；ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体などのオレフィン系ポリマー；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエーテルポリエステルなどのポリエステル系ポリマー；ポリエーテルポリアミドブロック共重合体などのポリアミド系ポリマーが挙げられる。

支持体の厚さは、例えば５〜５００μｍ、好ましくは１０〜２００μｍである。

本発明の貼付製剤には、粘着剤層の支持体側とは反対の面（皮膚への貼付面）にさらに剥離ライナーを有していてもよい。剥離ライナーは、粘着剤層を覆っており、貼付製剤を使用するまで保護するためのものである。

剥離ライナーは、特に限定されず、例えば、プラスチックフィルム（例えば、ＰＥＴフィルム等のポリエステルフィルム、ポリイミドフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリカーボネートフィルムなど）；該プラスチックフィルムに金属を蒸着させた金属蒸着プラスチックフィルム；和紙、洋紙、クラフト紙、グラシン紙、上質紙などの紙類；不織布、布帛などの繊維質材料；金属箔が挙げられる。また、プラスチックフィルムと紙類との積層シート、プラスチックフィルムと金属箔との積層シートなども剥離ライナーとして使用できる。
工業製品としての種類が多く、貼付製剤に用いるのに適切な厚さのものが数多く市販されており、求める品質のものを選択しやすいため、剥離ライナーとして、プラスチックフィルムが好ましく、ポリエステルフィルムがより好ましく、ＰＥＴフィルムがさらに好ましい。剥離ライナーの厚みは特に限定されず、例えば１０〜２００μｍ、好ましくは２５〜１５０μｍである。

剥離ライナーには、粘着剤層から容易に剥がすために、切れ目が形成されていてもよく、粘着剤層と接する側に離型処理が施された軽剥離層が形成されていてもよい。

本発明における応力緩和率およびズレ応力は以下の測定方法によって算出される。図２に示すように、引張試験機（ＳＨＩＭＡＤＺＵ社製ＥＺ−Ｓ）の上下のチャック部に、別々の２枚のベークライト板（幅１００ｍｍ×長さ３０ｍｍ）を固定し、２枚のベークライト板の間隔が０．ｌｍｍになるよう平行に調整する。幅３０ｍｍ×長さ１２ｍｍに裁断した貼付製剤（試験片）の長さ方向を、２枚のベークライトを渡すように２ｋｇのローラーにて平行に貼付した後、２３℃、相対湿度６５％の環境下で２分間放置した。その後、粘着剤層の剪断方向に１ｍｍ／分の速さで、起点から長さ０．５ｍｍ（０．１ｍｍ＋０．５ｍｍ）まで変形させた時の応力を測定し、その応力を本発明のズレ応力（Ｆ１）とした。次に、起点から長さ０．５ｍｍ（０．１ｍｍ＋０．５ｍｍ）変形時の状態を１２０秒間保持した後の応力（Ｆ２）を測定した。下記式に従って、応力緩和率を算出した。

応力緩和率（％）＝［１−（０．５ｍｍ変形後１２０秒間保持した後の応力（Ｆ２））／（０．５ｍｍ変形時の応力（Ｆ１））］×１００

本発明において好適なズレ応力は、１．０〜６．５Ｎ／３０ｍｍ幅であり、より好ましくは１．０〜４．０Ｎ／３０ｍｍ幅、特に好ましくは１．５〜３．０Ｎ／３０ｍｍ幅である。ズレ応力を１．０〜６．５Ｎ／３０ｍｍ幅とすることで、粘着剤層が容易に変形しやすく、粘着剤層のソフト感の向上に寄与し、貼付中におけるつっぱり感を抑え、皮膚刺激を低減する効果を奏する。なお、ズレ応力が６．５Ｎ／３０ｍｍ幅を超えると、粘着剤層が変形しにくくなるため、皮膚面に対して良好な追従性が得られなくなる。

本発明において好適な応力緩和率は２０〜９０％であり、好ましくは４０〜９０％であり、特に好ましくは５０〜８０％である。応力緩和率を２０〜９０％とすることで、粘着剤層が変形してもすみやかに応力緩和が生じ、かかる応力がすみやかに低減する傾向を示す。このため、皮膚面に貼付したとしても、皮膚面の動きに対して貼付製剤にかかる応力を低減するように働くため、貼付している間に製剤の周辺端部にめくれが生じず優れた皮膚接着性を発揮する。なお、応力緩和率が９０％を超えるものは、粘着剤層が過度に柔らかくなり過ぎるため、剥離時に糊残りが生じやすくなる傾向となる。

応力緩和率とズレ応力は、粘着剤層中に必須成分として含まれる粘着剤、必要に応じて含まれる粘着付与剤、液状またはペースト状の有機成分等の種類に応じて、各成分の含有量を増減させたり、必要に応じて粘着剤層の厚み等を増減させることにより、上記範囲内に設定することができる。例えば、ゴム系粘着剤として、粘度平均分子量が異なる上記第１のポリイソブチレン（ａ）と上記第２のポリイソブチレン（ｂ）を使用する場合、粘着剤層中の第１のポリイソブチレン（ａ）と第２のポリイソブチレン（ｂ）の合計含有量は、好ましくは１５〜７０重量％、より好ましくは３０〜６５重量％、最も好ましくは５０〜６５重量％である。第１のポリイソブチレン（ａ）と第２のポリイソブチレン（ｂ）の配合重量比（ａ：ｂ）は、好ましくは１：０．１〜１：３、より好ましくは１：０．５〜１：２、更に好ましくは１：０．６５〜１：０．９７、最も好ましくは１：０．７７〜１：０．９７である。粘着剤層の厚みは、好ましくは１０〜３００μｍ、より好ましくは１０〜２５０μｍ、最も好ましくは１５〜２５０μｍである。このように、ゴム系粘着剤として、上記第１のポリイソブチレン（ａ）と上記第２のポリイソブチレン（ｂ）を使用する場合は、主として、粘着剤層中の（ａ）成分と（ｂ）成分の合計含有量と、（ａ）成分と（ｂ）成分の配合重量比とが上記好適範囲に入るように設定することにより、応力緩和率とズレ応力を上記好適範囲内に設定できるとともに、それらの数値を増減させることができる。

次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。なお、実施例等で使用される略称は以下のとおりである。

ＢＳＰ：遊離型ビソプロロール
ＰＩＢ１：ポリイソブチレン 粘度平均分子量４，０００，０００
ＰＩＢ２：ポリイソブチレン 粘度平均分子量４００，０００
ＰＩＢ３：ポリイソブチレン 粘度平均分子量５５，０００
ＳＩＳ１：スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（スチレン比率２５重量％、ジブロック比率１７重量％）
ＳＩＳ２：スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（スチレン比率２５重量％、ジブロック比率４２重量％）
ＳＩＳ３：スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（スチレン比率２２重量％、ジブロック比率１５重量％）
ＳＩＳ４：スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（スチレン比率１４重量％、ジブロック比率２６重量％）
ＴＦ１：粘着付与剤 脂環族飽和炭化水素樹脂 軟化点１００℃
ＴＦ２：粘着付与剤 脂環族飽和炭化水素樹脂 軟化点１４０℃
流パラ：流動パラフィン
ＩＰＭ：ミリスチン酸イソプロピル
ＯＤＯ：２−オクチル−１−ドデカノール

（実施例１〜８、比較例１〜８）
表１に記載の配合割合にしたがって粘着剤組成物の粘稠トルエン溶液を調製し、得られた溶液を、シリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製ライナー（厚さ７５μｍ）上に、乾燥厚さが表２に記載の厚さとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機中で１００℃、５分間乾燥して粘着剤層を形成した。この粘着剤層を厚さ２μｍのＰＥＴ製フィルムと目付量１２ｇ／ｍ^２のＰＥＴ製不織布との積層フィルムの不織布側に貼り合わせ、シート状の貼付製剤を得た。得られた貼付製剤の応力緩和率とズレ応力を上記の方法にて測定した結果を表２に示す。なお、表１に記載の各成分の配合割合は、粘着剤組成物全体に対する割合（重量％）である。

（１）粘着力
実施例１〜８及び比較例１〜８で得られた貼付製剤の粘着力を、以下の方法で測定した。ステンレス板（ＪＩＳ Ｇ４３０５に規定されるＳＵＳ３０４鋼板）の表面を、まず３６０番の耐水研磨紙にて均一に研磨し、次いで酢酸エチルを染み込ませた布で洗浄した。ビソプロロール含有貼付製剤を切断して、幅２４ｍｍおよび長さ５０ｍｍの試験片を調製した。ライナーを剥離した試験片の粘着面を、質量２ｋｇのゴムローラーを用いてステンレス板の研磨および洗浄した表面に貼り合せた（ゴムローラー通過速度３００ｍｍ／分、通過回数２回）。試験片を貼り合せたステンレス板を２３±２℃、６５±１０％Ｒ．Ｈ．の雰囲気下に３０分間静置した。ステンレス板から試験片の一端を約５ｍｍ剥がして１８０°角に折り返し、補助紙（幅３０ｍｍ）を貼り付けた。引張り試験機を用い、補助紙の一端を上部の留金にはさみ、ステンレス板を下部の留金にはさみ、２３±２℃、６５±１０％Ｒ．Ｈ．の雰囲気下で、３００ｍｍ／分の速度で１８０°方向に試験片を連続して引き剥がし、粘着力を測定した。結果を表３に示す。

（２）貼付性
上記粘着力から、下記の基準により貼付性を判定した。
粘着力が０．１Ｎ／２４ｍｍ幅以下だと粘着力が弱く、貼付時に剥がれるおそれがあるため、貼付性不可（×）と判定した。
粘着力が０．１Ｎ／２４ｍｍ幅超、２．０Ｎ／２４ｍｍ幅未満だと、適度な粘着力を有し、剥離時の皮膚刺激が生じるおそれがないため、貼付性は良好（○）と判定した。
粘着力が２．０Ｎ／２４ｍｍ幅以上、３．０Ｎ／２４ｍｍ幅未満だと、優れた皮膚接着性を有し、かつ剥離時の皮膚刺激が生じるおそれもないため、貼付性は優秀（◎）と判定した。
粘着力が３．０Ｎ／２４ｍｍ幅以上、３．９Ｎ／２４ｍｍ幅未満だと、剥離時の皮膚刺激が生じるおそれがあるため、貼付性可（△）と判定した。
粘着力が３．９Ｎ／２４ｍｍ幅以上だと粘着力が強く、剥離時に皮膚刺激が生じるため、貼付性不可（×）と判定した。
結果を表３に示す。

（３）粘着剤層の伸縮性
応力緩和率から、下記の基準により粘着剤層の伸縮性を判定した。
応力緩和率が２０％未満だと皮膚面に対する追従性が十分ではなく、貼付時にツッパリ感や剥がれるおそれがあるため、伸縮性不可（×）と判定した。
応力緩和率が２０％以上、９０％以下だと、適度な追従性を有し、貼付時の違和感や周辺端部のめくれが生じないため、伸縮性は良好（○）と判定した。
応力緩和率が９０％超だと、粘着剤層が柔らかくなり過ぎ、剥離時に糊残りが生じるおそれがあるため、伸縮性不可（×）と判定した。
結果を表３に示す。

（４）転写物の有無
上記（１）粘着力の項にて、粘着力を測定した後のステンレス板の表面を目視で観察し、ステンレス板の表面への転写物の有無を下記の基準により評価した。結果を表３に示す。
○：転写物は存在しなかった。
△：一部転写物が存在した。
×：貼付箇所の全面に転写物が存在した。

表３から明らかなように、表２においてズレ応力および応力緩和率が好適範囲内にあることが示された実施例１〜８は、良好な貼付性、伸縮性を示すとともに、剥離後の被着体への転写物も存在せず、良好な剥離性を示した。また、実施例１〜４、７は十分に高い応力緩和率を示すため、皮膚面に貼付したときの皮膚面の動きに対する貼付製剤にかかる応力の低減効果に優れ、製剤の周辺端部のめくれをより効果的に防止し得ることが推察された。
一方、表２においてズレ応力が好適範囲の下限値未満にあることが示された比較例１〜３は粘着力が著しく低く、貼付性に劣るものであった。また、粘着剤層中に粘着剤層成分を保持できず、表面に滲み出しが見られたため、剥離後の被着体に転写物が存在した。
応力緩和の試験中に製剤が被着体から剥離した比較例４〜８は、応力緩和率が１０％以下であると推察され、被着面が伸び縮みするような皮膚面に対しては、十分な追従性を示さず、貼付中に剥がれてしまうことが推察された。
以上のことから、応力緩和率を２０〜９０％、且つ、ズレ応力を１．０〜６．５Ｎ／３０ｍｍ幅とすることで、皮膚面へ貼付、剥離する際の応力の緩和・分散ができ、優れた皮膚接着性を発揮するとともに、剥離時における刺激性の低減が可能となった。

１ 支持体
２ 粘着剤層
３ 剥離ライナー
１０ 貼付製剤（試験片）
２１ ベークライト板
３１ チャック部

Claims (6)

1. 支持体の片面に、遊離型ビソプロロールと粘着剤とを含有する粘着剤層が積層された貼付製剤であって、
   前記粘着剤は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含むゴム系粘着剤を含み、
   前記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、ジブロック比率が１７〜２６重量％であり、
   粘着剤層の応力緩和率が３２〜６６％であり、且つ
   粘着剤層のズレ応力が１．０〜６．５Ｎ／３０ｍｍ幅である
   ビソプロロール含有貼付製剤。
2. 粘着剤層のズレ応力が１．０〜４．０Ｎ／３０ｍｍ幅である、
   請求項１に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
3. 前記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、スチレン比率が３０重量％未満である、請求項１または２に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
4. 前記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の粘着剤層中の含有量が５〜５０重量％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
5. 前記粘着剤層は、液状またはペースト状の有機成分を含む請求項１〜４のいずれか一項に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
6. 前記液状またはペースト状の有機成分は、流動パラフィンを含む請求項５に記載のビソプロロール含有貼付製剤。