JP6570301B2 - ４−フルオロイサチン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、少なくとも４位にフルオロ基を有するイサチン誘導体の製造方法に関するものである。
４−フルオロイサチンを含む、４位にフルオロ基を有するイサチン誘導体（以下、これらをまとめて、４−フルオロイサチン誘導体とも記す）は、医薬品を合成する際の中間体として利用されている。
しかしながら、４−フルオロイサチンの合成方法に関する報告は少なく、唯一公表されているのが、下記スキーム（１）に示す合成ルート（即ち、フルオロ基の付加位置が異なる２種類のイサチンを合成し、その後、単離抽出するという方法）であった（非特許文献１、非特許文献２）。
また、類似する化合物として、４−クロロイサチンが存在するが、その合成ルートも上記スキーム（１）と同様のものであった（特許文献１）。
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，４０（２１），３１２５−３１３４；２０１０
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７（４），９３５−９４６；２００４
上記した従来の合成方法（スキーム（１））では、４−フルオロイサチンと６−フルオロイサチンが生成し、その生成比率は１５：８５で、６−フルオロイサチンが優先的に生成していた。そして、従来の方法で得られた４−フルオロイサチンと６−フルオロイサチンの混合物から、ｐＨを調整して４−フルオロイサチンを単離抽出していた。しかしながら、本発明者らが実際に試したところ、４−フルオロイサチンは極微量しか抽出することができなかった。
また、本発明者らは、ｐＨ調整による単離以外にも、様々な精製方法を検討したが、４−フルオロイサチンの単離は非常に困難であり、効率よく４−フルオロイサチンを製造することができなかった。
従って、本発明は、前記従来技術の課題に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、少なくとも４位にフルオロ基を有するイサチン誘導体を、高純度かつ高収率で製造する方法を提供することにある。
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、原料を変更し、新たな合成プロセスを用いることで上記課題が解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば、以下に示す４−フルオロイサチン誘導体の製造方法が提供される。
［１］下記一般式（１）に示す４−フルオロイサチン誘導体の製造プロセスにおいて、下記一般式（２）に示すトルエン誘導体を出発原料とし、該トルエン誘導体を、ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール（以下、ＤＭＦジアルキルアセタール）及びピロリジンを用いて増炭した後、還元剤およびリン酸を用いて還元することで、下記一般式（３）に示すインドール誘導体を合成する工程（Ａ）、および前記インドール誘導体を酸化する工程（Ｂ）を順次実施したことを特徴とする４−フルオロイサチン誘導体の製造方法。
（式中、Ｒ1、Ｒ2は水素原子、分岐してもよい炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、シアノ基、水酸基、メトキシ基、またはハロゲン原子を示し、Ｒ3は水素原子、分岐してもよい炭素数２〜５のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、シアノ基、水酸基、メトキシ基、またはハロゲン原子を示す。）
［１］下記一般式（１）に示す４−フルオロイサチン誘導体の製造プロセスにおいて、下記一般式（２）に示すトルエン誘導体を出発原料とし、該トルエン誘導体を、ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール（以下、ＤＭＦジアルキルアセタール）及びピロリジンを用いて増炭した後、還元剤およびリン酸を用いて還元することで、下記一般式（３）に示すインドール誘導体を合成する工程（Ａ）、および前記インドール誘導体を酸化する工程（Ｂ）を順次実施したことを特徴とする４−フルオロイサチン誘導体の製造方法。
［２］前記工程（Ｂ）において酸化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド（以下、ＮＢＳと記載する場合がある）を使用する［１］に記載の４−フルオロイサチン誘導体の製造方法。
［３］前記工程（Ｂ）において、反応停止剤を使用する［１］又は［２］に記載の４−フルオロイサチン誘導体の製造方法。
［４］前記工程（Ｂ）で使用する反応停止剤がピリジン誘導体である［３］に記載の４−フルオロイサチン誘導体の製造方法。
また、本発明によれば、以下に示す医薬品の製造方法が提供される。
［５］［１］乃至［４］に記載の製造方法により４−フルオロイサチン誘導体を製造し、続いて、当該４−フルオロイサチン誘導体を用いて医薬品を製造することを特徴とする医薬品の製造方法。
［４］前記工程（Ｂ）で使用する反応停止剤がピリジン誘導体である［３］に記載の４−フルオロイサチン誘導体の製造方法。
また、本発明によれば、以下に示す医薬品の製造方法が提供される。
［５］［１］乃至［４］に記載の製造方法により４−フルオロイサチン誘導体を製造し、続いて、当該４−フルオロイサチン誘導体を用いて医薬品を製造することを特徴とする医薬品の製造方法。
本発明の４−フルオロイサチン誘導体の製造方法を用いることで、異性体を生成することなく４−フルオロイサチン或いは４−フルオロイサチン誘導体を合成することができ、高品質な４−フルオロイサチン或いは４−フルオロイサチン誘導体を収率よく製造することができる。
以下、本発明の実施の形態について説明するが、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
本発明の４−フルオロイサチン誘導体の製造方法は、下記一般式（１）に示す４−フルオロイサチン誘導体の製造プロセスにおいて、下記一般式（２）に示すニトロトルエン誘導体を出発原料とし、該ニトロトルエン誘導体を、ＤＭＦジアルキルアセタールを用いて増炭した後、還元剤および酸を用いて還元することで、下記一般式（３）に示すインドール誘導体を合成する工程（Ａ）（以下、工程Ａと記載）、および前記インドール誘導体を酸化する工程（Ｂ）（以下、工程Ｂと記載）を順次実施したことを特徴とする。以下、それぞれについて詳述する。
［イサチン誘導体］
本発明の製造方法で製造される４−フルオロイサチン誘導体は、少なくとも４位にフルオロ基を有するイサチン誘導体であり、下記一般式（１）で示される化合物である。
本発明の製造方法で製造される４−フルオロイサチン誘導体は、少なくとも４位にフルオロ基を有するイサチン誘導体であり、下記一般式（１）で示される化合物である。
一般式（１）のＲ1及びＲ2において、炭素数１〜５のアルキル基の具体例としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが挙げられる。また、炭素数６〜２０のアリール基の具体例としては、例えばフェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−フルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、ｐ−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピリジニル基、２−ビ（ピリジニル）基、２−チエニル基、２−ビ（チエニル）基等を挙げることができる。
なお、Ｒ1、Ｒ2は、最終的な医薬品の物性及び特性に関与するものであり、上記具体例に限定されるものではない。
なお、Ｒ1、Ｒ2は、最終的な医薬品の物性及び特性に関与するものであり、上記具体例に限定されるものではない。
一般式（１）のＲ3において、炭素数２〜５のアルキル基の具体例としては、例えば、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが挙げられる。また、炭素数６〜２０のアリール基の具体例としては、例えばフェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−フルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、ｐ−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピリジニル基、２−ビ（ピリジニル）基、２−チエニル基、２−ビ（チエニル）基等を挙げることができる。
なお、Ｒ3は、最終的な医薬品の物性及び特性に関与するものであり、上記具体例に限定されるものではない。
なお、Ｒ3は、最終的な医薬品の物性及び特性に関与するものであり、上記具体例に限定されるものではない。
上記一般式（１）で示される４−フルオロイサチン誘導体は、具体的には次のような化合物であるが、本発明は、以下のものに限定されない。
＜イサチン誘導体の合成ルート＞
本発明の製造方法は、後述する一般式（２）で示されるニトロトルエン誘導体を出発原料として、後述する一般式（３）で示されるインドール誘導体を合成し（工程Ａ）、得られたインドール誘導体を酸化する（工程Ｂ）ことで、４−フルオロイサチン誘導体を製造する。このような合成ルートを採ることで、６−フルオロイサチンを副生することなく、効率よく４−フルオロイサチンを合成することができる。以下に、２−ニトロ−６フルオロトルエンを出発原料として、４−フルオロイサチンを合成するスキームを例示するが、工程Ａは合成スキーム（２ａ、２ｂ）の２つのルートが存在する。
本発明の製造方法は、後述する一般式（２）で示されるニトロトルエン誘導体を出発原料として、後述する一般式（３）で示されるインドール誘導体を合成し（工程Ａ）、得られたインドール誘導体を酸化する（工程Ｂ）ことで、４−フルオロイサチン誘導体を製造する。このような合成ルートを採ることで、６−フルオロイサチンを副生することなく、効率よく４−フルオロイサチンを合成することができる。以下に、２−ニトロ−６フルオロトルエンを出発原料として、４−フルオロイサチンを合成するスキームを例示するが、工程Ａは合成スキーム（２ａ、２ｂ）の２つのルートが存在する。
＜ニトロトルエン誘導体＞
上記方法において、出発原料として用いるニトロトルエン誘導体は、下記一般式（２）で示される化合物である。
（式中、Ｒ1、Ｒ2は水素原子、分岐してもよい炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、シアノ基、水酸基、メトキシ基、またはハロゲン原子を示し、Ｒ3は水素原子、分岐してもよい炭素数２〜５のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、シアノ基、水酸基、メトキシ基、またはハロゲン原子を示す。）
上記方法において、出発原料として用いるニトロトルエン誘導体は、下記一般式（２）で示される化合物である。
上記一般式（２）で示されるニトロトルエン誘導体は、具体的には次のような化合物であるが、本発明は、以下のものに限定されない。
［インドール誘導体の合成（工程Ａ）］
本発明の製造方法における、上記した一般式（２）で示されるニトロトルエン誘導体から、後述する一般式（３）で示されるインドール誘導体を合成する工程Ａは、一般に、レイングルーバー・バッチョインドール合成と呼ばれる合成方法である。以下、工程Ａの反応について、詳述する。
本発明の製造方法における、上記した一般式（２）で示されるニトロトルエン誘導体から、後述する一般式（３）で示されるインドール誘導体を合成する工程Ａは、一般に、レイングルーバー・バッチョインドール合成と呼ばれる合成方法である。以下、工程Ａの反応について、詳述する。
上記した「レイングルーバー・バッチョインドール合成」については、例えば、米国特許第３，７３２，２４５号明細書、米国特許第３，９７６，６３９号明細書、特表２０１１−５１８８１８号公報等に記載されている。
具体的には、ニトロトルエン誘導体にＤＭＦジアルキルアセタールを作用させて増炭することにより中間体を合成し、その後、還元剤および酸を用いて還元して環化をすることでインドール誘導体を合成する方法である。
具体的には、ニトロトルエン誘導体にＤＭＦジアルキルアセタールを作用させて増炭することにより中間体を合成し、その後、還元剤および酸を用いて還元して環化をすることでインドール誘導体を合成する方法である。
＜ＤＭＦジアルキルアセタール＞
本発明で用いるＤＭＦジアルキルアセタールとしては、例えば、ＤＭＦジメチルアセタール、ＤＭＦジエチルアセタール、ＤＭＦジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール等が挙げられる。沸点や反応性等の観点から、ＤＭＦ−ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）を用いるのが好ましい。以下に、ニトロトルエン誘導体である２−ニトロ−６フルオロトルエンを、ＤＭＦ−ＤＭＡを用いて増炭してアミノメチレン化し、中間体を得るスキーム（２ａ）を記載する。
本発明で用いるＤＭＦジアルキルアセタールとしては、例えば、ＤＭＦジメチルアセタール、ＤＭＦジエチルアセタール、ＤＭＦジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール等が挙げられる。沸点や反応性等の観点から、ＤＭＦ−ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）を用いるのが好ましい。以下に、ニトロトルエン誘導体である２−ニトロ−６フルオロトルエンを、ＤＭＦ−ＤＭＡを用いて増炭してアミノメチレン化し、中間体を得るスキーム（２ａ）を記載する。
＜ＤＭＦジアルキルアセタールの使用量＞
本発明で用いるＤＭＦジアルキルアセタールの使用量としては、一般式（２）で示されるニトロトルエン誘導体に対して、１．０〜１０．０当量の範囲が好ましく１．５〜２．０当量の範囲がより好ましい。
本発明で用いるＤＭＦジアルキルアセタールの使用量としては、一般式（２）で示されるニトロトルエン誘導体に対して、１．０〜１０．０当量の範囲が好ましく１．５〜２．０当量の範囲がより好ましい。
＜ピロリジンの併用＞
また、前記工程Ａのレイングルーバー・バッチョインドール合成において、ＤＭＦジアルキルアセタールを用いてアミノメチレン化させた後に、ピロリジンと反応させることでより反応性が向上するため好ましい。以下に、ニトロトルエン誘導体である２−ニトロ−６フルオロトルエンを、ＤＭＦ−ＤＭＡを用いて増炭してアミノメチレン化した後、ピロリジンと反応させて中間体を得るスキーム（２ｂ）を記載する。
また、前記工程Ａのレイングルーバー・バッチョインドール合成において、ＤＭＦジアルキルアセタールを用いてアミノメチレン化させた後に、ピロリジンと反応させることでより反応性が向上するため好ましい。以下に、ニトロトルエン誘導体である２−ニトロ−６フルオロトルエンを、ＤＭＦ−ＤＭＡを用いて増炭してアミノメチレン化した後、ピロリジンと反応させて中間体を得るスキーム（２ｂ）を記載する。
＜ピロリジンの使用量＞
前記工程Ａにおいて、ピロリジンを使用する場合、その使用量としては一般式（２）で示されるニトロトルエン誘導体に対して、１．０〜１０．０当量の範囲が好ましく、１．５〜２．０当量の範囲がより好ましい。
前記工程Ａにおいて、ピロリジンを使用する場合、その使用量としては一般式（２）で示されるニトロトルエン誘導体に対して、１．０〜１０．０当量の範囲が好ましく、１．５〜２．０当量の範囲がより好ましい。
＜工程Ａの溶媒＞
また、本発明の製造方法の工程Ａでは、反応に溶媒を用いることができる。溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、酢酸エチル、酢酸イソブチル等を用いることができ、ＤＭＦを用いるのが好ましい。
また、本発明の製造方法の工程Ａでは、反応に溶媒を用いることができる。溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、酢酸エチル、酢酸イソブチル等を用いることができ、ＤＭＦを用いるのが好ましい。
＜工程Ａの溶媒の使用量＞
前記工程Ａで用いる溶媒の使用量は、一般式（２）で示されるニトロトルエン誘導体に対して、２ｗｔ倍〜２０ｗｔ倍の範囲が好ましく、５ｗｔ倍〜１０ｗｔ倍の範囲がより好ましい。
前記工程Ａで用いる溶媒の使用量は、一般式（２）で示されるニトロトルエン誘導体に対して、２ｗｔ倍〜２０ｗｔ倍の範囲が好ましく、５ｗｔ倍〜１０ｗｔ倍の範囲がより好ましい。
＜工程Ａの反応条件（温度、攪拌、雰囲気等）＞
前記工程Ａにおいて、反応温度は３０℃〜１５０℃が好ましく、９０℃〜１１０℃の範囲がさらに好ましい。また、反応時間は１〜３０時間の範囲で任意に実施することができる。また、反応の際の雰囲気は特に限定はしないが、副生成物の生成を抑制する不活性ガス雰囲気において製造することが好ましい。
前記工程Ａにおいて、反応温度は３０℃〜１５０℃が好ましく、９０℃〜１１０℃の範囲がさらに好ましい。また、反応時間は１〜３０時間の範囲で任意に実施することができる。また、反応の際の雰囲気は特に限定はしないが、副生成物の生成を抑制する不活性ガス雰囲気において製造することが好ましい。
＜工程Ａの処理条件＞
また、本発明の製造方法の工程Ａの反応後には、精製を行うことができる。具体的な精製操作としては抽出や再結晶等を挙げることができるが、上記具体例に限定するものではない。
また、本発明の製造方法の工程Ａの反応後には、精製を行うことができる。具体的な精製操作としては抽出や再結晶等を挙げることができるが、上記具体例に限定するものではない。
＜インドール中間体の具体例＞
上記した工程Ａのスキーム（２ａ、２ｂ）により合成されたインドール中間体は、下記一般式（４）で示される化合物となる。
上記した工程Ａのスキーム（２ａ、２ｂ）により合成されたインドール中間体は、下記一般式（４）で示される化合物となる。
一般式（４）のＲ1及びＲ2において、炭素数１〜５のアルキル基の具体例としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが挙げられる。また、炭素数６〜２０のアリール基の具体例としては、例えばフェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−フルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、ｐ−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピリジニル基、２−ビ（ピリジニル）基、２−チエニル基、２−ビ（チエニル）基等を挙げることができる。
なお、Ｒ1、Ｒ2は、最終的な医薬品の物性及び特性に関与するものであり、上記具体例に限定されるものではない。
なお、Ｒ1、Ｒ2は、最終的な医薬品の物性及び特性に関与するものであり、上記具体例に限定されるものではない。
一般式（４）のＲ3において、炭素数２〜５のアルキル基の具体例としては、例えば、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが挙げられる。また、炭素数６〜２０のアリール基の具体例としては、例えばフェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−フルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、ｐ−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピリジニル基、２−ビ（ピリジニル）基、２−チエニル基、２−ビ（チエニル）基等を挙げることができる。
なお、Ｒ3は、最終的な医薬品の物性及び特性に関与するものであり、上記具体例に限定されるものではない。また、式中のＲ4及びＲ5はメチル基もしくは環を形成しているシクロペンチル基である。
上記一般式（４）に示された化合物の具体例を以下に示すが、本発明は、以下のものに限定されない。
なお、Ｒ3は、最終的な医薬品の物性及び特性に関与するものであり、上記具体例に限定されるものではない。また、式中のＲ4及びＲ5はメチル基もしくは環を形成しているシクロペンチル基である。
上記一般式（４）に示された化合物の具体例を以下に示すが、本発明は、以下のものに限定されない。
＜還元剤＞
また、上記工程Ａのレイングルーバー・バッチョインドール合成において、インドール中間体を還元的に環化する反応は、一般にクレメンゼン還元と呼ばれる還元を用いており、使用する還元剤としては、例えば、亜鉛、鉄、ニッケル、ニッケル合金等の金属が使用できる。中でも、空気中での安定性から亜鉛、鉄を用いるのが好ましい。
また、上記工程Ａのレイングルーバー・バッチョインドール合成において、インドール中間体を還元的に環化する反応は、一般にクレメンゼン還元と呼ばれる還元を用いており、使用する還元剤としては、例えば、亜鉛、鉄、ニッケル、ニッケル合金等の金属が使用できる。中でも、空気中での安定性から亜鉛、鉄を用いるのが好ましい。
＜還元剤の使用量＞
上記還元剤の使用量としては、一般式（４）で示されるインドール中間体に対して、１．５〜１５．０当量用いることができる。３．０〜１２．０当量の範囲が好ましく、６．０〜９．０当量の範囲がより好ましい。
上記還元剤の使用量としては、一般式（４）で示されるインドール中間体に対して、１．５〜１５．０当量用いることができる。３．０〜１２．０当量の範囲が好ましく、６．０〜９．０当量の範囲がより好ましい。
＜併用する酸＞
本発明の製造方法における工程Ａでは、還元を行う際に還元剤として用いる金属を活性化させるために、酸を用いて還元を行うことを特徴とする。具体的には、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸等を用いることができる。酸の強度としては、弱酸では活性化を行うと金属が凝集してしまい反応が進行しにくくなってしまうことがあり、また強酸を用いると中間体が分解してしまい反応が進行しない場合があるので、中程度の酸であるリン酸を用いることが好ましい。
本発明の製造方法における工程Ａでは、還元を行う際に還元剤として用いる金属を活性化させるために、酸を用いて還元を行うことを特徴とする。具体的には、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸等を用いることができる。酸の強度としては、弱酸では活性化を行うと金属が凝集してしまい反応が進行しにくくなってしまうことがあり、また強酸を用いると中間体が分解してしまい反応が進行しない場合があるので、中程度の酸であるリン酸を用いることが好ましい。
＜併用する酸の使用量＞
上記酸の使用量としては、還元剤として用いる金属に対して、１ｗｔ倍量〜３ｗｔ倍量用いることができる。好ましくは１．５〜２．５ｗｔ倍量である。また酸は水溶液として用いることが好ましい。
上記酸の使用量としては、還元剤として用いる金属に対して、１ｗｔ倍量〜３ｗｔ倍量用いることができる。好ましくは１．５〜２．５ｗｔ倍量である。また酸は水溶液として用いることが好ましい。
＜インドール誘導体合成の反応溶媒＞
インドール誘導体合成（還元環化）時の反応溶媒としては、水と任意の割合で混和する溶媒で尚且つ還元されない溶媒であれば従来公知のものを用いてよい。具体的には、メタノール、エタノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等を用いることができ、好ましくはアルコールであり、特にメタノール、エタノールが好ましい。
インドール誘導体合成（還元環化）時の反応溶媒としては、水と任意の割合で混和する溶媒で尚且つ還元されない溶媒であれば従来公知のものを用いてよい。具体的には、メタノール、エタノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等を用いることができ、好ましくはアルコールであり、特にメタノール、エタノールが好ましい。
＜インドール誘導体合成の反応溶媒使用量＞
インドール誘導体合成（還元環化）時の反応溶媒の使用量としては、任意の割合で使用することができるが、好ましくは上記一般式（４）で示したインドール中間体に対して５ｗｔ倍〜５０ｗｔ倍であり、更に好ましくは１０〜２０ｗｔ倍である。
インドール誘導体合成（還元環化）時の反応溶媒の使用量としては、任意の割合で使用することができるが、好ましくは上記一般式（４）で示したインドール中間体に対して５ｗｔ倍〜５０ｗｔ倍であり、更に好ましくは１０〜２０ｗｔ倍である。
＜インドール誘導体合成時の反応条件（温度、雰囲気等）＞
インドール誘導体合成（還元環化）において、反応温度は０℃〜７５℃が好ましく、７０℃〜７５℃の範囲がさらに好ましい。また、反応時間は１〜３０時間の範囲で任意に実施することができる。また、反応の際の雰囲気は特に限定はしないが、生成したインドール誘導体の分解を抑え、更に副生成物の生成を抑制する不活性ガス雰囲気において製造することが好ましい。
インドール誘導体合成（還元環化）において、反応温度は０℃〜７５℃が好ましく、７０℃〜７５℃の範囲がさらに好ましい。また、反応時間は１〜３０時間の範囲で任意に実施することができる。また、反応の際の雰囲気は特に限定はしないが、生成したインドール誘導体の分解を抑え、更に副生成物の生成を抑制する不活性ガス雰囲気において製造することが好ましい。
＜インドール誘導体合成後の精製条件＞
上記工程Ａを行うことで、一般式（３）で示されるインドール誘導体を合成することができるが、合成後さらに、純度を向上させるために精製を行うことができる。例えば、蒸留、抽出、分散洗浄、カラムクロマトグラフィ等で実施することができるが、上記具体例に限定するものではない。
上記工程Ａを行うことで、一般式（３）で示されるインドール誘導体を合成することができるが、合成後さらに、純度を向上させるために精製を行うことができる。例えば、蒸留、抽出、分散洗浄、カラムクロマトグラフィ等で実施することができるが、上記具体例に限定するものではない。
＜インドール誘導体＞
以上のようにして工程Ａにより合成されたインドール誘導体は、下記一般式（３）に示す化合物となる。
以上のようにして工程Ａにより合成されたインドール誘導体は、下記一般式（３）に示す化合物となる。
一般式（３）のＲ1及びＲ2において、炭素数１〜５のアルキル基の具体例としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが挙げられる。また、炭素数６〜２０のアリール基の具体例としては、例えばフェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−フルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、ｐ−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピリジニル基、２−ビ（ピリジニル）基、２−チエニル基、２−ビ（チエニル）基等を挙げることができる。
なお、Ｒ1、Ｒ2は、最終的な医薬品の物性及び特性に関与するものであり、上記具体例に限定されるものではない。
なお、Ｒ1、Ｒ2は、最終的な医薬品の物性及び特性に関与するものであり、上記具体例に限定されるものではない。
Ｒ3を炭素数２〜５のアルキル基とする場合の具体例としては、例えば、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが挙げられる。また、Ｒ3を炭素数６〜２０のアリール基とする場合の具体例としては、例えばフェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−フルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、ｐ−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピリジニル基、２−ビ（ピリジニル）基、２−チエニル基、２−ビ（チエニル）基等を挙げることができる。
なお、Ｒ3は、最終的な医薬品の物性及び特性に関与するものであり、上記具体例に限定されるものではない。
上記一般式（３）に示された化合物の具体例を以下に示すが、本発明は、以下のものに限定されない。
なお、Ｒ3は、最終的な医薬品の物性及び特性に関与するものであり、上記具体例に限定されるものではない。
上記一般式（３）に示された化合物の具体例を以下に示すが、本発明は、以下のものに限定されない。
＜インドール誘導体の同定方法＞
上記の方法で合成した一般式（３）で示されるインドール誘導体は、1Ｈ−ＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳを用いて同定することができる。
上記の方法で合成した一般式（３）で示されるインドール誘導体は、1Ｈ−ＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳを用いて同定することができる。
［イサチン誘導体の合成（インドール誘導体の酸化）（工程Ｂ）］
前記した工程Ａによって合成したインドール誘導体を酸化する工程Ｂを経ることによって、本発明の製造方法の目的化合物である、少なくとも４位にフルオロ基を有するイサチン誘導体を合成することができる。
前記した工程Ａによって合成したインドール誘導体を酸化する工程Ｂを経ることによって、本発明の製造方法の目的化合物である、少なくとも４位にフルオロ基を有するイサチン誘導体を合成することができる。
＜酸化反応（工程Ｂ）＞
上記したインドール誘導体を酸化してイサチン誘導体とする工程Ｂを行うためには、酸素源を有している酸化剤が必要になるため、通常の金属系酸化剤は適さない。酸化剤として用いることができる金属酸化剤としては、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム（以下、ＰＣＣ）、二酸化セレン等を挙げることができる。また、非金属系の酸化剤としては、例えば、過ヨウ素酸を用いた酸化を挙げることができる。具体的なものとしては、デスマーチン試薬やその前駆体であるヨードキシ安息香酸（以下、ＩＢＸ）である。更にはＮ−ブロモスクシンイミド（以下、ＮＢＳ）−ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）やＮＢＳ−ｔ−ブチルアルコールを用いることができる。しかしながら、金属系酸化剤は、毒物や劇物といった危険な試薬を用いており、また過ヨウ素は潜在的な爆発性があるとされており危険であるから、ＮＢＳを用いた酸化反応を行うことが好ましい。
上記したインドール誘導体を酸化してイサチン誘導体とする工程Ｂを行うためには、酸素源を有している酸化剤が必要になるため、通常の金属系酸化剤は適さない。酸化剤として用いることができる金属酸化剤としては、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム（以下、ＰＣＣ）、二酸化セレン等を挙げることができる。また、非金属系の酸化剤としては、例えば、過ヨウ素酸を用いた酸化を挙げることができる。具体的なものとしては、デスマーチン試薬やその前駆体であるヨードキシ安息香酸（以下、ＩＢＸ）である。更にはＮ−ブロモスクシンイミド（以下、ＮＢＳ）−ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）やＮＢＳ−ｔ−ブチルアルコールを用いることができる。しかしながら、金属系酸化剤は、毒物や劇物といった危険な試薬を用いており、また過ヨウ素は潜在的な爆発性があるとされており危険であるから、ＮＢＳを用いた酸化反応を行うことが好ましい。
＜酸化剤の使用量＞
上記した工程Ｂで使用する酸化剤の使用量は、一般式（３）で示されるインドール誘導体に対して、２．０〜１０．０当量で用いることが好ましい。例えば、前記工程Ｂを行う際に酸化剤としてＮＢＳを用いる場合、一般式（３）で示されるインドール誘導体に対して、２．０当量〜４．０当量で用いることができる。好ましくは２．０当量〜２．５当量であり、使用量が多くなると酸化されたイサチン誘導体の芳香環が臭素化されてしまうことから、更に好ましくは２．０〜２．１当量である。
上記した工程Ｂで使用する酸化剤の使用量は、一般式（３）で示されるインドール誘導体に対して、２．０〜１０．０当量で用いることが好ましい。例えば、前記工程Ｂを行う際に酸化剤としてＮＢＳを用いる場合、一般式（３）で示されるインドール誘導体に対して、２．０当量〜４．０当量で用いることができる。好ましくは２．０当量〜２．５当量であり、使用量が多くなると酸化されたイサチン誘導体の芳香環が臭素化されてしまうことから、更に好ましくは２．０〜２．１当量である。
＜酸化する際の溶媒＞
また、前記工程Ｂを行う際には溶媒を使用することができる。用いることができる溶媒としては、例えば、ＤＭＳＯ（特には、ＮＢＳ−ＤＭＳＯ酸化）やｔ−ブチルアルコール（特には、ＮＢＳ−ｔ−ブチルアルコール酸化）等を挙げることができる。酸素源を有していることからＤＭＳＯを用いることが好ましい。
また、前記工程Ｂを行う際には溶媒を使用することができる。用いることができる溶媒としては、例えば、ＤＭＳＯ（特には、ＮＢＳ−ＤＭＳＯ酸化）やｔ−ブチルアルコール（特には、ＮＢＳ−ｔ−ブチルアルコール酸化）等を挙げることができる。酸素源を有していることからＤＭＳＯを用いることが好ましい。
＜酸化する際の溶媒の使用量＞
上記工程Ｂで使用する溶媒は、任意の割合で使用することができるが、一般式（３）で示されるインドール誘導体に対して、５〜５０ｗｔ倍で用いることができ、好ましくは１０〜２０ｗｔ倍である。
上記工程Ｂで使用する溶媒は、任意の割合で使用することができるが、一般式（３）で示されるインドール誘導体に対して、５〜５０ｗｔ倍で用いることができ、好ましくは１０〜２０ｗｔ倍である。
＜酸化する際の反応条件（温度、攪拌、雰囲気等）＞
前記工程Ｂを行う反応条件としては、反応温度は６０℃〜１００℃が好ましく、７０℃〜８０℃の範囲がさらに好ましい。また、反応時間は１〜３０時間の範囲で任意に実施することができるが、反応時間が長すぎると反応後遊離した臭素によってイサチン誘導体が臭素化されてしまうために３〜６時間が好ましい。また、反応の際には、ＤＭＳＯのＨＢｒガスによる分解を防ぐため、減圧をすることが好ましい。減圧度としてはＨＢｒガスを除去できる程度の微減圧が好ましく、具体的には８００ｍｍｂａｒ以下に減圧することでＨＢｒガスを除去することができる。
前記工程Ｂを行う反応条件としては、反応温度は６０℃〜１００℃が好ましく、７０℃〜８０℃の範囲がさらに好ましい。また、反応時間は１〜３０時間の範囲で任意に実施することができるが、反応時間が長すぎると反応後遊離した臭素によってイサチン誘導体が臭素化されてしまうために３〜６時間が好ましい。また、反応の際には、ＤＭＳＯのＨＢｒガスによる分解を防ぐため、減圧をすることが好ましい。減圧度としてはＨＢｒガスを除去できる程度の微減圧が好ましく、具体的には８００ｍｍｂａｒ以下に減圧することでＨＢｒガスを除去することができる。
＜精製条件＞
前記工程Ｂを行うことで、目的とする一般式（１）で示される４−フルオロイサチン誘導体を合成するが、合成した４−フルオロイサチン誘導体を合成後、純度を向上させるために精製を行うことができる。例えば、抽出、分散洗浄、カラムクロマトグラフィ等で実施することができるが、上記具体例に限定するものではない。
前記工程Ｂを行うことで、目的とする一般式（１）で示される４−フルオロイサチン誘導体を合成するが、合成した４−フルオロイサチン誘導体を合成後、純度を向上させるために精製を行うことができる。例えば、抽出、分散洗浄、カラムクロマトグラフィ等で実施することができるが、上記具体例に限定するものではない。
＜イサチン誘導体の同定方法＞
上記の方法で合成した一般式（１）で示される４−フルオロイサチン誘導体は、1Ｈ−ＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳを用いて同定することができる。
上記の方法で合成した一般式（１）で示される４−フルオロイサチン誘導体は、1Ｈ−ＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳを用いて同定することができる。
以下、実施例および比較例により、本発明を更に具体的に説明する。但し、本発明は、下記の実施例の構成のみに限定されるものではない。また、以下の記載における「部」、「％」は特に断らない限り質量基準である。
（実施例１（参考例））
＜４−フルオロインドール中間体Ａの合成＞（スキーム２ａによる合成）
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、２−ニトロ−６−フルオロトルエンを２０．０ｇ（０．０１２４ｍｏｌ）投入し、ＤＭＦ２００ｍｌを加えて溶解した。次に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）を２６．１２ｇ（０．０２１９ｍｏｌ）加え、４０℃で３０分攪拌した後、１００℃に昇温して反応させた。反応の進行具合をＧＣ−ＭＳ（島津社製、ＧＣ−ＭＳ２０１０ＰＬＵＳ）を用いてモニターしながら、原料によるピークが消失した時点（反応開始から約１時間後）で加熱を止めて室温まで冷却した。その後、反応液に酢酸エチルを加え、続いて水を加えて洗浄を行い、分取した有機層に硫酸マグネシウムを加えて脱水した後、ろ過、濃縮して４−フルオロインドール中間体Ａを得た。
＜４−フルオロインドール中間体Ａの合成＞（スキーム２ａによる合成）
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、２−ニトロ−６−フルオロトルエンを２０．０ｇ（０．０１２４ｍｏｌ）投入し、ＤＭＦ２００ｍｌを加えて溶解した。次に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）を２６．１２ｇ（０．０２１９ｍｏｌ）加え、４０℃で３０分攪拌した後、１００℃に昇温して反応させた。反応の進行具合をＧＣ−ＭＳ（島津社製、ＧＣ−ＭＳ２０１０ＰＬＵＳ）を用いてモニターしながら、原料によるピークが消失した時点（反応開始から約１時間後）で加熱を止めて室温まで冷却した。その後、反応液に酢酸エチルを加え、続いて水を加えて洗浄を行い、分取した有機層に硫酸マグネシウムを加えて脱水した後、ろ過、濃縮して４−フルオロインドール中間体Ａを得た。
＜４−フルオロインドールＡの合成＞
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、亜鉛（粒状）を２８．０ｇ（０．４２８ｍｏｌ）、８０％酢酸水溶液５５ｍｌに加えた懸濁液を投入し、氷浴を用いて１０℃に冷却した。次に、上記で得た４−フルオロインドール中間体Ａを１１．４ｇ（０．００５２４ｍｏｌ）、８０％酢酸水溶液５５ｍｌに溶解させた溶液を滴下した後、８５℃まで昇温して反応させた。反応の進行具合をＧＣ−ＭＳ（島津社製、ＧＣ−ＭＳ２０１０ＰＬＵＳ）を用いてモニターしながら、４−フルオロインドール中間体Ａによるピークが消失した時点（反応開始から約２時間後）で加熱を止めて室温まで冷却した。その後、亜鉛残渣をろ過して取り除き、ろ液側に酢酸エチル２５０ｍｌ、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、亜鉛（粒状）を２８．０ｇ（０．４２８ｍｏｌ）、８０％酢酸水溶液５５ｍｌに加えた懸濁液を投入し、氷浴を用いて１０℃に冷却した。次に、上記で得た４−フルオロインドール中間体Ａを１１．４ｇ（０．００５２４ｍｏｌ）、８０％酢酸水溶液５５ｍｌに溶解させた溶液を滴下した後、８５℃まで昇温して反応させた。反応の進行具合をＧＣ−ＭＳ（島津社製、ＧＣ−ＭＳ２０１０ＰＬＵＳ）を用いてモニターしながら、４−フルオロインドール中間体Ａによるピークが消失した時点（反応開始から約２時間後）で加熱を止めて室温まで冷却した。その後、亜鉛残渣をろ過して取り除き、ろ液側に酢酸エチル２５０ｍｌ、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。
次に、有機層を分取し、硫酸マグネシウムを加えて脱水した後、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：ヘプタン＝２：１）を用いて精製し、４−フルオロインドールＡを得た。得られた４−フルオロインドールＡを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、δ６．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．０９−７．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）、δ８．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが観測された。更に、ＧＣ−ＭＳ（ＤＩ法）を用いた測定から、分子量が１３５．１であることを確認した。
＜４−フルオロイサチンＡの合成＞
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、４−フルオロインドールＡを１０．０ｇ（０．０７２３ｍｏｌ）投入し、ＤＭＳＯを２００ｍｌ加えて溶解した。次に、容器内を８００ｍｍｂａｒまで減圧し、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）を２６．５ｇ（０．１４９ｍｏｌ）ゆっくり投入した後、８０℃まで昇温して反応させた。反応の進行具合をＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）及びＧＣ−ＭＳ（島津社製、ＧＣ−ＭＳ２０１０ＰＬＵＳ）を用いてモニターしながら、モノＢｒ体（４−フルオロ−３−ブロモインドール）によるピークが消失した時点（反応開始から約３時間後）で、反応停止剤として、ピリジンを２９．３ｇ（０．３７ｍｏｌ）加え、更に２時間攪拌した。その後、室温まで放冷して酢酸エチルを５００ｍｌ加え、続いて３％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて洗浄した。
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、４−フルオロインドールＡを１０．０ｇ（０．０７２３ｍｏｌ）投入し、ＤＭＳＯを２００ｍｌ加えて溶解した。次に、容器内を８００ｍｍｂａｒまで減圧し、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）を２６．５ｇ（０．１４９ｍｏｌ）ゆっくり投入した後、８０℃まで昇温して反応させた。反応の進行具合をＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）及びＧＣ−ＭＳ（島津社製、ＧＣ−ＭＳ２０１０ＰＬＵＳ）を用いてモニターしながら、モノＢｒ体（４−フルオロ−３−ブロモインドール）によるピークが消失した時点（反応開始から約３時間後）で、反応停止剤として、ピリジンを２９．３ｇ（０．３７ｍｏｌ）加え、更に２時間攪拌した。その後、室温まで放冷して酢酸エチルを５００ｍｌ加え、続いて３％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて洗浄した。
次に、有機層を分取し、硫酸マグネシウムを加えて脱水した後、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝４：１）を用いて精製し、４−フルオロイサチンＡを得た。得られた４−フルオロイサチンＡを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが観測された。更に、ＧＣ−ＭＳ（ＤＩ法）を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
（実施例２（参考例））
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞（スキーム２ｂによる合成）
実施例１において、ＤＭＦ−ＤＭＡを２６．１２ｇ（０．０２１９ｍｏｌ）の代わりに、ＤＭＦ−ＤＭＡを２６．１２ｇ（０．０２１９ｍｏｌ）およびピロリジンを１８．３４ｇ（０．０２５８ｍｏｌ）使用したこと以外は、実施例１と同様にして４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞（スキーム２ｂによる合成）
実施例１において、ＤＭＦ−ＤＭＡを２６．１２ｇ（０．０２１９ｍｏｌ）の代わりに、ＤＭＦ−ＤＭＡを２６．１２ｇ（０．０２１９ｍｏｌ）およびピロリジンを１８．３４ｇ（０．０２５８ｍｏｌ）使用したこと以外は、実施例１と同様にして４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドールＢの合成＞
実施例１において使用した４−フルオロインドール中間体Ａを、上記で得た４−フルオロインドール中間体Ｂに変更したこと以外は、実施例１と同様にして４−フルオロインドールＢを合成した。得られた４−フルオロインドールＢを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、δ６．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．０９−７．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）、δ８．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが観測された。更に、ＧＣ−ＭＳ（ＤＩ法）を用いた測定から、分子量が１３５．１であることを確認した。
実施例１において使用した４−フルオロインドール中間体Ａを、上記で得た４−フルオロインドール中間体Ｂに変更したこと以外は、実施例１と同様にして４−フルオロインドールＢを合成した。得られた４−フルオロインドールＢを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、δ６．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．０９−７．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）、δ８．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが観測された。更に、ＧＣ−ＭＳ（ＤＩ法）を用いた測定から、分子量が１３５．１であることを確認した。
＜４−フルオロイサチンＢの合成＞
実施例１において使用した４−フルオロインドールＡを、上記で得た４−フルオロインドールＢに変更したこと以外は、実施例１と同様にして４−フルオロイサチンＢを合成した。得られた４−フルオロイサチンＢを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
実施例１において使用した４−フルオロインドールＡを、上記で得た４−フルオロインドールＢに変更したこと以外は、実施例１と同様にして４−フルオロイサチンＢを合成した。得られた４−フルオロイサチンＢを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
（実施例３（参考例））
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドールＣの合成＞
実施例２において、亜鉛（粒状）２８．０ｇ（０．４２８ｍｏｌ）を懸濁させる水溶液を、８０％酢酸水溶液５５ｍｌに替えて飽和塩化アンモニウム水溶液５５ｍｌとし、また、４−フルオロインドール中間体Ｂ１１．４ｇ（０．００５２４ｍｏｌ）を溶解させる溶液を、８０％酢酸水溶液５５ｍｌに替えてエタノール５５ｍｌとしたこと以外は、実施例２と同様にして４−フルオロインドールＣを合成した。得られた４−フルオロインドールＣを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、δ６．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．０９−７．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）、δ８．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが観測された。更に、ＧＣ−ＭＳ（ＤＩ法）を用いた測定から、分子量が１３５．１であることを確認した。
実施例２において、亜鉛（粒状）２８．０ｇ（０．４２８ｍｏｌ）を懸濁させる水溶液を、８０％酢酸水溶液５５ｍｌに替えて飽和塩化アンモニウム水溶液５５ｍｌとし、また、４−フルオロインドール中間体Ｂ１１．４ｇ（０．００５２４ｍｏｌ）を溶解させる溶液を、８０％酢酸水溶液５５ｍｌに替えてエタノール５５ｍｌとしたこと以外は、実施例２と同様にして４−フルオロインドールＣを合成した。得られた４−フルオロインドールＣを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、δ６．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．０９−７．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）、δ８．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが観測された。更に、ＧＣ−ＭＳ（ＤＩ法）を用いた測定から、分子量が１３５．１であることを確認した。
＜４−フルオロイサチンＣの合成＞
実施例２において、４−フルオロインドールＢを、上記で得た４−フルオロインドールＣに変更した以外は、実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロイサチンＣを合成した。得られた４−フルオロイサチンＣを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
実施例２において、４−フルオロインドールＢを、上記で得た４−フルオロインドールＣに変更した以外は、実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロイサチンＣを合成した。得られた４−フルオロイサチンＣを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
（実施例４（参考例））
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドールＤの合成＞
実施例３において、亜鉛（粒状）２８．０ｇ（０．４２８ｍｏｌ）を懸濁させる水溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液５５ｍｌに替えて１Ｎ塩酸水溶液５５ｍｌとしたこと以外は、実施例３と同様にして４−フルオロインドールＤを合成した。得られた４−フルオロインドールＣを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、δ６．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．０９−７．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）、δ８．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが観測された。更に、ＧＣ−ＭＳ（ＤＩ法）を用いた測定から、分子量が１３５．１であることを確認した。
実施例３において、亜鉛（粒状）２８．０ｇ（０．４２８ｍｏｌ）を懸濁させる水溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液５５ｍｌに替えて１Ｎ塩酸水溶液５５ｍｌとしたこと以外は、実施例３と同様にして４−フルオロインドールＤを合成した。得られた４−フルオロインドールＣを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、δ６．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．０９−７．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）、δ８．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが観測された。更に、ＧＣ−ＭＳ（ＤＩ法）を用いた測定から、分子量が１３５．１であることを確認した。
＜４−フルオロイサチンＤの合成＞
実施例２において、４−フルオロインドールＢを、上記で得た４−フルオロインドールＤに変更したこと以外は、実施例２と同様にして４−フルオロイサチンＤを合成した。得られた４−フルオロイサチンＤを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
実施例２において、４−フルオロインドールＢを、上記で得た４−フルオロインドールＤに変更したこと以外は、実施例２と同様にして４−フルオロイサチンＤを合成した。得られた４−フルオロイサチンＤを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
（実施例５）
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドールＥの合成＞
実施例３において、飽和塩化アンモニウム水溶液５５ｍｌを４２．５％リン酸水溶液５５ｍｌに変更したこと以外は、実施例３と同様にして４−フルオロインドールＥを合成した。得られた４−フルオロインドールＥを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、δ６．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．０９−７．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）、δ８．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが観測された。更に、ＧＣ−ＭＳ（ＤＩ法）を用いた測定から、分子量が１３５．１であることを確認した。
実施例３において、飽和塩化アンモニウム水溶液５５ｍｌを４２．５％リン酸水溶液５５ｍｌに変更したこと以外は、実施例３と同様にして４−フルオロインドールＥを合成した。得られた４−フルオロインドールＥを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、δ６．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．０９−７．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）、δ８．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが観測された。更に、ＧＣ−ＭＳ（ＤＩ法）を用いた測定から、分子量が１３５．１であることを確認した。
＜４−フルオロイサチンＥの合成＞
実施例２において、４−フルオロインドールＢを、上記で得た４−フルオロインドールＥに変更したこと以外は、実施例２と同様にして４−フルオロイサチンＥを合成した。得られた４−フルオロイサチンを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
実施例２において、４−フルオロインドールＢを、上記で得た４−フルオロインドールＥに変更したこと以外は、実施例２と同様にして４−フルオロイサチンＥを合成した。得られた４−フルオロイサチンを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
（実施例６）
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドールＥの合成＞
実施例５と同様にして４−フルオロインドールＥを合成した。
実施例５と同様にして４−フルオロインドールＥを合成した。
＜４−フルオロイサチンＦの合成＞
実施例２において、４−フルオロインドールＢを、上記で得た４−フルオロインドールＥに変更し、更に反応停止剤のピリジン２９．３ｇ（０．３７ｍｏｌ）をキノリン１４．３４ｇ（０．１１ｍｏｌ）に変更したこと以外は、実施例２と同様にして４−フルオロイサチンＦを合成した。得られた４−フルオロイサチンＦを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
実施例２において、４−フルオロインドールＢを、上記で得た４−フルオロインドールＥに変更し、更に反応停止剤のピリジン２９．３ｇ（０．３７ｍｏｌ）をキノリン１４．３４ｇ（０．１１ｍｏｌ）に変更したこと以外は、実施例２と同様にして４−フルオロイサチンＦを合成した。得られた４−フルオロイサチンＦを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
（実施例７）
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドールＥの合成＞
実施例５と同様にして４−フルオロインドールＥを合成した。
実施例５と同様にして４−フルオロインドールＥを合成した。
＜４−フルオロイサチンＧの合成＞
上記で得た４−フルオロインドールＥを用い、実施例５において、反応停止剤であるピリジンを投入しなかったこと以外は、実施例５と同様にして４−フルオロイサチンＧを合成した。得られた４−フルオロイサチンＧを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
上記で得た４−フルオロインドールＥを用い、実施例５において、反応停止剤であるピリジンを投入しなかったこと以外は、実施例５と同様にして４−フルオロイサチンＧを合成した。得られた４−フルオロイサチンＧを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
（実施例８）
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドールＥの合成＞
実施例５と同様にして４−フルオロインドールＥを合成した。
実施例５と同様にして４−フルオロインドールＥを合成した。
＜４−フルオロイサチンＨの合成＞
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、上記で得た４−フルオロインドールＥを１０．０ｇ（０．０７２３ｍｏｌ）及び塩化インジウム（III）１．６４ｇ（０．００７２ｍｏｌ）を投入し、９０％アセトニトリル水溶液１００ｍｌを加えて溶解した。次に、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）５１．８０ｇ（０．１８５ｍｏｌ）をゆっくり投入した後、７０℃まで昇温して反応させた。反応の進行具合をＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）及びＴＬＣを用いてモニターしながら、４−フルオロインドールのピークが消失した時点（反応開始から約４時間後）で反応を止めた。その後、室温まで放冷してセライト５０３を敷き詰めてろ過をし、ろ過器を酢酸エチル１５０ｍｌで３回洗浄した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和洗浄した。
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、上記で得た４−フルオロインドールＥを１０．０ｇ（０．０７２３ｍｏｌ）及び塩化インジウム（III）１．６４ｇ（０．００７２ｍｏｌ）を投入し、９０％アセトニトリル水溶液１００ｍｌを加えて溶解した。次に、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）５１．８０ｇ（０．１８５ｍｏｌ）をゆっくり投入した後、７０℃まで昇温して反応させた。反応の進行具合をＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）及びＴＬＣを用いてモニターしながら、４−フルオロインドールのピークが消失した時点（反応開始から約４時間後）で反応を止めた。その後、室温まで放冷してセライト５０３を敷き詰めてろ過をし、ろ過器を酢酸エチル１５０ｍｌで３回洗浄した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和洗浄した。
次に、有機層を分取し、硫酸マグネシウムを加えて脱水した後、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝４：１）を用いて精製し、４−フルオロイサチンＨを得た。得られた４−フルオロイサチンＨを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが観測された。更に、ＧＣ−ＭＳ（ＤＩ法）を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
（実施例９）
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドールＥの合成＞
実施例５と同様にして４−フルオロインドールＥを合成した。
実施例５と同様にして４−フルオロインドールＥを合成した。
＜４−フルオロイサチンＩの合成＞
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、上記で得た４−フルオロインドールＥを１０．０ｇ（０．０７２３ｍｏｌ）を投入し、１，２−ジクロロエタン１５０ｍｌを加えて溶解した。次に、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）４７．８５ｇ（０．２２２ｍｏｌ）をゆっくり投入した。次にタール成分の除去を行うためにモレキュラーシーブス４Ａを５０ｇ投入した後、昇温して反応させた。反応の進行具合をＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）及びＴＬＣを用いてモニターしながら、４−フルオロインドールのピークが消失した時点（反応開始から約６時間後）で反応を止めた。その後、室温まで放冷してろ過をし、ろ過器を酢酸エチル１５０ｍｌで３回洗浄した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて洗浄した。
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、上記で得た４−フルオロインドールＥを１０．０ｇ（０．０７２３ｍｏｌ）を投入し、１，２−ジクロロエタン１５０ｍｌを加えて溶解した。次に、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）４７．８５ｇ（０．２２２ｍｏｌ）をゆっくり投入した。次にタール成分の除去を行うためにモレキュラーシーブス４Ａを５０ｇ投入した後、昇温して反応させた。反応の進行具合をＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）及びＴＬＣを用いてモニターしながら、４−フルオロインドールのピークが消失した時点（反応開始から約６時間後）で反応を止めた。その後、室温まで放冷してろ過をし、ろ過器を酢酸エチル１５０ｍｌで３回洗浄した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて洗浄した。
次に、有機層を分取し、硫酸マグネシウムを加えて脱水した後、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝４：１）を用いて精製し、４−フルオロイサチンＩを得た。得られた４−フルオロイサチンＩを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが観測された。更に、ＧＣ−ＭＳ（ＤＩ法）を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
（実施例１０）
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドールＦの合成＞
実施例５において、亜鉛（粒状）２８．０ｇ（０．４２８ｍｏｌ）を鉄粉２４．２５ｇ（０．４３４ｍｏｌ）に変更したこと以外は、実施例５と同様にして４−フルオロインドールＦを合成した。得られた４−フルオロインドールＦを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、δ６．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．０９−７．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）、δ８．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが観測された。更に、ＧＣ−ＭＳ（ＤＩ法）を用いた測定から、分子量が１３５．１であることを確認した。
実施例５において、亜鉛（粒状）２８．０ｇ（０．４２８ｍｏｌ）を鉄粉２４．２５ｇ（０．４３４ｍｏｌ）に変更したこと以外は、実施例５と同様にして４−フルオロインドールＦを合成した。得られた４−フルオロインドールＦを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、δ６．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．０９−７．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）、δ８．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが観測された。更に、ＧＣ−ＭＳ（ＤＩ法）を用いた測定から、分子量が１３５．１であることを確認した。
＜４−フルオロイサチンＪの合成＞
実施例５において、４−フルオロインドールＥを、上記で得た４−フルオロインドールＦに変更した以外は、実施例５と同様にして４−フルオロイサチンＪを合成した。得られた４−フルオロイサチンＪを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
実施例５において、４−フルオロインドールＥを、上記で得た４−フルオロインドールＦに変更した以外は、実施例５と同様にして４−フルオロイサチンＪを合成した。得られた４−フルオロイサチンＪを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
（実施例１１）
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドールＦの合成＞
実施例１０と同様にして４−フルオロインドールＦを合成した。
実施例１０と同様にして４−フルオロインドールＦを合成した。
＜４−フルオロイサチンＫの合成＞
実施例８において、４−フルオロインドールＥを、上記で得た４−フルオロインドールＦに変更した以外は、実施例８と同様にして４−フルオロイサチンＫを合成した。得られた４−フルオロイサチンＫを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
実施例８において、４−フルオロインドールＥを、上記で得た４−フルオロインドールＦに変更した以外は、実施例８と同様にして４−フルオロイサチンＫを合成した。得られた４−フルオロイサチンＫを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
（実施例１２）
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドール中間体Ｂの合成＞
実施例２と同様の方法を用いて４−フルオロインドール中間体Ｂを合成した。
＜４−フルオロインドールＦの合成＞
実施例１０と同様にして４−フルオロインドールＦを合成した。
実施例１０と同様にして４−フルオロインドールＦを合成した。
＜４−フルオロイサチンＬの合成＞
実施例９において、４−フルオロインドールＥを４−フルオロインドールＦに変更した以外は、実施例９と同様にして４−フルオロイサチンＬを合成した。得られた４−フルオロイサチンＬを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
実施例９において、４−フルオロインドールＥを４−フルオロインドールＦに変更した以外は、実施例９と同様にして４−フルオロイサチンＬを合成した。得られた４−フルオロイサチンＬを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、δ６．７６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）、δ６．８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ）、δ７．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｔ）、１１．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）にシグナルが確認された。更に、ＧＣ−ＭＳのＤＩ法を用いた測定から、分子量が１６５．１であることを確認し、目的物であることを確認した。
（比較例１）
従来公知の合成方法（スキーム（１））に従い、４−フルオロイサチン中間体Ａした後、４−フルオロイサチンＭを合成した。
＜４−フルオロイサチン中間体Ａの合成＞
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、抱水クロラール１６．３７ｇ（０．０９９ｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム１１５．０４ｇ（０．８１ｍｏｌ）を投入し、イオン交換水２３０ｍｌに３５℃で溶解した。次に、３−フルオロアニリン１０．０ｇ（０．０９ｍｏｌ）をイオン交換水７０ｍｌに懸濁させてからゆっくり投入した。その後、１２Ｎ−濃塩酸１２ｍｌを滴下し、ヒドロキシルアミン塩酸塩２０．０１ｇ（０．２８８ｍｏｌ）をイオン交換水９１ｍｌに溶解させてから投入し、８８℃で２時間加熱還流を行った。反応終了後、５０℃まで放冷した後、ろ過を行い、ろ過器上をイオン交換水５０ｍｌで４回洗浄した。得られた結晶を８０℃で減圧乾燥を行い、４−フルオロイサチン中間体Ａを合成した。
従来公知の合成方法（スキーム（１））に従い、４−フルオロイサチン中間体Ａした後、４−フルオロイサチンＭを合成した。
＜４−フルオロイサチン中間体Ａの合成＞
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、抱水クロラール１６．３７ｇ（０．０９９ｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム１１５．０４ｇ（０．８１ｍｏｌ）を投入し、イオン交換水２３０ｍｌに３５℃で溶解した。次に、３−フルオロアニリン１０．０ｇ（０．０９ｍｏｌ）をイオン交換水７０ｍｌに懸濁させてからゆっくり投入した。その後、１２Ｎ−濃塩酸１２ｍｌを滴下し、ヒドロキシルアミン塩酸塩２０．０１ｇ（０．２８８ｍｏｌ）をイオン交換水９１ｍｌに溶解させてから投入し、８８℃で２時間加熱還流を行った。反応終了後、５０℃まで放冷した後、ろ過を行い、ろ過器上をイオン交換水５０ｍｌで４回洗浄した。得られた結晶を８０℃で減圧乾燥を行い、４−フルオロイサチン中間体Ａを合成した。
＜４−フルオロイサチンＭの合成＞
濃硫酸１０ｍｌに、上記で得た４−フルオロイサチン中間体Ａを１．０ｇ（０．００５５ｍｏｌ）６０℃でゆっくりと投入した。その後６０℃で５時間反応を行った。反応終了後、氷水２００ｇに反応液を投入し再沈殿を行った後、ろ過をしてろ過器上をイオン交換水２０ｍｌで４回洗浄を行った。得られた結晶を８０℃減圧条件下で乾燥を行い、４−フルオロイサチンＭを合成した。
上記で得られた４−フルオロイサチンＭを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、４−フルオロイサチン：６−フルオロイサチンの生成比率はおよそ１５：８５であり、精製を行うことは困難であった。
濃硫酸１０ｍｌに、上記で得た４−フルオロイサチン中間体Ａを１．０ｇ（０．００５５ｍｏｌ）６０℃でゆっくりと投入した。その後６０℃で５時間反応を行った。反応終了後、氷水２００ｇに反応液を投入し再沈殿を行った後、ろ過をしてろ過器上をイオン交換水２０ｍｌで４回洗浄を行った。得られた結晶を８０℃減圧条件下で乾燥を行い、４−フルオロイサチンＭを合成した。
上記で得られた４−フルオロイサチンＭを1Ｈ−ＮＭＲ（ＥＣＡ４００、日本電子社製）を用いて測定したところ、４−フルオロイサチン：６−フルオロイサチンの生成比率はおよそ１５：８５であり、精製を行うことは困難であった。
（比較例２）
以下に示したスキーム（３）に従い、４−フルオロインドール中間体Ｃを合成した後、比較例の４−フルオロインドールＭを合成した。
以下に示したスキーム（３）に従い、４−フルオロインドール中間体Ｃを合成した後、比較例の４−フルオロインドールＭを合成した。
＜４−フルオロインドール中間体Ｃの合成＞
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、オルト蟻酸トリエチルを１４．３９ｇ（０．０９７ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を０．０９ｇ（０．０００４７５ｍｏｌ）及び３−フルオロ−２−メチルアニリンを９．０ｇ（０．０７２ｍｏｌ）順次投入した。その後、１２０℃に昇温し反応させた。反応の進行具合をＧＣ−ＭＳ（島津社製、ＧＣ−ＭＳ２０１０ＰＬＵＳ）を用いてモニターしながら、３−フルオロ−２−メチルアニリンによるピークが消失した時点（反応開始から約１時間後）で反応を終了した。その後、９５℃、２０ｍｍｂａｒで減圧蒸留を行い４−フルオロインドール中間体Ｃを得た。
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、オルト蟻酸トリエチルを１４．３９ｇ（０．０９７ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を０．０９ｇ（０．０００４７５ｍｏｌ）及び３−フルオロ−２−メチルアニリンを９．０ｇ（０．０７２ｍｏｌ）順次投入した。その後、１２０℃に昇温し反応させた。反応の進行具合をＧＣ−ＭＳ（島津社製、ＧＣ−ＭＳ２０１０ＰＬＵＳ）を用いてモニターしながら、３−フルオロ−２−メチルアニリンによるピークが消失した時点（反応開始から約１時間後）で反応を終了した。その後、９５℃、２０ｍｍｂａｒで減圧蒸留を行い４−フルオロインドール中間体Ｃを得た。
＜４−フルオロインドールＭの合成＞
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、上記で得た４−フルオロインドール中間体Ｃを１．０ｇ（０．００５５ｍｏｌ）を脱水ＤＭＳＯ４ｍｌに溶解させた。カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド０．９３ｇ（０．００８３ｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル１．２１ｇ（０．００８３ｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ４ｍｌに溶解させてからゆっくりと滴下した。その後４０℃まで昇温して反応を行い、更に１００℃まで昇温して更に反応を行った。５時間反応を行ったが、４−フルオロインドール中間体Ｃが分解してしまい反応は進行しなかったため、４−フルオロインドールＭの合成に至らなかった。
攪拌装置、温度計および還流冷却管を備えた反応容器を窒素ガス雰囲気にした後、上記で得た４−フルオロインドール中間体Ｃを１．０ｇ（０．００５５ｍｏｌ）を脱水ＤＭＳＯ４ｍｌに溶解させた。カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド０．９３ｇ（０．００８３ｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル１．２１ｇ（０．００８３ｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ４ｍｌに溶解させてからゆっくりと滴下した。その後４０℃まで昇温して反応を行い、更に１００℃まで昇温して更に反応を行った。５時間反応を行ったが、４−フルオロインドール中間体Ｃが分解してしまい反応は進行しなかったため、４−フルオロインドールＭの合成に至らなかった。
［評価］
評価１：純度（純度判定）
製造した４−フルオロイサチン誘導体の純度をＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ａｇｉｌｅｎｔ社製）を用いて求めた。得られた結果を表１に示す。また純度は９７．０％以上を最良品（○）、５０．０％以上を良品（△）と判断した。
評価１：純度（純度判定）
製造した４−フルオロイサチン誘導体の純度をＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ａｇｉｌｅｎｔ社製）を用いて求めた。得られた結果を表１に示す。また純度は９７．０％以上を最良品（○）、５０．０％以上を良品（△）と判断した。
評価２：収率
製造した４−フルオロイサチン誘導体の収率を表１に示す。また、生成した４−フルオロインドール中間体Ａ、４−フルオロインドール中間体Ｂ、４−フルオロインドール中間体Ｃの構造式を以下に示す。
製造した４−フルオロイサチン誘導体の収率を表１に示す。また、生成した４−フルオロインドール中間体Ａ、４−フルオロインドール中間体Ｂ、４−フルオロインドール中間体Ｃの構造式を以下に示す。
表１から明らかなように、本発明の製造方法（実施例１〜１２）を用いた場合、従来法（比較例１、２）では困難だった４−フルオロイサチンの製造を、高純度かつ高収率で行なうことができた。
本発明に係る製造方法は、医薬品の中間体として有用な少なくとも４位にフルオロ基を有するイサチン誘導体の製造に利用することができる。また、本発明の製造方法を用いることで、４−フルオロイサチンを含む４−フルオロイサチン誘導体を高純度かつ高収率で製造することができる。
Claims (5)
- 下記一般式（１）に示す４−フルオロイサチン誘導体の製造プロセスにおいて、下記一般式（２）に示すニトロトルエン誘導体を出発原料とし、該ニトロトルエン誘導体を、ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール及びピロリジンを用いて増炭した後、還元剤およびリン酸を用いて還元することで、下記一般式（３）に示すインドール誘導体を合成する工程（Ａ）、および前記インドール誘導体を酸化する工程（Ｂ）を順次実施したことを特徴とする４−フルオロイサチン誘導体の製造方法。
- 前記工程（Ｂ）において、酸化剤としてＮ−ブロモスクシンイミドを使用することを特徴とする請求項１に記載の４−フルオロイサチン誘導体の製造方法。
- 前記工程（Ｂ）において、反応停止剤を使用することを特徴とする請求項１又は２に記載の４−フルオロイサチン誘導体の製造方法。
- 前記工程（Ｂ）で使用する反応停止剤がピリジン誘導体であることを特徴とする請求項３に記載の４−フルオロイサチン誘導体の製造方法。
- 請求項１乃至４のいずれか１項に記載の製造方法により４−フルオロイサチン誘導体を製造し、続いて、当該４−フルオロイサチン誘導体を用いて医薬品を製造することを特徴とする医薬品の製造方法。
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