JP6363744B2 - 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本明細書に記載の技術は、米国政府の支援を受けてなされたものではない。

〔クロスレファレンス〕
本願は、２０１２年２月１０日に出願された米国仮出願第６１／５９７，５２３号に対する優先権の利益を主張する。本明細書において、当該仮出願の全てが、全ての目的において参照により援用される。

〔共同研究契約に関する陳述〕
特許請求の範囲に記載の発明の有効出願日において、またはそれ以前において有効であった共同研究契約の１以上の関係者によって、または１以上の関係者を代理して、開示された主題は発展され、特許請求の範囲に記載の発明はなされた。

特許請求の範囲に記載の発明は、上記共同研究契約の範囲内にて取り組まれた活動の結果としてなされた。

そして、特許請求の範囲に記載の発明の特許出願は、共同研究契約の関係者の名前を開示しているか、または開示するように補正されている。

〔導入〕
本明細書において、脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物、当該化合物から得られる組成物、および、それらの使用が提供される。

〔背景〕
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、最も広い意味において、筋衰弱および筋萎縮を引き起こす、脊髄および脳幹における進行性の運動ニューロンの喪失によって特徴付けられる遺伝性および後天性の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の総称を表す。ＳＭＡのもっとも一般的な形態は、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）遺伝子における変異によって引き起こされ、幼児から大人まで影響する広い範囲の重症度を示す(Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97)。

乳児ＳＭＡは、この神経変性障害の最も深刻な形態である。症状としては、筋衰弱、筋肉の緊張低下、弱々しい泣き方、跛行または突然倒れる傾向、哺乳困難または嚥下困難、肺または喉における分泌物の蓄積、摂食困難、および、呼吸器感染症に対する感受性の増加が挙げられる。足は腕よりも弱い傾向があり、頭を上げるまたは起き上がる等の発達における重大な出来事に到達できない。一般的に、症状が早く現れるほど寿命が短くなる。運動ニューロン細胞が劣化した場合、症状はその後まもなく現れる。当該疾患の重症型は、致命的であり、いずれの形態の治療法も知られていない。ＳＭＡの原因は、直接的には運動ニューロン細胞の劣化の割合およびその結果の衰弱の重症度に関連している。ＳＭＡの重症型を示す幼児は、呼吸をサポートする筋肉の衰弱により、しばしば呼吸器疾患で死ぬ。より軽症型のＳＭＡを示す子供は、特に軽症型の範囲内でより重症である場合、幅広い医療支援を必要とし得るものの、より長生きする。ＳＭＡの障害の臨床的範囲は、以下の５つのグループに分類される。

（ａ）０型ＳＭＡ（子宮内ＳＭＡ）は、当該疾患の最も深刻な形態であり、生まれる前に始まる。通常、０型ＳＭＡの最初の症状は、妊娠３０〜３６週の間に初めに見られる胎児の動きの減少である。生まれた後、新生児はほとんど動かず、嚥下および呼吸が困難である。

（ｂ）１型ＳＭＡ（乳児ＳＭＡまたはウェルドニッヒ・ホフマン病）は、典型的には０〜６か月の間に症状が現れる。この型のＳＭＡもまた非常に重症である。患者は全く座ることができず、人工呼吸器のサポートがなければ最初の２年以内に通常死ぬ。

（ｃ）２型ＳＭＡ（中間ＳＭＡ）は、発症年齢が７〜１８か月である。患者は支えられなくても座る能力を得ることができるが、人の手を借りずに立ったり歩いたりすることは全くできない。このグループの予後は、呼吸器の障害の程度に大きく依存する。

（ｄ）３型ＳＭＡ（若年性ＳＭＡまたはクーゲルベルグ・ヴェランダ―病）は一般的に１８か月後に診断される。３型ＳＭＡの個体は、病気の経過においてある時期は独立して歩くことができるが、しばしば青年または大人になってからは車いすに束縛される。

（ｅ）４型ＳＭＡ（成人発症ＳＭＡ）。衰弱が通常、青年期後期に、舌、手または足において始まり、その後、体の他の領域に進行する。成人発症ＳＭＡの経過はより遅く、推定寿命に影響はほとんどないか、または全くない。

ＳＭＮ遺伝子は、連鎖解析によって染色体５ｑの複合領域にマッピングされている。ヒトにおいて、当該領域は、およそ５０万塩基対（５００ｋｂ）の逆位重複を含み、その結果、ＳＭＮ遺伝子のほぼ同一のコピーが２つもたらされる。ＳＭＡは、両方の染色体において当該遺伝子のテロメアのコピー（ＳＭＮ１）の不活性な変異または欠失の結果、ＳＭＮ１遺伝子の機能が失われることにより引き起こされる。しかしながら、全ての患者は当該遺伝子のセントロメアのコピー（ＳＭＮ２）を保持しており、ＳＭＡ患者におけるＳＭＮ２遺伝子のコピー数は一般的に疾患の重症度と逆の相関を有している；すなわち、重症度が低いＳＭＡを示す患者は、より多くのＳＭＮ２のコピーを有する。それにもかかわらず、エクソン７におけるＣからＴへの翻訳のサイレント変異によって引き起こされるエクソン７の選択的スプライシングのため、ＳＭＮ２はＳＭＮ１の機能の喪失を完全に補うことはできない。結果として、ＳＭＮ２から産生された転写産物の大部分は、エクソン７を失っており（ＳＭＮ２Δ７）、機能が低下し、急速に分解される短縮されたＳｍｎタンパク質をコードする。

Ｓｍｎタンパク質は、ＲＮＡのプロセシングおよび代謝において役割を果たすと考えられており、ｓｎＲＮＰと呼ばれる特定のクラスのＲＮＡ−タンパク質複合体の集合を媒介するという、よく特徴付けられた機能を有する。Ｓｍｎは運動ニューロンにおいて他の機能を有するかもしれないが、運動ニューロンの選択的な変性の防止における役割は十分に確立されていない。

多くの場合、ＳＭＡは、遺伝子テストにより決定される、ＳＭＮ１遺伝子におけるエクソン７の全てのコピーが存在しないことによって、臨床的症状に基づいて診断される。しかしながら、およそ５％のケースにおいて、ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子全体の欠失以外、またはＳＭＮ１遺伝子のエクソン７全体の欠失以外の変異によって引き起こされており、既知のものもあれば、まだ定義されていないものもある。いくつかのケースにおいて、ＳＭＮ１遺伝子テストが実現不可能であるか、ＳＭＮ１遺伝子配列が何の異常も示さない場合、筋電図検査（ＥＭＧ）または筋生検等の他の試験が示され得る。

ＳＭＡ患者に対する現在の医療的ケアは、呼吸管理、栄養療法およびリハビリテーションを含む支持療法に限定されている；当該疾患の根本的な原因に対処するための薬剤は知られていない。ＳＭＡの現在の治療法は、慢性的な運動単位の喪失による副次的効果の予防および管理からなる。１型ＳＭＡにおける主要な管理上の問題は、このケースの大部分における主な死因である呼吸器系疾患の予防および早期治療である。ＳＭＡに苦しむ一部の幼児は成長して大人になるが、１型ＳＭＡを示す幼児は、２年未満の推定寿命である。

ＳＭＡにおいていくつかのマウスモデルが開発されている。特にＳＭＮΔ７モデル(Le et al., Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845)は、ＳＭＮ２遺伝子と、ＳＭＮ２Δ７ｃＤＮＡのいくつかのコピーとを両方有しており、１型ＳＭＡの表現型の特徴の多くを再現している。ＳＭＮΔ７モデルは、ＳＭＮ２の発現の研究、並びに運動機能および生存の評価の両方に使用され得る。Ｃ／Ｃアレルマウスモデル(Jackson Laboratory 系統番号008714)は、ＳＭＮ２全長（ＳＭＮ２ＦＬ）ｍＲＮＡおよびＳｍｎタンパク質の両方のレベルが低下したマウスを用いて、重症度の低いＳＭＡ疾患モデルを提供する。Ｃ／Ｃアレルマウス表現型は、ＳＭＮ２遺伝子、および、選択的スプライシングを受けるハイブリッドｍＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子を有するが、明らかな筋衰弱は有さない。Ｃ／Ｃアレルマウスモデルは、ＳＭＮ２の発現の研究に使用される。

ＳＭＡの遺伝的根拠および病態生理学的研究の理解が改善された結果、治療のためのいくつかの戦略が探求されているが、臨床ではまだ成功が実証されていない。

ウイルス送達ベクターを使用したＳＭＮ１の遺伝子置換、および、分化したＳＭＮ１^＋／＋幹細胞を使用した細胞の置換は、ＳＭＡの動物モデルにおいて効果が実証されている。安全性および免疫反応の決定、ならびに、これらの方法がヒトに適用される前に新生児の段階での治療の開始の要件に取り組むためには、さらなる研究が必要である。

培養細胞におけるＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正はまた、治療剤としての合成核酸を使用することにより達成されている：（ｉ）ＳＭＮ２プレｍＲＮＡにおける配列因子をターゲットとし、スプライシング反応の結果を全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生成へとシフトさせるアンチセンスオリゴヌクレオチド(Passini et al., Sci. Transl. Med., 2011, 3:72ra18;および Hua et al., Nature, 2011, 478:123)、および（ｉｉ）スプライシングにおいて変異断片を置換する完全な機能性ＲＮＡ配列を提供し、全長ＳＭＮ１ｍＲＮＡを生成するトランススプライシングＲＮＡ分子(Coady and Lorson, J Neurosci., 2010, 30:126)。

探究中の他の方法としては、Ｓｍｎレベルを増加させる、残りのＳｍｎの機能を増強する、またはＳｍｎの喪失を補う薬剤を探すことが挙げられる。アミノグリコシドは、異常な終止コドンを翻訳において読み通すことを促進することによって、ＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡから産生された安定したＳｍｎタンパク質の発現を促進することが示されているが、中枢神経系への浸透が乏しく、繰り返し投与した場合毒性を有する。アクラルビシン等の化学療法薬は、細胞培養物においてＳｍｎタンパク質を増加させることが示されている；しかしながら、当該薬剤の毒性プロファイルが、ＳＭＡ患者における長期的使用を妨げている。ＳＭＡの治療のための臨床研究中のいくつかの薬剤は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されるＲＮＡの全量を増加させることを意図して、ヒストン脱アセチル化酵素（「ＨＤＡＣ」）阻害剤（例えば、ブチラート、バルプロ酸、およびヒドロキシウレア）、およびｍＲＮＡスタビライザー（Ｒｅｐｌｉｇｅｎ製のｍＲＮＡデキャッピング阻害剤ＲＧ３０３９）等の転写活性化因子を含んでいる。しかしながら、ＨＤＡＣ阻害剤またはｍＲＮＡスタビライザーの使用は、ＳＭＡの根本的な原因に対処しておらず、その結果、ヒトにおける潜在的な安全の問題とともに、転写および遺伝子発現の全体的な増加をもたらし得る。

他の方法において、オレソキシム等の神経保護剤が研究のために選択されている。当該戦略は、ＳＭＡの治療のために機能的なＳｍｎを産生の増加を目的としたものではないが、代わりにＳｍｎ欠損型運動ニューロンを神経変性から保護するために検討されている。

ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮのエクソン７の挿入を増加する化合物を同定するために設計されたシステム、ならびにそれによって同定された特定のベンゾオキサゾール化合物およびベンズイソオキサゾール化合物が国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３２３８（出願日：２００９年５月２７日、国際公開番号ＷＯ２００９／１５１５４６および米国公開番号ＵＳ２０１１／００８６８３３として公開されている）に記載されている。ＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡから安定化されたＳｍｎタンパク質を産生する化合物を同定するために設計されたシステム、および、それによって同定された特定のイソインドリノン化合物が、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６および米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４として公開されている）に記載されている。上述の文献のそれぞれは、全ての目的のためにその全体が本明細書において援用される。

本明細書において参照される全ての他の文献は、あたかも完全に本明細書において説明されたかのように、参照によって本願に援用される。

ＳＭＡの遺伝的な根拠および病態生理学的研究の理解は前進しているにもかかわらず、最も悲惨な幼児期の神経系疾患の一つである脊髄性筋萎縮症の経過を変化させる化合物を同定する必要が残っている。

〔概要〕
一局面において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物、

または、当該化合物の一形態が提供される。上記ｗ_１、ｗ_２、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_５、ｗ_６およびｗ_７は本明細書において定義されている通りである。一実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療するための、式（Ｉ）の化合物もしくは当該化合物の一形態、またはそれらの薬学的組成物が提供される。

ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子の欠失または変異により、ＳＭＮ欠損運動ニューロンの選択的変性がもたらされることによって引き起こされる。ヒト被験体はＳＭＮ２遺伝子のいくつかのコピーを保持しているものの、ＳＭＮ２から発現された少量の機能性Ｓｍｎタンパク質は、ＳＭＮ１遺伝子から発現されているＳｍｎの喪失を十分に補っていない。本明細書に記載される上記化合物、その組成物およびそれらの利用は、部分的には、式（Ｉ）の化合物がＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を増加させるという出願人による発見に基づいている。当該ミニ遺伝子は、ＳＭＮ２転写産物の大部分におけるエクソン７のスキッピングをもたらすＳＭＮ２のエクソン７の選択的スプライシング反応を再現する。そのため、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る。出願人はまた、式（Ｉ）の化合物がＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を増加させることを見出した。そのため、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る。

特定の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態が提供される。別の特定の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態が提供される。さらに別の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子のそれぞれから転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態が提供される。

別の局面において、本明細書では、ＳＭＡを治療するための式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態の使用が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、治療を必要としているヒト被験体においてＳＭＡを治療するための方法であって、当該被験体へ式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態の有効量を投与する工程を含んでいる方法が提供される。式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態は、好ましくは、薬学的組成物中にてヒト被験体へ投与される。別の特定の実施形態において、本明細書では、ＳＭＡを治療するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、当該化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する使用を提供する。理論によって制限されることなく、式（Ｉ）の化合物は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進し、且つ、ＳＭＮ２遺伝子から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを増加させ、それゆえに、治療を必要としているヒト被験体においてＳＭＡを治療するために使用され得る。

別の局面において、本明細書では、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）、ならびに当該プライマーおよび／またはプローブの使用が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３を含む単離されたヌクレオチド配列が提供される。別の特定の実施形態において、本明細書では、実質的に配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３からなる単離されたヌクレオチド配列が提供される。別の特定の実施形態において、本明細書では、配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３からなる単離されたヌクレオチド配列が提供される。

特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含まないｍＲＮＡの量は、本明細書に開示されているように、ＳＭＡのバイオマーカーとして使用され得る。他の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、本明細書に開示されているように、化合物を用いて患者を治療するためのバイオマーカーとして使用され得る。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。

特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含まないｍＲＮＡの量と同様に、本明細書に開示されているように、化合物を用いて患者を治療するためのバイオマーカーとして使用され得る。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。

これらの実施形態に従えば、後述のＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、または含まないｍＲＮＡの量を評価および／または定量するために、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法およびＲＴ−ＰＣＲ（例えばエンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）等のアッセイにおいて使用され得る。

特定の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。

特定の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。

特定の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。

別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。

別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。

別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。

別の実施形態において、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または当該化合物の一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例にて後述するアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。別の特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。

別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲまたはローリングサークル増幅法のために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。

別の実施形態において、本明細書では、化合物（本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲまたはローリングサークル増幅法のために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。

別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。

別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。

別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）および／または本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。

別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開番号ＷＯ２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国公開番号ＵＳ２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下にて、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）および／または本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および、（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進しないことを示している。

別の局面において、本明細書では、生物学的実施例にて後述するプライマーおよび／またはプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３、および／もしくは、配列番号２、９もしくは１２等のＳＭＮプライマー、ならびに／または、配列番号３もしくは１０等のＳＭＮプローブ）を含んでいるキット、および、その利用が提供される。

〔図面の簡単な説明〕
図１は、生物学的実施例１にて参照され、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトの模式図であり、２つの選択的にスプライシングされたｍＲＮＡ転写産物を生成する：エクソン７を含んでいる全長ｍＲＮＡおよびエクソン７を含んでいないΔ７ｍＲＮＡ。核の残基４８の後にＳＭＮ２−Ａのエクソン７へと挿入されたアデニンヌクレオチドは、文字「Ａ」によって表される。あるいは、当該ヌクレオチドはシトシンまたはチミンであり得る。核の残基４８の後への１つのヌクレオチド（Ａ、ＣまたはＴ）の挿入に起因して、全長ｍＲＮＡは、ＳＭＮオープンリーディングフレームにおいて終止コドンを含まず、一方、Δ７ｍＲＮＡは、エクソン８において「終止」との記載によって示された終止コドンを有する。

図２は、生物学的実施例１にて参照され、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトに由来するミニ遺伝子のＤＮＡ配列（配列番号２１）を提供する（図２ａ）。図２ｂに示されているように、以下のサブ配列が見出される：
１−７０：５’ＵＴＲ（ｄｅｇ）；
７１−７９：エクソン６：開始コドンおよびＢａｍＨＩサイト（ａｔｇｇｇａｔｃｃ）；８０−１９０：エクソン６；
１９１−５９５９：イントロン６；
５９６０−６０１４：エクソン７およびアデニンヌクレオチド「Ａ」挿入（６００８位）６０１５−６４５８：イントロン７；
６４５９−６４８１：エクソン８の一部；
６４８２−８１４６：ＢａｍＨＩサイト（５’側の配列）、コドン２によって開始されるルシフェラーゼをコードする配列（開始コドンを有していない）、ＮｏｔＩサイト（３’側の配列）、ＴＡＡ終止コドン；および、
８１４７−８２６６：３’ＵＴＲ（ｄｅｇ）。

ミニ遺伝子のＳＭＮ１版を生成するために、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトのエクソン７の６番目のヌクレオチド（チミン残基）が、部位特異的突然変異誘発法を用いてシトシンへと変異させられた。従って、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトと同様に、ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトは、エクソン７の核の残基４８の後に挿入された単一のアデニン残基を有する。ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトは、ＳＭＮ１−Ａと称される。同様に、ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトにおいて、エクソン７の核の残基４８の後に挿入されたヌクレオチドは、二者択一的にシトシンまたはチミンから選択されてもよい。

図３は、生物学的実施例２にて参照され、化合物６（図３ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞および化合物１７０（図３ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞における、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、逆転写定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）を用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。

図４は、生物学的実施例３にて参照され、化合物６（図４ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物１７０（図４ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。

図５は、生物学的実施例４にて参照され、化合物６（図５ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物１７０（図５ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、逆転写−エンドポイントＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて増幅され、ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。

図６は、生物学的実施例５にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６（図６ａ）を用いて１日あたり２回（ＢＩＤ）、１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７０（図６ｂ）を用いて１日あたり２回、１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中の（ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子の両方における）ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて定量され、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量を合わせて１とし、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量の割合を計算した。

図７は、生物学的実施例６にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６（図７ａ）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７０（図７ｂ）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中の（ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子の両方における）ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、ＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅された。ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。

図８は、生物学的実施例７にて参照され、化合物６（図８ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞および化合物１７０（図８ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質の発現の、投与量に依存した増加を示している。

図９は、生物学的実施例８にて参照され、化合物６（図９ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞および化合物１７０（図９ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞における、核スペックル数（ｇｅｍｓ）の増加を示している。スペックルは、蛍光顕微鏡を用いて計数した。化合物を用いて処理したサンプル中のスペックルの数は、媒体を用いて処理したサンプル中のスペックルの数に対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。

図１０は、生物学的実施例９にて参照され、化合物６（図１０）を用いて処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞から生成されたｉＰＳ細胞から生成された運動ニューロンにおける、Ｓｍｎタンパク質の発現の増加（黒い丸）を示している。Ｓｍｎタンパク質のレベルは、Ｓｍｎ免疫染色法および共焦点蛍光顕微鏡を用いて定量した。化合物を用いて処理したサンプル中のＳｍｎタンパク質のレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。

図１１は、生物学的実施例１１にて参照され、１００ｍｇ／ｋｇの化合物６（図１１ａ、ｎ＝１０）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７０（図１１ｂ、ｎ＝５）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳、脊髄及び筋肉組織中のＳｍｎタンパク質の発現の増加を示している。ここで各図中のＡＮＯＶＡにおけるｐ値は、ｐ＜０．００１である場合に３つの星（＊＊＊）を用いて示されている。

図１２は、生物学的実施例１２にて参照され、化合物６を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ａ；脊髄、図１２ｂ；筋肉、図１２ｃ；および皮膚、図１２ｄ、ｎ＝６〜９）および化合物１７０を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ｅ；脊髄、図１２ｆ；および筋肉、図１２ｇ、ｎ＝７）のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している。ここで各図中のＡＮＯＶＡにおけるｐ値は、ｐ＜０．０５である場合に１つの星（＊）、ｐ＜０．０１である場合に２つの星（＊＊）、ｐ＜０．００１である場合に３つの星（＊＊＊）を用いて示されている。

図１３は、生物学的実施例１３にて参照され、化合物６（図１３ａ）を用いて出生後（ＰＮＤ）５９日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物１７０（図１３ｂ）を用いてＰＮＤ９２日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの体重の差異を示している。

図１４は、生物学的実施例１４にて参照され、化合物６（図１４ａ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物１７０（図１４ｂ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの立ち直り反射の改善を示している。

図１５は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物６（図１５ａ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物１７０（図１５ｂ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの生存率の改善を示している。

図１６は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物６を用いてＰＮＤ１５６日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデル（図１６ａ）、および、化合物１７０を用いてＰＮＤ１８５日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの脳、脊髄および筋肉組織中のＳｍｎタンパク質の発現における、媒体を用いて処理した、年齢が一致したヘテロ接合のマウスと比較した増加をそれぞれ示している。

図１７は、生物学的実施例１６にて参照され、化合物６（図１７ａ）を用いて７時間にわたって処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞および化合物１７０（図１７ｂ）を用いて７時間にわたって処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞における、投与量に依存したＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡの増加、および、投与量に依存したＳＭＮ１ミニ遺伝子Δ７ｍＲＮＡの減少を示している。全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡはそれぞれ、ＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅され、その結果得られたＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。

〔詳細な説明〕
本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、

または、その一形態であり、ここで、
ｗ_１およびｗ_５は、独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、
ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、
ｗ_３、ｗ_４およびｗ_７は、独立してＣ−Ｒ_１、Ｃ−Ｒ_２、Ｃ−Ｒ_ａまたはＮであり、
ｗ_６はＣ−Ｒ_１、Ｃ−Ｒ_２、Ｃ−Ｒ_ｃまたはＮであり、
ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであり、
ｗ_１、ｗ_２、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_５、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つ、２つまたは３つは、任意でＮであり得るという条件にて
ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ_２であり、
Ｒ_１は、Ｃ_１−８アルキル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ_３置換基、および、任意に１つの追加のＲ_４置換基によって、任意に置換されているか、
あるいは、ヘテロシクリル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ_３置換基によって任意に置換されており、
Ｒ_２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ_６置換基、および、任意で、１つの追加のＲ_７置換基によって、任意に置換されており、
Ｒ_ａは、各場合において独立して、水素、ハロゲン、またはＣ_１−８アルキルから選択されており、
Ｒ_ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、またはＣ_１−８アルコキシであり、
Ｒ_ｃは、水素、ハロゲン、またはＣ_１−８アルキルであり、
Ｒ_３は、各場合において独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、[（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル]_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、[（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル]（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノから選択され、
Ｒ_４は、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル、アリール−Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、ここで、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ_５置換基によって任意に置換されており、
Ｒ_５は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、またはＣ_１−８アルキル−チオから選択され、
Ｒ_６は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、またはＣ_１−８アルキル−チオから選択され、かつ、
Ｒ_７は、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。

〔実施形態〕
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１はＣ−Ｒ_ａである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_１はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_２はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_３はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_ａである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_４はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_５はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_６はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_７はＣ−Ｒ_ａである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_７はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１でありｗ_６はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２でありｗ_６はＣ−Ｒ_１である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１でありｗ_７はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２でありｗ_７はＣ−Ｒ_１である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_４、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_４、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１およびｗ_２はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１およびｗ_３はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１およびｗ_４はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１およびｗ_５はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１およびｗ_６はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_１およびｗ_７はＮである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ_１は、Ｃ_１−８アルキル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_１は、アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロシクリル-Ｃ_１-８アルキル）（Ｃ_1−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキルまたは（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル；ここで、ヘテロシクリル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ_１は、Ｃ_１−８アルキル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノまたは［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノである。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ_１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル‐Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキルまたは（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり；ここで、ヘテロシクリル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ_１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニルまたはヘテロシクリル−カルボニル−オキシである；ここで、ヘテロシクリルの場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ_１は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されているヘテロシクリルである。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されているＣ_３−１４シクロアルキルである。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ_１は、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキルまたは（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル；ここで、アリールの場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ_１は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されているアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノである。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ_１は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキルまたは（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキルである；ここで、ヘテロシクリル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ_１は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、、任意に置換されているヘテロアリールである。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ_１は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンイル、３−アザビシクロ［３．１．０］へキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択されるヘテロシクリルである；ここで、ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ_１は、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ、５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］オクタ−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル、アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イルから選択されるヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｒ_１は、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＲ、６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（プロパン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−エチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（３−エキソ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルまたは（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルから選択される置換されたヘテロシクリルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、ここで、ヘテロシクリルは、モルホニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリルまたはピロリジニルであり、ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ_１は、モルホリン−４−イル−メチル、モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−プロピル、ピペリジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−エチル、ピペラジン−１−イル−プロピル、ピペラジン−１−イル−ブチル、イミダゾール−１−イル−メチル、イミダゾール−１−イル−エチル、イミダゾール−１−イル−プロピル、イミダゾール−１−イル−ブチル、ピロリジン−１−イル−メチル、ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−プロピルまたはピロリジン−１−イル−ブチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ピロリジン−２−イル−メトキシ、ピロリジン−２−イル−エトキシ、ピロリジン−１−イル−メトキシ、ピロリジン−１−イル−エトキシ、ピペリジン−１−イル−メトキシ、ピペリジン−１−イル−エトキシ、モルホリン−４−イル−メトキシまたはモルホリン−４−イル−エトキシから選択されるヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−アミノであり、上記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルまたは（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、アゼチジン−３−イル−アミノ、ピロリジン−３−イル−アミノ、ピペリジン−４−イル−アミノ、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、（３−エキソ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノまたは（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノから選択されるヘテロシクリル−アミノであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、（ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノまたは（ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノから選択される（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、３−（テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ）プロピルから選択されるヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、チエニルまたはピリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、３−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］プロピル、３−［（チオフェニル−３−イルメチル）アミノ］プロピル、３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピルまたは３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−オキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、ピロリジン−３−イル−オキシまたはピペリジン−４−イル−オキシから選択されるヘテロシクリル−オキシであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−カルボニルであり、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、ピペラジン−１−イル−カルボニルから選択されるヘテロシクリル−カルボニルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、ピペラジン−１−イル−カルボニル−オキシから選択されるヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへキセニルまたはシクロへプチルから選択されるＣ_３−１４シクロアルキルであり、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ_３−８シクロアルキルであり、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記アリールは、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、３−（ベンジルアミノ）プロピルから選択されるアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記アリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、ピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールは、１Ｈ−イミダゾリルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチルから選択されるヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、（ピリジン−３−イルメチル）（メチル）アミノから選択される（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールは、チエニルまたはピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、チエン−３−イル−メチル−アミノ−プロピル、ピリジン−２−イル−メチル−アミノ−プロピル、ピリジン−３−イル−メチル−アミノ−プロピルまたはピリジン−４−イル−メチル−アミノ−プロピルから選択されるヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）_２アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノから選択される。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_３は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_３は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_３は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、トリハロ−プロピルまたはジハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ_１−８アルキルであり、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_３は、ヒドロキシ−メチル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ_１−８アルコキシである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ_１−８アルコキシであり、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、メトキシ−カルボニル−アミノ、エトキシ−カルボニル−アミノ、プロポキシ−カルボニル−アミノ、イソプロポキシ−カルボニル−アミノまたはｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノから選択されるＣ_１−８アルコキシ−カルボニル−アミノである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ_３−１４シクロアルキルであり、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルの各場合は、Ｒ_５置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ_３−８シクロアルキルであり、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルの各場合は、Ｒ_５置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_４は、Ｃ_３−１４シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキルであり、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルの各場合は、Ｒ_５置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_４は、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキルであり、上記Ｃ_３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ_３−８シクロアルキルの各場合は、Ｒ_５置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_４は、Ｃ_３−１４シクロアルキル−アミノであり、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルの各場合は、Ｒ_５置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_４は、Ｃ_３−８シクロアルキル−アミノであり、上記Ｃ_３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択され、上記Ｃ_３−８シクロアルキルの各場合は、Ｒ_５置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_４は、アリール−Ｃ_１−８アルキル、アリール−Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニルまたはアリール−スルホニルオキシ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記アリールの各場合は、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、Ｒ_５置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_４は、アリール−Ｃ_１−８アルキルまたはアリール−Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニルであり、上記アリールの各場合は、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、Ｒ５置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_４は、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニルまたはモルホリニルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_５置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_４は、オキセタン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−ジオキサン−５−イルまたはモルホリン−４−イルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_５置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_４は、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択され、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_５置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_４は、ピロリジン−１−イル−Ｃ_１−８アルキルまたはピペリジン−１−イル−Ｃ_１−８アルキルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_５置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノまたはＣ_１−８アルキル−チオから選択され、ハロゲンおよびハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_５は、ヒドロキシである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_５は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_５は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ_１−８アルキルであり、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_５は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ_１−８アルコキシである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_５は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ_１−８アルコキシであり、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_２は、フェニルから選択されるアリールであり、上記アリールの各場合は、Ｒ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_２は、アリール−アミノであり、上記アリールは、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、Ｒ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_２は、フェニル−アミノから選択されるアリール−アミノであり、上記アリールの各場合は、Ｒ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_２は、アリール−アミノ−カルボニルであり、上記アリールは、フェニルから選択され、上記アリールの各場合は、Ｒ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_２は、フェニル−アミノ−カルボニルから選択されるアリール−アミノ−カルボニルであり、上記アリールの各場合は、Ｒ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ_２は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、３ａ，７ａ−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_２は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択されるヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルの各場合は、Ｒ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ_２は、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、またはキノキサリニルから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_２は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、インドリジン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、９Ｈ−プリン−８−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ][１，３]チアゾール−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ][１，３，４]チアゾール−６−イル、[１，３]オキサゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−２−イルまたはキノキサリン−２−イルから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_２は、４−メチルチエン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル、４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−２−イル、２−クロロピリジン−４−イル、４−クロロピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、４−メトキシピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、２−エトキシピリジン−３−イル、６−エトキシピリジン−２−イル、６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（メチルスルファニル）ピリジン−２−イル、６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、２−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、４−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、５−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−ヨード−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、４−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンズイミダゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンズイミダゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンズイミダゾール−６−イル、４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、２，４−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、２−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、２−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルとも呼ばれる）、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−クロロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチル−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、２−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、８−（メチルスルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−b］［１，３］チアゾール−６−イル、３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルまたは２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアゾール−６−イルから選択される置換されたヘテロアリールである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_２は、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニルであって、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_２は、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはキノキサリニルから選択されるヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_２は、ヘテロアリール−アミノであり、ヘテロアリールは、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され、ヘテロアリールの各場合は、Ｒ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_２は、ピリジン−２−イル−アミノ、ピリジン−３−イル−アミノまたはピリミジン−２−イル−アミノから選択されるヘテロアリール−アミノであり、上記ヘテロアリールの各場合は、Ｒ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_６は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシＣ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノまたはＣ_１−８アルキル−チオから選択され、ハロゲンおよびハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ_６は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_６は、エテニル、アリルまたはブタ−１，３−ジエニルから選択されるＣ_２−８アルケニルである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_６は、エテニルまたはアリルから選択されるＣ_２−８アルケニルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_６は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ_１−８アルキルであり、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_６は、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_６は、ヒドロキシ−メチル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_６は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ_１−８アルコキシである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_６は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ_１−８アルコキシであり、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_７は、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブトキシから選択され、上記アリールは、フェニルから選択され、上記ヘテロシクリルは、オキセタニル、ピロリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択され、上記ヘテロアリールは、チエニルまたはピリジニルから選択される。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_７は、Ｃ_３−１４シクロアルキルまたはＣ_３−１４シクロアルキル−オキシであり、上記Ｃ_３−１４シクロアルキルの各場合は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_７は、Ｃ_３−８シクロアルキルまたはＣ_３−８シクロアルキル−オキシであり、上記Ｃ_３−８シクロアルキルの各場合は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_７は、フェニルから選択されるアリールである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_７は、オキセタニル、ピロリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択されるヘテロシクリルである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_７は、オキセタン−３−イル、ピロリジン−１−イルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルから選択されるヘテロシクリルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_７は、チエニルまたはピリジニルから選択されるヘテロアリールである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_７は、ピリジニルから選択されるヘテロアリールである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_７は、チエン−２−イルまたはピリジン−２−イルから選択されるヘテロアリールである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ_７は、ピリジン−２−イルから選択されるヘテロアリールである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ_Ｃは、水素またはＣ_１−８アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキルまたは（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されており、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ,６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル,（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、または６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択される。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、アリールはフェニルであり、
ヘテロシクリルは、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選択され、
ヘテロアリールは、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、[１，３]オキサゾロ[４，５−ｂ]ピリジニルまたはキノキサリニルから選択され、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ,６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、または６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択され、ここで、ヘテロシクリル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されており、
Ｒ_２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、ヘテロシクリルは、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択され、
ヘテロアリールは、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはキノキサリニルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_１は、Ｃ_１−８アルキル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、または［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノであり、
Ｒ_２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、ここで、ヘテロシクリル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されており、
Ｒ_２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、またはヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり、ここで、ヘテロシクリル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されており、
Ｒ_２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_１は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ_２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_１は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されているＣ_３−１４シクロアルキルであり、
Ｒ_２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_１は、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、または（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり；ここで、アリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されており、
Ｒ_２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_１は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されているアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノであり、
Ｒ_２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_１は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、ここで、ヘテロシクリル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリールおよびおよびヘテロアリールの各場合は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されており、
Ｒ_２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ_１は、Ｒ_３置換基およびＲ_４置換基によって、任意に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ_２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合はＲ_６置換基およびＲ_７置換基によって、任意に置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）から選択される化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１でありｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_４、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_４、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮ、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮ、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮ、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_４、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_４、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＩＶ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（Ｖ）の化合物の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（Ｖ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＶＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＶＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＶＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１およびｗ_３は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＶＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１およびｗ_３は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＶＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_３およびｗ_５はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＶＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_３およびｗ_５はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＶＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_４およびｗ_５はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＶＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_４およびｗ_５はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＩＸ）の化合物の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＩＸ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＩＸ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＩＸ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（Ｘ）の化合物の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（Ｘ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＸＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＸＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＸＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２およびｗ_４であり、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＸＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１およびｗ_４であり、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＸＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＸＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＸＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_４およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＸＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_４およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＸＩＶ）の化合物の一実施形態において、ｗ_４はＣ-Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ-Ｒ_２であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＸＩＶ）の化合物の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）から選択される化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）の化合物の実施形態はそれぞれ、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸａ）、式（Ｘａ）、式（ＸＩａ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）もしくは式（ＸＩＶａ）から選択される化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉａ）の化合物の実施形態において、
ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるという条件にて
ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ_２である。

式（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、
ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるという条件にて
ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ_２である。

式（ＩＩＩａ）の化合物の実施形態において、
ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるという条件にて
ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ_２である。

式（ＩＶａ）の化合物の実施形態においてｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であるか、ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_４およびｗ_７のうちの１つがＣ−Ｒ_１である場合に他方はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｖａ）の化合物の実施形態においてｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であるか、ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_３およびｗ_６のうちの１つがＣ−Ｒ_１である場合に他方はＣ−Ｒ_２である。

式（ＶＩａ）の化合物の実施形態において、
ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるという条件にて
ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ_２である。

式（ＶＩＩａ）の化合物の実施形態において、ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であるか；ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_４およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ_２である。

式（ＶＩＩＩａ）の化合物の実施形態において、ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であるか；ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_３およびｗ_６のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ_２である。

式（ＩＸａ）の化合物の実施形態において、
ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるという条件にて
ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ_２である。

式（Ｘａ）の化合物の実施形態において、ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であるか；ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_３およびｗ_６のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ_２である。

式（ＸＩａ）の化合物の実施形態において、ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であるか；ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_４およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ_２である。

式（ＸＩＩａ）の化合物の実施形態において、
ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるという条件にて
ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ_２である。

式（ＸＩＩＩａ）の化合物の実施形態において、ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であるか；ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_３およびｗ_６のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ_２である。

式（ＸＩＶａ）の化合物の実施形態において、ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であるか；ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_４およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）の化合物の実施形態はそれぞれ、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＸａ）、式（ＸＩａ）もしくは式（ＸＩＩａ）から選択される化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、

または、その一形態である。

式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物、

または、その一形態である。

式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物、

または、その一形態である。

式（ＩＶ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＶａ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｖ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｖａ）の化合物、

または、その一形態である。

式（ＶＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＶＩａ）の化合物、

または、その一形態である。

式（ＶＩＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物、

または、その一形態である。

式（ＶＩＩＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、

または、その一形態である。

式（ＩＸ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＸａ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｘ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｘａ）の化合物、

または、その一形態である。

式（ＸＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩａ）の化合物、

または、その一形態である。

式（ＸＩＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩＩａ）の化合物、

または、その一形態である。

式（ＸＩＩＩ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩＩＩａ）の化合物、

または、その一形態である。

式（ＸＩＶ）の化合物の別の実施形態は、式（ＸＩＶａ）の化合物、

または、その一形態である。

式（Ｉａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ１）、式（Ｉａ２）、式（Ｉａ３）もしくは式（Ｉａ４）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ１）、式（ＩＩａ２）、式（ＩＩａ３）もしくは式（ＩＩａ４）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ１）、式（ＩＩＩａ２）、式（ＩＩＩａ３）もしくは式（ＩＩＩａ４）の化合物である：

または、その一形態である。

式（ＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶａ１）もしくは式（ＩＶａ２）の化合物：

または、その一形態を含んでいる。

式（Ｖａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ１）もしくは式（Ｖａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ１）、式（ＶＩａ２）、式（ＶＩａ３）もしくは式（ＶＩａ４）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＶＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩａ１）もしくは式（ＶＩＩａ２）の化合物：

または、その一形態を含んでいる。

式（ＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）もしくは式（ＶＩＩＩａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）もしくは式（ＩＸａ４）の化合物：

または、その一形態である。

式（Ｘａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘａ１）もしくは式（Ｘａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＸＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩａ１）もしくは式（ＸＩａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＸＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩａ１）、式（ＸＩＩａ２）、式（ＸＩＩａ３）もしくは式（ＸＩＩａ４）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＸＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ１）もしくは式（ＸＩＩＩａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＸＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＶａ１）もしくは式（ＸＩＶａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（Ｉａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ１）の化合物：

または、その一形態である。

式（Ｉａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（Ｉａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ３）の化合物：

または、その一形態である。

式（Ｉａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｉａ４）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ１）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ３）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ４）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ１）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ３）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ４）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶａ１）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（Ｖａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ１）の化合物：

または、その一形態である。

式（Ｖａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ１）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ３）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ４）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＶＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩａ１）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＶＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ１）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ３）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ４）の化合物：

または、その一形態である。

式（Ｘａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘａ１）の化合物：

または、その一形態である。

式（Ｘａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＸＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩａ１）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＸＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＸＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩａ１）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＸＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＸＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩａ３）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＸＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩａ４）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＸＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ１）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＸＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＸＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＶａ１）の化合物：

または、その一形態である。

式（ＸＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩＶａ２）の化合物：

または、その一形態である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、

からなる群から選択される化合物、
または、その一形態である。

〔用語〕
上記及び本明細書の記載全体を通して使用される化学用語は、特に定義されない限り、当業者によって、以下に示す意味を有するものとして理解される。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル」は、一般的に、直鎖または分枝鎖配置中に１個から８個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル（プロピルまたはプロパニルとも称される）、イソプロピル、ｎ−ブチル（ブチルまたはブタニルとも称される）、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル（ペンチルまたはペンタニルとも称される）、ｎ−ヘキシル（ヘキシルまたはヘキサニルとも称される）、ｎ−ヘプチル（ヘプチルまたはヘプタニルとも称される）、ｎ−オクチル等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ_１−８アルキルは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキル等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ_１−８アルキル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_２−８アルケニル」は、一般に、直鎖または分枝鎖配置中に２個から８個の炭素原子、及び１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、部分的に不飽和な炭化水素基を指し、エテニル（ビニルとも称される）、アリル、プロペニル等を含むが、これらには限定されない。いくつかの実施形態では、Ｃ_２−８アルケニルは、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−４アルケニル等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ_２−８アルケニル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_２−８アルキニル」は、一般に、直鎖または分枝鎖配置中に２から８個の炭素原子、及び１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、部分的に不飽和の炭化水素基を指し、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ_２−８アルキニルは、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−４アルキニル等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ_２−８アルキニル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ」は、一般に、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる直鎖または分枝鎖配置中に１個から８個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ_１−８アルコキシは、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシ等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ_１−８アルコキシ基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_３−１４シクロアルキル」は、一般的に、飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式または多環式炭化水素基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インダニル、インデニル、テトラヒドロ−ナフタレニル等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ_３−１４シクロアルキルは、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−８シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ_３−１４シクロアルキル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「アリール」は、一般に、単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子の環構造の基を指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニル等を含むが、これらに限定されるものではない。アリール基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、一般的に、単環式、二環式、または多環式芳香族炭素原子の環構造の基であり、構造的安定性が認められる場合に、１またはそれを上回る数の炭素原子の環メンバーが、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子のような１以上のヘテロ原子で置換されたものを指し、フラニル（フリルとも称される）、チエニル（チオフェニルとも称される）、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３−チアゾリル、トリアゾリル（例えば、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル等）、チアジアゾリル、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）、ピリジニル（ピリジルとも称される）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、１Ｈ−インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニルとも称される）、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾキサゾリル（１，３−ベンゾオキサゾリルとも称される）、プリニル、９Ｈ−プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ジアジニル、１，２−ジアジニル、１，２−ジアゾリル、１，４−ジアザナフタレニル、アクリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル等を含むが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、利用可能な原子価が認められている場合、本明細書に記載するように、炭素原子または窒素原子の環メンバーが置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、一般的に、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式、または多環式炭素原子の環構造の基であり、構造的安定性が認められる場合に、１つそれを上回る数の炭素原子の環メンバーがＯ、Ｓ、またはＮ原子のようなヘテロ原子で置換されたものを指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ベンゾジオキソリル（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルとも称される）、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルとも称される）、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、または６，９−ジアザスピロ［４．５］デシル等を含むが、これらには限定されない。ヘテロシクリル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載するように、炭素原子または窒素原子の環メンバーが置換基種によって任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル−Ｃ_２−８アルケニル」は、式：−Ｃ_２−８アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル」は、式：−Ｃ_２−８アルケニル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル」は、式：−Ｃ_２−８アルケニル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］_２−アミノ」は、式：−Ｎ［Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２］_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）［Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２］で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル」は、式：−Ｃ_２−８アルキニル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル」は、式：−Ｃ_２−８アルキニル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−カルボニル」は、式：−Ｃ（０）−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−カルボニル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_１−８アルキル−チオ」は、式：−Ｓ−Ｃ_１−８アルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ_２−８アルケニル」は、式：−Ｃ_２−８アルケニル−ＮＨ_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ_２）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ_２）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アミノ−Ｃ_２−８アルキニル」は、式：−Ｃ_２−８アルキニル−ＮＨ_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−アリール）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−アリール）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−アリール）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−アリール）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アリール−アミノ」は、式：−ＮＨ−アリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アリール−アミノ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「アリール−スルホニルオキシ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−ＳＯ_２−アリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ベンゾキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−フェニルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_３−１４シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_３−１４シクロアルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「Ｃ_３−１４シクロアルキル−オキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、を含むハロゲン原子基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ハロで表わされる基を指し、ここで、Ｃ_１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上のハロゲン原子によって置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「ハロ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ハロで表わされる基を指し、ここで、Ｃ_１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上のハロゲン原子によって置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「ハロ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ハロで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ハロ）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ハロ）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリール）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリール）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリール）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロアリール）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール−アミノ」は、式：−ＮＨ−ヘテロアリールで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリル）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−アミノ」は、式：−ＮＨ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル−オキシ」は、式：−Ｏ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ」は、式：−ＯＨで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指し、ここで、Ｃ_１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上の水酸基によって置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル」は、式：−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）_２で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）［Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）_２］で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル，Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）［Ｃ_１−８アルキル−Ｎ（Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ）］で表わされる基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「置換基」は、結合する原子が利用可能な原子価または共有原子価を超えないという条件で、指定された原子上の１または複数の水素原子を置き換えながら、指定された原子位置で結合されたコア分子の原子において位置的な変更が可能なことを意味し、置換の結果として安定な化合物がもたらされる。したがって、置換基及び／または変更の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ認められる。また、本明細書で記載または示すような不十分であると思われる原子価レベルを有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、記載または示した原子価を満たすために十分な数の水素原子を有することが前提であることに留意されたい。

本明細書の目的のために、式（Ｉ）の化合物について１以上の置換基の変更が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれた機能性を包含する場合に、開示された化合物内の任意の位置に出現する各機能は、独立して選択することができ、必要に応じて、独立して及び／または任意に置換されている。

本明細書において使用される場合、用語「独立して選択され」または「それぞれ選択され」は、コア分子の構造において複数結合できる置換基のリストでの機能的な変更を指すものであり、各出現における置換のパターンは他の出現におけるパターンとは無関係である。さらに、本明細書で提供される化合物について、コア構造に一般的な置換基を使用することは、特定の属の範囲内に含まれる種の置換基による一般的な置換基の置き換えを包含するものと理解され、例えば、アリールは、独立して、フェニルまたはナフタレニル（ナフチルとも称される）等で置き換えてもよく、得られた化合物は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれるものとなる。

本明細書において使用される場合、「…アリール、アリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、ここで、アリール、及びヘテロシクリルの各場合には、１つまたは２つの置換基で任意に置換されており…」のような言い回しに使われる、用語「各場合」は、アリール及びヘテロシクリルの環の各々における、並びに、アリール−Ｃ_１−８アルキル及びヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルのアリール部分及びヘテロシクリル部分における、任意の独立した置換を含むことを意図するものである。

本明細書において使用される場合、用語「任意に置換され」は、特定の置換基の変更、グループ、基、または部分が、属の適用範囲を表しており、そして、コア分子に結合する指定の原子における１以上の水素原子を置換するために、必要に応じて独立して選択できることを意味する。

本明細書において使用される場合、用語「安定的な化合物」または「安定的な構造」は、反応混合物およびその組成から有用な純度にて単離されて有効な治療剤になるために十分に頑強である化合物を意味する。

本明細書において提供される化合物の名前は、ＡＣＤ Ｌａｂｓにより提供されているＡＣＤ Ｌａｂｓ Ｉｎｄｅｘ Ｎａｍｅソフトウェアおよび／またはＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）により提供されているＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａソフトウェアを用いて得られた。本明細書において開示される化合物の名前が、描かれた構造と矛盾する場合は、示された化合物を定義する名前の使用よりも、示された構造が優先されるだろう。本明細書において定義される置換基の命名法は、それらの由来となる化学名とは少し異なるかもしれない。当業者は、置換基の定義が、化学名において見出される基を含むことを意図していることを認識するだろう。

用語「ＳＭＮ」は、本明細書において他に特定されない限り、ヒトＳＭＮ１遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡ、および／またはヒトＳＭＮ２遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。特定の実施形態において、用語「ＳＭＮ１」は、ヒトＳＭＮ１遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。別の特定の実施形態において、用語「ＳＭＮ２」は、ヒトＳＭＮ２遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。

ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子に対する核酸配列が当該分野において知られている。ヒトＳＭＮ１の核酸配列については、例えばＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＤＱ８９４０９５、ＮＭ＿０００３４４、ＮＭ＿０２２８７４、およびＢＣ０６２７２３を参照されたい。ヒトＳＭＮ２の核酸配列については、例えばＮＭ＿０２２８７５、ＮＭ＿０２２８７６、ＮＭ＿０２２８７７、ＮＭ＿０１７４１１、ＤＱ８９４７３４ (Life Technologies, Inc. (以前のInvitrogen), Carlsbad, Calif.)、ＢＣ０００９０８、ＢＣ０７０２４２、ＣＲ５９５４８４、ＣＲ５９８５２９、ＣＲ６０９５３９、Ｕ２１９１４、およびＢＣ０１５３０８を参照されたい。

ＳＭＮ１遺伝子は、ヒト第５染色体のフォワードストランド上の約７０，２２０，７６８ヌクレオチドから約７０，２４９，７６９ヌクレオチドに見出され得る。ヒト第５染色体上のＳＭＮ１のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のおよその位置は、以下の通りである：
７０，２４１，８９３から７０，２４２，００３ エクソン６；
７０，２４２，００４から７０，２４７，７６７ イントロン６；
７０，２４７，７６８から７０，２４７，８２１ エクソン７；
７０，２４７，８２２から７０，２４８，２６５ イントロン７；および、
７０，２４８，２６６から７０，２４８，８３９ エクソン８。

ＳＭＮ２遺伝子は、ヒト第５染色体のフォワードストランド上の約６９，３４５，３５０ヌクレオチドから約６９，３７４，３４９ヌクレオチドに見出され得る。

ヒト第５染色体上のＳＭＮ２のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のおよその位置は、以下の通りである：
６９，３６６，４６８から６９，３６６，５７８ エクソン６；
６９，３６６，５７９から６９，３７２，３４７ イントロン６；
６９，３７２，３４８から６９，３７２，４０１ エクソン７；
６９，３７２，４０２から６９，３７２，８４５ イントロン７；および、
６９，３７２，８４６から６９，３７３，４１９ エクソン８。

特定の実施形態において、ＳＭＮ１のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７に対して上述のように示されたヌクレオチド配列は、本明細書に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子核酸コンストラクトにおいて使用される。他の特定の実施形態において、本明細書において提供される実施例中のＳＭＮ２のエクソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のヌクレオチド配列は、本明細書に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子核酸コンストラクトにおいて使用される。

用語「Ｓｍｎ」または「Ｓｍｎタンパク質」は、本明細書において他に特定されない限り、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子のエクソン１〜７によってコードされるアミノ酸残基を含んでいるヒトＳｍｎタンパク質を指す。特定の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて安定的および機能的である。別の特定の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、ヒトＳＭＮ１遺伝子および／またはヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされる全長タンパク質である。別の特定の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００３３５、ＡＡＣ５０４７３．１、ＡＡＡ６６２４２．１、またはＮＰ＿０５９１０７にて見出されるアミノ酸配列を有する。

本明細書において使用される場合、用語「ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する」および類似の用語は、本明細書において他に特定されない限り、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおける、ＳＭＮ２遺伝子から転写された成熟したｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の完全な無傷の、切断されていない配列の挿入（すなわち、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの産生をもたらす）を指し、例えば、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、レベルが増加したＳｍｎタンパク質がＳＭＮ２遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、発現が増加した安定的かつ機能的なＳｍｎタンパク質がＳＭＮ２遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ミニ遺伝子によってコードされる融合タンパク質の発現がｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて増加すること；または、Ｓｍｎタンパク質を必要とする被験体（例えば、ＳＭＡの動物モデルまたはヒト被験体またはＳＭＡ患者）においてＳＭＮ２遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質の発現が増加することを指す。

本明細書において使用される場合、用語「ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する」および類似の用語は、本明細書において他に特定されない限り、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおける、ＳＭＮ１遺伝子から転写された成熟したｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１のエクソン７の完全な無傷の、切断されていない配列の挿入（すなわち、全長ＳＭＮ１ｍＲＮＡの産生をもたらす）を指し、例えば、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、レベルが増加したＳｍｎタンパク質がＳＭＮ１遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、発現が増加した安定的かつ機能的なＳｍｎタンパク質がＳＭＮ１遺伝子から産生されること；または、当業者に公知の方法によって評価された場合に、ミニ遺伝子によってコードされる融合タンパク質の発現がｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて増加すること；または、Ｓｍｎタンパク質を必要とする被験体（例えば、ＳＭＡの動物モデルまたはヒト被験体）においてＳＭＮ１遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質の発現が増加することを指す。

本明細書において使用される場合、ｍＲＮＡの量の文脈における用語「実質的な変化」は、ｍＲＮＡの量が、統計的に有意な量（例えば、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１、０．０００５、０．０００１、０．００００５または０．００００１から選択される値未満のｐ値）にて変化しないことを意味する。

本明細書において使用される場合、用語「被験体」および「患者」は、感覚および随意運動する力を有し、生存のために酸素および有機的な食物を必要とする動物または任意の生物を指すために同義的に使用される。限定されない例としては、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ラット、マウス、イヌおよびネコの種のメンバーが挙げられる。いくつかの実施形態において、被験体は、哺乳類または温血の脊椎動物である。特定の実施形態において、被験体は、非ヒトの動物である。特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。特定の一実施形態において、被験体は、ヒトＳＭＡ患者である。

本明細書において使用される場合、用語「高齢のヒト」は、６５歳以上のヒトを指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒトの成人」は、１８歳以上のヒトを指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒトの子供」は、１〜１８歳のヒトを指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒトの幼児」は、新生児〜１歳のヒトを指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒトの小児」は、１〜３歳のヒトを指す。

〔化合物の形態〕
本明細書において使用される場合、用語「式（Ｉａ）の化合物」、「式（Ｉａ１）の化合物」、「式（Ｉａ２）の化合物」、「式（Ｉａ３）の化合物」、「式（Ｉａ４）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩａ）の化合物」、「式（ＩＩａ１）の化合物」、「式（ＩＩａ２）の化合物」、「式（ＩＩａ３）の化合物」、「式（ＩＩａ４）の化合物」、「式（ＩＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩＩａ）の化合物」、「式（ＩＩＩａ１）の化合物」、「式（ＩＩＩａ２）の化合物」、「式（ＩＩＩａ３）の化合物」、「式（ＩＩＩａ４）の化合物」、「式（ＩＶ）の化合物」、「式（ＩＶａ）の化合物」、「式（ＩＶａ１）の化合物」、「式（ＩＶａ２）の化合物」、「式（Ｖ）の化合物」、「式（Ｖａ）の化合物」、「式（Ｖａ１）の化合物」、「式（Ｖａ２）の化合物」、「式（ＶＩ）の化合物」、「式（ＶＩａ）の化合物」、「式（ＶＩａ１）の化合物」、「式（ＶＩａ２）の化合物」、「式（ＶＩａ３）の化合物」、「式（ＶＩａ４）の化合物」、「式（ＶＩＩ）の化合物」、「式（ＶＩＩａ）の化合物」、「式（ＶＩＩａ１）の化合物」、「式（ＶＩＩａ２）の化合物」、「式（ＶＩＩＩ）の化合物」、「式（ＶＩＩＩａ）の化合物」、「式（ＶＩＩＩａ１）の化合物」、「式（ＶＩＩＩａ２）の化合物」、「式（ＩＸ）の化合物」、「式（ＩＸａ）の化合物」、「式（ＩＸａ１）の化合物」、「式（ＩＸａ２）の化合物」、「式（ＩＸａ３）の化合物」、「式（ＩＸａ４）の化合物」、「式（Ｘ）の化合物」、「式（Ｘａ）の化合物」、「式（Ｘａ１）の化合物」、「式（Ｘａ２）の化合物」、「式（ＸＩ）の化合物」、「式（ＸＩａ）の化合物」、「式（ＸＩａ１）の化合物」、「式（ＸＩａ２）の化合物」、「式（ＸＩＩ）の化合物」、「式（ＸＩＩａ）の化合物」、「式（ＸＩＩａ１）の化合物」、「式（ＸＩＩａ２）の化合物」、「式（ＸＩＩａ３）の化合物」、「式（ＸＩＩａ４）の化合物」、「式（ＸＩＩＩ）の化合物」、「式（ＸＩＩＩａ）の化合物」、「式（ＸＩＩＩａ１）の化合物」、「式（ＸＩＩＩａ２）の化合物」、「式（ＸＩＶ）の化合物」、「式（ＸＩＶａ）の化合物」、「式（ＸＩＶａ１）の化合物」および「式（ＸＩＶａ２）の化合物」は、式（Ｉ）の化合物の亜属またはその一形態を指す。

式（Ｉ）の化合物の種々の亜属について実施形態を繰り返すよりも、特定の実施形態においては、用語「式（Ｉ）の化合物またはその一形態」が、式（Ｉａ）の化合物またはその一形態、式（Ｉａ１）の化合物またはその一形態、式（Ｉａ２）の化合物またはその一形態、式（Ｉａ３）の化合物またはその一形態、式（Ｉａ４）の化合物またはその一形態、式（ＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ３）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ４）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ３）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ４）の化合物またはその一形態、式（ＩＶ）の化合物またはその一形態、式（ＩＶａ）の化合物またはその一形態、式（ＩＶａ１）の化合物またはその一形態、式（ＩＶａ２）の化合物またはその一形態、式（Ｖ）の化合物またはその一形態、式（Ｖａ）の化合物またはその一形態、式（Ｖａ１）の化合物またはその一形態、式（Ｖａ２）の化合物またはその一形態、式（ＶＩ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＶＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＶＩａ３）の化合物またはその一形態、式（ＶＩａ４）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＩＸ）の化合物またはその一形態、式（ＩＸａ）の化合物またはその一形態、式（ＩＸａ１）の化合物またはその一形態、式（ＩＸａ２）の化合物またはその一形態、式（ＩＸａ３）の化合物またはその一形態、式（ＩＸａ４）の化合物またはその一形態、式（Ｘ）の化合物またはその一形態、式（Ｘａ）の化合物またはその一形態、式（Ｘａ１）の化合物またはその一形態、式（Ｘａ２）の化合物またはその一形態、式（ＸＩ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＸＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩａ３）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩａ４）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＶ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＶａ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩＶａ１）の化合物またはその一形態、あるいは式（ＸＩＶａ２）の化合物またはその一形態のそれぞれまたはそれらの組み合わせのいずれかを包括的に指すために使用される。

従って、「式（Ｉ）の化合物」に対する実施形態および参照は、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉａ１）の化合物、式（Ｉａ２）の化合物、式（Ｉａ３）の化合物、式（Ｉａ４）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩａ）の化合物、式（ＩＩａ１）の化合物、式（ＩＩａ２）の化合物、式（ＩＩａ３）の化合物、式（ＩＩａ４）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩａ）の化合物、式（ＩＩＩａ１）の化合物、式（ＩＩＩａ２）の化合物、式（ＩＩＩａ３）の化合物、式（ＩＩＩａ４）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、式（ＩＶａ）の化合物、式（ＩＶａ１）の化合物、式（ＩＶａ２）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（Ｖａ）の化合物、式（Ｖａ１）の化合物、式（Ｖａ２）の化合物、式（ＶＩ）の化合物、式（ＶＩａ）の化合物、式（ＶＩａ１）の化合物、式（ＶＩａ２）の化合物、式（ＶＩａ３）の化合物、式（ＶＩａ４）の化合物、式（ＶＩＩ）の化合物、式（ＶＩＩａ）の化合物、式（ＶＩＩａ１）の化合物、式（ＶＩＩａ２）の化合物、式（ＶＩＩＩ）の化合物、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、式（ＶＩＩＩａ１）の化合物、式（ＶＩＩＩａ２）の化合物、式（ＩＸ）の化合物、式（ＩＸａ）の化合物、式（ＩＸａ１）の化合物、式（ＩＸａ２）の化合物、式（ＩＸａ３）の化合物、式（ＩＸａ４）の化合物、式（Ｘ）の化合物、式（Ｘａ）の化合物、式（Ｘａ１）の化合物、式（Ｘａ２）の化合物、式（ＸＩ）の化合物、式（ＸＩａ）の化合物、式（ＸＩａ１）の化合物、式（ＸＩａ２）の化合物、式（ＸＩＩ）の化合物、式（ＸＩＩａ）の化合物、式（ＸＩＩａ１）の化合物、式（ＸＩＩａ２）の化合物、式（ＸＩＩａ３）の化合物、式（ＸＩＩａ４）の化合物、式（ＸＩＩＩ）の化合物、式（ＸＩＩＩａ）の化合物、式（ＸＩＩＩａ１）の化合物、式（ＸＩＩＩａ２）の化合物、式（ＸＩＶ）の化合物、式（ＸＩＶａ）の化合物、式（ＸＩＶａ１）の化合物および式（ＸＩＶａ２）の化合物を含むことを意図している。

本明細書において使用される場合、用語「形態」は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、遊離塩基、塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される式（Ｉ）の化合物を意味する。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、遊離塩基、または塩である。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物のアイソトポログである。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーである。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体である。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、薬学的に許容可能な形態である。

本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、使用のために単離される。

本明細書において使用される場合、用語「単離された」は、本明細書に記載の、または当業者によく知られた単離または精製方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）に従って、本明細書に記載の、または当業者によく知られた標準的分析技術によって特徴付けられるために十分な純度にて、合成法（例えば、反応混合物から）もしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離および／または精製された後の式（Ｉ）の化合物またはその一形態の物理的状態を意味する。

本明細書において使用される場合、用語「保護された」は、式（Ｉ）の化合物上の官能基が、当該化合物が反応に供された場合に、保護された部位において、好ましくない副反応を防ぐように修正された形態であることを意味する。適切な保護基は、例えば、当業者によって、および、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis(1991), Wiley, New York等の標準的な教科書を参照することによって、認識されるだろう。

式（Ｉ）の化合物またはその一形態のプロドラッグはまた、本明細書において検討される。

本明細書において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物上の官能基が、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて変換されて、活性な、またはより活性な式（Ｉ）の化合物またはその一形態が生産される形態（例えば、活性または不活性な薬物の前駆体として作用する）であることを意味する。当該変換は、血液、肝臓ならびに／または他の器官および組織における加水分解および／または代謝等の様々な機構によって（例えば、代謝的および／または非代謝的な化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグの使用についての議論は、V.J.. Stella, et. al., “Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges and Rewards,”American Association of Pharmaceutical Scientists and Springer Press, 2007によって提供されている。

一実施例において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がカルボン酸の官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、上記酸性基の水素原子がアルキル等の官能基と置き換わることによって形成されたエステルを含み得る。別の実施例において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がアルコールの官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、上記アルコール基の水素原子がアルキルまたは置換されたカルボニル等の官能基と置き換わることによって形成され得る。別の実施例において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がアミンの官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、１つ以上のアミンの水素原子がアルキルまたは置換されたカルボニル等の官能基と置き換わることによって形成され得る。別の実施例において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が水素置換基を含んでいる場合、プロドラッグは、１つ以上の水素原子がアルキル置換基と置き換わることによって形成され得る。

式（Ｉ）の化合物またはその一形態の薬学的に許容可能なプロドラッグは、以下の１つ以上の基によって置換された化合物を包含する：カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、一リン酸エステル、二リン酸エステルもしくは三リン酸エステル、または適切な場合、アルキル置換基。本明細書に記載されているように、プロドラッグとして使用するための式（Ｉ）の化合物またはその一形態を提供するために、上記置換基の１つ以上が使用され得ることが当業者によって理解される。

式（Ｉ）の化合物は、本明細書の記載の範囲内に含まれることを意図した塩を形成し得る。本明細書において式（Ｉ）の化合物を参照することは、他に示されない限り、その塩を参照することを含むことが理解される。本明細書において使用される場合、用語「塩」は、無機酸および／または有機酸によって形成された酸性塩、ならびに、無機塩基および／または有機塩基によって形成された塩基性塩を意味する。さらに、式（Ｉ）の化合物が、塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（分子内塩）が形成され得、本明細書において使用される用語「塩」に含まれる。

本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、他の塩も有用ではあるけれども、哺乳類における使用において安全且つ効果的（例えば、毒性が無く、生理学的に許容可能である）であり、生物学的活性を有する、本明細書に記載の化合物の塩を意味する。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、ある量（例えば、等量または化学量論量）の酸または塩基と、当該塩が沈殿するような溶媒または後に凍結乾燥される水性溶媒中にて反応させることによって形成され得る。

薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の１つ以上の塩を含む。酸付加塩の実施形態としては、限定されないが、酢酸塩、二酢酸塩、酸性リン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、塩化物、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、三塩化水素化物、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。酸付加塩の１以上の実施形態としては、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、三塩化水素化物、酢酸塩、二酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。さらに特定の実施形態としては、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、トリフルオロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。

さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために、一般的に適切であると考えられている酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH;S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould,
International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York;および The Orange Book (食品医薬局, Washington, D.C. のウェブサイト)によって議論されている。これらの開示は本明細書において参照によって援用される。

適切な塩基性塩としては、限定されないが、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が挙げられる。本明細書に記載の特定の化合物は、また、有機塩基（例えば、限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等の有機アミン）とともに、および、様々なアミノ酸（例えば、限定されないが、アルギニン、リジン等）とともに、薬学的に許容可能な塩を形成し得る。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（ベンジルおよびフェネチル臭化物）およびその他の薬剤によって四級化され得る。

上記の全ての酸性塩および塩基性塩は、本明細書に記載の範囲内の薬学的に許容可能な塩を意図しており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本明細書に記載の目的において対応する化合物の遊離型と同等であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、さらに互変異性型として存在し得る。当該互変異性型の全ては、本明細書の一部として考慮される。

式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、それゆえ、異なる立体異性型として存在し得る。本明細書は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性型およびその混合物を含むことを意図し、ラセミ混合物も含む。

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、例えば、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）、または実質的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーとして存在し得る。化合物はまた、実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体または（Ｓ）鏡像異性体として存在し得る（１つのキラル中心が存在する場合）。一実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）異性体であり、実質的に（Ｓ）異性体のみを含んでいる鏡像異性体的に純粋な組成物として存在し得る。別の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）異性体であり、実質的に（Ｒ）異性体のみを含んでいる鏡像異性体的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が認識するように、２つ以上のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＩＵＰＡＣの命名法における推奨に定義されている通り、（Ｒ，Ｒ）異性体、（Ｒ，Ｓ）異性体、（Ｓ，Ｒ）異性体または（Ｓ，Ｓ）異性体として記載される部分を含み得る。

本明細書において使用される場合、用語「実質的に純粋」は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて、実質的に単一の異性体からなる化合物を指す。

一局面において、式（Ｉ）の化合物は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて存在する実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体である。

一局面において、式（Ｉ）の化合物は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて存在する実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体である。

本明細書において使用される場合、用語「ラセミ体」は、「鏡像異性体的に純粋」ではない異性型の任意の混合物であり、限定されないが、例えば約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、約８０／２０、約８５／１５または約９０／１０の割合の混合物を含む。

さらに、本明細書は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を有している場合、シス型およびトランス型の両方、ならびにそれらの混合物が、本明細書の記載の範囲内に包含される。

ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶等の当業者によく知られた方法によって、その物理化学的な差異に基づき、個々のジアステレオマーへと分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムまたは当業者に公知の他のクロマトグラフィー法の使用によって分離され得る。

鏡像異性体はまた、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体へと変換すること（例えば加水分解すること）により、分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換されたビアリール）であってもよく、本明細書の一部として考慮される。

種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る、本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステル、ならびにプロドラッグおよび変換されたプロドラッグを含む）の全ての立体異性型（例えば、幾何異性体、光学異性体、位置異性体等）は、鏡像異性型（不斉炭素が無くても存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、ジアステレオマー型および位置異性型を含み、本明細書の範囲内にて考慮される。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を有している場合、シス型およびトランス型の両方、ならびにそれらの混合物が、本明細書の記載の範囲内に包含される。また、例えば、当該化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型の互変異性型は、本明細書に含まれる。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、上述のようにラセミ混合物として存在してもよい。

用語「塩」、「プロドラッグ」および「変換されたプロドラッグ」の使用は、当該化合物の考慮される全てのアイソトポログ、立体異性体、ラセミ体または互変異性体の塩、プロドラッグおよび変換されたプロドラッグに対しても同様に適用されることを意図している。

用語「アイソトポログ」は、１つ以上の原子が、通常天然において見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換えられているという事実を除けば、本明細書に記載の物と同一である、同位体標識化合物を指す。本明細書に記載の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、Ｈ^２、Ｈ^３、Ｃ^１３、Ｃ^１４、Ｎ^１５、Ｏ^１８、Ｏ^１７、Ｐ^３１、Ｐ^３２、Ｓ^３５、Ｆ^１８、Ｃｌ^３５およびＣｌ^３６であり、それぞれは、本明細書の範囲内である。

本明細書に記載の特定の同位体標識化合物（例えば、Ｈ^３およびＣ^１４によって標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織内分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、Ｈ^３）した同位体および炭素１４（すなわち、Ｃ^１４）同位体は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素等のより重い同位体による置換（すなわち、重水素による標識）は、より高い代謝的な安定性から、特定の治療的な利点を提供し得（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期の増加または用量の要件の減少）、それゆえ、いくつかの状況においてはより好ましい。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって、当業者に公知の方法を用いて調製され得る。

上記化合物が重水素によって標識されている場合、分子の重水素化された原子における水素に対する重水素の割合は、天然における水素に対する重水素の割合を実質的に超える。

本明細書に記載の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のアイソトポログの形態を含んでもよく、ここで、アイソトポログは式（Ｉ）の化合物の１つ以上の原子のメンバーにおいて、１つ以上の水素の代わりに１つ以上の重水素原子によって置換されている。

本明細書に記載の実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその一形態を含んでもよく、炭素原子は、任意に重水素と置換されている１〜３つの水素原子を有していてもよい。

本明細書に記載の１つ以上の化合物は、薬学的に許容可能な溶媒（例えば、水、エタノール等）に溶媒和していない形態で存在してもよいし、溶媒和している形態で存在してもよく、本明細書における記載は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態の両方を包含することを意図している。

本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、本明細書に記載の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的なつながりを意味する。当該物理的なつながりは、様々な程度のイオン結合および共有結合を包含し、水素結合を含む。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離することができる。本明細書において使用される場合、「溶媒和物」は、液相の溶媒和物および分離できる溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の限定されない例としては、エタノラート、メタノラート等が挙げられる。

本明細書に記載の１つ以上の化合物は、任意に溶媒和物へと変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。典型的な限定されない方法は、周辺温度より高い温度にて、化合物を所望の量の所望の溶媒（有機溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物）中に溶解させる工程と、標準的な方法によって単離される結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却する工程とを含んでいる。例えば、赤外分光光度法等の分析技術は、溶媒和物（または水和物）として、結晶中に溶媒（または水）が存在することを示す。

本明細書において使用される場合、用語「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。

式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形結晶型および無定形型は、さらに本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれることを意図している。

〔化合物の使用〕
ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、本明細書に記載されている。式（Ｉ）のそのような化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイを用いて、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進すると示されている（後の生物学的実施例の項を参照）。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入にとっての促進因子としての有用性を有している。

ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、本明細書に記載されている。式（Ｉ）のそのような化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の、例えばＳＭＮ１ミニ遺伝子アッセイを用いた、挿入を促進し得る。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入の促進因子としての有用性を有し得る。

一局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて（例えば非ヒトの動物またはヒトにおいて）、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であるか、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はヒトＳＭＡ患者由来であるか、またはヒトＳＭＡ患者内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来であるか、またはヒトＳＭＡ患者内部にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell Instituteから入手可能である））から得られている。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて（例えば非ヒトの動物またはヒトにおいて）、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であるか、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はヒトＳＭＡ患者由来であるか、ＳＭＡ患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来であるか、ヒトＳＭＡ患者内にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell Instituteから入手可能である））から得られている。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ１ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ１ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて（例えば非ヒトの動物またはヒトにおいて）、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であるか、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はヒトＳＭＡ患者由来であるか、ヒトＳＭＡ患者内にある。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。ヒト細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて（例えば非ヒトの動物またはヒトにおいて）、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であるか、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はヒトＳＭＡ患者由来であるか、ヒトＳＭＡ患者内にある。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態をＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ１ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する、式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を包含している。ヒト細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて（例えば非ヒトの動物またはヒトにおいて）、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であるか、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はヒトＳＭＡ患者由来であるか、ヒトＳＭＡ患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来であるか、ヒトＳＭＡ患者内にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell Instituteから入手可能である））から得られている。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ｍＲＮＡは、例えば細胞を用いたアッセイまたは無細胞アッセイ（例えば、後述の生物学的実施例に記載されている）において、転写される。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ｍＲＮＡは、例えば細胞を用いたアッセイまたは無細胞アッセイにおいて、転写される。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２００９／１５１５４６号、または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

一実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の転写を促進する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進し、それによってそれを必要とするヒト被験体におけるＳｍｎタンパク質の発現を増加させる医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

一実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進し、これによって、それを必要とするヒト被験体におけるＳｍｎタンパク質の発現を増加させる医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されているように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、ヒト被験体はヒトＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト被験体は、ヒトＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイにおいて、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、ヒト被験体はヒトＳＭＡ患者である。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７の挿入を、それを必要とするヒト被験体において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報の実施例を参照）において、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、ヒト被験体はヒトＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト被験体はヒトＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。

特定の実施形態において、ヒト被験体はヒトＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト被験体は、ヒトＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子のテロメアのコピーにおける不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の局面において、本明細書に示されているのは、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を被験体に投与する工程を包含している、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療する方法である。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を被験体に投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態の有効量、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含している。一実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態の有効量、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含んでいる薬学的組成物、をヒト被験体に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト被験体のＳＭＡを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によって本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。

本明細書に示されている使用または方法の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、１つ以上の付加的な薬剤と組み合わせて使用される。式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、付加的な薬剤を、被験体に投与する工程または細胞と接触させる工程の前、同時または後に、当該被験体に投与されるか、または当該細胞と接触させられ得る。式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態および付加的な薬剤は、単一の組成物、または異なる組成物において、ヒト被験体に投与されるか、または細胞と接触させられ得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１の遺伝子置換（例えばウイルス性の送達ベクターを用いた）と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ１^＋／＋幹細胞および／またはＳＭＮ２^＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ１^＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ２^＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、アクラルビシンと組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、転写活性化因子（例えば、ヒストン脱アセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）阻害剤（例えば、酪酸エステル、バルプロ酸およびヒドロキシ尿素）、およびｍＲＮＡ安定化剤（例えばRepligenから提供されているｍＲＮＡ脱キャップ化阻害剤RG3039））と組み合わせて使用される。

一実施形態において、本明細書に示されているのは、補助的な療法（呼吸器の介護、栄養学的な介護または社会復帰介護が挙げられる）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、治療効果および／または有益な効果を有している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）ＳＭＡの重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｉｉ）ＳＭＡの発症を遅延させる；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進展を抑制する；（ｉｖ）被験体の入院加療を減少させる；（ｖ）被験体のための入院期間を短縮する；（ｖｉ）被験体の生存率を向上させる；（ｖｉｉ）被験体の生活の質を向上させる；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の数を減少させる；（ｉｘ）ＳＭＡと関連する症状の重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｘ）ＳＭＡと関連する症状の持続期間を短縮する；（ｘｉ）ＳＭＡと関連する症状の再発を防止する；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の進行もしくは発症を抑制する；および／または（ｘｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の進展を抑制する。

ＳＭＡの症状としては、筋力衰弱、弱い筋緊張、弱い泣き声、弱い咳、跛行もしくは低緊張の傾向、吸引困難もしくは嚥下困難、呼吸困難、肺もしくは喉における分泌物の蓄積、汗まみれの手をともなった握りこぶし、舌の震え／振動、横たわっているときにさえ一方にしばしば傾く頭部、腕より弱くなる傾向にある脚、しばしば「カエル脚」の位置を取る脚、摂食の困難さ、呼吸器系感染症に対する高い罹患率、腸／膀胱の脆弱さ、通常より低い体重、支持なしに座れないこと、歩行障害、這い進むことの障害、ならびに前角細胞の消失と関連する低血圧、反射消失および先天性の多重拘縮（関節拘縮）が挙げられる。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、以下の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）筋力低下の抑制；（ｉｉ）筋力の向上；（ｉｉｉ）筋萎縮の抑制；（ｉｖ）運動機能の低下の抑制；（ｖ）運動ニューロンの増加；（ｖｉｉ）運動ニューロンの減少の抑制；（ｖｉｉｉ）ＳＭＮ欠損の運動ニューロンの、変性からの保護；（ｉｘ）運動機能の向上；（ｘ）肺機能の向上；および／または（ｘｉ）肺機能の低下の抑制。

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児またはヒトの小児が姿勢正しく座る機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで起立する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで歩行する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで走行する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで呼吸する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで睡眠中に向きを変える機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを治療することは、ヒトの幼児、ヒトの小児、ヒトの子供またはヒトの成人が補助なしで嚥下する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。

特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）、およびＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット）に使用される。いくつかの実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）、およびＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態に対する患者の応答をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットもしくはサザンブロット、または後述されているような薬学的キットもしくはアッセイキット）に使用される。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、

または、その一形態は本明細書に記載されているように使用され、
ｗ_１およびｗ_５は、独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、
ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、
ｗ_３、ｗ_４およびｗ_７は、独立してＣ−Ｒ_１、Ｃ−Ｒ_２、Ｃ−Ｒ_ａまたはＮであり、
ｗ_６はＣ−Ｒ_１、Ｃ−Ｒ_２、Ｃ−Ｒ_ｃまたはＮであり、
ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであり、
ｗ_１、ｗ_２、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_５、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つ、２つまたは３つは、任意でＮであり得るという条件にて
ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ_２であり、
Ｒ_１は、Ｃ_１−８アルキル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルケニル、アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_２−８アルキニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ハロ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル］（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（アリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ−Ｃ_１−８アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ_３置換基、および、任意に１つの追加のＲ_４置換基によって、任意に置換されているか、
ヘテロシクリル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ_３置換基によって任意に置換されており、
Ｒ_２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ_６置換基、および、任意で、１つの追加のＲ_７置換基によって、任意に置換されており、
Ｒ_ａは、各場合において独立して、水素、ハロゲン、またはＣ_１−８アルキルから選択されており、
Ｒ_ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、またはＣ_１−８アルコキシであり、
Ｒ_３は、各場合において独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、[（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル]_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、[（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル]（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノから選択され、
Ｒ_４は、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル、アリール−Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、ここで、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ_５置換基によって任意に置換されており、
Ｒ_５は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、またはＣ_１−８アルキル−チオから選択され、
Ｒ_６は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、またはＣ_１−８アルキル−チオから選択され、かつ、
Ｒ_７は、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。

式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）から選択される化合物、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_４、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（Ｉ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_４、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（Ｉ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮ、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（Ｉ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮ、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２、ｗ_４、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮ、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＩＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_４、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_４、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＩＶ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＩＶ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（Ｖ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（Ｖ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＶＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＶＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＶＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１およびｗ_３は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＶＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１およびｗ_３は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＶＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_３およびｗ_５はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＶＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_３およびｗ_５はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_１、ｗ_４およびｗ_５はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_１、ｗ_４およびｗ_５はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＩＸ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＩＸ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮである。

式（ＩＸ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＩＸ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（Ｘ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（Ｘ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＸＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＸＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_５はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＸＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２およびｗ_４であり、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＸＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１およびｗ_４であり、ｗ_５およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＸＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＸＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮである。

式（ＸＩＩＩ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_４およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＸＩＩＩ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_３はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_４およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＸＩＶ）の化合物の使用の一実施形態において、ｗ_４はＣ-Ｒ_１であり、ｗ_７はＣ-Ｒ_２であり、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（ＸＩＶ）の化合物の使用の他の実施形態において、ｗ_４はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_７はＣ−Ｒ_１、ｗ_２はＣ−Ｒ_ｂまたはＮであり、ｗ_３およびｗ_５は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮである。

式（Ｉ）の化合物の使用の他の実施形態は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（ＸＩ）もしくは式（ＸＩＩ）から選択される化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸａ）、式（Ｘａ）、式（ＸＩａ）、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩＩａ）もしくは式（ＸＩＶａ）からそれぞれ選択される化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉａ）の化合物の使用の実施形態において、
ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるという条件にて、
ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ_２である。

式（ＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、
ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるという条件にて、
ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ_２である。

式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、
ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるという条件にて、
ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ_２である。

式（ＩＶａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であるか、ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_４およびｗ_７のうちの１つがＣ−Ｒ_１である場合に他方はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｖａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であるか、ｗ_６がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_３はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_３およびｗ_６のうちの１つがＣ−Ｒ_１である場合に他方はＣ−Ｒ_２である。

式（ＶＩａ）の化合物の使用の実施形態において、
ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるという条件にて、
ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ_２である。

式（ＶＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であるか；ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_４およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ_２である。

式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であるか；ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_３およびｗ_６のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ_２である。

式（ＩＸａ）の化合物の使用の実施形態において、
ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるという条件にて
ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ_２である。

式（Ｘａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であるか；ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_３およびｗ_６のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ_２である。

式（ＸＩａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であるか；ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_４およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ_２である。

式（ＸＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、
ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_４およびｗ_７は独立してＣ−Ｒ_ａまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるか；
ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であり、ｗ_３はＣ−Ｒ_ａまたはＮであり、ｗ_６はＣ−Ｒ_ｃまたはＮであるという条件にて、
ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、ｗ_３、ｗ_４、ｗ_６およびｗ_７のうちの他の１つは、Ｃ−Ｒ_２である。

式（ＸＩＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ_３がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_２であるか；ｗ_３がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_６はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_３およびｗ_６のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ_２である。

式（ＸＩＶａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ_４がＣ−Ｒ_１である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_２であるか；ｗ_４がＣ−Ｒ_２である場合にｗ_７はＣ−Ｒ_１であるという条件にて、ｗ_４およびｗ_７のうちの１つは、Ｃ−Ｒ_１であり、かつ、他方はＣ−Ｒ_２である。

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）の上記化合物の使用の実施形態はそれぞれ、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＸａ）、式（ＸＩａ）もしくは式（ＸＩＩａ）から選択される化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（ＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（ＩＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（ＩＶ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＶａ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｖ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（Ｖａ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（ＶＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＶＩａ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（ＶＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（ＩＸ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＩＸａ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｘ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（Ｘａ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩａ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩＩａ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩＩＩａ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩＶ）の化合物の使用の別の実施形態は、式（ＸＩＶａ）の化合物の使用、

または、その一形態の使用である。

式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ１）、式（Ｉａ２）、式（Ｉａ３）もしくは式（Ｉａ４）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ１）、式（ＩＩａ２）、式（ＩＩａ３）もしくは式（ＩＩａ４）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩＩａ１）、式（ＩＩＩａ２）、式（ＩＩＩａ３）もしくは式（ＩＩＩａ４）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＶａ１）もしくは式（ＩＶａ２）を含んでいる：

または、その一形態の使用である。

式（Ｖａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｖａ１）または式（Ｖａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩａ１）、式（ＶＩａ２）、式（ＶＩａ３）もしくは式（ＶＩａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＶＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩａ１）もしくは式（ＶＩＩａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）もしくは式（ＶＩＩＩａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸａ１）、式（ＩＸａ２）、式（ＩＸａ３）もしくは式（ＩＸａ４）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（Ｘａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｘａ１）もしくは式（Ｘａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩａ１）もしくは式（ＸＩａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩａ１）、式（ＸＩＩａ２）、式（ＸＩＩａ３）もしくは式（ＸＩＩａ４）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ１）もしくは式（ＸＩＩＩａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＶａ１）もしくは式（ＸＩＶａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ１）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ３）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（Ｉａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｉａ４）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ１）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ３）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩａ４）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩＩａ１）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩＩａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩＩａ３）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＩＩａ４）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＶａ１）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＶａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（Ｖａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｖａ１）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（Ｖａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｖａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩａ１）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩａ３）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＶＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩａ４）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＶＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩａ１）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＶＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸａ１）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸａ３）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＩＸａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＩＸａ４）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（Ｘａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｘａ１）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（Ｘａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（Ｘａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩａ１）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩａ１）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩａ３）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩａ４）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ１）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩＩＩａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＩＩａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＶａ１）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

式（ＸＩＶａ）の化合物の使用の一実施形態は、式（ＸＩＶａ２）の化合物の使用：

または、その一形態の使用である。

〔患者の集団〕
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡに罹患している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＡの傾向のある被験体またはＳＭＡにかかり易い被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、両染色体上にあるＳＭＮ１遺伝子における不活性型の変異または欠失によって引き起こされているＳＭＡを有しているヒト被験体に投与される。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。特定の実施形態において、上記ヒト被験体は、当該被験体がＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる両染色体におけるＳＭＮ１遺伝子のテロメアコピーにおける不活性型の変異または欠失を有しているか否かを決定するために、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の投与前に遺伝子型の特定を受ける。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、０型ＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、１型ＳＭＡを有している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、２型ＳＭＡを有している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、３型ＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、４型ＳＭＡを有している被験体に投与される。特定の実施形態において、ヒト被験体は、ＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の促進された挿入から利益を受けるか、または当該利益を受け得る被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、増強されたＳｍｎタンパク質発現から利益を受けるか、または当該利益を受け得る被験体に投与される。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、約０〜約６ヶ月齢、約６〜約１２ヶ月齢、約６〜約１８ヶ月齢、約１８〜約３６ヶ月齢、約１〜約５歳、約５〜約１０歳、約１０〜約１５歳、約１５〜約２０歳、約２０〜約２５歳、約２５〜約３０歳、約３０〜約３５歳、約３５〜約４０歳、約４０〜約４５歳、約４５〜約５０歳、約５０〜約５５歳、約５５〜約６０歳、約６０〜約６５歳、約６５〜約７０歳、約７０〜約７５歳、約７５〜約８０歳、約８０〜約８５歳、約８５〜約９０歳、約９０〜約９５歳または約９５〜約１００歳の範囲の年齢を有しているヒトに投与される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの幼児に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの小児に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの子供に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの成人に投与される。さらなる他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、高齢のヒトに投与される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡの進行を予防するために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＡを罹患している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＡの傾向のある被験体またはＳＭＡにかかり易い被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、両染色体上にあるＳＭＮ１遺伝子における不活性型の変異または欠失によって引き起こされているＳＭＡを有しているヒト被験体に投与される。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。特定の実施形態において、上記ヒト被験体は、当該被験体がＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる両染色体におけるＳＭＮ１遺伝子のテロメアコピーにおける不活性型の変異または欠失を有しているか否かを決定するために、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の投与前に遺伝子型の特定を受ける。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、０型ＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、１型ＳＭＡを有している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、２型ＳＭＡを有している被験体に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、３型ＳＭＡを有している被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、４型ＳＭＡを有している被験体に投与される。当該ヒト被験体はＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の促進された挿入から利益を受けるか、または当該利益を受け得る被験体に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、増強されたＳｍｎタンパク質発現から利益を受けるか、または当該利益を受け得る被験体に投与される。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、約０〜約６ヶ月齢、約６〜約１２ヶ月齢、約６〜約１８ヶ月齢、約１８〜約３６ヶ月齢、約１〜約５歳、約５〜約１０歳、約１０〜約１５歳、約１５〜約２０歳、約２０〜約２５歳、約２５〜約３０歳、約３０〜約３５歳、約３５〜約４０歳、約４０〜約４５歳、約４５〜約５０歳、約５０〜約５５歳、約５５〜約６０歳、約６０〜約６５歳、約６５〜約７０歳、約７０〜約７５歳、約７５〜約８０歳、約８０〜約８５歳、約８５〜約９０歳、約９０〜約９５歳または約９５〜約１００歳の範囲の年齢を有しているヒトに投与される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの幼児に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの小児に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの子供に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの成人に投与される。さらなる他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、高齢のヒトに投与される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の予防有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の治療有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の有効量は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の予防有効量は、ＳＭＡの進行を予防するために、ＳＭＡ患者に投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の治療有効量は、ＳＭＡを治療するためにか、または寛解させるために、ＳＭＡ患者に投与される。

〔投与の様式〕
患者に投与される場合に、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を必要に応じて含んでいる組成物の成分として好ましく投与される。上記組成物は、経口的に投与され得るか、または任意の他の好都合な投与経路（例えば、注入またはボーラス注入、上皮もしくは皮膚粘膜の内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜）を介した吸収）によって投与され得、かつ生物学的に活性な別の薬剤とともに投与され得る。投与は、全身性または局所性であり得る。種々の送達系が、公知（例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルにおける封入）であり、上記化合物を投与するために使用される。

投与の方法としては、非経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸的、吸入、または局所的（特に耳、鼻、眼または皮膚）が挙げられるが、これらに限定されない。投与の様式は施術者の判断に任される。多くの場合、投与の結果、化合物は血流へと放出されるだろう。特定の実施形態において、化合物は経口的に投与される。

〔投与量および剤形〕
式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、ＳＭＡの治療に有効な量は、例えば投与の経路、ＳＭＡの型、被験体の身体全体の健康状態、被験体の民族性、被験体の年齢、被験体の体重、被験体の性別、ＳＭＡの治療食、ＳＭＡの期間およびＳＭＡの重症度に依存し、医師の判断、およびそれぞれの患者もしくは被験体の状況にしたがって決定されるべきである。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物もしくは医薬の投与との関連において、「有効量」、「予防有効量」または「治療有効量」は、治療効果および／または有益な効果を有している、式（Ｉ）の化合物の量を指す。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物もしくは医薬の投与との関連において、「有効量」、「予防有効量」または「治療有効量」は、以下（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）ＳＭＡの重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｉｉ）ＳＭＡの発症を遅延させる；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進展を抑制する；（ｉｖ）被験体の入院加療を減少させる；（ｖ）患者のための入院期間を短縮する；（ｖｉ）患者の生存率を向上させる；（ｖｉｉ）患者の生活の質を向上させる；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の数を減少させる；（ｉｘ）ＳＭＡと関連する症状の重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｘ）ＳＭＡと関連する症状の持続期間を短縮する；（ｘｉ）ＳＭＡと関連する症状の再発を防止する；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の進行もしくは発症を抑制する；および／または（ｘｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の進展を抑制する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、ＳＭＮ２のｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進させるために有効な量である。当該ｍＲＮＡは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを向上させ、したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を必要とする被験体において所望される有利な作用を生じさせる。いくつかの実施形態において、所望の作用は、（１）ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の挿入；または（２）ＳＭＮ２遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質のレベルを分析することまたは定量化することによって決定され得る。式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量の非限定的な例は、本明細書に記載されている。

例えば、有効量は、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療するために求められる量、またはそれを必要とするヒト被験体におけるＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するために求められる量、またはそれを必要とするヒト被験体におけるＳＭＮ２遺伝子から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを上昇させるために求められる量であり得る。特定の実施形態において、ヒト被験体はＳＭＡ患者である。

一般的に、有効量は、約１ｋｇ〜約２００ｋｇの範囲に体重を有している患者または被験体にとって、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。典型的な成人の被験体は、約７０〜１００ｋｇの範囲に体重の中央値を有していると予測される。

本明細書の範囲内において、それを必要とするヒト被験体におけるＳＭＡを治療するための医薬の製造、薬学的キットの作製、または方法における使用にとっての、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、約０．００１ｍｇ〜約３５０００ｍｇの範囲にある量を包含していると意図されている。特定の実施形態において、上記ヒト被験体はＳＭＡ患者である。

本明細書に記載されている組成物は、当該技術において公知の任意の薬物送達経路を介した被験体に対する投与のために、調剤されている。非限定的な例としては、投与の経口経路、眼球経路、直腸経路、口腔経路、局所経路、経鼻経路、点眼経路、皮下経路、筋肉内経路、静脈内（ボーラスおよび輸液）経路、脳内経路、経皮経路、および肺経路が挙げられる。

〔薬学的組成物〕
本明細書に記載されている実施形態は、薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用を包含している。特定の実施形態において、本明細書に記載されているのは、薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、それを必要としているヒト被験体におけるＳＭＡを治療するための使用である。当該使用は、薬学的に許容可能な賦形剤をともなっている混合物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を投与することを包含している。特定の実施形態において、上記ヒト被験体はＳＭＡ患者である。

式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、当該化合物またはその一形態、ならびに任意の担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる組成物の形態であり得る。本明細書に示されている他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態、ならびに薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物を包含している。特定の実施形態において、上記薬学的組成物は、脊椎動物および／またはヒトにおける投与に好適である。本明細書に示されている上記薬学的組成物は、当該組成物が被験体に投与されることを可能にする任意の形態にあり得る。

特定の実施形態において、かつこれに関連して、「薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤」という用語は、動物およびより詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦政府もしくは州政府の監督官庁によって認可されているか、または米国薬局方もしくは一般的に認識されている他の薬局方に挙げられている担体、賦形剤または希釈剤を意味する。「担体」という用語は、治療剤がともに投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、または媒体を指す。そのような薬学的な担体は、無菌の液体（例えば、水および油（石油、動物、植物または合成由来の油（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油およびゴマ油等）が挙げられる））であり得る。水は、静脈内に投与される薬学的組成物にとって特定の担体である。また、生理食塩水、ブドウ糖の水溶液およびグリセロールの水溶液は、注入可能な溶液のために特に、液体担体として採用され得る。

典型的な組成物および剤形は１つ以上の賦形剤を含んでいる。好適な賦形剤は、製薬学の当業者にとって周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例としては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノール等が挙げられる。特定の賦形剤が薬学的組成物または剤形への組込みに適しているか否かは、当該技術において周知の種々の要因（剤形が患者に投与される方法および剤形における特定の活性成分が挙げられるが、これらに限定されない）に依存する。本明細書にさらに示されているのは、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態を含んでいる無水の薬学的組成物および剤形である。組成物および単回の剤形は、溶液剤もしくはシロップ剤（必要に応じて調味剤をともなっている）、懸濁剤（必要に応じて調味剤をともなっている）、乳剤、錠剤（例えば、チュアブル錠）、丸薬、カプセル剤、顆粒剤、粉剤（再構成のために必要に応じて）、および風味によってマスクした製剤もしくは徐放製剤等の形態を取り得る。

経口投与に好適な本明細書に示されている薬学的組成物は、分離している剤形（これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプレット、カプセル剤、顆粒剤、散剤および流動物）として提供され得る。そのような剤形は、あらかじめ決められた量の活性成分を含んでおり、当業者に周知の製薬学の方法によって調製され得る。

本明細書に示されている経口剤形に使用され得る賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。

〔バイオマーカー〕
特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、ＳＭＡにとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、ＳＭＡにとってのバイオマーカーとして使用される。他の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて治療されるＳＭＡ患者にとってのバイオマーカーとして使用される。他の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて治療されるＳＭＡ患者にとってのバイオマーカーとして使用される。いくつかの実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する変化は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて治療される患者にとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の投与後における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の増加、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する減少は、当該化合物がＳＭＡを治療するために有効であり得ることを示している。特定の別の実施形態において、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の投与後における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の減少、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する増加は、当該化合物がＳＭＡを治療するために有効ではないことを示している。これらの実施形態によれば、以下に記載されている（複数の）ＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるか、もしくは当該エクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を評価するか、および／または定量化するためのアッセイ（例えば、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）およびＲＴ−ＰＣＲ（例えば、ＲＴ−ｑＰＣＲまたはエンドポイントＲＴ−ＰＣＲ））に使用され得る。

一実施形態において、本明細書に示されているのは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するためのＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１または１３のヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー；および／または配列番号９または１２のヌクレオチド配列を有しているリバースプライマー；および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））である。これらのプライマーは、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、本明細書に記載されているか、または当業者にとって公知のような、ＲＴ−ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、および／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサークル増幅法における、プライマーとして使用され得、かつハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、ノザンブロットアッセイおよび／またはサザンブロットアッセイ）におけるプローブとして使用され得る。本明細書における生物学的実施例に利用されているように、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲは、特定の回数の増幅サイクルにわたって（または出発物質が使い果たされるまで）実施され、続いて、例えばゲル電気泳動分離、蛍光色素を用いた染色および蛍光の定量化などを利用した、ＤＮＡ産物のそれぞれの定量化が実施される、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応である。

配列番号１は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の２２〜４０ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし、配列番号２は、ホタルルシフェラーゼのコーディング配列の４〜２６ヌクレオチドと対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし；配列番号７は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の３２〜５４ヌクレオチドならびにＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の１〜４ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし、配列番号８は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の８７〜１１１ヌクレオチドならびにＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の１〜３ヌクレオチドの順に、対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号９は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の３９〜６２ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡのアンチセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１１は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン６の４３〜６３ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１２は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の５１〜７３ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡのアンチセンス鎖）とハイブリダイズし、かつ配列番号１３は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン６の２２〜４６ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズする。

したがって、配列番号９、１１、１２および／または１３に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するための増幅反応に使用され得、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる。一方で、下流のリバースプライマー（例えば、配列番号９または１２）とあわせて、配列番号８に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するために使用され得、下流のリバースプライマー（例えば、配列番号９または１２）とあわせて、配列番号１または７に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはヒトのＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはヒトのＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するために使用され得、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる。

配列番号３は、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の５０〜５４ヌクレオチド、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の１〜２１ヌクレオチドの順に、対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１０は、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン８の７〜３６ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズする。配列番号３は、本明細書に記載されているか、または国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６３３号明細書（参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されている、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでおり、かつミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを検出するため、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２から転写されており、かつＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡを検出するためのプローブとして有用である。さらに、配列番号１０は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるか、または含んでいない、ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを検出するため、ならびに本明細書に記載されているか、または国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６３３号明細書（参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されているような、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２から転写されたｍＲＮＡを検出するためのプローブとして有用である。

特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを確認するために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。

別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法および適用可能な場合ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

患者からのサンプル（例えば、血液サンプル、ＰＢＭＣサンプル、または組織サンプル（例えば、皮膚組織サンプルまたは筋肉組織サンプル））は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量（例えば、ＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量）を決定するために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットおよびサザンブロット）に使用され得る、当業者に公知の手法ならびに生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブを用いて入手され得る。患者由来のサンプルは、患者から得られた後に、当業者にとって公知の手法を用いて処理されているか、および／または操作されているサンプルを指す。例えば、患者からのサンプルは、例えばＲＮＡを抽出するために、当業者にとって公知の手法を用いて処理され得る。患者からのサンプルは、例えばＲＮＡを抽出するために、処理され得、当該ＲＮＡはｃＤＮＡを生成するために逆転写される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

ヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。

ヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、適用可能な場合に、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

ヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与すること；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与されたＳＭＡ患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与されたＳＭＡ患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与されたＳＭＡ患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与されたＳＭＡ患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたる化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与において、モニタリングされる。

特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。

特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および患者に対して有益および／または治療的に有用であり得るか、またはあることを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。

ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するように処理されてなる、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与されたＳＭＡ患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。一部の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与量を当該患者が受けた後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。

他の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。一部の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の投与量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。

ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するように処理されてなる、血液サンプルまたは組織サンプル）と、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与されたＳＭＡ患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳ ＳＭＮ１および／またはＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。一部の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の投与量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。

他の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。一部の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の投与量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。

ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するように処理されてなる、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与されたＳＭＡ患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。一部の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の投与量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。

他の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記述したフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／またはここに記述したリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を含んでなり、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または、治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回投与量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同じタイプの組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益および／または治療的に有用ではないことを示す。一部の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の投与量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の投与量の、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の連続投与の間または後の、数日間、数週間、数か月間または数年間にわたってモニタリングされる。

特定の実施形態において、患者におけるＳＭＡは、両方の染色体上のＳＭＮ１遺伝子における、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失をもたらす、不活性の変異又は欠失により引き起こされる。

〔キット〕
一局面において、本明細書に示されているのは、使用のための取扱説明書と、１つ以上の容器に入っている本明細書に記載のＳＭＮプライマーまたはプローブとを備えている薬学的なキットまたはアッセイキットである。一実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つ以上のＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９および／または１２）および／または１つ以上のＳＭＮフォワードプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１および／または１３）と、使用のための取扱説明書とを容器の中に備えている。他の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、ＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９および／または１２）、ＳＭＮフォワードプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１および／または１３）および使用のための取扱説明書を１つの容器の中に備えている。

一実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、別個の複数の容器の中にある（一方の容器に）ＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９および／または１２）、（他方の容器に）ＳＭＮフォワードプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１および／または１３）と、使用のための取扱説明書を備えている。

一部の実施形態において、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に必要な適切な構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド三リン酸塩など）が、そのようなキットに備えられている。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素が、そのようなキットに備えられている。そのようなプライマーが入っている薬学的なキットまたはアッセイキットは、例えば次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のために、ＰＣＲおよびＲＴ-ＰＣＲに使用され得る。（ｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを評価するか、（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とをモニタリングするか、および／または（ｉｉｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する被験体の反応をモニタリングする。他の実施形態において、上記被験体はヒト被験体である。他の実施形態において、上記ヒト被験体はヒト患者である。一部の他の実施形態において、上記ヒト患者はヒトＳＭＡ患者である。

特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号１に見られる配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号２に見られる配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、ヒトのＳＭＮ１ミニ遺伝子またはＳＭＮ２ミニ遺伝子（例えば、本明細書、または参照によってその全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号に記載のミニ遺伝子）によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。

特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号７に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号９に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子またはＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。

特定の他の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号８に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号９に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。

特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号７に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、他の容器の中にある配列番号８に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、およびさらなる他の容器の中にある配列番号９に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。

特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号１１に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号１２に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。

特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号１１に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号９に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。

特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号１３に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号１２に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。

特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号１３に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号９に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。

特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号１に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号９に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。

特定の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にある配列番号１に見られるヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー、および他の容器の中にある配列番号１２に見られるヌクレオチド配列を有しているリバースプライマーを備えている。一部の実施形態において、これらのプライマーは、内在性のヒトのＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子によってコードされているヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に使用される。他の実施形態において、これらのプライマーは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）における、プローブとして使用される。

他の実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、本明細書に記載のＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）を備えている。他の実施形態において、プローブは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、サザンブロットまたはノザンブロット）に、使用される。特定の実施形態において、プローブは、ＲＴ−ｑＰＣＲまたはｑＰＣＲに、使用される。一部の実施形態において、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に必要な構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド三リン酸塩、プライマー等）が、そのようなキットに備えられている。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素がそのようなキットに備えられている。

一実施形態において、薬学的なキットまたはアッセイキットは、１つの容器の中にあるＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９または１２）、他の容器の中にあるＳＭＮフォワードプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１または１３）およびさらなる他の容器の中にあるＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と、使用のための取扱説明書とを備えている。他の実施形態において、１つの容器の中にある１つ以上のＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９および／または１２）、他の容器の中にある１つ以上のＳＭＮフォワードプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１および／または１３）およびさらなる他の容器の中にある１つ以上のＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３および／または１０）と、使用のための取扱説明書とを備えている。

一部の実施形態において、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲまたはローリングサイクル増幅法を実施するために必要な構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド三リン酸塩など）が、そのようなキットに備えられている。そのようなプローブおよび／またはプライマーを含んでいる薬学的なキットまたはアッセイキットは、例えば次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のために、ＰＣＲおよびＲＴ-ＰＣＲに使用され得る。（ｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進するか否かを評価するか、（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写された、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエクソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とをモニタリングするか、および／または（ｉｉｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する被験体の反応をモニタリングする。他の実施形態において、上記被験体はヒト被験体である。他の実施形態において、上記ヒト被験体はヒト患者である。一部の実施形態において、上記ヒト患者はヒトのＳＭＡ患者である。

他の局面において、本明細書に示されているのは、容器の中にある式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、および当該化合物もしくはその一形態の使用のための取扱説明書を備えている薬学的なキットである。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物と、使用のための取扱説明書とを備えている薬学的なキットである。特定の他の実施形態において、本明細書に示されているのは、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態の有効量および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物と、使用のための取扱説明書とを備えている薬学的なキットである。一実施形態において、使用のための取扱説明書は、以下：式（Ｉ）の化合物またはその一形態の被験体に対する、投与量、投与の経路、投与の頻度および投与の副作用の１つ、２つまたはそれ以上について説明している。他の実施形態において、上記被験体はヒト被験体である。他の実施形態において、上記ヒト被験体はヒト患者である。一部の実施形態において、上記ヒト患者はヒトのＳＭＡ患者である。

本明細書に開示されているように、本明細書に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその一形態を調製するための一般的な方法は、標準的な周知の合成方法論を介して利用可能である。出発物質の多くは、市販されているか、または入手可能でない場合、当業者にとって公知の手法を用いた、以下に説明されている経路を用いて調製され得る。本明細書に示されている合成スキームは、前または後の任意の（複数の）ステップありまたはなしにおいて実施され得る、自立していることを目的とする多段の反応ステップを包含している。つまり、本明細書に独立して示されている合成スキームの個々の各反応ステップが、考慮されている。

〔一般的な合成方法〕
＜スキームＡ＞
Ｒ^２が単環式または二環式のアリール環系、ヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＡに記載の通りに調製され得る。

メチルケトン化合物Ａ１は、塩基（例えば、ＮａＨなど）の存在下において、ジアルキルカルボン酸塩化合物Ａ１ａ（Ｒ^ｘはＣ_１−４アルキルなどである）と、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）において反応させられて、化合物Ａ３をもたらす。代替的に、エステル化合物Ａ２は、塩基（例えば、ＬＤＡなど）の存在下において、酢酸エステル化合物Ａ２ａ（Ｒ^ｙはＣ_１−４アルキルなどである）と、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）において反応させられて、化合物Ａ３をもたらす。化合物Ａ３は、アルコール（例えば、ＭｅＯＨなど）および酸触媒（例えば、ｐ−ＴｓＯＨなど）の存在下において反応させられて、アセタール化合物Ａ４（Ｒ^ｚはＣ_１−４アルキルなどである）をもたらす。化合物Ａ３または化合物Ａ４は、酸（例えば、ＰＰＡおよびｐ−ＴｓＯＨなど）および好適な溶媒（例えば、ＤＭＡなど）の存在下において、化合物Ａ５（Ｘは、当業者に公知の手法を用いて出発物質を化合物Ａ５または化合物Ａ６と反応させることによって複数のＲ１官能基置換基をもたらすために使用され得る種々の反応基を表す）と反応させられて、化合物Ａ６を生じる。

＜スキームＢ＞
Ｒ^２が単環式または二環式のヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＢに記載の通りに調製され得る。

化合物Ｂ１は、任意に置換されているヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系である化合物Ｂ２（用語「Het」は、アミジン類似部分（例えば、これらに限定されないが、２−アミノピリジン、２−アミノピリミジン、２−アミノピラジン、３−アミノピリダジン、２−アミノチアゾール、４−アミノチアゾールおよび４−アミノピリミジンなど）を指す）と、好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨなど）において反応させられて、化合物Ｂ３をもたらす。化合物Ｂ３は、塩基（例えば、ＬＤＡなど）の存在下において、化合物Ａ２ａ（Ｒ^ｙはＣ_１−４アルキルなどである）と、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）において反応させられて、化合物Ｂ４を生じる。化合物Ｂ４は、酸（例えば、ＰＰＡおよびｐ−ＴｓＯＨなど）および好適な溶媒（例えば、ＤＭＡなど）の存在下において、化合物Ａ５と反応させられて、化合物Ｂ５を生じる。

＜スキームＣ＞
Ｒ^２が単環式または二環式のヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＣに記載の通りに調製され得る。

２，４−ジエステルピラゾール化合物Ｃ１は、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３など）および好適な溶媒（例えば、アセトンなど）の存在下において、α−クロロケトン化合物Ｃ２と反応させられて、化合物Ｃ３を生じる。化合物Ｃ３は、好適な溶媒（例えば、ＡｃＯＨなど）において、酢酸アンモニウムと反応させられて、化合物Ｃ４をもたらす。化合物Ｃ４は、塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ_３など）と反応させられて、化合物Ｃ５をもたらす。化合物Ｃ５は、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２など）および塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３など）の存在下において、アルキルボロン酸（ＺはＢ（ＯＨ）_２およびＲ^ｚはＣ_１−４アルキルなどである）またはアルキルボロン酸エステル（ＺはＢ_２（ｐｉｎ）_２（ビス（ピナコラート）ジボロンとも称される）であり、Ｒ^ｚはＣ_１−４アルキルなどである）と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において反応させられて、鈴木クロスカップリングを受け、化合物Ｃ６を生じさせる。化合物Ｃ６は、塩基（例えば、ＬＤＡなど）の存在下において、酢酸エステル化合物Ａ２ａ（Ｒ^ｙはＣ_１−４アルキルなどである）と、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）において反応させられて、化合物Ｃ７を生じる。化合物Ｃ７は、酸（例えば、ｐ−ＴｓＯＨおよびＰＰＴなど）および好適な溶媒の存在下において、化合物Ａ５と反応させられて、化合物Ｃ８を生じる。

＜スキームＤ＞
Ｒ^２が単環式または二環式のアリール環系またはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＤに記載の通りに調製され得る。

化合物Ａ５は、マロン酸エステル化合物Ｄ１（Ｒ^ｗはＣ_１−４アルキル、および２，４，６−トリクロロフェニル）と反応させられて、化合物Ｄ２を生じる。化合物Ｄ２は、塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ_３など）を用いて処理されて、化合物Ｄ３をもたらす。化合物Ｄ３は、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２など）および塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３など）の存在下において、Ｒ_２置換されているアルキルボロン酸（ＺはＢ（ＯＨ）_２である）またはＲ_２置換されているアルキルボロン酸エステル（ＺはＢ_２（ｐｉｎ）_２である）（Ｒ_２はアリールまたはヘテロアリールである）と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において反応させられて、鈴木クロスカップリングを受け、化合物Ａ６を生じさせる。

＜スキームＥ＞
Ｒ^２が単環式または二環式のヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＥに記載の通りに調製され得る。

化合物Ｅ１は、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２など）および塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３など）の存在下において、化合物Ｄ３と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において反応させられて、鈴木クロスカップリングを受け、化合物Ｅ２を生じさせる。化合物Ｅ２は、好適な溶媒（例えば、ＤＭＳＯなど）において、化合物Ｃ２と反応させられて、化合物Ｅ３を生じる。

＜スキームＦ＞
Ｒ^２が単環式または二環式のヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＦに記載の通りに調製され得る。

任意に置換されている２−アミノピリジン化合物Ｆ１は、臭素化剤（例えば、Ｂｒ_２およびＮＢＳなど）を用いて処理されて、化合物Ｆ２をもたらす。化合物Ｆ２は、好適な溶媒（例えば、ＤＭＳＯなど）において化合物Ｃ２と反応させられて、化合物Ｆ３を生じる。化合物Ｆ３は、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２など）および塩基（例えば、ＫＯＡｃなど）の存在下において、化合物Ｆ３ａと、好適な溶媒（例えば、アセトニトリルなど）において反応させられて、化合物Ｆ４をもたらす。化合物Ｆ４は、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２など）および塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３など）の存在下において、化合物Ｄ３と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において反応させられて、鈴木クロスカップリングを受け、化合物Ｆ５を生じさせる。

＜スキームＧ＞
Ｒ^２が単環式または二環式のヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＧに記載の通りに調製され得る。

任意に置換されているアゾール化合物Ｇ１（用語「Het」は、有効な価数によって許容される箇所に１つ、２つまたは３つのさらなる窒素の環要素を必要に応じてさらに含んでいるアゾール環系を指す）は、好適な溶媒（例えば、ＤＭＳＯなど）において、化合物Ｄ３と反応させられて、化合物Ｇ２をもたらす。

＜スキームＨ＞
Ｒ^２が単環式または二環式のアリール環系、ヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＨに記載の通りに調製され得る。

化合物Ｈ１（Ｒ^２は、単環式または二環式のアリール環系、ヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系である）は、Bredereck’s試薬化合物Ｈ２（またはＤＭＦ−ＤＭＡなど）と反応させられて、化合物Ｈ３を形成する。化合物Ｈ３は、化合物Ｈ４（Ｘは、当業者に公知の手法を用いて出発物質を化合物Ｈ４または化合物Ｈ５と反応させることによって複数のＲ^１官能基置換基をもたらすために使用され得る種々の反応基を表す）と反応させられて、化合物Ｈ５をもたらす。

＜スキームＩ＞
Ｒ^２が単環式または二環式のアリール環系またはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＩに記載の通りに調製され得る。

化合物Ｄ３（Ｘは臭素などである）は、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２など）および塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３など）の存在下において、Ｒ_２置換されているアルキルボロン酸（ＺはＢ（ＯＨ）_２である）またはアルキルボロン酸エステル（ＺはＢ_２（ｐｉｎ）_２である）（Ｒ_２は単環式または二環式のアリール環系またはヘテロアリール環系である）と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）おいて反応させられて、鈴木クロスカップリングを受け、化合物Ｉ１をもたらす。化合物Ｉ１は、好適な溶媒（例えば、ＤＭＳＯなど）において、Ｒ_１−Ｈ（Ｒ_１は求核性のアミノ基またはヒドロキシル基などを含んでいる）と反応させられて、化合物Ｉ３をもたらす。

また、化合物Ｉ１は、触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２など）および塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３など）の存在下において、Ｒ_１置換されているアルキルボロン酸（ＺはＢ（ＯＨ）_２である）またはアルキルボロン酸エステル（ＺはＢ_２（ｐｉｎ）_２である）と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において反応させられて、鈴木クロスカップリングを受け、化合物Ｉ３をもたらす。

代替的に、化合物Ｄ３（Ｘは臭素などである）は、好適な溶媒（例えば、ＤＭＳＯなど）において、Ｒ_１−Ｈ（Ｒ_１は求核性のアミノ基またはヒドロキシル基などを含んでいる）と反応させられて、化合物Ｉ２をもたらす。化合物Ｉ２は、Ｒ_２置換されているアルキルボロン酸（ＺはＢ（ＯＨ）_２である）またはアルキルボロン酸エステル（ＺはＢ_２（ｐｉｎ）_２である）と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）において反応させられて、鈴木クロスカップリングを受け、化合物Ｉ３をもたらす。

＜スキームＪ＞
Ｒ^２が単環式または二環式のアリール環系、ヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＪに記載の通りに調製され得る。

化合物Ｊ１（Ｒ_２は、単環式または二環式のアリール環系、ヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系である）は、塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなど）、ルイス酸（例えば、ＭｇＣｌ_２など）および好適な溶媒（例えば、ＡＣＮなど）の存在下において、マロン酸エステル化合物Ｄ１と反応させられて、化合物Ｊ２をもたらす。化合物Ｊ２は、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基など）の存在下において、塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ_３など）と反応させられて、化合物Ｊ３をもたらす。

化合物Ｊ３は、塩基（例えば、ＮａＨなど）および好適な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）の存在下において、化合物Ｊ４（Ｘは、当業者に公知の手法を用いて好適な出発物質を化合物Ｊ４、化合物Ｊ５または化合物Ｊ６と反応させることによって、複数のＲ_１官能基置換基をもたらすために使用され得る種々の反応性基を表す）と反応させられて、化合物Ｊ５を生じる。化合物Ｊ５のカルボン酸エステル基は、好適な溶媒（例えば、ＴＦＡなど）において、酸性条件下に加水分解されかつ脱炭酸されて、化合物Ｊ６を生じさせ得る。

化合物Ｊ７（Ｘは、当業者に公知の手法を用いて好適な出発物質を化合物Ｊ７、化合物Ｊ８または化合物Ｊ４と反応させることによって、複数のＲ_１官能基置換基をもたらすために使用され得る種々の反応性基を表す）は、塩基（例えば、ＣｓＣＯ_３など）、金属触媒（例えば、ＣｕＩなど）および配位子（例えば、２−ニコチン酸など）の存在下において、好適な溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）の存在下において、マロン酸ジエステル化合物Ｄ１と反応させられて、ジエステル化合物Ｊ８を生じる。化合物Ｊ８のカルボン酸エステル基は、好適な溶媒系（例えば、ＭｅＯＨおよび水など）において、塩基（例えば、ＮａＯＨなど）を用いて加水分解され、それから好適な溶媒（例えば、水など）において、酸（例えば、ＨＣｌなど）を用いて脱炭酸されかつ酸性化されて、化合物Ｊ４を生じさせる。

〔特定の合成例〕
より詳細に説明し、かつ理解を助けるために、以下の非限定的な実施例が提示されて、本明細書に記載の化合物の範囲をより十分に例証しており、当該実施例は、その範囲を特に限定するとされるべきではない。現在公知であり得るか、または今後開発され得る、当業者が同定する範囲にある本明細書に記載の化合物のそのような変形物は、本明細書に記載されており、かつ後ほど請求されているような化合物の範囲内にあるとみなされる。これらの実施例は、一部の化合物の調製を例示している。当業者は、これらの実施例に記載されている手法が、当業者によって述べられている通り、合成の実施において十分に機能し、したがってその実施にとっての好ましい様態を構成する手法を意味することを理解する。しかし、多くの変更が、開示されている特定の方法においてなされ得、本明細書の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を依然として達成し得ることを、当業者が十分に理解することは十分に理解される。

具体化されている化合物の以下の実施例以外において、明細書および特許請求の範囲に使用されている、成分、反応、条件および実験データなどの数量を表す数字のすべては、そうではないと示されている場合を除いて、用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、そのような数字のすべては、反応によってか、または可変の実験条件の結果として得られるべきであると求められている所望の性質に依存して変化し得る近似値を表す。したがって、実験再現性の予想される範囲内において、生じたデータに関して用語「約」は、標準偏差にしたがって平均値から変化し得る与えられたデータにとっての範囲を指す。さらに、与えられた実験結果について、生じたデータは、有効数字を損なうことなく、データを一貫して与えるために、切り上げられ得るか、または切り下げられ得る。少なくとも、および本願特許請求の範囲についての同等物の教義の適用に限定される試みとしてではなく、各数値パラメータは、有効数字の数および当業者によって使用される端数計算手法を考慮して解釈されるべきである。

本明細書の広い範囲を説明する数値範囲および数値パラメータは、近似値であり、後述される実施例に示されている数値は、可能な限り厳密に記録されている。しかし、任意の数値は、それぞれの試験計測に認められる標準偏差から必然的に生じるいくらかの誤差を本来的に含んでいる。

〔化合物の実施例〕
以上において、および本明細書の全体を通して使用されるとき、以下の略語は、特に断りがない限り、以下の意味を有していると理解される。

＜実施例１＞
Ｃｐｄ７２の調製

ステップＡ：３’−フルオロ−４’−メトキシアセトフェノン（３３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた。溶液に、ジメチルカーボネート（０．４２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ、鉱油における６０％分散物）を連続して加えた。混合物を、３０分にわたって６０℃まで加熱した。混合物を０℃まで冷却した後に、残余の水素化ナトリウムを、１ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を、塩性溶液を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４に通して乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残油物を、ヘキサンにおけるＥｔＯＡｃ（２５％）を用いてシリカゲルから溶出させ、淡黄色の油状物として、メチル３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（４０５ｍｇ、８９％）を生じた。MS m/z 227.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ 7.76 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 11.7 Hz, 2.2 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.99 (3H, s), 3.97 (2H, s), 3.78 (3H, s)。

ステップＢ：メチル３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（４０５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）に溶解させた。溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いてオルトギ酸トリメチル（０．３０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、１時間にわたって６０℃において撹拌した。揮発性物質を窒素の流れを用いて除去し、粗製のメチル３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３，３−ジメトキシプロパノエートを得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 7.18-7.15 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.10 (6H, s), 2.98 (2H, s)。

ステップＣ：ステップＢからの粗製の材料（１．８ｍｍｏｌ）に、５−フルオロピリジン−２−アミン（２１３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、そのままで１時間にわたって１６０℃まで加熱して、７−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４７５ｍｇ、９２％）を得た。MS m/z 289.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ 8.99 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.2 Hz), 7.90 (1H, d, 8.5 Hz), 7.88 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.85 (1H, s), 3.99 (3H, s)。

ステップＤ：７−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）においてピペラジン（４３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を、０．５時間にわたって１５０℃において撹拌し、それからシリカゲルによってクロマトグラフにかけ、ＣＨ_２Ｃｌ_２における０％〜８％のＭｅＯＨ（３％のＮＨ_３）を用いて溶出した。黄色の粉末として表題の化合物（１７５ｍｇ、７１％）を得た。M.P. 191-195 ℃; MS m/z 355.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 8.20 (1H, d,J = 2.7 Hz), 8.07-8.02 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, s), 3.13 (4H, m), 2.90 (3H, s), 2.88 (4H, m), 2.34 (1H, br s)。

後ほど表１に示されている通り、本明細書に記載のさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件を代わりに使用することによって、実施例１にしたがって調製され得る。

＜実施例２＞
Ｃｐｄ２３９の調製

ステップＡ：７−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（６１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシジフェニル−２−イル）ホスフィン（SPhos、７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２．０ｍＬ）の混合物を、１８時間にわたって８０℃のアルゴン雰囲気下において撹拌した。それから、反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９：１）を用いて希釈し、それからろ過して、固形物を除去した。ろ過物を、真空下において濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中における１０％〜２０％のアセトン）による精製、これに続くエーテル洗浄によって、明るい淡褐色の固体として、（Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを生じた。MS m/z 469.0 [M+H]⁺。

ステップＢ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）およびＴＦＡ（５００μＬ）における（Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分にわたって室温において撹拌した。混合物を、１ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）に注いだ。生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ（９：１）に抽出した。有機層を、真空下において濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９／１／０．１）によって、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（８２ｍｇ、７９％）を黄色の固体として生じた。MS m/z 369.1 [M+H]⁺。

ステップＣ：（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（５００μＬ）、ホルムアルデヒド（Ｈ_２Ｏにおける３７％ｗ／ｗ、２００μＬ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液に加え、表題の生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２に抽出した。有機層を、真空下において濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２における１０％のＭｅＯＨ）による精製によって、表題の化合物（３９ｍｇ、８５％）をオフホワイトの固体として生じた。M.P. 143 149 ℃; MS m/z 383.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.13 (d,1H, J = 3 Hz), 8.0-8.1 (m, 3H),.7.69 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 6.90 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.93 (3H, s), 2.81 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.49 (m, 1H, DMSO-d₆により不明瞭), 2.20 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.76 (m, 1H)。

後ほど表１に示されている通り、本明細書に記載のさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件を代わりに使用することによって、実施例２にしたがって調製され得る。

＜実施例３＞
Ｃｐｄ６の調製

ステップＡ：エチル３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（２．０２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロピリジン（０．８９７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（１５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、１５０℃で加熱した。混合物を、溶解させ、それから凝固させた。１時間後に、混合物を、室温まで冷却し、ＭｅＣＮを用いて洗浄して、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．３５６ｇ、５６％）を黄色の固体として得た。MS m/z 367.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.92 (1H, dd,J = 2.9 Hz, 4.8 Hz), 8.11-8.07 (1H, m), 7.85-7.82 (1H, m),7.77 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, s), 6.93 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.84 (3H, s)。

ステップＢ：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．５０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．２９ｇ、１５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）における混合物を、１２０℃で加熱した。１５時間後に、揮発性物質を除去し、残渣を、ＭｅＣＮを用いて洗浄して、黄色の固体として表題の化合物（１．６７４ｇ、９１％）を得た。
M.P. 182-184 ℃; MS m/z 367.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.20 (1H, d,J = 2.7 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz)
, 6.93 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.12 (4H, m), 2.88 (4H, m)。

後ほど表１に示されている通り、本明細書に記載のさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件を代わりに使用することによって、実施例３にしたがって調製され得る。

＜実施例４＞
Ｃｐｄ１の調製

ステップＡ：ＰＰＡ（〜５ｇ）中にエチル３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（２．６８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−フルオロピリジン（１．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１２０℃で加熱した。０．５時間後に、暗紫色の混合物を、室温まで冷却し、氷冷水によって処理した。沈殿物を、ろ過し、水およびＭｅＣＮによって洗浄して、黄色がかった固体として２−（４−メトキシフェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．７５８ｇ、６５％）を得た。MS m/z 271.2 [M+H]⁺。

ステップＢ：実施例３のステップＢにおける手順にしたがって、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）における７−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、黄色の固体として表題の化合物（６６ｍｇ、６６％）を得た。M.P. 182-184 ℃; MS m/z 337.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.20 (1H, d, J = 2.6Hz), 8.16 (2H, dd, J = 2.0 Hz, 7.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.7 Hz), 7.67(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.05 (2H, d, J = 1.9 Hz, 7.0 Hz), 6.86 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.12 (4H, m), 2.87 (4H, m)。

後ほど表１に示されている通り、本明細書に記載のさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件を代わりに使用することによって、実施例４にしたがって調製され得る。

＜実施例５＞
Ｃｐｄ８１およびＣｐｄ８２の調製

ステップＡ：４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の、アセトン（３０ｍＬ）における溶液に、Jone's試薬（５ｍＬ）を加えた。１５時間にわたる室温における撹拌後に、メタノール（２ｍＬ）を加え、混合物をろ過した。ろ過物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水によって洗浄した。有機物を、乾燥させ、濃縮して、４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）−安息香酸（１．０２ｇ、９６％）を白色の固体として得た。MS m/z 235.2 [M-H]^-。

ステップＢ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）における４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）−安息香酸（１．０２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（５ｍＬ）を加えた。６時間にわたる還流後に、溶液を濃縮して、４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾイルクロライドを得た。粗製の酸塩化物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．６５８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間にわたる室温における撹拌後に、混合物を水によって洗浄した。有機物を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２における５％のＥｔＯＡｃ）にかけて、４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（０．５８ｇ、４８％）を琥珀色の油状物として得た。

ステップＣ：ＴＨＦ（８ｍＬ）における４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（０．５８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ、０．８３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間にわたる室温における撹拌後に、溶液を水によって洗浄した。有機物を、乾燥させ、濃縮して、１１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンを白色の固体として得た（０．４５ｇ、９６％）。

ステップＤ：粗製の１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−エタノン（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジメチルカーボネート（１．５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）における溶液に、室温においてＮａＨ（６０％、０．４４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分にわたる７５℃における加熱後に、混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ（ｓａｔｄ．）によってクエンチした。混合物のｐＨを、１ＮのＨＣｌによって中性に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機物を、乾燥させ、濃縮して、メチル３−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエートを得た。MS m/z 299.1 [M+H]⁺。粗製の生成物を、次のステップに直接に使用した。

ステップＥ：ステップＤからのメチル３−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート（２ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびトリメトキシメタンの、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）における溶液を、６０℃で加熱した。１時間後に、揮発性物質を除去し、２−アミノ−５−フルオロピリジン（０．２２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間にわたって１５０℃で加熱し、室温まで冷却し、ＭｅＣＮによって洗浄して、７−フルオロ−２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４６ｍｇ、２１％）を得た。MS m/z 355.1 [M+H]⁺。

ステップＦ：７−フルオロ−２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）における混合物を、１２０℃で加熱した。１５時間後に、揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける２０％のＭｅＯＨ）にかけて、２つの生成物を得た。

Ｃｐｄ８１（８ｍｇ、９％）を黄色の固体として得た。M.P. 158-162 ℃; MS m/z 421.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz), 8.19 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.07 (4H, m), 2.50 (4H, m, DMSO-d6により不明瞭)；
そして、Ｃｐｄ８２（９ｍｇ、１１％）を黄色の固体として得た。M.P. 245-248 ℃; MS m/z 407.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.11(1H, m), 8.07-8.03 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz),6.87 (1H, s), 3.14 (4H, m), 2.88 (4H, m)。

後ほど表１に示されている通り、本明細書に記載のさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件を代わりに使用することによって、実施例５にしたがって調製され得る。

＜実施例６＞
Ｃｐｄ７０の調製

２−（３，４−ジメトキシフェニル）−９−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例３のステップＡおよびＢにおける手順にしたがって調製された）の、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）における懸濁液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨにおける０．５Ｍ、１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間にわたる８０℃における加熱後に、揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフィー（１０〜１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、表題の化合物（１８ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。M.P. 185-187 ℃; MS m/z 397.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.20 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.80 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.30 (4H, m), 2.98 (4H, m)。

＜実施例７＞
Ｃｐｄ７４の調製

ステップＡ：２−アミノ−５−メチルピラジン（１．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１０ｍＬ）における溶液に、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１．５７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４５分にわたって室温において撹拌した。沈殿物を、ろ過し、Ｅｔ_２Ｏによって洗浄し、乾燥させて、黄色の固体を得た。固体を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、９０℃で加熱した。１．５時間後に、生じた褐色の固体を、濃縮し、ｐＨ７に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機物を濃縮し、残渣を、粉末にし、ＭｅＣＮによって洗浄して、エチル６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（０．９９３ｇ、４８％）を褐色の固体として得た。MS m/z 206.2 [M+H]⁺。

ステップＢ：エチル６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（０．９７１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（０．９８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の、トルエン（２ｍＬ）およびＭｅ−ＴＨＦ（８ｍＬ）における溶液に、室温においてＮａＨ（６０％、０．５０３ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分にわたる７０℃における加熱後に、混合物を、室温まで冷却し、氷を用いてクエンチさせ、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機物を、混合し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、エチル３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．９３ｇ、７８％）を褐色がかった油状物として得た。

ステップＣ：実施例１のステップＢにおける手順にしたがって、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．９１３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（０．８１ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）から、次のステップに直接に使用されるケタールを生成した。

ステップＤ：実施例１のステップＣにおける手順にしたがって、粗製のジメトキシプロパノエート（ステップＣから）および２−アミノ−５−フルオロ−ピリジン（０．４２２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から、７−フルオロ−２−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．３４４ｇ、３１％）を褐色がかった固体として得た。MS m/z 295.9 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.09 (1H, s), 8.97-8.96 (1H, m), 8.67 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.15-8.11 (1H, m), 7.85-7.82 (1H, m), 7.08 (1H, s), 2.42 (3H, S)。

ステップＥ：実施例３のステップＢにおける手順にしたがって、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）における７−フルオロ−２−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピペラジン（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から、表題の化合物（２８ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た。M.P. 221-225 ℃; MS m/z 362.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.07 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz, 9.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.00 (1H, s), 3.16 (4H, m), 2.90 (4H, m), 2.44 (3H, s)。

後ほど表１に示されている通り、本明細書に記載のさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件を代わりに使用することによって、実施例７にしたがって調製され得る。

＜実施例８＞
Ｃｐｄ２９の調製

ステップＡ：実施例７のステップＡにおける手順に従って、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−メチルピリジン（５．４１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）から、エチル６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを黄色がかった固体として得た（９．５０ｇ、９３％）。MS m/z 205.1 [M+H]⁺。

ステップＢ：実施例７のステップＢにおける手順に従って、トルエン（５ｍＬ）中のエチル６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（０．２９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、０．２０ｇ、５ｍｍｏｌ）から、エチル３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−オキソプロパノエートを黄色の固体として得た（０．６２ｇ、１００％）。MS m/z 243.1 [M+H]⁺。

ステップＣ：実施例４のステップＡにおける手順に従って、ＰＰＡ（〜５ｇ）中のエチル３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（２４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−フルオロピリジン（３３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、７−フルオロ−２−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色の固体として得た（１７ｍｇ、６％）。MS m/z 295.2 [M+H]⁺。

ステップＤ：実施例３のステップＢにおける手順に従って、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−２−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびピペラジン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を薄茶色の固体として得た（１９ｍｇ、８３％）。M.P. 193-198 ℃; MS m/z 361.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.48 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.55 (1H, d, 9.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.96 (1H, s), 3.23 (4H, m), 3.01 (4H, m), 2.29 (3H, s)。

＜実施例９＞
Ｃｐｄ１７０の調製

ステップＡ：ジエチル１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（３．７６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃で６時間加熱した後、この混合物を濃縮して、揮発性物質を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに加え、水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、ジエチル１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレートを薄茶色の固体として得た。これを次のステップで直接用いた。MS m/z 269.1 [M+H]⁺。

ステップＢ：ジエチル１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（〜４７ｍｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（７２ｇ、９４０ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間還流した後、この混合物を最小の体積まで濃縮し、水で希釈した。沈殿物を濾過し、水およびＭｅＣＮで洗浄して、エチル４−ヒドロキシ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを黄褐色の固体として得た（６．７ｇ、６４％）。MS m/z 222.1 [M+H]⁺。

ステップＣ：ＰＯＣｌ_３（８０ｍＬ）中のエチル４−ヒドロキシ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（７．１８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間還流した。黒っぽい混合物を濃縮し、ＭｅＣＮで洗浄して、エチル４−クロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（５．１９７ｇ）をオフホワイトの固体として得た。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーに供して、さらなる１．４２ｇの生成物を得た（６．６１７ｇ、８５％）。MS m/z 240.1 [M+H]⁺, 242.1 [M+2+H]⁺。

ステップＤ：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエチル４−クロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（５．１９７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、ＭｅＢ（ＯＨ）_２（３．９０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１４．８ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４５６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、Ｎ_２下で１５時間加熱した。この混合物をロトバップ（rotovap）で濃縮して大部分のＤＭＦを除去し、水で洗浄した。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２％〜５％ＭｅＯＨ）に供して、エチル４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを黄色の固体として得た（３．９０ｇ、８２％）。MS m/z 220.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.54 (1H, s), 7.49 (1H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.70 (3H, s), 2.42 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.2Hz)。

ステップＥ：−７８℃において、ｔ−ブチルアセテート（１．６３ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬＤＡ（１．５ Ｍ、０．９７ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、−３０℃において、この溶液を、エチル４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（１．３３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にカニューレ挿入した。１時間後、この混合物をｐＨ５〜６に調節した飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（２％〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供し、ｔ−ブチル３−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエートを黄色の油状物として得た（１．６９６ｇ、９７％）。MS m/z 290.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.57 (1H, s), 7.50 (1H, s), 4.02 (2H, s), 2.70 (3H, s), 2.43 (3H, s), 1.38 (9H, s)。

ステップＦ：ｔ−ブチル３−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（４．８６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｍｏｌ）溶液を、蓋をしたチューブ中で、１２０℃で加熱した。１時間後、この溶液を室温まで冷却し、揮発性物質を除去して、エチル３−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエートを黄色の固体として得た（４．４４ｇ、９８％）。MS m/z 262.2 [M+H]⁺。

ステップＧ：２−アミノ−５−フルオロ−ピリジン（１３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、エチル３−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（２６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰＰＴｓ（１２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で加熱した。８時間後、この混合物を室温まで冷却し、クロマトグラフィーにかけて、２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色の固体として得た（２２０ｍｇ、７１％）。MS m/z 310.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.97-8.95 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.16-8.12 (1H, m), 7.87-7.85 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.03 (1H, s), 2.73, (3H, s), 2.43 (3H, s)。

ステップＨ：実施例３のステップＢの手順に従って、ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中の２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を黄色の固体として得た（３１３ｍｇ、８０％）。M.P. 254-256 ℃; MS m/z 390.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.55 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.7 Hz),7.71 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.54 (1H, s), 6.95 (1H, s), 3.25 (4H, m), 2.72 (3H, s), 2.51 (4H, m, DMSO-d₆により不明瞭), 2.43 (3H, s), 2.25 (3H, s)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例９に従って調製され得る。

＜実施例１０＞
Ｃｐｄ１６３の調製

ステップＡ：実施例５のステップＥの手順に従って、２−アセチル−４−メチルチアゾール（７０６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ジメチルカーボネート（１５ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中に６０％分散、１．１４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）から、メチル３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−オキソプロパノエートを得た。粗生成物を次のステップで直接用いた。MS m/z 200.1 [M+H]⁺。

ステップＢ：実施例１のステップＢの手順に従って、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−オキソプロパノエート（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（０．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸一水和物（１４．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から、ジメトキシプロパノエートを得た。

ステップＣ：実施例１のステップＣの手順に従って、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中のステップＢからのジメトキシプロパノエートおよび２−アミノ−４−フルオロ−ピリジン（２０１．８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、７−フルオロ−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７５．５ｍｇ、６７％）を得た。MS m/z 262.1 [M+H]⁺。

ステップＤ：実施例３のステップＢの手順に従って、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の７−フルオロ−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５２．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピペラジン（８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を得た（２０ｍｇ、３０％）。M.P. 142 147 ℃; MS m/z 328.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.27 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 18.6 Hz), 8.11-8.16 (1H, m), 7.73 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.56 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.29-3.31 (2H, m), 3.16-3.18 (2H, m), 2.89-2.91 (2H, m), 2.67-2.69 (2H, m), 2.47 (3H, s)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１０に従って調製され得る。

＜実施例１１＞
Ｃｐｄ９２の調製

ステップＡ：５−フルオロニコチン酸（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、１．４ＭのメチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ：トルエン（３：１）溶液（１１．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この溶液を室温まで温めた。この溶液を室温で４時間撹拌し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）をゆっくり添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）中に分画した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィーに供し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜５０％）で溶出して、１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エタノンを白色の粉末として得た（２９０ｍｇ、２９％）。

ステップＢ：実施例５のステップＤの手順に従って、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のステップＡからのメチルケトン（０．４４ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２１０ｍｇ、鉱油中に６０％分散、５．２５ｍｍｏｌ）から、メチル３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパノエートをオフホワイトの粉末として得た（２７８ｍｇ、６７％）。

ステップＣ：メチル３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパノエート（１３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸一水和物（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を１６０℃で１時間加熱した。混合物を１２０℃まで冷却し、ピペラジン（３００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中のシリカ上にロードし、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％〜８％ＭｅＯＨ（３％ＮＨ_３）で溶出した。表題の化合物を黄色の粉末として得た（３７ｍｇ、１６％）。M.P. 201-208 ℃; MS m/z 326.2 [M+H]⁺; ¹HNMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 9.25 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.42 (1H, d,J = 10.2 Hz), 8.22 (1H, d, 2.7 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 2.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.11 (1H, s), 3.16 (4H, m), 2.89 (4H, m), 2.37 (1H, br s)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１１に従って調製され得る。

＜実施例１２＞
Ｃｐｄ９８の調製

ステップＡ：１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（９０７ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．７８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）と合わせた。室温で４時間撹拌した後、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を次のステップで直接用いた。

ステップＢ：ステップＡからの粗生成物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、１．４ＭのメチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ：トルエン（３：１）溶液（１１．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この溶液を室温まで温めた。この溶液を５０℃で１時間撹拌し、その後１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）中で分画した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィーに供し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜５０％）で溶出して、１−（１Ｈ−インドール−５−イル）エタノンを白色の粉末として得た（３２３ｍｇ、３３％）。

ステップＣ：実施例５のステップＥの手順に従って、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のステップＢからのメチルケトン、ジメチルカーボネート（０．４６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２２０ｍｇ、鉱油中に６０％分散、５．５ｍｍｏｌ）から、メチルメチル３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソプロパノエートをオフホワイトの粉末として得た（１２０ｍｇ、２７％）。MS m/z 216.1 [M H]^-。

ステップＤ：実施例１１のステップＣの手順に従って、ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のメチル３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソプロパノエート（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−２−アミン（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１９４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から、表題の化合物をオフホワイトの粉末として得た（４０ｍｇ、２６％）。M.P. 266-272 ℃。MS m/z 346.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500MHz): δ 11.3 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.49 (1H,d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.7 Hz), 6.90 (1H, s), 6.57 (1H, m), 3.14 (4H,m), 2.89 (4H, m), 2.36 (1H, br s)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１２に従って調製され得る。

＜実施例１３＞
Ｃｐｄ１０７の調製

ステップＡ：実施例１２のステップＡの手順に従って、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（９０７ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．７８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）から、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミドを得た（５０５ｍｇ、４０％）。

ステップＢ：実施例１２のステップＢの手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のステップＡからの生成物（５０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、メチルマグネシウムブロマイド（３．６ｍｍｏｌ）から、１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタノン（２７５ｍｇ、７０％）を得た。

ステップＣ：実施例５のステップＥの手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のステップＢからのメチルケトン（２７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ジメチルカーボネート（０．３５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１７０ｍｇ、鉱油中に６０％分散、４．２５ｍｍｏｌ）から、メチル３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−オキソプロパノエートをオフホワイトの粉末として得た（２１５ｍｇ、５８％）。

ステップＤ：実施例１１のステップＣの手順に従って、ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中のメチル３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−オキソプロパノエート（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−２−アミン（１２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物（１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピペラジン（４３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）から、表題の化合物をオフホワイトの粉末として得た（４０ｍｇ、１２％）。M.P. 258-270 ℃; MS m/z 347.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 8.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.46 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.11 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.7 Hz), 8.06 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.73 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 2.7 Hz), 7.71 (1H, s), 7.10 (1H, s), 3.16 (4H, m), 2.89 (4H, m), 2.34 (1H, br s)。

＜実施例１４＞
Ｃｐｄ１７１の調製

パート１，ステップＡ：２−アミノ−５−フルオロピリジン（１１．２０ｇ、０．１０ｍｏｌ）およびジメチルマロネート（５７．０ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）の混合物を２３０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過し、ＡＣＮ（３ｘ）で洗浄して、７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黒っぽい固体として得た（１４ｇ）。これを次のステップで直接用いた。MS m/z 181.3 [M+H]⁺。

パート１，ステップＢ：ＰＯＣｌ_３（５０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１３．３ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）中の粗製７−フルオロ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４ｇ、〜７７ｍｍｏｌ）の黒っぽい混合物を１１０℃で１５時間加熱した。揮発性物質を除去し、黒っぽい残渣を氷水で処理し、水（３ｘ）で洗浄して乾燥させて、茶色の固体を得た。粗製の茶色の固体をクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨ）に供して、２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色の固体として得た（９．８４ｇ、５０％、２ステップ）。MS m/z 199.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.99 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 4.7 Hz), 8.27-8.23 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 9.8 Hz), 6.56 (1H, s)。

パート２：ジオキサン（８ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２下、８５℃で加熱した。１５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに供して、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールを薄オレンジ色の固体として得た（１．３０ｇ、１００％）。MS m/z 260.4 [M+H]⁺。

パート３，ステップＡ：２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．４３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．６４７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（６ｍＬ）の混合物を脱気し、次いでＮ_２下、６０℃で３．５時間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供して、７−フルオロ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンをオフホワイトの固体として得た（０．６４ｇ、９８％）。MS m/z 296.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.96-8.95 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.6 Hz), 8.16-8.12 (1H, m), 7.91-7.88 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, s), 2.67 (3H, s)。

パート３，ステップＢ：ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の７−フルオロ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１５時間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフィーに供して、表題の化合物を黄色の固体として得た（４６ｍｇ、６１％）。M.P.178-183 ℃; MS m/z 376.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.47 (1H, d, J =1.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz), 8.11 (1H,
dd, J = 2.8 Hz, 9.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.06 (1H, s), 3.25 (4H, m), 2.66 (3H, s), 2.25 (3H, s)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１４に従って調製され得る。

＜実施例１５＞
Ｃｐｄ１０９の調製

ステップＡ：２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、実施例１４のパート１の手順に従って調製した）を、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１．２１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）と合わせた。この混合物を８０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで濾過した。集めた沈殿物をＣＨ_３ＣＮで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色の粉末として得た（１．１３ｇ、８８％）。MS m/z 257.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 8.90 (1H, m), 8.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 8.07 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 5.3 Hz), 6.87 (1H, s), 6.58 (2H, s), 6.53 (1H, d, 8.9 Hz)。

ステップＢ：２−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３６０μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）中のクロロアセトン（１００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を１２０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中で分画した。有機層を濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭｅＯＨ（０％〜６％）を用いてシリカから溶出し、７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄褐色の粉末として得た（１３６ｍｇ、４６％）。MS m/z 295.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 9.40 (1H, s), 8.95 (1H, m), 8.14 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 1.9 Hz), 7.85 (2H, m), 7.54 (1H, J = 9.4), 7.08 (1H, s), 2.36 (3H, s)。

ステップＣ：７−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のピペラジン（６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を１５０℃で１時間加熱した。混合物をシリカ上にロードし、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％〜８％ＭｅＯＨ（３％ＮＨ_３）で溶出して、表題の化合物を黄褐色の粉末として得た（３３ｍｇ、６１％）。M.P. 259-267 ℃; MS m/z 361.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 9.36 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 1.8 Hz), 7.82 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, s), 3.15 (4H, m), 2.89 (4H, m), 2.36 (3H, s)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１５に従って調製され得る。

＜実施例１６＞
Ｃｐｄ２０９の調製

ステップＡ：３−フルオロピリジン−２−アミン（５．０ｍｇ、４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシニミド（８．０ｍｇ、４５ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物にクロロアセトン（４．３ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で加熱して、ＣＨ_３ＣＮを揮発させた。１時間後、温度を２時間１２０℃まで上昇させた。混合物を冷却して固化した。固体物質をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させた。水溶液に１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。沈殿物が形成され、それを真空濾過によって集めた。固体物質をＨ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させた。この物質をＣＨ_２Ｃｌ_２中のシリカ上にロードし、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＥｔＯＡｃ（０％〜３０％）で溶出して、６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを黄褐色の粉末として得た（４．６５ｇ、４５％）。MS m/z 229.2 [M+H]⁺, 231.2 [M+2+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 8.72 (1H, s),7.79 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 10.7 Hz), 2.35 (3H, s)。

ステップＢ：実施例１４のパート２の手順に従って、６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（９１２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７８４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）から、８−フルオロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。粗生成物を次のステップで直接用いた。

ステップＣ：実施例１４のパート３のステップＡの手順に従って、ステップＡからの８−フルオロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの粗生成物および２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４ｍｍｏｌ、実施例１４のパート１のステップＢの手順に従って調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ、８ｍＬ）から、７−フルオロ−２−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄褐色の粉末として得た（８６０ｍｇ、６９％）。MS m/z 313.0 [M+H]⁺。

ステップＤ：実施例１４のパート３のステップＢの手順に従って、７−フルオロ−２−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびピペラジン（９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を黄褐色の粉末として得た（３４ｍｇ、４３％）。M.P. 282-288 ℃; MS m/z 379.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz):δ 9.26 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.98 (1H, s), 3.14 (4H, m), 2.88 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.35 (1H, br s)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１６に従って調製され得る。

＜実施例１７＞
Ｃｐｄ１８２の調製

ステップＡ：実施例１４のパート３のステップＡの手順に従って、３−フルオロ−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（〜４．８５ｍｍｏｌ、実施例１４のパート２の手順に従って調製した粗生成物）および２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．６４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、実施例１４のパート１の手順に従って調製した）から、７−フルオロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．０ｇ、１００％）を茶色の固体として得た。MS m/z 290.4 [M+H]⁺。

ステップＢ：ＤＭＡ（１ｍＬ）中の７−フルオロ−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン４−オン（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で加熱した。４時間後、揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供して、表題の化合物を黄色の固体として得た（６３ｍｇ、３６％）。M.P. 166-170 ℃; MS m/z 356.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.83 (1H,d, J = 1.9 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 11.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.02 (1H, s), 4.03 (3H, s), 3.20 (4H, m), 2.94 (4H, m)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１７に従って調製され得る。

＜実施例１８＞
Ｃｐｄ１９１の調製

ステップＡ：実施例１４のパート３のステップＡの手順に従って、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、実施例１４のパート１の手順に従って調製した）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２３９．２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２７６．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から、７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９７．６ｍｇ、４０％）を得た。MS m/z 245.1 [M+H]⁺。

ステップＢ：実施例１４のパート３のステップＢの手順に従って、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の７−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４８．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を得た（３２．１ｍｇ、４９．５％）。M.P. 168-170 ℃; MS m/z 325.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.35 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.06 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.63 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.54-3.57 (2H, m), 2.99-3.02 (1H, m), 2.80-2.85 (2H, m), 2.58-2.64 (1H, m), 2.24-2.28 (1H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.3 Hz)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１８に従って調製され得る。

＜実施例１９＞
Ｃｐｄ１２８の調製

ステップＡ：２ｍＬのアセトニトリル中の２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例１４のパート１の手順に従って調製した）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（５７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３水溶液（水中に１Ｍ、２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を８５℃で３時間撹拌し、室温まで冷却した。固体を濾過し、ジクロロメタン、水およびアセトニトリルで洗浄して、７−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４９ｍｇ、８９％）を得た。MS m/z 281.1 [M+H]⁺。

ステップＢ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の７−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ピペラジン（１５４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）で室温において処理した。この溶液を１６０℃で３０分間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮せずにシリカゲルにロードし、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭｅＯＨ（０％〜２０％）で溶出して、表題の化合物を得た（７４．８ｍｇ、６０％）。M.P. 252-255 ℃; MS m/z 347.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 11.8 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 2.0 Hz)), 8.64 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.0-7.9 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.45 (1H, m), 6.9 (1H, s), 6.48 (1H, br. m). 3.1 (4H, m), 2.85 (4H, m)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例１９に従って調製され得る。

＜実施例２０＞
Ｃｐｄ１５３の調製

ステップＡ：実施例１４のパート３のステップＡの手順に従った鈴木カップリングによって調製した２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過したところ黄色の粉末が残り、これをＭｅＯＨで洗浄して、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、９９％）を得た。MS m/z 441.0 [M+H]⁺。

ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（４８μＬ、０．２１ｍｍｏ）と合わせた。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物にＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）を滴下して添加した。沈殿物を集め、Ｈ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させた。

ステップＣ：ステップＢからの粗生成物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。１０分間置いた後、揮発性物質を除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）中で分画した。有機層を除去して濃縮し、表題の化合物を得た（３６ｍｇ、７０％）。M.P. 180-186 ℃; MS m/z 369.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.02 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.14 (4H, m), 2.88 (4H, m), 2.36 (1H, br), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例２０に従って調製され得る。

＜実施例２１＞
Ｃｐｄ１７９の調製

ステップＡ：ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＣＨ_３ＣＮで希釈した。沈殿物を濾過し、ＣＨ_３ＣＮ（３ｘ）で洗浄して、乾燥させて、２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンをオフホワイトの固体として得た（２２５ｍｇ、６１％）。MS m/z 345.4 [M+H]⁺。

ステップＢ：ＤＭＡ（０．６ｍＬ）中の２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１２０℃で４時間加熱した。ＤＭＡを除去し、混合物をＣＨ_３ＣＮで希釈した。沈殿物を濾過し、ＣＨ_３ＣＮ（３ｘ）で洗浄し、乾燥して、表題の化合物を黄色の固体として得た（３１０ｍｇ、９５％）。M.P. 204-206℃; MS m/z 311.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.47 (1H,d, J = 1.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.68 (1H, s), 3.14 (4H, m), 2.87 (4H, m), 2.16 (3H, s)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例２１に従って調製され得る。

＜実施例２２＞
Ｃｐｄ１４３の調製

ステップＡ：実施例１のステップＡの手順に従って、メタノール（５０ｍＬ）中のメチル３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（３．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から、メチル３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，３−ジメトキシプロパノエートを得た。粗生成物を精製せずに次のステップで直接用いた。¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 6.93 (3H, m), 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.12 (6H, s), 2.92 (2H, s), 0.92 (3H, t, J = 7.1Hz)。

ステップＢ：上述のケタール中間体に、５−ブロモピリジン−２−アミン（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。粗生成物をアセトニトリルで粉砕し、濾過して、表題の化合物を白色の固体として得た（６．８ｇ、９４％）。MS m/z 360.9 [M+H]⁺, 362.9 [M+2+H]⁺。

ステップＣ：実施例１４のパート３のステップＡにおける手順に従って、アセトニトリル（２ｍＬ）中の７−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｂ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た（０．２２ｍｇ、９５％）。MS m/z 464.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 1.5, 9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.54 (s,1H), 4.09 (bs, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.59 (m, 2H), 2.64-2.63 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。

ステップＤ：ステップＡから得られた中間体を、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、４ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。有機物を乾燥させ、濃縮し、塩基性アルミナカラム上でクロマトグラフィーに供し、メタノール（１０％）を伴うジクロロメタンで溶出して、表題の化合物を白色の固体として得た（１５０ｍｇ、８８％）。M.P. 196-198 ℃; MS m/z 364.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2, 9.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.41 (bs, 2H)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例２２に従って調製され得る。

＜実施例２３＞
Ｃｐｄ１８８の調製

２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０５ｍＬ、３７％、〜０．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（１ｍＬ）中で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、重炭酸ナトリウムで中和した。有機物を乾燥させ、濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得た（２６ｍｇ、８３％）。M.P. 165-168 ℃; MS m/z 378.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz,DMSO-d₆) δ 8.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2, 9.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J =2, 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.09 (bs, 2H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.56 (bs, 2H), 2.51 (s, 3H)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例２３に従って調製され得る。

＜実施例２４＞
Ｃｐｄ１４４の調製

ステップＡ：酢酸エチル（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例２２のステップＣに示したとおりに調製した）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（１０ｍｇ）の混合物を、１気圧の水素下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、シリカカラム上でクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０／７０）で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た（７５ｍｇ、７５％）。これをさらに精製することなく次のステップで直接用いた。MS m/z 466.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2, 8.5 Hz,1H), 7.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.9 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.92 (bs, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.69-2.65 (1H, m), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.24 (s, 9H)。

ステップＢ：実施例２２のステップＤの手順に従って、上述のステップＡからの生成物およびジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ）から、表題の化合物を白色の固体として得た（４９ｍｇ、８３％）。M.P. 214-217 ℃; MS m/z 366.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2, 9.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.30 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.01 (tt, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H)。

＜実施例２５＞
Ｃｐｄ１６４の調製

実施例２３の手順に従って、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１０μＬ、３７％、０．１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を白色の固体として得た（７．６ｍｇ、７３％）。M.P. 181-183 ℃; MS m/z 380.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.76 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.0 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2 Hz,1H), 7.72 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.89 (s,3H), 3.84 (s, 3H), 2.91 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例２５に従って調製され得る。

＜実施例２６＞
Ｃｐｄ２６３の調製

パート１：実施例１４のパート２の手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中の７−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６６１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）（実施例２２のステップＢに従って調製した）、ＫＯＡｃ（５３０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として得た（５６０ｍｇ、７６％）。ボロン酸について、MS m/z 327.1 [M+H]⁺。

パート２：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４２８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ）溶液を、アルゴン下、−７８℃で滴下して添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）−メタンスルホンアミド（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を添加し、次いで反応物を室温で２時間より長く温めた。室温で一晩撹拌した後、反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、有機物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を塩基性アルミナカラム上でクロマトグラフィーに供し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出して、表題の化合物を無色の油状物として得た（２９０ｍｇ、３７％）。

パート３，ステップＡ：実施例１４のパート３のステップＡの手順に従って、アセトニトリル（４ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを白色の固体として得た（０．２２ｍｇ、６２％）。MS m/z 464.3 [M+H]⁺。

パート３，ステップＢ：実施例２２のステップＢの手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）から、表題の化合物を得た（１６０ｍｇ、７９％）。M.P. 146-150 ℃; MS m/z 364.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2, 9.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H),7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.29 (bs, 2H), 2.40-2.36 (m, 4H)。

＜実施例２７＞
Ｃｐｄ２３７の調製

ステップＡ：ＮａＨ（鉱油中に６０％分散、１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（４８．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−Ｆ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。少量の氷水を添加して、反応をクエンチした。大部分のＴＨＦを揮発させた後、この混合物にエーテルを添加し、沈殿物を濾過し、乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。これをさらに精製することなく次のステップに用いた。

ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中に０℃で溶解させた。この混合物を、出発原料が消えるまで、０℃で２時間撹拌した。大部分のＴＦＡを揮発させた後、反応混合物に氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３を添加した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、表題の化合物を得た（５７ｍｇ、２ステップで７４．８％）。M.P. 221-224 ℃; MS m/z 382.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.58 (1H, d, J = 2.9 Hz),,7.81-7.86 (2H, m), 7.73-7.78 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.01 (1H, s), 4.82-4.86 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.23-3.27 (2H, m), 3.04-3.09 (2H, m), 2.13-2.18 (2H, m), 1.85-1.91 (2H, m)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例２７に従って調製され得る。

＜実施例２８＞
Ｃｐｄ５２の調製

ステップＡ：エチル２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセテート（６７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（０．６８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を６０℃で２時間加熱した。この混合物を、処理なしに次のステップに用いた。

ステップＢ：混合物に４−クロロピリジン−２−アミン（４２４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を直接添加した。この混合物を１２０℃で２０分間加熱した。この混合物を、処理なしに次のステップに用いた。

ステップＣ：ステップＢからの混合物にピペラジン（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃でさらに３０分間撹拌した。この混合物をシリカ上で、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＭｅＯＨ（１％トリメチルアミン）を用いてクロマトグラフィーに供し、表題の化合物を黄色の粉末として得た（１２０ｍｇ、１１％）。M.P. 175-179 ℃; MS m/z 367.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 8.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.40 (1H, s), 7.44(1H, d, J = 2.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.48 (4H, m), 2.82 (4H, m)。

＜実施例２９＞
Ｃｐｄ２２０の調製

ステップＡ：実施例１４のパート１に従って調製した７−ブロモ−２−クロロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで濾過した。集めた物質をシリカ上でＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーに供し、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（１３０ｍｇ、６４％）。MS m/z 409.4 [M+H]⁺。

ステップＢ：ステップＡからの中間体（０．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（７７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を、アルゴン下、８０℃で２時間勢いよく撹拌した。有機層を除去し、濃縮した。残渣をシリカ上でＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーに供した。

ステップＣ：ステップＢからのＢｏｃ保護された中間体を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解させた。２０分後、揮発性物質を除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＫ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ）中で分画した。有機層を除去し、濃縮して、表題の化合物を白色の粉末として得た（３０ｍｇ、１７％）。M.P. 202-206 ℃; MS m/z 355.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 8.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 2.3 Hz),7.67 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 2.3 Hz), 7.54 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 9.2), 7.30 (1H, t, J = 8.8 Hz), 5.62 (1H, s), 3.90 (3H, s), 3.57 (4H, m), 2.75 (4H, m), 2.42(1H, br s)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例２９に従って調製され得る。

＜実施例３０＞
Ｃｐｄ２７６の調製

ステップＡ：７−ブロモ−２−クロロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．２９ｇ、５ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（８５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）と合わせた。この混合物を８０℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中で分画した。有機層を集め、濃縮した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィーに供し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＥｔＯＡｃ（０％〜５０％）で溶出し、２−クロロ−７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを白色の粉末として得た（５２０ｍｇ、３４％）。MS m/z 305.0 [M+H]⁺。

ステップＢ：２−クロロ−７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）中の４−アミノピペリジン（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を１２０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物にＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を濾過した。集めた物質をＣＨ_３ＣＮで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題の化合物を白色の粉末として得た（１１５ｍｇ、５２％）。M.P. 268-283 ℃; MS m/z 369.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 8.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 2.3 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 2.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.2), 7.30 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.70 (1H, s), 5.20 (2H, br), 4.36 (2H, br), 3.92 (3H, s), 3.04 (3H, m), 1.87 (2H, m), 1.32 (2H, m)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例３０に従って調製され得る。

＜実施例３１＞
Ｃｐｄ８５の調製

パート１，ステップＡ：０℃において、ＭｇＣｌ_２（２．８５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２７ｍＬ）懸濁液に、ジエチルマロネート（３，４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後１ＮのＨＣｌで処理し、エーテルで抽出し、乾燥し、揮発させた。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（５％〜４０％）を用いてシリカ上で精製して、ジメチル２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）マロネートを得た（７．３８ｇ、１００％）。MS m/z 297.1 [M+H]⁺。

パート１，ステップＢ：室温において、ジメチル２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）マロネート（２．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（９．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．７５ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いでこの混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＰＯＣｌ_３を真空下で除去し、残渣を氷水で処理に、エーテルで抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、揮発させた。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（５％〜５０％）を用いてシリカ上で精製して、表題の化合物を得た（２．０ｇ、６４％）。MS m/z 282.9 [M+H]⁺。

パート２：−７８℃において、ＬＤＡ（１．５Ｍ、１３．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、２．５−ジフルオロピリジン（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下して添加した。次いで温度を室温まで上げ、この混合物を室温で２時間撹拌して、反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、揮発させた。残渣をヘキサン中の酢酸エチル（５％〜５０％）を用いてシリカ上で精製して、２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトニトリルを得た（０．８ｇ、５９％）。MS m/z 137.0 [M+H]⁺。

パート３，ステップＡ：２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトニトリル（４４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に、６０％ＮａＨ（２０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでジメチル２−（クロロ（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン）マロネート（１０２ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５分間撹拌し、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。この混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、さらに精製することなく次のステップで用いた。

パート３，ステップＢ：ステップＡからの粗製の固体を、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）で処理した。この混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空下で揮発させ、粗生成物をさらに精製することなく次のステップで用いた。

パート３，ステップＣ：ステップＢからの粗生成物を、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のピペラジン（８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と共に１２０℃で一晩加熱した。Ｎ_２によって溶媒を除去し、ジクロロメタン中のメタノール（１０％）を用いてシリカ上で精製して、表題の化合物を得た（３０ｍｇ、２５％）。M.P. 199-202 ℃; MS m/z 391.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.59(1H, dd, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.52 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.23-3.21 (4H, m), 3.05-3.03 (4H, m)。

＜実施例３２＞
Ｃｐｄ９１の調製

ステップＡ：２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトニトリル（０．７８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）に、トリメチルシリルクロライド（４．４ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を５０℃で一晩撹拌した。有機揮発性物質を真空下で除去し、残渣をエーテルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分画した。水層をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、乾燥させ、揮発させて、メチル２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセテートを油状物として得た（０．９ｇ、９３％）。これを、さらに精製することなく用いた。MS m/z 170.1 [M+H]⁺。

ステップＢ：実施例３１のパート３のステップＡの手順に従って、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のメチル２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセテート（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（１７６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびジメチル２−（クロロ（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン）マロネート（０．６９ｇ、２．２ｍｍｏｌ、実施例３１のパート１のステップＢにおいて調製した）から、所望のジメチル２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−１，３−ジカルボキシレートを得た（０．２ｇ、２４％）。MS m/z 416.1 [M+H]⁺。

ステップＣ：ジメチル２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−１，３−ジカルボキシレート（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６．０ｍＬ）をＬｉＯＨ水溶液（２．０Ｎ、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で２時間撹拌した。水溶液処理し、揮発させて、黒っぽい残渣を得た。これをＴＦＡ（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）で処理し、１００℃で１時間撹拌した。Ｎ_２によって溶媒を除去し、ヘキサン中の酢酸エチル（２５％〜７５％）を用いて精製して、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オンを得た（３０ｍｇ、２１％）。MS m/z 300.2 [M+H]⁺。

ステップＤ：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（０．２ｍＬ）を、１２０℃で４８時間撹拌した。Ｎ_２によって溶媒を除去し、ジクロロメタンおよびメタノール（１０％）によって精製し、表題の化合物を得た（２４ｍｇ、６３％）。M.P. 243-245 ℃; MS m/z 380.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.52 (1H, d,J = 2.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.30 (2H, dt, J = 10.4, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.58-3.54 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.21-3.19 (1H, m), 3.12-3.04 (2H, m), 2.85-2.80 (1H, m), 2.49 (1H, t, J = 11.1 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz)。

＜実施例３３＞
Ｃｐｄ１０６の調製

ステップＡ：アルゴン雰囲気下、室温において、トルエン（４０ｍＬ）中のＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．５５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤａｖｅＰｈｏｓ（０．５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＨＭＤＳのヘキサン溶液（１．０Ｍ ｘ ５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を１０分間撹拌し、次いで−１０℃まで冷却し、そこにｔｅｒｔ−ブチルアセテート（６．２ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１０分間撹拌した。次いで２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加の完了後、温度を室温まで上げ、混合物をさらに１時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液によってクエンチした。水溶液処理し、ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜２０％）を用いたクロマトグラフィーを行い、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセテートを得た（２．６ｇ、６２％）。

ステップＢ：実施例３１のパート３のステップＡの手順に従って、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセテート、６０％ＮａＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジメチル２−（クロロ（３，４−ジメトキシフェニル）−メチレン）マロネート（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例３１のパート２のステップＢにおいて調製した）から、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−１，３−ジカルボキシレートを得た。粗製の固体をさらに精製することなく、次のステップで直接用いた。

ステップＣ：実施例３１のパート３のステップＢの手順に従って、ステップＢからの粗製の固体、ＴＦＡ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）から、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン（１４５ｍｇ、４８％）を得た。MS m/z 300.2 [M+H]⁺。

ステップＤ：実施例３１のパート３のステップＣの手順に従って、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（７５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を得た（３０ｍｇ、３３％）。M.P. 170-172 ℃; MS m/z 366.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.32-7.27 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.25-3.20 (4H, m), 3.13-3.07 (4H, m)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、薬剤および反応条件に置き換えることによって実施例３３に従って調製され得る。

＜実施例３４＞
Ｃｐｄ２４５の調製

ステップＡ：ジオキサン（２０ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン（２．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルエチルマロネート（３．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−ニコチン酸（０．２４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。次いでこの混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、揮発させた。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、ヘキサン中の酢酸エチル（１０％〜５０％）を用いたクロマトグラフィーに供して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセテートを得た（１．２ｇ、４４％）。

ステップＢ：実施例３３のステップＢおよびＣの手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中に６０％分散、０．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、２−（クロロ（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン）マロネート（２．０ｍｍｏｌ）と反応させた。ＴＦＡ（５．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中１００℃で脱保護および脱炭酸反応させて、７−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン（０．１７ｇ、６８％）を得た。MS m/z 360.1 [M+H]⁺, 362.0 [M+2+H]⁺。

ステップＣ：アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の７−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（３８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０Ｍ ｘ ０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。次いでこの混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、ジクロロメタン中の酢酸エチル（２０％〜１００％）を用いたクロマトグラフィーに供して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（０．１６ｇ、７３％）。MS m/z 463.3 [M+H]⁺。

ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いでこの混合物を揮発させ、ジクロロメタンで処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、揮発させて、表題の化合物を得た（６３ｍｇ、１００％）。M.P. 174-176 ℃; MS m/z 363.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 9.2, 1.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.99 (1H, J = 8.2 Hz), 6.86 (2H, br s), 6.36 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.67-3.60 (2H, m), 3.24-3.13 (2H, m), 2.62-2.55 (2H, m), 2.21 (1H, br s)。

＜実施例３５＞
Ｃｐｄ２４９の調製

実施例２３における手順に従って、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の１０％メタノール中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（３０％、１４μＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を得た（２６ｍｇ、８３％）。M.P. 194-196 ℃; MS m/z 377.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.03 (1H, s), 7.51-7.44 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.98 (1H, J = 8.2 Hz), 6.87-6.82 (2H, m), 6.26 (1H, s), 3.98 (3H,s), 3.95 (3H, s), 3.48 (2H, br s), 3.06-2.97 (2H, m), 2.90-2.80 (2H, m), 2.65 (3H, s)。

＜実施例３６＞
Ｃｐｄ３０６の調製

パート１，ステップＡ：公知の製法（ＷＯ２００７／０６７６１２）に従い１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンから３ステップで調製した２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−フルオロアニリン（３．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ_２（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。水素下（１ａｔｍ、バルーン）、室温で２３時間撹拌後、混合物を、セライトを通して濾過した。濾過物を濃縮して２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェノールを茶色の固形物として生じさせ、精製せずに次のステップに使用した。MS m/z 206.1 [M+H]⁺ , 208.0 [M+2+H]⁺。

パート１，ステップＢ：ステップＡ由来の粗製の２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェノールの１，１，１−トリエトキシエタン（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．９６ｍＬ、１２．６ｍＬ）を室温で添加した。１５時間後、混合物を、Ｎａ_２Ｃｏ_３を用いて中和し、濾過した。濾過物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたクロマトグラフにかけ、６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを、黄褐色の固形物として得た（２．５３１ｇ、８８％）。MS m/z 230.0 [M+H]⁺ , 232.1 [M+2+H]⁺。

パート１，ステップＣ：６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．５３１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．０８７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．２５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４４９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン溶液（２５ｍＬ）を脱気し、窒素気流化、８５℃で加熱した。１５時間後、ＬＣ−ＭＳは、出発原料の消失を示すとともに、ボロン酸とボロン酸ピナコールエステルとの比率が〜２／１の混合物の生成物を示した。ボロン酸生成物：MS m/z 196.1 [M+H]⁺；ピナコールボロン酸エステル生成物：MS m/z 278.2 [M+H]⁺ 。この反応混合物を濃縮して乾燥し、次のステップに用いた。

パート２，ステップＡ：パート１由来の粗製のボロン酸ピナコールエステル／ボロン酸（〜４ｇ、〜４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．７９２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、実施例１４のパート１にて調製）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２Ｃｏ_３（２Ｍ、６．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ_３ＣＮ（１２ｍＬ）の混合物を脱気した後、窒素下６０℃で２．５時間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣を水およびＣＨ_３ＣＮで洗浄し、７−フルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２ａ］ピリミジン−４−オンを、灰色がかった固形物として得た（１．１１９ｇ、８９％）。MS m/z 314.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 - 9.01 (1H, m), 8.39 - 8.48 (1H, m), 8.11 - 8.20 (2H, m), 7.86 - 7.96 (1H, m), 7.21 - 7.29 (1H, m), 2.69 (3H, s)。

パート２、ステップＢ：７−フルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２ａ］ピリミジン−４−オン（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピペラジン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＡ溶液（０．５ｍＬ）を、１２０℃で１５時間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフにかけ（１０〜１５％メタノール／ジクロロメタン）、表題の化合物を黄色の固形物として得た（２６ｍｇ、３３％）。Ｍ．Ｐ．２０７〜２０９℃。MS m/z 394.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ8.39 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.20 - 8.24 (1H, m), 8.05 - 8.16 (2H, m), 7.71 - 7.77 (1H, m), 7.11 (1H, s), 3.56 - 3.68 (2H, m), 2.98 - 3.06 (1H, m), 2.78 - 2.88 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.62 - 2.68(1H, m), 2.27 - 2.34 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示の更なる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に置換することによって実施例３６に従って調製され得る。

＜実施例３７＞
Ｃｐｄ４４３の調製

ステップＡ：７−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル溶液（４ｍＬ）を脱気した後、窒素下６０℃で一晩加熱した。揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフにかけ（３０％酢酸エチル／ジクロロメタン）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、黄色の固形物として得た（５７９ｍｇ、８０％）。MS m/z 362.8 [M+H]⁺。

ステップＢ：ステップＡ由来の生成物（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を脱気した後、７５℃で一晩加熱した。混合物を水およびＣＨ_３ＣＮで洗浄した。揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフにかけ（０〜２％メタノール／ジクロロメタン）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、オフホワイトの固形物として得た（３２７ｍｇ、６５％）。MS m/z 458.5 [M+H]⁺。

ステップＣ：実施例２２のステップＤの手順に従い、上記ステップＢ由来の生成物（３２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ、ジオキサン溶液）により、表題の化合物を、オフホワイトの固形物として得た（１９４ｍｇ、７６％）。Ｍ．Ｐ．２００〜２０３℃；MS m/z 358.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 8.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30-8.26 (m, 2H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.46-3.44 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示の更なる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に置換することによって実施例３７に従って調製され得る。

＜実施例３８＞
Ｃｐｄ３４２の調製

ステップＡ：実施例９のステップＧの手順に従い、２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン（４１５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、エチル３−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（５２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＰＰＴｓ（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）により、２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−７−ブロモ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、黄色の固形物として得た（４９８ｍｇ、６７％）。MS m/z 370.2 [M+H]⁺, 372.2 [M+2+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 - 9.09 (1H, m), 8.53 - 8.62 (1H, m), 8.08 - 8.18 (1H, m), 7.68 - 7.75 (1H, m), 7.55 - 7.63 (1H, m), 7.01 - 7.09 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.44 (3H, s)。

ステップＢ：実施例２２のステップＣの手順に従い、７−ブロモ−２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４９８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４８２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、オフホワイトの固形物として得た（０．５７ｇ、８４％）。MS m/z 473.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 - 8.89 (1H, m), 8.53 - 8.61 (1H, m), 8.23 - 8.32 (1H, m), 7.71 - 7.79 (1H, m), 7.55 - 7.61 (1H, m), 6.99 - 7.04 (1H, m), 4.03 - 4.14 (2H, m), 3.55 - 3.65 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.53 - 2.58 (2H, m), 2.43 (3H, s), 1.44 (9H, s)。

ステップＣ：実施例２２のステップＤの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、ＨＣｌ（２ｍＬ、４Ｎジオキサン溶液）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）により、表題の化合物を、オフホワイトの固形物として得た（２３４ｍｇ、８４％）。Ｍ．Ｐ．２０７〜２１０℃；MS m/z 373.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80(1H, s), 8.55 - 8.60 (1H, m), 8.27 - 8.32 (1H, m), 7.73 - 7.78 (1H, m), 7.58 - 7.63 (1H, m), 7.00 - 7.05 (1H, m), 6.57 - 6.65 (1H, m), 3.42 - 3.47 (2H, m), 2.93 - 2.98 (2H, m), 2.72 - 2.76 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.39 (3H, s)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示の更なる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に置換することによって実施例３８に従って調製され得る。

＜実施例３９＞
Ｃｐｄ６２９の調製

（Ｒ）−２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例９にて調製）、ホルムアルデヒド（０．０３９ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ、３７％水溶液）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムを用いて中和した。有機物を乾燥、濃縮し、クロマトグラフにかけ（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、表題の化合物を、黄色の固形物として得た（４５ｍｇ、９０％）。Ｍ．Ｐ．２５７〜２５９℃；MS m/z 418.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (1H, s), 8.25 - 8.26 (1H, m), 8.12 - 8.14 (1H, m), 7.72 - 7.74 (1H, m), 7.55 (1H, s), 6.95 (1H, s), 3.60 - 3.65 (2H, m), 3.08 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.84 - 2.89 (2H, m), 2.43-2.52 (2H, m, DMSO-d₆により不明瞭), 2.45 (3H, s), 2.29 - 2.31 (1H, m), 2.24 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.6 Hz ), 1.91 (3H, d, J = 6.2 Hz)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示の更なる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に置換することによって実施例３９に従って調製され得る。

＜実施例４０＞
Ｃｐｄ６２５およびＣｐｄ６２６の調製

ステップＡ：エチル４−クロロ−６−メチルピラゾロ［１．５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（２．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ、実施例９のステップＣにて調製）、およびナトリウムメトキシド（６０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、０．５Ｍメタノール溶液）を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して大部分のメタノールを除去し、水で希釈し、６ＮのＨＣｌを用いて中和した。沈殿した白色の固形物を濾過し、水およびＣＨ_３ＣＮで洗浄し、乾燥することにより、エチル４−メトキシ−６−メチルピラゾロ［１．５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを、白色の固形物として得た（１．３８７ｇ、６２％）。MS m/z 222.2 [M-CH₃+H]⁺ 。

ステップＢ：実施例９のステップＥの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチルアセテート（１．６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＬＤＡ（１０．２ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、１．５Ｍ ＴＨＦ溶液）、およびエチル４−メトキシ−６−メチルピラゾロ［１．５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（１．３８７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）により、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシ−６−メチルピラゾロ［１．５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエートを、油状物として得た（１．３５ｇ、７２％）。MS m/z 306.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.35 (1H, s), 7.27 (1H, s) 4.05 (3H, s), 4.01 (2H, s), 2.36 (3H, s), 1.38 (9H, s)。

ステップＣ：実施例９のステップＦの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシ−６−メチルピラゾロ［１．５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（１．３５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）により、エチル３−（４−メトキシ−６−メチルピラゾロ［１．５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエートを、黄色がかった固形物として生じさせ、精製せずに次のステップに使用した。MS m/z 278.3 [M+H]⁺。

ステップＤ：エチル３−（４−メトキシ−６−メチルピラゾロ［１．５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（〜４．４３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロ−ピリジン（０．５９６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＰＰＴｓ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびオルトケイ酸テトラエチル（１．０ｍＬ，４．４３ｍｍｏｌ）の混合物のｍ−キシレン溶液（２．２ｍＬ）を、１３０℃で加熱した。１５時間後、混合物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、７−フルオロ−２−（４−メトキシ−６−メチルピラゾロ［１．５−ａ］ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、黄色の固形物として得た（１．０１５ｇ、７０％）。MS m/z 326.3 [M+H]⁺。

ステップＥ：７−フルオロ−２−（４−メトキシ−６−メチルピラゾロ［１．５−ａ］ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−ピペラジン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＡ溶液（０．６ｍＬ）を、１３０℃で加熱した。６時間後、混合物を室温に冷却し、クロマトグラフにかけ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、および、１０％３．５Ｎ アンモニア（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液））、Ｃｐｄ６２５（１２ｍｇ、１０％）およびＣｐｄ６２６（８．５ｍｇ、７％）を、各々黄色の固形物として得た。

Ｃｐｄ６２５：Ｍ．Ｐ．２４２〜２４４℃；MS m/z 406.5 [M+H]⁺;¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ8.33 - 8.38 (1H, m), 8.24 - 8.30 (1H, m), 8.09 - 8.15 (1H, m), 7.70 - 7.74 (1H, m), 7.34 - 7.39 (1H, m), 6.92 - 6.96 (1H, m), 4.07 (3H, s), 3.21 - 3.29 (4H, m), 2.5 (4H, m, DMSO-d₆により不明瞭), 2.37 (3H, s), 2.26 (3H, s)。

Ｃｐｄ６２６：Ｍ．Ｐ．２８０〜２８３℃；MS m/z 392.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.4 (1H, s), 8.24 - 8.28 (1H, m), 8.09 - 8.14 (1H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m), 7.63 - 7.67 (1H, m), 7.48 (1H, s), 6.88 (1H, s), 3.22 - 3.29 (4H, m), 2.51 - 2.56 (4H, m), 2.24 - 2.30 (3H, s), 2.15 (3H, s)。

＜実施例４１＞
Ｃｐｄ６８８の調製

ステップＡ：エチル４−クロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（０．９５６ｇ、４ｍｍｏｌ、実施例９のステップＣにて調製）、ジメチルアミン（２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）、および、Ｅｔ_３Ｎ（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、６０℃で加熱した。１５時間後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄し、乾燥および濃縮し、エチル４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを、オフホワイトの固形物として得た（０．９９ｇ、９９％）。MS m/z 249.3 [M+H]⁺ 。

ステップＢ：エチル４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（０．９９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．９５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、−２０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、０．９Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。１時間後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を濃縮し、クロマトグラフにかけ（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、エチル３−（４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエートを、淡黄色の油状物として得た（０．４８ｇ、４０％）。MS m/z 291.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.73 (1H, s), 7.05 (1H, s), 5.43 (2H, s), 3.96 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.28 (6H, s), 2.20 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz)。

ステップＣ：実施例４０のステップＤの手順に従い、エチル３−（４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．４８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロ−ピリジン（１７９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＰＰＴｓ（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、および、オルトケイ酸テトラエチル（０．３６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）の混合物のｍ−キシレン溶液（０．８ｍＬ）により、２−（４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、黄色の固形物として得た（０．３９ｇ、７２％）。MS m/z 339.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 - 9.00 (1H, m), 8.06 - 8.18 (1H, m), 7.91 - 7.94 (1H, m), 7.85 - 7.91 (1H, m), 7.55 - 7.61 (1H, m), 6.98 - 7.08 (1H, m), 3.36 (6H, s), 2.25 (3H, s)。

ステップＤ：７−フルオロ−２−（４−メトキシ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＡ溶液（０．５ｍＬ）を、１５０℃で加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄し、表題の化合物を、黄色の固形物として得た（６０ｍｇ、９８％）。Ｍ．Ｐ．２４５〜２４８℃；MS m/z 405.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 - 8.28 (1H, m), 8.06 - 8.11 (1H, m), 7.89 - 7.92 (1H, m), 7.69 - 7.75 (1H, m), 7.50 - 7.55 (1H, m), 6.92 (1H, s), 3.35 (6H, s), 3.12 - 3.19 (4H, m), 2.87 - 2.92 (4H, m), 2.80 (1H, s), 2.24 (3H, s)。

＜実施例４２＞
Ｃｐｄ６９４の調製

ステップＡ：２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例３８および２４の手順に従い調製）、および、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、９０％工業グレード（tech grade））の混合物のジクロロエタン溶液（１ｍＬ）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ１滴を添加した。混合物を６０℃で撹拌した。１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、濃縮し、クロマトグラフにかけ（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、７−（１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、白色の固形物として得た（７０ｍｇ、７０％）。MSm/z 503.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 - 8.82 (1H, m), 8.54 - 8.61 (1H, m), 8.00 - 8.10 (1H, m), 7.72 - 7.79 (1H, m), 7.58 - 7.63 (1H, m), 6.99 -7.03 (1H, m), 3.86 - 3.95 (2H, m), 3.71 - 3.81 (2H, m), 3.06 - 3.15 (2H, m), 3.00 - 3.06 (2H, m), 2.70 - 2.80 (1H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.28 - 2.38 (2H, m), 1.82 - 1.90 (2H, m), 1.59 - 1.71 (2H, m), 1.32 - 1.37 (6H, m), 1.27 (3H, s)。

ステップＢ：７−（１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２Ｎ）を添加した。混合物を室温で撹拌した。１５時間後、混合物を、過剰の７ＮのＮＨ_３（ＭｅＯＨ溶液）で処理し、濃縮し、クロマトグラフにかけ（１０％ ２．５Ｎ ＮＨ_３（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液））、表題の化合物を、黄色の固形物として得た（４５ｍｇ、９７％）。Ｍ．Ｐ．２２８〜２３０℃；MS m/z 463.6 [M+H]⁺;¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ8.77 - 8.84 (1H, m), 8.54 - 8.61 (1H, m), 8.02 - 8.10 (1H, m), 7.90 - 7.94(1H, m), 7.74 - 7.79 (1H, m), 7.57 - 7.63 (1H, m), 6.99 - 7.05 (1H, m), 4.21 - 4.31 (2H, m), 3.42 - 3.59 (4H, m), 3.10 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.89 - 3.00 (2H, m), 2.70-2.72 (1H, m), 2.57 - 2.62 (1H, m), 2.45 (3H, s), 1.79 - 1.89 (2H, m), 1.63 - 1.75 (2H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.5 Hz)。

＜実施例４３＞
Ｃｐｄ６６２の調製

２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例２４の手順に従い調製）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を、８０℃で加熱した。７時間後、混合物を室温に冷却し、クロマトグラフにかけ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、表題の化合物を、黄色の固形物として得た（２９ｍｇ、４４％）。Ｍ．Ｐ．１９７〜１９９℃；MS m/z 421.4 [M+H]⁺;¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ8.79 - 8.85 (1H, m), 8.55 - 8.60 (1H, m), 8.05 - 8.11 (1H, m), 7.73 - 7.80 (1H, m), 7.57 - 7.62 (1H, m), 7.02 (1H, s), 4.59 - 4.65 (1H, m), 4.48 - 4.55 (1H, m), 3.01 - 3.07 (2H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.68 - 2.72 (1H, m), 2.62 - 2.67 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.12 - 2.21 (2H, m), 1.85-1.88 (2H, m), 1.70-1.88 (2H, m)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示の更なる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に置換することによって実施例４３に従って調製され得る。

＜実施例４４＞
Ｃｐｄ７９８の調製

パート１、ステップＡ：２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ、トランス／シス異性体比〜１．５／１の混合物）、および、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．４０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のエーテル溶液に、ＮａＯＨ（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１Ｎ水溶液）を添加した。混合物を室温で撹拌した。３６時間後、混合物をエーテルで抽出した。有機物を濃縮し、クロマトグラフにかけ（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを、トランス／シス比〜１．２／１の混合物として得た（１．９９ｇ、８７％、透明な油状物）。一晩放置すると、この透明な油状物から固形物が沈殿した。固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル トランス−２，６−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．３７６ｇ、１６％）を得た（¹H NMRより９５％トランス体）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.33 - 4.45 (2H, m), 2.80 - 2.90 (2H, m), 2.33 - 2.44 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.26 (6H, d, J = 6.9 Hz). この¹H NMRは、シスおよびトランス異性体の混合物におけるトランス異性体の¹H NMR(US200839454, JOC, 1993, 58, 1109-1117)と一致する。

パート１、ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル トランス−２，６−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２２６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７ｍＬ）に、−７８℃で、ＮａＨＭＤＳを添加した。１時間後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、エーテルで抽出した。有機物を濃縮し、クロマトグラフにかけ（１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ｔｅｒｔ−ブチル トランス−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（０．４１５ｇ、９８％）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 5.77 - 5.85 (1H, m), 4.29 - 4.44 (2H,m), 2.81 - 2.90 (1H, m), 2.15 - 2.23 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.37 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz)。

パート２、ステップＡ：実施例１４のパート２の手順に従い、７−ブロモ−２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．７４ｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例３８のステップＡにて調製）、ＫＯＡｃ（５９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（６ｍＬ）により、２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルボロン酸を得た。粗中間体をそのまま次のステップに使用した。MS m/z 336.3 [M+H]⁺。

パート２、ステップＢ：実施例１４のパート３のステップＡの手順に従い、２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルボロン酸（〜２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．４１５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．５ｍＬ、２．０Ｍ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−トランス−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、黄色の固形物として得た（０．５ｇ、８７％）。MS m/z 501.4 [M+H]⁺。

パート２、ステップＣ：実施例３８のステップＣの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−トランス−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン溶液、０．５ｍＬ）により、表題の化合物を、黄色の固形物として得た（２５ｍｇ、６２％）。Ｍ．Ｐ．２２８〜２３１℃、MS m/z 401.3 [M+H]⁺; ¹HNMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 - 8.82 (1H, m), 8.54 - 8.58 (1H, m), 8.25 -8.32 (1H, m), 7.70 - 7.76 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.02 (1H, s), 6.50 - 6.58 (1H,m), 3.64 - 3.75 (1H, m), 3.08 - 3.18 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.41-2.44 (1H, m), 2.43 (3H, s), 1.99 - 2.08 (1H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz)。

＜実施例４５＞
Ｃｐｄ７６４の調製

ステップＡ：実施例９のステップＨの手順に従い、２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６１８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメート（４８１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２．０ｍＬ）により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバメートを、黄色の固形物として得た（０．９０ｇ、９２％）。MS m/z 490.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 - 8.59 (1H, m), 7.97 - 8.03 (1H, m), 7.72 - 7.82 (2H, m), 7.48 - 7.57 (1H, m), 7.04-7.08 (1H, m), 6.87 - 6.94 (1H, m), 3.41 - 3.50 (2H, m), 3.35 - 3.41 (1H, m), 2.97- 3.16 (3H, m), 2.73 (3H, s), 2.47-2.51 (1H, m, DMSO-d₆により不明瞭), 2.43 (3H,s), 2.04 - 2.16 (1H, m), 1.71 - 1.83 (1H, m), 1.39 (9H, s)。

ステップＢ：実施例３８のステップＣの手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバメート（０．３９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（２．０ｍＬ、４Ｍ、ジオキサン溶液）、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）により、表題の化合物を、黄色の固形物として得た（０．１９ｇ、６２％）。Ｍ．Ｐ．２４４〜２４６℃；MS m/z 390.4 [M+H]⁺;¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ8.52 - 8.57 (1H, m), 7.96 - 8.03 (1H, m), 7.73 - 7.80 (2H, m),7.52 (1H, s), 6.90 (1H, s), 3.42 - 3.50 (2H, m), 3.34 - 3.41 (1H, m), 3.10 - 3.18 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.59 - 2.70 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.34 - 2.42 (1H, m), 2.09 - 2.16 (1H, m), 1.73 - 1.82 (1H, m)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示の更なる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に置換することによって実施例４５に従って調製され得る。

＜実施例４６＞
Ｃｐｄ２９４の調製

ステップＡ：２−クロロ−７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、実施例３０のステップＡに従い調製）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２２２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）、およびＫ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）と混合した。混合物を、８０℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボキシレートを、次のステップにそのまま用いた粗生成物として得た。

ステップＢ：ステップＡ由来のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボキシレートを、ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。１０分後、揮発性物質を窒素気流下で除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＫ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ）で分離した。有機層をシリカゲルに定着させ、０〜１０％ＭｅＯＨ（３％ＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出することにより、表題の化合物を、白色の粉末として得た（１５０ｍｇ、７２％）。Ｍ．Ｐ．１８８〜１９２℃；MS m/z 352.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 9.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 2.2 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 2.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.63 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, m), 6.44 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.46 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.39 (2H, m)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示の更なる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に置換することによって実施例４６に従って調製され得る。

＜実施例４７＞
Ｃｐｄ７１４の調製

ステップＡ：３−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、シクロプルピル臭化亜鉛（１５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフにかけ、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出し、３−シクロプロピル−２−ニトロピリジンを、白色の固形物として得た（１．１ｇ、６７％）。MS m/z 165.2 [M+H]⁺ 。

ステップＢ：３−シクロプロピル−２−ニトロピリジン（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、水素下（３０ｂａｒ）、３０℃で、１０％Ｐｄ／Ｃを含有するカートリッジに通した。溶液を濃縮することにより、３−シクロプロピル−２−アミノピリジンを、無色の油状物として得た（８９８ｍｇ、定量的）。MS m/z 135.1 [M+H]⁺。

ステップＣ：実施例１６のステップＡの手順に従い、３−シクロプロピル−２−アミノピリジン（８９８ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシニミド（１．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）、およびクロロアセトン（０．８１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）により、６−ブロモ−８−シクロプロピル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを、黄褐色の粉末として得た（２５５ｍｇ、１５％）。MS m/z 251.1 [M+H]⁺, 253.1 [M+2+H]⁺。

ステップＤ：実施例１４のパート２の手順に従い、６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および、酢酸カリウム（１９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）により、８−シクロプロピル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。この粗生成物をそのまま次のステップに使用した。

ステップＥ：実施例１４のパート３のステップＡの手順に従い、ステップＤ由来の８−シクロプロピル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの粗生成物、２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１ｍｍｏｌ、実施例１４のパート１のステップＢにて調製）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）、およびＫ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ、４ｍＬ）により、２−（８−シクロプロピル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、黄褐色の粉末として得た（３３０ｍｇ、９９％）。MS m/z 335.2 [M+H]⁺。

ステップＦ：実施例１４のパート３のステップＢの手順に従い、２−（８−シクロプロピル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）により、表題の化合物を、黄褐色の粉末として得た（３８ｍｇ、６３％）。Ｍ．Ｐ．２７４〜２７７℃；MS m/z 401.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 9.14 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.43 (1H, m), 6.99 (1H, s), 3.14 (4H, m), 2.89 (4H, m), 2.48 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.35 (1H, br s), 1.13 (2H, m), 1.04 (2H, m)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示の更なる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に置換することによって実施例４７に従って調製され得る。

＜実施例４８＞
Ｃｐｄ６７４の調製

ステップＡ：２−アミノニコチン酸（４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させた。この混合物に、ボラン−ＴＨＦ錯体（４０ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。過剰の試薬を水酸化カリウム水溶液（２Ｍ、１５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を１０分間、激しく撹拌した。有機層を回収し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出し、（２−アミノピリジン−３−イル）メタノールを、白色の固形物として得た（１．０ｇ、２３％）。MS m/z 125.1 [M+H]⁺。

ステップＢ：実施例１６のステップＡの手順に従い、（２−アミノピリジン−３−イル）メタノール（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシニミド（１．５７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（１６ｍＬ）、およびクロロアセトン（０．８１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）により、（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）メタノールを、黄褐色の粉末として得た（８２ｍｇ、４％）。MS m/z 241.1 [M+H]⁺, 243.1 [M+2+H]⁺。

ステップＣ：実施例１４のパート２の手順に従い、６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１３３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）（３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、および、酢酸カリウム（６９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）により、（２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）メタノールを得た。この粗生成物をそのまま次のステップに使用した。

ステップＤ：実施例１４のパート３のステップＡの手順に従い、ステップＣ由来の（２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）メタノールの粗生成物、２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．３５ｍｍｏｌ、実施例１４のパート１のステップＢにて調製）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１Ｍ、２ｍＬ）により、７−フルオロ−２−（８−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、黄褐色の粉末として得た（１００ｍｇ、８８％）。MS m/z 325.2 [M+H]⁺。

ステップＥ：実施例１４のパート３のステップＢの手順に従い、７−フルオロ−２−（８−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）により、表題の化合物を、黄褐色の粉末として得た（１２０ｍｇ、９９％）。Ｍ．Ｐ．＞３２０℃；MS m/z 391.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 9.23 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.6 Hz), 7.96 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.87 (1H, s), 4.86 (2H, s), 3.14 (4H, m), 2.89 (4H, m), 2.37 (3H, s)。

＜実施例４９＞
Ｃｐｄ３５３の調製

ステップＡ：エチル３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（９０７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した後、オルトギ酸トリメチル（０．５９ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を窒素気流化で除去した。粗生成物に、５−ブロモピリミジン−２−アミン（５５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびジフェニルエーテル（２ｍＬ）を添加した。混合物を１７０℃で１０分間加熱した。反応混合物を、フラッシュシリカカラム（３３％ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に通し、エチル−３−（−５−ブロモピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリレートを、黄色の固形物として得た。MS m/z 408.0 [M+H]⁺, 410.0 [M+2+H]⁺。

ステップＢ：エチル−３−（−５−ブロモピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリレートに、ジフェニルエーテル（２ｍＬ）を添加した。反応物を１．５時間２２０℃に加熱した。混合物をクロマトグラフィー（１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、７−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、黄色の固形物として得た（３１４ｍｇ、２８％（２ステップに対して））。MS m/z 361.9 [M+H]⁺, 363.9 [M+2+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.20 (1H, d, J = 2.9 Hz),7.88 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.11(1H, d, J = 8.5 Hz), 3.88 (3H, s), 3.85 (3H, s)。

ステップＣ：７−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５３．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５０．５ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６２．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＡＣＮ（１ｍＬ）の混合物を脱気した後、窒素下、８０℃で一晩加熱した。揮発性物質を除去し、残渣を精製することなく次のステップに使用した。MS m/z 465.4 [M+H]⁺。

ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液を、０℃で２時間撹拌した。大部分のＴＦＡおよびＣＨ_２Ｃｌ_２をロータリーエバポレーション除去した後、氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３を、反応混合物に添加した。混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけることにより、表題の化合物を、黄色の固形物として得た。MS m/z 365.1 [M+H⁺]。

＜実施例５０＞
Ｃｐｄ４８６の調製

ステップＡ：２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ、実施例１４のパート１にて調製）、ＣｕＩ（１９．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（７０．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を脱気した後、窒素下、５０℃で一晩加熱した。揮発性物質を除去し、７−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの粗生成物をそのまま次のステップに使用した。MS m/z 261.1 [M+H⁺]。

ステップＢ：炭酸カリウム（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、粗生成物の７−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンのＭｅＯＨ溶液（３３ｍＬ）に添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ロータリーエバポレーションによりＭｅＯＨを除去した後、水を添加した。沈殿物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（８％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、２−エチニル−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、黄色の固形物として得た（１９２．１ｍｇ、２０％（２ステップに対して））。MS m/z 189.1[M+H⁺]。

ステップＣ：２−エチニル−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１９２．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２，６−ジメチルピリジン−３−オール（３０５．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９，７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８８μＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（１．７ｍＬ）を脱気した後、窒素下、４０℃で一晩加熱した。大部分のＤＭＦを除去し、水を添加した。沈殿物を濾過し、クロマトグラフィー（１４％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、２−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、黄色の固形物として得た（１２６．３ｍｇ、４１％）。MS m/z 310.1 [M+H⁺]。

ステップＤ：ピペラジン（６４．６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、２−（５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４６．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（０．５ｍＬ）に添加した。反応混合物を、１２０℃で２時間加熱した。大部分のＤＭＡを除去し、ＣＨ_３ＣＮを反応混合物に添加し、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥することにより、表題の化合物を、黄色の固形物として得た（３０ｍｇ、５３％）。Ｍ．Ｐ．１９８〜２００℃；MS m/z 376.3 [M+H⁺]; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.25 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 9.9 Hz, 2.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.94 (1H, s), 3.17 (4H, m), 2.90 (4H, m), 2.71 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.07 (1H, s)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示の更なる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に置換することによって実施例５０に従って調製され得る。

＜実施例５１＞
Ｃｐｄ６０３の調製

ステップＡ：５−ブロモピリジン−２−アミン（４３３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９２８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（２０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル溶液（８．０ｍＬ）を脱気した後、８０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、淡黄色の油状物として得た（５９９ｍｇ、８７％）。MS m/z 276.3 [M+H]⁺。

ステップＢ：ステップＡ由来の生成物（５９９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を、パールシェイカー（Parr shaker）（６０ｐｓｉ）中で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、６０ｍｇ）を用いて一晩水素化した。混合物をセライトに通し、濃縮し、クロマトグラフにかけ（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、褐色の油状物として得た（６００ｍｇ、９９％）。MS m/z 278.3 [M+H]⁺。

ステップＣ：ステップＢ由来の生成物（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびビス（２，４，６−トリクロロフェニル）マロネート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ溶液（８．０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、固形物をＤＣＭで洗浄した。ケーキを回収し、乾燥することにより、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、オフホワイトの固形物として得た（４５５ｍｇ、６３％）。MS m/z 346.4 [M+H]⁺。

ステップＤ：ステップＣ由来の生成物（４５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に、室温で、ＮａＨ（６０％、６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５１１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水性ワークアップ(aqueous workup)の後に３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−オキソ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、オフホワイトの固形物として得た（５２１ｍｇ、８４％）。

ステップＥ：ステップＤ由来の生成物（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１４２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（５１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１９３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を脱気した後、１００℃で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフにかけ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、多少の不純物と共に得（〜３００ｍｇ）、そのまま次のステップに使用した。MS m/z 460.5 [M+H]⁺。

ステップＦ：実施例２２のステップＤの手順に従い、ステップＥ由来の生成物（〜３００ｍｇ）およびＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン溶液）により、表題の化合物を、白色の固形物として得た（１９６ｍｇ、８８％（２ステップ後））。Ｍ．Ｐ．２６８〜２７０℃；MS m/z 360.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.76(d, J = 9 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.06 (d, J = 10 Hz, 2H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.04 (bs, 1H), 1.81 (d, J= 10 Hz, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示の更なる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に置換することによって実施例５１に従って調製され得る。

＜実施例５２＞
Ｃｐｄ７６９の調製

ステップＡ：オーブン乾燥し、アルゴンを充満させたフラスコに、７−ブロモ−２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、実施例３８のステップＡにて調製）、ＣｕＩ（３．４ｍｇ、５％）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３０ｍｇ、５％）、トリエチルアミン（１ｍＬ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、アルゴンで３回パージした後、ｔｅｒｔ−ブチル プロプ−２−イニルカルバメート（０．１４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した後、室温に冷却した。水の添加後、得られた固形物を濾過し、水およびＣＨ_３ＣＮで連続的に洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）プロプ−２−イニルカルバメートを得た（２６０ｍｇ、８０％）。MS m/z445.2 [M+H]⁺。

ステップＢ：実施例２２のステップＤの手順に従い、ステップＡ由来の生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン溶液、３ｍＬ）により、７−（３−アミノプロプ−１−イニル）−２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、オフホワイトの固形物として得た（５０ｍｇ、６６％）。MS m/z 345.4 [M+H]⁺。

ステップＣ：ステップＣ由来の生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール溶液（１：１、２ｍＬ）と混合し、１気圧の水素下で、一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（８５／１５）で溶出し、７−（３−アミノプロピル）−２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た（４５ｍｇ、８９％）。MS m/z 349.3 [M+H]⁺。

ステップＤ：実施例２３の手順に従い、ステップＢ由来の生成物（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０５ｍＬ、３７％、〜０．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール（１０：１、１ｍＬ）溶液により、表題の化合物を、白色の固形物として得た（２０ｍｇ、４１％）。Ｍ．Ｐ．１３６〜１３８℃；MS m/z 377.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 8.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.79-2.75 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (t, J = 10 Hz, 2H), 2.15 (bs, 6H), 1.83-1.76 (m,2H)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示の更なる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に置換することによって実施例５２に従って調製され得る。

＜実施例５３＞
Ｃｐｄ４０７の調製

ステップＡ：７−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ、実施例２２のステップＡおよびステップＢにて実証された方法により調製）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（６６０μＬ、５．０５ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ（１２ｍＬ）の混合物を、アルゴン下、９０℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびアセトンの溶液に懸濁させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（１：１）、次いで２０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製した後、ヘキサン／エーテル（１：１）を用いて粉砕し、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−９−メチル−７−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、黄色の固形物として得た（８７８ｍｇ、５０％）。MS m/z 438.2 [M+H]⁺。

ステップＢ：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−９−メチル−７−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（８７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２／ジオキサン（１：１
ｖ／ｖ、２８ｍＬ）溶液を、６ＮのＨＣｌ（７ｍＬ）で処理した。混合物を、室温で２０分間撹拌した後、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性にした。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン／アセトン（１：１）を用いて粉砕し、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−９−メチル−７−（４−オキソピペリジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、黄色の固形物として得た（７５８ｍｇ、９６％）。MS m/z 394.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.27 (1H, d J = 2.5 Hz), 8.08 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.81 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.96 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.67 (4H, t, J = 6 Hz), 2.64 (3H, s), 2.53 (4H, m, DMSO-d₆により不明瞭)。

ステップＣ：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−９−メチル−７−（４−オキソピペリジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（５００μＬ）、およびｎ−プロピルアミン（４０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１５分間加熱した。反応混合物を、Ｋ_２ＣＯ_３およびＣＨ_２Ｃｌ_２に分配した。有機層を、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９：１：０．１））により精製し、表題の化合物を、黄色の固形物として得た（４７ｍｇ、８７％）。Ｍ．Ｐ．１７８〜１８４℃；MS m/z 437.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.17 (1H, d, J = 3 Hz), 8.00 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.67 (2H, d, J = 12.5 Hz), 2.84 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.61 (3H, s), 2.57 (1H, m), 2.54 (2H, m, DMSO-d₆ピークにより不明瞭), 1.95 (2H, d, J = 12.5 Hz), 1.41 (4H, m), 0.89 (3H, t, J= 7.5 Hz)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示の更なる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に置換することによって実施例５３に従って調製され得る。

＜実施例５４＞
Ｃｐｄ３２２の調製

ステップＡ：２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（２．５４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ_２（２．０５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７０ｍＬ）に、ＤＭＦを６滴添加した。混合物を、７０℃で３時間撹拌した後、冷却し、濃縮することにより、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニルクロリドを、静置状態で固化する油状物として得た（２．９ｇ、１００％）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.27 - 8.30 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J=8.4, 1.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.5, 0.6 Hz), 2.73 (3H, s)。

ステップＢ：実施例３１のパート１のステップＡの手順に従い、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニルクロリド（２．９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（１．９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ_２（１．３７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．９ｍＬ，２８．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍＬ）での反応により、ジメチル２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）マロネートを得た（２．７５ｇ、６６％）。MS m/z 292.0 [M+H]⁺。

ステップＣ：実施例３１のパート１のステップＢの手順に従い、ジメチル２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）マロネート（２．７５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）の反応により、ジメチル２−（クロロ−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチレン）マロネートを得た（０．７ｇ、２４％）。MS m/z 310.1 [M+H]⁺。

ステップＤ：実施例３３のステップＢおよびステップＣの手順に従い、ジメチル２−（クロロ−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチレン）マロネート（０．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセテート（０．５７ｇ、２．７ｍｍｏｌ、実施例３３のステップＡと同様に調製）、ＮａＨ（０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中での反応後、１００℃でＴＦＡおよび水と反応させ、２−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オンを得た（０．３ｇ、４８％）。MS m/z 271.2 [M+H]⁺。

ステップＥ：２−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１．４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．１３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した後、濃縮することにより、７−フルオロ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン（０．３ｇ、９９％）を得た。MS m/z 295.2 [M+H]⁺。

ステップＦ：７−フルオロ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＡ溶液（１．０ｍＬ）を、１３０℃で一晩撹拌した。溶媒を窒素下で除去し、残渣を１０％メタノール／ジクロロメタンで精製し、表題の化合物を、黄色の固形物として得た（６９ｍｇ、３６％）。Ｍ．Ｐ．１１５〜１１７℃；MS m/z 375.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.79 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.73 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.64 (1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz), 7.49 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.86 - 6.91 (2H, m), 3.60 (2H, br. s.), 3.25 - 3.34 (1H, m), 3.10 - 3.22 (2H, m), 2.93 - 3.03 (1H, m), 2.62 - 2.70 (4H, m), 1.31 (3H, d, J=6.3 Hz)。

以下の表１に示されているように、本明細書に開示の更なる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に置換することによって実施例５４に従って調製され得る。

＜実施例５５＞
Ｃｐｄ３８０の調製

パート１、ステップＡ：６−クロロピリダジン−３−アミン（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．６２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（０．１６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル溶液（６．０ｍＬ）を、１００℃で一晩撹拌した。水性ワークアップの後に０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（０．５１ｇ、９３％）。MS m/z 277.2 [M+H]⁺。

パート１、ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５ｍＬ）を、パールシェイカー（６０ｐｓｉ）中で、Ｐｄ（ＯＨ）_２／炭素（Ｐｄ２０％、０．２ｇ）を用いて一晩水素化した。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮し、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（０．２５ｇ、６２％）。MS m/z 279.2 [M+H]⁺。

パート２：６−ヨード−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（２．２４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、−２０℃で、ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、３．７ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、−１０〜−２０℃に１時間維持した後、カニューレを介して、５−（ビス（メチルチオ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に移した。反応物は若干発熱した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチする前に、混合物を室温で９０分間撹拌した。水性ワークアップの後に０〜１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで精製し、２，２−ジメチル−５−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）（メチルチオ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを得た（１．２６ｇ、６４％）。MS m/z 350.1 [M+H]⁺。

パート３：２，２−ジメチル−５−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）（メチルチオ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物のジフェニルエーテル溶液（２．０ｍＬ）を、１４０℃で１時間撹拌した。温度を２４０℃まで引き上げ、３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を、黄色の固形のトリフルオロ酢酸塩として得た（３３ｍｇ、２４％）。Ｍ．Ｐ．２３０〜２３５℃；MS m/z 378.2 [M+H]⁺;¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.87 - 8.92 (1H, m),8.28 - 8.33 (1H, m), 8.08 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.99 - 8.04 (1H, m), 7.79 (1H, s),7.26 (1H, s), 3.41 - 3.48 (2H, m), 3.22 - 3.32 (1H, m), 3.03 - 3.11 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.14 - 2.22 (2H, m), 2.08 (1H, s), 1.92 - 2.03 (2H, m)。

〔実施例５６〕
Ｃｐｄ３９８の調製

ステップＡ：実施例９、ステップＧの手順に従って、６−クロロピリダジン−３−アミン（０．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、エチル３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（１．７７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、およびＰＰＴｓ（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の反応によって、７−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オン（０．２３ｇ、１４％）を得た。MSm/z 318.1 [M+H]⁺。

ステップＢ：実施例３４、ステップＣの手順に従って、７−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オン（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（３５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２．０Ｍ、０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．２ｍＬ）中での反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、５６％）を得た。MS m/z 465.3 [M+H]⁺。

ステップＣ：実施例３４、ステップＤの手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）で処理することにより、黄色の固形物として、表題の化合物（５０ｍｇ、６５％）を得た。M.P.195-200 ℃; MS m/z 365.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (1H, br. s.), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.57 (2H, br. s.), 3.00 (2H, br. s.), 2.58 (2H, br. s.)。

〔実施例５７〕
Ｃｐｄ４０２の調製

ステップＡ：ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中で５−ブロモピラジン−２−アミン（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびビス（２，４，６−トリクロロフェニル）マロネート（０．５６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、８８℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過して、固形物を酢酸エチルで洗浄した。濾過物を集め、乾燥して、７−ブロモ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．１８ｇ、７４％）を得た。MS m/z 242.0 [M+H]⁺、244.0 [M+2+H]⁺。

ステップＢ：実施例３４、ステップＣの手順に従って、７−ブロモ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．１８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．２７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（６０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（０．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中での反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１８ｇ、７０％）を得た。MS m/z 345.3 [M+H]⁺。

ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＨ（６０％、２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間攪拌して、ＰｈＮＴｆ_２（０．２２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を一部分に加えた。この混合物を一晩攪拌した。水性ワークアップに続いて、酢酸エチルのジクロロメタン溶液（０−２０％）を用いた精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−オキソ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１ｇ、４０％）を得た。MS m/z377.1 [M-Boc+H]⁺。

ステップＤ：ジオキサン（２．０ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル４−（４−オキソ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルホウ酸（４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１００℃で２４時間撹拌した。この混合物を濾過して、蒸発させ、酢酸エチルのジクロロメタン溶液（０−２０％）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４３ｍｇ、５５％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.10 (1H,s), 8.61 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.00 (3H, m), 4.19-4.26(2H, m), 4.03 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.69-3.76 (2H, m), 2.56-2.67 (2H, m), 1.51(9H, s)。

ステップＥ：実施例３４、ステップＤの手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）で処理することにより、黄色の固形物として、表題の化合物（３４ｍｇ、１００％）を得た。M.P. 205-208 ℃; MS m/z 365.4 [M+H]+; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.15 (1H, d, J=0.9 Hz), 8.41 (1H, s), 7.85-7.94 (1H, m), 7.78 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.27 (1H, s), 7.11 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.97-7.05 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.58 (2H, br. s.), 3.21-3.42 (3H, m), 3.07 (2H, t, J=5.7 Hz)。

下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、および反応条件を置換することによって、実施例５７に基づいて調製されてもよい。

〔実施例５８〕
Ｃｐｄ４９９の調製

ステップＡ：ＴＦＨ（１２ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびビス（２，４，６−トリクロロフェニル）マロネート（１．７６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、４０℃で１時間攪拌した。この混合物を蒸発させて、メタノールのジクロロメタン溶液（０−１０％）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２ｂ］ピリダジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６９ｇ、６３％）を得た。MS m/z 347.2 [M+H]⁺。

ステップＢ：実施例５７、ステップＣの手順に従って、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２ｂ］ピリダジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％、８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＰｈＮＴｆ_２（０．７９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−オキソ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−４Ｈ−ピリミド［１，２ｂ］ピリダジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８７ｇ、９１％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ
7.90 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.45 (1H, s), 4.28-4.36 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 2.82-2.93 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.49 (9H, s)。

ステップＣ：ジオキサン（２．０ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−オキソ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−４Ｈ−ピリミド［１，２ｂ］ピリダジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−（トリメチルスタンニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、９０℃で一晩攪拌した。この混合物を、濃縮し、メタノールのジクロロメタン溶液（０−１０％）を用いて精製した。所望のフラクションを集めて蒸発させた。残留物をＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）で処理して、実施例３４、ステップＤの記載されたようなワークアップにより、黄色の固形物として、表題の化合物（８６ｍｇ、４８％）を得た。M.P. 126-128 ℃; MS m/z 362.2 [M+H]+; ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.20 (1H, s), 7.91-7.99 (2H, m), 7.67 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.07 (1H, s), 3.45 (2H, d, J=12.3 Hz), 3.07-3.21 (2H, m), 3.30-3.24 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.14 (4H, br. s.)。

下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、および反応条件を置換することによって、実施例５８に基づいて調製されてもよい。

〔実施例５９〕
Ｃｐｄ５０２の調製

ステップＡ：ｍ−キシレン（０．３６ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、エチル３−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．２１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｓｉ（ＯＥｔ）_４（０．１６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびＰＰＴｓ（１８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、６０℃で１時間攪拌し、続いて１３０℃で一晩攪拌した。この混合物を冷却し、直接シリカカラムに載せ、メタノールのジクロロメタン溶液（０−１０％）を用いて精製した。さらに、酢酸エチルのジクロロメタン溶液（２０−１００％）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１７ｍｇ、３４％）を得た。MS m/z 476.4 [M+H]⁺。

ステップＢ：実施例３４、ステップＤの手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびジクロロメタン（２．０ｍＬ）で処理することにより、黄色の固形物として、表題の化合物（９３ｍｇ、１００％）を得た。MS m/z 376.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 9.13 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.53 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=0.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.28 (1H, s), 3.27-3.34 (2H, m), 2.99-3.09 (1H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 2.75 (3H, s), 2.47 (3H, d, J=0.9 Hz), 2.05-2.14 (2H, m), 1.84-1.95 (2H, m)。

下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、および反応条件を置換することによって、実施例５９に基づいて調製されてもよい。

〔実施例６０〕
Ｃｐｄ５１２の調製

ステップＡ：実施例５９、ステップＡの手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、エチル３−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｓｉ（ＯＥｔ）_４（０．２２ｍＬ、１．０ｍＬ）、およびＰＰＴｓ（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のｍ−キシレン（０．５ｍＬ）中での反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、１３％）を得た。MS m/z 476.4 [M+H]⁺。

ステップＢ：実施例３４、ステップＤの手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）で処理することにより、黄色の固形物として、表題の化合物（４７ｍｇ、１００％）を得た。MS m/z 376.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.27-8.31 (1H, m),8.06 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.78 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.39 (1H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.51 (3H, d,J=0.9 Hz), 2.02-2.09 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m)。

〔実施例６１〕
Ｃｐｄ５８６の調製

ステップＡ：ＮＭＰ（６．０ｍＬ）中で２，５−ジブロモピラジン（１．４５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．２６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１２０℃で一晩攪拌した。この混合物を冷却し、水性ワークアップに続く、エチルアセテートのジクロロメタン溶液（０−１５％）を用いた精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４５ｇ、６９％）を得た。MS m/z 343.3 [M+H]⁺、345.3 [M+2+H]⁺。

ステップＢ：トルエン（４．４ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＰ^ｔＢｕ_３ＨＢＦ_４（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、４０℃で一晩、Ａｒ雰囲気下で攪拌した。この混合物を冷却して、アセトニトリル（２．０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌して、メタノールのジクロロメタン溶液（０−１０％）を用いたシリカゲルにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９６ｇ、９４％）を得た。MS m/z 280.2 [M+H]⁺。

ステップＣ：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、およびビス（２，４，６−トリクロロフェニル）マロネート（１．３６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、室温で６４時間攪拌した。続いて、この混合物を濾過した。固形物を酢酸エチルで洗浄して、乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６５ｇ、７７％）を得た。MS m/z 348.3 [M+H]⁺。

ステップＤ：実施例５７、ステップＣの手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％、８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＰｈＮＴｆ_２（０．７４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中での反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−オキソ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７２ｇ、８０％）を得た。MS m/z 480.2 [M+H]⁺。

ステップＥ：実施例５７、ステップＤの手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−オキソ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（６４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）存在下のジオキサン（６．０ｍＬ）中での反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、６０％）を得た。MS m/z 462.3 [M+H]⁺。

ステップＦ：実施例３４、ステップＤの手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）で処理することにより、黄色の固形物として、表題の化合物（０．１７ｍｇ、９９％）を得た。M.P. 160-162 ℃; MS m/z 362.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 9.04 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.50 (1H, dd, J=1.6, 0.9 Hz), 8.18 (1H, s), 7.97-8.02 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.01 (1H, s), 4.23 (3H, s), 3.61-3.67 (4H, m), 3.13-3.20 (4H, m)。

〔実施例６２〕
Ｃｐｄ６９５の調製

パート１、ステップＡ：−７８℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）に１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（２．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を懸濁した懸濁液の中に、臭素（１．２３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）を３０分間以上滴下して添加した。添加した後に、氷水に注ぎ、その後、この混合物を、−７８℃で１０分間攪拌した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を集め、乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルのジクロロメタン溶液（０−２０％）を用いて精製し、１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（３．４８ｇ、９２％）を得た。MS m/z 188.0[M+H]⁺、190.0 [M+2+H]⁺。

パート１、ステップＢ：０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）に１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（３．４８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ＮａＨ（６０％、０．８１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。温度を室温まで上昇させ、１−クロロプロパン−２−オン（１．５４ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。水性ワークアップに続く酢酸エチルのヘキサン溶液（５−３０％）を用いて精製し、１−（２−アセチル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン−２−オン（２．９ｇ、６４％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.99 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.77 (1H, d, J=1.6 Hz), 5.00 (2H, s), 2.39 (3H, s),2.25 (3H, s)。

パート１、ステップＣ：１−（２−アセチル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン−２−オン（２．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）中で混合した混合物を、１２０℃で一晩攪拌した。酢酸をロータリーエバポレーションによって除去し、続けて残渣に氷水を加え、この混合物を、ｐＨ９になるまでＮａＯＨを用いて、塩基性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集め、乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルのジクロロメタン溶液（０−１０％）を用いて精製して、７−ブロモ−１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン（２．４ｇ、９０％）を得た。MS m/z 225.1 [M+H]⁺、227.1 [M+2+H]⁺。

パート１、ステップＤ：実施例１４、パート２の手順に従って、７−ブロモ−１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．６７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．９９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（０．２４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（０．８８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）中での反応によって、１，３−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジンを得て、精製することなく、次のステップで直接使用した。MS m/z 191.2 [M-ピナコール+H]⁺。

パート２、ステップＡ：実施例１４、パート３、ステップＡの手順に従って、２−クロロ−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、１，３−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１．５ｍｍｏｌ）との反応によって、２−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．３４ｇ、７４％）を得た。MS m/z 309.2 [M+H]⁺。

パート２、ステップＡ：実施例１４、パート３、ステップＢの手順に従って、２−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．１４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルピペラジン（０．２６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）との反応によって、黄色の固形物として、表題の化合物（５７ｍｇ、３２％）を得た。M.P. 254-256 ℃; MS m/z 403.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ8.20 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.99 (1H, d, J=1.6Hz), 7.84-7.90 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=0.6 Hz), 7.58 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.25 (1H, t, J=1.1 Hz), 6.69 (1H, s), 3.60 (2H, d, J=9.5 Hz), 3.03-3.11 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.37 (2H, t, J=11.3 Hz), 2.31 (3H, d, J=0.9 Hz), 1.21 (6H, d, J=6.3 Hz)
。

下記の表１に示されるように、ここに開示されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬、および反応条件を置換することによって、実施例６２に基づいて調製されてもよい。

〔実施例６３〕
Ｃｐｄ７３１の調製

パート１、ステップＡ：実施例５７、ステップＡの手順に従って、５−クロロピリジン−２−アミン（２．５７ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびビス（２，４，６−トリクロロフェニル）マロネート（１０．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中での反応によって、７−クロロ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３．８９ｇ、９７％）を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.01 (1H, br. s.), 8.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.10 (1H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J=9.5 Hz), 5.19 (1H, br. s.)。

パート１、ステップＢ：実施例５７、ステップＣの手順に従って、７−クロロ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３．８９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の、ＮａＨ（６０％、０．８７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、およびＰｈＮＴｆ_２（７．７８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５０ｍＬ）中での反応によって、７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（５．９ｇ、９１％）を得た。MS m/z 370.0 [M+H]⁺。

パート２、ステップＡ：−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）に７−ブロモ−１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、４．７ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、トリイソプロピルボレート（１．７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。温度を室温にまでゆっくりと上昇させた。水（１．０ｍＬ）を添加することによりこの反応をクエンチし、この混合物を吸引下で乾燥するまで蒸発させた。残差物に、７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（０．４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．５５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃で一晩、Ａｒ雰囲気下で攪拌し、その後、この混合物を冷却して、蒸発させ、シリカに通し、メタノールのジクロロメタン溶液（０−１０％）を用いて精製し、７−クロロ−２−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．３４ｇ、２２％）を得た。MS m/z 325.2 [M+H]⁺。

パート２、ステップＢ：７−クロロ−２−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．１７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ（２２ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１４ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（８３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で混合した混合物を、８５℃で一晩、Ａｒ雰囲気下で攪拌した。この混合物を冷却し、その中に酢酸（１．４当量）を加え、続いてシリカに載せてメタノールのジクロロメタン溶液（０−１０％）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（７０ｍｇ、２２％）を得た。MS m/z 503.4 [M+H]⁺。

パート２、ステップＣ：化合物ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、１．０ｍＬ）で３０分間処理した。続いて、溶媒を除去した。残渣をアンモニアのメタノール溶液で再処理し、蒸発させた。残渣をメタノールのジクロロメタン（０−１０％）を用いて精製し、黄色の固形物として、表題の化合物（３６ｍｇ、６４％）を得た。M.P. 244-246 ℃; MS m/z 403.3 [M+H]⁺; ¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ8.22-8.27 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J=9.8, 2.8 Hz), 7.96 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.41 (1H, t, J=1.3 Hz), 6.82 (1H, s), 3.25-3.30 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.27 (3H, d, J=0.9 Hz), 1.47-1.65 (6H, m), 1.10 (3H, s)。

〔実施例６４〕
Ｃｐｄ７４３の調製

ステップＡ：７−クロロ−２−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．９ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（７．０ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（０．１８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中で混合した混合物を、１１０℃で一晩攪拌した。水性ワークアップに続く、メタノールのジクロロメタン溶液（０−１０％）を用いた精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１３ｇ、６５％）を得た。MS m/z 472.3 [M+H]⁺。

ステップＢ：実施例６３、パート２、ステップＣの手順に従って、ジオキサン（１．０ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＨＣｌで処理し、黄色の固形物として、表題の化合物（５ｍｇ、５％）を得た。M.P. 189-191 ℃; MS m/z 372.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.81 (1H,d, J=1.9 Hz), 8.03 (2H, d, J=1.6 Hz), 7.71 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.28 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.41-6.50 (1H, m), 3.58 (2H, d, J=2.5 Hz), 3.15 (2H, t,J=5.8 Hz), 2.63 (3H, s), 2.54 (2H, br. s.), 2.32 (3H, d, J=0.6 Hz)。

〔実施例６５〕
Ｃｐｄ８０４の調製

ステップＡ：５−フルオロ−２−ニトロピリジン（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３，５］−ノナン−２−カルボキシレート（３１９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中で混合した。溶媒を蒸発させる前に、この反応混合物を７０℃で１５時間加熱し、室温まで冷却した。抽出（ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＨ_２Ｏ）の後に、シリカゲル（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９８／２）を用いたクロマトグラフィーによって、黄色の固形物として、７−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［３，５］ノナン−２−カルボキシル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ、６５％）を得た。MS m/z 349.5 [M+H]⁺。

ステップＢ：７−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［３，５］ノナン−２−カルボキシル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３２ｍｇ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で混合し、水素雰囲気下（Ｈ_２バルーン）に１５時間置いた。この反応混合物を、セライトに通して濾過し、シリカゲル（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９８／２）を用いたクロマトグラフィーによって、オフホワイトの固形物として、７−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［３，５］ノナン−２−カルボキシル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｍｇ、７８％）を得た。MS m/z 319.6 [M+H]⁺。

ステップＣ：７−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［３，５］ノナン−２−カルボキシル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、エチル３−（４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、実施例９、ステップＡからＦに記載されたように調製）、およびＰＰＴｓ（８７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、メチル−１−ブタノール（２ｍＬ）中で混合した混合物を、１６０℃で１５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。集めた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、残渣を、シリカゲル（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９／１；および１％ＮＨ_３水溶液）を用いたクロマトグラフィーに供して、黄色の固形物として、表題の化合物（４０ｍｇ、３１％）を得た。MS m/z 416.2 [M+H]⁺。¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 8.18 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H)7.80 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.42 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.00 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.89 (m, 2H)。

〔実施例６６〕
Ｃｐｄ８１１の調製

ステップＡ：Ａｒ下で−７８℃に冷却された、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、ｎ−ＢｕＬｉ（３．６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）と混合し、０．５時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間以上、室温まで温めた。この混合物を−７８℃に冷却し、２度目の当量のｎ−ＢｕＬｉ（３．６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。この混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、１時間以上、室温まで温めた。この混合物を、−７８℃に再冷却し、３度目の当量のｎ−ＢｕＬｉ（３．６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応が室温になるようにした。この混合物をｎ−へプタン中のＥｔＯＡｃ（０−１００％）で希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して、濃縮した。残渣を、ｎ−へプタン中のＥｔＯＡｃ（０−１００％）を用いてシリカから溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、６４％）を淡黄色の固体として得た。MS m/z 294.2 [M+H]⁺。

ステップＢ：ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）マロネート（０．８０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、トルエン（１０ｍＬ）中で、６０℃で２時間加熱した。反応を、揮発性物質を除去するために濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭｅＯＨ（０−２０％）を用いてシリカから溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４３ｇ、７０％）を、淡黄色の固体として得た。MS m/z 362.3 [M+H]⁺。

ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．１９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カルシウム（０．１３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合した混合物を、室温で攪拌した。１時間後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄して、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）して、濃縮した。残渣を、ｎ−へプタン中のＥｔＯＡｃ（１０−５０％）を用いてシリカから溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８ｇ、３５％）を、結晶性の黄色の固体として得た。MS m/z 494.3 [M+H]⁺。

ステップＤ：実施例１５、ステップＡの手順に従って、ＭｅＣＮ／水（２ｍＬ／０．３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、８−フルオロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例１６、ステップＢで調製）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（３１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、７５％）を、オフホワイトの結晶性の固体として得た。MS m/z 494.5 [M+H]⁺。

ステップＥ：実施例２４、ステップＢの手順に従って、ステップＤで得た上記の産物、およびＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍＬ）から、２−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１ｍｇ、４９％）を、白色の固形物として得た。MS m/z 394.4 [M+H]⁺。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 9.31 (d,J=1.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.88 (dd, J=12.6, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 2.91 (見かけt, J=12.0 Hz, 2H), 2.79 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.60 (d, J=12.0 Hz, 2H)。

表１は、適切な出発物質、試薬、および反応条件に置き換えることによって、示された実施例の手順に従って調製することが可能な化学式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形態の単離された化合物を示している。化学式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形態から、任意の塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体を調製することも想定され、これらも本明細書の技術範囲に含まれる。化合物の遊離塩基形態が塩形態から単離されていない場合においても、当業者は当該化合物の遊離塩基形態を調製および単離する所望の反応を実施し得るであろう。

用語「Ｃｐｄ」は化合物の番号を表し、用語「Ｅｘ」は「実施例番号」（＊は、化合物に対応する実施例が上で記載されていることを示す）を表し、用語「Ｍ．Ｐ．」は「融点（℃）」を表し、用語「ＭＳ」は「質量分析計ピークｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋／−、［Ｍ＋２＋Ｈ］^＋、［Ｍ−Ｈ］⁻、または［Ｍ＋２−Ｈ］⁻」を表し、用語「Ｄ」は「分解／分解された」を表し、用語「ＤＲ」は「分解範囲」を表し、用語「Ｓ」は「軟化」を表し、用語「ＮＤ」は「未決定」を表し、用語「ＮＩ」は「未単離」を表す。

（表１）

あるいはその塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体。

表２は、式（Ｉ）の化合物の塩形態である特定の単離された化合物を示しており、これは、適切な反応体、試薬、及び反応条件を用いて、示された実施例手順に従って調製され得る。式（Ｉ）の化合物の塩形態からの、任意の遊離塩基、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、あるいは互変異性体の調製も、検討され、さらに、本明細書の説明の範囲内に含まれる。化合物の遊離塩基形態が塩形態から単離されなかった場合には、当業者が、化合物の遊離塩基形態を準備して単離するために必要な反応を実施することが期待され得る。

用語「Ｃｐｄ」は、化合物の番号を表し、用語「Ｅｘ」は、「実施例の番号」を表しており（ここで、＊は、対応する化合物の実施例が上述されているものを指す）、用語「Ｍ．Ｐ．」は、「融点（℃）」を表し、用語「ＭＳ」は、「質量分析ピークｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋、[Ｍ＋２＋Ｈ］^＋、[Ｍ−Ｈ］⁻、または[Ｍ＋２−Ｈ］⁻」を表し、用語「Ｄ」は、「分解／分解された」を表し、用語「ＤＲ」は、「分解範囲」を表し、用語「Ｓ」は、「軟化する」を表し、用語「ＮＤ」は、「未決定」を表している。

（表２）

あるいは、その遊離塩基、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体。

〔生物学的実施例〕
より詳細に説明して本明細書の理解を助けるために、下記の非限定的な生物学的実施例を提供する。この生物学的実施例は、本明細書の技術範囲をより完全に示すためのものであり、当該技術範囲を特別に限定するものとして解釈するべきではない。本明細書の、今や理解された、または後に開発される変形は、当業者が確かめることができる範囲内にあり得、本明細書およびその後の特許請求の範囲の技術範囲に含まれると考えられる。これらの実施例は、本明細書に記載されたある化合物の、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏにおける試験を示し、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進することによって、ＳＭＡ治療に対する該化合物の有用性を実証する。化学式（Ｉ）の化合物は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエクソン７の挿入を促進し、ＳＭＮ２遺伝子から生産されるＳｍｎタンパク質のレベルを増加させるため、治療を必要とするヒト被験体におけるＳＭＡの治療に利用され得る。

〔実施例１〕
ＳＭＮ２ミニ遺伝子コンストラクト
ミニ遺伝子コンストラクトの調製
エクソン６の５’末端（ＡＴＡＡＴＴＣＣＣＣＣ）（配列番号１４）から開始し、かつエクソン８（ＣＡＧＣＡＣ）（配列番号１５）の核酸残基２３で終結する、ＳＭＮ２遺伝子の領域に対応するＤＮＡを、次のプライマーを用いてＰＣＲによって増幅した。

フォワードプライマー：５’−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＴＡＡＴＴＣＣＣＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣ−３’（配列番号１６）
リバースプライマー：５’−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＣＴＡＴＧＣＣＡＧＣＡ−３’（配列番号１７）
各プライマーの５’末端は、エクソン６の５’末端（ＧＧＡＴＣＣ）（配列番号１８）およびエクソン８の第２３番目のヌクレオチドの後の３’末端の両方に、ＢａｍＨＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位を加えるように設計された。ＢａｍＨＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位を利用して、米国特許公開公報ＵＳ２００５／００４８５４９に開示されたように改良された、本来のｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏベクターの誘導体に、ＰＣＲ断片をクローニングした。

５’ＤＥＧ ＵＴＲおよび３’ＤＥＧ ＵＴＲを含む新規のＵＴＲが、ＨｉｎｄＩＩＩ部位およびＢａｍＨＩ制限部位を用いて、改良されたベクターに加えられた。

５’ＤＥＧ ＵＴＲ：
５’−ＴＡＧＣＴＴＣＴＴＡＣＣＣＧＴＡＣＴＣＣＡＣＣＧＴＴＧＧＣＡＧＣＡＣＧＡＴＣＧＣＡＣＧＴＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＣＣＡＴＴＧＧＴＡＡＡＣＣＣＴＧ−３’（配列番号１９）は、ＢａｍＨＩ制限部位の上流の開始コドンと共に、改良されたｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏベクターにクローニングされ、
３’ＤＥＧ ＵＴＲ：
５’−ＡＴＣＧＡＡＡＧＴＡＣＡＧＧＡＣＴＡＧＣＣＴＴＣＣＴＡＧＣＡＡＣＣＧＣＧＧＧＣＴＧＧＧＡＧＴＣＴＧＡＧＡＣＡＴＣＡＣＴＣＡＡＧＡＴＡＴＡＴＧＣＴＣＧＧＴＡＡＣＧＴＡＴＧＣＴＣＴＡＧＣＣＡＴＣＴＡＡＣＴＡＴＴＣＣＣＴＡＴＧＴＣＴＴＡＴＡＧＧＧ−３’（配列番号２０）は、ＮｏｔＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位およびＸｈｏＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位を用いて、ＮｏｔＩ制限部位のすぐ下流の終止コドンと共に、改良されたｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏベクターにクローニングされた。さらに、開始コドンを欠失したホタルのルシフェラーゼ遺伝子を、ＢａｍＨＩおよびＮｏｔＩ制限部位を用いて、該ベクターにクローニングした。

結果として得られたミニ遺伝子は、５’から３’の順に、５’ＤＥＧ ＵＴＲ、開始コドン、ＢａｍＨＩ制限部位を形成する６つの追加のヌクレオチド、エクソン６の核酸残基、ＳＭＮ２のイントロン６の核酸残基、ＳＭＮ２のエクソン７の核酸残基、ＳＭＮ２のイントロン７の核酸残基、およびＳＭＮ２のエクソン８の最初の２３核酸残基、ＢａｍＨＩ制限部位を形成する追加の６ヌクレオチド、および開始コドンを欠失したホタルのルシフェラーゼ遺伝子を含んでいる。

部位特異的変異誘発によって、１つのアデニン残基を、ＳＭＮ２のエクソン７のヌクレオチド４８の後に挿入した。このミニ遺伝子構築物をＳＭＮ２−Ａと表す。

エクソン６からエクソン８およびそれらの間に介在するイントロンを含むミニ遺伝子由来のＳＭＮ２転写産物は、それらの内在性のｍＲＮＡ前駆体のスプライシングを繰り返す（Lorson et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1999, 96(11), 6307）。ルシフェラーゼレポーター遺伝子が後続する、エクソン６からエクソン８およびそれらの間に介在するイントロンを含むＳＭＮ２−選択的スプライシングレポーターコンストラクトを生成した。このコンストラクトの顕著な特徴は、ルシフェラーゼ遺伝子の開始コドンの欠失、エクソン７の核酸４８の後へのヌクレオチドの挿入によるエクソン７の終止コドン（ＳＭＮタンパク質をコードしているオープンリーディングフレーム内）の不活性化、およびエクソン６のすぐ上流への開始コドン（ＡＴＧ）の追加、である。１つのアデニン（ＳＭＮ２−Ａ）は、エクソン７の核酸残基４８の後に挿入された。

ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、エクソン７がｍＲＮＡ内に存在する場合は、ルシフェラーゼレポーターがエクソン６のすぐ上流のＡＴＧ開始コドンとインフレーム（in frame）であり、ＳＭＮ２のエクソン７がｍＲＮＡ前駆体のスプライシングの間に削除される場合は、ルシフェラーゼレポーターがエクソン６のすぐ上流のＡＴＧ開始コドンとアウトオブフレーム（out of frame）であるように設計された。さらに、エクソン７が無い場合、エクソン６のすぐ上流のＡＴＧ開始コドンから開始するオープンリーディングフレームは、ＳＭＮのエクソン８の断片の終止コドンを含んでいる。このように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエクソン７の挿入を増加させる化合物の存在下では、エクソン７を含むより多くの転写産物、およびより機能的なレポーターが生産される。本明細書の概略図を図１に示す。

ＳＭＮ２−Ａコンストラクトからのミニ遺伝子のＤＮＡ配列（配列番号２１）を図２ａに示す。ミニ遺伝子ＳＭＮ２−Ａサブ配列の図は、図２ｂに示す。

〔実施例２〕
培養細胞におけるＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡスプライシングＲＴ−ｑＰＣＲアッセイ
安定的に上記ミニ遺伝子によりトランスフェクトされ、かつ試験化合物によって処理された、ＨＥＫ２９３Ｈ培養細胞株における、ＳＭＮ２エクソン７を含む全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルを定量するために、逆転写−定量ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）に基づくアッセイを用いた。

（材料）

（プロトコル）上述のＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトによって安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｈ細胞（１００００細胞／ウェル）を９６ウェル平底プレート中の２００μＬの細胞培養培地（１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ、２００μｇ／ｍＬハイグロマイシン添加）に接種して、一様な単層の細胞を形成する、細胞の適切な分散が得られるように、このプレートをすぐに回旋攪拌した。細胞を少なくとも４〜６時間接着させた。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を、細胞を含む各ウェルに添加して、プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対的湿度）内で２４時間インキュベートした。各試験化合物濃度につき、２反復の試料を準備した。細胞は、その後、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解し、溶解物を−８０℃で保存した。

全長ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子およびＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡを、表３に示す、以下のプライマーおよびプローブを用いて定量した。プライマーＳＭＮフォワードＡ（配列番号１）はエクソン７のヌクレオチド配列（ヌクレオチド２２〜ヌクレオチド４０）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＡ（配列番号２）はホタルのルシフェラーゼのコード配列のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、ＳＭＮプローブＡ（配列番号３）はエクソン７のヌクレオチド配列（ヌクレオチド５０〜ヌクレオチド５４）およびエクソン８（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド２１）とハイブリダイズする。これらの３つのオリゴヌクレオチドの組み合わせは、ＳＭＮ１またはＳＭＮ２ミニ遺伝子のみを検出（ＲＴ−ＰＣＲ）するものであり、内在性のＳＭＮ１またはＳＭＮ２遺伝子は検出しない。

（表３）

^１PTC Therapeutics, Inc.によって設計されたプライマーおよびプローブ；^２Life Technologies, Inc. (以前のInvitrogen)から市販されている。

ＳＭＮフォワードプライマーおよびリバースプライマーは、最終濃度０．４μＭで使用した。ＳＭＮプローブは、最終濃度０．１５μＭで使用した。ＧＡＰＤＨプライマーは、最終濃度０．２μＭ、プローブは最終濃度０．１５μＭで使用した。

ＳＭＮ２−ミニ遺伝子ＧＡＰＤＨミックス（１５μＬ全量）は、７．５μＬの２ｘＲＴ−ＰＣＲバッファー、０．４μＬの２５ｘＲＴ−ＰＣＲ酵素ミックス、０．７５μＬの２０ｘＧＡＰＤＨプライマー−プローブミックス、４．００７５μＬの水、２μＬの１０倍希釈細胞溶解物、０．０６μＬのＳＭＮリバースプライマー（１００μＭ）、および０．２２５μＬのＳＭＮプローブ（１００μＭ）を混合して調製した。

ＰＣＲは、示された時間、以下の温度で実施し：ステップ１：４８℃（１５分間）；ステップ２：９５℃（１０分間）；ステップ３：９５℃（１５秒間）；ステップ４：６０℃（１分間）；そして、ステップ３とステップ４とを合計４０サイクル繰り返した。

各反応液は、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子およびＧＡＰＤＨのプライマー／プローブセット（マルチプレックス設計）を含み、２つの転写産物のレベルを同時に定量することを可能としている。

２つのＳＭＮスプライシング産物は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子から生産される。第１のスプライシング産物はエクソン７を含み、全長ＳＭＮ２のｍＲＮＡに対応しており、ＳＭＮ２ミニＦＬと呼ばれる。第２のスプライシング産物はエクソン７を欠失しており、ＳＭＮ２ミニΔ７と呼ばれる。

媒体コントロールで処理された細胞と比較したＳＭＮ２ミニＦＬｍＲＮＡの増加は、改良されたΔΔＣｔ法を用いたリアルタイムＰＣＴデータ（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8）から決定した。増幅効率Ｅは、ＳＭＮ２ミニＦＬおよびＧＡＰＤＨの増幅曲線の傾きから個別に算出した。そして、ＳＭＮ２ミニＦＬおよびＧＡＰＤＨの量は、（１＋Ｅ）^−Ｃｔとして算出した。ここで、Ｃｔは各アンプリコンについての閾値である。ＳＭＮ２ミニＦＬの量は、ＧＡＰＤＨの量に対して正規化した。媒体コントロールと比較したＳＭＮ２ミニＦＬｍＲＮＡのレベルを決定するために、試験化合物を処理された試料からの正規化されたＳＭＮ２ミニＦＬの量は、媒体を用いて処理された細胞からの正規化されたＳＭＮ２ミニＦＬの量で除算した。

（結果）図３に示すように、化合物６を用いて処理された細胞（図３ａ）および化合物１７０を用いて処理された細胞（図３ｂ）では、低濃度において、ＳＭＮ２ミニＦＬｍＲＮＡが増加した。未処理の細胞に比べて、この２つの試験化合物は、エクソン７の挿入を完全に復元させた。

本明細書で開示された化学式（Ｉ）の化合物またはその一形態について、生物学的実施例２の手順に従って各試験化合物に対して生成された７点濃度データから得た、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生産のＥＣ_１．５ｘを表４に示す。用語「全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生産のＥＣ_１．５ｘ」は、媒体を用いて処理された細胞における全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量と比較して、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量を１．５倍のレベルにまで増加させる効果を有する試験化合物の濃度として定義される。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生産のＥＣ_１．５ｘが３μＭより高く３０μＭ以下である場合は１つ星（＊）によって表し、ＥＣ_１．５ｘが１μＭより高く３μＭ以下である場合は２つ星（＊＊）によって表し、ＥＣ_１．５ｘが０．３μＭより高く１μＭ以下である場合は３つ星（＊＊＊）によって表し、ＥＣ_１．５ｘが０．１μＭより高く０．３μＭ以下である場合は４つ星（＊＊＊＊）によって表し、ＥＣ_１．５ｘが０．１μＭ以下である場合は５つ星（＊＊＊＊＊）によって表している。

（表４）

〔実施例３〕
培養細胞における内在性ＳＭＮ２ｍＲＮＡ ＲＴ−ｑＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物で処理された、ＳＭＮ２遺伝子を含む初代細胞および培養細胞株における、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルを定量するために、逆転写−定量ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）に基づくアッセイを用いた。

（材料）

（プロトコル）ＧＭ０３８１３ＳＭＡ患者細胞（５０００細胞／ウェル）を９６ウェル平底プレート中の２００μＬの細胞培養培地（１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ）に接種して、一様な単層の細胞を形成する、細胞の適切な分散が得られるように、このプレートをすぐに回旋攪拌した。細胞を少なくとも４〜６時間接着させた。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を各試験ウェルに添加し、１μＬのＤＭＳＯをコントロールウェルに添加した。プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対的湿度）内で２４時間インキュベートした。細胞は、その後、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解し、溶解物を−８０℃で保存した。

ＳＭＮ２−特異的スプライシング産物およびＧＡＰＤＨｍＲＮＡは、表５に示す以下のプライマーおよびプローブを用いて同定した。プライマーＳＭＮ ＦＬフォワードＢ（配列番号７）はエクソン７のヌクレオチド配列（ヌクレオチド３２〜ヌクレオチド５４）およびエクソン８（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド４）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮΔ７フォワードＢ（配列番号８）はエクソン６のヌクレオチド配列（ヌクレオチド８７〜ヌクレオチド１１１）およびエクソン８（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド３）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＢ（配列番号９）はエクソン８のヌクレオチド配列（ヌクレオチド３９〜ヌクレオチド６２）とハイブリダイズし、プローブＳＭＮプローブＢ（配列番号１０）はエクソン８のヌクレオチド配列（ヌクレオチド７〜ヌクレオチド３６）とハイブリダイズする。これらのプライマーおよびプローブは、ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列にハイブリダイズする。実施例３で用いたＳＭＡ患者細胞はＳＭＮ２遺伝子しか含んでいないため、ＲＴ−ｑＰＣＲによって、ＳＭＮ２全長およびΔ７ｍＲＮＡのみを定量することができる。

（表５）

^１PTC Therapeutics, Inc.によって設計されたプライマーおよびプローブ；^２Life Technologies, Inc. (以前のInvitrogen)から市販されている。

ＳＭＮフォワードプライマーおよびリバースプライマーは、最終濃度０．４μＭで使用した。ＳＭＮプローブは、最終濃度０．１５μＭで使用した。ＧＡＰＤＨプライマーは、最終濃度０．１μＭ、プローブは最終濃度０．０７５μＭで使用した。

ＳＭＮ−ＧＡＰＤＨミックス（１０μＬ全量）は、５μＬの２ｘＲＴ−ＰＣＲバッファー、０．４μＬの２５ｘＲＴ−ＰＣＲ酵素ミックス、０．２５μＬの２０ｘＧＡＰＤＨプライマー−プローブミックス、１．７５５μＬの水、２．５μＬの細胞溶解物、０．０４μＬのＳＭＮ ＦＬまたはＳＭＮ Δ７フォワードプライマー（１００μＭ）、０．０４μＬのＳＭＮリバースプライマー（１００μＭ）、および０．０１５μＬのプローブ（１００μＭ）を混合して調製した。

ＰＣＲは、示された時間、以下の温度で実施し：ステップ１：４８℃（１５分間）；ステップ２：９５℃（１０分間）；ステップ３：９５℃（１５秒間）；ステップ４：６０℃（１分間）；そして、ステップ３とステップ４とを合計４０サイクル繰り返した。

各反応液は、ＳＭＮ２ＦＬおよびＧＡＰＤＨ、またはＳＭＮ２Δ７およびＧＡＰＤＨのプライマー／プローブセット（マルチプレックス設計）を含み、２つの転写産物のレベルを同時に定量することを可能としている。

内在性のＳＭＮ２遺伝子は２つの選択的スプライシングされたｍＲＮＡを生じさせる。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡはエクソン７を含み、ＳＭＮ２ＦＬと名付けられた。短縮されたｍＲＮＡはエクソン７を含まず、ＳＭＮΔ７と名付けられた。

媒体コントロールで処理された細胞と比較した、ＳＭＮ２ＦＬの増加およびＳＭＮΔ７ｍＲＮＡの減少は、改良されたΔΔＣｔ法を用いたリアルタイムＰＣＴデータ（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8）から決定した。増幅効率Ｅは、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの増幅曲線の傾きから個別に算出した。そして、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの量は、（１＋Ｅ）^−Ｃｔとして算出した。ここで、Ｃｔは各アンプリコンについての閾値である。ＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量は、ＧＡＰＤＨの量に対して正規化した。媒体コントロールと比較したＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７のレベルを決定するために、試験化合物を用いて処理された試料からの正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量は、媒体を用いて処理された細胞からの正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量でそれぞれ除算した。

（結果）図４に示すように、化合物６を用いて処理された細胞（図４ａ）および化合物１７０を用いて処理された細胞（図４ｂ）は、媒体を用いて処理された細胞よりも、より多くのＳＭＮ２ＦＬｍＲＮＡおよびより少ないＳＭＮΔ７ｍＲＮＡを累進的に含んでおり、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示唆している。

〔実施例４〕
培養細胞における内在性ＳＭＮ２ｍＲＮＡエンドポイント半定量ＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物で処理された、ＳＭＮ２遺伝子を含む初代細胞および培養細胞株における、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルを可視化し、定量するために、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイを用いた。

（材料）

（プロトコル）ＧＭ０３８１３ＳＭＡ患者細胞（５０００細胞／ウェル）を９６ウェル平底プレート中の２００μＬの細胞培養培地（１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ）に接種して、一様な単層の細胞を形成する、細胞の適切な分散が得られるように、このプレートをすぐに回旋攪拌した。細胞を少なくとも４〜６時間接着させた。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を各試験ウェルに添加し、１μＬのＤＭＳＯをコントロールウェルに添加した。プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対的湿度）内で２４時間インキュベートした。細胞は、その後、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解し、溶解物を−８０℃で保存した。

ＳＭＮ２ＦＬおよびΔ７ｍＲＮＡは、表６に示す以下のプライマーを用いて同定した。これらのプライマーは、ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列である、エクソン６中のヌクレオチド配列（ＳＭＮフォワードＣ、配列番号１１）（ヌクレオチド４３〜ヌクレオチド６３）およびエクソン８中のヌクレオチド配列（ＳＭＮリバースＣ、配列番号１２）（ヌクレオチド５１〜ヌクレオチド７３）とハイブリダイズする。実施例４で用いたＳＭＡ患者細胞はＳＭＮ２遺伝子しか含んでいないため、ＲＴ−ＰＣＲによって、ＳＭＮ２全長およびΔ７ｍＲＮＡのみの可視化および定量を行うことができる。

（表６）

^１PTC Therapeutics, Inc.によって設計されたプライマー。

ｃＤＮＡを合成するために、５μＬの細胞溶解物、４μＬの５ｘ ｉＳｃｒｉｐｔ反応ミックス、１μＬの逆転写酵素、および１０μＬの水を混合し、２５℃で５分間、その後、４２℃で３０分間、さらにその後に、８５℃で５分間インキュベートした。ｃＤＮＡ溶液は−２０℃で保存した。

エンドポイントＰＣＲを行うために、５μＬのｃＤＮＡ、０．２μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．２μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および２２．５μＬのポリメラーゼスーパーミックスを９６ウェルセミスカートＰＣＲプレート中で混合した。ＰＣＲは、示された時間、以下の温度で実施し：ステップ１：９４℃（２分間）；ステップ２：９４℃（３０秒間）；ステップ３：５５℃（３０秒間）；ステップ４：６８℃（１分間）；そして、ステップ２〜ステップ４を合計３３サイクル繰り返して、その後、４℃に保った。

各ＰＣＲ試料１０μＬを２％アガロースＥ−ゲルを用いて電気泳動的に分離して、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）染色試薬（例えば、臭化エチジウム）を用いて１４分間染色し、ゲル画像装置を用いて可視化した。

（結果）図５に示すように、化合物６を用いて処理された細胞（図５ａ）および化合物１７０を用いて処理された細胞（図５ｂ）は、より多くのＳＭＮ２ＦＬｍＲＮＡおよびより少ないＳＭＮΔ７ｍＲＮＡを累進的に含んでおり、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示唆している。

〔実施例５〕
動物組織における、ＳＭＮ２ｍＲＮＡ ＲＴ−ｑＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物で処理された、マウスからの組織において、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルを定量するために、逆転写−定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）に基づくアッセイを用いた。

（材料）

（プロトコル）Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスは、０．５％ＨＰＭＣおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０に再懸濁した試験化合物で１０日間、１日に２回（ＢＩＤ）の経口胃管栄養法によって処理した。組織サンプルを収集して、ＲＮＡ精製のために急速凍結した。

ＱＩＡｚｏｌ Ｌｙｓｉｓ Ｒｅａｇｅｎｔ中で組織サンプル（２０−４０ｍｇ）を、１つのステンレス鋼ビーズを用いて、ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩ内において２０Ｈｚで２分間破砕した。クロロホルムを添加した後に、ホモジネートを遠心分離によって水相および有機相に分離した。上側の水相に分離されたＲＮＡを抽出し、適当な結合条件を得るためにエタノールを添加した。試料はその後、全ＲＮＡが膜に結合する、ＲＮｅａｓｙ
Ｍｉｎｉ ＫｉｔのＲＮｅａｓｙスピンカラムに供した。ＲＮＡは、リボヌクレアーゼを含まない水に溶出して、−２０℃で保存し、７９００ＨＴサーマルサイクラ―にてＴａｑＭａｎ ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて分析した。全ＲＮＡを１０倍に希釈して、２．５μＬの希釈した試料をＴａｑＭａｎ ＲＴ−ｑＰＣＲミックスに加えた。

ＳＭＮ２スプライシング産物は、表７に示す以下のプライマーおよびプローブを用いて同定した。プライマーＳＭＮ ＦＬフォワードＢ（配列番号７）はエクソン７および８のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮΔ７フォワードＢ（配列番号８）はエクソン６および８のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＢ（配列番号９）はエクソン８のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、プローブＳＭＮプローブＢ（配列番号１０）はエクソン８のヌクレオチド配列とハイブリダイズする。これらのプライマーおよびプローブは、ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列にハイブリダイズする。実施例５で用いたＳＭＡ患者細胞はＳＭＮ２遺伝子しか含んでいないため、ＲＴ−ｑＰＣＲによって、ＳＭＮ２全長およびΔ７ｍＲＮＡのみを定量することができる。

（表７）

^１PTC Therapeutics, Inc.によって設計されたプライマーおよびプローブ。

ＳＭＮフォワードプライマーおよびリバースプライマーは、最終濃度０．４μＭで使用した。ＳＭＮプローブは、最終濃度０．１５μＭで使用した。ＳＭＮ−ＧＡＰＤＨミックス（１０μＬ全量）は、５μＬの２ｘＲＴ−ＰＣＲバッファー、０．４μＬの２５ｘＲＴ−ＰＣＲ酵素ミックス、０．５μＬの２０ｘＧＡＰＤＨプライマー−プローブミックス、１．５０５μＬの水、２．５μＬのＲＮＡ溶液、０．０４μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．０４μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および０．０１５μＬのＳＭＮプローブ（１００μＭ）を混合して調製した。

各ＰＣＲサイクルは、示された時間、以下の温度で実施し：ステップ１：４８℃（１５分間）；ステップ２：９５℃（１０分間）；ステップ３：９５℃（１５秒間）；ステップ４：６０℃（１分間）；そして、ステップ３とステップ４とを合計４０サイクル繰り返した。

各反応液は、ＳＭＮ２ＦＬおよびｍＧＡＰＤＨ、またはＳＭＮ２Δ７およびｍＧＡＰＤＨのプライマー／プローブセット（マルチプレックス設計）を含み、２つの転写産物のレベルを同時に定量することを可能としている。

媒体コントロールで処理された動物の組織と比較した、ＳＭＮ２ＦＬの増加およびＳＭＮΔ７ｍＲＮＡの減少は、改良されたΔΔＣｔ法を用いたリアルタイムＰＣＴデータ（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8）から決定した。増幅効率Ｅは、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの増幅曲線の傾きから個別に算出した。そして、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの量は、（１＋Ｅ）^−Ｃｔとして算出した。ここで、Ｃｔは各アンプリコンについての閾値である。ＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量は、ＧＡＰＤＨの量に対して正規化した。媒体コントロールと比較したＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７のレベルを決定するために、試験化合物を用いて処理された試料からの正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量は、媒体を用いて処理された細胞からの正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量でそれぞれ除算した。

（結果）図６に示すように、化合物６を用いて処理された動物の組織（図６ａ）および化合物１７０を用いて処理された動物の組織（図６ｂ）は、媒体を用いて処理された動物の組織よりも、より多くのＳＭＮ２ＦＬｍＲＮＡおよびより少ないＳＭＮΔ７ｍＲＮＡを累進的に含んでおり、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示唆している。

〔実施例６〕
動物組織における、ＳＭＮ２ｍＲＮＡエンドポイント半定量ＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物で処理されたマウスの組織における、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルを定量するために、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイを用いた。

（材料）

（プロトコル）Ｃ／Ｃ−対立形質ＳＭＡマウスは、０．５％ＨＰＭＣおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０中の試験化合物で１０日間、ＢＩＤの経口胃管栄養法によって処理した。組織サンプルを収集して、ＲＮＡ精製のために急速凍結した。

ＱＩＡｚｏｌ Ｌｙｓｉｓ Ｒｅａｇｅｎｔ中で組織サンプル（２０−４０ｍｇ）を、１つのステンレス鋼ビーズを用いて、ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩ内において２０Ｈｚで２分間破砕した。クロロホルムを添加した後に、ホモジネートを遠心分離によって水相および有機相に分離した。上側の水相に分離されたＲＮＡを抽出し、適当な結合条件を得るためにエタノールを添加した。試料はその後、全ＲＮＡが膜に結合する、ＲＮｅａｓｙ
Ｍｉｎｉ ＫｉｔのＲＮｅａｓｙスピンカラムに供した。ＲＮＡは、リボヌクレアーゼを含まない水に溶出して、−２０℃で保存した。

ＳＭＮ２スプライシング産物は、表８に示す以下のプライマーおよびプローブを用いて同定した。これらのプライマーは、ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列である、エクソン６中のヌクレオチド配列（ＳＭＮフォワードＤ、配列番号１３）（ヌクレオチド２２〜ヌクレオチド４６）およびエクソン８中のヌクレオチド配列（ＳＭＮリバースＣ、配列番号１２）とハイブリダイズする。

（表８）

^１PTC Therapeutics, Inc.によって設計されたプライマー。

ｃＤＮＡを合成するために、１μＬのＲＮＡ溶液（２５−５０ｎｇ）、４μＬの５ｘ ｉＳｃｒｉｐｔ反応ミックス、１μＬの逆転写酵素、および１０μＬの水を混合し、２５℃で５分間、その後、４２℃で３０分間、さらにその後に、８５℃で５分間インキュベートした。ｃＤＮＡ溶液は−２０℃で保存した。

エンドポイントＰＣＲを行うために、５μＬのｃＤＮＡ、０．２μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．２μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および２２．５μＬのポリメラーゼスーパーミックスを９６ウェルセミスカートＰＣＲプレート中で混合した。ＰＣＲは、示された時間、以下の温度で実施し：ステップ１：９４℃（２分間）；ステップ２：９４℃（３０秒間）；ステップ３：５５℃（３０秒間）；ステップ４：６８℃（１分間）；そして、ステップ２〜ステップ４を合計３３サイクル繰り返して、その後、４℃に保った。

各ＰＣＲ試料１０μＬを２％アガロースＥ−ゲルを用いて電気泳動的に分離して、ｄｓＤＮＡ染色試薬（例えば、臭化エチジウム）を用いて１４分間染色し、ゲル画像装置を用いて可視化した。

（結果）図７に示すように、化合物６を用いて処理されたマウスの組織（図７ａ）および化合物１７０を用いて処理されたマウスの組織（図７ｂ）は、より多くのＳＭＮ２ＦＬｍＲＮＡおよびより少ないＳＭＮΔ７ｍＲＮＡを累進的に含んでおり、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示唆している。

〔実施例７〕
培養細胞におけるＳｍｎタンパク質アッセイ
試験化合物で処理された、ＳＭＡ患者の繊維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質のレベルを定量するために、ＳＭＮ ＨＴＲＦ（時間分解蛍光測定法）アッセイを行った。このアッセイの結果は、図９に示す。

（材料）

（プロトコル）細胞を解凍し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中で７２時間培養した。細胞をトリプシン消化し、計数し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中に２５０００細胞／ｍＬの濃度となるように再懸濁した。細胞懸濁液を、９６ウェルマイクロタイタープレートの１ウェルあたり５０００細胞となるように接種し、３〜５時間培養した。コントロールシグナルを得るために、９６ウェルプレートのうち３つのウェルには細胞を接種しなかった。これにより、これらのウェルをブランクコントロールウェルとして利用した。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。１μＬの試験化合物の溶液を、細胞を含む各試験ウェルに移し、細胞を細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対的湿度）内で４８時間培養した。各試験化合物濃度につき、３反復の試料を準備した。４８時間後、上清をウェルから除去して、２５μＬのＲＩＰＡリーシスバッファー（プロテアーゼ阻害剤を含む）をウェルに加え、室温で１時間振とうしながらインキュベートした。２５μＬの希釈液を加え、その後、３５μＬの得られた可溶化液を、各ウェルに５μＬの抗体溶液（ＳＭＮ再構成バッファーで抗ＳＭＮ ｄ２および抗ＳＭＮクリプテートを１：１００希釈）３８４ウェルプレートに移した。溶液をウェル内の底に移動させるために、このプレートを１分間遠心し、その後、室温で一晩インキュベートした。プレートの各ウェルの６６５ｎｍおよび６２０ｎｍにおける蛍光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により測定した。

６２０ｎｍにおけるシグナルによって６６５ｎｍにおけるシグナルを除算することにより、正規化された蛍光シグナルを、各サンプル、ブランクおよび媒体コントロールウェルについて算出した。シグナルの正規化によって、可溶化液のマトリックス効果によって生じ得る蛍光消光を考慮した。各サンプルウェルに対するΔＦ値（パーセント値としてのＳｍｎタンパク質量の測定）は、各サンプルウェルの正規化された蛍光からブランクコントロールウェルの正規化された平均蛍光を引き算することによって算出し、この差分をブランクコントロールウェルの正規化された平均蛍光で除算し、得られた値に１００を積算することにより算出した。各サンプルウェルについて得られたΔＦ値は、試験化合物を処理されたサンプルからのＳｍｎタンパク質量を表している。各サンプルウェルのΔＦ値は、媒体コントロールウェルのΔＦ値で除算して、媒体コントロールに対するＳｍｎタンパク質量の増幅倍率を算出した。

（結果）図８に示すように、化合物６を用いて処理されたＳＭＡ１型患者の繊維芽細胞（図８ａ）および化合物１７０を用いて処理されたＳＭＡ１型患者の繊維芽細胞（図８ｂ）では、ＳＭＮ ＨＴＲＦアッセイによって測定されたように、Ｓｍｎタンパク質発現において用量依存的増加が見られた。

本明細書で開示された化学式（Ｉ）の化合物またはその一形態について、生物学的実施例７の手順に従って各試験化合物に対して生成された７点濃度データから得た、Ｓｍｎタンパク質の発現のＥＣ_１．５ｘを表９に示す。用語「Ｓｍｎタンパク質の発現のＥＣ_１．５ｘ」は、ＤＭＳＯ媒体コントロールから生産される量と比較して、ＳＭＡ患者の繊維芽細胞において１．５倍のＳｍｎタンパク質を生産させる効果を有する試験化合物の濃度として定義される。Ｓｍｎタンパク質の発現のＥＣ_１．５ｘが３μＭより高く１０μＭ以下である場合は１つ星（＊）によって表し、ＥＣ_１．５ｘが１μＭより高く３μＭ以下である場合は２つ星（＊＊）によって表し、ＥＣ_１．５ｘが０．３μＭより高く１μＭ以下である場合は３つ星（＊＊＊）によって表し、ＥＣ_１．５ｘが０．３μＭ以下である場合は４つ星（＊＊＊＊）によって表している。

（表９）

本明細書で開示された化学式（Ｉ）の化合物またはその一形態について、生物学的実施例７の手順に従って各試験化合物に対して生成された７点濃度データから得た、Ｓｍｎタンパク質の増加倍率を表１０に示す。最大増幅倍率が１．２以下である場合は１つ星（＊）によって表し、最大増幅倍率が１．２より高く１．３５以下である場合は２つ星（＊＊）によって表し、最大増幅倍率が１．３５より高く１．５以下である場合は３つ星（＊＊＊）によって表し、最大増幅倍率が１．５より高く１．６５以下である場合は４つ星（＊＊＊＊）によって表し、最大増幅倍率が１．６５より高い場合は５つ星（＊＊＊＊＊）によって表している。

（表１０）

〔実施例８〕
Ｇｅｍカウント（Ｓｍｎ依存性核スペックルカウント）アッセイ
Ｓｍｎタンパク質のレベルは、蛍光標識された抗Ｓｍｎ抗体で細胞を染色した際に生成される核内フォーカス（ｇｅｍとしても知られる）の量と直接相関している（Liu and Dreyfuss, EMBO J., 1996, 15:3555）。Ｇｅｍは多タンパク質複合体であり、それはＳｍｎタンパク質によって核形成され、ｇｅｍカウントアッセイは、細胞内のＳｍｎのレベルを評価するために利用される。本明細書に記載のように、ｇｅｍカウントアッセイは、試験化合物で処理された、ＳＭＡ患者繊維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質のレベルを定量するために用いられる。

（材料）

（プロトコル）細胞を解凍し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中で７２時間培養した。その後、細胞をトリプシン消化し、計数し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中に１０００００細胞／ｍＬの濃度となるように再懸濁した。２ｍＬの細胞懸濁液を、滅菌カバースリップ付きの６ウェル培養プレートに接種し、３〜５時間培養した。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。１０μＬの試験化合物の溶液を、細胞を含む各試験ウェルに移し、細胞を細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対的湿度）内で４８時間培養した。各試験化合物濃度につき、２重の試料を準備した。最終濃度０．５％のＤＭＳＯを含む細胞を対照として用いた。

細胞培養培地をカバースリップ付きのウェルから吸引し、冷ＰＢＳで３回軽く洗浄した。パラホルムアルデヒド中に細胞がある間、室温で２０分間インキュベートして、細胞を固定化した。細胞を冷ＰＢＳで２回洗浄し、その後、細胞を透過させるために、０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むＰＢＳ中にて細胞を室温で５分間インキュベートした。固定化された細胞を冷ＰＢＳで３回洗浄した後、それらの細胞を１０％ＦＢＳで１時間ブロッキングした。ブロッキングバッファー中に１：１０００となるように希釈した６０μＬの一次抗体を添加して、その混合物を室温で１時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ブロッキングバッファー中に１：５０００となるように希釈した６０μＬの二次抗体を添加し、その混合物を室温で１時間インキュベートした。カバースリップを封入材の助けを借りてスライドの上に固定して、一晩乾燥させた。カバースリップのスライドにマニキュアを塗り、そのスライドを遮光して保存した。免疫蛍光の検出および計数には、６３ｘＰｌａｎ−Ａｐｏｃｈｒｏｍａｔ（ＮＡ＝１．４対物）を備えるＺｅｉｓｓ
Ａｘｏｖｅｒｔ １３５を用いた。ｇｅｍの数を１５０以上の核について計数し、％活性をＤＭＳＯおよび１０ｎＭのボルテゾミブを対照として用いて算出した。各試験化合物に対して、固有の蛍光を有する試験化合物を同定するために、すべての波長で調べた。

（結果）図９に示すように、化合物６を用いて処理されたＳＭＡ１型患者の細胞（図９ａ）および化合物１７０を用いて処理されたＳＭＡ１型患者の細胞（図９ｂ）は、ＤＭＳＯで処理された細胞に比べて、より多くのｇｅｍを累進的に含んでいる。

〔実施例９〕
ヒト運動ニューロンにおけるＳｍｎタンパク質アッセイ
試験化合物で処理されたヒト運動ニューロンにおける、Ｓｍｎタンパク質のレベルを定量するために、Ｓｍｎ免疫蛍光共焦点顕微鏡分析を行った。

（プロトコル）ＳＭＡ ｉＰＳ細胞由来のヒト運動ニューロン（Ebert et al., Nature, 2009, 457:2770;およびRubin et al., BMC Biology, 2011, 9:42）を、さまざまな濃度の試験化合物を用いて７２時間処理した。細胞核内のＳｍｎタンパク質のレベルは、Makhortova et al., Nature Chemical Biology, 2011, 7:544に記載されているように、Ｓｍｎ免疫染色および共焦点蛍光顕微鏡分析を用いて定量した。化合物を用いて処理された試料におけるＳｍｎタンパク質のレベルは、媒体を用いて処理された試料におけるＳｍｎタンパク質のレベルに対して正規化され、その化合物濃度の関数としてプロットされた。

（結果）図１０に示すように、化合物６を用いて７２時間処理されたヒト運動ニューロンは、核内により多くのＳｍｎタンパク質を、累進的に含んでいる。

〔実施例１０〕
動物細胞におけるＳｍｎタンパク質アッセイ
ヒトＳＭＮ２遺伝子から生産されるＳｍｎタンパク質のレベルの増加を決定するために、このＳｍｎタンパク質アッセイでは、ＤＭＳＯ媒体を用いて処理されたマウスの組織と、試験化合物を用いて処理されたマウスの組織とを比較した。

（材料）

（プロトコル）セーフロックチューブ内の組織を計量し、その重量と体積との比に基づいたプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むＲＩＰＡバッファーを各組織のタイプに対して添加した：脳（５０ｍｇ／ｍＬ）、筋肉（５０ｍｇ／ｍＬ）、および脊髄（２５ｍｇ／ｍＬ）。

組織は、ビーズ破砕法によってＴｉｓｓｕｒＬｙｚｅｒを用いて破砕した。５ｍｍステンレス鋼ビーズを試料に加え、ＴｉｓｓｕｒＬｙｚｅｒ内において３０Ｈｚで５分間、激しく振とうした。サンプルを微量遠心器により１４０００ｘｇで２０分間遠心して、ホモジネートをＰＣＲチューブに移した。ＨＴＲＦのために、ホモジネートを、ＲＩＰＡバッファーを用いて約１ｍｇ／ｍＬに希釈し、ＢＣＡタンパク質アッセイによる総タンパク質定量のために、ホモジネートを、ＲＩＰＡバッファーを用いて約０．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。ＳＭＮ ＨＴＲＦアッセイのために、３５μＬの組織ホモジネートを、各ウェルに５μＬの抗体溶液（ＳＭＮ再構成バッファーで抗ＳＭＮ ｄ２および抗ＳＭＮクリプテートを１：１００希釈）３８４ウェルプレートに移した。コントロールシグナルを得るために、プレートのうち３つのウェルにはＲＩＰＡ溶解バッファーのみを入れ、これらをブランクコントロールウェルとして利用した。溶液をウェル内の底に移動させるために、このプレートを１分間遠心し、その後、室温で一晩インキュベートした。プレートの各ウェルの６６５ｎｍおよび６２０ｎｍにおける蛍光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により測定した。組織ホモジネート中の総タンパク質は、ＢＣＡアッセイを用い、製造業者のプロトコルに従って測定した。

６２０ｎｍにおけるシグナルによって６６５ｎｍにおけるシグナルを除算することにより、正規化された蛍光シグナルを、各サンプル、ブランクおよび媒体コントロールウェルについて算出した。シグナルの正規化によって、組織ホモジネートのマトリックス効果によって生じ得る蛍光消光を考慮した。各組織サンプルウェルに対するΔＦ値（パーセント値としてのＳｍｎタンパク質量の測定）は、各サンプルウェルの正規化された蛍光からブランクコントロールウェルの正規化された平均蛍光を引き算することによって算出し、この差分をブランクコントロールウェルの正規化された平均蛍光で除算し、得られた値に１００を積算することにより算出した。各組織サンプルウェルについて得られたΔＦ値を、その組織サンプルについての総タンパク質量（ＢＣＡアッセイによって決定された）によって除算した。媒体コントロールに対する、各組織サンプルについてのＳｍｎタンパク質量の変化は、媒体コントロールシグナルの平均ΔＦ値で、試験化合物存在下での組織サンプルのΔＦ値と媒体コントロールシグナルの平均ΔＦ値との差分を除算し、パーセント差分として算出した。

〔実施例１１〕
成体Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスにおけるＳｍｎタンパク質のアッセイに用いる組織を、実施例１０に記載されたように準備した。このアッセイは、試験化合物で１０日間処理されたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスにおいて、ＳＭＮ２遺伝子から生産されるＳｍｎタンパク質のレベルの増加が見られるか否かを調べる。

（材料）

（プロトコル）Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスは、１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を１０日間、１日に２回、経口投与（０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中）した。コントロールとして、年齢が一致するヘテロ接合マウスに媒体を投与した。実施例１０に従って、タンパク質レベルの分析のための組織を収集した。

（結果）図１１に示すように、Ｓｍｎレベルで正規化された総タンパク質は、媒体群に比べて、化合物６（図１１ａ）を１００ｍｇ／ｋｇで１０日間、１日に２回処理された、または化合物１７０（図１１ｂ）を１０ｍｇ／ｋｇで１０日間、１日に２回処理された、Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスの脳、脊髄および筋肉組織において、増加していた。

〔実施例１２〕
新生仔Δ７ＳＭＡマウスの組織におけるＳｍｎタンパク質
試験化合物で処理されることでＳＭＮ２遺伝子から生産されるＳｍｎタンパク質のレベルが向上するか否かを調べるために、新生仔ＳＭＡマウスの組織におけるＳｍｎタンパク質のアッセイを行った。

（材料）

（プロトコル）ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスは、生後（ＰＮＤ）３日〜９日、１日に１回（ＱＤ）、試験化合物または媒体（１００％ＤＭＳＯ）を、腹腔内投与（ＩＰ）した。実施例１０に従って、タンパク質レベルの分析のための組織を収集した。

（結果）図１２に示すように、Ｓｍｎレベルで正規化された総タンパク質は、化合物６で処理された新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの脳、脊髄、筋肉、および皮膚組織において（それぞれ、図１２ａ、図１２ｂ、図１２ｃ、および図１２ｄ）、および化合物１７０で処理された新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの脳、脊髄、および筋肉（それぞれ、図１２ｅ、図１２ｆ、および図１２ｇ）において、用量依存的に増加していた。

〔実施例１３〕
新生仔Δ７ＳＭＡマウスの体重
試験化合物で処理されることで体重の増加が改善されるか否かを調べるために、新生仔ＳＭＡマウスの体重変化を調べた。

（材料）

（プロトコル）ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスは、１日に１回、試験化合物または媒体（１００％ＤＭＳＯ）を、生後３日から腹腔内投与（ＩＰ）した。この腹腔内投与（ＩＰ）は、その投薬計画が、１日に２回の、ＩＰ用の用量より３．１６倍高い用量を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の経口投与に切り替えられるまで続けた。試験化合物または媒体によって処理されたＳＭＡΔ７マウス、および年齢が一致するヘテロ接合マウスの体重を毎日記録した。

（結果）図１３に示すように、化合物６で処理された（生後３〜３０日まで、１日に１回、ＩＰにより投与され、その後、３１日以降実験の終了まで、１日に２回、経口投与された）新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの体重（図１３ａ）、および、化合物１７０で処理された（生後３〜２３日まで１日に１回、ＩＰにより投与され、その後、２４日以降実験の終了まで、１日に２回、経口投与された）新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの体重（図１３ｂ）は、媒体を用いて処理されたマウスに比べて増加していた。

〔実施例１４〕
新生仔Δ７ＳＭＡマウスにおける立ち直り反射
試験化合物で処理されることで立ち直り反射が改善されるか否かを調べるために、新生仔ＳＭＡマウスの立ち直り反射における機能的変化を調べた。

（材料）

（プロトコル）ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスは、１日に１回、試験化合物または媒体（１００％ＤＭＳＯ）を、生後３日から腹腔内投与（ＩＰ）した。この腹腔内投与（ＩＰ）は、その投薬計画が、１日に２回の、ＩＰ用の用量より３．１６倍高い用量を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の経口投与に切り替えられるまで続けた。立ち直り成功反射時間は、仰向けに寝かされた状態の後に、マウスがひっくり返って足で立つまでに要する時間として測定した。立ち直り反射は各マウスにつき、各測定の間隔を５分おいて、５回測定（各試行について最大時間を３０秒に設定）した。試験化合物または媒体を用いて処理されたＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスおよび年齢が一致するヘテロ接合マウスの立ち直り反射時間は、生後１０、１４、および１８に測定し、図に記入した。

（結果）図１４に示すように、化合物６で、生後３日から１日に１回、ＩＰ投与により処理された新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの立ち直り反射（図１４ａ）、および化合物１７０で、生後３日から１日に１回、ＩＰ投与により処理された新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの立ち直り反射（図１４ｂ）は、媒体を用いて処理されたマウスに比べて向上していた。新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの立ち直り反射時間は、生後１８日には、同年齢のヘテロ接合マウスのそれと同等であった。

〔実施例１５〕
新生仔Δ７ＳＭＡマウスの生存
試験化合物で処理されることで生存を向上させるか否かを調べるために、マウスの生存数の変化をずっと調べた。

（材料）

（プロトコル）ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスは、１日に１回、試験化合物または媒体（１００％ＤＭＳＯ）を、生後３日から腹腔内投与（ＩＰ）した。この腹腔内投与（ＩＰ）は、その投薬計画が、１日に２回の、ＩＰ用の用量より３．１６倍高い用量を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の経口投与に切り替えられるまで続けた。各群の生き残ったマウスの数を毎日記録し、総マウス数に対するパーセントとして図に記入した。実施例１０に記載されたように、Ｓｍｎタンパク質レベルの測定のためにＳＭＡΔ７および年齢が一致したヘテロ接合マウスの組織を収集した。組織のＳｍｎタンパク質レベルで正規化された総タンパク質は、年齢が一致するヘテロ接合マウス組織におけるそれに対するパーセント（ヘテロ接合レベルを１００％とする）として図に記入した。ヘテロ接合マウス組織におけるＳｍｎタンパク質のレベルに対して、試験化合物で処理されたマウス組織のＳｍｎタンパク質のレベルは、グラフ中の各バーの上部のパーセント値として表している。

（結果）図１５に示すように、化合物６を投与された（生後３〜３０日まで、１日に１回ＩＰにより投与され、その後、３１日以降実験の終了まで、１日に２回経口投与された）新生仔のＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの生存（図１５ａ）、および化合物１７０で処理された（生後３〜２３日まで、１日に１回ＩＰにより投与され、その後、２４日以降実験の終了まで、１日に２回経口投与された）新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの生存（図１５ｂ）は、媒体を用いて処理されたマウスに比べて向上していた。図１６に示すように、化合物６を生後３〜３０日まで、１日に１回、１０ｍｇ／ｋｇでＩＰにより投与され、その後、３１〜１５６日まで、１日に２回、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与された新生仔のＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウス（図１６ａ）、および、化合物１７０を生後３〜２３日まで、１日に１回、３ｍｇ／ｋｇでＩＰにより投与され、その後、２４〜８８日まで、１日に２回、２０ｍｇ／ｋｇで経口投与され、８９〜１８５日まで、１日に１回、２０ｍｇ／ｋｇで経口投与された新生仔のＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウス（図１６ｂ）の脳、脊髄、および筋肉におけるＳｍｎタンパク質のレベルを測定し、媒体投与および年齢が一致するヘテロ接合マウスに対する比をグラフに示した。

〔実施例１６〕
培養細胞におけるヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡエンドポイント半定量ＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物で処理された、ヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトを発現している初代細胞および培養細胞株における、ヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子の全長ｍＲＮＡおよびΔ７ｍＲＮＡのレベルを可視化し、定量するために、ＲＴ−ＰＣＲアッセイを用いた。

（材料）

ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクト
ミニ遺伝子コンストラクトの調製
生物学的実施例１に記載されたＳＭＮ２ミニ遺伝子コンストラクトの調製のための手順を用い、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子のエクソン７の６番目のヌクレオチド（チミジン残基）を部位特異的変異誘発によってシトシンに置き換えることにより、ミニ遺伝子のＳＭＮ１バージョンを調製した。そして、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトと同様に、ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトは、エクソン７の核酸残基４８の後に挿入された１つのアデニン（ＳＭＮ２−Ａ）を有している。ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトをＳＭＮ１−Ａと表す。

（プロトコル）ＨＥＫ２９３Ｈ細胞（１００００細胞／ウェル／１９９μＬ）を、９６ウェル平底プレート中で、ウェルあたり１５ｎｇのＳＭＮ１−Ａミニ遺伝子レポータープラスミドを用い、ＦｕＧＥＮＥ−６試薬を利用してトランスフェクトした。トランスフェクト後、細胞を２４時間インキュベートした。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を各試験ウェルに添加した。１μＬのＤＭＳＯをコントロールウェルに添加した。プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対的湿度）内で７時間インキュベートした。細胞は、その後、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解し、溶解物を−８０℃で保存した。

２つのＳＭＮスプライシングｍＲＮＡは、ＳＭＮ１ミニ遺伝子から生産される。エクソン７を含む第１のスプライシング産物は、全長ＳＭＮ１のｍＲＮＡに対応しており、「ＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬ」と表される。エクソン７を欠失している第２のスプライシング産物は、「ＳＭＮ１ミニ遺伝子Δ７」と表される。

ＳＭＮミニ遺伝子ＦＬおよびΔ７ｍＲＮＡは、表１１に示す以下のプライマーを用いて増幅させた。プライマーＳＭＮフォワードＣ（配列番号１１）は、エクソン６中のヌクレオチド配列（ヌクレオチド４３〜ヌクレオチド６３）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＡ（配列番号２）は、ホタルのルシフェラーゼをコードする遺伝子のヌクレオチド配列とハイブリダイズする。これらの２つのオリゴヌクレオチドの組み合わせは、ＳＭＮ１またはＳＭＮ２ミニ遺伝子のみを検出（ＲＴ−ＰＣＲ）するものであり、内在性のＳＭＮ１またはＳＭＮ２遺伝子は検出しない。実施例１６で用いられるＨＥＫ２９３Ｈ細胞は、ヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子のみでトランスフェクトされているため、ＲＴ−ＰＣＲによって、ＳＭＮ１ミニ遺伝子全長およびＳＭＮ１ミニ遺伝子Δ７ｍＲＮＡのみの可視化および定量を行うことができる。

（表１１）

^１PTC Therapeutics, Inc.によって設計されたプライマー。

ｃＤＮＡを合成するために、５μＬの細胞溶解物、４μＬの５ｘ ｉＳｃｒｉｐｔ反応ミックス、１μＬの逆転写酵素、および１０μＬの水を混合し、２５℃で５分間、その後、４２℃で３０分間、さらにその後に、８５℃で５分間インキュベートした。ｃＤＮＡ溶液は−２０℃で保存した。

エンドポイントＰＣＲを行うために、５μＬのｃＤＮＡ、０．２μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．２μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および２２．５μＬのポリメラーゼスーパーミックスを９６ウェルセミスカートＰＣＲプレート中で混合した。ＰＣＲは、示された時間、以下の温度で実施し：ステップ１：９４℃（２分間）；ステップ２：９４℃（３０秒間）；ステップ３：５５℃（３０秒間）；ステップ４：６８℃（１分間）；そして、ステップ２〜ステップ４を合計３３サイクル繰り返して、その後、４℃に保った。

各ＰＣＲ試料１０μＬを２％アガロースＥ−ゲルを用いて電気泳動的に分離して、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）染色試薬（例えば、臭化エチジウム）を用いて１４分間染色し、ゲル画像装置を用いて可視化した。

（結果）図１７に示すように、化合物６（図１７ａ）および化合物１７０（図１７ｂ）の濃度を増加して処理された細胞は、より多くのＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡおよびより少ないＳＭＮ１ミニ遺伝子Δ７ｍＲＮＡを累進的に含んでおり、ＳＭＮ１の選択的スプライシングの修正を示唆している。

本明細書において引用された文献が、特別にかつ個別に参照することによって組み込まれるものとして示されているか否かにかかわらず、本明細書で言及されているすべての文献は、あたかも各個別の参照が完全に行われた場合と同程度に、任意のかつすべての目的のために、参照することによって本出願に組み込まれる。

ある態様については上記で詳細に記載されたが、通常の技術を有する当業者であれば、ここに開示されたことから離れることなく、その態様の多くの改良が可能であることを明確に理解するであろう。そのような全ての改良は、本明細書に記載されたものとして特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

図１は、生物学的実施例１にて参照され、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトの模式図であり、２つの選択的にスプライシングされたｍＲＮＡ転写産物を生成する：エクソン７を含んでいる全長ｍＲＮＡおよびエクソン７を含んでいないΔ７ｍＲＮＡ。核の残基４８の後にＳＭＮ２−Ａのエクソン７へと挿入されたアデニンヌクレオチドは、文字「Ａ」によって表される。あるいは、当該ヌクレオチドはシトシンまたはチミンであり得る。核の残基４８の後への１つのヌクレオチド（Ａ、ＣまたはＴ）の挿入に起因して、全長ｍＲＮＡは、ＳＭＮオープンリーディングフレームにおいて終止コドンを含まず、一方、Δ７ｍＲＮＡは、エクソン８において「終止」との記載によって示された終止コドンを有する。 図２は、生物学的実施例１にて参照され、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトに由来するミニ遺伝子のＤＮＡ配列（配列番号２１）を提供する（図２ａ）。図２ｂに示されているように、以下のサブ配列が見出される：１−７０：５’ＵＴＲ（ｄｅｇ）；７１−７９：エクソン６：開始コドンおよびＢａｍＨＩサイト（ａｔｇｇｇａｔｃｃ）；８０−１９０：エクソン６；１９１−５９５９：イントロン６；５９６０−６０１４：エクソン７およびアデニンヌクレオチド「Ａ」挿入（６００８位）６０１５−６４５８：イントロン７；６４５９−６４８１：エクソン８の一部；６４８２−８１４６：ＢａｍＨＩサイト（５’側の配列）、コドン２によって開始されるルシフェラーゼをコードする配列（開始コドンを有していない）、ＮｏｔＩサイト（３’側の配列）、ＴＡＡ終止コドン；および、８１４７−８２６６：３’ＵＴＲ（ｄｅｇ）。 図２は、生物学的実施例１にて参照され、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトに由来するミニ遺伝子のＤＮＡ配列（配列番号２１）を提供する（図２ａ）。図２ｂに示されているように、以下のサブ配列が見出される：１−７０：５’ＵＴＲ（ｄｅｇ）；７１−７９：エクソン６：開始コドンおよびＢａｍＨＩサイト（ａｔｇｇｇａｔｃｃ）；８０−１９０：エクソン６；１９１−５９５９：イントロン６；５９６０−６０１４：エクソン７およびアデニンヌクレオチド「Ａ」挿入（６００８位）６０１５−６４５８：イントロン７；６４５９−６４８１：エクソン８の一部；６４８２−８１４６：ＢａｍＨＩサイト（５’側の配列）、コドン２によって開始されるルシフェラーゼをコードする配列（開始コドンを有していない）、ＮｏｔＩサイト（３’側の配列）、ＴＡＡ終止コドン；および、８１４７−８２６６：３’ＵＴＲ（ｄｅｇ）。 図３は、生物学的実施例２にて参照され、化合物６（図３ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞および化合物１７０（図３ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞における、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、逆転写定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）を用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。 図３は、生物学的実施例２にて参照され、化合物６（図３ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞および化合物１７０（図３ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した細胞における、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、逆転写定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）を用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。 図４は、生物学的実施例３にて参照され、化合物６（図４ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物１７０（図４ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。 図４は、生物学的実施例３にて参照され、化合物６（図４ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物１７０（図４ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。 図５は、生物学的実施例４にて参照され、化合物６（図５ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物１７０（図５ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、逆転写−エンドポイントＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて増幅され、ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。 図５は、生物学的実施例４にて参照され、化合物６（図５ａ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物１７０（図５ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、逆転写−エンドポイントＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて増幅され、ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。 図６は、生物学的実施例５にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６（図６ａ）を用いて１日あたり２回（ＢＩＤ）、１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７０（図６ｂ）を用いて１日あたり２回、１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中の（ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子の両方における）ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて定量され、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量を合わせて１とし、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量の割合を計算した。 図６は、生物学的実施例５にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６（図６ａ）を用いて１日あたり２回（ＢＩＤ）、１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７０（図６ｂ）を用いて１日あたり２回、１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中の（ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子の両方における）ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて定量され、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量を合わせて１とし、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量の割合を計算した。 図７は、生物学的実施例６にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６（図７ａ）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７０（図７ｂ）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中の（ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子の両方における）ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、ＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅された。ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。 図７は、生物学的実施例６にて参照され、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６（図７ａ）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７０（図７ｂ）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳および筋肉組織中の（ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子の両方における）ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、ＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅された。ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。 図８は、生物学的実施例７にて参照され、化合物６（図８ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞および化合物１７０（図８ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質の発現の、投与量に依存した増加を示している。 図８は、生物学的実施例７にて参照され、化合物６（図８ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞および化合物１７０（図８ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質の発現の、投与量に依存した増加を示している。 図９は、生物学的実施例８にて参照され、化合物６（図９ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞および化合物１７０（図９ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞における、核スペックル数（ｇｅｍｓ）の増加を示している。スペックルは、蛍光顕微鏡を用いて計数した。化合物を用いて処理したサンプル中のスペックルの数は、媒体を用いて処理したサンプル中のスペックルの数に対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。 図９は、生物学的実施例８にて参照され、化合物６（図９ａ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞および化合物１７０（図９ｂ）を用いて４８時間処理したＳＭＡ１型患者の線維芽細胞における、核スペックル数（ｇｅｍｓ）の増加を示している。スペックルは、蛍光顕微鏡を用いて計数した。化合物を用いて処理したサンプル中のスペックルの数は、媒体を用いて処理したサンプル中のスペックルの数に対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。 図１０は、生物学的実施例９にて参照され、化合物６（図１０）を用いて処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞から生成されたｉＰＳ細胞から生成された運動ニューロンにおける、Ｓｍｎタンパク質の発現の増加（黒い丸）を示している。Ｓｍｎタンパク質のレベルは、Ｓｍｎ免疫染色法および共焦点蛍光顕微鏡を用いて定量した。化合物を用いて処理したサンプル中のＳｍｎタンパク質のレベルは、媒体を用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。 図１１は、生物学的実施例１１にて参照され、１００ｍｇ／ｋｇの化合物６（図１１ａ、ｎ＝１０）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７０（図１１ｂ、ｎ＝５）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳、脊髄及び筋肉組織中のＳｍｎタンパク質の発現の増加を示している。ここで各図中のＡＮＯＶＡにおけるｐ値は、ｐ＜０．００１である場合に３つの星（＊＊＊）を用いて示されている。 図１１は、生物学的実施例１１にて参照され、１００ｍｇ／ｋｇの化合物６（図１１ａ、ｎ＝１０）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１７０（図１１ｂ、ｎ＝５）を用いてＢＩＤ１０日間にわたって処理した結果もたらされたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳、脊髄及び筋肉組織中のＳｍｎタンパク質の発現の増加を示している。ここで各図中のＡＮＯＶＡにおけるｐ値は、ｐ＜０．００１である場合に３つの星（＊＊＊）を用いて示されている。 図１２は、生物学的実施例１２にて参照され、化合物６を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ａ；脊髄、図１２ｂ；筋肉、図１２ｃ；および皮膚、図１２ｄ、ｎ＝６〜９）および化合物１７０を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ｅ；脊髄、図１２ｆ；および筋肉、図１２ｇ、ｎ＝７）のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している。ここで各図中のＡＮＯＶＡにおけるｐ値は、ｐ＜０．０５である場合に１つの星（＊）、ｐ＜０．０１である場合に２つの星（＊＊）、ｐ＜０．００１である場合に３つの星（＊＊＊）を用いて示されている。 図１２は、生物学的実施例１２にて参照され、化合物６を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ａ；脊髄、図１２ｂ；筋肉、図１２ｃ；および皮膚、図１２ｄ、ｎ＝６〜９）および化合物１７０を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ｅ；脊髄、図１２ｆ；および筋肉、図１２ｇ、ｎ＝７）のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している。ここで各図中のＡＮＯＶＡにおけるｐ値は、ｐ＜０．０５である場合に１つの星（＊）、ｐ＜０．０１である場合に２つの星（＊＊）、ｐ＜０．００１である場合に３つの星（＊＊＊）を用いて示されている。 図１２は、生物学的実施例１２にて参照され、化合物６を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ａ；脊髄、図１２ｂ；筋肉、図１２ｃ；および皮膚、図１２ｄ、ｎ＝６〜９）および化合物１７０を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ｅ；脊髄、図１２ｆ；および筋肉、図１２ｇ、ｎ＝７）のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している。ここで各図中のＡＮＯＶＡにおけるｐ値は、ｐ＜０．０５である場合に１つの星（＊）、ｐ＜０．０１である場合に２つの星（＊＊）、ｐ＜０．００１である場合に３つの星（＊＊＊）を用いて示されている。 図１２は、生物学的実施例１２にて参照され、化合物６を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ａ；脊髄、図１２ｂ；筋肉、図１２ｃ；および皮膚、図１２ｄ、ｎ＝６〜９）および化合物１７０を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ｅ；脊髄、図１２ｆ；および筋肉、図１２ｇ、ｎ＝７）のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している。ここで各図中のＡＮＯＶＡにおけるｐ値は、ｐ＜０．０５である場合に１つの星（＊）、ｐ＜０．０１である場合に２つの星（＊＊）、ｐ＜０．００１である場合に３つの星（＊＊＊）を用いて示されている。 図１２は、生物学的実施例１２にて参照され、化合物６を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ａ；脊髄、図１２ｂ；筋肉、図１２ｃ；および皮膚、図１２ｄ、ｎ＝６〜９）および化合物１７０を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ｅ；脊髄、図１２ｆ；および筋肉、図１２ｇ、ｎ＝７）のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している。ここで各図中のＡＮＯＶＡにおけるｐ値は、ｐ＜０．０５である場合に１つの星（＊）、ｐ＜０．０１である場合に２つの星（＊＊）、ｐ＜０．００１である場合に３つの星（＊＊＊）を用いて示されている。 図１２は、生物学的実施例１２にて参照され、化合物６を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ａ；脊髄、図１２ｂ；筋肉、図１２ｃ；および皮膚、図１２ｄ、ｎ＝６〜９）および化合物１７０を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ｅ；脊髄、図１２ｆ；および筋肉、図１２ｇ、ｎ＝７）のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している。ここで各図中のＡＮＯＶＡにおけるｐ値は、ｐ＜０．０５である場合に１つの星（＊）、ｐ＜０．０１である場合に２つの星（＊＊）、ｐ＜０．００１である場合に３つの星（＊＊＊）を用いて示されている。 図１２は、生物学的実施例１２にて参照され、化合物６を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ａ；脊髄、図１２ｂ；筋肉、図１２ｃ；および皮膚、図１２ｄ、ｎ＝６〜９）および化合物１７０を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中（脳、図１２ｅ；脊髄、図１２ｆ；および筋肉、図１２ｇ、ｎ＝７）のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している。ここで各図中のＡＮＯＶＡにおけるｐ値は、ｐ＜０．０５である場合に１つの星（＊）、ｐ＜０．０１である場合に２つの星（＊＊）、ｐ＜０．００１である場合に３つの星（＊＊＊）を用いて示されている。 図１３は、生物学的実施例１３にて参照され、化合物６（図１３ａ）を用いて出生後（ＰＮＤ）５９日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物１７０（図１３ｂ）を用いてＰＮＤ９２日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの体重の差異を示している。 図１３は、生物学的実施例１３にて参照され、化合物６（図１３ａ）を用いて出生後（ＰＮＤ）５９日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物１７０（図１３ｂ）を用いてＰＮＤ９２日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの体重の差異を示している。 図１４は、生物学的実施例１４にて参照され、化合物６（図１４ａ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物１７０（図１４ｂ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの立ち直り反射の改善を示している。 図１４は、生物学的実施例１４にて参照され、化合物６（図１４ａ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物１７０（図１４ｂ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの立ち直り反射の改善を示している。 図１５は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物６（図１５ａ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物１７０（図１５ｂ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの生存率の改善を示している。 図１５は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物６（図１５ａ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルおよび化合物１７０（図１５ｂ）を用いて処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの生存率の改善を示している。 図１６は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物６を用いてＰＮＤ１５６日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデル（図１６ａ）、および、化合物１７０を用いてＰＮＤ１８５日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの脳、脊髄および筋肉組織中のＳｍｎタンパク質の発現における、媒体を用いて処理した、年齢が一致したヘテロ接合のマウスと比較した増加をそれぞれ示している。 図１６は、生物学的実施例１５にて参照され、化合物６を用いてＰＮＤ１５６日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデル（図１６ａ）、および、化合物１７０を用いてＰＮＤ１８５日まで処理した結果もたらされた新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの脳、脊髄および筋肉組織中のＳｍｎタンパク質の発現における、媒体を用いて処理した、年齢が一致したヘテロ接合のマウスと比較した増加をそれぞれ示している。 図１７は、生物学的実施例１６にて参照され、化合物６（図１７ａ）を用いて７時間にわたって処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞および化合物１７０（図１７ｂ）を用いて７時間にわたって処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞における、投与量に依存したＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡの増加、および、投与量に依存したＳＭＮ１ミニ遺伝子Δ７ｍＲＮＡの減少を示している。全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡはそれぞれ、ＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅され、その結果得られたＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。 図１７は、生物学的実施例１６にて参照され、化合物６（図１７ａ）を用いて７時間にわたって処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞および化合物１７０（図１７ｂ）を用いて７時間にわたって処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞における、投与量に依存したＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡの増加、および、投与量に依存したＳＭＮ１ミニ遺伝子Δ７ｍＲＮＡの減少を示している。全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡはそれぞれ、ＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅され、その結果得られたＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ１ミニ遺伝子ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。

Claims (7)

1. 式（ＩＩａ１）の化合物、
   

   

   または、その遊離酸、遊離塩基、薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは互変異性体。
   （式中、Ｒ_１は、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジアゼパニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、または６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択されるヘテロシクリルであり、
   ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_３置換基によって、および、任意に１つの追加のＲ_４置換基によって、任意に置換されているか、
   あるいは、Ｒ_１は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ_３置換基によって任意に置換されており、
   Ｒ_２は、フェニルであり、
   ここで、Ｒ_２は、１つ、２つ、または３つのＲ_６置換基によって、および、任意で、１つの追加のＲ_７置換基によって、任意に置換されており、
   Ｒ_ａは、各場合において独立して、水素、ハロゲン、またはＣ_１−８アルキルから選択されており、
   Ｒ_ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、またはＣ_１−８アルコキシであり、
   Ｒ_ｃは、水素、ハロゲン、またはＣ_１−８アルキルであり、
   Ｒ_３は、各場合において独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、アミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、[（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル]_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル−アミノ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、[（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ−Ｃ_１−８アルキル]（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、（Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノ、Ｃ_１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル）（Ｃ_１−８アルキル）アミノから選択され、
   Ｒ_４は、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ_１−８アルキル、アリール−Ｃ_１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ_１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ_１−８アルキルであり、ここで、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ_５置換基によって任意に置換されており、
   Ｒ_５は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、またはＣ_１−８アルキル−チオから選択され、
   Ｒ_６は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、ハロ−Ｃ_１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８アルコキシ−Ｃ_１−８アルキル、アミノ、Ｃ_１−８アルキル−アミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_２−アミノ、またはＣ_１−８アルキル−チオから選択され、かつ、
   Ｒ_７は、Ｃ_３−１４シクロアルキル、Ｃ_３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである）
2. Ｒ_１は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ,６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、および６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択されるヘテロシクリルであり、
   ここで、ヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ_３置換基によって、および、任意に１つの追加のＲ_４置換基によって、任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
3. 上記塩は、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、酢酸塩、トリフルオロアセテートまたはトリフルオロ酢酸塩である、請求項１に記載の化合物。
4. 請求項１に記載の化合物またはその遊離酸、遊離塩基、薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは互変異性体を含んでおり、
   上記化合物または遊離酸、遊離塩基、薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは互変異性体をヒト細胞と接触させることにより、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡにＳＭＮ２のエクソン７が挿入されることを促進するための、薬学的組成物。
5. 上記ヒト細胞は、ヒト脊髄性筋萎縮症患者由来のヒト細胞である、請求項４に記載の薬学的組成物。
6. 請求項１に記載の化合物またはその遊離酸、遊離塩基、薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは互変異性体を含んでおり、
   上記化合物またはその遊離酸、遊離塩基、薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは互変異性体ヒト細胞と接触させることにより、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させるための、薬学的組成物。
7. 上記ヒト細胞は、ヒト脊髄性筋萎縮症患者由来のヒト細胞である、請求項６に記載の薬学的組成物。

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