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JP6342495B2 - 新規なアミノピリミジン誘導体 - Google Patents

新規なアミノピリミジン誘導体 Download PDF

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JP6342495B2
JP6342495B2 JP2016535053A JP2016535053A JP6342495B2 JP 6342495 B2 JP6342495 B2 JP 6342495B2 JP 2016535053 A JP2016535053 A JP 2016535053A JP 2016535053 A JP2016535053 A JP 2016535053A JP 6342495 B2 JP6342495 B2 JP 6342495B2
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ゲシエール，フランソワ
バルペティ，アナ
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ノバルティス アーゲー
ノバルティス アーゲー
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Description

本発明は、良好な薬物候補である新規アミノピリミジン誘導体を記載する。
本発明の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の選択的阻害を一般に示すことができる。
自己免疫疾患におけるＢｔｋの本質的な役割は、関節リウマチ（JanssonおよびHolmdahl、1993年）、全身性エリテマトーデス（Steinbergら、1982年）、ならびにアレルギー性疾患およびアナフィラキシー（Hataら、1998年）に関する標準的な前臨床モデルにおいて、Ｂｔｋ欠陥マウスが保護されるという観察により、重要性が示されている。さらに、多くのがんおよびリンパ腫はＢｔｋを発現し、またＢｔｋ機能（Davisら、2010年）に依存しているように見える。自己免疫性、炎症およびがんを含む疾患における、ＢＴＫの役割が、最近、概説された（Tanら 2013年、Rickert 2013年）。
したがって、本発明の化合物によるＢｔｋ活性の阻害は、広範囲の障害、特にＢｔｋ関連疾患または障害の処置において有用となり得る。これには、以下に限定されないが、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたは脈管炎状態などの、自己免疫障害および炎症性疾患が含まれ得る。それには、以下に限定されないが、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道疾患、または遅延型もしくは即時型過敏反応およびアナフィラキシーにより引き起こされる状態が含まれ得る。それには、以下に限定されないが、急性もしくは慢性移植拒絶または移植片対宿主病が含まれ得る。それには、以下に限定されないが、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫および他のＢ細胞リンパ腫を含めた、造血由来のがんまたは固形腫瘍が含まれ得る。
より詳細には、実施形態１では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩；

［式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである］
を提供する。
本発明の実施形態２は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである］
を提供する。
本発明の実施形態３は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである］
を提供する。
本発明の実施形態４は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである］
を提供する。
本発明の実施形態５は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである］
を提供する。
本発明の実施形態６は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである］
を提供する。
本発明の実施形態７は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２と、Ｒ１０またはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである］
を提供する。
本発明の実施形態８は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである］
を提供する。
本発明の実施形態９は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１２と、Ｒ１０またはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルである］
を提供する。
本発明の実施形態１０は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、フルオロであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈを表し、
Ｒ１２は、メチルであり、
ｎは、０であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである］
を提供する。
式（Ｉ）の化合物に関して、以下の重要な点は、本発明のさらなる実施形態を独立して、まとめて、または任意の組合せで、あるいはそれらの任意の部分組合せで表す。
１．Ｒ１は、メチルまたはヒドロキシメチルである。
２．Ｒ２は、水素またはフルオロである。
３．Ｒ３は、水素である。
４．Ｒ１は、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素またはフルオロである。
５．Ｒ４は、水素である。
６．Ｒ４はＲ５と一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
７．Ｒ５は、フルオロである。
８．Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、特に、シクロプロピルである。
９．Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、特に、シクロプロピルである。
１０．Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈを表す。
１１．Ｒ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０またはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよい。
１２．Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよい。
１３．Ｒ１２は、水素であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルを表す。
１４．ｎ＝０である。
１５．Ｒ１２は、メチルである。
別の実施形態では、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、Ｂｔｋにより媒介される疾患または障害の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルオキシラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドエトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリルアミドシクロプロピル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドプロポキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（ブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
２−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−アクリロイル−３−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
および
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
から選択される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、最大６個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。特に提示されない限り、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を有する炭化水素部位を指す。アルキルの代表例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する、不飽和の分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。特に提示されない限り、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルは、２〜６個の炭素原子、２〜５個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有する部位を指す。アルケニルの代表例には、以下に限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、イソ−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、イソペンテニル、ネオペンテニル、ｎ−ヘキセニルなどが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有する、不飽和の分岐または非分岐の炭化水素部位であって、少なくとも１つの三重結合を含有する、炭化水素部位を指し、この部位は、単結合により分子の残りに結合している。したがって、用語「Ｃ２〜４アルキニル」と解釈すべきである。Ｃ２〜６アルキニルの例には、以下に限定されないが、エチニル、プロパ−１−イニル、ブタ−１−イニル、ペンタ−１−イニルおよびペンタ−１，４−ジイニルなどが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは本明細書の上記で定義されている。アルコキシの代表例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシル、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが含まれる。通常、アルコキシ基は、約１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、用語「ジＣ１〜６アルキルアミノ」は、各Ｒａが、上記で定義した通り同一または異なっていてもよいＣ１〜６アルキルである、式−Ｎ（Ｒａ）−Ｒａの部位を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子からなる、飽和単環式炭化水素基を指す。シクロアルキルは、さらに、存在する炭素原子数を参照して、炭素環式環と称することもでき、またその逆でもある。特に提示されない限り、シクロアルキルは、３〜６個の間の環炭素原子または３〜４個の間の環炭素原子を有する、環式炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
本明細書で使用する場合、「Ｃ２〜Ｃ６アルキレニルオキシド」は、エポキシ基を含み、かつ２〜６個の炭素原子を有する、分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。代表的な例には、エチレニルオキシド、プロピレニルオキシド、ブチレニル１，２−オキシド、ブチレニル２，３−オキシド、ブチレニル３，４−オキシド、ペンチレニルオキシド、ヘキシレニルオキシドなどが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「アザ環式」環は、「シクロアルキル」について定義した、３〜７個の炭素原子からなる、飽和または不飽和の単環式炭化水素基を指し、炭素原子の１個が窒素原子により置き換えられている。この環はまた、「アザシクロアルキル」または「アザ炭化水素」とも称され得る。特に提示されない限り、アザシクロアルキルは、２〜６個の間の環炭素原子と１個の窒素原子、２〜４個の間の環炭素原子と１個の窒素原子、または２〜３個の間の環炭素原子と１個の窒素原子を有する、環式アザ炭化水素基を指す。例示的なアザ環式基には、以下に限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジヒドロアゼピニルなどが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
本明細書で使用する場合、用語「塩（単数）」または「塩（複数）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物的有効性および特性を保持しており、生物的または別の面で望ましくないものが通常ない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似した基の存在によって、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩（napsylate）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に形成することができる。
塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期表のＩ〜ＸＩＩの列からの金属の塩が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導される。特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が含まれる。
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部位または酸性部位から、従来的な化学方法により合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸体と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基体と化学量論量の適切な酸とを反応させることにより調製することができる。こうした反応は、通常、水中もしくは有機溶媒中、または前記２種の混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合に望ましい。さらなる適切な塩の一覧は、例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa. (1985年)、ならびにStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年）において見出すことができる。
本明細書において与えられている任意の式は、本化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すものと意図されている。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書において与えられている式によって図示されている構造を有する。本発明の化合物に取り入れることができる同位元素の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素が含まれる。本発明には、本明細書において定義した様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位元素、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位元素がその中に存在しているものが含まれる。こうした同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた、代謝研究（１４Ｃによる）、応答速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、あるいは陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技法において、あるいは患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴの研究にとって特に望ましいものとなり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、添付の実施例および調製例において記載した技法と類似した方法により調製することができる。
さらに、より重い同位元素、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大、もしくは必要投与量の低減、または治療指数における改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。本文脈における重水素は、化学式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。こうしたより重い同位元素、具体的には重水素の濃度は、同位体の濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、指定される同位元素の、同位体存在量と天然存在量の間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を意味する場合、こうした化合物は、指定した重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（各指定重水素原子において、５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の同位元素濃縮係数を有する。
本発明による、薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
本発明の化合物、すなわち、水素結合に対する供与体および／または受容体として作用することができる基を含有している式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤（co-crystal former）と共に共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。こうした手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融解、または結晶化条件下における溶液中での式（Ｉ）の化合物と共結晶形成剤との接触、および、こうして形成した共結晶の単離が含まれる。適切な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」には、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素など、およびそれらの組合せが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照されたい）。任意の慣用的な担体が活性成分と相溶性ではない場合を除き、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物的または医学的応答、例えば酵素もしくはタンパク質の活性の低下または阻害、あるいは症状の寛解、状態の緩和、疾患の進行の鈍化（slow）もしくは遅延あるいは予防などを引き出すことになる、本発明の化合物の量のことを指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与された場合、（１）（ｉ）Ｂｔｋにより媒介される、もしくは（ｉｉ）Ｂｔｋ活性に関連する、または（ｉｉｉ）Ｂｔｋの（正常または異常な）活性を特徴とする、状態もしくは障害または疾患を、少なくとも一部、緩和する、阻止する、予防するおよび／または寛解させるか、あるいは（２）Ｂｔｋの活性を低下させるまたは阻害するか、あるいは（３）Ｂｔｋの発現を低減するまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞もしくは組織または非細胞性生物物質、あるいは培地に投与した場合、Ｂｔｋの活性を少なくとも一部低下させるまたは阻害する、あるいはＢｔｋの発現を部分的もしくは完全に低減するまたは阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」、または「阻害すること（inhibiting）」は、所与の状態、症状もしくは障害または疾患の軽減または抑制、あるいは生物活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を寛解させる（すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の発症を遅らせる、阻止するまたは減少させる）ことを指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、患者により認識することができないものを含めた、少なくとも１つの身体パラメーターの緩和または寛解を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症候の安定化）、生理的に（例えば、身体パラメーターの安定化）、またはそれらの両方のいずれかを調節することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患もしくは障害の発生（onset）または発症あるいは進行の予防または遅延を指す。
本明細書で使用する場合、対象がこうした処置から、生物的に、医学的に、またはクォリティーオブライフにおいて利益を享受する場合、こうした対象は、処置を「必要とする」。
本明細書で使用する場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似用語は、本明細書において特に指摘がない限り、または明確に文脈と矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶものと解釈すべきである。
本明細書において記載されるすべての方法は、本明細書中に特に指摘がない限り、または明確に文脈と矛盾しない限り、いかなる適切な順序でも行うことができる。本明細書において提示される任意のおよびあらゆる例、または例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、特に主張しない限り、単に本発明をよりよく説明することだけが意図されており、本発明の範囲に限定を設けるものではない。
本発明の化合物（複数可）の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミで、または鏡像異性体が豊富な、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、ｃｉｓ−（Ｚ）−体またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−体で存在することができる。
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、考えられる異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物の一形態、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、それらのラセミ体または混合物として存在することができる。
得られた異性体のいかなる混合物も、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なもしくは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
得られた最終生成物または中間体のいかなるラセミ体も、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基により得られる、そのジアステレオマー塩を分割して、その光学活性な酸化合物または塩基化合物を遊離することにより光学対掌体に分割することができる。特に、こうして、塩基性部位を使用して、例えば、光学活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸）と形成される塩の分別結晶化により本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラルな吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
さらに、本発明の化合物は、その塩を含め、それらの水和物形態で得ることもでき、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と、本質的にまたは意図的に溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。こうした溶媒分子は、レシピエントに無害（例えば、水、エタノールなど）であることが知られている、製薬技術において一般に使用されるものである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含め、本質的にまたは意図的に多形体を形成することができる。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を限定することなく含む）、または液体形態（液剤、懸濁剤または乳剤を限定することなく含む）に作製することができる。本医薬組成物は、滅菌法などの従来の製薬操作に付すことができ、かつ／または慣用的な不活性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。
通常、本医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、錠剤についてはさらに、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、望ましい場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、および／または
ｅ）吸収剤（absorbent）、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に活性成分を含んでいる、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当分野で公知の方法に従って、フィルムコートまたは腸溶コートのどちらかがなされてもよい。
経口投与に適当な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散可能な散剤または顆粒剤、エマルション剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意の方法に従って調製され、また、こうした組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の作用剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される添加剤と混合して含有することができる。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な賦形剤、造粒剤および崩壊剤、例えばとうもろこしデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすように、公知技法によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固体賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
ある種の注射可能な組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、また、坐剤は脂肪性エマルションまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は滅菌処理されてもよく、ならびに／あるいは、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液などのアジュバントを含んでもよい。さらに、この組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物はそれぞれ、慣用的な混合法、造粒法またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％または約１〜５０％の活性成分を含む。
経皮適用に適切な組成物は、適切な担体と共に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体には、宿主の皮膚の通過を助ける薬理学的に許容される、吸収可能な溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材（backing member）、任意に担体と共に化合物を含有する貯蔵部、制御された所定の速度で長期間かけて宿主の皮膚の本化合物を送達するための任意選択の速度制御障壁物（barrier）、および、皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、帯具（bandage）の形態である。
例えば皮膚および眼への局所適用に適した組成物には、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、または、例えばエアゾールなどによって送達するための噴霧可能な製剤が含まれる。こうした局所送達系は、特に、皮膚適用、例えば皮膚がんの処置、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適している。したがって、局所送達系は、特に、当分野で周知の化粧用製剤を含む局所使用に適している。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤（tonicity enhancing agent）、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
本明細書で使用する場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関することができる。それらは、好都合なことに、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、または例えばリン脂質との混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、あるいは、適切な噴射剤を使用してもしくは使用しないで、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーからエアゾールスプレー提供物の形態で送達することができる。
水がある種の化合物の分解を促進する恐れがあるので、本発明はさらに、活性成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および剤形を提供する。
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水成分または低水分含有成分、および低水分条件または低湿度条件を用いて調製することができる。無水の医薬組成物が調製されて、その無水の性質が維持されるよう保存することができる。したがって、無水組成物は、水への暴露を予防するのが公知の材料を使用して、該組成物が適切な製剤キットに含まれ得るよう包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、気密密封箔、プラスチック、単位投与量用容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパック（strip pack）が含まれる。
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解することになる速度を低下させる、１種以上の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。こうした作用剤とは、本明細書では「安定剤」のことを指し、以下に限定されないが、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などの酸化防止剤が含まれる。
遊離形態または塩形態の式Ｉの化合物は、価値のある薬理学的特性、例えば、次のセクションにおいて提示するインビトロおよびインビボ試験により示される、例えばＢｔｋ調節特性を示し、したがって治療に適応される。
利用性
本発明の化合物は、自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道疾患、移植拒絶反応、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ器官形成が異常もしくは望ましくない疾患（関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、アテローム性動脈硬化症、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵臓炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、抗体媒介性移植拒絶反応（ＡＭＲ）、移植片対宿主病、Ｂ細胞媒介性の過急性、急性および慢性の移植拒絶反応を含む）、血栓塞栓性障害、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、虚血性障害、肺塞栓症、以下に限定されないが、多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血球血症、本態性血小板減少症、骨髄様化生症を伴う骨髄硬化症、およびワルデンシュトレーム病を含む造血由来のがんから選択される適応症の処置に有用となり得る。
別の実施形態では、本発明の化合物は、自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道疾患、移植拒絶、がん、例えば造血由来のがんまたは固形腫瘍の処置に有用となり得る。
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下に限定されないが、多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血球血症、本態性血小板減少症、骨髄様化生症を伴う骨髄硬化症、および／またはワルデンシュトレーム病を含む、造血由来のがんの処置に有用となり得る。
別の実施形態では、本発明の化合物は、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、アテローム性動脈硬化、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵臓炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、および／またはバセドウ病の処置に有用となり得る。
アミノ−ピリミジンを合成する方法
本発明の試剤、すなわち式（Ｉ）の定義による化合物は、以下のスキーム１に示す通り、適切な塩基を使用する、ハロゲン化アルキル２による４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−オール１のアルキル化、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの適切なパラジウム触媒を使用するボロン酸エステルとのＳｕｚｕｋｉカップリング、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの適切な酸を使用する脱保護、続いて、Ｔ３Ｐなどの適切なカップリング試薬とＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用するアンモニウム塩もしくは遊離アミンと酸とのアミド形成、またはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用する酸塩化物とのアミド形成を含む、反応順序によって調製することができる。
あるいは、本発明の化合物は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応でアミノヒドロキシピリミジン１とヒドロキシルアミノ−アルキル誘導体２’とを反応させて、中間体３を得て、次に、スキーム１に既に記載されている通り、この中間体３をＳｕｚｕｋｉカップリングにより反応させて、中間体５を得て、次に、脱保護して中間体６を得て、次に、酸または酸塩化物によりアミド化して最終生成物７を得るステップを含む、代替反応順序（以下に示されている）によって調製することができる。
実験項
略語：
ＢＩＳＰＩＮ：ビス（ピナコラト）ジボロン
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈｒ：時間
Ｍ：モル濃度
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｒｔ：保持時間
ＲＴ：室温
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
Ｓｍｏｐｅｘ−３０１：ポリマー担持トリフェニルホスフィン
ＳＰＥ：固相抽出
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＨＰ：ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で測定した。顕著なピークを順に作表する。すなわち、プロトンの多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード；ｖ、多）および番号である。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤ質量分析計で測定した。質量分析結果は、質量電荷比として報告する。
ＵＰＬＣ−ＭＳ法：
ＰＤＡ検出器、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤ質量分析計およびＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍカラムを装備した、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ装置。ピーク検出は、２１０〜４５０ｎＭの全スキャンで報告する。質量分析結果は、質量電荷比として報告する。
溶離液Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム。
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
流速：１ｍＬ／分
グラジエント：
これらの実施例において利用したすべての試薬、出発原料および中間体は、商業的供給元から入手可能であるか、または当業者に公知の方法により容易に調製される。
アミノピリミジン誘導体の合成
本発明の試剤は、スキーム１に示す通り、適切な塩基を使用する、ハロゲン化アルキル（２）による４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−オール（１）のアルキル化、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの適切なパラジウム触媒を使用するボロン酸エステル（４）とのＳｕｚｕｋｉカップリング、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの適切な酸を使用する脱保護による中間体６の形成、この中間体６を、Ｔ３Ｐなどの適切なカップリング試薬とＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用して適切な酸もしくは酸塩化物と、または酸塩化物の場合、ＤＩＰＥＡなどの塩基を使用して反応させて、化合物７、すなわち本発明の化合物を得る、ステップを含む反応順序によって調製することができる。
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド

（１）３−（（４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＩＮＴ１
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（６．８４ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７ｍＬ）溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−オール（２．００ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸カリウム（５．７０ｇ、４１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。水層をＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機層を水（２×）およびブライン（２×）により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮した。粗製物を真空で３０分間、乾燥した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨのグラジエント、０〜５％）により精製した。単離した残さをシクロヘキサンにより粉末にした。得られたオフホワイトの固体をろ別し、シクロヘキサンにより洗浄して真空で乾燥し、オフホワイトの固体として表題化合物ＩＮＴ１が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０１．０、ｒｔ＝０．８３分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.34 (br s, 2H), 4.93-4.70 (m, 1H), 4.23-3.95 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
（２）２−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、ＩＮＴ２
ジオキサン（２００ｍＬ）中の１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（５．０ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＩＳＰＩＮ（８．１４ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）、続いて酢酸カリウム（７．３４ｇ、７４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で６時間、撹拌した。冷却後、褐色混合物を水（２００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン（２×）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製し、黄色オイルとしてＩＮＴ２が得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
（３）５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン、ＩＮＴ３
ＩＮＴ２（１２．４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％（４．０ｇ）を加えた。この反応混合物を室温および常圧で１８時間、水素化した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｒ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）でろ過し、ろ液を濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により精製し、ベージュ色固体としてＩＮＴ３が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 6.52-6.46 (m, 2H), 5.13 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
（４）４−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル、ＩＮＴ４
トルエン（２５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（２０．００ｇ、８５．８２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９．６８ｇ、１１２．６９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３５．７０ｇ、１６８．００ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンにより５分間、脱気した。次に、トリシクロヘキシルホスフィン（２．３６ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）および水（１．８２ｍＬ、１０１．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を再度、アルゴンにより５分間、脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で一晩、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。この懸濁液をセライトパッドでろ過した。ろ液の相を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより逆抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１５％）により精製し、オレンジ色オイルとしてＩＮＴ４が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ １９５．０、ｒｔ＝１．１１分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.83 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.84-0.73 (m, 2H).
（５）４−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンズアミド、ＩＮＴ５
ＩＮＴ３（５．８８ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）およびＩＮＴ４（５．００ｇ、２５．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ、３５．１ｍＬ、３５．１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌し、次に、追加のＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ、５．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間、撹拌した後、さらなるＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ、５．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。この粗製物をＥｔＯＡｃに懸濁させて、ろ過した。採集した固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で乾燥し、ベージュ色固体として化合物ＩＮＴ５が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４．２、ｒｔ＝１．４５分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.70 (br s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.31 (s, 12H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.82-0.73 (m, 2H).
（６）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノ−６−（３−（４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート、ＩＮＴ６
ＤＭＥ（８．４ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中のＩＮＴ１（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＮＴ５（７５６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、続いて炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、４．９９ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴンにより１０分間、脱気し、次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８．３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波用反応器中、１１０℃で１０分間、撹拌した。さらなるＩＮＴ５（１３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波用反応器中、１１０℃でさらに１０分間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。固体をろ別し、水およびＥｔＯＡｃにより洗浄して真空で乾燥し、オフホワイトの固体として化合物ＩＮＴ６が得られた。このろ液である母液を、分液漏斗に移送し、これらの層を分離した。水層をＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により精製し、オフホワイトの固体としてさらなるＩＮＴ６が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５２．３、ｒｔ＝１．１５分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.86 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.21-6.91 (m, 5H), 4.31-4.16 (m, 1H), 3.77-3.46 (m, 4H), 2.08-1.99 (重複s, 3Hおよびm, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.87-0.73 (m, 2H).
（７）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ７
ＩＮＴ６（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２１０ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を濃縮し、残さを真空で乾燥し、褐色オイルとしてＴＦＡ塩としての粗製ＩＮＴ７が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５２．３、ｒｔ＝０．７３分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.04 (s, 1H), 8.84 (s, br, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, br, 2H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.14-7.03 (m, 2H), 4.54-45 (m, 1H), 3.92-3.46 (m, br, 4H), 2.10-2.01 (重複s, 3Hおよびm, 1H), 1.12-1.03 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H).
（８）Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
アクリル酸（７３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）、続いてＴ３Ｐ溶液（ＤＭＦ中、５０％）（０．５１ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０分間、撹拌した。ＩＮＴ７（２．５当量のＴＦＡを含有）（４９９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．３ｍＬ）溶液に、０℃で上記の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で９０分間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。水層をＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機層を水およびブライン（２×）により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（２％水性水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ）のグラジエント、０〜１０％）により精製し、ジエチルエーテルで粉末にした後に、白色固体として実施例１の表題化合物が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．２、ｒｔ＝０．９３分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.2-7.0 (m, 5H), 6.15 (dd, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.11-3.95 (m, 2H), 3.8-3.66 (m, 2H), 2.08-1.99 (重複s, 3Hおよびm, 1H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H).
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム１に従い、ステップ８においてアクリル酸を（Ｅ）−ブタ−２−エン酸と置き換える実施例１と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０．２、ｒｔ＝０．９７分。
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム１に従い、ステップ８においてアクリル酸をプロピオール酸に置き換える実施例１と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０４．２、ｒｔ＝０．９５分。
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム１に従い、ステップ８においてアクリル酸を２−ブチン酸に置き換える実施例１と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８．２、ｒｔ＝０．９７分。
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム１に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジンをＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモピペリジンに置き換える実施例１と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３４．２、ｒｔ＝０．９４分。
あるいは、本発明の試剤は、以下のスキーム２に示す通り、ＤＩＡＤなどの適切なアゾジカルボキシレート、およびＳｍｏｐｅｘ−３０１またはトリフェニルホスフィンを使用する、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−オールと式２’のアルコールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応、その後に、スキーム１の反応順序を行うこと、すなわち、ビス（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの適切な触媒を使用する、ボロン酸エステルとのＳｕｚｕｋｉカップリング、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの適切な酸を使用する脱保護、続いて、Ｔ３Ｐなどの適切なカップリング試薬とＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用するアンモニウム塩もしくは遊離アミンと酸とのアミド形成、またはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用する酸塩化物とのアミド形成により本発明の化合物、すなわち式７の化合物を得ることを含む、反応順序により調製することができる。
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート、ＩＮＴ８
４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−オール（含有量９０％、２．００ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミン（６．０７ｇ、３４．６４ｍｍｏｌ）、続いてＳＭＯＰＥＸ−３０１（１ｍｍｏｌ／ｇ、３０．９０ｇ、３０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＤＩＡＤ（６．０１ｍＬ、３０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を６０℃で３時間、撹拌した。この混合物をセライトパッドでろ過した。このろ液を濃縮して、オイルが得られ、このオイルをＥｔＯＡｃにより粉末にして白色沈殿物が形成した。この固体をろ別し、ＩＮＴ８が得られた。母液を濃縮し、残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により精製し、ベージュ色固体としてさらなるＩＮＴ８が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０３．１、ｒｔ＝０．８６分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.97 (s, 1H), 7.26 (s, br, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.89 (s, br, 3H), 1.39 (s, 9H).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−アミノ−６−（３−（４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート、ＩＮＴ９
ＤＭＥ（７．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のＩＮＴ８（４４７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＮＴ５（６３８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、続いて炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、４．２１ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴンにより１０分間、脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４９．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波用反応器中、１１０℃で１０分間、撹拌した。さらなるＩＮＴ５（２３２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、マイクロ波用反応器中、１１０℃でさらに１５分間、撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。この有機層を水およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により精製し、オフホワイトの固体としてＩＮＴ９が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５４．３、ｒｔ＝１．２１分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74-7.53 (m, 2H) 7.20-6.85 (m, 5H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.08-1.99 (重複s, 3Hおよびm, 1H), 1.34および1.28 (s, 9H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 2H).
（３）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ１０
ＩＮＴ９（３３５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４７ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。この残さを真空で乾燥し、褐色オイルとしてＴＦＡ塩としてのＩＮＴ１０が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５４．３、ｒｔ＝０．７３分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.02 (s, 1H), 9.07-8.13 (s, v br, Hの数を割り当てることができない), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, br, 2H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.48 (s, 3H, 溶媒ピークと重複), 2.12 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H).
（４）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
アクリル酸（６２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３０２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）、続いてＴ３Ｐ溶液（ＤＭＦ中、５０％）（０．４３８ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間、撹拌した。ＩＮＴ１０（３．０当量のＴＦＡを含有、含有量９０％、５１０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０２ｍＬ、１．７３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で上記の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で３０分間、撹拌した。この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水（２ｘ）およびブライン（２ｘ）により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（２％水性水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ）のグラジエント、０〜９％）により精製し、白色固体として実施例６の表題化合物が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０８．３、ｒｔ＝０．９５分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.77および9.56 (s, 計1H), 8.25-8.14 (m, 1H), 7.79-7.50 (m, 2H), 7.17-6.93 (m, 5H), 6.70-6.55 (m, 1H), 6.06 (t, 1H), 5.59 (d, 1H), 3.63-3.40 (m, 4H), 2.80および2.49 (s, 計3H, 2.49のピークは溶媒ピークと重複), 2.09-1.93 (m, 4H), 1.11-1.00 (m, 2H), 0.85-0.76 (m, 2H).
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ４においてアクリル酸を（Ｅ）−ブタ−２−エン酸に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２２．２、ｒｔ＝０．９７分。
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ４においてアクリル酸をプロピオール酸に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．３、ｒｔ＝０．９５分。
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド

（１）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ１１
ＩＮＴ９（２．５０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中、２Ｍ、２０．０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残さを真空で乾燥し、白色固体として塩酸塩としてのＩＮＴ１１が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５４．２、ｒｔ＝０．７０分。1H NMR (MeOD-d3): δ (ppm) 8.60 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.10-3.80 (m, br, 2H), 3.39-3.20 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.19-1.07 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H).
（２）（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、ＩＮＴ１０をＩＮＴ１１（塩酸塩）に置き換え、かつアクリル酸を（Ｅ）−４−メトキシ−ブタ−２−エン酸に置き換える実施例６のステップ４と同様の手順に従って調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５２．２、ｒｔ＝０．９３分。
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ４においてアクリル酸を２−ブチン酸に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０．２、ｒｔ＝０．９６分。
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルオキシラン−２−カルボキサミド
ＴＢＨＰ（デカン中、５．５Ｍ、０．０７９ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ、０．１４５ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で１０分間、撹拌した。次に、実施例６（１４７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）の溶液を加え、この反応混合物を室温で５時間、撹拌した。この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。この有機層を水およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さを分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ１５０、水／アセトニトリルのグラジエント）により精製し、凍結乾燥後に白色固体として実施例１１が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２４．４、ｒｔ＝０．８８分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.83および9.58 (s, 計1H), 8.26-8.15 (m, 1H), 7.78-7.61 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 1H), 7.22-6.90 (m, 5H), 3.84-3.39 (m, 5H), 2.89 (s, 1.2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.44 (s, 1.8H, 溶媒ピークと重複), 2.10-1.93 (m, 4H), 1.12-0.99 (m, 2H), 0.87-0.74 (m, 2H).
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
（１）２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、ＩＮＴ１２
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の、１−クロロ−３−ヨードベンゼン（０．４３９ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）、６−シクロプロピル−８−フルオロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．０９４ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０２０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンにより、５分間、脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（１１２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコを密封して、この混合物を１２０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈した。得られたスラリーをＨｙｆｌｏでろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃにより洗浄した。このろ液を濃縮し、残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、５〜４０％）により精製し、黄色固体としてＩＮＴ１２が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１４．１、ｒｔ＝１．２５分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.61 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H).
（２）６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、ＩＮＴ１３
ジオキサン（１３ｍＬ）中の、ＩＮＴ１２（８０８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（９８１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７５８ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で５分間、脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応フラスコを密封した。この反応混合物を１０５℃で２時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈｙｆｌｏでろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃにより洗浄した。このろ液にトリフェニルホスフィン（１６９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。このろ液を濃縮し、残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、５〜４０％）により精製した。残さをジエチルエーテルとペンタン（１：１）との混合物により粉末にし、ろ過した。ろ過ケーキをペンタンで洗浄し、真空で乾燥し、白色固体としてＩＮＴ１３が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０６．３、ｒｔ＝１．４０分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.75-7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.31 (s, 12H), 1.13-1.06 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H).
（３）２−（３−（６−アミノ−５−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、ＩＮＴ１４
中間体ＩＮＴ１４は、スキーム２に従い、ステップ２においてＩＮＴ５をＩＮＴ１３に置き換え、かつステップ３において塩基による後処理を行うことにより、実施例６のステップ２および３と同様の手順に準拠して調製して、遊離アミンとしてＩＮＴ１４を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．３、ｒｔ＝０．７１分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.73-3.64 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.14-1.06 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H).
（４）Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
ＩＮＴ１４（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８６μｌ、０．４９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液に、−２０℃で塩化アクリロイル（１４μｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−２０℃で１０分間、撹拌した。この混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）および水により希釈し、ＤＣＭ（３×）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをＳＦＣにより精製し、白色固体として実施例１２が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５００．４、ｒｔ＝０．９３分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体8.26-8.18 (m, 1H), 8.04-7.87 (m, 2H), 7.64-7.43 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.16-7.03 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.85および6.69 (dd, 計1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.04および2.76 (s, 計3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 2H).
Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドエトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンをＮ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシエチルアミンに置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９４．２、ｒｔ＝０．９１分。
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンをＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチルアミンに置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２２．４、ｒｔ＝０．９９分。
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド

（１）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ベンジルオキシ）エチル）（２−フルオロエチル）カルバメート、ＩＮＴ１５
２−フルオロエタンアミン塩酸塩（４．３５ｇ、４３．７１ｍｍｏｌ）および２−（ベンジルオキシ）−アセトアルデヒド（６．０４ｇ、５．６５ｍＬ、４０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．４４ｇ、４９．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間、撹拌した。この混合物を濃縮した。この残さをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１７５ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７．６５ｇ、８０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水およびＥｔＯＡｃにより希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１０％）により精製し、淡無色オイルとしてＩＮＴ１５が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９８．３．1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.41-7.24 (m, 5H), 4.59-4.39 (m, 4H), 3.59-3.45 (m, 4H), 3.44-3.36 (m, 2H), 1.46-1.31 (m, 9H).
（２）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−ヒドロキシエチルアミン、ＩＮＴ１６
ＩＮＴ１５（３．４０ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ１０％（３４０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温および常圧で７時間、水素化した。Ｐｄ−Ｃ１０％（３４０ｍｇ）を加え、この反応混合物を室温および常圧で一晩、水素化した。さらなるＰｄ−Ｃ１０％（３４０ｍｇ）を加え、この反応混合物を室温および常圧でさらに４時間、水素化した。この混合物をＤＣＭにより希釈し、セライトパッドでろ過して濃縮し、無色オイルとして粗製ＩＮＴ１６が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０８．２．1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.70-4.63 (m, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.46 (t, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
（３）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ１６に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４０．３、ｒｔ＝０．９６分。
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリルアミドシクロプロピル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド

（１）Ｎ−Ｂｏｃ−１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロピルアミン、ＩＮＴ１７
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸メチル（９．３０ｇ、４３．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム溶液（ＴＨＦ中、２Ｍ、４０．０ｍＬ、８０．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、水により注意深くクエンチした。この混合物をジエチルエーテル（２ｘ）により抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮し、白色固体として粗製ＩＮＴ１７が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ １８８．２．1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.03 (s, 1H), 4.55 (t, 1H), 3.38 (d, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.63-0.50 (m, 4H).
（２）Ｎ−（３−（５−（（１−アクリルアミドシクロプロピル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ１７に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０．４、ｒｔ＝０．９５分。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドプロポキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンを（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノールに置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０８．２、ｒｔ＝０．９５分。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（ブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンを（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノールに置き換え、かつステップ４においてアクリル酸を２−ブチン酸に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０．２、ｒｔ＝０．９７分。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド

（１）（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−アミノプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ１８
ＩＮＴ１８は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンを（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノールに置き換え、かつステップ３においてＴＦＡをＨＣｌに置き換えるＩＮＴ１０と同様の手順に準拠して調製し、ＩＮＴ１８を塩酸として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５４．３、ｒｔ＝０．７３分。
（２）（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ１９
ＩＮＴ１８（ＨＣｌ２当量を含有、５９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４８９ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．３２１ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ベンズアルデヒド（１３１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌し、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに１時間、撹拌した。ホルムアルデヒド（水中、３７％、１．００ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ）を加え、もう１時間、撹拌を継続した。この混合物をＤＣＭにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。この有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により精製し、白色固体としてＩＮＴ１９が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５８．４、ｒｔ＝０．９０分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.79 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.34-7.14 (m, 7H), 7.12-6.95 (m, 3H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.11-0.99 (m, 2H), 0.83-0.70 (m, 2H).
（３）（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（メチルアミノ）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ２０
ＩＮＴ１９（４７０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ１０％（４７ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温および常圧で１８時間、水素化した。さらなるＰｄ−Ｃ１０％（４７ｍｇ）を加え、この反応物を室温および常圧で一晩、水素化した。この混合物をＤＣＭにより希釈し、セライトパッドでろ過した。このろ液を濃縮し、残さを真空で乾燥し、灰褐色固体として粗製ＩＮＴ２０が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．４、ｒｔ＝０．７６分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.84 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.28 (s, br, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 3H), 3.17 (s, br, 1H), 2.17-1.98 (m, 7H), 1.67 (s, br, 1H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H).
（４）（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ＩＮＴ１０をＩＮＴ２０に置き換える実施例６のステップ４と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２２．３、ｒｔ＝０．９９分。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド

（１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（ブタ−２−インアミド）プロポキシ）−６−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シクロプロピルベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート、ＩＮＴ２１
実施例１８（１５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２００ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。さらなるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１．５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により精製し、黄色残さとしてＩＮＴ２１が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ８２０．４、ｒｔ＝１．４８分。
（２）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シクロプロピル−ベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）カルバメート、ＩＮＴ２２
ＩＮＴ２１（２５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０４０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（鉱物油中、６０％、２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温めながら、１．５時間、撹拌した。この混合物を水性ＨＣｌ（０．５Ｍ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により精製し、ＩＮＴ２２が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ８３４．５、ｒｔ＝１．４９分。
（３）（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
ＩＮＴ２２（１１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２００ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）、続いて１滴の水を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を濃縮した。この残さをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨのグラジエント、０〜１５％）により精製し、次いでＳＦＣにより精製し、実施例２０が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３４．３、ｒｔ＝１．０２分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.65-8.54 (m, 1H), 8.38および8.33 (s, 計1H), 8.19-8.05 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.90-6.82 (m, 1H), 5.76および5.23 (s, 計2H), 4.99-4.92および4.76-4.68 (m, 計1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.43-3.37および3.28-3.21 (m, 計1H), 2.91および2.65 (s, 計3H), 2.16 (s, 3H), 2.03-1.92 (重複sおよびm, 計4H), 1.15-1.08 (m, 2H), 1.01および0.95 (d, 計3H), 0.83-0.77 (m, 2H).
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンをＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシプロピルアミンに置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２２．４、ｒｔ＝０．９５分。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンを（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンに置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３４．３、ｒｔ＝１．００分。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンを（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンに置き換え、かつステップ４においてアクリル酸を２−ブチン酸に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４６．３、ｒｔ＝１．０２分。
（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

（１）２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート、ＩＮＴ２３
ＩＮＴ２３は、１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼンを酢酸２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステルに置き換えるＩＮＴ２と同様の手順に準拠して調製した（ＷＯ２０１０／０００６３３）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．４、ｒｔ＝１．３６分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.31 (s, 12H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H).
（２）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、ＩＮＴ２４
ＩＮＴ２４は、スキーム２に従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンを（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンに置き換える実施例６のステップ１と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９．２、ｒｔ＝０．９７分。
（３）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、ＩＮＴ２５
ＤＭＥ（３．０ｍＬ）および水（０．４３ｍＬ）中のＩＮＴ２４（含有量６６％、２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＮＴ２３（２１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、続いて炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．２０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴンにより１０分間、脱気し、次に、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で６時間、撹拌した。室温まで冷却した後、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０分間、撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。この有機層を水およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により精製し、ベージュ色固体としてＩＮＴ２５が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０４．５、ｒｔ＝１．２０分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.87 (s, br, 2H), 4.86-4.66 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.35-3.00 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 4H), 1.40-1.24 (m, 9H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H).
（４）（Ｓ）−２−（３−（６−アミノ−５−（ピロリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、ＩＮＴ２６
ＩＮＴ２６は、スキーム２に従い、ＩＮＴ９をＩＮＴ２５に置き換える実施例６のステップ３と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０４．４、ｒｔ＝０．７５分。
（５）（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
表題化合物は、スキーム２に従い、ＩＮＴ１０をＩＮＴ２６に置き換える実施例６のステップ４と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５８．４、ｒｔ＝０．９８分。
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド

（１）２−（３−（６−アミノ−５−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、ＩＮＴ２７
ＩＮＴ２７は、スキーム２に従い、ステップ３においてＩＮＴ２４をＩＮＴ８に置き換えるＩＮＴ２６と同様の手順に準拠して調製し、このＴＦＡ塩をＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３ＭＰ樹脂）で精製し、ステップ４において遊離アミンとしてＩＮＴ２７が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．３、ｒｔ＝０．６２分。
（２）Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
ＩＮＴ２７（遊離アミン、１３０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３８ｍｌ、１．３６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．０ｍＬ）溶液に、−２０℃で塩化アクリロイル（２４．６４ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を−２０℃で１０分間、撹拌した。この混合物をＤＣＭにより希釈し、ブラインに注ぎ入れた。この水層をＤＣＭにより逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。このろ液をシリカカートリッジに直接、担持し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／アセトンのグラジエント、０〜８０％）により精製し、白色固体が得られた。残さをアセトニトリル中で粉末にし、ろ別してアセトニトリルによりすすいだ。固体を真空で乾燥し、白色固体として実施例２５が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３０．５、ｒｔ＝０．８９分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体8.23-8.16 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.20-7.04 (m, 5H), 6.70-6.60 (m, 1H), 6.11-6.00 (m, 1H), 5.69-5.53 (m, 1H), 4.77-4.61 (m, 1H), 4.37-4.24 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.89-2.55 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H).
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド

（１）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸、ＩＮＴ２８
ＩＮＴ２８は、ＷＯ２００２／１０２７９０と同様の手順に従い調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］− ２４４．２．1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体4.05-3.97 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.39および1.33 (s, 計9H).
（２）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン、ＩＮＴ２９
ＩＮＴ２８（５．００ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ、３０．６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で６時間、撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、水（８０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮した。この残さを真空で乾燥し、無色液体として粗製ＩＮＴ２９が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋ １７６．１。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.69 (t, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.73 (s, v br, 1H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
（３）（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート、ＩＮＴ３０
ＩＮＴ３０は、スキーム２に従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ２９に置き換える実施例６のステップ１と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．３、ｒｔ＝０．９１分。
（４）Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ２においてＩＮＴ８をＩＮＴ３０に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６４．４、ｒｔ＝０．９８分。
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ２９に置き換え、かつステップ４においてアクリル酸を２−ブチン酸に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６．４、ｒｔ＝１．０１分。
２−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ３においてＩＮＴ２４をＩＮＴ３０に置き換える実施例２４と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８８．５、ｒｔ＝０．９５分。
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド

（１）（２Ｓ，４Ｓ）−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレート、ＩＮＴ３１
（２Ｓ，４Ｓ）−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（３．００ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、酸化銀（２．８３ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（１５．０ｍＬ、２４０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８５℃で４時間、撹拌した。さらなるヨードメタン（５．０ｍＬ、８０．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８５℃でさらに５時間、撹拌した。この混合物をセライトパッドでろ過した。このろ液をジエチルエーテルにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。この水層をジエチルエーテルにより逆抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮し、淡黄色オイルとして粗製ＩＮＴ３１が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６０．３．1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体4.30-4.23 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.64および3.61 (s, 計3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.17および3.16 (s, 計3H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.41および1.34 (s, 計9H).
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン、ＩＮＴ３２
ＩＮＴ３１（３．１０ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素リチウム溶液（ＴＨＦ中、２Ｍ、１１．９６ｍＬ、２３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、氷水に注いだ。この混合物を、室温で１５分間、撹拌し、次にジエチルエーテルにより抽出した。この水層をジエチルエーテルにより逆抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮し、無色オイルとして粗製ＩＮＴ３２が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３２．３．1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.64 (t, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.68-3.44 (m, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
（３）Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ３２に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６４．４、ｒｔ＝０．９９分。
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ３２に置き換え、かつステップ４においてアクリル酸を２−ブチン酸に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６．４、ｒｔ＝１．０２分。
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド

（１）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸、ＩＮＴ３３
（２Ｓ，４Ｒ）メチルＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（２５０ｇ、１．０２ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４０１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および安息香酸（１８７ｇ、１．５３ｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５０Ｌ）溶液を内部温度−４℃に到達するよう冷却し、次に、ＴＨＦ（１．５０Ｌ）中のジエチルアゾジカルボキシレート溶液（トルエン中、４０％、６２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を１時間以内に加えた。この反応混合物を室温まで温め、室温で一晩、撹拌した。この混合物を濃縮した。残さをジエチルエーテル（２．５Ｌ）に溶解し、この混合物を１時間、還流した。この懸濁液を０℃まで冷却し、白色固体をろ別して冷エタノールで洗浄した。ろ液を濃縮した。残さを温ヘキサン／ＥｔＯＡｃの４：１混合物（１．５Ｌ）に溶解し、室温で１時間、撹拌した。この混合物を１０℃まで冷却し、ヘキサン（２５０ｍＬ）により処理した。この混合物を室温で３０分間、撹拌し、沈殿物が形成した。この固体をろ別し、冷ヘキサン（１５０ｍＬ）により洗浄した。このろ液を濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製し、白色固体として（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレートが得られた。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート（２４８ｇ、０．７１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．５Ｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（９８ｇ、０．９２ｍｏｌ）、続いてさらなるＭｅＯＨ（０．５Ｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して体積を約１Ｌにした。この溶液をＥｔＯＡｃ（５．０Ｌ）により希釈し、５℃に冷却して水により洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）により逆抽出した。合わせた有機層をブライン、およびブラインと水との１：１混合物により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。残さをＤＣＭ／ヘキサンから結晶化させると、白色固体として（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボキシレートが得られた。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボキシレート（２７０ｇ、１．１０ｍｏｌ）のＤＣＭ（２．６Ｌ）溶液に、−８０℃で三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（５６７ｍＬ、４．２９ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を−７８℃まで冷却し、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えて、−１０℃まで冷却した。添加の間、内部温度を５℃未満に維持した。次に、この混合物を０℃で３０分間、撹拌した。この層を分離し、水層をＤＣＭにより逆抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、１０〜４０％）により精製し、黄色オイルとして（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボキシレートが得られた。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボキシレート（１３．０ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２７０ｍＬ）溶液に、１５℃で水酸化ナトリウム（４．２ｇ、１０５．００ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を７℃まで冷却し、このスラリーを７℃で一晩、撹拌した。酢酸（８０ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭにより希釈した。この層を分離し、水層をＤＣＭにより逆抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化し、白色固体としてＩＮＴ３３が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］− ２３２．２．1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体12.72 (s, br, 1H), 5.40-5.21 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.58-3.36 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 1H, 溶媒ピークと重複), 2.19-1.97 (m, 1H), 1.41および1.36 (s, 計9 H).
（２）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロピロリジン、ＩＮＴ３４
ＩＮＴ３３（５．００ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０５ｍＬ）溶液に、０℃でボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ、３２．２ｍＬ、３２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮し、黄色オイルとして粗製ＩＮＴ３４が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋ １６４．２。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 5.23 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.41-3.23 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
（３）Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ３４に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５２．５、ｒｔ＝１．００分。
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１において、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ３４に置き換え、かつステップ４においてアクリル酸を２−ブチン酸に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６４．５、ｒｔ＝１．０３分。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド

（１）（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン、ＩＮＴ３５
ＩＮＴ３５は、スキーム２に従い、ＩＮＴ２８を（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−２−カルボン酸に置き換える実施例２６のステップ２と同様の手順に準拠して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ １８８．１．
（２）（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ３５に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０．２、ｒｔ＝０．９６分。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ３５に置き換え、かつステップ４においてアクリル酸をプロピオール酸に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８．３、ｒｔ＝０．９６分。
（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

（１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート、ＩＮＴ３６
ＩＮＴ３６は、スキーム２に従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ３５に置き換える実施例６のステップ１と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．１、ｒｔ＝０．９１分。
（２）（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ３においてＩＮＴ２４をＩＮＴ３６に置き換える実施例２４と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４４．４、ｒｔ＝０．９４分。
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１において（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−２−カルボン酸を（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−２−カルボン酸に置き換える実施例３３と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０．３、ｒｔ＝０．９９分。
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−ヒドロキシエチルアミンを（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ヒドロキシルメチル）ピペリジンに置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４８．５、ｒｔ＝１．０２分。
あるいは、本発明の試剤は、例えば、ルイス酸を用いる４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン８の脱保護により４，６−ジクロロ−５−ヒドロキシオキシ−ピリミジン９を得て、次いで、ＤＩＡＤなどの適切なアゾジカルボキシレート、およびＳｍｏｐｅｘ−３０１またはトリフェニルホスフィンを使用する、ピリミジノールとアルコール化合物２’とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、中間体１０を得て、次いで、例えば、アンモニア水により芳香族求核置換を行い、アミノピリミジン中間体３を得ることを含む、反応順序により調製することができる。その後、以下のスキーム３に示す通り、先に記載されているスキーム１および／またはスキーム２の反応順序、すなわち、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの適切な触媒を使用するボロン酸エステルとのＳｕｚｕｋｉカップリング、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの適切な酸を使用する脱保護、続いて、Ｔ３Ｐなどの適切なカップリング試薬とＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用するアンモニウム塩もしくは遊離アミンと酸とのアミド形成、またはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用する酸塩化物とのアミド形成により、中間体３を本発明の最終化合物、すなわち化合物７に変換する。
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−アクリロイル−３−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド

（１）４，６−ジクロロピリミジン−５−オール、ＩＮＴ３７
４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（５．００ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化アルミニウム（５．４８ｇ、４１．１０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この反応混合物を５０℃で６時間、激しく撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で１０分間、激しく撹拌し、次に、水により希釈してＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、２×１００ｍＬ）の混合物、およびＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、ベージュ色固体として粗製ＩＮＴ３７が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］− １６３．０、ｒｔ＝０．４５分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.71 (s, br, 1H), 8.39 (s, 1H).
（２）（２Ｓ，３Ｓ）２−メチルＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート、ＩＮＴ３８
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（４．１０ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（４．００ｇ、２８．９４ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（１．３ｍＬ、２０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、室温で４時間、次に、９０℃で１時間、撹拌した。室温まで冷却した後、ヨードメタン（０．７０ｍＬ、１１．１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物をブラインにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜５０％）により精製し、無色オイルとしてＩＮＴ３８が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４６．２．1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体4.42 (s, br, 1H), 4.29および4.18 (s, 計1H), 3.74 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 3H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.46および1.41 (s, 計9H).
（３）（２Ｓ，３Ｓ）２−メチルＮ−Ｂｏｃ−３−メトキシピロリジン−２−カルボキシレート、ＩＮＴ３９
ＩＮＴ３８（２．５３ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．０ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（３．２ｍＬ、５１．６０ｍｍｏｌ）、次いで酸化銀（Ｉ）（７．１８ｇ、３１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で、週末にかけて撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、セライトパッドでろ過した。このろ液をブライン、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、無色オイルとして粗製ＩＮＴ３９が得られた。
1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体4.41および4.26 (s, 計1H), 3.94-3.87 (m, br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.46および1.41 (s, 計9H).
（４）（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−ピロリジン、ＩＮＴ４０
ＩＮＴ３９（２．２８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（１．１２ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ）、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で４時間、撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、水をゆっくりと加えた。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。この有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。この水層を飽和塩化アンモニウム水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。この有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。合わせた残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、１５〜１００％）により精製し、無色液体としてＩＮＴ４０が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３２．２．1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体4.03-3.92および3.89-3.77 (m, br, 計2H), 3.72-3.55 (m, br, 2H), 3.52-3.30 (重複m, 2Hおよびs, 3H), 2.01-1.92 (m, br, 2H), 1.47 (s, 9H).
（５）（２Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート、ＩＮＴ４１
ＩＮＴ３７（１０５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＩＮＴ４０（２２１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＡＤ（０．１８６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を６０℃で一晩、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜４０％）により精製し、無色残さとしてＩＮＴ４１が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋ ３２２．１、ｒｔ＝１．１７分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.57および8.54 (s, 計1H), 4.35-3.91 (m, 4H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.24-1.97 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
（６）（２Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート、ＩＮＴ４２
ＩＮＴ４１（１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５．０ｍＬ）溶液に、３３％水酸化アンモニウム水溶液（２．７ｍＬ、２２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を封管中、８０℃で５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜５０％）により精製し、無色オイルとしてＩＮＴ４２が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．２、ｒｔ＝０．９２分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.08 (s, 1H), 6.22および5.78 (s, br, 計2H), 4.25-3.95 (m, br, 4H), 3.61-3.37 (m, 5H, sを含む, 3H, δ3.40), 2.18-1.95 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
（７）Ｎ−（３−（５−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−アクリロイル−３−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ４３
ＩＮＴ４３は、スキーム３に従い、ＩＮＴ８をＩＮＴ４２に置き換える実施例６のステップ２と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１０．５、ｒｔ＝１．２１分。
（８）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ４４
ＩＮＴ４４は、スキーム３に従い、ＩＮＴ９をＩＮＴ４３に置き換える実施例６のステップ３と同様の手順に準拠して調製し、この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（２％の水性水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ）のグラジエント、５〜６５％）により精製し、遊離アミンとしてＩＮＴ４４が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１０．３、ｒｔ＝０．７７分。
（９）Ｎ−（３−（５−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−アクリロイル−３−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム３に従い、ＩＮＴ１０をＩＮＴ４４に置き換える実施例６のステップ４と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６４．３、ｒｔ＝０．９８分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.60および8.55 (s, 計1H), 8.42および8.36 (s, 計1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 8.13-8.04 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 2H), 6.47-6.32 (m, 2H), 5.79 (s, v br, 2H), 5.72-5.66 (m, 1H), 4.21-4.16および3.70-3.42および3.33-3.28 (m, 計6H), 3.26および3.20 (s, 計3H), 2.15 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.84-0.75 (m, 2H).
あるいは、本発明の試剤は、炭酸カリウムなどの適切な塩基を使用する、臭化ベンジルによる４，６−ジクロロ−５−ヒドロキシ−ピリミジン９のアルキル化、次いで、水酸化アンモニウムを用いる芳香族求核置換によりアミノピリミジン１２を得て、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの適切な触媒を使用する、ボロン酸エステル４とのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、ベンジル化中間体１３を得ることを含む、反応順序により調製することができる。以下のスキーム４に示す通り、例えば、水素化によるベンジル基の開裂、次いで、ＤＩＡＤなどの適切なアゾジカルボキシレート、およびＳｍｏｐｅｘ−３０１またはトリフェニルホスフィンを使用する、ピリミジノールと式２’のアルコールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの適切な酸を使用する脱保護、続いて、Ｔ３Ｐなどの適切なカップリング試薬とＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用するアンモニウム塩もしくは遊離アミンと酸とのアミド形成、またはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用する酸塩化物とのアミド形成による、本発明の最終化合物、すなわち式７の化合物を得ることである。
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド

（１）５−（ベンジルオキシ）−４，６−ジクロロピリミジン、ＩＮＴ４５
ＩＮＴ３７（含有量９０％、６．５０ｇ、３５．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（８．４２ｍＬ、７０．９０ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（１４．７０ｇ、１０６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間、撹拌した。この混合物を濃縮した。この残さをＥｔＯＡｃと水との間に分配した。この有機層を水およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１０％）により精製し、無色オイルとしてＩＮＴ４５が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５５．１、ｒｔ＝１．１５分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.72 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 5.19 (s, 2H).
（２）５−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリミジン−４−アミン、ＩＮＴ４６
オートクレーブ中、ＩＮＴ４５（８．２４ｇ、３２．３０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１００ｍＬ）溶液に、２６％水酸化アンモニウム水溶液（９３ｍＬ、６１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を濃縮した。この残さをＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮し、白色固体として粗製ＩＮＴ４６が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３６．１、ｒｔ＝０．８４分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.25 (s, br, 2H), 4.95 (s, 2H).
（３）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ４７
ＤＭＥ（７．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のＩＮＴ４６（含有量９０％、５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＮＴ５（９４７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、続いて炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．８６ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物をアルゴンにより１０分間、脱気した。ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６７．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、マイクロ波用反応器中、１２０℃で１５分間、撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。この有機層を水およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により精製し、黄色固体としてＩＮＴ４７が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７．４、ｒｔ＝１．１５分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.11-6.91 (m, 7H), 4.55 (s, 2H), 2.08-1.95 (重複sおよびm, 計4H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.85-0.74 (m, 2H).
（４）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ４８
ＩＮＴ４７（１．１６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１１６ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温および常圧で４８時間、水素化した。この混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）により希釈し、セライトパッドでろ過した。このろ液を濃縮した。この残さをＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ＴＦＡ（０．９１８ｍＬ、１１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間、撹拌し、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの混合物に注いだ。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮し、ベージュ色固体としてＩＮＴ４８が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９７．２、ｒｔ＝０．８０分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.59-7.48 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.66 (s, br, 2H), 2.11-1.94 (重複sおよびm, 計4H), 1.14-0.98 (m, 2H), 0.87-0.71 (m, 2H).
（５）（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート、ＩＮＴ４９
（２Ｓ，４Ｓ）−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（１１．５０ｇ、４６．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．７０ｍＬ、５５．５４ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（４．３０ｍＬ、５５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。さらなるＤＩＰＥＡ（１．５０ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．６０ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温でさらに１時間、撹拌した。この混合物を濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、５〜１５％）により精製し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により２回目の精製を行うと、黄色オイルとしてＩＮＴ４９が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２４．２．1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体5.24 (m, br, 1H), 4.55-4.48および4.44-4.37 (m, 計1H), 3.84-3.70 (重複sおよびm, 計5H), 3.02 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, br, 2H), 1.48および1.43 (s, 計9 H).
（６）（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン、ＩＮＴ５０
ＩＮＴ４９（１２．５２ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素リチウム溶液（ＴＨＦ中、２Ｍ、６７．６ｍＬ、１３５．００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を一晩、撹拌し、室温まで温めた。この混合物を０℃まで冷却し、水をゆっくりと加えた。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。この水層を飽和塩化アンモニウム水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。２つの残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、２５〜１００％、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨのグラジエント、０〜１０％）により精製し、無色の樹脂状物としてＩＮＴ５０が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋ ２４０．１。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体5.15-5.10 (m, br, 1H), 4.37-4.29および4.07-3.87 (m, 計2H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.37-2.25および2.11-2.02 (m, 計2H), 1.40および1.38 (s, 計9H).
（７）（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシメチル）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）−ピロリジン、ＩＮＴ５１
ＩＮＴ５０（１１．００ｇ、３７．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４．３０ｇ、６３．１６ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１１．０ｍＬ、４２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。この懸濁液をセライトの薄い層でろ過した。このろ液を水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜５０％）により精製し、無色オイルとしてＩＮＴ５１が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋ ５３４．３、ｒｔ＝１．５０分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体7.69-7.62 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 5.28-5.16 (m, br, 1H), 4.17-4.07および4.05-3.97 (m, 計1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 2H), 2.91 (s, br, 3H), 2.71-2.61および2.40-2.30 (m, 計2H), 1.43および1.33 (s, 計9H), 1.06 (s, 9H).
（８）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシメチル）−４−（シアノ）ピロリジン、ＩＮＴ５２
ＩＮＴ５１（５．０６ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（１．３９ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で３時間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。この有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜２５％）により精製し、無色の樹脂状物としてＩＮＴ５２が得られた。
1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体7.65-7.55 (m, 4H), 7.47-7.31 (m, 6H), 4.13-4.05および4.02-3.91および3.78-3.57 (m, 計5H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.52-2.21 (m, 2H), 1.48および1.34 (s, 計9H), 1.05 (s, 9H).
（９）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）−４−（シアノ）ピロリジン、ＩＮＴ５３
ＩＮＴ５２（２．９５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、７．５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２．５時間、撹拌した。この混合物を濃縮し、残さをＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により精製し、無色残さとしてＩＮＴ５３が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋ １７１．１。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.14-3.83 (m, br, 2H), 3.75-3.53 (m, 4H), 3.35-3.19 (m, br, 1H), 2.40-2.26および2.23-2.10 (m, 計2H), 1.47 (s, 9H).
（１０）（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−アミノ−６−（３−（４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−４−シアノピロリジン−１−カルボキシレート、ＩＮＴ５４
ＩＮＴ４８（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＩＮＴ５３（２７４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＳＭＯＰＥＸ−３０１（１ｍｍｏｌ／ｇ、１．５１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃まで加熱し、この温度でＤＩＡＤを滴下して加えた。この反応混合物を６０℃で２時間、撹拌した。この混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＴＢＭＥ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により精製し、無色オイルとしてＩＮＴ５４が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０５．３、ｒｔ＝１．１４分。
（１１）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ５５
ＩＮＴ５４（含有量８３％、３１３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）、続いて１滴の水を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間、撹拌した。この混合物を濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（２％水性水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ）のグラジエント、０〜４０％）により精製し、無色残さとして遊離アミンとしてのＩＮＴ５５が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０５．３、ｒｔ＝０．７５分。
（１２）Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
ＩＮＴ５５（１０２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２００ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化アクリロイル（０．０２０ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。この反応混合物を０℃で３０分間、撹拌した。この混合物を濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨのグラジエント、０〜２０％）により精製し、次いでＳＦＣにより精製し、凍結乾燥後に白色固体として実施例３９が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５９．４、ｒｔ＝０．９６分。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.81 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.17-6.91 (m, 5H), 6.48-6.39および6.32-6.21 (m, 計1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.68-5.56 (m, 1H), 4.29-4.22および4.18-4.12 (m, 計1H), 3.73-3.62および3.53-3.45 (m, 計3H), 3.35-3.25および3.17-3.08 (m, 計2H), 2.26-1.95 (重複mおよびs, 計6H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H).
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム４に従い、ステップ５において（２Ｓ，４Ｓ）−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｒ）−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートに置き換える実施例３９と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５９．４、ｒｔ＝０．９４分。
生物学的パート
Ｂｔｋ酵素活性の阻害
Ｂｔｋに対する本化合物の阻害活性を生化学的酵素アッセイにおいて評価した。Ｉｎｎｏｖａｄｙｎｅ Ｎａｎｏｄｒｏｐ Ｅｘｐｒｅｓｓを装備したＴｈｅｒｍｏ ＣａｔＸワークステーションで試験化合物について、３８４ウェルフォーマットにおけるアッセイプレートを８点段階希釈により調製した。アッセイプレートは、９０％ＤＭＳＯの化合物溶液をウェルあたり５０ｎｌ添加することにより調製した。キナーゼ反応は、キナーゼ緩衝液（ＨＥＰＥＳ５０ｍＭ、ｐＨ７．５、ＤＴＴ１ｍＭ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、ベータ−グリセロリン酸塩１０ｍＭ、およびオルトバナジン酸ナトリウム１０μＭ、ＭｇＣｌ２ １８ｍＭ、ＭｎＣｌ２ １ｍＭ）中のペプチド／ＡＴＰ溶液（４μＭ ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＴＳＥＬＫＫＶＶＡＬＹＤＹＭＰＭＮＡＮＤ−ＮＨ２、１６４μＭ ＡＴＰ）をウェルあたり４．５μｌ、およびキナーゼ緩衝液中の酵素溶液（６．４ｎＭの完全長ヒト組み換えＢＴＫ）をウェルあたり４．５μｌ滴下して加えることにより開始した。キナーゼ反応は、３０℃で６０分間インキュベートし、続いて、停止液（ＨＥＰＥＳ１００ｍＭ、ｐＨ ７．５、５％ＤＭＳＯ、０．１％Ｃａｌｉｐｅｒ ｃｏａｔｉｎｇ試薬、ＥＤＴＡ１０ｍＭおよび０．０１５％Ｂｒｉｊ３５）をウェルあたり１６μｌ添加することにより停止させた。キナーゼ反応はリン酸化ペプチドおよび非リン酸化ペプチドを分離することにより、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００ワークステーションで分析し、キナーゼ活性は新しく形成したホスホ−ペプチドの量から算出した。阻害データは、酵素がない（１００％阻害）、および阻害剤がない（０％阻害）対照反応に対する比較により算出した。５０％阻害（ＩＣ５０）に必要な阻害剤の濃度は、阻害剤の濃度に応答する阻害から算出した。
血液中のＢｔｋ活性の阻害
他に、血中における本化合物の阻害活性を以下のインビトロＢ細胞活性化アッセイにおいて評価した。麻酔をしたオスＬｅｗｉｓラットの成体の腹大動脈から全血を採取し、ナトリウムヘパリン１００Ｕ／ｍｌにより血液凝固を阻止した。次に、血液をペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌ、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、５０ｍｇ／ｍｌのデキストラン４０および５％ＦＣＳ（Ｆｅｔａｃｌｏｎｅ Ｉ、Ｇｉｂｃｏ）を補給した高グルコースＤＭＥＭ（Ａｍｉｍｅｄ）により５０％まで希釈した。次に、９６ウェルＵ底マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ）中で、事前希釈した血液１９０μｌをＤＭＳＯ中の試験化合物の段階希釈液１０μｌと混合した。培養は、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートし、次に、ラットＩＬ−４（Ｂｅｃｋｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、最終濃度５ｎｇ／ｍｌ）３０μｌおよびヤギ抗ラットＩｇＭ（Ｓｅｒｏｔｅｃ、最終濃度１５ｕｇ／ｍｌ）を加えて、この培地を２４時間インキュベートした。Ｂ細胞の活性化は、ＰＥ−Ｃｙ５標識抗ラットＣＤ４５ＲＡ（Ｂｅｃｋｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を含むＢ細胞サブセットおよび活性化マーカーＣＤ８６（ＰＥ標識抗ラットＣＤ８６（Ｂｅｃｋｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を染色した後、フローサイトメトリーにより測定した。染色手順はすべて、ＢＤ Ｌｙｓｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｂｅｃｋｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を含むＶ型深底９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中、暗室においてＲＴで３０分行った。血球計算のデータはＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒフローサイトメトリー（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で取得し、リンパ球の部分母集団にサイズおよび粒度に従ってゲートをかけ、さらにＣＤ４５ＲＡおよび活性化マーカーの発現について分析した。Ｂ細胞活性化の阻害データは、ＣＤ４５ＲＡの陽性母集団内の活性化マーカーが確かに染色された細胞の百分率から計算した。阻害データは、抗ＩｇＭおよびＩＬ−４がない（１００％阻害）、および阻害剤がない（０％阻害）対照培地に対する比較により算出した。５０％阻害（ＩＣ５０）に必要な阻害剤の濃度は、阻害剤の濃度に応答する阻害から算出した。
利用性
例えば、動物実験結果に基づくと、本発明の化合物は、一般に、
自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道疾患、移植拒絶反応、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ器官形成が異常または望ましくない疾患（関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、アテローム性動脈硬化症、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵臓炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、抗体媒介性移植拒絶反応（ＡＭＲ）、移植片対宿主病、Ｂ細胞媒介性の過急性、急性および慢性の移植拒絶反応を含む）、血栓塞栓性障害、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、虚血性障害、肺塞栓症、以下に限定されないが、多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血球血症、本態性血小板減少症、骨髄様化生症を伴う骨髄硬化症、およびワルデンシュトレーム病を含む造血由来のがんから選択される適応症の処置において有用となり得る。
さらなる実施形態では、その治療は、ブルトン型チロシンキナーゼのアンタゴニストにより処置することができる疾患から選択される。
別の実施形態では、本発明は、治療上許容可能な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、Ｂｔｋの調節により処置される疾患の処置方法を提供する。さらなる実施形態では、その疾患は先に列挙した一覧から選択される。
組合せ
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後のいずれかで投与することができる。本発明の化合物は同一もしくは異なる投与経路により個別に投与されてもよく、または他の作用剤と同じ医薬組成物で一緒に投与されてもよい。
式（Ｉ）の化合物は単一の活性成分として、あるいは例えば、異型もしくは異種移植片の急性または慢性拒絶反応、あるいは炎症、あるいは自己免疫障害の処置あるいは予防のため、例えばアジュバントとして他の薬物、例えば免疫抑制薬もしくは免疫調節薬、または他の抗炎症剤と一緒に、あるいは化学治療剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と一緒に併用して投与してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物は、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス−７またはバイオリムス−９）、免疫抑制特性を有するアスコマイシン（例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など）、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸または塩、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスペルグアリンもしくは免疫抑制性同族体、類似体またはそれらの誘導体、ＰＫＣ阻害剤（例えば、ＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／８２８５９（例えば、実施例５６または７０の化合物）に開示されている）、ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤（例えば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミド α−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ４９０）、プロディジオシン２５Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（遊離形態または薬学的に許容される塩の形態、例えば、一クエン酸塩（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ０４／０５２３５９またはＷＯ０５／０６６１５６に開示されている化合物）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体モジュレーター（ＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）またはＷＯ２００５／０００８３３に開示されている化合物など）、免疫抑制性モノクローナル抗体（例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンド）、他の免疫調節性化合物（例えば、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインまたはその変異体の少なくとも一部を有する組み換え結合分子、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合しているＣＴＬＡ４またはその変異体の少なくとも細胞外部分、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、登録番号ＡＴＣＣ６８６２９）またはその変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ）、接着分子阻害剤（例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト）、または化学療法剤（例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチナム、ドキソルビシンまたは５−フルオロウラシル）、あるいは抗感染剤と組み合わせて使用することができる。式（Ｉ）の化合物に対するさらなる組合せパートナーは、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ｐａｎ、またはアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ選択体（selective））、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ１ベータ阻害剤、ＩＬ１７阻害剤、およびＩＬ６またはＩＬ受容体の阻害剤から選択することができる。
本明細書で利用される、「共投与」または「併用投与」あるいは同様の用語は、選択した治療剤を単一の患者への投与を包含することを意味しており、またその作用剤が必ずしも同一の投与経路により、または同時に投与されない処置レジメンを含むことが意図される。
本明細書で使用する「薬学的組合せ」という用語は２種以上の活性成分を混合するか、または組み合わせて生じる製品を意味しており、活性成分の固定された組合せおよび固定されていない組合せを含む。用語「固定された組合せ」とは、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物と併用剤（co-agent）の両方が、単一の実体（entity）または投与の形態で、患者に同時に投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」とは、活性成分、例えば、式（Ｉ）の化合物と併用剤の両方が、個別の実体として、同時にすなわち一緒に、または特定の時間制限なく逐次に患者に投与されることを意味しており、こうした投与は患者の体内で２種の化合物の治療上有効なレベルを実現する。後者の固定されていない組合せはまた、カクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
一実施形態では、本発明は、治療における同時、個別または逐次使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、その治療とは、Ｂｔｋキナーゼにより媒介される疾患または状態の処置である。組合せ調製物として提供される製品には、同一の医薬組成物中に式（Ｉ）の化合物およびその他の治療剤（複数可）を含む組成物、または式（Ｉ）の化合物とその他の治療剤（複数可）を個別の形態、例えばキットの形態で含む組成物が含まれる。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤（複数可）を含む医薬組成物を提供する。任意に、上で記述した通り、本医薬組成物は薬学的に許容される添加剤を含むことができる。
一実施形態では、本発明は、２種以上の個別の医薬組成物を含むキットであって、その医薬組成物の少なくとも１種は化学式（Ｉ）の化合物を含有しているキットを提供する。一実施形態では、本キットは、容器、分割型ボトルまたは分割型ホイルパケットなどの、前記組成物を個別に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形（例えば経口および非経口）を投与するため、異なる投与間隔で個別の組成物を投与するため、または互いに個別の組成物を増量（titrating）するために使用することができる。コンプライアンスを支援するために、本発明のキットは、通常、投与に関する説明書を含む。
本発明の併用療法では、本発明の化合物およびその他の治療剤は、同一または異なる製造者により製造されてもよく、かつ／または配合されてもよい。さらに、本発明の化合物およびその他の治療薬（therapeutic）は、（ｉ）医師に組合せ製品を公開する（release）前に（例えば、本発明の化合物およびその他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身により（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物およびその他の治療剤の逐次投与中に患者自身において、併用療法と一緒にしてもよい。
したがって、本発明は、Ｂｔｋキナーゼにより媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が他の治療剤と一緒に投与するために調製される、使用を提供する。本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を処置するための他の治療剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される、使用を提供する。
本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が他の治療剤と一緒に投与するために調製される、化合物を提供する。本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための他の治療剤であって、その他の治療剤が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与するために調製される、治療剤を提供する。本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が他の治療剤と一緒に投与される、化合物を提供する。本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための他の治療剤であって、その他の治療剤が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される、治療剤を提供する。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：

［式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシもしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル；またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキレニルオキシドである］。
［２］ Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル；またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキレニルオキシドである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［３］ Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル；またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキレニルオキシドである、
［１］または［２］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［４］ Ｒ１は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル；またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキレニルオキシドである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［５］ Ｒ１は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル；またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキレニルオキシドである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［６］ Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルを表し、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル；またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキレニルオキシドである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［７］ Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルを表し、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２と、Ｒ１０またはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル；またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキレニルオキシドである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［８］ Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルを表し、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニルである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［９］ Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルを表し、
Ｒ１２と、Ｒ１０またはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０であり、
Ｒ１３は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル；またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルキニルである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［１０］ Ｒ１は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、フルオロであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルまたはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈを表し、
Ｒ１２は、水素であり、
ｎは、０であり、
Ｒ１３は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルにより任意に置換されているＣ ２ 〜Ｃ ６ アルケニルである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［１１］ Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルオキシラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドエトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリルアミドシクロプロピル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドプロポキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（ブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
２−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−アクリロイル−３−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
および
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
から選択される、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１２］ 治療有効量の［１］から［１１］のいずれかに記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［１３］ 治療有効量の［１］から［１１］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種以上の治療活性併用剤を含む、組合せ。
［１４］ 治療有効量の［１］から［１１］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象においてＢｔｋ活性を調節する方法。
［１５］ 医薬として使用するための、［１］から［１１］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１６］ Ｂｔｋにより媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、［１］から［１１］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：

    ［式中、
    Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
    Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、水素またはハロゲンであるか、
    あるいはＲ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
    Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
    Ｒ１２は、水素、またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
    あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである］。
  2. Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、ハロゲンであり、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、ハロゲンであるか、
    あるいはＲ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
    Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
    ＲおよびＲ’は、水素であり、
    Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
    あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
    請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、ハロゲンであり、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、ハロゲンであり、
    Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
    ＲおよびＲ’は、水素であり、
    Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
    あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
    請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ１は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
    Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
    Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
    Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
    ＲおよびＲ’は、水素であり、
    Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
    あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
    請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ１は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
    Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
    Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
    Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
    ＲおよびＲ’は、水素であり、
    Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
    あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
    請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、ハロゲンであり、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、ハロゲンであり、
    Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
    ＲおよびＲ’は、水素であり、
    Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
    請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、ハロゲンであり、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、ハロゲンであり、
    Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
    Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
    ＲおよびＲ’は、水素であり、
    Ｒ１２と、Ｒ１０またはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
    請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、ハロゲンであり、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、ハロゲンであり、
    Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
    ＲおよびＲ’は、水素であり、
    Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである、
    請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、フルオロであり、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、ハロゲンであり、
    Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
    Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
    Ｒ１２と、Ｒ１０またはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
    ｎは、０であり、
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルである、
    請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、フルオロであり、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、フルオロであり、
    Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲンを表し、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈを表し、
    Ｒ１２は、水素であり、
    ｎは、０であり、
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである、
    請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルオキシラン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドエトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（５−（（１−アクリルアミドシクロプロピル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドプロポキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（ブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
    Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    ２−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
    Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（５−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−アクリロイル−３−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
    および
    Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  12. 治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  13. 治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種以上の治療活性併用剤を含む、組合せ医薬。
  14. 治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、Ｂｔｋ活性を調節するための医薬組成物。
  15. 医薬として使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｂｔｋにより媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
LT3129470T (lt) 2014-04-07 2021-07-12 Novartis Ag Vėžio gydymas naudojant anti-cd19 chimerinį antigeno receptorių
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
JP7054622B2 (ja) 2014-07-21 2022-04-14 ノバルティス アーゲー ヒト化抗ｂｃｍａキメラ抗原受容体を使用した癌の処置
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
SG10201913765YA (en) 2014-07-21 2020-03-30 Novartis Ag Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
EP3660042B1 (en) 2014-07-31 2023-01-11 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
JP6919118B2 (ja) 2014-08-14 2021-08-18 ノバルティス アーゲー ＧＦＲα−４キメラ抗原受容体を用いる癌の治療
AU2015305531B2 (en) 2014-08-19 2021-05-20 Novartis Ag Anti-CD123 chimeric antigen receptor (CAR) for use in cancer treatment
KR20250067191A (ko) 2014-09-17 2025-05-14 노파르티스 아게 입양 면역요법을 위한 키메라 수용체에 의한 세포독성 세포의 표적화
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CN114107424A (zh) 2014-10-08 2022-03-01 诺华股份有限公司 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途
CN114920840A (zh) 2014-10-14 2022-08-19 诺华股份有限公司 针对pd-l1的抗体分子及其用途
WO2016090034A2 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Novartis Ag Methods for b cell preconditioning in car therapy
US20180140602A1 (en) * 2015-04-07 2018-05-24 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
HRP20220893T1 (hr) 2015-04-08 2022-10-14 Novartis Ag Cd20 terapije, cd22 terapije, i kombinirane terapije sa stanicom koja eksprimira cd19 kimerni antigenski receptor
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
PL3317301T3 (pl) 2015-07-29 2021-11-15 Novartis Ag Terapie skojarzone zawierające cząsteczki przeciwciał przeciw lag-3
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
US11413340B2 (en) 2015-12-22 2022-08-16 Novartis Ag Mesothelin chimeric antigen receptor (CAR) and antibody against PD-L1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
AU2017225733A1 (en) 2016-03-04 2018-09-27 Novartis Ag Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (CAR) molecules and uses therefore
EP3487878A4 (en) 2016-07-20 2020-03-25 University of Utah Research Foundation CAR-T CD229 LYMPHOCYTES AND METHODS OF USE
AU2017341047B2 (en) 2016-10-07 2024-10-10 Novartis Ag Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
ES2961666T3 (es) 2016-12-03 2024-03-13 Juno Therapeutics Inc Métodos para determinar la dosificación de células CAR-T
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
WO2018201056A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
CN111225675B (zh) 2017-06-02 2024-05-03 朱诺治疗学股份有限公司 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法
EP3644721A1 (en) 2017-06-29 2020-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
WO2019089969A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
WO2019090003A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen (bcma)
TWI694995B (zh) * 2017-11-06 2020-06-01 美商美國禮來大藥廠 Btk抑制劑化合物
KR20200116081A (ko) 2017-12-01 2020-10-08 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 유전자 조작된 세포의 투약 및 조절 방법
CN108069911A (zh) * 2017-12-14 2018-05-25 中国药科大学 6－氨基－2－苯基嘧啶类化合物、制备方法和医药用途
JP2021506260A (ja) 2017-12-15 2021-02-22 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ｃｃｔ５結合分子およびその使用方法
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
WO2019227003A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Novartis Ag Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies
CA3100724A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Novartis Ag B-cell maturation antigen protein (bcma) chimeric antigen receptors and uses thereof
BR112021000964A2 (pt) 2018-07-25 2021-04-20 Novartis Ag inibidores do inflamassoma de nlrp3
CN112638878B (zh) 2018-08-29 2025-07-22 安塞塔制药公司 制备阿卡拉布替尼的方法
KR20210113169A (ko) 2018-11-01 2021-09-15 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Β세포 성숙 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체를 이용한 치료 방법
MA54079A (fr) 2018-11-01 2021-09-08 Juno Therapeutics Inc Récepteurs antigéniques chimériques spécifiques du gprc5d (élément d du groupe 5 de classe c des récepteurs couplés à la protéine g)
CN113271963A (zh) 2018-11-16 2021-08-17 朱诺治疗学股份有限公司 给予工程化t细胞以治疗b细胞恶性肿瘤的方法
BR112021010354A2 (pt) 2018-11-30 2021-11-03 Juno Therapeutics Inc Métodos para o tratamento usando terapia celular adotiva
CA3123303A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
WO2020234782A1 (en) * 2019-05-23 2020-11-26 Novartis Ag Methods of treating chronic spontaneous urticaria using a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CN113811301A (zh) * 2019-05-23 2021-12-17 诺华股份有限公司 使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗舍格伦综合征的方法
WO2020234780A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Novartis Ag Methods of treating asthma using a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CN113840821A (zh) * 2019-05-23 2021-12-24 诺华股份有限公司 Btk抑制剂的晶型
JP7646671B2 (ja) * 2019-12-23 2025-03-17 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害剤
AU2021251265A1 (en) 2020-04-10 2022-11-03 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to cell therapy engineered with a chimeric antigen receptor targeting B-cell maturation antigen
WO2022033569A1 (zh) * 2020-08-14 2022-02-17 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯甲酰胺类化合物的晶型及其制备方法
AU2021325431B2 (en) 2020-08-14 2024-01-18 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
KR20230134560A (ko) * 2021-01-26 2023-09-21 노파르티스 아게 약학적 조성물
WO2022212893A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
AU2022337087A1 (en) 2021-09-03 2024-03-14 Novartis Ag Lou064 for treating multiple sclerosis
EP4448114A1 (en) 2021-12-14 2024-10-23 Novartis AG Methods of treatment using lou064
TW202342048A (zh) 2022-02-28 2023-11-01 瑞士商諾華公司 使用ｌｏｕ０６４治療化膿性汗腺炎之方法
EP4543923A1 (en) 2022-06-22 2025-04-30 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
US20240041929A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma
AU2023351959A1 (en) * 2022-09-30 2025-02-27 Novartis Ag Synthesis methods and intermediates for the production of remibrutinib
AR131320A1 (es) 2022-12-13 2025-03-05 Juno Therapeutics Inc Receptores de antígenos quiméricos específicos para baff-r y cd19 y métodos y usos de los mismos
TW202515850A (zh) * 2023-09-22 2025-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 雜芳基類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN117024354B (zh) * 2023-10-08 2023-12-08 天津凯莱英制药有限公司 瑞米布替尼的制备方法
US20250243170A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Novartis Ag Remibrutinib drug substance and drug product substantially free of nitrosamine impurity
WO2025210469A2 (en) 2024-04-02 2025-10-09 Novartis Ag Process of preparing remibrutinib substantially free of nitrosamine impurity

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
GB0005345D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Mathilda & Terence Kennedy Ins Methods of treating sepsis septic shock and inflammation
US20030040461A1 (en) 2000-10-23 2003-02-27 Mcatee C. Patrick Modulators of Bruton'sTyrosine Kinase and Bruton's Tyrosine Kinase intermediates and methods for their identification and use in the treatment and prevention of osteoporosis and related diseases states
BRPI0115193B1 (pt) 2000-11-07 2016-08-09 Novartis Ag derivados de indolilmaleimida, processo para preparação dos mesmos, bem como composição farmacêutica que os compreende
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
AR039209A1 (es) 2002-04-03 2005-02-09 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
AU2003298607B9 (en) 2002-10-29 2011-08-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
BR0317099A (pt) 2002-12-09 2005-10-25 Boardd Of Regents Of The Unive Método in vitro para inibir a função e/ou proliferação de uma janus tirosina quinase 3, método de teste in vitro para auxiliar na identificação de substâncias que são úteis como imunossupressores terapêuticos, método in vitro para auxiliar na identificação de um novo medicamento imunossupressor, método in vitro para inibir a função e/ou proliferação de uma célula expressando a janus tirosina quinase 3, uso de pelo menos um composto, composto quìmico isolado ou purificado e composição farmacêutica
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
EP1473039A1 (en) 2003-05-02 2004-11-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Use of inhibitors and antisense oligonucleotides of BTK for the treatment of proliferative mastocytosis
PE20050158A1 (es) 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
KR101164541B1 (ko) 2004-01-12 2012-07-10 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 선택적 키나제 저해제
BRPI0608252A2 (pt) 2005-03-10 2010-04-06 Cgi Pharmaceuticals Inc entidades quìmicas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, métodos utilizando as referidas entidades quìmicas e uso das referidas entidades quìmicas
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
AR063946A1 (es) * 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
PT2201840E (pt) 2006-09-22 2012-02-14 Pharmacyclics Inc Inibidores da tirosina quinase de bruton
WO2008110624A2 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Universita' Degli Studi Di Milano-Bicocca Sirna-mediated silencing of genes for treating chemotherapeutic drug-resistant epithelial tumors
AU2009244291B2 (en) 2008-05-06 2014-02-13 Genentech, Inc. Substituted amides, method of making, and use as Btk inhibitors
JP5490789B2 (ja) 2008-07-02 2014-05-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー キナーゼ阻害剤としての新規なフェニルピラジノン
AU2009270856B2 (en) 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
US20100261776A1 (en) 2008-11-07 2010-10-14 The Research Foundation Of State University Of New York Bruton's tyrosine kinase as anti-cancer drug target
US8299077B2 (en) * 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
ES2513915T3 (es) 2009-04-24 2014-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
UY33241A (es) * 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
WO2011104340A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2012135801A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
ES2770550T3 (es) 2011-05-17 2020-07-02 Univ California Inhibidores de quinasa
SG10201604682VA (en) 2011-06-10 2016-07-28 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
AU2012275275A1 (en) 2011-06-28 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Methods and compositions for inhibition of bone resorption
ES2548414T3 (es) 2011-07-08 2015-10-16 Novartis Ag Novedosos derivados de pirrolo pirimidina
WO2013023084A2 (en) 2011-08-09 2013-02-14 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for inhibiting the growth and/or proliferation of myc-driven tumor cells
KR102054468B1 (ko) 2011-10-19 2019-12-11 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 인산화효소(btk)의 억제제의 용도
CA2853498A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
JP5832664B2 (ja) 2011-12-09 2015-12-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
WO2013133367A1 (ja) 2012-03-09 2013-09-12 カルナバイオサイエンス株式会社 新規トリアジン誘導体
JP6182593B2 (ja) 2012-04-20 2017-08-16 アドヴィーナス セラピューティクス リミテッド 置換ヘテロ二環化合物、組成物及び医薬並びにそれらの用途
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2013173518A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
IN2015DN00524A (ja) 2012-08-10 2015-06-26 Boehringer Ingelheim Int
JP6401169B2 (ja) 2012-10-04 2018-10-03 ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション チロシン受容体キナーゼｂｔｋ阻害剤としての置換ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体
US9512084B2 (en) * 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP16054826A (es) 2017-10-31
HRP20200775T1 (hr) 2020-07-24
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US11180460B2 (en) 2021-11-23
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TN2016000128A1 (en) 2017-10-06
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EP3689865A1 (en) 2020-08-05
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IL244943B (en) 2020-04-30
US9512084B2 (en) 2016-12-06
PE20160869A1 (es) 2016-09-08
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EA201691125A1 (ru) 2016-09-30
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WO2015079417A1 (en) 2015-06-04
CN105683181B (zh) 2019-04-23
PT3074386T (pt) 2017-11-15
NO3074386T3 (ja) 2018-03-10
PH12016500791A1 (en) 2016-06-13
PT3299368T (pt) 2020-05-28
CA2926908A1 (en) 2015-06-04
CY1119705T1 (el) 2018-06-27
CY1122924T1 (el) 2021-10-29
TWI652261B (zh) 2019-03-01
KR20220044370A (ko) 2022-04-07
KR102380539B1 (ko) 2022-03-29
HUE062248T2 (hu) 2023-10-28
HK1223368A1 (en) 2017-07-28
RS64275B1 (sr) 2023-07-31
LT3074386T (lt) 2017-12-27
ES2791525T3 (es) 2020-11-04
MX367911B (es) 2019-09-11
US11673868B2 (en) 2023-06-13
US20150152068A1 (en) 2015-06-04
US20200010426A1 (en) 2020-01-09
US10457647B2 (en) 2019-10-29
EP4606377A3 (en) 2025-11-26
SI3299368T1 (sl) 2020-07-31
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PH12016500791B1 (en) 2016-06-13
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