JP6138170B2 - 二相ペアパルス経頭蓋磁気刺激 - Google Patents

Description

本発明はペアパルスを使用した経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）に関する。

ＴＭＳは医学及び研究の分野において様々な用途を有する。一般に、ＴＭＳコイル装置は、被検者の脳を非侵襲的に刺激するために使用される。ＴＭＳコイルは、一般的な動作においては一連の単一パルスを生成し、これが被検者の脳上又は脳内の特定の位置を刺激する。

多くの非治療状況においては、受け取られた刺激に基づく被検者からの反応を測定することが重要である。これは脳機能のマッピングに関して特に重要である。

現在の単一パルス刺激方法には問題があり、なぜなら刺激に対する被検者の反応が、単一の一連のパルスにおける後続の刺激の間に始まる可能性があるからである。多くの測定装置もコイルの刺激によって影響を及ぼされるため、実際の刺激の間、読み取り値及び測定値は得られないか又は信頼できない。

従って、反応を誘発するために被検者に加えられる必要がある刺激の量を減らす必要性が存在し、運動閾値（Ｍｏｔｏｒ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ、ＭＴ）として通常は説明される。単一パルスを使用し、同時に、刺激に対する被検者からの測定可能な反応を依然として実現する場合、加えられる刺激の量をパルス数及び強度において制限する選択肢は限られる。

本発明の目的は、経頭蓋磁気刺激において二相二重パルス（ｂｉ−ｐｈａｓｉｃ ｄｏｕｂｌｅ ｐｕｌｓｅｓ）を利用する方法を提供することである。

本発明の一態様では、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）に対する反応を記録する方法であって、ＴＭＳコイル装置からの二相二重パルスペアを利用して被検者を刺激し、二相二重パルスペアのうちの第２のパルスは第１のパルスと比較してより小さな振幅を有し、ＴＭＳ刺激に対する被検者の反応を前記ＴＭＳ刺激の後で測定する、方法が提供される。

更に、本発明の特定の実施形態の一態様では、測定するステップは、ＴＭＳコイル装置が磁気刺激を実際に生成していない時点において行われる。

特定の実施形態によれば、二相二重パルスペアの第２のパルスは、二相二重パルスペアの前記第１のパルスが完了してから１ｍｓ未満後に、好ましくは０．５ｍｓ未満後に生成される。加えて、ＴＭＳコイル装置によって生成される磁気刺激は、二相二重パルスペアの第２のパルスが終結してから２ｍｓ以内、好ましくは１５ｍｓ以内、より好ましくは５０ｍｓ以内、更により好ましくは１００ｍｓ以内には存在しなくてもよい。

更に、特定の実施形態によれば、二相二重パルスペアの第２のパルスの終結と、前記二相二重パルスペアに対する被検者の反応の少なくとも最初の部分を測定する前との間に、ＴＭＳコイル装置によって磁場は生成されない。

特定の実施形態によれば、二相二重パルスペアの第２のパルスは、二相二重パルスペアの第１のパルスより５〜５０％、好ましくは１０〜２０％だけ小さい。加えて、二相二重パルスペアの第１のパルスの振幅は、被検者についての通常の運動閾値より５〜４０％、好ましくは１５〜３０％、より好ましくは１８〜２０％だけ小さい。

更に、本発明の一態様では、本明細書中に記載された方法のステップを実行するようＴＭＳコイル装置及び測定装置をプロセッサに制御させるための命令の組を記憶した、非一時的コンピュータ読み取り可能媒体が提供される。

本発明の概念を例示する。 本発明の概念を例示する。 本発明の実施形態による、第２のパルスの後に追加パルスのある例を示す。 本発明の実施形態による、第２のパルスの後に追加パルスのある別の例を示す。 本発明の実施形態による、タスク、二相二重パルス及び反応の例を示す。

刺激に対する被検者の生理学的反応を増加させるために、又は進行中の認知脳プロセスをより効果的に中断するために、二重パルスとも呼ばれるペアパルス、又は高周波バーストを使用することが可能である。一般に、ペアのパルス又はバーストのパルスの、最初のパルス及び後のパルス（１つ又は複数）の強度は等しくてもよく、実質的に等しくてもよく、あるいは、第１のパルスが第２の又は後のパルス（１つ又は複数）より高い又は低い強度を有してもよい。しかし、本明細書中で説明するように、ペアの又は一連のパルスのうちの最初のパルスと比較して、第２の又は後続のパルスがより低い振幅を有する場合、大きな利点が達成される。

二相二重パルス刺激が一連の反復経頭蓋磁気刺激パルスの代わりに使用されてもよい。二相二重パルスは２つの完全な正弦波（ｓｉｎｕｓ ｗａｖｅｓ）を含むか又はそれらからなる。第１の二相正弦波パルスが刺激コイルを通じて送達されると、次に第２の二相正弦波パルスが送達される。これは、２つの独立したキャパシタを制御された間隔で放電することによって遂行されてもよい。加えて、構成は単相刺激器回路を含んでもよい。

図１及び図２は本発明の概念を例示するものである。パルス１は振幅Ａ_１及び周期ｔ_ｐ１を有する。同様に、パルス２は振幅Ａ_２及び周期ｔ_ｐ２を有する。パルス１及びパルス２からなる二相二重パルスペアの、第１のパルスと第２のパルスとの間の時間はｔ_ｃである。

二重パルスのパルス間間隔ｔ_ｃは多くの場合、期待される生理学的効果に基づいて選択される。一般に、短いパルス反復間隔は長い反復間隔とは逆の効果を有する。例えば、経頭蓋磁気刺激において使用される二重パルスは、例えば１〜２０ミリ秒の範囲のパルス間間隔を有してもよく、これは５０Ｈｚ〜１０００Ｈｚの反復周波数に相当する。

現在の技術の制約により、二相二重パルスペアの２つのパルスの間の刺激において、短い休止が存在する。この休止の原因の一部は、第１のパルスがコイルを通じて戻る必要があるということである。休止の長さに対する１つの制約は、ＴＭＳ装置及び／又はコイルにおいて使用される任意の切替器（１つ又は複数）の速度である。他の制約は、前のパルスで失われるエネルギーの量、及びパルス間でキャパシタを再充電するために必要な時間の長さである。休止の長さは例えば０．１〜１５ｍｓである。少なくとも部分的には、パルス間で再充電する必要なしに又はわずかに再充電するのみで第１の二相パルスの後に第２の二相パルスを放出するように、必要なキャパシタ又はキャパシタの組と切替器（１つ又は複数）とを有するＴＭＳ装置を構築することで、この休止を物理的に可能な限り減らすか又はなくすことが可能である。加えて、例えば０．１〜１５ｍｓの同様の持続時間を有する休止は、オペレータによって所望される場合、二相二重パルスの設計に盛り込まれてもよい。

図１及び図２に示すように、第２のパルスの周期は第１のパルスと同じであってもよく又は異なってもよい。図２の代表的ケースでは、第２のパルスの周期は第１のパルスの周期より短い。特定の実施形態によれば、第２のパルスの周期は第１のパルスの周期より長くてもよい。

二相二重パルスを使用した刺激の間、各パルスを０又はニュートラルにおいて開始すること、すなわち正の位相においても負の位相においても開始しないことが有利であり、これは図１〜図５のそれぞれに示されている。二相二重パルスの第１のパルスのピーク振幅と第２のパルスのピーク振幅との間の総時間長の例は、３ｍｓ、７ｍｓ、及び１５ｍｓである。加えて、第１のパルスのピーク振幅と第２のパルスのピーク振幅との差の例は、第２のパルスが第１のパルスより５〜５０％弱いというものである。しかし、これらのパラメータは有利なものにすぎず、当業者によるこれらのパラメータの何らかの修正が本出願の範囲内に入る。

一般に、第１のパルスの振幅は、パルス刺激の他の手段に関して上述のように決定及び修正されてもよい。例えば、二相二重パルスを使用する場合、運動閾値（ＭＴ）が判定され、認知マッピングなどの操作のための初期刺激レベルの決定における基準及び／又はガイドとして使用される。二相二重パルスを使用することの利点の１つは、被検者についての同じ又はより大きな反応を誘発するために、二相二重パルスにおける第１のパルスの振幅が、１つ以上の単相パルスのＴＭＳ又は標準的な反復ＴＭＳの振幅より例えば１５〜３０％小さくてもよいということである。いくつかのケースでは、被検者の単相刺激ＭＴが判定された場合、被検者の単相刺激ＭＴより１８〜２０％小さい第１の振幅を有する二相二重パルス刺激を利用することで、期待されるより最大１０倍大きな反応を誘発することが可能である。

二相二重パルスを使用することからいくつかの利点が生じる。例えば、二相二重パルスからのパルスの絶対振幅は、同様の単相パルス又は一連の単相パルスによって必要とされる絶対振幅より小さくすることができるため、被検者及びオペレータに対する総露出が制限され得る。同様に、ピーク振幅の減少によって、脳内の細胞における温度上昇が減少し得る。別の例は、減少したピーク振幅によって、表面筋及び頭皮に対する刺激の悪影響が小さくなり得るということである。更に、二相パルスの効果は、例えば単相パルス刺激の効果の最大１０倍又はそれ以上であり得るため。

本発明の特定の実施形態によれば、二相二重パルスペアに加えて、振幅Ａ_３及び周期ｔ_ｐ３を有する追加パルスが第２のパルスの後に追加されて、高周波バーストを形成してもよい。第２及び第３のパルスの間の間隔は、図３及び図４に示すように、ｔ_ｃ２として表わされる。

第３のパルスの振幅は第１のパルスの振幅より小さい。しかし、第３のパルスの振幅は、例えば図４に示すように第２のパルスの振幅と等しくてもよく、又は、例えば図３に示すように第２のパルスの振幅より小さくてもよい。上記の説明と同様に、第３のパルスの周期は、第１及び／又は第２のパルスの周期より大きくてもよく、小さくてもよく、又はそれらと等しくてもよい。

本発明の主な利点は、単一の刺激の間のパルスの絶対数が減らされ得るということである。その主要な結果は、単一のセッションの間に、被検者への刺激の総量は同じに維持しながら、より多くの位置が刺激され得るということである。しかし、単一の刺激の間のパルス数の減少による別の結果は、被検者の、すなわち刺激を受ける被検者の、第１及び／又は第２の刺激に対する実際の反応をより効果的かつ正確に測定することが可能であるということである。

例えばＥＥＧ、マイクロホン、及びビデオ記録装置などの多くの測定装置は、ＴＭＳコイル装置によって生成される磁場によって影響される可能性がある。従って、測定装置が被検者の反応を実際に測定しようとしており、かつＴＭＳコイル装置が被検者を依然として刺激している間に測定装置がアクティブである場合、結果が影響を及ぼされる可能性があり、真の読み取り値を得ることは困難である。更に、通常の反復ＴＭＳにおいては、長い一連のパルスの間、刺激中にコイルがわずかに移動する可能性がある。そのような場合、長い一連の刺激のうち、どの正確な位置におけるどの刺激が、被検者の検出された反応の原因であるかを測定装置が判定することは実際的に不可能である。

従って、特定の実施形態によれば、反応の測定は、第２の又は第３のパルスの終了より前には開始されない。更に、特定の実施形態によれば、測定装置は、第１のパルスの開始前にオフにされる。そのような場合、測定装置は次に、第２の又は第３のパルスが終了した後でオンにされる。そのような状況において、オフにされる及びオンにされるとは、測定装置を実際にオン又はオフにすることを意味してもよく、あるいは、例えば測定の実際の検出及び／又は記録などの、測定装置の機能（１つ又は複数）をオン／オフにすることであってもよい。

加えて、特定の二相二重パルスペアに対する反応の測定は、後続の刺激の開始前に行われる、すなわち、測定はＴＭＳコイル装置によって誘起される刺激がない場合に行われる。

刺激に対する反応の測定について説明する場合、例えばＥＥＧの場合におけるように、被検者の反応全体には比較的長時間を要する可能性があるということに留意することが重要である。しかし、刺激が被検者に対して所望の効果を有したか有しなかったかを判定するには、反応の最初の部分又は無反応で通常は十分である。従って、特定の例によれば、被検者の反応の最初の部分を測定するために必要な時間の間、刺激がないことが必要であるのみである。

本発明の特に有利な使用では、認知脳マッピングを取り扱う。認知脳マッピングの間、被検者は、質問に答える又は物体の名称を言うなどのタスク（課題）を与えられる。タスクの提示中又は提示後に、被検者は特定の位置における何らかの刺激にさらされて、その位置が特定の認知機能に影響を及ぼすかどうかが判定される。そのような状況において遭遇する問題は、刺激の間にＴＭＳコイル装置が多大なノイズを発生するということである。被検者の反応を正確に測定するためには、何らかのタイプの音声記録を被検者の反応の測定装置として使用することが望ましい。マイクロホンは磁気刺激に影響されやすい可能性があり、また、ＴＭＳコイルが刺激を生成するプロセスにある間に被検者の発話の始まりを判定することは困難な可能性がある。

例えば一連の標準的な反復ＴＭＳ刺激の代わりに、二相二重パルスペアを使用することによって、刺激の終了と被検者の発話の始まりとの間により多くの時間を許容することが可能になり、これにより刺激のノイズなしに発話を検出することが可能になる。これにより被検者の発話と刺激との間に重複がほとんど又は全くないことが確実になり、発話の始まりの検出がはるかに容易に、かつより高信頼になり得る。更に、別の利点は、二相二重パルスによって誘発されるより大きな反応によって、より高度の信頼性が認知結果に追加され、例えば偽陰性の結果が減少する可能性があるということであり得る。

ペアパルス及び／又は高周波バーストの使用によって、刺激による効果のより容易な検出が可能になる。前記ペアパルス又は高周波バーストのうちの１つ以上が、刺激パルスの単一の組において、一般的な刺激パラメータに関して上述したように使用されてもよい。従って、それらの使用によりオペレータは、刺激された領域が発話機能を有するかどうかをより容易に判定することが可能になる。

更に、本発明のいくつかの実施形態は以下のように説明されてもよい。経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）コイル装置から二相二重パルスを誘起する方法は、第１の量の電流をキャパシタから放出するステップであって、前記第１の量の電流は第１の振幅を有する第１の二相刺激波を生成することが可能である、ステップと、第２の量の電流をキャパシタから放出するステップであって、前記第２の量の電流は第２の振幅を有する第２の二相刺激波を生成することが可能である、ステップとを含む。

そのような方法によれば、第２の量の電流は、前記第１の量の電流の後で放出される。加えて、第２の量の電流は、前記第１の量の電流が前記ＴＭＳコイル装置の誘導コイル部分を通じて流れた後で放出される。

そのような方法は、前記第１の量の電流が前記誘導コイル部分を通じて流れた後に、前記ＴＭＳコイル装置の誘導コイル部分を通じた第２の量の電流を許可するようにスイッチを作動させるステップを更に含んでもよい。加えて、第２の量の電流の前記放出は、前記スイッチの作動時に又はその前に発生する。

第２の量の電流は、第１の量の電流と同じキャパシタから放出されてもよい。しかし第２の量の電流は、第１の量の電流と異なるキャパシタから放出される。どちらの場合も、方法は、第１の量の電流が放出されたキャパシタを少なくとも部分的に再充電するステップを更に含んでもよい。例えば、方法は、第２の量の電流を放出する前に、第１の量の電流が放出されたキャパシタを少なくとも部分的に再充電するステップを更に含んでもよい。

そのような方法によれば、第２の二相波刺激は、前記第１の二相波刺激が完了してから１ｍｓ未満後に、好ましくは０．５ｍｓ未満後に生成されてもよい。更に、第２の二相波刺激は、前記第１の二相波刺激が完了してから０．１〜１５ｍｓ後に、好ましくは０．１〜５ｍｓ後に、より好ましくは０．１〜１ｍｓ後に生成されてもよい。

更に、そのような方法によれば、第１の量の電流は、２つ以上のキャパシタから放出された電流の組み合わせであってもよい。同様に、第２の量の電流は、２つ以上のキャパシタから放出された電流の組み合わせであってもよい。

特定のそのような実施形態によれば、ＴＭＳコイル装置の誘導コイル部分によって生成される刺激は、第２の量の電流による刺激が終結してから２ｍｓ以内、好ましくは１５ｍｓ以内、より好ましくは５０ｍｓ以内、更により好ましくは１００ｍｓ以内には存在しない。

更に、特定のそのような実施形態によれば、方法は、第２の量の電流が前記ＴＭＳコイル装置の誘導部分を通過した後は刺激を防止するようスイッチを作動させる、更なるステップを含んでもよい。

実施例
本発明に関連する予想外の結果を実証する、本発明の態様によるいくつかの実施例が実行された。

第１に、単一パルスを使用した運動マッピングが実行された。短母指外転筋（ＡＰＢ）「ホットスポット」及び運動閾値（ＭＴ）が両半球上で判定された。一方の半球（本実施例では左半球）上の前脛骨筋（ＴＡ）「ホットスポット」及びＭＴも判定された。各ＡＰＢ及びＴＡ位置における２０の反応が１１０％ＭＴを使用して測定された。従って、この段階の間、各被検者は合計約２００のパルスを受けた。

第２に、第１のステップで判定された１１０％ＭＴを使用して、３ｍｓ刺激間間隔（ＩＳＩ）ペアパルスパラダイムが利用された。各ＡＰＢ上及び単一のＴＡ上で２０パルスが被検者に加えられた。次に、各位置においてＭＴが判定された。合計で、このステップの間に約１００〜１５０のペアパルス刺激が加えられた。

テキストの第２の部分は次に、最初に７ｍｓ ＩＳＩペアパルスパラダイムを使用し、続いて１５ｍｓ ＩＳＩペアパルスパラダイムを使用して２回繰り返された。

第２のステップのそれぞれにおいて判定されたＭＴが単一パルスＭＴと比較された。加えて、ＭＥＰ振幅及びレイテンシが各方法について、２０パルスの平均を使用して判定された。

第２のパルスのパルス強度は第１のパルスのパルス強度の９０％であり、トレール間間隔（ｉｎｔｅｒ−ｔｒａｉｌ ｉｎｔｅｒｖａｌ）は５ｓであった。第１の位相には２０〜３０分を要し、各第２の位相には約１０分を要した。

結果のうちのいくつかを以下に示す。

上記の結果からわかるように、各被検者について、少なくとも１つの領域及び少なくとも１つのペアパルスパラダイムについてのＭＴは、単一パルス刺激と比べて大幅に減少した。各被検者の頭蓋の解剖学的構造は異なるため、特定の被検者のためのより効果的なパラダイムが存在する。従って、上記の３つから選択された、又は本明細書中に記載されたその他の、どのペアパルスパラダイムが特定の被検者の脳の領域に最も好適であるかを、マッピング又は治療の前に簡単に判定することが可能である。

本明細書中に記載された方法の全ては、例えば、前記ステップを実行又は調整するように構成された制御手段を含むシステムによって実装されてもよい。前記機能を実行可能な制御手段の例は、本明細書中で開示された方法のステップをプロセッサが実行及び／又は調整することを引き起こすための命令の組を記憶した非一時的コンピュータ読み取り可能媒体に結合された、プロセッサである。

本明細書中で開示された実施例及び実施形態は、本発明の概念を例示するものである。当業者は、本明細書中で明示的に開示されていないがそれにもかかわらず本発明の範囲から逸脱するものではない、本発明の変形及び追加の用途を認識するであろう。

Claims (13)

1. コンピュータ読み取り可能媒体であって、
   経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）コイル装置が、被検者を刺激するための二相二重パルスペアであって、第１の二相パルス及び前記第１の二相パルスが完了してから生成される第２の二相パルスからなり、前記第２の二相パルスが前記第１の二相パルスより小さな振幅を有することを特徴とする二相二重パルスペアを誘起するステップを実行し、
   測定装置が、前記ＴＭＳの刺激に対する前記被検者の反応を前記ＴＭＳの刺激の後で測定するステップを実行するように、
   前記ＴＭＳコイル装置及び前記測定装置をプロセッサに制御させるためのプログラムを記憶した、コンピュータ読み取り可能媒体。
2. 前記プログラムは、前記測定するステップが、前記ＴＭＳコイル装置が磁気刺激を実際に生成していない時点において行われるように前記ＴＭＳコイル装置及び前記測定装置をプロセッサに制御させるための命令を含む、請求項１に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
3. 前記プログラムは、前記二相二重パルスペアの前記第２の二相パルスが、前記二相二重パルスペアの前記第１の二相パルスが完了してから１ｍｓ未満後に生成されるように前記ＴＭＳコイル装置をプロセッサに制御させるための命令を含む、請求項１又は２に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
4. 前記プログラムは、前記ＴＭＳコイル装置によって生成される磁気刺激が、前記二相二重パルスペアの前記第２の二相パルスが終結してから２ｍｓ以内には存在しないように前記ＴＭＳコイル装置をプロセッサに制御させるための命令を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
5. 前記プログラムは、前記二相二重パルスペアの前記第２の二相パルスの終結と、前記二相二重パルスペアに対する前記被検者の反応の少なくとも最初の部分を測定する前との間に、前記ＴＭＳコイル装置によって磁場が生成されないように前記ＴＭＳコイル装置及び前記測定装置をプロセッサに制御させるための命令を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
6. 前記プログラムは、前記被検者の反応の前記少なくとも最初の部分が前記被検者に対する前記刺激の効果を判定するために十分なものであるように前記ＴＭＳコイル装置及び前記測定装置をプロセッサに制御させるための命令を含む、請求項５に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
7. 前記測定装置は、ＥＥＧ、マイクロホン、及び／又はビデオ記録器である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
8. 前記プログラムは、前記二相二重パルスペアの前記第２の二相パルスが完了したら、前記測定装置がアクティブ化されるように前記ＴＭＳコイル装置及び前記測定装置をプロセッサに制御させるための命令を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
9. 前記プログラムは、前記二相二重パルスペアの前記第１の二相パルスの前に、前記測定装置が非アクティブ化されるように前記ＴＭＳコイル装置及び前記測定装置をプロセッサに制御させるための命令を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
10. 前記プログラムは、前記二相二重パルスペアの前記第２の二相パルスの振幅が、前記二相二重パルスペアの前記第１の二相パルスの振幅より５〜５０％だけ小さいように前記ＴＭＳコイル装置をプロセッサに制御させるための命令を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
11. 前記プログラムは、前記二相二重パルスペアの前記第１の二相パルスの振幅が、前記被検者についての通常の運動閾値より５〜４０％だけ小さいように前記ＴＭＳコイル装置をプロセッサに制御させるための命令を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
12. 前記二相二重パルスペアは単一のキャパシタから放出される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。
13. 前記二相二重パルスペアは単一のキャパシタから放出され、刺激器回路は、前記第１の二相パルスから０．５〜１００ｍｓ以内に第２の二相パルスを放出することが可能な高速スイッチング構成要素を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のコンピュータ読み取り可能媒体。