JP5711363B2 - 自動神経刺激滴定掃引 - Google Patents

Description

〔優先権の主張〕
本出願は、本明細書において引用により組み込まれている２０１０年６月１６日出願の米国特許仮出願番号第６１／３５５，２７２号の「３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）」の下での優先権の恩典を主張する。

本出願は、一般的に医療デバイスに関し、より具体的には、埋め込み型医療デバイス治療のための可能なパラメータ組合せを通して掃引し、治療パラメータの望ましい組合せを選択するためのシステム、デバイス、及び方法に関する。

「埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ）」は、様々な病気を治療するように設計され、又は提案されている。例えば、一部のＩＭＤは、心臓の病気を治療し、ペーシング、心臓除細動及び除細動のような機能を実施するように設計される。一部のＩＭＤは、神経刺激を送出する。一例として及び以下に限定されるものではないが、神経刺激は、睡眠呼吸障害のような呼吸困難、高血圧症、心臓律動管理、心筋梗塞及び虚血を治療するなどの血圧制御、及び心不全、てんかん、抑鬱症、疼痛、片頭痛、摂食障害、肥満、炎症性疾患、及び移動障害のための治療として提案されている。

「神経心臓治療（ＮＣＴ）」は、本明細書で使用される場合、心臓血管治療のために送出される神経刺激を意味する。ＮＣＴは、一例として及び以下に限定されるものではないが、自律神経ターゲットの刺激を含み、心不整脈、虚血、心不全、狭心症、アテローム性動脈硬化、及び血圧などための治療を提供する。一例として及び以下に限定されるものではないが、ＮＣＴを送出するのに使用する自律神経ターゲットは、迷走神経、迷走神経の心臓枝、圧受容器、化学受容器、心臓脂肪パッド、脊柱又は脊柱から延びる一部の神経根を含む。

様々な神経刺激器の実施形態は、コントローラ回路、神経刺激出力回路、センサ回路、及びメモリを含む。神経刺激出力回路は、神経刺激を送出するように構成される。コントローラ回路は、神経刺激出力回路によって送出された神経刺激の刺激パラメータを制御するように構成される。少なくとも１つのセンサを含むセンサ回路は、神経刺激に対する反応を感知するように構成される。コントローラは、センサ回路と通信するように構成される。メモリには、コントローラ回路によって作動可能な命令が格納される。命令は、神経刺激出力回路を使用して神経刺激を送出するための命令と、刺激パラメータ値を変化させる滴定掃引を制御するための命令と、滴定掃引に対する反応をモニタし、かつ有効な神経刺激を提供して神経組織への損傷を防止するのに望ましい安全域を提供する刺激パラメータを自動的に選択するための命令とを含む。

様々な実施形態は、神経刺激パラメータを神経刺激器内にプログラムする方法を提供する。神経刺激は、神経ターゲットに送出される。神経刺激は、複数の刺激パラメータを有する。神経刺激のための滴定掃引が実施される。滴定掃引を実行する段階は、複数の刺激パラメータの値を変化させる段階を含む。１つ又はそれよりも多くの生理的反応をモニタし、様々なパラメータ値に対する刺激有効性を判断することができる。本方法は、有効な神経刺激を提供し、かつ神経組織への損傷を回避するための望ましい刺激安全域を有する望ましいパラメータ値を判断する段階と、有効な神経刺激を提供し、かつ望ましい刺激安全域を有するパラメータ値を用いて神経刺激器をプログラムする段階とを含む。

この「発明の概要」は、本出願の教示の一部の概観であり、本発明の主題の排他的又は網羅的治療であると考えられるものではない。本発明の主題に関する更なる詳細は、詳細説明及び特許請求の範囲に見出される。本発明の範囲は、特許請求の範囲及びそれらの均等物によって定められる。

様々な実施形態は、添付図面の図の例によって示されている。このような実施形態は、例証的であり、本発明の主題の排他的又は網羅的実施形態であると考えられるものではない。

Ａ及びＢ神経繊維の両方に対する刺激電流のパルス幅に対してミリアンペアでの閾値電流の強度−持続時間曲線として公知のプロットを示す図である。 １．０、１．５、及び２．０のいくつかの安全域（「ｋ」値）に対して位相当たりの電荷に対する電荷密度のプロットを示す図である。 全電荷に対する平均電荷密度のプロットを示す図である。 ２相性の電流波形を示す図である。 断続的神経刺激（ＩＮＳ）の表示を示す図である。 神経刺激器の実施形態を示す図である。 神経刺激器の実施形態を示す図である。 滴定掃引を実施するための及び刺激パラメータを選択するための方法実施形態を示す図である。 滴定掃引を実施するための及び刺激パラメータを選択するための方法実施形態を示す図である。 滴定掃引を実施するための及び刺激パラメータを選択するための方法実施形態を示す図である。 滴定手順の実施形態を示す図である。

本発明の主題の以下の詳細説明は、一例として特定の態様を示す添付図面及び本発明の主題を実施することができる実施形態を参照する。それらの実施形態は、十分詳細に説明され、当業者が本発明の主題を実施することを可能にする。他の実施形態を利用することができ、構造的、論理的、及び電気的変更は、本発明の主題の範囲を逸脱することなく行うことができる。本発明の開示における「実施形態」、「一実施形態」、又は「様々な実施形態」への参照は、必ずしも同じ実施形態に対するものではなく、このような参照は、１つ又はそれよりも多くの実施形態を考えている。以下の詳細説明は、従って、限定的な意味に取るべきではなく、その範囲は、このような特許請求の範囲が権利を与えられる法的均等物の全範囲と共に特許請求の範囲によってのみ定められる。

神経動員、有効性、及び神経安全性は、送出される電荷及び電荷密度（電流アンペア×パルス幅／電極面積）に依存する。例えば、図１は、Ａ及びＢ神経繊維の両方の刺激電流のパルス幅に対してミリアンペアでの閾値電流の強度−持続時間曲線として公知のプロットを示している。閾値電流は、刺激パルスのパルス幅が増大する時に減少する。しかし、治療に対する安全性及び患者許容範囲は、送出することができる電荷密度を制限する。本発明の主題は、自動神経刺激滴定掃引を提供し、特定の患者に対して耐えられる安全な投与量を提供する治療パラメータ（振幅、パルス幅、負荷サイクルなど）の組合せを見出す。例えば、一部の実施形態は、有効投与量の許容範囲及び安全性を最大にしながら又は有効投与量の許容範囲及び安全性に対する十分な又は望ましいマージンを維持しながら有効投与量を判断しようとする。

長期神経刺激は、末梢／中枢神経系において損傷を引き起こす可能性があり、電極誘発神経損傷は、治療を安全な方式で投与すべき時の懸念である。危害を与えることなく神経組織の中に注入することができる電荷の量（安全性限界）は、電荷注入限界又は電荷密度限界と呼ばれている。研究は、いくつかの動物モデルで実施されており、神経刺激に対する神経刺激の安全性限界を確立するのを補助する。

位相当たりの電荷及び位相当たりの電荷密度は、神経刺激誘発損傷に対する重要なパラメータである。位相当たりの電荷密度及び位相当たりの電荷は、電流密度及び全注入電流それぞれに関連している。位相当たりの電荷（Ｑ）は、ニューロンが興奮している全容量であり、Ｃ／位相で測定される。式中Ｉは、電流振幅であり、ｔは、電流が送出される時間であり、位相当たりの電荷（Ｑ）は、次のように表すことができる。

位相当たりの電荷密度（ＱＤ）は、興奮している電極に近いニューロンの割合を判断する。位相当たりの電荷密度（ＱＤ）は、位相当たりの電荷対電極の表面積の比率（クーロン／面積−位相）として計算することができる。

この式は、平均電荷密度を計算する。電極と組織の間のインタフェースの縁部の近くに電荷蓄積があることが報告されている。電荷密度は、送出される電流の量、刺激電極の表面積、及びパルス幅を含むいくつかの変数の関数である。電荷密度（ＱＤ）は、単位「マイクロクーロン／ｃｍ²／位相」で表すことができる。

現在、具体的に神経刺激システムに対処する指針はない。代わりに、各デバイスは、それ自体の安全性研究を必要とし、安全性研究は、次に、規制機関によって検閲される。しかし、神経安全性に関する文献は、その電荷注入限界が約４０マイクロクーロン／ｃｍ²／位相を超えるパラメータの組合せが神経損傷を引き起こす可能性があることを示している。現在臨床使用が認可されている一部の神経刺激デバイスは、神経組織を刺激する時の安全性上限として３０μＣ／ｃｍ²／位相を有する。この３０μＣ／ｃｍ²／位相限界は、確立された要件ではなく、むしろ推奨されている安全域である。このレベルを超える刺激を送出するデバイスをプログラムすることで、場合によっては組織損傷を引き起こす可能性がある。

異なる電荷及び電荷密度での安全電荷注入間の境界は、以下の式によって近似値を判断することができることが報告されている。

式中「ｋ」は、その値が線の切片を変化させる定数であり、かつある一定の値である。安全及び非安全圏は、異なる条件、種、神経ターゲット、及び刺激電極の下での実験研究によって判断されている。一般的に、「ｋ」線の右の区域は、観察した損傷がその区域に落ちたという実験により安全でないと考えられる。方程式は、シャノン方程式と呼ばれ、シャノン方程式は、神経刺激の安全性限界を計算するための一般的に受け入れられる数学的手法である。「ｋ」の保守的な値は、１．７から２の間にある。図２は、１．０、１．５、及び２．０のいくつかの安全域（「ｋ」値）の位相当たりの電荷に対する電荷密度のプロットを示している。このプロットは、損傷が１．８よりも高い「ｋ」値に対して起こる場合があることを示している。

神経カフに結合されたデバイスが最高出力にプログラムされる場合、得られる刺激は、電荷注入限界（神経損傷が起こる可能性がある限界）を超える場合がある。神経損傷は、神経カフに結合されたデバイスが電荷注入限界を超える刺激のレベルにプログラムされ、デバイスに安全レベルを超えるプログラム制限がない場合に起こる可能性がある。

図３は、全電荷に対する平均電荷密度のプロットを示している。線３０１は、「ｋ」値に対する安全刺激閾値を示し、線３０２は、刺激信号の振幅が増大する時の平均電荷密度と全電荷の間の関係を示している。線３０２が安全刺激閾値３０１と交差する点３０３は、平均電荷密度の安全限界及び全電荷の安全限界を提供する。場合によっては安全でない刺激パラメータの組合せの例は、図３の点３０４において示されている。

シャノンの方程式から以下のようになる。

これらの方程式を使用して、ｋのある一定の値と交差するのに必要な電流を計算することができる。

一例では、電極は、０．０６ｃｍ²の表面積を有し、刺激は、２ｍＡの電流及び３００μｓｅｃのパルス幅で送出される。
電荷：

電荷密度：

ｋ＝１．７を有する３００μｓｅｃのパルス幅に対して以下のようになる。

神経刺激は、刺激波形の時間的に変化するパターンのために定量化するのは難しい。一例として及び以下に限定されるものではないが、神経刺激波形は、正弦波又はパルス性とすることができる。電流制御式刺激は、通常、それが変化する組織−電極インピーダンスに依存しないので、送出される電荷の量を制御するのに使用される。例えば、２相性電荷平衡パルス波形は、ＮＣＴ及び他の神経刺激治療を投与するのに使用することができる。パルス波形は、通常等しい振幅を有する基本的に周期的なパルス列である。それらのパルス波形に対して正味直流（ＤＣ）はない。直流は、神経組織への損傷を引き起こす場合がある。

図４は、２相性の電流波形４０５を示す。２相性電流波形は、等しい電荷であるが反対の極性を有し、正味ＤＣ成分がない２つの連続パルス位相を有する。それらの連続パルス位相は、刺激位相４０６及び反転位相４０７と呼ぶことができる。刺激位相４０６は、生理的反応の開始／抑制のような望ましい生理的反応を引き出し、反転位相４０７は、第１の位相中に送出される電荷を回復する。この対称性は、溶液中のいずれの電解生成物の正味生成も引き起こさないように考えられている。一部の電荷遅延波形実施形態は、パルスの僅かな遅延をもたらす。前臨床研究は、単層刺激のような低レベルの不均衡波形が、血管収縮、静脈及び細動脈の血栓形成、並びに刺激の３０秒以内の血液脳関門（猫の大脳皮質）の破壊を引き起こす可能性があるが、組織損傷は、電荷密度が４．５μＣ／ｃｍ²を下回った時に２相性電荷均衡刺激を有する長時間にわたる連続刺激に対して見られなかったことを示している。図４はまた、刺激位相の振幅４０８、刺激位相の位相又はパルス幅４０９、パルス周波数の逆数である２相性パルスのパルス周期４１０、及び神経刺激バースト持続時間４１１を示している。神経刺激バーストは、神経刺激パルス列を含む。

図５は、断続的神経刺激（ＩＮＳ）の表示を示している。図は、１つの刺激パルス又は１組のグループ分け刺激パルス（すなわち、バースト５１１）が送出される時にＯＮになっている刺激の間隔と、刺激パルスが送出されない時にＯＦＦになっている刺激の間隔との間を交互にする神経刺激の時系列を図表に示している。従って、例えば、一部の実施形態は、図５に示す神経刺激バースト内の図４に示す２相性パルスのような複数のパルスを送出する。刺激ＯＮ間隔の持続時間は、刺激持続時間又はバースト持続時間と呼ばれる場合がある。刺激ＯＮ間隔の開始は、時間基準点ＮＳイベントである。連続ＮＳイベントの間の時間間隔は、ＩＮＳ間隔であり、ＩＮＳ間隔は、刺激周期又はバースト周期５１２と呼ばれる場合がある。神経刺激の印加が断続的であるためには、刺激持続時間（すなわち、ＯＮ間隔）は、神経刺激が印加されている時に刺激周期（すなわち、ＩＮＳ間隔）未満とすべきである。ＩＮＳのＯＦＦ間隔の持続時間は、ＯＮ間隔及びＩＮＳ間隔の持続時間によって制御される。ＩＮＳ間隔に対するＯＮ間隔の持続時間（例えば、比率として表される）は、ＩＮＳの負荷サイクルと呼ばれる場合がある。

図６Ａ〜図６Ｂは、神経刺激器６１３の実施形態を示している。図示の神経刺激器６００は、所定の神経ターゲットに送出するための神経刺激信号を提供する。図示のデバイスは、コントローラ回路６１３及びメモリ６１４を含む。コントローラ回路は、ハードウエア、ソフトウエア、ファームウエア、又はそれらの組合せを使用して埋め込むことができる。例えば、様々な実施形態により、コントローラ回路は、神経刺激治療に関連付けられた機能を実施するためにメモリに組み込まれた命令を実施するためのプロセッサを含み、命令は、滴定掃引を実行して、有効神経刺激を提供し、かつ望ましい安全域を有する望ましい神経刺激パラメータセットを自動的に選択するための命令を含む。図示のデバイスは、プログラマー又は別の外部又は内部デバイスと通信するのに使用するための送受信機６１５及び関連回路を更に含む。様々な実施形態は、無線通信機能を有する。例えば、一部の送受信機実施形態は、遠隔測定コイルを使用してプログラマー又は別の外部又は内部デバイスと無線で通信する。

図示のデバイスは、神経刺激出力回路６１６及びセンサ回路６１７を更に含む。一部の実施形態により、１つ又はそれよりも多くのリードは、センサ回路及び神経刺激器回路に接続することができる。一部の実施形態は、センサとセンサ回路の間で無線接続を使用し、一部の実施形態は、刺激回路と電極の間で無線接続を使用する。様々な実施形態により、神経刺激回路を使用して、電気刺激パルスを所定の位置に位置決めされた１つ又はそれよりも多くの刺激電極６１９などを通して望ましい神経ターゲットに印加する。一部の実施形態は、変換器を使用して、超音波、光、又は磁気エネルギのような他のタイプのエネルギを提供する。様々な実施形態では、センサ回路６１７及びセンサを使用して、生理的反応を検出する。コントローラ回路は、治療スケジュール及び／又は治療滴定ルーチンを使用するシステムによって提供された治療を制御することができる。一部の実施形態は、メモリ６１４に格納された感知された生理的反応のターゲット範囲（又は複数の範囲）を感知された生理的反応と比較し、神経刺激信号の強度を適正に調節する。

一部の実施形態は、神経刺激滴定ルーチンの一部として刺激信号特徴、神経刺激ターゲットを変化させ、及び／又は神経刺激ベクトルを変化させるようになっている。刺激出力回路６１６は、コントローラ回路６１３からの指令に基づいて刺激特徴のいずれか１つ又はあらゆる組合せを設定又は調節するようになっている。刺激信号特徴の例は、電流振幅、パルス幅、周波数、負荷サイクル、及び投与量を含む。一部の実施形態は、神経刺激滴定ルーチンの一部として電極構成を変化させるようになっている。図示の実施形態は、電極構成スイッチ６１８を含み、スイッチは、神経刺激を出力回路６１６から選択された神経刺激電極６１９まで送出するように構成される。図示の実施形態では、神経刺激出力回路６１６は、スイッチを制御して望ましい電極構成を提供するように構成される。一部の実施形態では、コントローラ回路６１３は、スイッチ６１８を制御するように構成される。

実施形態では、コントローラ回路６１３は、メモリ６１４に格納された刺激スケジュール６２０のような刺激命令により刺激出力回路６１６によって送出された神経刺激を制御するようにプログラムされる。神経刺激は、刺激バーストに送出することができ、刺激バーストは、所定の周波数における刺激パルス列である。刺激バーストは、バースト持続時間及びバースト間隔によって特徴付けることができる。バースト持続時間は、バーストが持続する時間の長さである。バースト間隔は、連続バーストの開始間の時間によって識別することができる。バーストのプログラムされたパターンは、バースト持続時間及びバースト間隔のあらゆる組合せを含むことができる。１つのバースト持続時間及びバースト間隔を有する単純なバーストパターンは、プログラムされた期間にわたって定期的に持続することができ、又はより複雑なスケジュールに従うことができる。バーストのプログラムされたパターンは、複数のバースト持続時間及びバースト間隔シーケンスから構成することができる。バーストのプログラムされたパターンは、負荷サイクルを特徴とすることができ、負荷サイクルは、固定時間にわたる神経刺激ＯＮ及び固定時間にわたる神経刺激ＯＦＦの反復サイクルを意味する。

図示のメモリ６１４は、コントローラ回路６１３によって作動可能な命令６２１を含み、治療フィードバックを受け入れ、フィードバックに基づいて治療を滴定する。図示のメモリ６１４は、コントローラ回路６１３によって作動可能な命令６２２を含み、滴定掃引を制御する。滴定掃引中に、神経刺激信号は、刺激パラメータの異なる組合せを使用して送出され、刺激の効果は、異なるパラメータの組合せに対して評価される。図示のメモリ６１４は、コントローラ回路６１３によって作動可能な命令６２３を含み、様々な刺激パラメータの安全性限界を判断する。例えば、安全性限界は、シャノンの方程式を使用して判断することができる。図示のメモリ６１４は、コントローラ回路６１３によって作動可能な命令６２４を含み、望ましい生理的効果を発生させる上で有効であると判断され、かつ望ましい安全域を有する刺激パラメータの組合せを選択する。

センサ回路６１７及びセンサ６２５を使用して、生理的反応６２９を検出する。検出された反応は、心臓活動又は血圧及び呼吸測定値のような心臓活動の代わりのものとすることができる。生理的反応の例は、心拍数、ＨＲＶ、ＰＲ間隔、Ｔ波速度、及び活動電位持続時間のような心臓活動を含む。生理的反応の他の例は、血圧のような血液動態反応、並びに１回換気量及び分時換気量のような呼吸反応を含む。心臓活動の例は、心拍数、ＨＲＶ、ＰＲ間隔、Ｔ波速度、及び活動電位持続時間を含む。一部の実施形態は、血圧のような血液動態反応をモニタし、一部の実施形態は、１回換気量及び分時換気量のような呼吸反応をモニタする。モニタした生理的変数を選択し、神経刺激の効果をモニタする。例えば、迷走神経又はその枝のような自律神経ターゲットの刺激は、心拍数、血圧及び呼吸に影響を与える場合がある。比較器６２６は、感知された生理的反応をメモリに格納されたターゲット範囲と比較し、コントローラ回路６１３は、比較結果を受け取り、ターゲット範囲に反応を維持しようとして比較に基づいて神経刺激を制御する。一部の実施形態では、比較器の機能は、コントローラ回路６１３内で実施される。メモリに格納されたターゲット範囲は、プログラマブルにすることができる。検出された生理的反応は、滴定掃引中に追跡され、掃引中に送出されたどの刺激パラメータセットが望ましい生理的反応を提供するかを判断する。一部の実施形態は、１つ又はそれよりも多くのフィードバックを使用する。例えば、一部の実施形態は、１つのパラメータにおける変化を要求し、かつ別のパラメータにおける変化を要求しないか又はその限度内の変化を要求する。

様々な実施形態により、コントローラは、患者許容範囲入力６２７に適正に反応するように構成される。患者又は臨床医は、患者許容範囲入力を行うことができる。例えば、臨床医は、患者許容範囲の値を神経刺激器のプログラム又は調節中にプログラマーの中に入力することができ、又は通院患者は、携帯用デバイスに患者許容範囲の値を入力することができる。プログラマー又は携帯用デバイスは、直接又は間接に神経刺激器と通信することができる。患者許容範囲入力の例は、患者が咳、疼痛、いがらっぽいのど、声変わり、及び／又は嚥下流出を受けていることを示す入力を含む。

図示のデバイスは、プログラマブル刺激スケジュールを実行するのに使用することができるクロック又はタイマ／カウンタ６２８を含む。例えば、医師は、時間帯に基づいて治療の日々のスケジュールをプログラムすることができる。刺激セッションは、第１のプログラムされた時間に始めることができ、第２のプログラムされた時間に終わることができる。様々な実施形態は、ユーザがトリガする信号に基づいて刺激セッションを開始及び／又は終了する。様々な実施形態は、感知されたデータを使用して、刺激セッションを有効及び／又は無効にする。

図６Ｂは、図６Ａに示す埋め込み型医療デバイスのためのメモリを示し、メモリは、所定のパラメータセット（例えば、パラメータセット１からパラメータセットＮ）を通して掃引することによって滴定掃引を制御するためのコントローラ回路６１３によって作動可能な命令６３０を含む。滴定掃引中に利用可能な所定のパラメータセットは、安全性限界内にあるように選択される。従って、所定のパラメータセットを有する命令６３０は、滴定掃引を制御して滴定掃引中に起こる異なるパラメータ組合せの安全性限界を判断するのに使用する命令６２２及び６２３の代わりに使用することができる。

メモリ内の命令は、全体を図６Ａに示すように、刺激パラメータの安全性限界を計算し、位相当たりの電荷及び位相当たりの電荷密度が安全性限界を妨害しないことを確認するための命令を含むことができる。メモリは、複数の神経刺激パラメータセットを含むことができ、ここで各セットは、神経刺激のパラメータ値の固有の組合せを含み、パラメータ値の各固有の組合せは、神経組織への損傷を回避する位相当たりの電荷及び位相当たりの電荷密度を提供するように定められる。滴定掃引を制御するための命令は、複数の神経刺激パラメータセットを１つ１つ掃引するための命令を含む。

以下で説明する滴定掃引処理の実施形態は、臨床状況内で臨床医によって開始することができ、定期的に（例えば、毎日又は週に１回）又は別のプログラムされたスケジュールにより自動的に開始することができ、又は患者によって又は患者が臨床状況から離れて歩行可能である時には臨床医によってトリガすることができる。例えば、望ましくない咳、望ましくない心拍数又は血圧の変化、又は疼痛のような望ましくない副作用は、滴定掃引をトリガすることができる。

様々な実施形態は、特定の患者に対して耐えられる安全な投与量を提供する治療パラメータ（例えば、振幅、パルス幅、負荷サイクル）の望ましい組合せを自動的に見出す神経刺激パラメータ滴定掃引を提供する。一部の滴定掃引実施形態は、臨床医によって又は患者によって手動で開始される。一部の滴定掃引実施形態は、プログラムされたスケジュールによるデバイスによって定期的に又は断続的に開始される。一部の滴定掃引実施形態は、感知された生理的パラメータに基づいてトリガされる。例えば、望ましくない咳、望ましくない心拍数又は血圧の変化、又は疼痛のような望ましくない副作用は、滴定掃引をトリガすることができる。掃引中に評価されたパラメータ組合せは、設計又は臨床医入力によって判断した限界パラメータセットから全ての利用可能なパラメータ組合せの完全な組までに及ぶ可能性がある。掃引のパラメータの順番は、設計又は臨床医入力によって予め設定することができる。一部の実施形態は、副作用許容範囲に重点を置くなど患者入力に重点を置く。

一部の実施形態は、「ｎ」個の可能なパラメータ選択セットを１つ１つ掃引し、望ましいプログラムパラメータセットを判断する。システムは、可能なパラメータセットを評価するための特定の順番を制御するようにプログラムすることができる。例えば、パラメータセットが評価された後に、パラメータセット変数を区分的に変化させて、次のパラメータセットを評価することができる。別の実施形態では、システムは、パラメータ選択セットをランダムに評価するようにプログラムすることができる。ランダム評価は、パラメータ選択セットを評価するための特定の順番が結果を曖昧にする可能性を低下させることができると考えられる。

図７〜図９は、滴定掃引を実施するためのかつ刺激パラメータを選択するための方法実施形態を示している。図７では、パラメータ選択セットは、７３１においてデバイス内にプログラムされる。デバイスは、プログラムされた選択セットを使用して神経刺激を送出するように構成される。刺激の振幅は、７３２において増大する。例えば、刺激の振幅は、０．１ｍＡの電流値だけ増大させることができる。他のステップサイズは、本発明の主題の範囲にある。７３３において、副作用基準又は安全性限界の基準が合っているか否かを判断する。基準が合っていない場合、処理は７３２に戻って刺激振幅を再び増大させる。基準が合っている場合、処理は７３４に進んで、振幅を記録する。７３５において、パラメータセットが使い果たされている（評価することができる全ての利用可能なパラメータセットが評価されている）か否かを判断する。パラメータセットが使い果たされていない場合、処理は７３１に戻って、新しいパラメータ選択セットでデバイスをプログラムする。パラメータセットが使い果たされている場合、７３６において最大の耐えられる振幅を有するパラメータセットが、デバイス内にプログラムされる。

図８では、パルス幅及び振幅は、８３７において初期値に設定される。例えば、振幅は、０．０ｍＡに設定することができる。８３８において、振幅は、増分に伴って増大する。８３９において、安全性限界又は副作用基準が合っているか否かを判断する。基準が合っていない場合、処理は８３８に戻って、別の増分に伴って振幅を増大させる。基準が合っている場合、パルス幅及び振幅は、８４０において記録され、８４１において、パルス幅は増分（例えば、１０μＳ）に伴って増大し、振幅は、初期値（例えば、０．０ｍＡ）に戻る。８４２において、パルス幅範囲が使い果たされているか否かを判断する。パルス幅範囲が使い果たされていない場合、処理は８３８に戻って、増分に伴って振幅を増大させる。パルス幅範囲が使い果たされている場合、神経刺激は、８４３において最大の耐えられる電荷密度を提供するパルス幅及び振幅でプログラムされる。

図９では、９４４において、刺激パラメータ（ｐ１、ｐ２．．．ｐｎ）は、初期値に設定される。全体を９４５において示すように、多数のループが処理され、ここで、各パラメータ（ｐ１、ｐ２．．．ｐｎ）は、利用可能な値により段階的に増大する。各ループにおいて、限界又は副作用が、全体を９４６において示すように合っているか否かを判断する。限界又は副作用が合っていない場合、処理は９４５に戻って、ループの次の増分に進む。限界又は副作用が合っている場合、パラメータの電流値は、９４７において記録される。９４８において、ループが終わっているか否かを判断する。ループが終わっていな場合、処理は９４５に戻って、パラメータ値を増分する。ループが終わっている場合、９４９において、所定の基準と最も良く合ったパラメータの組合せが、神経刺激器内にプログラムされる。

Ｐ（ｉ）限界は、パラメータ値「ｉ」の範囲の最大値とすることができ、又は他のパラメータ（例えば、周期当たりに送出される電荷密度及び電荷の総量）と共にパラメータ値「ｉ」の安全性限界とすることができる。Ｐ（ｉ）の可能なパラメータは、電流振幅、パルス幅、周波数、投与量、及び電極構成を含む。所定の基準は、最大の耐えられる電流密度、期間当たりの最大の耐えられる電荷、有効な治療を投与しながら最良のデバイス長さ（低投与量は、高投与量、すなわち、高投与量／低頻度と同様に有効とすることができる）、又は完全掃引を進めるのではなくて刺激が「十分良い」時の停止を含むことができる。

一例では、安全性限界は、所定の量未満又はそれに等しい電荷密度（例えば、ＣＤ≦２５μＣ／ｃｍ²又は３０μＣ／ｃｍ²、その他）に対応する。一部の実施形態は、喉頭部振動、咳、疼痛（例えば、患者から入力）、心拍数変化、心音／血液動態、ＡＶ遅延変化、ＱＲＳ幅変化、ＥＣＧ形態変化、及び血圧変化などのような潜在的副作用のいずれか１つ又はあらゆる組合せの基準をモニタする。

図１０は、滴定手順の実施形態を示している。図示の実施形態は、高投与量が治療有効性の増大をもたらすと仮定し、神経動員特性が、２００μｓ及び３００μｓのＡ及びＢ繊維閾値が殆ど同じである図１に示すように３００μｓから２００μｓのパルス幅の間であまり変化せず、安全性レベルが２５μＣ／ｃｍ²／位相を超えないことによって維持されると仮定し、かつ投与量が専ら周波数及び負荷サイクルを使用して送出されたパルスの数によって特徴付けることができると仮定する。以下の関係を使用して、電荷密度及び日々の投与量を判断することができる。
ＣＤ（μＣ／ｃｍ²／位相）＝電流（Ｉ）*パルス幅／電極面積
ＤＤ：日々の投与量（パルス／日）＝周波数*負荷サイクル*６０*６０*２４

安全刺激の２５μＣ／ｃｍ²／位相の最大電荷密度及び４．８ｍｍ²の最小電極面積から判断すると、以下の表を完成することができる。

（表）

安全性は、日々の投与量に依存する場合がある。表は、刺激の負荷サイクルを修正し、２８８，０００パルス／日の一貫した投与量を提供する。より大きな電荷密度は、必要な日々の投与量を低下させることができる。更に、患者は、より高い振幅（及びより大きな電荷密度）を有するより狭いパルス幅が他の組合せよりも許容可能であることが分かる場合があり、又は患者は、異なる増大速度の方がより許容可能であると気付く場合がある。利用可能なパラメータセットは、電荷密度及び日々の投与量、並びに患者許容範囲の組合せから構成されるように定めることができる。

電極特性は、刺激のための表面積を変化させるように構成可能又は自動化することができる。一部の実施形態では、安全性限界が自動的に投入され、安全でない範囲は、臨床医が情報を入力するか又は特定の電極／リードを接続する時に締め出される。

本発明の主題は、特定の患者に対して耐えられる又は安全な投与量を提供する治療パラメータ（例えば、振幅、パルス幅、負荷サイクル）の望ましい組合せを自動的に見出すことができるシステムを提供する。従って、投与量制御によって有効性を改善し、許容範囲を改善する使い易いシステムを提供することにより、本発明の主題は、より迅速な治療の受け入れ及び使用を容易にすることができる。

本発明の主題の一部の実施形態は、限られた数のパラメータセットを定める。一例として及び以下に限定されるものではないが、パラメータセットのうちのセットは、セット１：３００μＳ ＰＷ、２０Ｈｚ周波数、０ｍＡ、１０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦ、セット２：２００μＳ ＰＷ、２０Ｈｚ周波数、０ｍＡ、１０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦ、セット３：３００μＳ ＰＷ、３０Ｈｚ周波数、０ｍＡ、５秒ＯＮ／４０秒ＯＦＦ、及びセット４：２００μＳ ＰＷ、３０Ｈｚ周波数、０ｍＡ、５秒ＯＮ／４０秒ＯＦＦを含むことができる。０ｍＡは、電流の初期値である。電流は、滴定掃引の間断続的である。一例として及び以下に限定されるものではないが、所定のパラメータセットの各々は、セット１に対して４ｍＡ、セット２に対して６ｍＡ、セット３に対して４ｍＡ、及びセット４に対して６ｍＡのような所定の安全性限界に関連付けることができる。安全性限界は、特定の電極設計、表面積、及びパルス幅に固有である。

パラメータ値を使用する図１０に示す例は、高投与量が、より大きな治療有効性をもたらし、動員特性が、パラメータセットの間であまり変化せず、安全性レベルが、アルゴリズムによって維持され、かつ投与量が、送出されたパルスの数によって特徴付けることができると仮定する。

１０５０において、刺激パラメータの初期値を提供する。図示の例では、初期値が、電流、パルス幅、周波数、及び負荷サイクルに提供される。初期値は、例示的なパラメータセットのセット１に対応する。１０５１において、電流は、増分に伴って増加する。喉頭部の振動が検出される場合、パラメータは、１０５２において記録され、処理は１０５１に戻って、電流を増加させる。一例として、喉頭部の振動は、迷走神経が刺激される時の早期生理的反応である。従って、一部の実施形態は、神経刺激が生理的効果を有するマーカとして喉頭部の振動を使用する。電流が４ｍＡ（図示の例におけるセット１に対する限界、並びに特定の電極設計、表面積、及びパルス幅）に達している場合、パルス幅は、１０５３において調節され（例えば、３００μｓから２００μｓに減少）、安全刺激を維持する。これは、図示の例のセット２に略対応し、電流は、１０５４において増分する。

患者が、咳のような耐えられない副作用を受ける場合、パラメータは１０５５において記録され、電流は１０５６において減少する。刺激が依然として耐えられない場合、処理は、１０５７において周波数及び負荷サイクルを変える。例のセット３及び４の両方は、３０Ｈｚの周波数を有する。例えば、３００μＳのパルス幅を有するセット３を使用することができ、処理は、電流が４ｍＡに達するまで電流が増分する１０５１に戻り、その時点で、処理は、２００μＳのパルス幅を有するセット４を使用する。刺激が依然として耐えられない場合、処理は、１０５８において負荷サイクル及び周波数を再び変えることができる。刺激が耐えられることが見出される場合、パラメータは、１０５９又は１０６０において記録される。刺激が２００μＳパルス幅で送出されている時に（例えば、セット２又は４））、電流の振幅は、１０５４において示すように、電流がセット２又は４に対して６ｍＡの安全性限界に達するまで区分的に増大させることができる。

本発明の主題は、神経刺激に関連する。神経刺激は、ターゲット神経の神経活動を刺激する方式で又はターゲット神経の神経活動を抑制又は遮断する方式で送出することができる。本発明の主題は、神経刺激又は抑制のいずれかに適用可能である。

本発明の主題を読んで理解すると、当業者によって理解されるように、本発明の主題の様々な実施形態は、治療の患者許容を改善し、治療の有効なレベルを維持し、治療管理の患者柔軟性を可能にし、かつ全体的にＮＣＴを受け取る患者の生命の質を改善する。本明細書に示して説明するモジュール及び他の回路は、ソフトウエア、ハードウエア、ファームウエア、及びそれらの組合せを使用して実施することができる。

以上の詳細説明は、例示的であることを意図し、制限するものではない。他の実施形態は、以上の説明を読んで理解すると当業者には明らかであろう。本発明の範囲は、従って、このような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲と共に特許請求の範囲に関連して判断すべきである。
例えば、本発明は、以下のような態様であってもよい。
（１）神経刺激パラメータを神経刺激器内にプログラムする方法であって、複数の刺激パラメータを有する神経刺激を神経ターゲットに送出する段階と、前記神経刺激のための滴定掃引を実行する段階であって、前記複数の刺激パラメータの値を変化させる段階を有する前記滴定掃引を実行する段階と、生理的反応をモニタして様々な前記パラメータ値に対する刺激有効性を判断する段階と、有効な神経刺激を提供し、かつ神経組織への損傷を回避するための望ましい刺激安全域を有する望ましいパラメータ値を判断する段階と、有効な神経刺激を提供し、かつ前記望ましい刺激安全域を有する前記パラメータ値を用いて前記神経刺激器をプログラムする段階と、を含むことを特徴とする方法。
（２）前記神経刺激パラメータの前記値の安全性限界を計算する段階を更に含むことを特徴とする上記（１）に記載の方法。
（３）前記神経刺激のための前記滴定掃引を実行する段階は、前記神経刺激器のメモリに格納された神経刺激パラメータ値の所定のセットを１つ１つ掃引する段階を有し、各所定のセットは、前記望ましい安全域を維持するように判断された値を有する、ことを特徴とする上記（１）に記載の方法。
（４）前記神経刺激のために前記滴定掃引を実行する段階は、パルス幅と電流振幅とを有する前記神経刺激パラメータ値を初期値に設定する段階と、前記電流振幅が前記初期パルス幅の安全性限界に達するまで該電流振幅を増分する段階と、前記安全性限界に達した時に、前記電流振幅を前記初期値に再設定し、前記パルス幅を第２の値に変え、次に、該電流振幅が該パルス幅の該第２の値の安全性限界に達するまで該電流振幅を増分する段階と、を有する、ことを特徴とする上記（１）に記載の方法。
（５）前記滴定掃引を実行する段階は、前記患者が、許容可能な前記神経刺激を見出さないことを示す信号を受け取るのに応答して前記電流振幅を減分する段階を有することを特徴とする上記（４）に記載の方法。
（６）有効な神経刺激を提供し、かつ望ましい刺激安全域を有する望ましいパラメータ値を判断する段階は、該安全域を最大にする望ましいパラメータ値を判断する段階を有することを特徴とする上記（１）に記載の方法。
（７）前記パラメータ値を用いて前記神経刺激器をプログラムする段階は、有効な神経刺激を提供するように判断され、かつ前記望ましい刺激安全域を有する該パラメータ値を用いて該神経刺激器を自動的にプログラムする段階を有することを特徴とする上記（１）に記載の方法。

６００ 神経刺激器
６１３ コントローラ回路
６１４ メモリ
６１７ センサ回路
６１８ 電極構成スイッチ
６２６ 比較器

Claims (13)

1. 神経刺激器であって、
   コントローラ回路と、
   神経刺激を送出するように構成された神経刺激出力回路であって、前記コントローラ回路が、該神経刺激出力回路によって送出された該神経刺激の刺激パラメータを制御するように構成される前記神経刺激出力回路と、
   少なくとも１つのセンサを含み、前記神経刺激に対する反応を感知するように構成されたセンサ回路であって、前記コントローラ回路が、該センサ回路と通信するように構成される前記センサ回路と、
   前記コントローラ回路によって作動可能な命令を有するメモリであって、該命令が、
   前記神経刺激出力回路を使用して神経刺激を送出するための命令、
   限られた数の所定パラメータセットの中で刺激パラメータ値を変化させる滴定掃引を制御するための命令であって、所定パラメータセットの各々が、所定パラメータセットのうちの所定の一つの最大電流を決定する所定の安全性限界と関連し、前記滴定掃引を制御するための命令は、最大電流まで電流値を変更する命令と、限られた数の所定パラメータセットから少なくとも１つの他のパラメータセットに変更する命令とを含む、滴定掃引を制御するための命令、及び
   前記滴定掃引に対する反応をモニタするための命令であって、有効な神経刺激を示す望ましい反応及び耐えられない神経刺激を示す望ましくない反応をモニタすることを含み、滴定掃引を制御するための命令は、モニタされた反応に応答する、滴定掃引に対する反応をモニタするための命令、
   限られた数の所定パラメータセットから所定パラメータセットを自動的に選択し、自動的に選択した所定パラメータセットを使用して、有効な神経刺激を提供して神経組織への損傷を防止するために該刺激の安全性限界からの望ましい安全域を提供する刺激パラメータを自動的に選択するための命令、を有し、該安全性限界が、該神経刺激に対する位相当たりの電荷及び位相当たりの電荷密度の値に基づき、前記自動的に選択された刺激パラメータは、自動的に選択されたパラメータセットの最大電流を越えない電流値を含むとともに、位相当たりの電荷または位相当たりの電荷密度の神経刺激安全性限界を妨害しない、 前記メモリと、
   を含むことを特徴とする神経刺激器。
2. 前記メモリ内の前記命令は、前記刺激パラメータの前記安全性限界を計算し、かつ位相当たりの電荷及び位相当たりの電荷密度が該安全性限界を妨害しないことを確認するための命令を有することを特徴とする請求項１に記載の神経刺激器。
3. 前記メモリは、限られた数のパラメータセットを有する、
   ことを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の神経刺激器。
4. 前記神経刺激出力回路は、電流振幅を調整するように構成され、且つ、パルス幅、刺激周波数、電極構成、及び前記神経刺激の投与量からなるパラメータの群から選択された少なくとも１つのパラメータを調節するように構成されることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の神経刺激器。
5. 限られた数の所定パラメータセットの全ては、同じ投与量を提供する、選択された神経刺激パラメータを有する、
   ことを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の神経刺激器。
6. 滴定掃引を制御するための前記命令は、該滴定掃引中に、限られた数の所定パラメータセットの間でパルス幅の変化を制御するための命令を有し、
   前記コントローラ回路は、前記滴定掃引中に前記パルス幅の変化を制御するための前記命令を使用して前記神経刺激出力回路を制御するように構成される、
   ことを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の神経刺激器。
7. 滴定掃引を制御するための前記命令は、該滴定掃引中に、限られた数の所定パラメータセットの間で周波数の変化を制御するための命令を有し、
   前記コントローラ回路は、前記滴定掃引中に前記周波数の変化を制御するための前記命令を使用して前記神経刺激出力回路を制御するように構成される、
   ことを特徴とする請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の神経刺激器。
8. 滴定掃引を制御するための前記命令は、該滴定掃引中に、限られた数の所定パラメータセットの間で電流振幅、パルス幅、及び周波数の変化を制御するための命令を有し、
   前記コントローラ回路は、前記滴定掃引中に前記電流振幅、前記パルス幅、及び前記周波数の変化を制御するための前記命令を使用して前記神経刺激出力回路を制御するように構成される、
   ことを特徴とする請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の神経刺激器。
9. 前記コントローラ回路に接続され、かつ神経刺激が耐えられるものかどうかを示す患者許容範囲入力信号を受け取るように構成された入力を更に含み、
   前記コントローラ回路は、前記患者許容範囲入力信号を使用して前記滴定掃引を制御するように構成される、
   ことを特徴とする請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の神経刺激器。
10. 前記入力は、プログラマーから通信信号を受け取るように構成され、
    前記プログラマーは、前記神経刺激器をプログラムするために臨床医によって使用され、かつ前記神経刺激に対する患者許容範囲に関して該臨床医からエントリを受け取るように構成される、
    ことを特徴とする請求項９に記載の神経刺激器。
11. 前記入力は、患者によって使用されるように構成された外部デバイスから通信信号を受け取るように構成され、
    前記外部デバイスは、前記神経刺激に対する患者許容範囲に関して前記患者からエントリを受け取るように構成される、
    ことを特徴とする請求項９に記載の神経刺激器。
12. 前記送出された神経刺激の前記刺激パラメータの値を変化させるように滴定掃引を制御するための前記命令は、電流振幅を該電流振幅が最大電流に達するまで増分し、かつ最大電流に達した時にパルス幅を変化させるための命令を有することを特徴とする請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の神経刺激器。
13. 限られた数の所定パラメータセットから所定パラメータセットを自動的に選択するための前記命令は、該滴定掃引中に評価された前記パラメータセットに対する前記安全域を最大にする所定パラメータセットを選択するための命令を有することを特徴とする請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の神経刺激器。

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