JP5517367B2 - 吸入器 - Google Patents

Description

本発明は、ドライパウダー吸入器、即ち、吸入によって粉末薬剤を投与する装置、詳細には、エアロゾル化装置として機能する何らかの形態の空気路を備えるような吸入器に関すると共に、この吸入器に関連する治療方法に関する。

吸入による薬剤の投与は、よく知られている。現在、様々な呼吸器疾患の治療のために、様々な薬剤がこのような方法で投与されている。

呼吸器疾患の治療に用いられる薬剤の例としては、特に、抗アレルギー薬（例えば、クロモグリケイト、ケトチフェン、ネドクロミル）、消炎ステロイド剤（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、シクレソニド、トリアムシノロン・アセトニド、フランカルボン酸モメタゾン）、気管支拡張薬（例えば、β₂作用薬(例：フェノテロール、フォルモテロール、ピルブテロール、レプロテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン)、非選択的β作用薬(例：イソプレナリン)、キサンチン気管支拡張薬(例：テオフィリン、アミノフィリン、テオフィリン酸コリン)）、抗コリン剤（例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム）が挙げられる。

このような薬剤は、最も一般的には、吸入により投与されるように、粉末の形態で処方される。これまで、多くのこのような組成物は、粉末薬剤が液状噴射剤中に懸濁された加圧エアロゾルとして処方されていた。しかしながら、従来使用されてきた噴射剤の環境への悪影響により、現在では、いわゆるドライパウダー吸入器（ＤＰＩ：dry powder inhaler）の使用に関心が高まっている。ＤＰＩでは、パッケージ化された或いはバルク・リザーバから計量された１単位用量の薬剤粉末が空気路に提供されて、この空気路を通過する空気流に取り込まれる。この空気流は、最も一般的には、患者の吸入行為によって生成される。

気道の病態を効果的に治療するためには、粉末のできるだけ高い割合が、空気路に深く侵入できるような微粒子形態であって、詳細には、肺の中に深く搬送されるのが、一般的に望ましい。従って、吸入用粉末薬剤の有効性を判断するのに重要なパラメータは、吸入器から放出される用量のうちの肺に入る可能性のある割合を定義する微粒子割合（ＦＰＦ：fine particle fraction）である。この微粒子割合は、薬剤のうちの直径が５μｍ未満の粒子形態である割合と定義されることが多い。

ＦＰＦは、薬剤の処方方法にある程度依存すると共に、処方薬剤を送給する装置（吸入器）の性能に大きく依存する。

ＤＰＩの性能を最適化するには、いくつかの相反する事項に対処しなければならない。薬剤粒子を解凝集するには、乱空気流を生成するのが一般的に望ましく、薬剤粒子は、解凝集しなければ互いに付着し、大きすぎて肺に深く侵入できない凝集体となる。乱空気流を生成するには、比較的速い流速が必要とされる。しかしながら、空気の流速と患者の口腔に入る取り込まれた薬剤の流速は速すぎない方がよく、その理由は、速すぎると、薬剤粒子が中咽頭の表面に付着するだけで、目標とする作用部位に到達しない可能性があるからである。

吸入器、特にＤＰＩのＦＰＦを向上させるために、多数の試みが為されてきた。

例えば、薬剤粒子が凝集することによりＦＰＦが減少し得る、ということはよく知られている。従って、凝集物を減少させる明白な動機がある。米国特許出願公開第２００４／００３５４１２号は、吸入器に使用されるマウスピースであって、いくつかの当接部が横断するように延出しているマウスピースについて記載されている。これらの当接部は、互い違いに配置されており、薬剤凝集物を分解するためのものである。

同様に、米国特許第６，６８１，７６８号は、吸入器用の解凝集システムであって、解凝集手段として機能する複数の周辺羽根を備えたマウスピースを含む解凝集システムについて記載されている。

近年、２種類の異なる薬剤を用いる併用療法は、喘息治療法としてますます広く受け入れられるようになってきた。現在、いくつかの併用製品が市販されており、典型的には、同じ吸入器に長時間作用型β₂作用薬とコルチコステロイド薬とを含む。このようなタイ
プのＤＰＩ製品は、併用薬剤、即ち、両方の有効成分を含む単一薬剤に重点を置いてきた。別の方法としては、国際公開第０１／３９８２３号に開示されているような装置を使用する方法がある。このような装置では、２種類の有効成分に対して別々のリザーバが設けられており、これらの有効成分は別々の空気路を介して送給される。この方法は、いくつかの利点をもたらす一方、空気路性能に関して特定の課題を提示する。これは主に、２種類の薬剤それぞれをエアロゾル化するのに空気流全体の半分しか利用できず、形状寸法が同様の単一空気路に比べて空気流の運動エネルギーも著しく減少することによる。従って、空気路設計の最適化が、このような装置には特に重要である。

米国特許出願公開第２００４／００３５４１２号明細書 米国特許第６，６８１，７６８号明細書 国際公開第０１／３９８２３号パンフレット

そこで、従来技術よりも向上した性能をもたらすと共に、異なる薬剤の組み合わせを送給するのに特に有用な、改良された形態のドライパウダー吸入器が考案された。

従って、本発明によれば、
使用時には空気が上流の入口端部から下流の出口端部へ引き込まれる空気路を備え、該空気路が、使用時には１用量の薬剤が該空気路に提供される薬剤提供領域と、第１空気入口と、前記薬剤提供領域から該空気路の前記出口端部まで延びるバレルとを含み、
（ｉ）前記バレルの前記入口端部が、前記薬剤提供領域及び前記バレルの前記出口端部よりも内側寸法が小さく、前記空気路の狭窄を構成しており、
（ii）少なくとも１つの第２空気入口が設けられており、該第２空気入口が、使用時には空気が該第２空気入口から前記空気路へ前記バレルに沿った空気流の方向に対してほぼ直角の方向に入るように配置されている、
ドライパウダー吸入器が提供される。

本発明によるドライパウダー吸入器は、主に、薬剤提供領域で取り込まれた薬剤が高い微粒子割合で吸入器の使用者に送給されるという点で有益である。このように薬剤が高い微粒子割合で吸入器の使用者に送給されるのは、薬剤提供領域で比較的高い空気流量の乱空気流が生成されるためであると考えられる。それにもかかわらず、バレルの形状によって薬剤提供領域の下流の空気流が減速し、これにより、取り込まれた薬剤が中咽頭に付着することが少なくなる。詳細には、バレルの入口端部の寸法を小さくし、薬剤提供領域に隣接した空気路に狭窄を設けることで、粉末流の初期加速が増加すると同時に薬剤の分散が最大となる一方、非凝集粒子の減速が可能となる。これらの利点は、別々の空気路を介して供給される２種類の異なる薬剤を投与するためのＤＰＩ装置に特に有益である。

好ましくは、前記空気路の前記薬剤提供領域は、実質的に囲われたチャンバから成り、該チャンバの壁部は、前記第１空気入口及び前記第２空気入口を保持する。

前記薬剤は、前記チャンバの前記壁部にある凹部又は開口部に送給されることによって前記空気路に提供されるのが好ましい。１用量の薬剤をチャンバに送給する機構の特徴は、本発明に対してそれほど重要ではない。このような機構の例としては、国際公開第９２／００７７１号、第９３／１６７４８号、及び第０１／３９８２３号に開示されたものが挙げられる。

前記第１空気入口は、前記チャンバの前記壁部にあるスロットの形態をしているのが最も好ましい。このスロットは、前記バレルの長手方向軸に対して直角に配置されているのが好ましく、前記チャンバの、前記１用量の薬剤が提供される壁部とは反対側の壁部に形成されることにより、空気が、前記チャンバの前記薬剤が提供される前記壁部に向けた該空気の運動成分によって前記チャンバに引き込まれるのが好ましい。これにより、薬剤の収集及び取り込みが促進され得る。

前記第２空気入口も、スロットの形態をしているのが最も好ましい。前記第２空気入口は、前記チャンバの、前記薬剤が提供される前記壁部に対して直角である壁部に設けられているのが好ましい。

従って、前記第１空気入口及び前記第２空気入口から前記チャンバ内への空気流は、互いに直角であるのが好ましい。

好ましくは、前記バレルの直径は、前記バレルの前記入口端部から前記出口端部へ向けて徐々に大きくなっている。従って、前記バレルの内側ボアは、ほぼ截頭円錐形をしている。

前記バレルの内径は、様々であってよい。詳細には、前記出口端部の内径が８ｍｍ以下であると有益なことが分かった。しかしながら、前記バレルの空気入口端部の内径が２ｍｍ〜４ｍｍである場合、前記バレルの前記出口端部の内径は４ｍｍ〜８ｍｍである。

取り込まれた薬剤は、前記バレルの内壁に溝又は羽根を設けることによって、更に容易に解凝集することができる。このような本発明の一実施形態では、１つ以上の羽根が前記バレルの内壁から突出している。前記バレルには、複数の羽根を設けるのが好ましい。これらの羽根は、その長さ全体に沿って、ほぼ同じ高さであってもよい。しかしながら、これらの羽根は、前記バレルの入口端部から出口端部へ向けて高さが低くなっていく方がより好ましい。

任意で、前記羽根は、前記バレルの全長に沿って延びていてもよい。或いは且つ好ましくは、前記羽根は、前記バレルの長さの一部に沿ってのみ延びて、前記バレルの出口端部よりも前で終端する。

前記羽根は、ほぼ直線形で、前記バレルの長手方向軸に対しほぼ平行に延びていてもよい。或いは、前記羽根は、前記バレルを通過する空気流にある程度の回転運動を加えるように構成されてもよい。従って、前記羽根は、全体的に又は部分的に捩れた形状をしていてもよい。前記バレルには、直線形羽根と捩れ羽根を組み合わせて設けてもよい。

前記羽根は、ほぼ連続的であってもよいし、断続されていてもよい。連続羽根及び／又は断続羽根を組み合わせて設けてもよい。

前記羽根が捩れている場合、前記バレル内におけるその捩れ角度は様々であってよい。前記羽根の角度は、９０°〜２７０°、好ましくは１３５°〜２２５°、最も好ましくは約１８０°であるのがよい。

また、前記羽根の数も様々であってよい。従って、前記羽根は、１つ〜５つ、好ましくは２つ〜４つ、特に２つ又は３つあってよい。

複数の羽根が設けられている場合、これらの羽根は等角度に離間されていてもいなくてもよい。しかしながら、これらの羽根は等角度に離間されているのが好ましい。

全空気流のうちの、前記第１空気入口及び前記第２空気入口を介して前記薬剤提供領域に入る割合を適切に制御することにより、性能を最適化することができる。このような割合は、様々な入口の断面積を適切に選択することにより、最も容易に制御することができる。前記第１空気入口と前記第２空気入口の面積の比は、特に、前記薬剤提供領域からの薬剤の収集及び取り込みを最適化したり、乱流を生成したり、薬剤粒子の解凝集を向上させたりするのに重要であり得る。

前記第１空気入口の断面積と前記第２空気入口の断面積の比は、好ましくは１０：１〜１：１であり、より好ましくは５：１〜２：１（例えば、約３：１）である。

前記第１空気入口の断面積は、好ましくは２ｍｍ²よりも大きく、より好ましくは４ｍ
ｍ²よりも大きく、且つ、好ましくは１０ｍｍ²よりも小さく、より好ましくは８ｍｍ²よ
りも小さい。

前記第２空気入口の断面積は、好ましくは０．５ｍｍ²よりも大きく、より好ましくは
１ｍｍ²よりも大きく、且つ、好ましくは５ｍｍ²よりも小さく、より好ましくは３ｍｍ²
よりも小さい。

一般的に、前記空気路の出口端部は、使用時には使用者の唇に挟まれて薬剤が通って吸入されるマウスピースの一部を形成するか、このようなマウスピースの内部に収容される。

例えば、ディスクへラー(Diskhaler)（登録商標）、ディスカス(Diskus)（登録商標）
、アキュヘラー(Accuhaler)（登録商標）という商標で販売されている装置（いずれもグ
ラクソ・スミスクライン(GlaxoSmithKline)社から入手可能）のようないくつかの従来技
術の装置では、空気路の出口部分に２つの対称的な通気口が設けられている。しかしながら、例えばディスクへラー（登録商標）では、このような通気口は、空気路出口に非常に近い位置にあるため、使用時には患者の口で覆われてしまう可能性がある。従って、本発明では、前記空気入口が、通常の使用時に、使用者の唇によって又は実に使用者の身体のその他いずれの部分（例えば、装置を保持する手の指）によっても塞がれないように配置されることが好ましい。

本発明の吸入器は、従来知られているいずれの投与装置（例えば、単回投与装置、好ましくは、バルク・リザーバ）を備えていてもよい。

本発明の吸入器を用いて、様々な薬剤を投与することができる。通常、このような薬剤は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ：chronic obstructive pulmonary disease）、及び呼吸器系感染症の治療に適したものである。このような薬剤としては、β₂作用薬（
例えば、フェノテロール、フォルモテロール、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン）、非選択的β作用薬（例えば、イソプレナリン）、キサンチン気管支拡張薬（例えば、テオフィリン、アミノフィリン、テオフィリン酸コリン）、抗コリン剤（例えば、臭化イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム）、肥満細胞安定剤（例えば、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェン）、気管支抗炎症薬（例えば、ネドクロミル・ナトリウム）、ステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、モメタゾン、シクレソニド、及び、塩若しくはその誘導体）が挙げられるが、これらに限定されない。

上記のように、本発明の吸入器は、別々に処方された薬剤を組み合わせて送給するのに特に適している。このような薬剤は、別々の空気路を介して送給されるのが特に好ましい。従って、本発明の特定の態様では、
使用時には空気が上流の入口端部から下流の出口端部へ引き込まれる複数の別々の空気路を備え、該空気路のそれぞれが、使用時には１用量の薬剤が該空気路に提供される薬剤提供領域と、第１空気入口と、前記薬剤提供領域から該空気路の前記出口端部まで延びるバレルとを含み、
（ｉ）前記バレルの前記入口端部が、前記薬剤提供領域及び前記バレルの前記出口端部よりも内側寸法が小さく、前記空気路の狭窄を構成しており、
（ii）少なくとも１つの第２空気入口が設けられており、該第２空気入口が、使用時には空気が該第２空気入口から前記空気路へ前記バレルに沿った空気流の方向に対してほぼ直角の方向に入るように配置されている、
ドライパウダー吸入器が提供される。

薬剤の具体的な組み合わせとしては、ステロイド剤とβ₂作用薬の組み合わせが挙げら
れる。このような組み合わせの例としては、ベクロメタゾンとフォルモテロール、ベクロメタゾンとサルメテロール、フルチカゾンとフォルモテロール、フルチカゾンとサルメテロール、ブデソニドとフォルモテロール、ブデソニドとサルメテロール、フルニソリドとフォルモテロール、フルニソリドとサルメテロール、シクレソニドとサルメテロール、シクレソニドとフォルモテロール、モメタゾンとサルメテロール、モメタゾンとフォルモテロールがある。

更なる薬剤としては、全身的活性材料（タンパク体及び／又はタンパク性高分子(例え
ば、インスリン、ヒト成長ホルモン、ロイプロリド、αインターフェロンのような、ホルモン及びメディエータ)）、成長因子、抗凝固剤、免疫賦活剤、サイトカイン、核酸が挙
げられる。

本発明の更なる態様によれば、前述したようなドライパウダー吸入器を使用することを含む、粉末送給方法が提供される。

前述したようなドライパウダー吸入器を使用して少なくとも１種類の薬剤を投与することを含む、呼吸器疾患患者の治療方法がさらに提供される。

本発明のドライパウダー吸入器を使用して薬剤を投与することを含む、全身性疾患患者の治療方法も提供される。

本発明によるドライパウダー吸入器の一部を形成する空気路の第１実施形態の斜視図である。 図１の線ＩＩ−ＩＩにおける断面図である。 ドライパウダー吸入装置の構成要素の略分解図であり、図１の空気路の位置が破線で示されている。 図３に対応する部分断面及び部分切取側面図であり、同じく空気路の位置が破線で示されている。 本発明によるドライパウダー吸入器の第２形態の内側構成要素の斜視図であり、空気路の第２実施形態を含んでいる。 図４と同様であるが、図５の吸入器の計量機構の動作原理を示す略図である。 図５の吸入器に含まれている空気路の第２実施形態の斜視図である。 本発明による空気路を用いて送給された薬剤の量を流速の関数として調べた結果を示す。

次に、本発明を、添付の図面を参照しながら、単なる例として、より詳細に説明する。

まず図１を参照すると、ドライパウダー吸入器に使用される空気路（概略的に参照番号１で示されている）は、入口端部２及び出口端部３を備える。この空気路１は、エアロゾル化装置として機能し、使用時には、吸入器の使用者により空気が吸い込まれて、この空気路の入口端部２へ入り出口端部３から出ていく。

空気路１の入口端部２は、吸入器の他の構成要素、具体的には、吸入器の計量装置（後でより十分に説明する）と結合された際、実質的に密閉されたチャンバが形成されるように構成されており、このチャンバの中には、１単位用量の薬剤が吸入のために提供される。従って、この空気路１の入口端部２（空気路１の残部に比べて寸法が拡大されている）は、空気路の薬剤提供領域４を構成している。

バレル５が、この空気路１の薬剤提供領域４から出口端部３まで延びている。バレル５の直径は徐々に大きくなっており、このバレル５の出口端部３における内径は入口端部における内径よりもおよそ５０％大きい。

薬剤提供領域４は、第１空気入口１０及び第２空気入口１１を備える。

図３及び図４は、空気路１をドライパウダー吸入器の他の構成要素に結合する方法を概略的に示している。当業者には認められるであろうが、これらの図３及び図４は、吸入器の計量機構及びこの計量機構を空気路に結合する方法を概略的に示しているにすぎない。完全な吸入器には他にも多数の構成要素がなくてはならず、このような適切な構成要素の形態の特徴は当業者には容易に明らかであろう。概して、このような他の構成要素は、本発明に関係がない。

図３を参照すると、定量の単一薬剤を送給するドライパウダー吸入器が、概略的に参照番号２０で示されている。この吸入器２０は、（図３に見られるような）直立した中空円柱の形態である薬剤リザーバ２２を備え、このリザーバ２２には、一定嵩量の粉末薬剤が充填される。このリザーバ２２は、頂部が栓２４によって閉鎖されており、下方端部が開放されている。このリザーバ２２と一体化して形成されたホイール・シュラウド（覆い）２８には、截頭円錐形の計量ホイール２６がぴったりと嵌め込まれている。このホイール２６は、リザーバ２２の下方開放端部を閉鎖する機能を果たす。

ホイール２６の截頭円錐面には、一連の計量カップ３０が形成されており、ホイール・シュラウド２８には、これらの計量カップ３０よりもわずかに大きい開口部３２が形成されている。

ホイール２６は、ホイール・シュラウド２８内でのみ、一方向に割送り回転することができるように構成されている。ホイール３０には１２の計量カップ３０が形成されており、これらのカップ３０は等角度に離間されている。従って、これらのカップ３０の角距離は３０°であり、ホイール３０は各割送り回転によって３０°回転するため、各計量カップ３０は隣接したカップ３０が前に（即ち、割送り回転前に）あった位置に移動する。

リザーバ２２の下方開放端部の下には、常に、これらの計量カップ３０のうちの１つが位置する。従って、このカップ３０に、粉末薬剤が重力の影響を受けて充填される（図４参照）。計量カップ３０大きさ及び粉末薬剤の処方は、このようなカップ３０の１つの中身が所望単位用量の薬剤となるように選択される。

ホイール・シュラウド２８の開口部３２は、リザーバ２２の中心軸から６０°の角度を隔てて配置されている。従って、ホイール２６を２回割送り回転させることによって、１単位用量の薬剤が充填された計量カップ３０が開口部３２と位置合わせされる。この用量の薬剤は、開口部３２を通過する空気流によって、計量カップ３０から流出させることができる。このために、空気路１が、図３の破線によって示されているように、ホイール・シュラウド２８に嵌合される。従って、薬剤提供領域４とその上に嵌合されるホイール・シュラウド２８の外面とは、実質的に密閉されたチャンバを形成する。

空気路１のバレル５の出口端部は、使用時には使用者の唇の間に挟まれるマウスピースを構成するか、或いは、このようなマウスピース内に配置される。使用者が吸入することにより、空気が第１空気入口１０及び第２空気入口１１を通って空気路へ引き込まれる。このような空気流によって、用量の薬剤が、開口部３２に位置する計量カップ３０から流出し、この空気流に取り込まれる。このように空気が、互いにほぼ直角に位置する２つの異なる空気入口、即ち、第１空気入口１０及び第２空気入口１１から薬剤提供領域へ流れることによって、空気流の乱流度が高くなり、粉末薬剤の解凝集、取り込み、及びエアロゾル化が向上する。

薬剤提供領域４の内側寸法よりも小さいバレル５の入口端部は、空気路に制限を設けている。このような狭窄には、それを通過する空気を加速させることによって、取り込まれた薬剤の解凝集をさらに高めるという効果がある。一方、この狭窄下流のバレル５を太くすることによって、空気流が減速する。従って、この空気流は遅い速度でバレル５から流出するため、薬剤が使用者の喉及び上気道に付着する傾向は弱まり、下気道へ深く侵入する薬剤の割合は増える。

図２に示されているように、バレル５の内面には、いくつかの捩れ羽根７が形成されており、これらの捩れ羽根７は、バレル５を通過する空気流にある程度の回転を加えることによって、この空気流の乱流度をさらに高める。しかしながら、このような羽根は、任意のものであり、本発明になくてはならないものとは見なされない。

次に、図５〜図７を参照すると、本発明によるドライパウダー吸入器及び空気路の第２実施形態は、別々のバルク・リザーバに収容された２種類の異なる処方薬剤を送給するようになっている。図５の吸入器（その内側構成要素のみが示されている）では、リザーバは、中心体４１に収容されており、第１実施形態に関して上述したのと同様の計量機構とそれぞれ結合されている。二重空気路４２（図７に示されている）が中心体４１に嵌合され、計量機構と連係して両方の薬剤に対する薬剤提供領域を画定する。

計量機構の動作様式が図６に示されている。この図に見られるように、２つのリザーバ４４及び４５は、一定嵩量の２種類の異なる粉末薬剤が充填され、その下方端部が截頭円錐形の計量ホイール４６及び４７によってそれぞれ閉鎖されている。これらのホイール４６及び４７は、共通の軸を中心に回転するように背中合わせに配置されている。また、これらのホイール４６及び４７には、第１実施形態のカップ３０と同様の計量カップが設けられている。これらの計量カップは、単位用量の薬剤が充填され、第１実施形態と全く同じように、用量の２種類の薬剤がエアロゾル化装置４２に提供される位置へ一緒に割送り回転される。

二重空気路４２は、図７に最も明瞭に示されている。この図に見られるように、二重空気路４２は、一体成型された単一構成要素であるが、図１のものと基本的には同様の１組の空気路と考えてよい。これら２つの空気路は併置されており、一方が他方の鏡像となっている。これら２つの空気路はそれぞれ、入口端部に拡張チャンバ４３を備え、このチャンバ４３は、計量機構の外面と連係して薬剤提供領域を形成する。このチャンバ４３は、第１空気入口４４及び第２空気入口４５を有する。また、このチャンバ４３から、内径が徐々に大きくなったバレル４６が延出している。

使用時には、使用者が吸入することにより、空気が（図５の矢印Ａ及びＢによってそれぞれ示されているように）第１空気入口４４及び第２空気入口４５をそれぞれ通って２つのチャンバ４３へ引き込まれる。第１実施形態と同様に、このような空気流には、用量の粉末薬剤を計量カップから流出させてこの空気流に取り込むという効果があり、次に、この空気流は、バレル４６を通過する（図５の矢印Ｃ）。図５〜図７の実施形態は基本的には別々の２つの空気路を備えるため、空気流全体の半分しか各薬剤の取り込み、解凝集、及びエアロゾル化に利用できない、ということは認められるであろう。従って、低流速でも十分な細粒分（割合）を生成できるような乱空気流をエアロゾル化装置が効果的に生じさせる、ということが特に重要である。

本発明の第２実施形態の性能を、以下のように調べた。

方法
２つの製剤試験方法を用いて、空気路設計の製剤性能を調べた。様々な空気入口及び空気路タイプの初期開発段階における迅速スクリーニング試験には、ツイン・ステージ・インピンジャー（ＴＳＩ：twin stage impinger）に基づいた粉末模倣試験を用いた。この
ＴＳＩ試験によれば、微粒子用量（ＦＰＤ：fine particle dose）及び微粒子割合（ＦＰＦ）を測定するのに、薬剤含有開発混合物を用いるアンダーセン・カスケード・インパクタ（ＡＣＩ：Andersen cascade impactor）試験をさらに最初に選択した。

ＴＳＩ試験に関しては、マンニトール１５％（ｗ／ｗ）（メチレンブルー１％(ｗ／ｗ)を含む）と乳糖８５％（ｗ／ｗ）との混合微粒子を用いた。ＡＣＩ試験に関しては、２種類の薬剤粉末、即ち、ステロイド薬剤混合物及び気管支拡張薬剤混合物を用いた。これらの試験に用いられた計量チャンバは、用量計量部材（計量カップ）の容積が７ｍｍ³及び１４ｍｍ³であった。

結果
・計量用量重量及び送給用量
３つの流速それぞれにおいて、２つの装置を５回作動させることにより（測定数１０）、ＴＳＩ薬剤模倣試験を行った。図８は、両方の用量計量部材に対する送給用量を示している。これら２つの曲線の勾配は０．０１６及び０．０１４３ｍｇ／ｌ／分であり、３０〜６０ｌ／分の範囲にわたる流速への依存度は弱いことを示している。

吸入されたステロイド薬剤混合物に対するＡＣＩ試験の結果によれば、低用量型製品及び高用量型製品の平均（相対標準偏差）作動重量がそれぞれ５．３ｍｇ（５．８％）及び１０．１ｍｇ（４．８％）であることが示された。気管支拡張薬剤混合物の平均計量用量重量は、５．７ｍｇ（４．８％）であった。

・粒度分布（ＦＰＤ及びＦＰＦ）
ＡＣＩ分析により、流速６０ｌ／分における切捨て微粒子径が５μｍであるという、装置の解凝集性能が実証された。ステロイド薬剤混合物の平均ＦＰＦは、７ｍｍ³用量計量
部材では３８．５％、１４ｍｍ³用量計量部材では３３．５％であった。気管支拡張薬剤
混合物に関しては、平均ＦＰＦは４２．３％であった。

更なる実験では、装置にわたる２、４及び６ｋＰａの圧力降下において空気路性能が評価された。表１は、計量質量が最も高い最も困難な混合物のデータを示していると共に、空気路性能が流速には実質的に依存しないことを示している。

結論
この空気路は、低流速（＜３０ｌ／分）において乱空気流を生成することが分かった。装置にわたる２、４及び６ｋＰａの圧力降下及び比較的遅い流速において、この空気路は効率的で且つ流速に依存しない製剤性能をもたらすことができた。

Claims (23)

1. 使用時に空気が上流の入口端部から下流の出口端部へ引き込まれる空気路を備えるドライパウダー吸引器であって、該空気路は、薬剤提供領域を含む密閉されたチャンバを備え、前記ドライパウダー吸引器が、更に、１用量の薬剤粉末を、該薬剤粉末が空気流に取り込まれる前に前記チャンバの壁部にある凹部又は第３の開口部に送給する機構を備えることにより、使用時に１用量の薬剤粉末が薬剤提供領域の該空気路に提供され、次に、前記１用量の薬剤粉末がこの空気路を通過する空気流に取り込まれ、空気路は、前記チャンバの壁が保持し第１の開口部となる第１空気入口を有し、該空気路は密閉されたチャンバの壁、及び該薬剤提供領域から該空気路の前記出口端部まで延びるバレルを含み、該バレルの前記入口端部が、前記薬剤提供領域及び該バレルの前記出口端部よりも内側寸法が小さく、前記空気路の狭窄を構成しており、
   前記空気路に前記チャンバの壁が保持し第２の開口部となる少なくとも１つの第２空気入口がさらに設けられており、使用時には空気が該第２空気入口から前記薬剤提供領域へと入り、前記第２空気入口から前記薬剤提供領域へと流れる空気流は、前記第１空気入口から前記薬剤提供領域へと流れる空気流及び前記バレルに沿って流れる空気流の各方向に対して直角の方向となる、
   ドライパウダー吸入器。
2. 前記空気路の前記薬剤提供領域が、実質的に密閉されたチャンバから成り、該チャンバの壁部が、前記第１空気入口及び前記第２空気入口を保持する、請求項１に記載の吸入器。
3. 前記薬剤が、前記チャンバの前記壁部にある凹部又は開口部に送給されることによって前記空気路に提供される、請求項２に記載の吸入器。
4. 前記第１空気入口が、前記チャンバの前記壁部にあるスロットである、請求項２又は請求項３に記載の吸入器。
5. 前記スロットが、前記バレルの長手方向軸を横断するように配置されている、請求項４に記載の吸入器。
6. 前記スロットが、前記チャンバの、前記１用量の薬剤が提供される壁部とは反対側の壁部に形成されることにより、空気が、前記チャンバの前記薬剤が提供される前記壁部に向けた該空気の運動成分によって前記チャンバに引き込まれる、請求項４又は請求項５に記載の吸入器。
7. 前記第２空気入口がスロットである、請求項２〜請求項６のいずれか一項に記載の吸入器。
8. 前記第２空気入口が、前記チャンバの、前記薬剤が提供される前記壁部に対して直角である壁部に設けられている、請求項２〜請求項７のいずれか一項に記載の吸入器。
9. 前記バレルの前記入口端部の内径が２ｍｍ〜４ｍｍであり、前記バレルの前記出口端部の内径が４ｍｍ〜８ｍｍである、請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の吸入器。
10. 前記バレルの内壁に溝又は羽根が設けられている、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の吸入器。
11. 前記第１空気入口の断面積と前記第２空気入口の断面積の比が、１０：１〜１：１である、請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載の吸入器。
12. 前記第１空気入口の断面積と前記第２空気入口の断面積の比が、５：１〜２：１である、請求項１１に記載の吸入器。
13. 使用時に空気が上流の入口端部から下流の出口端部へ引き込まれる空気路を備えるドライパウダー吸引器であって、該空気路は、薬剤提供領域を含む密閉されたチャンバを備え、前記ドライパウダー吸引器が、更に、１用量の薬剤粉末を、該薬剤粉末が空気流に取り込まれる前に前記チャンバの壁部にある凹部又は第３の開口部に送給する機構を備えることにより、使用時に１用量の薬剤粉末が薬剤提供領域の該空気路に提供され、次に、前記１用量の薬剤粉末がこの空気路を通過する空気流に取り込まれ、空気路は、前記チャンバの壁が保持し第１の開口部となる第１空気入口を有し、該空気路は密閉されたチャンバの壁、及び該薬剤提供領域から該空気路の前記出口端部まで延びるバレルを含み、該バレルの前記入口端部が、前記薬剤提供領域及び該バレルの前記出口端部よりも内側寸法が小さく、前記空気路の狭窄を構成しており、
    前記空気路に前記チャンバの壁が保持し第２の開口部となる少なくとも１つの第２空気入口がさらに設けられており、前記第１空気入口の断面積と該第２空気入口の断面積の比が５：１〜２：１である、
    ドライパウダー吸入器。
14. 前記第１空気入口の断面積が２ｍｍ²よりも大きい、請求項１〜請求項１３のいずれか一項に記載の吸入器。
15. 前記第１空気入口の断面積が１０ｍｍ²よりも小さい、請求項１〜請求項１４のいずれか一項に記載の吸入器。
16. 前記第２空気入口の断面積が０．５ｍｍ²よりも大きい、請求項１〜請求項１５のいずれか一項に記載の吸入器。
17. 前記第２空気入口の断面積が５ｍｍ²よりも小さい、請求項１〜請求項１６のいずれか一項に記載の吸入器。
18. 前記第１空気入口及び前記第２空気入口が、通常の使用時に使用者によって塞がれないように配置されている、請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の吸入器。
19. 前記バレルの内径が、前記バレルの前記入口端部から前記出口端部へ向けて徐々に大きくなっている、請求項１〜請求項１８のいずれか一項に記載の吸入器。
20. β₂作用薬、非選択的β作用薬、キサンチン気管支拡張薬、抗コリン剤、肥満細胞安定剤、気管支抗炎症薬、ステロイドから選択される薬剤が充填された、請求項１〜請求項１９のいずれか一項に記載の吸入器。
21. フェノテロール、フォルモテロール、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソプレナリン、テオフィリン、アミノフィリン、テオフィリン酸コリン、臭化イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェン、ネドクロミル・ナトリウム、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、シクレソニド、及び／又は、塩若しくはその誘導体から選択される薬剤が充填された、請求項１８に記載の吸入器。
22. 使用時には空気が上流の入口端部から下流の出口端部へ引き込まれる複数の別々の空気路を備え、該空気路のそれぞれが、使用時には１用量の薬剤が該空気路に提供される薬剤提供領域であって第１空気入口を有する薬剤提供領域と、該薬剤提供領域から該空気路の前記出口端部まで延びるバレルとを含み、該バレルの前記入口端部が、前記薬剤提供領域及び該バレルの前記出口端部よりも内側寸法が小さく、前記空気路の狭窄を構成しており、
    前記薬剤提供領域に少なくとも１つの第２空気入口がさらに設けられており、使用時には空気が該第２空気入口から前記薬剤提供領域へと入り、前記第２空気入口から前記薬剤提供領域へと流れる空気流は、前記第１空気入口から前記薬剤提供領域へと流れる空気流及び前記バレルに沿って流れる空気流の各方向に対して直角の方向となる、
    請求項１〜請求項２１のいずれか一項に記載の吸入器。
23. ベクロメタゾンとフォルモテロール、ベクロメタゾンとサルメテロール、フルチカゾンとフォルモテロール、フルチカゾンとサルメテロール、ブデソニドとフォルモテロール、ブデソニドとサルメテロール、フルニソリドとフォルモテロール、フルニソリドとサルメテロール、シクレソニドとサルメテロール、シクレソニドとフォルモテロール、モメタゾンとサルメテロール、モメタゾンとフォルモテロールから成る群から選択される薬剤の組み合わせが充填された、請求項２２に記載の吸入器。

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