JP5563745B2 - 点眼剤 - Google Patents

Description

本発明は点眼剤に関し、更に詳細には特定の成分を乳化物として含有する、ドライアイ等の治療に有効な点眼剤に関する。

ドライアイは、涙の量が足りなくなったり、涙の成分が変化することによって、目の表面に障害（傷）が生じる疾患である。このドライアイは、目が痛くなる、目が開けづらくなる、見えづらくなる、コンタクトレンズがつけられなくなる、目の感染症になる等の症状を伴う。

従来、このドライアイの治療は、人工涙液等の点眼剤を用いて行われている。このような点眼剤としては、ヒマシ油、流動パラフィン、ラノリン、ワセリン等を配合したもの（特許文献１〜３）、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、メタクリロイルオキシエチルホスホリルエタノールアミン（ＭＰＥ）、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）等のリン脂質類似物質を構成単位とする水溶性ポリマーを配合したもの（特許文献４〜６）等が知られている。このうち、ラノリン及びワセリンは眼軟膏の基剤としても従来から使用されている。

しかし、これらの油分を配合した点眼剤は、油分を多量に配合しているため使用感が悪く、更に、これらの油分は人工涙液には溶解しないので用時に振盪して用いるか、界面活性剤で分散させなければならないという問題があった。また、水溶性ポリマーを配合した点眼剤は保湿効果があり水分を補給できることが知られているが、涙液の構成成分の１つである油層（油分）を補給する効果は不十分であるという問題があった。

また、油分を補給するためのドライアイ治療用の点眼剤としては、ヒマシ油をレシチンで乳化し、水性点眼剤にエマルションとして配合したもの（特許文献７）も知られている。

しかし、このエマルションがドライアイに有効であるのは、涙液中の塩類および蛋白質類によってエマルションが崩壊し、その結果、ヒマシ油が分離して眼表面に分散するからであり、製剤中の塩濃度が高い場合には点眼前にヒマシ油が分離してしまい、効果を発揮しないという問題があった。

特開平１０−２１８７６０号公報 特開２０００−１５９６５９号公報 特表２００７−５２８８９７号公報 特開平７−１６６１５４号公報 特開平１０−３２４６３４号公報 国際公開第ＷＯ９９／２６６３７号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／９１１２号パンフレット

従って、本発明は効率的にドライアイ等の治療を行うことができ、しかも、塩等の配合成分の濃度に制限が無く、安定で使用しやすい点眼剤を提供することを課題とする。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究した結果、ヒマシ油、流動パラフィン、ラノリン、ワセリン等の油分と特定の水溶性ポリマーとを、乳化物とすることにより、それぞれを単独で配合した場合よりも遙かに優れたドライアイ等の治療効果が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明はヒマシ油、流動パラフィン、ラノリンおよびワセリンからなる群より選ばれる油分および２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートとの共重合体である水溶性ポリマーを、乳化物の状態で含有することを特徴とする点眼剤である。

本発明の点眼剤は、ヒマシ油、流動パラフィン、ラノリンまたはワセリンと、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートとの共重合体である水溶性ポリマーとを乳化物の形態で配合しているため、ドライアイの治療効果が高く、しかも、点眼剤に対するヒマシ油、流動パラフィン、ラノリンまたはワセリンの配合量が少ないため使用感に優れるものである。更に、この点眼剤は安定で配合できる成分に特に制限がないため涙液中の塩の比率、涙液の物性に合わせた人工涙液とすることができる。

また、本発明の点眼剤は、配合できる成分に特に制限がないことから、上記したドライアイの治療用途だけでなく、あらゆる有効成分を目的に合わせて多種類配合した一般点眼薬、更には、防腐剤の塩化ベンザルコニウムと多種薬剤を配合し、マルチドーズ化した点眼薬とすることもできる。

本発明の点眼剤に含有されるヒマシ油、流動パラフィン、ラノリンまたはワセリン等の油分（以下、「油分」という）は、前記したように従来から人工涙液等の点眼剤の成分として利用されているものであり、何れも公知のものを使用できる。より具体的には、ヒマシ油、流動パラフィン、ラノリンまたはワセリンは日本薬局方適合品であればいずれも使用することができる。

また、本発明に配合される、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下、「ＭＰＣ」という）とブチル（メタ）アクリレートとの共重合体である水溶性ポリマー（以下、「ＭＰＣポリマー」という）は、ＭＰＣを例えば、ＷＯ９９／２６６３７等に記載の方法により重合させたものである。すなわち、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン単量体と、ブチル(メタ)アクリレート単量体とを、ラジカル重合開始剤の存在下、脱気条件下、あるいは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス、二酸化炭素ガス等の不活性ガス置換または雰囲気中で、水、メタノール、エタノール等の溶媒中で加熱あるいは光を照射することにより重合させ、製造することができる。容易に入手できるＭＰＣポリマーとしては、リピジュア（登録商標：日本油脂株式会社製）等を挙げることができ、このうち、リピジュアを含有する水溶液は日本油脂株式会社よりリピジュア−ＰＭＢ等の商品名で市販されているのでこれを用いても良い。

上記油分およびＭＰＣポリマーを、乳化物の形態とするには、乳化剤を使用することなく、これら両成分を常法に従い激しく撹拌すれば良い。すなわち、ＭＰＣポリマーを水等の溶媒に溶解させた溶液を加温し、これに油分を添加した後、激しく攪拌すれば良い。なお、ＭＰＣポリマーを用いて乳化物を得るための方法の一例は、特開平１０−１０９０２９号公報にも記載されているので、この記載を基に乳化物を得ても良い。

より具体的に上記乳化物を得るための一例を示せば次の通りである。まず、ＭＰＣポリマーを０.０００１〜４０質量％（以下、単に「％」という）、好ましくは０.００１〜１０％、更に好ましくは０.０１〜５％溶解した水溶液を、６０〜９０℃、好ましくは６５〜７５℃に加温する。次に、それに油分を前記ＭＰＣポリマー１質量部に対して０.０１〜５質量部、好ましくは０.１〜１質量部添加した後、マグネチックスターラーまたはホモジナイザー（ヒスコトロン（商品名）：日立製作所製）などで攪拌して予備乳化物を得る。更に、この予備乳化物を、高圧ホモジナイザー（ＰＡＮＤＡ ２Ｋ型：Ｎｉｒｏ Ｓｏａｖｉ Ｓ. ｐ. Ａ製）等を用い、６０〜１５０ＭＰａ程度、好ましくは、８０〜１２０ＭＰａ程度で、５〜５０回程度、好ましくは、１０〜３０回程度処理することにより、微細乳化物が得られる。この微細乳化物の平均粒子径は５０〜３００ｎｍ、好ましくは２００ｎｍ程度である。

本発明の点眼剤は、上記乳化物を、常法に従い、適当な溶媒等に加え、更にｐＨや浸透圧等を調整して製剤化し、更に殺菌等を行うことにより製造される。

本発明の点眼剤における上記乳化物の含有量は特に限定されないが、例えば、点眼剤全体に対し、油分の含有量が０.００１〜１０％、好ましくは０.０１〜１％となるように配合すれば良い。また、ＭＰＣポリマーの含有量も点眼剤全体に対し、０.０００１〜４０％、好ましくは０.００１〜１０％、更に好ましくは０.０１〜５％となるように配合すれば良い。

また、本発明の点眼剤には、上記乳化物の他に、点眼剤において発明の効果を損なわない範囲で従来公知の任意成分を配合することができる。このような任意成分としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の無機塩類、ヒドロキシエチルセルロース等の粘ちょう化剤、ブドウ糖などの糖類、グリセリンなどの多価アルコール類、塩酸ナファゾリンなどの充血除去成分、ネオスチグミンメチル硫酸塩などのピント調節薬、イプシロン−アミノカプロン酸などの抗炎症成分、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン薬、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩などのビタミン類、タウリン、アスパラギン酸塩類などアミノ酸類、スルファメトキサゾールなどのサルファ剤、クロモグリク酸塩類などの抗アレルギー成分、ポリオキシエチレンエオルビタンモノオレエートなどの界面活性剤、メントール、カンフルなどの精油、ホウ酸、クエン酸塩類などの緩衝剤、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤、エデト酸塩類などの安定剤等が挙げられる。

斯くして得られる本発明の点眼剤は、そのままでもドライアイの治療に好適なことは勿論のこと、配合できる成分に特に制限がないことから、涙液中の塩の比率、涙液の物性に合わせて無機塩類等を配合した人工涙液、各種有効成分を目的に合わせて多種類配合した一般点眼薬とすることができる。更には防腐剤等の添加剤も目的に合わせて適宜配合できるため、従来型のマルチドーズタイプの点眼薬等として目の各種疾患の治療に用いることができる。

以下、本発明を製造例、実施例および試験例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。

製 造 例 １
乳化物１の調製：
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートの共重合体である水溶性ポリマーの５％水溶液（リピジュア−ＰＭＢ（商品名）：日本油脂株式会社製）の２００重量部を約７０℃に加温した。これにヒマシ油（日本薬局方適合品）１０重量部を添加してマグネチックスターラーで約１０分間激しく撹拌し、予備乳化物を得た。この予備乳化物を卓上型高圧ホモジナイザー（PANDA 2K型：Niro Soavi S. p. A製）を用い、約１２０Ｍｐａの圧力で２０回処理し、微細な乳化物とした。この乳化物の粒子径を粒度分布測定装置（NICOMP380ZLS：Particle Sizing System社製）で測定したところ、その平均粒子径は２８５ｎｍであった。

製 造 例 ２
乳化物２の調製：
ヒマシ油を流動パラフィン（日本薬局方適合品：ハイコールＭ−２０２（商品名）：カネダ株式会社製）とする以外は製造例１と同様に乳化物を調製した。この乳化物の平均粒子径は２３９ｎｍであった。

製 造 例 ３
乳化物３の調製：
ヒマシ油をラノリン（精製ラノリン；日本精化社製）とする以外は製造例１と同様に乳化物を調製した。この乳化物の平均粒子径は２３５ｎｍであった。

製 造 例 ４
乳化物４の調製：
ヒマシ油をワセリン（白色ワセリン；Crompton社製）とする以外は製造例１と同様に乳化物を調製した。この乳化物の平均粒子径は２３７ｎｍであった。

製 造 例 ５
乳化物５の調製：
ヒマシ油１０重量部をヒマシ油１．５重量部とする以外は製造例１と同様に乳化物を調製した。この乳化物の平均粒子径は１９７ｎｍであった。

製 造 例 ６
乳化物６の調製：
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートの共重合体である水溶性ポリマーの５％水溶液の２００重量部を、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートの共重合体である水溶性ポリマーの５％水溶液の２０重量部に代え、精製水１８０重量部を加える以外は製造例１と同様にして乳化物を調製した。この乳化物の平均粒子径は２２４ｎｍであった。

製 造 例 ７
乳化物７の調製：
ヒマシ油１０重量部を流動パラフィン２０重量部に代える以外は製造例１と同様に乳化物を調製した。この乳化物の平均粒子径は３０３ｎｍであった。

実 施 例 １
点眼剤の調製：
精製水８５ｍＬに、製造例１で調製した乳化物１を２,１００ｍｇ、タウリンを１,０００ｍｇ、塩化ナトリウムを５６０ｍｇおよび塩化カリウムを１１３ｍｇ添加、溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを７.４に調節した後、精製水を加えて全量を１００ｍＬとして点眼剤を調製した。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の浸透圧は２８６ｍＯｓｍであった。

実 施 例 ２
点眼剤の調製：
乳化物１の２,１００ｍｇを製造例２で調製した乳化物２の２,１００ｍｇとする以外は実施例１と同様に無菌の点眼剤を調製した。この点眼剤の浸透圧は２８６ｍＯｓｍであった。

実 施 例 ３
点眼剤の調製：
乳化物１の２，１００ｍｇを製造例３で調製した乳化物３の２,１００ｍｇとする以外は実施例１と同様に無菌の点眼剤を調製した。この点眼剤の浸透圧は２８６ｍＯｓｍであった。

実 施 例 ４
点眼剤の調製：
乳化物１の２,１００ｍｇを製造例４で調製した乳化物４の２，１００ｍｇとする以外は実施例１と同様に無菌の点眼剤を調製した。この点眼剤の浸透圧は２８６ｍＯｓｍであった。

実 施 例 ５
点眼剤の調製：
乳化物１の２,１００ｍｇを製造例５で調製した乳化物５の２,０１５ｍｇとする以外は実施例１と同様に無菌の点眼剤を調製した。この点眼剤の浸透圧は２８６ｍＯｓｍであった。

実 施 例 ６
点眼剤の調製：
乳化物１の２,１００ｍｇを製造例６で調製した乳化物６の２１ｍｇとする以外は実施例１と同様に無菌の点眼剤を調製した。この点眼剤の浸透圧は２８６ｍＯｓｍであった。

実 施 例 ７
点眼剤の調製：
精製水８５ｍLを５０ｍLとし，乳化物１の２,１００ｍｇを製造例７で調製した乳化物７の２２，０００ｍｇとする以外は実施例１と同様に無菌の点眼剤を調製した。この点眼剤の浸透圧は２８６ｍＯｓｍであった。

比 較 例 １
点眼剤の調製：
精製水８５ｍＬにＭＰＣポリマー（リピジュア−ＰＭＢ（商品名）：日本油脂株式会社製）を２,０００ｍｇ、タウリンを１,０００ｍｇ、塩化ナトリウムを５６０ｍｇおよび塩化カリウムを１１３ｍｇ添加、溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを７.４に調整した後、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の浸透圧は２８６ｍＯｓｍであった。

比 較 例 ２
点眼剤の調製：
精製水８５ｍＬにヒマシ油（日本薬局方適合品）を１００ｍｇ、塩化ナトリウムを５６０ｍｇおよび塩化カリウムを１１３ｍｇ添加、溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを７.２に調整した後、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の浸透圧は２８６ｍＯｓｍであった。

比 較 例 ３
点眼剤の調製：
精製水８５ｍＬにタウリンを１,０００ｍｇ、塩化ナトリウムを５６０ｍｇおよび塩化カリウムを１１３ｍｇ添加、溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを７.４に調整した後、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の浸透圧は２８６ｍＯｓｍであった。

試 験 例 １
ドライアイ改善効果（水分蒸散量抑制効果）試験：
体重約２.５ｋｇの雄性日本白色ウサギ（北山ラベス）を押田式固定器にて固定後、耳静脈よりペントバルビタール麻酔薬を投与し、軽麻酔下にてベノキシール０.４％点眼液（参天製薬株式会社製）を点眼して眼表面麻酔を施した。麻酔後、眼表面及び結膜嚢内の涙液及び点眼液をふきとることにより涙液油層を除去し、実施例１〜４および比較例１〜３の点眼剤を各々５０μＬ点眼した。なお、涙液油層が除去されていることはドライアイ観察装置ＤＲ−１（興和株式会社製）を用いて確認した。点眼直前及び点眼３０分後の眼表面からの水分蒸散量を水分蒸散量測定装置（TEWAMETER TM300：COURAGE＋KHAZAKA electronic GmbH社製）を用いて測定し、得られた水分蒸散量から、下式に従って、水分蒸散量変化率を算出した。

（数１）
水分蒸散量変化率（％）＝（Ａ／Ｂ）×１００
Ａ：点眼後の水分蒸散量
Ｂ：点眼直前の水分蒸散量

以上の結果より、涙液油層を除去することにより、増大した水分蒸散量に対して、油分をＭＰＣポリマーで乳化したエマルションを含有する実施例の点眼剤は、エマルションを含有しない比較例の点眼剤に比して、速やかに涙液油層を再形成し、明らかな水分蒸散量抑制効果を示した。

製 造 例 ８
比較乳化物１の調製：
精製水９５ｇを７０℃に加温し、撹拌しながら水素添加大豆レシチン（ベイシスＬＰ−２０（商品名）：日清オイリオ株式会社製）０.５５ｇを添加し分散させた。７０℃で加温しながら、ヒマシ油（日本薬局方適合品）５ｇを添加し、マグネチックスターラーで約１０分間激しく攪拌して、予備乳化物を得た。この乳化物を高圧ホモジナイザー（PANDA 2K型：Niro Soavi製）を用いて乳化し、微細な乳化物を得た。この乳化物の平均粒子径は１９４ｎｍであった。

製 造 例 ９
比較乳化物２の調製：
水素添加大豆レシチンを０.２５ｇとする以外は製造例８と同様に乳化物を調製した。この乳化物の平均粒子径は２７７ｎｍであった。

製 造 例 １０
比較乳化物３の調製：
水素添加大豆レシチンを５ｇとする以外は製造例８と同様に乳化物を調製した。この乳化物の平均粒子径は１０１ｎｍであった。

比 較 例 ４
点眼剤の調製：
精製水８５ｍＬに製造例３で調製した比較乳化物１を１１１ｍｇ、タウリンを１,０００ｍｇ、塩化ナトリウムを５６０ｍｇおよび塩化カリウムを１１３ｍｇ添加、溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを７.４に調整した後、精製水で全量を１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

比 較 例 ５
点眼剤の調製：
比較乳化物１の１１１ｍｇを製造例９で調製した比較乳化物２の１０５ｍｇとする以外は比較例４と同様に無菌の点眼剤を調製した。

比 較 例 ６
点眼剤の調製：
比較乳化物１の１１１ｍｇを製造例１０で調製した比較乳化物３の２００ｍｇとする以外は比較例４と同様に無菌の点眼剤を調製した。

試 験 例 ２
製剤の安定性試験：
実施例１〜７および比較例４〜６の点眼剤を６５℃の雰囲気下にて１４日間保存した。保存前後の製剤の外観を肉眼観察し、以下の評価基準に従って判定した。

＜安定性評価基準＞
（評価） （内容）
− ： 分離なし
± ： わずかに分離あり
＋ ： 明らかに分離あり

以上の結果より、油分をＭＰＣポリマーで乳化したエマルションを含有する実施例の点眼剤は、油分を水素添加大豆レシチンで乳化したエマルションを含有する比較例の点眼剤に比して明らかに安定な製剤であった。

本発明の点眼剤は、従来のドライアイ用点眼剤に比べ、少ない油分量でありながら有効にドライアイを予防、治療することができるものである。また、製剤自体が安定であるため、目的にあわせた様々な点眼薬を製造することが可能である。

従って、本発明の点眼剤は、ドライアイ用を始め、種々の目的の点眼剤として広く利用可能なものである。

以 上

Claims (6)

1. ヒマシ油、流動パラフィン、ラノリンおよびワセリンからなる群より選ばれる油分および２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートとの共重合体である水溶性ポリマーを、乳化物の状態で含有し、前記油分の含有量が０.００１〜１０質量％であることを特徴とする点眼剤。
2. 点眼剤全体に対し、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとブチル（メタ）アクリレートとの共重合体である水溶性ポリマーの含有量が０.０００１〜４０質量％である請求項１記載の点眼剤。
3. 前記油分と前記水溶性ポリマーとの配合比が、前記水溶性ポリマー１質量部に対して前記油分が０．０１〜５質量部である請求項１または２記載の点眼剤。
4. ドライアイ治療用剤である請求項１ないし３の何れかの項記載の点眼剤。
5. マルチドーズタイプである請求項１ないし４の何れかの項記載の点眼剤。
6. さらにタウリンを含む請求項１ないし５の何れかの項記載の点眼剤。