JP5201993B2 - 耐感染性ポリウレタンフォーム、その製造方法および殺菌性創傷被覆におけるその使用 - Google Patents

Description

本発明は、耐感染性ポリウレタンフォーム、特に、ミクロ微粒子および／または均質に溶解した形態においてＰＵフォーム層に殺菌性ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）および／またはその塩酸塩ならびに高吸収剤が存在している親水性ポリウレタンフォーム、その製造のための方法、および創傷接触材料におけるその使用に関する。

創傷した組織または体液と外因性物質との接触による感染の最善の可能な抑制を達成する感染耐性材料を使用することが医学において一般的な責務である。その多様な性質と柔軟な成形性ゆえに、感染耐性とされたポリマー構造材料は、医療装置または補助機器に特に好適である。

ＵＳ４４７９７９５Ａには、ポリマーの表面に拡散可能な放出性抗菌物質、特にカルボン酸を含む浸透性ポリマーで構成される医療機器が記載されている。

ＵＳ５４５１４２４Ａには、均質ポリマー溶融物、特にポリウレタンまたはポリウレタン−シロキサンブロック共重合体、とクロルヘキシジンとから医用物品を調製する方法について記載されている。

ＷＯ９６／２２１１４Ａには、抗菌剤、トリクロサンが均質溶液に可塑剤として３０重量％まで存在する、ポリマー材料としてポリウレタンを含む医療装置について記載されている。記載されたポリウレタンは、ポリウレタン樹脂とトリクロサンとを混合することによって製造される。

ＧＢ２０８５４５４Ａには、殺菌性ポリマーを作製するために殺菌性コモノマーを使用することが記載されている。

ミクロ微粒子形態のポリマー担体中に存在する抗菌剤としてＰＨＭＢを含む医療機器を製造するための抗菌性ポリマー材料は、この文脈では記載されていない。

大きな、または慢性の創傷は、特に感染されやすい。殺菌性ポリマー創傷接触材料は、信頼でき、皮膚と相性がよい仕方で感染を防止し、それによって治癒過程に対して持続的なサポートを提供する。

ＷＯ０３／０６６１１６Ａ１＝ＵＳ２００３／０１４９４０６Ａ１には、治療的に作用する物質を取り込むことができるポリウレタンフォーム、好ましくはＨＹＰＯＬから構成される多層ポリマー創傷被覆について記載されている。少なくとも１層は、創傷を覆うヒドロゲルである。１種の活性成分または複数種の活性成分は、ポリマー担体内に分散されているか、ミセル内に囲われている。ミセルからの治療用成分の放出は、表面に近いミセルに限定される。

ＵＳ２００４／００１８２２７Ａ１には、とりわけ、スポンジとしての物理的作用を介して創傷滲出物を吸収することができる発泡ポリウレタンフォームからなる三層創傷被覆について記載されている。このポリウレタン塊は、抗菌性物質および成長因子を含み得る。水分と結合する成分として有用な高吸収剤は説明されておらず、また抗菌性物質または成長因子がどのようにポリウレタンに取り込まれ得るかについていかなる実施例も提供されていない。

ＥＰ１１７５１４８Ａ１では、構造中にＰＨＭＢを含む抗菌剤が共有結合を通して化学的にポリマー構造に結合されているＰＵフォームからなるポリマー創傷接触材料について請求されている。ここで、支持ＰＵフォームへの共有結合は、生物学的利用能がただ制限されていることを意味する。

ＥＰ０１０６４３９Ａ１およびＧＢ２２９００３１Ａ１には、治療的に作用する物質が存在している形態および治療される創傷にどの程度利用できるかについて詳細な記載はないが、治療的に作用する物質が例えば含浸によって取り込まれ得るポリウレタンフォーム中間層を含む多層ポリマー創傷接触材料について記載されている。

ＧＢ２１７０７１３Ａ１には、殺菌性溶液を吸収する作用を介して含浸される創傷接触材料として有用な微孔性ポリウレタンフォームについて明確に記載されている；ここで、その治療は、例えば創傷滲出物によって流し出されるまでただ一時的に利用できるだけである。

ＷＯ０２／１００４５０Ａ１には、場合によってフォームの形態で、皮膚および／または創傷に使用するための薬用ポリウレタンゲルであって、そのゲルが均質形態で存在する経皮的用途のための活性成分を含むゲルについて記載されている。

ＤＤ１３９９４２には、抗菌性効果またはある種の他の治療効果を有する単層ポリウレタンフォーム創傷接触材料を製造する方法について記載されている；しかしながら、この方法は、活性成分、例えば炭水化物を１〜５０％の比率で、もしくはある種の他の肉芽形成を促進する親水性薬剤の、活性成分以外の親水性物質の添加を常に必要とするようにみえる。

ＰＨＭＢは、殺菌剤として文献に広く記載されている。

ＷＯ９９／４０７９１Ａ１には、例えば表面に塗布されて、短期および長期双方の殺菌効果を有する、水不溶性、透明、粘着性、抗菌フィルムについて記載されている。抗菌性フィルムは、有機ビグアニドポリマーおよびまた、抗菌性金属材料を含む。

ＵＳ５８６９０７３Ａ１には、表面コーティングのための液体組成について記載されている。この液体組成は、ビグアニドポリマーと抗菌性金属材料との溶液、分散液もしくは懸濁液からなる。

生物致死性金属材料の追加的使用はそれから得られる創傷接触材料の製造を不都合で、コスト高にする。

ＵＳ２００４／００２８７２２Ａ１およびＷＯ０２／０３８９９Ａ１には、抗菌性添加剤、例えばＰＨＭＢを含む慢性創傷用のセルロース創傷被覆について記載されている。担体材料としてのセルロースは、創傷にくっつき易い不利な点を有し、これは被覆の交換を不便にし、治癒過程を損なう。

ＷＯ９７／０５９１０Ａ１には、ＰＨＭＢと例えばポリアクリル酸高吸収剤などのアニオン性ポリマーとの混合物を含むセルロース材料について記載されている。この記載された材料は、おむつおよび衛生ナプキンに使用され、創傷管理分野での使用について言及はない。

ＵＳ４６４３１８１Ａには、抗菌接着剤層でコートした基材を含む外科用被覆について記載されている。この抗菌剤は、特定の粒度のＰＨＭＢである。しかしながら、接着剤層におけるＰＨＭＢの存在は、被覆料の残部が細菌によりコロニー形成される可能性を排除できない。

同様に、ＷＯ８８／０１８７７Ａ１には、活性抗菌成分ならびに他の成分を含み得る親水性ゲル接着層を含む親水性ポリウレタン創傷被覆について記載されている。ヒドロゲルの接着層は一般に、創傷滲出物を吸収する性能は極めて限定されたものでしかない。しばしば、この目的のためにポリマーフォーム層が追加的に含まれなければならないので、創傷被覆の製造は、不便でコスト高となる。

したがって、従来技術から進んで、本発明の目的は、特に殺菌性の最適で長期の生物学的利用能を保証し、この方法における過剰な創傷滲出物を吸収することができ、空気および水分の交換を可能とし、製造が簡単で安価な創傷接触材料を製造するための、医療用途に好適な抗菌性ポリマー材料を製造することである。

したがって、本発明は、ＰＨＭＢまたはＰＨＭＢ塩酸塩、およびまた高吸収剤を含む発泡親水性ポリウレタンゲルを提供するものであって、ＰＨＭＢおよび／またはＰＨＭＢ塩酸塩が微粒子の分散液および／または均質な溶液としてポリウレタンゲル中に存在することを特徴とする。

発泡ポリウレタンゲルは、例えば独立セルまたは連通セル、好ましくは開いた連通セルであるポリウレタンゲルフォームである。フォーム孔寸法は、一般的に１０〜２０００μｍ、好ましくは５０〜５００μｍで一般に変化する。

本明細書で使用されるように、微粒子分散液は、担体材料中に細かく粉砕された、または微粉化された形態で分散された物質の実質的に均質な分散液を意味すると理解されたい。粒度は一般に、０．５〜５０μｍのレベルであり、１〜５μｍの粒子を使用することが好ましい。

高吸収剤の存在下で本発明の担体材料中にＰＨＭＢもしくはＰＨＭＢ塩酸塩を有する実質的に均質な微粒子分散液または溶液は、分泌液、特に創傷分泌液に関して、即時に生じるか、およびまたは１〜３０日、好ましくは２〜１５日、より好ましくは５〜７日の期間にわたって続く、同時に作用する抗菌効果とあいまって高い取り込み能を提供する。任意の１種の分泌液に対する取り込み能力は、他の因子の中でとりわけ分泌液の組成によって一般に大きく変わり、本発明のポリウレタンゲルの重量の１〜１５倍、好ましくは２〜１０倍変わる。

本発明のポリウレタンゲルフォームが創傷接触材料として使用される場合、それは、細菌を含む創傷滲出物がポリウレタンフォーム材料に吸収され、該創傷に遊離されて戻ることはけっしてなく、担体材料中の殺菌剤の驚くべき低濃度と広域スペクトル細菌とあいまって従来技術を超える細菌抑制に関するめざましい効果の増進をもたらす特有の特徴である。

創傷接触材料における本発明のポリウレタンゲルフォームの使用では、即時の効果およびそれを超えて数日にわたる長期の効果が、頻繁な被覆の交換によって損なわれることなく、組織の再形成を促進する利点を有する。ポリウレタンゲル担体のフォーム構造と創傷分泌液を吸収するための高吸収剤の吸収剤効果との組合せによる理想的な湿った媒体と一体化されて、良い治癒環境がもたらされる。ポリウレタンフォーム内での細菌の固定および殺傷は、再感染に対して創傷を首尾よく保護する。治癒の成功のさらなる増進は、１種以上のさらなる活性剤の添加、および／または酵素、成長因子もしくは他に皮膚もしく幹細胞由来の細胞移植によって考えられる。これは、場合によってはまた、創傷接触材料の追加的層に存在させることであり得る。患者の健康は、皮膚にやさしい親水性弾性ポリウレタンフォーム材料によって、および／または痛みの緩和のために担体材料中に追加的に含まれる局所麻酔薬によって増進される。創傷被覆のフォーム構造は、創傷への熱的断熱も与える。

有用なポリマー材料は、非芳香族イソシアネートおよび
ａ）２〜６個の水酸基、２０〜１１２の水酸基価および１０重量％以上のエチレンオキシド（ＥＯ）含量のポリエーテルポリオール、
ｂ）酸化防止剤、
ｃ）触媒、
ｄ）ヘキサメチレンジイソシアネートまたは変性ヘキサメチレンジイソシアネート、
ｅ）抗菌活性剤、
ｆ）高吸収剤、
ｇ）発泡剤
から特に構成された１種の親水性ポリウレタンフォームゲルを含み、ここで、ポリウレタンの形成成分ａ）およびｄ）の官能基の積は少なくとも５．２であり、触媒量ｃ）は、ポリオールａ）を基準として０．００５重量％〜０．５重量％であり、酸化防止剤ｂ）の量は、ポリオールａ）を基準として少なくとも０．１重量％であり、成分ｄ）中の遊離のＮＣＯ基の、成分ａ）中の遊離のＯＨ基に対する比（イソシアネートインデックス／１００）は、０．３０〜０．７０の範囲で選択され、活性剤ｅ）の量は、ポリオールａ）を基準として０．０００１重量％〜２５重量％、好ましくは０．００１重量％〜５重量％、およびさらに好ましくは０．０１重量％〜１重量％である。本発明のポリウレタンゲル材料のイソシアネートインデックス（Ｋ，反応に使用される遊離のＮＣＯ基の、遊離のＯＨ基に対する比Ｘ１００）は、使用されるイソシアネート成分（Ｆ_Ｉ）およびポリオール成分（Ｆ_Ｐ）の官能性に従って３０〜７０の範囲、好ましくは４５〜６０の範囲で変化する。ゲル形成に必要なイソシアネートインデックスは次式

を使用して非常に簡単に評価できる。

ゲルに所望される粘着性および弾性に依存して、使用される実際のイソシアネートインデックスは、計算値から±２０％まで異なることができる。高吸収剤ｆ）の量は、ポリウレタン形成成分ａ）およびｄ）の合計量を基準として、０．１重量％〜５０重量％、好ましくは２〜３０重量％、およびさらに好ましくは２５重量％〜２９重量％である。

本発明のポリエーテルポリオールａ）は、それ自体知られており、例えば、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシドまたはテトラヒドロフランなどのエポキシドそれら自体、またはこれらのエポキシド、好ましくはエチレンオキシドとプロピレンオキシドを、適切な場合には互いに混合して、もしくは互いに別々に、水、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビトールもしくはサッカロースなどの少なくとも２つの反応性水素原子を有する出発物質に付加することによる重合によって例えば調製される。使用されるべき後述される高分子量ポリヒドロキシ化合物の代表例は、例えば、Ｈｉｇｈ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｖｏｌ．ＸＶＩ，“Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”（Ｓａｕｎｄｅｒｓ−Ｆｒｉｓｃｈ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌ．１，１９６２，３２〜３４ページ）に列挙されている。本発明によって、３〜４個およびより好ましくは４個のヒドロキシル基および２０〜１１２、好ましくは３０〜５６の範囲の水酸基価を有するポリエーテルポリオールが好ましい。本発明によれば、使用されるポリエーテルポリオールのエチレンオキシド含量は、好ましくは２０重量％以上である。

イソシアネート成分ｄ）は、単量体もしくは三量体のヘキサメチレンジイソシアネート、またはビウレット基、ウレチジオン基、アロファネート基、もしくは少なくとも２個の反応性水素原子とエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドなどのエポキシドとを有するよく知られた出発成分に基づいたＯＨ価８５０以下、好ましくは１００〜６００のポリエーテルポリオールもしくはポリエーテルオリオールの混合物とのプレポリマー化によって変性されたヘキサメチレンジイソシアネートを含む。変性ヘキサメチレンジイソシアネート、特に単量体ヘキサメチレンジイソシアネートの残留レベルが０．５重量％より低い、ＯＨ価２００〜６００のポリエーテルジオールとのプレポリマー化によるものが好ましい。

有用な触媒ｃ）は、水酸基とイソシアネート基との反応に対して活性なもの、好ましくは一般にポリウレタン化学において知られているものを含む。使用される実例となる触媒は、三級アミンであって、トリエチルアミン、Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ’−ジメチルアミノエチルピペラジン、ペンタメチルジエチレントリアミンなど、もしくは他に触媒として知られ、ジメチルアミンなどの二級アミンとアルデヒド（ホルムアルデヒド）またはケトン（アセトン）およびフェノールなどから形成されるマンニッヒ塩基、または２，２，４−トリメチル−２−シラモルホリン、および１，３−ジエチルアミノメチルテトラメチルジシロキサンなどのＣ−Ｓｉ結合を有するシラアミンである。有用な触媒はさらに、有機金属化合物、特に、酢酸錫（ＩＩ）、エチルへキサン酸錫（ＩＩ）などの錫化合物、例えばジブチル錫ジクロライド、ジブチル錫ジラウレート、ジブチル錫マレエートなどの錫（ＩＶ）化合物、無水ポリエーテルポリオールａ）に溶解し、２〜１８、好ましくは６〜１８の炭素原子を有する線状、分岐状、飽和もしくは不飽和のカルボン酸に基づくカルボン酸ビスマス（ＩＩＩ）を含む。２，２−ジメチルオクタン酸（例えば、Ｖｅｒｓａｔｉｃ ａｃｉｄ，Ｓｈｅｌｌ）などの三級カルボキシル基を有する分岐状飽和カルボン酸のＢｉ（ＩＩＩ）塩が好ましい。これらカルボン酸が過剰な比率にあるこれらＢｉ（ＩＩＩ）塩の処方が特に好ましい。著しく有用であるのは、約１７％のＢｉ含量を有してＶｅｒｓａｔｉｃ１０酸（２，２−ジメチルオクタン酸）３モルが過剰であるこの酸のＢｉ（ＩＩＩ）塩の１モル溶液である。［ネオデカン酸Ｂｉ（ＩＩＩ），Ｃｏｓｃａｔ８３，Ｂｒｅｎｎｔａｇ ＮＶ社製］。さらに好適な触媒は、ドイツ公開明細書２９２０５０１の２９ページ、５行〜３１ページ、２５行に記載されている。

これらの触媒は、ポリオールａ）を基準として０．０３重量％〜０．２重量％の量で使用されるのが好ましい。

本発明のポリウレタンゲルのための有用な酸化防止剤ｂ）は、特に、ＢＨＴ（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）、Ｖｕｌｋａｎｏｘ ＢＫＦ（２，２’−メチレンビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）（Ｌａｎｘｅｓｓ）、Ｉｒｇａｎｏｘ １０１０（ペンタエリスリチルテトラキス［３−（３，５−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］）、Ｉｒｇａｎｏｘ １０７６（オクタデシル−３−（３，５−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート）（Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）またはトコフェノール（ビタミンＥ）などの立体障害フェノール安定剤である。α−トコフェノールタイプのものを使用することが好ましい。さらなる安定剤は、例えばＵｌｌｍａｎｎ（５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ＶｏｌｕｍｅＡ３，９１〜１１１ページ；ＶｏｌｕｍｅＡ２０，４６１〜４７９ページ；ＶｏｌｕｍｅＡ２３，３８１〜３９１ページ）に述べられている。フェノール安定剤の安定化特性は、有機化学的に置換されたスルフィドもしくはジスルフィド、例えばＩｒｇａｎｏｘ ＰＳ８００（ジラウリル３，３’−チオプロピネート）もしくはジオクチルジデシルジフルフィドの添加によりさらに増進されうる。互いにフェノールタイプとの組合せもまた可能である。

酸化防止剤は、ポリオールａ）を基準として０．１重量％〜２．０重量％、特には０．１５重量％〜０．５重量％の量で使用されるのが好ましい。上述の酸化防止剤混合物の場合、酸化防止剤は、ポリオールａ）を基準として個々の物質ごとに０．０５重量％〜０．５重量％の量で使用されるのが好ましい。

活性剤ｅ）としては、本発明のポリウレタンゲルフォームは、少なくとも１種の殺菌剤、好ましくはポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）もしくはその塩、より好ましくはＰＨＭＢの塩酸塩を使用するが、また追加的に広域スペクトル抗生物質、抗菌活性剤、抗真菌活性剤、抗病原性ペプチド、局所麻酔薬、殺菌効果、止血効果、創傷治癒効果、免疫調節効果もしくは肉芽形成促進効果もしくは中枢神経系への効果を有する活性剤、酵素、特に抗菌効果を有するものであって、例えばリゾチーム、パパイン、トリプシン、バクチリシン、グルコースオキシダーゼなど、成長因子であって、特に表皮性成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子アルファ／ベータ（ＴＧＦ）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ，ＩＬＧＦ）、繊維芽成長因子（ＦＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、血液由来成長因子（ＢＤＧＦ）、組織成長因子もしくは成長様因子およびアメロゲニン様因子（ＧＡＦ）の群からの他の活性剤を単独または組み合わせて使用する。

有用な広域スペクトル抗生物質は、特にホスホマイシン、ゲンタマイシンもしくはムピロシンおよびまた抗菌性キノロンカルボン酸を含み、有用な抗ウイルス剤は、特にアシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、ジドブジンもしくは他のフォスカルネットなどのヌクレオシド類似ウイルス抑止剤を含み、有用な抗真菌剤は、特にフルコナゾール、クロトリマゾールもしくはイトラコナゾールなどのアゾール抗真菌剤およびテルビナフィンなどのアリルアミン、もしくはアモロルフィンなどのモルホリン、もしくはナタマイシンなどのポリンを含み、有用な抗病原性ペプチドは、例えばリゾチーム、局所麻酔薬、例えばリドカイン、ベンゾカイン、ブピバカインもしくはプロカインを含む。ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩単独での使用が極めて特に好ましい。

高吸収剤ｆ）は、公知のポリアクリル酸塩およびそのコポリマーの水吸収性塩、特にそのナトリウム塩およびカリウム塩である。それらは架橋していても、架橋していなくてもよく、また市販されている。特に好適な製品はＤＥ３７１３６０１Ａ１に開示されているものであり、また、完全に乾燥させることができる、ほんの少しの水の残存含量と圧力下の高膨潤能とを有する新世代の高吸収剤である。特に好ましい製品は、アクリル酸／アクリル酸ナトリウムをベースとした軽度に架橋したポリマーである。これらはＦａｖｏｒＴ（Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ）として入手できる。別の吸収剤は同様に好適であり、例としてカルボキシメチルセルロースおよびカラヤ（ｋａｒａｙａ）が挙げられる。

有用な発泡剤ｇ）は、ポリウレタン化学において普通の発泡剤を含む。これらは、例えば、イソシアネートと水との反応生成物としてその場で化学的に作り出される二酸化炭素、または低沸点の液体、例としてフルオロカーボン１１３、ヒドロフルオロクロロカーボン２２、ｎ−ペンタン、イソペンタン、シクロペンタン、ブタンおよびヘキサンが挙げられる、物理的に作用する、水を含まない発泡剤である。さらなる発泡剤は、例えば、Ｂｅｃｋｅｒ／Ｂｒａｕｎ，Ｋｕｎｓｔｓｔｏｆｆ−Ｈａｎｄｂｕｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ７，Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｒｌ Ｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｍｕｎｉｃｈ−Ｖｉｅｎｎａ，１９９３，１１５〜１１８ページに記載されている。しかしながら、不活性ガスが、本発明のポリウレタンを発泡するために特に有用である。この技術では、ガス、例えば窒素、希ガスまたは二酸化炭素は、水の添加なしに商業的に利用できるポリウレタン混合技術によって取り込まれる。

発泡の度合いは、取り込まれる発泡剤の量によって広い範囲内で変わり得る。

本発明のポリウレタンゲルは、例えば、Ｂｅｃｋｅｒ／Ｂｒａｕｎ，Ｋｕｎｓｔｓｔｏｆｆ−Ｈａｎｄｂｕｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ７，Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｒｌ Ｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｍｕｎｉｃｈ−Ｖｉｅｎｎａ，１９９３，１３９ページ以下に記載されているように、従来の方法で調製される。反応は、またその中に記載されているように、さまざまな方法で実施し得る。酸化防止剤ｂ）を含むポリオールａ）の総量の１〜１０％を取り、その中に触媒を溶解もしくは分散することが好ましく、本明細書では混合物Ａ）と呼ぶ。ポリオールａ）の残部を単独または複数の活性剤ｅ）および高吸収剤ｆ）と混合し、混合物Ｂ）を形成する。次いで、初めに混合物Ａ）と混合物Ｂ）とを混合し、次いで、イソシアネート混合物、この事例では場合によって変性ヘキサメチレンジイソシアネートｄ）を添加することによって反応を行うことができる。この方法において、本発明の親水性ポリウレタンゲルは、気体または液体として発泡剤ｇ）を直接添加することによって反応過程で発泡させ、発泡ゲルの密度は、ゲル塊の当初の密度の１／６に減少し、それゆえに容積は増加する。すべての成分Ａ）、Ｂ）、ｄ）およびｇ）を同時に混合することもまた、可能である。低沸点の液体を使用する場合、これらを、好ましくは成分Ａ）、Ｂ）またはｄ）の１つと混合する。広範に適用できる記載が、ＷＯ９４／０７９３５Ａ１の１９ページ、９行〜２２ページ、１８行にみられる。

自己接着的に弾性、もしくは別に非接着的に弾性であり、
（Ａ） （Ａ）および（Ｂ）の合計を基準として、２５〜６２重量％もしくは他に１５〜６２重量％、好ましくは３０〜６０重量％もしくは他に２０〜５７重量％、さらに好ましくは４０〜５７重量％もしくは他に２５〜４７重量％の、高分子量マトリックスとしての共有結合的に架橋したポリウレタン、および
（Ｂ） （Ａ）および（Ｂ）の合計を基準として、７５〜３８重量％もしくは他に８５〜３８重量％、好ましくは７０〜４０重量％もしくは他に８０〜４３重量％、さらに好ましくは６０〜４３重量％もしくは他に７５〜５３重量％の１種以上のポリヒドロキシ化合物であって、８００、好ましくは１０００、さらに好ましくは１５００より小さい分子量を有するヒドロキシ化合物を実質的に含まない液体分散剤として、二次原子価力によってマトリックス中に強固に保持され、１０００〜１２０００、好ましくは１５００〜８０００、さらに好ましくは２０００〜６０００の平均分子量、および２０〜１１２、好ましくは２５〜８４、さらに好ましくは２８〜５６の平均ＯＨ価を有するポリヒドロキシ化合物、およびまた
（Ｃ） （Ａ）および（Ｂ）の合計を基準として、０．００００１〜２５重量％、好ましくは０．００１〜５重量％、さらに好ましくは０．００１〜２．５重量％の活性剤、好ましくはポリヘキサメチレンビグアニド、より好ましくはその塩酸塩、および適切な場合には、１種以上のさらなる活性剤、およびまた
（Ｄ） （Ａ）および（Ｂ）の合計を基準として、０．１〜５０重量％、好ましくは２〜３０重量％、さらに好ましくは２５〜２９重量％の、高吸収剤、
（Ｅ） （Ａ）および（Ｂ）の合計を基準として、０．０１〜１０重量％の発泡剤、およびまたもし適切な場合には、
（Ｆ） （Ａ）および（Ｂ）の合計を基準として、０〜１００重量％の充填剤および／または添加物質を含み、
Ｉ） １種以上のポリイソシアネート、
ＩＩ） 平均分子量１０００〜１２０００および平均ＯＨ価２０から１１２を有する１種以上のポリヒドロキシ化合物、
ＩＩＩ）１種以上の抗菌活性剤、
ＩＶ） １種以上の水吸収性材料、
Ｖ） 室温で液体または気体である発泡剤、およびまた適切な場合は、
ＶＩ） イソシアネート基とヒドロキシル基との反応の触媒および促進剤、およびまた適切な場合には、
ＶＩＩ）ポリウレタン化学からそれ自体知られた充填剤および添加物質、
からなる混合物の反応によって得られるポリウレタンゲルからなる親水性ポリウレタンゲルフォームを好ましくは使用することもさらに可能であり、ここで、該混合物は、分子量８００未満を有するヒドロキシ化合物が実質的に存在せず、ポリイソシアネートの平均官能基数（Ｆ_Ｉ）が好ましくは２〜４であり、ポリヒドロキシ化合物の平均官能基数（Ｆ_Ｐ）が３〜６であり、イソシアネートインデックス（Ｋ）が式

（式中、Ｘは１２０以下、好ましくはＸは１００以下、さらに好ましくはＸは９０以下であり、Ｋインデックスは５０〜７０の価であり、特定した分子量およびＯＨ価平均は、数平均である）に従う。

このポリウレタンゲルは、例えばＤＥ３１０３４９９Ａ１、ＤＥ３１０３５００Ａ１およびＥＰ０１４７５８８Ａ１に記載されたように、それ自体知られた方法によって、ポリウレタン化学からそれ自体知られた出発化合物から得られる。しかしながら、ある事例では非接着性弾性ゲルが得られ、また他には自己接着性ゲルが得られるように、所望のゲルの特性を区別するためのゲル形成成分の選択には、上記で規定された条件に従うことが重要である。

好ましいポリヒドロキシ化合物は、上述の公開明細書により特に特定されたポリエーテルポリオールである。

有用なポリイソシアネート成分Ｉ）は、環状脂肪族イソシアネートだけでなく、芳香族イソシアネートを含む。好ましい環状脂肪族ポリイソシアネートは、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネートおよびまたそのビウレットおよび三量体および水素添加ジフェニルメタンジイソシアネート（「ＭＤＩ」）グレードである。好ましい芳香族ポリイソシアネートは、蒸留によって得られるものであり、４，４’−および２，４’−異性体のＭＤＩ混合物、もしくは４，４’−ＭＤＩおよびまた、トリレンジイソシアネート（「ＴＤＩ」）グレードなどである。ＴＤＩグレードはまた、ビウレット化または三量化などの変性によるより高い官能性部分を含む。このポリイソシアネートを特徴付けるジイソシアネートは、特に例えば、非変性芳香族イソシアネートもしくは脂肪族ジイソシアネートからなる群、または他にアミン、ポリオールもしくはポリエーテルポリオールとプレポリマー化することによって形成される変性製品から選択することができる。

有用なポリヒドロキシ化合物ＩＩ）は、非芳香族イソシアネートから構成されるポリウレタンフォームゲルの記載において上記でａ）で示された材料を含む。

有用な活性剤ＩＩＩ）は、非芳香族イソシアネートから構成されるポリウレタンフォームゲルの上記の記載においてｅ）で示されたもの、好ましいとされたもの、および特に好ましいとされたものを含む。ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩単独で使用することが極めて特に好ましい。

有用な水吸収性材料ＩＶ）は好ましくは、非芳香族イソシアネートから構成されるポリウレタンフォームゲルの上記の記載においてｆ）で高吸収剤、好ましくはｆ）で好ましいとされた高吸収剤を含む。

有用な発泡剤Ｖ）は、非芳香族イソシアネートから構成されるポリウレタンフォームゲルの上記の記載においてｇ）で示される、ポリウレタン化学において一般的なものを含む。これらの特性に依存して、これらの発泡剤は、溶解状態で最終ポリウレタンフォーム中に存在する。

イソシアナート基とヒドロキシル基との反応に有用な触媒および促進剤ＶＩ）は、適切な場合には、非芳香族イソシアネートから構成されるポリウレタンフォームゲルの上記の記述においてｃ）で示されるものを含む。

有用な充填剤および添加物質ＶＩ）は、ポリウレタン化学からそれ自体知られた添加物質を含む。このような添加物質は、適切な場合には、非芳香族イソシアネートから構成されたポリウレタンフォームゲルの上記の記載において述べられた酸化防止剤を含む。本発明によれば、フォームゲルの親水性物質は、ポリウレタンフォームゲルの総重量を基準として、好ましくは１００重量％までの、充填剤、染料、金属顔料、増粘剤、表面活性物質、増量剤、樹脂などを添加し得る。有用な無機充填剤としては、特に、酸化亜鉛、二酸化チタン、バライト、チョーク、石膏、キーゼル石、炭酸ナトリウム、酸化セリウム、石英砂、カオリン、カーボンブラックおよびマイクロバルーンおよびまた、０．１〜１ｍｍ長のガラス繊維などの短繊維から構成される粉末が挙げられる。有機充填剤としては、特に、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ユリア−ホルムアルデヒドおよびポリヒドラゾジカーボンアミド、膨張性粉末および繊維長が０．０１ｍｍ未満の繊維、例えばＡｂｓｏｒｂｅｎｔ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｒａｎｎｏｎ−Ｐｅｐｐａｓ，Ｈａｒｌａｎｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ−Ｏｘｆｏｒｄ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｔｏｋｙｏ，１９９０，９〜２２ページ）に述べられたようなポリアクリル酸およびその塩または他のものをベースとした繊維、およびまた織物繊維、例えばポリエステル繊維もしくはポリアミド繊維として使用される材料が挙げられる。有用な染料または着色顔料は、特に食品、包装もしくは化粧品として使用されるもので、酸化鉄顔料もしくは酸化クロム顔料、フタロシアニンもしくはモノアゾ基礎原料をベースとした顔料を含む。有用な界面活性物質は、例えばセルロース粉末、活性炭およびシリカ製品を含む。

ゲルの接着力を改変するために、ゲルは、場合によって、増量剤および樹脂、すなわちポリマーのビニル化合物、接着技術で通例のポリアクリレートおよび他のコポリマー、または他の天然材料をベースとした接着剤を、ゲル組成物の重量を基準として、１０重量％のレベルまで添加することを含む。

本発明のポリウレタンゲル組成物は、例えばＢｅｃｋｅｒ／Ｂｒａｕｎ，Ｋｕｎｓｔｓｔｏｆｆ−Ｈａｎｄｂｕｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ７，Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｒｌ Ｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｍｕｎｉｃｈ−Ｖｉｅｎｎａ，１９９３，１３９ページ以下に記載された従来の方法で調製される。またその中に述べられているように、異なる手順および異なる機械を使用してその反応を実施することができる。

本発明のポリウレタンフォームゲル組成物は、一般に医療機器、特に成形品および接着剤層、好ましくは皮膚、粘膜、開放創もしくは例えば、唾液、血液、創傷分泌液、尿、糞便もしくは汗などの体液および分泌物／滲出物とのような、ヒトおよび動物組織と接触する製品を製造するために一般に使用することができる。これら材料はまた、皮膚への接着および固定に有用である。

創傷管理分野、特に、プラスター、迅速な創傷被覆として、例えば、大きなもしくは慢性の創傷、例えば熱傷のための創傷接触材料として、または創傷取り扱い製品を身体表面に付着させるために使用される、弱くもしくは強く自己接着する、または他に非接着性弾性の少なくとも一つの層として、本発明のポリウレタンフォームゲル組成物を使用することが好ましい。これらはさらに、血液または創傷滲出物を吸収するのに利用できるとともにまた、緩衝材および熱断熱用として利用できる。利用のさらなる分野としては、例えば整形用品、衛生および化粧用品、または強力に水分を吸収する膨張性緩衝パッドおよびインサート、例えば靴のインサート、適切な場合にはまた、クッションもしくは緩衝要素用の圧力分散充填組成物としての使用が挙げられる。

本発明のポリマーおよび創傷接触材料におけるその使用は、例えば以下の利点を可能とする；
− 創傷の微生物感染の抑制および再感染の防止
− 創傷滲出物の吸収および不可逆的保持、およびそれによる治癒過程のサポート
− 創傷滲出物とともにフォームに吸収された細菌の殺傷
− ポリウレタン材料の皮膚相容性
− 創傷接触材料の頻繁な交換（現在一日当たり数回）が不要になり、少なくとも３日から５日まで創傷上に該接触材料をとどめておくことが可能となり、そのため新しい皮膚組織が破壊されることなく良好に形成することができる。
− 創傷の断熱
− 細菌の抑制を支援する抗生物質または痛み緩和用の局所麻酔薬などのさらなる活性剤をポリマー中に取り込ませ、それから継続的に再びゆっくり放出させることができる。
− 適切な場合に、酵素、成長因子および細胞移植（例えば幹細胞）を介して創傷治癒の促進。

本発明のポリマーから作られた考えられる創傷接触材料は、殺菌剤、好ましくはＰＨＭＢを含み、および高吸収剤および適切な場合には、自己接着性であり、適切な場合には、創傷と直接接触し、また、場合によっては、皮膚に創傷接触材料を固定するためのさらなる接着性層およびまた、感染耐性ポリウレタンフォーム、および高吸収剤およびまた、場合によっては、創傷接触材料の機械的保護および処理のための、およびまた水分および微生物の侵入に対して本発明のポリウレタンフォームを保護するための、例えばポリウレタンからなる空気および外部に水分を通すポリマーフィルムカバーを含む感染耐性ポリウレタンフォームから少なくともなる。

感染耐性ポリウレタンフォームを固定するための任意の接着層は、同様に、場合によって、抗菌性物質、好ましくはＰＨＭＢ、または痛み緩和物質を任意に与えることができる。本発明のポリウレタンフォームは、適切な場合に、同様に創傷治癒促進剤、鎮痛剤、殺菌剤、抗生物質、酵素、成長因子もしくは細胞を含むことができる、例えばコラーゲン、アルギン酸塩、親水コロイド、ヒドロゲル、親水繊維、セルロースフリース、従来のシリコン層、合成（ポリウレタン）ポリマーまたは無機シリカゲル繊維ポリマーなどのさまざまな物質の層で、創傷面に塗布することができる。これら材料は、本発明のポリウレタンフォームに水分を通させることができる。このさらなる層は、例えば滲出物吸収フォーム同様に、ＰＨＭＢを含み得、創傷と直接接触する細菌を抑制することができ、本発明のポリウレタンフォームによって介在される効果の加速された再現を保証する。このさらなる層は、創傷が特に感受性の場合に、本発明のポリウレタンフォームのための特に皮膚にやさしい、組織を傷つけない表面として機能することができる。

創傷接触材料におけるさまざまな層の上述の集合体は、使用前に直接開けられる無菌の包装を形成するためのフィルム様の材料に入れることができる。

このような創傷接触材料の構成は、一般に知られたことであり、例えば、ＷＯ０２／１００４５０Ａ１に記載され、その中の図１〜図６に示されている。

好ましいこと、特に好ましいこと、または極めて特に好ましいことは、パラメータを利用する実施形態、化合物、定義および好ましくは、特に好ましくは、または極めて特に好ましくはのもとで述べられる説明に与えられる。

しかしながら、本明細書で列挙された一般的もしくは好ましい定義、パラメータ、化合物および説明はまた、互いに、すなわちそれぞれの範囲および好ましい範囲間で、任意の所望のしかたで組み合わせ得る。

以下の実施例は、本発明を特に説明することを意図するものであるが、本発明はそれに制限されるものではない。
（実施例）

板紙カップ中で、Ｌｅｖａｇｅｌ（登録商標）ＳＮ１００［Ｂａｙｅｒ ＭａｔｅｒｉｌａｌＳｃｉｅｎｃｅ ＡＧ、プロピレンオキシドとエチレンオキシド（ＥＯ）のポリオールインターポリマー、ペンタエリスリトールスターター、エチレンオキシドエンドブロック、ＯＨ価４、平均分子量６４００、ＥＯ含量２０重量％、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）０．５重量％で安定化）６４．２２ｇをＦＡＶＯＲ（登録商標）−ＰＡＣ２３０（Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ、ポリアクリル酸、架橋したグラフトポリアクリル酸−ポリアルコールコポリマーの塩をベースとした高吸収剤）２７．５２ｇおよび予め補助的に真空乾燥キャビネット内で８０℃で乾燥させたＰＨＭＢ塩酸塩１．００ｇを攪拌することによって混合した。次いで、Ｌｅｖａｇｅｌ（登録商標）ＳＮ１００ ２．７０ｇ中にジブチル錫ラウレート０．０５５ｇの新たに調製した溶液を添加し、その後完全に混合した。最後に、Ｄｅｓｍｏｄｕｒ（登録商標）Ｅ３０５（Ｂａｙｅｒ ＭａｔｅｒｉａｌＳｃｉｅｎｃｅ ＡＧ、ヘキサンメチレンジイソシアネート７モルと、ポリプロピレンオキシド１モルに基づき平均分子量４００ｇ／モル、ＮＣＯ含量約１２．３〜１３．３重量％のＮＣＯ末端プレポリマー）５．５０５ｇとイソペンタン５ｇとを添加し、次いで１分間混合し、その塊をテフロン（登録商標）皿に注いだ。浅黄色粘着性フォームが得られた。

Claims (5)

1. 殺菌剤としてＰＨＭＢおよび／またはその塩酸塩を含む発泡親水性ポリウレタンゲルであり、高吸収剤とともに、前記殺菌剤が、粒子のサイズが０．５〜５０μｍである微粒子分散液および／または均質溶液としてポリウレタンゲル中に存在することを特徴とする発泡親水性ポリウレタンゲル。
2. 微粒子分散液の粒子のサイズが１〜５μｍである、請求項１に記載の発泡親水性ポリウレタンゲル。
3. 広域スペクトル抗生物質、抗菌活性剤、抗真菌活性剤、抗病原性ペプチド、局所麻酔薬、殺菌効果、止血効果、創傷治癒効果、免疫調節効果もしくは肉芽形成促進効果、または中枢神経系への効果を有する活性剤の群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤を単独または組み合わせて追加的に使用することを特徴とする、請求項１または２に記載の発泡親水性ポリウレタンゲル。
4. 医療機器を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の発泡親水性ポリウレタンゲルの使用。
5. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の発泡親水性ポリウレタンゲルを含む創傷接触材料。