JP5011118B2 - インドメタシンを含有する外用液剤 - Google Patents

Description

本発明は使用感及び吸収性に優れ、経時的に結晶析出が生じないインドメタシンを含有する外用液剤に関する。

インドメタシンを含有する外用製剤としてゲル剤、クリーム剤、液剤等が上市されており、それぞれの剤型に特有の特徴を有している。例えばゲル剤や液剤は、多量のアルコールを含んでいるため、インドメタシンの溶解性がよく、皮膚からの吸収性にも優れている。しかし、ゲル剤は、使用時にゲル剤特有のヨレを生じ、使用感が悪い。一方、クリーム剤は、油分が十分に配合されているため使用後のベタツキが無く使用感は良好であるが、インドメタシンの溶解性が不十分なため、ゲル剤に比べ皮膚からの吸収性が悪い。また、液剤は、皮膚からの吸収性も良好であり汎用されているが、塗布時に乾きが遅く、たれが生じるなどの点で使用感に問題があった。

通常、インドメタシンを含有する液剤には製剤の変色やインドメタシンの含量低下を抑制するために亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸塩等を配合することが知られている（特許文献１）。しかし、インドメタシンと亜硫酸塩を含有する液剤を低温条件にて保存すると経時的に結晶析出が生じるため、種々の析出防止方法が講じられてきた。

インドメタシンを含有する外用液剤の結晶析出の防止方法としては、インドメタシン 、ビタミンＥ類、経皮吸収促進剤である中鎖脂肪酸エステルを配合した低級アルコール−水系基剤にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤を配合したインドメタシン外用液剤（特許文献２）、インドメタシン、低級アルコール又はアセトン、クロタミトン、グリコール類を配合した外用液剤（特許文献３）等が知られている。しかし、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤やクロタミトンの配合は刺激性がある可能性があり、配合することは避けることが望ましい。

以上の点から、使用感及び吸収性に優れ、いかなる環境下でも、経時的に結晶析出が生じないインドメタシンを含有する外用液剤について未だ満足できるものは得られていない。
特開昭５９−８８４１９号公報 特開平６−９３９４号公報 特開昭５８−１２４７１６号公報

以上より、使用感及び吸収性に優れ、特に低温環境下においても、経時的に結晶析出が生じないインドメタシンを含有する外用液剤が求められていた。
すなわち、本発明は、使用感及び吸収性に優れ、特に低温環境下においても、経時的に結晶析出が生じないインドメタシンを含有する外用液剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、非常に驚くべきことに、インドメタシン、低級アルコール、水、亜硫酸塩を含有する製剤に、平均分子量が３０００〜１５０００のポリエチレングリコールを配合することで、特に低温環境下においても、製剤の経時的な結晶析出が抑制されることを見出し、また、かように得られる液剤は、塗布時の乾きが早く、たれを生じることもなく、使用感に優れていることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、インドメタシン、低級アルコール、水、亜硫酸塩及び平均分子量が３０００〜１５０００のポリエチレングリコールを含有する外用液剤を提供するものである。

使用感及び吸収性に優れ、特に低温環境下においても、経時的に結晶析出が生じない、インドメタシンを含有する外用液剤を提供することができる。

本発明におけるインドメタシンの含有量は、外用液剤全量に対して通常０．１〜３質量％、好ましくは０．２〜２質量％、特に好ましくは０．５〜１．５質量％である。

本発明における低級アルコールは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等を例示することができ、このうちエタノールまたはイソプロパノールが特に好ましい。低級アルコールの含有量は、インドメタシンの溶解性、吸収性の点から外用液剤全量に対して通常３５〜６５質量％、好ましくは４０〜６０質量％、特に好ましくは４５〜５５質量％である。

本発明における水の含有量は、製剤の使用感及び安定性の点から外用液剤全量に対して通常２５〜５５質量％、好ましくは３０〜５０質量％、特に好ましくは３５〜４５質量％である。

本発明における低級アルコールと水の含有量は、インドメタシンの溶解性、吸収性及び製剤の使用感並びに安定性の点から、合計で外用液剤全量に対して４０〜９９．８８質量％であり、好ましくは７０〜９９質量％、特に好ましくは８０〜９５質量％である。

本発明における亜硫酸塩は、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム等が例示され、特に亜硫酸水素ナトリウムが好ましい。亜硫酸塩の含有量は、インドメタシンの安定化及び製剤の変色抑制の点から外用液剤全量に対して通常０．０１〜１質量％、好ましくは０．０５〜０．５質量％、特に好ましくは０．１〜０．３質量％である。

本発明におけるポリエチレングリコールの平均分子量は、３０００〜１５０００の範囲であり、好ましくは４０００〜１００００、特に好ましくは６０００とすることが、外用液剤の経時的な結晶析出の抑制の観点から望ましい。実施例に開示されている通り、ポリエチレングリコールの平均分子量を上述の範囲とすることで、外用液剤における経時的な結晶析出が抑制できる。平均分子量３０００〜１５０００のポリエチレングリコールは、室温で固体であり、インドメタシンの溶剤にはなりえない。また界面活性剤でもない。それにもかかわらず、この特定の分子量のポリエチレングリコールの配合によって、インドメタシンの結晶析出が抑制される。このようなポリエチレングリコールは、保湿剤、増粘剤、溶解補助剤等に広く利用されているものを使用することができ、具体的な市販品としては、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００（以上、日本油脂製）、ポリエチレングリコール８０００（ＩＣＮ製）、ポリエチレングリコール１５０００（Ｍｅｒｃｋ製）などが例示される。これらのポリエチレングリコールは、１種単独で、又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。平均分子量は、例えば、ゲルパーミエーションクロマトグラフにより算出することができる。

本発明におけるポリエチレングリコールの含有量は、特に限定されるものではないが、外用液剤全量に対して通常０．０１〜２．５質量％、好ましくは０．０５〜２質量％、更に好ましくは０．１〜１．５質量％、特に好ましくは０．５〜１．５質量％とすることが、本発明における外用液剤の経時的な結晶析出の抑制の観点から望ましい。

外用液剤全量に占めるインドメタシン、亜硫酸塩及びポリエチレングリコールの含有質量比率は、インドメタシンの安定化及び結晶析出抑制効果の点から、インドメタシンを１とした場合に、亜硫酸塩は通常０．００３〜１０、好ましくは０．０２５〜２．５、特に好ましくは０．０７〜０．６、ポリエチレングリコールは通常０．００３〜２５、好ましくは０．０２５〜１０、更に好ましくは０．０７〜３、特に好ましくは０．３〜３であるのが好ましい。

本発明の外用液剤は、ゲル化剤、油分、中和剤、保存剤及び湿潤剤等を含有することが可能であるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。

ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマーなどのアクリル酸系高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール類等があげられる。

油分としては、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素類や、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル及びミリスチン酸オクチルドデシル等のエステル類等があげられる。

中和剤としては、クエン酸、リン酸、酒石酸、乳酸などの有機酸、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどのアミン類等があげられる。

保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等があげられる。

湿潤剤としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、オレイルアルコール、１，３−ブチレングリコール、イソプロピレングリコール等の多価アルコールがあげられる。

本発明の外用液剤のｐＨは、インドメタシンの安定性ならびに皮膚刺激等の点から、通常ｐＨ４〜８、好ましくはｐＨ５〜７である。

本発明の外用液剤の投与量及び投与頻度は特に限定されず、症状、投与部位等の種々の条件に応じて適宜選択可能である。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１
インドメタシン１ｇ、ｌ−メントール３ｇをアジピン酸ジイソプロピル５ｇ、イソプロパノール５０ｇの混液に溶解した。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１ｇ、ポリエチレングリコール４０００（マクロゴール４０００、日本油脂製）１ｇを精製水３３ｇに溶解させ、これを先のインドメタシン溶液と均一になるまで混合した。その後、亜硫酸水素ナトリウム（亜硫酸水素ナトリウム、片山化学工業製）０．２ｇを加え、水酸化ナトリウムにてｐＨを５．８に調整し、精製水にて全量を１００ｇとした。これを攪拌混合することにより液剤を得た。

実施例２
実施例１のポリエチレングリコール４０００を、ポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００、日本油脂製）に替え、その他は実施例１と同様にして液剤を得た。

実施例３
実施例１のポリエチレングリコール４０００を、ポリエチレングリコール８０００（ポリエチレングリコール８０００、ＩＣＮ製）に替え、その他は実施例１と同様にして液剤を得た。

実施例４
実施例１のポリエチレングリコール４０００を、ポリエチレングリコール１００００（ポリエチレングリコール１００００、Ｍｅｒｃｋ製）に替え、その他は実施例１と同様にして液剤を得た。

比較例１
実施例１のポリエチレングリコール４０００を無配合とし、その他は実施例１と同様にして液剤を得た。

比較例２
実施例１のポリエチレングリコール４０００を、ポリエチレングリコール２０００（ポリエチレングリコール２０００、和光純薬工業製）に替え、その他は実施例１と同様にして液剤を得た。

比較例３
実施例１のポリエチレングリコール４０００を、ポリエチレングリコール２００００（マクロゴール２００００、三洋化成工業製）に替え、その他は実施例１と同様にして液剤を得た。

実験例１
調製した製剤の外観安定性を検討するために実施例１〜４及び比較例１〜３の各製剤をガラス瓶（２Ｋ瓶）に充填し、結晶析出の有無を確認した。結晶析出の有無は、目視により評価した。結晶析出が認められないものを○、結晶が析出したものを×とした。観察期間は、製造直後、−２０℃で１、２、３週間保存後を評価ポイントとした。その結果を表１に示す。

表１の結果より、ポリエチレングリコールのなかでも平均分子量が４０００（実施例１）、６０００（実施例２）、８０００（実施例３）及び１００００（実施例４）を配合した製剤は結晶析出が認められず経時的に安定であったが、ポリエチレングリコールを配合しない製剤（比較例１）、ポリエチレングリコールのなかでも平均分子量が２０００（比較例２）や２００００（比較例３）の製剤では結晶析出が認められた。尚、実施例２は−２０℃で保存した２ヵ月後においても結晶析出が認められず安定であった。
また、実施例１〜４の外用液剤は、塗布時の乾燥が早く、たれも生じることがなく使用感が良く、吸収性に優れていた。

Claims (5)

1. 次の成分（Ａ）〜（Ｃ）；
   （Ａ）インドメタシン、
   （Ｂ）亜硫酸塩、及び
   （Ｃ）平均分子量が３０００〜１５０００のポリエチレングリコール
   を、低級アルコール及び水に含有し、かつ
   外用液剤全量に占めるインドメタシン、亜硫酸塩及びポリエチレングリコールの含有質量比率が、インドメタシンを１とした場合に、亜硫酸塩は０．００３〜１０であり、ポリエチレングリコールは０．００３〜２５である、外用液剤。
2. 亜硫酸塩が、亜硫酸水素ナトリウムである請求項１に記載の外用液剤。
3. インドメタシンの含有量が０．１〜３質量％、亜硫酸塩の含有量が０．０１〜１質量％、ポリエチレングリコールの含有量が０．０１〜２．５質量％である請求項１又は２記載の外用液剤。
4. 低級アルコールの含有量が３５〜６５質量％、水の含有量が２５〜５５質量％である請求項１〜３のいずれか一項に記載の外用液剤。
5. インドメタシン及びポリエチレングリコールの含有質量比率が、インドメタシン１に対し、ポリエチレングリコールが０．００３〜３である請求項１〜４のいずれか１項に記載の外用液剤。