JP5073651B2 - 抗ウィルス剤、抗腫瘍剤または抗寄生虫剤ならびにカルベオール、チモール、オイゲノール、ボルネオールおよびカルバクロールから選択される活性剤を含んでなる製薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、２種の治療用活性物質を含んでなる製薬組成物に関するものであり、そのうちの１種は、他の種に対して増強作用を発揮するものであり、ならびに本発明は、前記組成物の使用に関する。

治療剤の有効性は、使用される用量に依存し、部分的耐性の場合、所望の有効性に到達させるために治療剤の用量を増加させることを必要とすることが知られている。この用量増加は、処置患者の病態をかなり複雑にし得る副作用および急性毒性または慢性毒性の問題をもたらす。

前記部分的耐性は、完全耐性に変わり得る。この場合、用量増加により、もはやいずれの有益な治療効果をも持たず、毒性作用だけが観察される。このような場合の治療は、治療剤を変えることにある。

この事象の連鎖は、それ自体繰り返され、最も重大な状況：複数治療剤に対する完全耐性（多剤耐性）となり得る。

例えば、特に免疫抑制患者の治療は益々困難となり、患者の予想寿命は、相応して短くなる。さらに、患者の生活の質は、高用量の治療剤の投与によってかなり影響を受ける。

本発明は、少なくとも２種の治療用活性物質を組み合わせることを提案することにより、これらの問題を軽減することに関するものであり、そのうちの１種が、他の種の活性を増強し、各々の治療用活性物質の用量を低下させる可能性があるのみならず、耐性疾病により引き起こされる感染症患者の治療を可能にする。

この点において、本発明は、
− カルベオール、チモール、オイゲノール、ボルネオール、カルバクロール、アルファ−イオノン、ベータ−イオノン、ならびにそれらの異性体、誘導体および混合物からなる群から選択される少なくとも１種の第一の治療用活性物質、および
− 抗腫瘍剤である少なくとも１種の第二の治療用活性物質、を含んでなることを特徴とする製薬組成物を提供する。

第一の治療用物質は、化学合成により、または植物源から得ることができる。

本発明の組成物中の抗腫瘍剤が、葉酸拮抗剤、抗代謝物、アルキル化剤、白金塩、アントラサイクリンおよび挿入剤、抗トポイソメラーゼ類、細胞骨格に作用する薬剤、ブレオマイシン、アスパラギナーゼ、ならびにそれらの混合物からなる群から選択されることが好ましい。

該抗腫瘍剤が、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、メクロロエタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、チオテパ、マイトマイシンＣ、アジリジニルベンゾキノン（ＡＺＱ）、ブスルファン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ホテムスチン、カルボプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシンまたはアドリアマイシン、エピルビシン、ダクチノマイシンまたはアクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アムサクリン、テノポシド、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）、ならびにそれらの混合物からなる群から選択されることがより好ましい。

より特に好ましい抗腫瘍剤組成物は、該第一の治療用活性物質がカルバクロールであり、該抗腫瘍剤がドキソルビシンの組成物である。

別のより特に好ましい抗腫瘍剤組成物は、該第一の治療用活性物質がチモールであり、該抗腫瘍剤がドキソルビシンの組成物である。

さらに別のより特に好ましい抗腫瘍剤組成物は、該第一の治療用活性物質がカルベオールであり、該抗腫瘍剤がドキソルビシンの組成物である。

本発明はまた、カルベオール、チモール、オイゲノール、ボルネオール、カルバクロール、アルファ−イオノン、ベータ−イオノン、ならびにそれらの異性体、誘導体および混合物からなる群から選択される第一の治療用活性物質を含有する少なくとも１つの第一の容器、および抗腫瘍剤である第二の治療用活性物質を含有する少なくとも１つの第二の容器を含んでなることを特徴とするキットを提案する。

本発明はさらに、カルベオール、チモール、オイゲノール、ボルネオール、カルバクロール、アルファ−イオノン、ベータ−イオノン、およびそれらの異性体、誘導体ならびに混合物からなる群から選択される少なくとも１種の第一の治療用活性物質、および抗腫瘍剤である少なくとも１種の第二の治療用活性物質を、腫瘍による疾患の患者に同時にまたは連続的に投与することを特徴とする腫瘍による疾患を治療する方法を提案する。

好ましくは、前記方法において、１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日ないし２００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の前記第一の治療用活性物質、および２ｍｇ／体重１ｋｇ／日ないし１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の抗腫瘍剤である第二の治療用活性物質を、腫瘍による疾患の患者に同時にまたは連続的に投与する。

本法において、前記第一の治療用活性物質は、カルバクロール、オイゲノールおよびカルベオールからなる群から選択され、前記第二の治療用活性物質は、ドキソルビシンであることが好ましい。

本発明は、以下の説明的記述において、より良好に理解され、他の目的ならびにそれらの利点がより明瞭になるであろう。

本発明による製薬組成物は、第一の治療用活性物質としてチモール、オイゲノール、カルバクロール、ボルネオール、カルベオール、アルファ−イオノン、ベータ−イオノン、ならびにそれらの誘導体および異性体ならびに混合物を含んでなる。

該第一の治療用活性物質は、純粋でなければならない。

これらの化合物自体は、周知の抗腫瘍特性を有する。

チモール、オイゲノール、カルバクロール、ボルネオールおよびカルベオール、アルファ−イオノンおよびベータ−イオノンは、種々の芳香族植物抽出物において種々の割合で見られる。すなわち、それらは、このような植物から精製できる。しかしながら、それらは、化学合成によって極めて簡便に得ることができる。

実際、本発明により現在、前記化合物は、本分野に特異的な医薬品として既に使用されている公知の抗腫瘍剤など、多数の治療用活性物質に対して増強作用を有することが発見されている。

したがって、本発明の製薬組成物に含まれる第二の治療用活性物質は、それ自体公知であり、本分野に特異的な医薬品として既に使用され、その活性が増強される抗腫瘍剤である。

任意の他の未来の抗腫瘍剤もまた使用できる。

本発明の製薬組成物に使用できる本分野に特異的な医薬品として既に使用されている公知の抗腫瘍剤の例、ならびにこれらの効果は、葉酸拮抗剤、抗代謝物、アルキル化剤、白金塩、アントラサイクリンおよび挿入剤、抗トポイソメラーゼ類、細胞骨格に作用する薬剤である純粋な第一の治療用活性物質により増強されるであろう。

メトトレキサートは、葉酸拮抗剤、および５−フルオロウラシルとして挙げることができ、フルオロデオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリンおよび６−チオグアニンは、抗代謝物として挙げることができる。

本発明の製薬組成物に使用されるアルキル化剤の中で、メクロロエタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルを挙げることができる。

アジリジン類の中で、チオテパ、マイトマイシンＣ、アジリジニルベンゾキノン（ＡＺＱ）、ブスルファンなどのアルキル化スルホネート類およびカルムスチン（ＢＣＮＵ）ならびにロムスチン（ＣＣＮＵ）などのニトロソ尿素、およびホテムスチンを挙げることができる。

本発明の製薬組成物に使用される白金塩は、シスプラチナムおよびカルボプラチンである。

本発明の製薬組成物に使用されるアントラサイクリンおよび挿入剤は、ダウノルビシン、ドキソルビシン（またはアドリアマイシン）、エピルビシン、ダクチノマイシン（またはアクチノマイシンＤ）、ミトキサントロンおよびアムサクリンである。

本発明の製薬組成物に有利に使用できる抗トポイソメラーゼ類の中で、テノポシド、エトポシド、イリノテカンおよびトポテカンを挙げることができる。

本発明の製薬組成物に使用される細胞骨格に作用する薬剤の中で、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキソール（登録商標）、タキソテール（登録商標）を挙げることができる。

ブレオマイシンおよびアスパラギナーゼなどの他の薬剤は、第二の治療用活性物質および抗腫瘍剤として本発明の組成物に有利に使用できる。

より特にカルバクロール、チモールまたはカルベオールと組み合わせて、ドキソルビシンが特に好ましい。

したがって、本発明の組成物に含んでなる第二の治療用活性物質は、このように既に公知である抗腫瘍剤であり、それらの活性は、第一の治療用活性物質により増強される。

本発明の製薬組成物に使用される抗腫瘍剤は、葉酸拮抗剤、抗代謝物、アルキル化剤、白金塩、アントラサイクリンおよび挿入剤、抗トポイソメラーゼ類、細胞骨格に作用する薬剤である。

メトトレキサートは、葉酸拮抗剤、および５−フルオロウラシルとして挙げることができ、フルオロデオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリンおよび６−チオグアニンは、抗代謝物として挙げることができる。

本発明の製薬組成物に使用されるアルキル化剤の中で、メクロロエタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルを挙げることができる。

アジリジン類の中で、チオテパ、マイトマイシンＣ、アジリジニルベンゾキノン（ＡＺＱ）、ブスルファンなどのアルキル化スルホネート類およびカルムスチン（ＢＣＮＵ）ならびにロムスチン（ＣＣＮＵ）などのニトロソ尿素、およびホテムスチンを挙げることができる。

本発明の製薬組成物に使用される白金塩は、シスプラチナムおよびカルボプラチンである。

本発明の製薬組成物に使用されるアントラサイクリンおよび挿入剤は、ダウノルビシン、ドキソルビシン（またはアドリアマイシン）、エピルビシン、ダクチノマイシン（またはアクチノマイシンＤ）、ミトキサントロンおよびアムサクリンである。

前記化合物は、単独、または互いに組み合わせて使用できる。それらの誘導体が抗腫瘍活性を有する場合、それらもまた使用できる。

より特にカルバクロール、チモールまたはカルベオールと組み合わせて、ドキソルビシンが特に好ましい。

当然ながら、本発明による製薬組成物は、上述の抗腫瘍剤のみの使用に限定されるものではない。実際、本発明に定義された第一の治療用活性物質により発揮された増強効果を考慮すると、他の公知または将来の抗腫瘍剤もまた首尾よく使用できる。

本発明による製薬組成物は、前記少なくとも第一および第二の治療用活性物質の同時投与または連続投与に好適であるように製剤化できる。

本発明の製薬組成物の製薬形態は、その使用に適合必要がある。例えば、それは、溶液、懸濁液、錠剤またはその他の形態で使用できる。非経口投与用組成物は一般に、使用直前に任意に調製できる製薬的に許容できる滅菌溶液または懸濁液である。

非水溶液または懸濁液の調製のために、オリーブ油、ゴマ油またはパラフィン油もしくはオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル類を使用することが可能である。滅菌水溶液は、水中の治療用活性物質の溶液から構成できる。水溶液は、ｐＨが適切に調整されている限り静脈投与に好適であり、および／または、例えば、十分な量の塩化ナトリウムまたはグルコースを添加することによって等張にする。

実際、抗腫瘍剤の化学構造を考慮し、第二に、カルベオール、カルバクロール、チモール、オイゲノール、ボルネオール、アルファ−イオノンおよびベータ−イオノンの化学構造を考慮すると、この理論により拘束されるものではないが、カルベオール、カルバクロール、チモール、オイゲノール、ボルネオール、アルファ−イオノンおよびベータ−イオノン、ならびにそれらの異性体、誘導体および混合物は、抗腫瘍剤と相互作用して、体内の生理的液体により容易に拡散し、標的感染細胞の細胞質内により容易に拡散する構造を有する複合体が形成されると考えられる。

しかしながら、本発明の製薬組成物の種々の成分が、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）またはトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）などの界面活性剤あるいはエタノールまたはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）などの溶媒の存在下で混合される場合、第一および第二の治療用活性物質の活性分子は、界面活性剤と溶媒の分子と会合し、増強複合体を形成しないことが示されている。

粘性による分散手段として水性寒天懸濁液が使用される場合、増強複合体を形成することが現在発見されている。

したがって、本発明の製薬組成物は、界面活性剤と溶媒なしで調製されることが好ましい。例えば、該製薬組成物は、非固化濃度での寒天、例えば、１リットルの懸濁液当り１グラムから５グラムの寒天の添加により粘性化された水性懸濁液として調製される。

本発明の製薬組成物は、前記第一および第二の治療用活性物質のそれぞれの用量を用いた治療に耐性のある局所または全身疾患の治療を可能にし、これらの用量は、これらの一方または他方（前記第一および第二の治療用活性物質単独）による、同一の疾患の治療に必要な用量よりも少ない。実際、本発明の製薬組成物は、前記第一の治療用活性物質の用量の使用を可能にし、前記第二の治療用活性物質と組み合わされる場合、それらの用量は、前記第一の治療用活性物質が単独で使用される場合に必要な用量よりも約２倍から５倍低くなり、前記第一の治療用活性物質と組み合わされる場合の前記第二の治療用活性物質の用量は、前記第二の治療用活性物質が単独で使用される場合に必要な用量よりも２倍から５倍低くなる。

この結果により、以下の利点を有する治療を提供できる：
− 感受性疾患に対してごく低用量で有効、
− 治療剤に耐性の疾患に対して有効、
− 数種の治療剤に耐性の疾患に対して有効、
− 再発現象の制御、
− 耐性の選択現象の制御。

これら全ての場合において、ごく低用量の投与を可能にする増強のために当業者に周知の毒性および／または副作用の危険性の減少がある。

さらに、治療で生じる費用は、使用される活性物質の少量の使用のため減少する。

本発明による製薬組成物は、リポソームの形態であるか、またはシクロデキストリンまたはポリエチレングリコールなどの支持体と会合できる。

本発明の製薬組成物は、主として治療剤に対する耐性および高用量の使用から生じる治療剤の毒性を一般に含んでなる腫瘍疾患に関連した問題に対処するための簡便かつ有効な手段である。

実際、カルベオール、チモール、オイゲノール、ボルネオール、カルバクロール、アルファ−イオノン、ベータ−イオノン、ならびにそれらの誘導体、混合物および異性体は、単純な分子であり、どれも毒性を有するものとしての記載がなく、それらの添加による第二の治療用活性物質に対する増強効果により、はるかに低い用量の前記第二の治療用活性物質の使用を可能にする。

次に第一の変形において、腫瘍疾患患者を治療する方法は、少なくとも１種の前記第二の治療用物質、すなわち、好適な抗腫瘍剤の好適な用量で組み合わされた少なくとも１種の前記第一の治療用活性物質の好適な用量を含んでなる、医師により判定された本発明の製薬組成物の用量を、前記患者に投与することにある。

第二の変形において、腫瘍疾患患者を治療する方法は、少なくとも１種の前記第一の治療用物質の医師により判定された用量に次いで、少なくとも１種の前記第二の治療用物質、すなわち、好適な抗腫瘍剤の好適な用量を、またはその逆の様式で前記患者に連続的に投与することにある。

これに関して、本発明は、前記第一の治療用活性物質の１種を含有する少なくとも１つの第一の容器、および前記第二の治療用活性物質の１種を含有する少なくとも１つの第二の容器を含んでなるキットを提供する。

前記キットは、同時投与に関して、所望の第一の治療用物質および所望の抗腫瘍剤の好適な用量の混合物を医療従事者が要求に応じて調製できるか、または少なくとも１種の前記第一の治療用活性物質の好適な用量に次いで、少なくとも１種の前記第二の治療用物質、すなわち、好適な抗腫瘍剤の好適な用量を、またはその逆の様式で連続的および別個に投与できる。

しかしながら、患者への投与直後に増強複合体を形成させ、作用させるために同時使用の混合物が好ましいであろう。

限定するのではなく説明目的で提供される一実施形態を記載する以下の実施例によって、本発明は、より明確になるであろう。

実施例１：ドキソルビシンによる腫瘍細胞の処置
インビボ試験は、５％のウシ胎仔血清（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬ、仏国）、１％のペニシリン−ストレプトマイシン−ネオマイシン、０．２％の重炭酸ナトリウムで補足されたＤＭＥＭ培地（ダルベッコー修飾イーグル培地）上で培養されたＨＥＰ（ヒト喉頭癌）、ＢＳＲ（ハムスター腎癌）およびＰ８１５（マウス肥満細胞腫）に対して実施された。培地の全容量の重量比としてこれらのパーセンテージが示される。

濃度を測定するために、一方では、ドキソルビシン（アドリアマイシン商標）単独、カルバクロール単独、チモール単独およびカルベオール単独に関して、他方では、０．０１２％のカルバクロールまたはチモール（１２ｍｇ／１００ｍＬの賦形剤溶液）、および０．０１６％のカルベオール（１６ｍｇ／１００ｍＬの賦形剤溶液）と混合された種々の濃度のドキソルビシンを含有する本発明の組成物に関して、５０％処置された腫瘍細胞、すなわちＩＣ_５０にて細胞毒性を誘導できる。

これらの組成物において、賦形剤は寒天溶液である。

細胞毒活性は、モスマン Ｔ（Ｍｏｓｍａｎｎ Ｔ）、１９８３年（「Ｒａｐｉｄ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓａｙｓ」、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．１９８３年）に従ったＭＴＴ法により測定されている。

ＩＣ_５０が測定された。得られた結果は、各細胞系に関する前記組成物の各々のμｇ／ｍＬでＩＣ_５０を示す表１に表されている。

カルバクロール単独およびチモール単独のＩＣ_５０は、０．０３％（３０ｍｇ／１００ｍＬ）であり、カルベオール単独のＩＣ_５０は、０．０４％（４０ｍｇ／賦形剤溶液１００ｍＬ）であることを表１は示している。したがって、本発明の試験された組成物の中で、カルバクロール、チモールおよびカルベオールは、アッセイに用いられた細胞系に対して、いずれも細胞毒性効果のない濃度である。

表１は、単独で使用されたドキソルビシンのＩＣ_５０が、細胞系に依って１５μｇ／ｍＬと２５μｇ／ｍＬとの間であることを示している。

表１に示された結果は、本発明による組成物のドキソルビシン濃度が３倍低い濃度で、試験された腫瘍細胞の５０％が細胞毒性効果を誘導できることを明瞭に立証している。

したがって、本発明の組成物は、ドキソルビシン単独またはチモール単独またはカルバクロール単独またはカルベオール単独と比較して、著しい抗腫瘍活性を示す。

さらに、ドキソルビシンに関して８μｇ／ｍＬのＩＣ_５０は、アッセイに使用された細胞系に対して細胞毒活性を示さない。

増強剤としてオイゲノール、ボルネオール、ならびにそれらの異性体および誘導体を用いることによって、他の系の公知の抗腫瘍剤により同様の結果が得られた。

この理論に拘束されるつもりはないが、抗腫瘍剤の化学構造および増強剤の化学構造を考察すると、カルバクロール、チモール、カルベオール、ならびにそれらの誘導体および類縁体などの増強剤が、抗腫瘍剤と相互作用して、より容易に生理的体液に拡散し、より容易に標的腫瘍細胞の細胞質内に拡散する構造を有する複合体を形成するものと、本発明者は考える。

当然ながら、本発明は、本明細書に記載された実施形態に決して限定されず、これら実施形態は、限定するのではなく、あくまで説明のために示している。

それどころか、本発明は、本明細書に記載された方法、手段ならびに、このように本発明の趣旨で実施されるそれら組合せの技術的等価体の全てを含んでなる。

Claims (12)

1. − カルベオール、チモールおよびカルバクロールならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の第一の治療用活性物質、および
   − ドキソルビシンである第二の治療用活性物質、
   を含んでなることを特徴とする製薬組成物。
2. 前記第一の治療用活性物質が、カルベオールであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
3. 前記第一の治療用活性物質が、チモールであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
4. 前記第一の治療用活性物質が、カルバクロールであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
5. 前記第一および第二の治療用活性物質が、寒天水溶液に懸濁されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記組成物が、界面活性剤または溶媒のいずれも含まないことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. − カルベオール、チモールおよびカルバクロールならびにそれらの混合物からなる群から選択される第一の治療用活性物質を含有する少なくとも１つの第一の容器、および
   − ドキソルビシンである第二の治療用活性物質を含有する少なくとも１つの第二の容器
   を含むことを特徴とするキット。
8. 前記第一の治療用活性物質が、カルベオールであることを特徴とする請求項７に記載のキット。
9. 前記第一の治療用活性物質が、チモールであることを特徴とする請求項７に記載のキット。
10. 前記第一の治療用活性物質が、カルバクロールであることを特徴とする請求項７に記載のキット。
11. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物を含む、患者における腫瘍による疾患の治療用医薬品。
12. 投与される用量が：
    − １日当たり体重１ｋｇにつき前記第一の治療用活性物質１０〜２００ｍｇ、および
    − １日当たり体重１ｋｇにつき前記第二の治療用活性物質２〜１００ｍｇ
    であることを特徴とする請求項１１に記載の治療用医薬品。