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DE19509697A1 - Neue Borneole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung - Google Patents

Neue Borneole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

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Publication number
DE19509697A1
DE19509697A1 DE19509697A DE19509697A DE19509697A1 DE 19509697 A1 DE19509697 A1 DE 19509697A1 DE 19509697 A DE19509697 A DE 19509697A DE 19509697 A DE19509697 A DE 19509697A DE 19509697 A1 DE19509697 A1 DE 19509697A1
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DE
Germany
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group
mmol
alkyl
groups
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19509697A
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English (en)
Inventor
Ulrich Dr Klar
Hermann Dr Graf
Siegfried Prof Dr Blechert
Anke Sachse
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Priority to PCT/EP1996/001324 priority patent/WO1997035839A1/de
Publication of DE19509697A1 publication Critical patent/DE19509697A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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Description

Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame Verbindungen, welche die Fähigkeit haben, die Tubulin-Polymerisation bzw. Tubulin-Depolymerisation zu beeinflussen.
Eine Reihe natürlicher Mitosegifte werden als Antitumormittel eingesetzt bzw. befinden sich in der klinischen Prüfung. Es existieren verschiedene Klassen dieser Mitosegifte, die ihre zytotoxische Wirkung entweder durch Inhibition der Polymerisation von Mikrotubuli im Spindelapparat entfalten (z. B. Vinca-Alkaloide, Colchicin) oder dies durch eine GTP- unabhängige Steigerung der Polymerisation des Tubulins und Verhinderung der Depolymerisation von Mikrotubuli erreichen (z. B. Taxol, Taxotere). Mitosegifte haben aufgrund bisher unverstandener physikochemischer Eigenschaften und durch die Besonderheiten neoplastischer Zellen eine gewisse Selektivität für Tumorzellen, es besteht jedoch auch eine nicht unerhebliche Zytotoxizität gegenüber nicht transformierten Zellen.
Vinca-Alkaloide besitzen bis heute große Bedeutung in der kombinierten Chemotherapie myeloischer Tumore. Taxane haben in jüngster Zeit bedeutende Anwendungsgebiete erschlossen, die durch bisher verfügbare Zytostatika nicht zugänglich waren, z. B. Ovarialkarzinome, maligne Melanome. Die Nebenwirkungen der Taxane sind allerdings denen anderer Zytostatika vergleichbar (z. B. Haarausfall, sensorische Neuropathie). Multi-Drug-resistente Tumorzellen, die das P-Glycoprotein überexprimieren sind gegenüber Taxanen resistent. Die begrenzte Verfügbarkeit des Naturstoffs Taxol behindert zudem eine breitere klinische Testung.
Es werden deshalb Naturstoffe und synthetische Pharmaka getestet, die ein von den bisherigen Mitosegiften abweichendes Wirkspektrum besitzen. Eine in vitro Versuchsanordnung ermöglicht die Suche nach Substanzen, die die GTP-abhängige Polymersiation von Tubulin nicht beeinflussen, die Depolymersiation der gebildeten Mikrotubuli jedoch verhindern. Substanzen mit einem solchen Wirkprofil sollten die vielseitigen Funktionen von Mikrotubuli in extranukleären Zellkompartimenten weniger stark beeinflussen, als die Dynamik des Spindelapparats während der Mitose (Meta- /Anaphase). Folgerichtig sollten solche Verbindungen geringere Nebenwirkungen in vivo zeigen als Taxane oder Vinca-Alkaloide.
Tubulin ist ein essentieller Bestandteil der mitotischen Spindel. Es dient unter anderem zur Aufrechterhaltung der Zellform, zum Transport von Organellen innerhalb der Zelle und zur Beeinflussung der Zellbeweglichkeit.
Taxane stellten bislang die einzige bekannte Strukturklasse dar, die in der Lage ist, die Polymerisation von Tubulin (überwiegend in der G2-Phase) zu beschleunigen sowie die gebildeten Mikrotubuli-Polymere zu stabilisieren. Dieser Mechanismus unterscheidet sich deutlich von denjenigen die andere, ebenfalls die phasenspezifische Zellteilung beeinflussende Strukturklassen aufweisen. So hemmen beispielsweise Substanzen aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristine und Vinblastine) aber auch Colchicin die Polymerisation der Tubulindimeren in der M-Phase.
Es wird nun gefunden, daß vergleichsweise einfach herzustellende Verbindungen der Formel I in der Lage sind, die Depolymerisation von Mikrotubuli zu hemmen. Auf Grund dieser Eigenschaften stellen die Verbindungen der Formel I wertvolle Pharmaka dar, die prinzipiell in der Lage sind, die schwer zu synthetisierenden und in ausreichenden Mengen noch nicht verfügbaren Taxane wie z. B. Taxol und Taxotere® in der Therapie maligner Tumore zu ergänzen bzw. zu ersetzen (EP-A 253739).
Die neuen Borneolderivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
worin
R¹ einen gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkylgruppen, C₁-C₄- Alkoxygruppen, C₁-C₆-Alkoxycarbonylgruppen oder C₁-C₈- Acyloxygruppen substituierter Phenylrest darstellt,
R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, substituiertes Aryl, eine C₁- C₆-Alkoxycarbonylgruppe oder eine C₁-C₈-Acylgruppe symbolisiert,
R³ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄-Acylgruppe oder eine Tri-C₁-C₄-alkylsilylgruppe bedeutet und worin
R⁴ und R⁷ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkylgruppe, C₁-C₉-Alkoxygruppen, C₁-C₄- Alkoxycarbonylgruppen oder C₁-C₈-Acyloxygruppen substituierter Phenylrest bedeuten und
R⁵ und R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, oder eine C₁-C₈-Acyloxygruppe darstellen oder gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder ein Sauerstoffatom symbolisieren oder
R⁴ und R⁵ und /oder R⁶ und R⁷ jeweils gemeinsam eine Carbonylgruppe, eine C₁-C₄- Alkylidengruppe oder gewünschtenfalls durch eine C₁-C₃-Alkylgruppe substituierte Oxirangruppe bedeuten,
sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, sowie deren α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate und die in Liposomen verkapselten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten.
Die Erfindung betrifft die Diastereomeren und/oder Enantiomeren dieser Borneolderivate und auch deren Gemische.
Als Alkylgruppen dieser Borneolderivate sind gerad- oder verzweigtkettige Gruppen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Als Arylrest dieser Verbindungen kommen alicyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste wie z. B. Phenyl, Naphtyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, die üblicherweise einfach oder mehrfach substituiert sein können, in Frage.
Solche Substituenten sind beispielsweise Alkoxy-, Acyl- sowie Acyloxygruppen, wobei Methoxy-, Ethoxy- Propoxy- thaltenlsopropoxy-, t-Butyloxy-, Formyl, Acetyl, Propionyl-. und Isopropionylgruppen bevorzugt sind.
Freie Hydroxygruppen können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilylrest. Als Acylreste kommen z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl in Frage.
Halogen in den Definitionen für X bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Zur Salzbildung mit den freien Basen sind anorganische und organische Säuren geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Borneolderivaten der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol der allgemeinen Formel II
in der R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ die oben genannten Bedeutungen haben und in R⁵ oder R⁶ enthaltene Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, mit einem Lactam der allgemeinen Formel IIIa oder einer Carboxylverbindung der allgemeinen Formel IIIb,
mit R¹, R² und R³ in der oben genannten Bedeutung und X′ in der Bedeutung OH, O- C(O)-CH(OR²)-CH(NHR²)-R¹, Halogen oder C₁-C₁₀-Alkyl haben kann und in IIIa bzw. IIIb enthaltenen Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, verestert, gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen oxidiert, geschützte Hydroxylgruppen freisetzt und in ein Derivat der allgemeinen Formel I überführt.
Zur Veresterung der Alkoholfunktion wird mit einer Base wie z. B. Metallhydriden (z. B. Natriumhydrid), Alkalialkoholaten (z. B. Natriummethanolat, Kalium-tert.-butanolat), Alkalihexamethyldisilazan (z. B. Natriumhexamethyldisilazan), 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Triethylamin, 4(Dimethylamino)pyridin (DMAP), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formeln IIIa oder IIIb oder mit anderen geeigneten Carbonsäurederivaten wie z. B. Säureamiden, Säureanhydriden in einem inerten Solvens wie z. B. Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran bei -70°C bis +50°C umgesetzt. Bevorzugt wird die Umsetzung mit Natriumhexamethyldisilazan als Base, einem cyclischen Säureamid als Carbonsäurederivat, Tetrahydrofuran als Solvens bei Temperaturen von -40°C bis +25°C.
Falls R⁵ und R⁶ gemeinsam eine Bindung darstellen oder R⁴ und R⁵ und/oder R⁶ und R⁷ gemeinsam eine Alkylidengruppe darstellen, kann die Funktionalisierung der olefinischen Doppelbindung nach den, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen. Beispielsweise kann Wasserstoff angelagert werden z. B. durch kat. Hydrierung, es können Hydroxylgruppen eingeführt werden durch Wasseranlagerung (Hydroborierung, Oxymercurierung) oder durch 1.2-Bishydroxylierung z. B. mit Osmiumtetroxid oder Kaliumpermanganat.
Die Einführung einer Carbonylgruppe gelingt zum Beispiel durch Oxidation einer Hydroxylgruppe. Eine derartig erzeugte Carbonylgruppe kann beispielsweise reduziert, alkyliert oder als Carbonylkomponente in einer Wittig-Reaktion zum Aufbau modifizierter =CHR⁶-Gruppen verwendet werden.
Falls R⁴ und R⁵ und/oder R⁶ und R⁷ gemeinsam eine gegebenenfalls substituierte Oxirangruppe darstellen, kann das Epoxid durch Nucleophile wie beispielsweise Wasser oder Carbonsäurederivate (Carbonsäuren, Carbonsäurehalogenide, Carbonsäure­ anhydride), in Gegenwart von mineralischen oder organischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoff, para-Toluolsulfonsäure oder Lewissäuren wie beispielsweise Bortrifluoridetherat, Titantetraisopropoxid, Cerammoniumnitrat entweder in inerten oder als Nucleophil fungierenden Lösungsmitteln bei -70°C bis +50°C gespalten werden.
Biologische Wirkungen und Anwendungsbereiche der neuen Borneolderivate:
Die neuen Borneolderivate der Formel I sind wertvolle Pharmaka. Sie interagieren mit Tubulin, indem sie gebildete Mikrotubuli stabilisieren und sind somit in der Lage, die Zellteilung phasenspezifisch zu beeinflussen. Dies betrifft vor allem schnell wachsende, neoplastische Zellen, deren Wachstum durch interzelluläre Regelmechnismen weitgehend unbeeinflußt ist. Wirkstoffe dieser Art sind prinzipiell geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Beeinflussung der Zellteilung therapeutisch indiziert sein kann wie dies z. B. bei der Therapie des morbus Alzheimer, der Malaria, der Therapie von Erkrankungen, welche durch gram-negative Bakterien verursacht sind, sowie zur Behandlung maligner Tumoren der Fall ist. Als Anwendungsbereich für maligne Tumoren seien beispielweise genannt die Therapie von Ovarial-, Magen-, Colon-, Adeno-, Brust-, Lungen-, Kopf- und Nacken-Karzinomen, dem malignen Melanom, der akuten lymphozytären und myelocytären Leukämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder zur Erzielung additiver oder synergistischer Wirkungen in Kombination mit weiteren in der Tumortherapie anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet werden.
Als Beispiele seien genannt die Kombination mit
  • - Platinkomplexen wie z. B. Cisplatin, Carboplatin,
  • - interkalierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Anthracycline wie z. B. Doxorubicin oder aus der Klasse der Antrapyrazole wie z. B. CI-941,
  • - mit Tubulin interagierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Vinca-Alkaloide wie z. B. Vincristin, Vinblastin oder aus der Klasse der Taxane wie z. B. Taxol, Taxotere oder aus der Klasse der Makrolide wie z. B. Rhizoxin oder andere Verbindungen wie z. B. Colchicin, Combretastatin A-4,
  • - DNA Topoisomeraseinhibitoren wie z. B. Camptothecin, Etoposid, Topotecan, Teniposid,
  • - Folat- oder Pyrimidin-Antimetaboliten wie z. B. Lometrexol, Gemcitubin,
  • - DNA alkylierenden Verbindungen wie z. B. Adozelesin, Dystamycin A,
  • - Inhibitoren von Wachstumsfaktoren (z. B. von PDGF, EGF, TGFβ, EGF) wie z. B. Somatostatin, Suramin, Bombesin-Antagonisten,
  • - Inhibitoren der Protein Tyrosin Kinase oder der Protein Kinasen A oder C wie z. B. Erbstatin, Genistein, Staurosporin, Ilmofosin, 8-Cl-cAMP,
  • - Antihormonen aus der Klasse der Antigestagene wie z. B. Mifepriston, Onapriston oder aus der Klasse der Antiöstrogene wie z. B. Tamoxifen oder aus der Klasse der Antiandrogene wie z. B. Cyproteronacetat,
  • - Metastasen inhibierenden Verbindungen z. B. aus der Klasse der Eicosanoide wie z. B. PGI₂, PGE₁, 6-Oxo-PGE₁ sowie deren stabiler Derivate (z. B. Iloprost, Cicaprost, Beraprost),
  • - Inhibitoren des transmembranären Ca2+-Influx wie z. B. Verapamil, Galopamil, Flunarizin, Diltiazem, Nifedipin, Nimodipin,
  • - Neuroleptika wie z. B. Chlorpromazin, Trifuoperazin, Thioridazin, Perphenazin,
  • - Lokalanästhetika wie z. B. Carbanilat-Ca7, Cinchocain, Carbanilat-Ca3, Articain, Carbanilat, Lidocain.
  • - die Angiogenese inhibierenden Substanzen wie z. B. anti-VEGF-Antikörpern, Endostatin B, Interferon α, AGM 1470,
  • - Inhibitoren der Zellproliferation bei Psoriasis, Kaposisarcom, Neuroblastom.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Borneolderivate der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gel­ kapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.
Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z. B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Paraffin­ derivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. etherischen Ölen) gemischt werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirk­ stoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Eine Dosiseinheit enthält etwa 0,1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0,1-1000 mg pro Tag.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
BEISPIEL 1 (1R,2S′2′R′3′S′4S)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-2′-hydroxy-3′-phenyl-- propionsäure-1,7,7-t,rimethyl-5-methylen-bicyclo[Z.2.1]hept-2-yleste-r
Unter Argonatmosphäre werden 42 mg (0,071 mmol) des nach Beispiel 1a dargestellten Silylethers in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran über Molsieb (3 Å) vorgelegt und bei 23°C mit 71 µl (0,071 mmol) einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 20 min Rühren bei 23°C war das Edukt vollständig abreagiert (DC-Kontrolle; Methyl-t-butylether/Petrolether 1 : 1; Rf = 0,45), und die Reaktion wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Es wird fünfmal mit Methyl-t-butylether ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung erfolgt flash-chromatographisch (Methyl-t-butylether/Petrolether 1 : 4, Rf = 0,24). Isoliert werden 10 mg (0,023 mmol, 33%) der Titelverbindung als gelbliches Öl.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7,25-7,38 (5H), 5,41 (1H), 5,18 (1H), 5,05 (1H), 4,83 (1H), 4,69 (1H), 4,49 (1H), 3,16 (1H), 2,56 (1H), 2,48 (1H), 2,19 (1H), 2,01 (1H), 1,40 (9H), 1,26 (1H), 0,94 (3H), 0,90 (3H), 0,88 (3H) ppm.
BEISPIEL 1a (1R,2S,2′R,3′S′4S)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-3′-phenyl-2′-triiso­ propylsilyloxy-3′-propionsäure-1,7,7-trimethyl-5-methylen-bicyclo [2.2.1] hept-2- ylester
Es werden 33 mg (0,2 mmol) des nach Beispiel 1b dargestellten Alkohols in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Argon vorgelegt und 100,7 mg (0,24 mmol) (3R,4S)-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-triisopropylsilyloxy-4-ph-enyl-2-azetidinon im Argongegenstrom dazugegeben. Zu der auf -35°C abgekühlten Lösung werden 0,44 ml (0,44 mmol) einer 1 M Natriumbis(trimethylsilyl)amid-Lösung in Tetrahydrofuran gegeben. Nach dreistündigem Rühren bei -30°C (DC-Kontrolle, Methyl-t- butylether/Petrolether 1 : 4; Rf = 0.62) erfolgt der Abbruch der Reaktion durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Anschließend wird viermal mit Methyl-t- butylether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestiliert und das Rohprodukt flach chromatographisch gereinigt. Isoliert werden 69 mg (0.12 mmol; 60%) der Titelverbindung als farbloses Öl
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ=7,20-7,34 (5H), 5,59 (1H), 5,07 (1H), 5,01 (1H), 4,81 (1H), 4,63 (1H), 4,61 (1H), 2,57 (1H), 2,44 (1H), 2,17 (1H), 1,96 (1H), 1,40 (9H), 1,10 (1H), 0,94 (21H), 0,90 (1H), 0,88 (1H), 0,86 (1H) ppm.
BEISPIEL 1b (1R,2S,4S)-1,7,7-Trimethyl-5-methyIen-bicycIo[2.2.1]heptan-2-ol
Unter einer Argonatmosphäre werden 852 mg (13,08 mmol) Zinkstaub und 0,5 ml (0,03 mmol) Dibrommethan in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt. Bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 1 mol/l Titantetrachlorid in Dichlormethan dazu. Es bildet sich eine dunkelbraune Lösung, zu der nach 20 Minuten 280 mg (1,3 mmol) des nach Beispiel 1c dargestellten Ketons, gelöst in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, über einen Zeitraum von 15 Minuten zugetropft wird. Anschließend wird 21 Stunden bei 23°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 15 ml Methyl-t-butylether verdünnt, auf 5%ige HCL gegeben und die wäßrige Phase fünfmal mit Methyl-t- butylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung erfolgt flash-chromatographisch (Methyl-t-butylether/Petrolether 1 : 4; Rf = 0,23). Isoliert werden 48 mg (0,29 mmol, 22%) der Titelverbindung als farbloses Öl
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 4,80 (1H), 4,61 (1H), 4,07 (1H), 2,55 (1H), 2,43 (1H), 2,13 (1H), 1,91 (1H), 1,10 (1H), 0,89 (3H), 0,87 (3H), 0,85 (3H) ppm.
BEISPIEL 1c (1R,2S,4R) Essiggsäure 1,7,7-trimethyl-5-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylester
Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,85g (24,7 mmol) des nach Beispiel 1d dargestellten Acetates in 20 ml Eisessig und 9 ml Acetanhydrid werden 7,0g (70 mmol) CrO₃ in 11 ml Acetanhydrid über einen Zeitraum von zwei Stunden getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und sechs Tage bei dieser Temperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wird mittels DC-Kontrolle verfolgt (Methyl-t- butylether/Petrolether 1 : 4; Rf =0,47). Der Reaktionsansatz wird auf ca. 0,5 l Wasser gegeben und fünfmal mit Methyl-t-butylether extrahiert. Zur Phasentrennung wird über Celite filtriert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Na₂CO₃- Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erfolgt die Reinigung des Rohproduktes flash- chromatographisch (Methyl-t-butylether/Petrolether 1 : 9, Rf = 0,07). Isoliert werden 1,894g (9,0 mmol; 36%) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5,07 (1H), 2,63 (1H), 2,55 (1H), 2,19 (1H), 2,07 (3H), 2,00 (1H), 1,32 (1H), 1,03 (3H), 1,01 (3H), 0,95 (3H) ppm.
BEISPIEL 1d (1R,2S,4R)-Essigsäure-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylester
2,991g (19 mmol) (1R)-(+)-Borneol werden in 3,5g (34 mmol) Essigsäureanhydrid und 7 ml Pyridin auf 100°C erhitzt und 11 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und auf Wasser gegeben. Es wird dreimal mit Methyl-t-butylether ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Isoliert werden 3.3g (17mmol; 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 4,87 (1H), 2,35 (1H), 2,06 (3H), 1,93 (1H), 1,74 (1H), 1,67 (1H), 1,19-1,34 (2H), 0,96 (1H), 0,90 (3H), 0,87 (3H), 0,83 (3H) ppm.
BEISPIEL 2 (1R,2S,2′R,3′S,4R,SR)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-2′-hydroxy-3′-phen-yl- propionsäure-1,7,7-trimethyl-5-oxa-spiro[2.4] bicyclo[2.2.1]hept-2-ylester
17 mg (0,028 mmol) des nach Beispiel 2a dargestellten Silylethers werden in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 8 mg (0,018 mmol; 64%) der Titelverbindung als gelbliches Öl
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5,25-5,40 (5H), 5,38 (1H), 5,22 (1H), 4,97 (1H), 4,53 (1H), 3,16 (1H), 2,91 (1H), 2,68 (1H), 2,48 (1H), 2,32 (1H), 1,69 (1H), 1,43 (1H), 1,40 (9H), 1,32 (1H), 1,14 (3H), 0,97 (3H), 0,95 (3H) ppm.
BEISPIEL 2a (1R,2S,2′R,3′S,4R,5R)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-3′-phenyl-2-triiso-propylsilyl­ oxy-3′-propionsäure-1,7,7-trimethyl-5oxa-spiro[2.4]bicyclo[2.2.1]hep-t-2-ylester
Von dem nach Beispiel 1a dargestellten Silylether werden 52 mg (0,09 mmol) in 4 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 7,3 mg (0,09 mmol) Natriumcarbonat und 56 mg (0,18 mmol) 55%iger m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 23°C werden erneut 2 eq m-Chlorperbenzoesäure dazugegeben. Nach 4 Stunden wird die Reaktion durch Zugabe von 1 M NaOH abgebrochen (DC-Kontrolle Methyl-t- butylether/Petrolether 1 : 4, Rf = 0,47). Die wäßrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organ. Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt flash- chromatographiert. Isoliert werden 17 mg (0,028 mmol, 31%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7,20-7,33 (5H), 5,55 (1H), 5,12 (1H), 4,92 (1H), 4,64 (1H), 2,81 (1H), 2,66 (1H), 2,46 (1H), 2,27 (1H), 1,65 (1H), 1,40 (11H), 1,12 (s;3H), 0,94 (3H), 0,92 (3H), 0,88 (21H) ppm.
BEISPIEL 3 (1R,25,2′R,3 S,4R,5R)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-2′-hydroxy-3′-phenyl- propionsäure-5-hydroxy-1,7,7-trimethyl-6-oxo-5-phenyl-bicyclo[2.2.1]-hept-2- ylester
13 mg (0,019 mmol) des nach Beispiel 3a dargestellten Silylethers werden in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 4 mg (0,008 mmol; 40%) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃: δ = 7,20-7,45 (10H), 5,21 (1H), 5,13 (1H), 4,74 (1H) 4,34 (1H), 3,03 (1H) 2,70 (1H), 2,63 (1H), 2,45 (1H), 1,37 (8H), 1,35 (1H), 1,22 (s;3H), 1,13 (3H), 1,02 (3H) ppm.
BEISPIEL 3a (1R,2S,2R,3′S,4R,5R)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-3′-phenyl-2-tri-iso-­ propylsllyloxy-propionsäure-5-hydroxy-1,7,7-trimethyl-6-oxo-5-phenyl-­ bicyclo [2.2.1]hept-2-ylester
Zu 104 mg (0,16 mmol) des nach Beispiel 3b dargestellten Silylethers in 2 ml t-Butanol werden 0,1 ml Wasser und 12,8 µl Pyridin gegeben. Anschließend wird mit 24 mg (0,216 mmol) Trimethylamin-N-oxid (Dihydrat) und 24 µl einer 4%igen Lösung von OsO₄ in Wasser (≈1 mg OsO₄) versetzt. Nach 68 Stunden Rühren bei 80°C (DC-Kotrolle; Methyl-t-butylether/Petrolether 1 : 4; Rf = 0,26), konnte keine merkliche Verschiebung des Reaktionsgleichgewichtes zu Gunsten des Produktes mehr beobachtet werden. Es wird etwas Wasser zugegeben und fünfmal mit Methyl-t-butylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt flash-chromatographisch gereinigt (Methyl-t-butylether/Petrolether 1 : 6). Isoliert werden 9 mg (0,013 mmol; 8,2%) der Titelverbindung als gelbes Öl
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃): δ = 7,15-7,50 (10H), 5,28 (2H), 4,60 (1H), 4,43 (1H), 2,66 (1H), 2,62 (1H), 2,41 (1H), 1,34 (10H), 1,22 (3H), 1,13 (3H), 1,05 (3H), 0,90 (21H) ppm.
BEISPIEL 3b (1R,2S,2′R,3′S,4S)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-3′-phenyl-2-triisopro-pylsilyloxy­ propionsäure-1,7,7-trimethyl-5-phenyl-bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-ylester
45 mg (0,2 mmol) des nach Beispiel 3c dargestellten Alkohols werden in Analogie zu Beispiel 1a umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 100 mg (0,15 mmol, 75%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7,12-7,45 (10H), 5,82 (1H), 5,62 (1H), 5,33 (1H), 5,07 (1H), 4,53 (1H), 4,30 (1H), 4,05 (1H), 1,45 (9H), 1,06 (3H), 0,97 (1H), 0,92 (1H), 0,90 (3H), 0,83 (21H) ppm.
BEISPIEL 3c (1R,2S,4S)-1,7,7-Trimethyl-5-phenyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-ol
211 mg (0,93 mmol) des nach Beispiel 3d dargestellten Gemisches werden in 5 ml wasserfreiem Et₂O unter Argonatmosphäre gelöst und mit 394 mg (= 0,35 ml, 2,78 mmol) einer 50%igen Lösung von BF₃ in Et₂O versetzt. Es wird über einen Zeitraum von 3 Stunden gerührt, wobei ein Farbumschlag von gelb nach braun zu beobachten ist. Zur Aufarbeitung wird die organische Phase mit 5%iger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und dreimal mit Methyl-t-butylether extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organ. Phasen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und flash-chromatographisch gereinigt (Methyl-t-butylether/Petrolether 1 : 2). Isoliert werden 69 mg (0,30 mmol, 64%) der Titelverbindung sowie 60 mg (0,29 mmol) (1S,2R,4S)-2-Hydroxy-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-5-on jeweils als farblose Kristalle.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7,35 (5H), 6,01 (1H), 4,25 (1H), 2,80 (1H), 2,60 (1H), 1,20 (3H), 0,98 (1H), 0,90 (3H), 0,88 (3H) ppm.
BEISPIEL 3d (1R,2S,4R,5RS)-1,7,7-Trimethyl-5-phenyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2,5-dio-l
Unter Argon werden 330 mg (1,57 mmol) des nach Beispiel 1c dargestellten Ketons in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt, auf -30°C abgekühlt und mit 8 ml (15,7 mmol) einer 20%igen Lösung von Phenyllithium in n-Hexan versetzt. Anschließend wird langsam auf 23°C erwärmt und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf 1 M. Salzsäure gegeben und dreimal mit Methyl-t-butylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt flash-chromatographisch gereinigt (Methyl-t- butylether/Petrolether 1 : 1; Rf = 0,12). Isoliert werden 211 mg (0,93 mmol) eines 1 : 1- Gemisches der Titelverbindung und (1S,2R,4S)-2-Hydroxy-1,7,7-trimethyl- bicyclo[2.2.1]heptan-5-on, welches ohne Trennung weiter umgesetzt wird.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6,25-6,51 (5H), 4,23 (1H), 4,03 (1H), 2,62 (1H), 2,56 (1H), 2,50 (1H), 2,32 (1H), 2,27 (1H), 2,23 (1H), 2,14 (1H), 2,07 (1H), 1,90 (1H), 1,81 (1H), 1,30 (1H), 1,02 (3H), 0,96 (6H), 0,94 (3H), 0,93 (3H), 0,87 (3H) ppm.
BEISPIEL 4 (1R,2S,2′R,3′S,4S)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-2′-hydroxy-3-phenyl- propionsäure-1,7,7-trimethyl-5-phenyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yles-ter
20 mg (0,031 mmol) des nach Beispiel 4a dargestellten Silylethers werden in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 9 mg (0,018 mmol; 59%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ = 6,95-7,57 (10H), 6,12 (1H) 5,95 (1H), 5,21 (1H), 4,99 (1H), 4,42 (1H), 3,02 (1H), 2,88 (1H), 2,54 (1H), 1,45 (9H), 1,17 (3H), 1,02 (3H), 0,94 (3H) ppm.
BEISPIEL 4a (1R,25,2′R,3′S,4S)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-3′-phenyl-2′-triisopr-opylsilyl­ oxy-propionsäure-1,7,7-trimethyl-5-phenyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2--ylester
45 mg (0,2 mmol) des nach Beispiel 3c dargestellten Alkohols werden in Analogie zu Beispiel 1a umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 100 mg (0,15 mmol, 75%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7,12-7,45 (10H), 5,82 (1H), 5,62 (1H), 5,33 (1H), 5,07 (1H), 4,53 (1H), 4,30 (1H), 4,05 (1H), 1,45 (9H), 1,06 (3H), 0,97 (1H), 0,92 (s;1H), 0,90 (3H), 0,83 (21H) ppm.
BEISPIEL 5 (1R,25,2′R,3′S,4S,5R5)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-2′-hydroxy-3′-phe-nyl- propionsäure-1,7,7-trimethyl-6-oxo-5-phenyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle-ster
24 mg (0,036 mmol) des nach Beispiel 5a dargestellten Silylethers werden in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 9 mg (0,018 mmol; 50%) der Titelverbindung mit einem Diastereomerenverhältnis (5R):(5S) = 1 : 2 als farblose Kristalle.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7,17-7,55 (5H), 5,32 (2H), 5,16 (3H), 4,87 (1H), 4,51 (1H), 4,43 (1H), 3,96 (1H), 3,55 (1H), 3,20 (1H), 3,12 (1H), 2,89 (2H), 2,57 (1H), 2,35 (1H), 1,56 (2H), 1,39 (9H), 1,35 (9H), 1,06 (6H), 1,04 (6H), 0,99 (6H) ppm.
BEISPIEL 5a (1R,2S,2′R,3′S,4S,5S)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-3′-phenyl-2′-triis-opropyl­ silyloxy-propionsäure-1,7,7-trimethyl-6-oxo-5-phenyl-blcyclo[2.2.1] hept-2-ylester
12 mg (0,08 mmol) des nach Beispiel 5b dargestellten Alkohols werden in Analogie zu Beispiel 1a umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 24 mg (0,036 mmol; 45%) der Titelverbindung als gelbes Öl.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7,18-7,40 (10H), 5,37 (2H), 4,87 (1H), 4,52 (1H), 3,97 (1H), 2,52 (1H), 2,28 (1H), 1,37 (10H), 1,06 (3H), 1,04 (3H), 0,99 (3H), 0,91 (21H) ppm.
BEISPIEL 5b (1R,2S,4S,5S)-2-Hydroxy-1,7,7-trimethyl-5-phenyl-bicyclo[2.2.1]hepta-n-6-on
35 mg (0,15 mmol) des nach Beispiel 3c dargestellten Alkohols werden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 23°C mit 93 mg (0,30 mmol) m-Chlorperbenzoesäure (55%ig) versetzt. Nach 2 Stunden und nach 4 Stunden werden noch jeweils 2 eq m- Chlorperbenzoesäure dazugegeben (DC-Kontrolle; Methyl-t-butylether/Petrolether 1 : 1; Rf = 0,47). Nach 5 Stunden Rühren bei 23°C wird die Reaktion abgebrochen. Es wird mit 1 M NaOH gewaschen und die wäßrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt flash-chromatographisch gereinigt (Methyl-t-butylether/Petrolether 1 : 4). Isoliert werden 10 mg (0,041 mmol, 27%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7,19-7,35 (5H), 4,30 (1H), 3,91 (1H), 2,43 (1H), 2,27 (1H), 1,45 (1H), 1,08 (3H), 1,06 (3H), 1,02 (3H) ppm.
BEISPIEL 6 (1R,2S,2′R,3′S,4R)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-2′-hydroxy-3′-phenyl-- propionsäure-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylester
427 mg (max. 0,65 mmol) des nach Beispiel 6a dargestellten Silylethers werden in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 242 mg (0,58 mmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7,22-7,48 (5H), 5,43 (1H), 5,27 (1H), 4,95 (1H), 4,51 (1H), 3,18 (1H), 2,38 (1H), 1,99 (1H), 1,25-1,85 (13H), 0,80-1,15 (10H) ppm.
BEISPIEL 6a (1R,25,2′R,3′S,4R)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-3′-phenyl-2′-triiso­ propylsilyloxy-3′-propionsäure-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2--ylester
100 mg (0,65 mmol) (1R)-(+)-Borneol werden in Analogie zu Beispiel 1a umgesetzt. Nach Aufarbeitung isoliert man 427 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
BEISPIEL 7 (1R,25,2′R,3′S,4R)-3′-Benzoylamino-2′-hydroxy-3′-phenyl-propionsäure--1,7,7- trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylester
443 mg (max. 0,65 mmol) des nach Beispiel 7a dargestellten Silylethers werden in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 158 mg (0,37 mmol, 58%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7,76 (2H), 7,22-7,55 (8H), 6,98 (1H), 5,80 (1H), 4,93 (1H), 4,68 (1H), 3,32 (1H), 2,29 (1H), 2,00 (1H), 1,74 (1H), 1,63 (1H), 1,20-1,44 (2H), 0,81-0,98 (10H) ppm.
BEISPIEL 7a (1R,2S,2′R,3′S,4R)-3′-Benzoylamino-3′-phenyl-2′-triiso-propylsilylox-y-3′- propionsäure-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylester
100 mg (0,65 mmol) (1R)-(+)-Borneol werden in Analogie zu Beispiel 1a unter Verwendung von (3R,4S)-1-benzoyl-3-triisopropylsilyloxy-4-phenyl-2-azetidinon umgesetzt. Nach Aufarbeitung isoliert man 443 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
BEISPIEL 8 (1S,2R,2′R,3′5,4S)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-2′-hydroxy-3′-phenyl-- propionsäure-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylester
412 mg (max. 0,65 mmol) des nach Beispiel 8a dargestellten Silylethers werden in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 247 mg (0,59 mmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7,21-7,45 (5H), 5,44 (1H), 5,22 (1H), 5,08 (1H), 4,48 (1H), 3,16 (1H), 2,38 (1H), 1,96 (1H), 1,79 (1H), 1,73 (1H), 1,20-1,50 (11H), 1,06 (1H), 0,94 (3H), 0,89 (3H), 0,87 (3H) ppm.
BEISPIEL 8a (1S,2R,2′R,3′S,4S)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-3′-phenyl-2′-triiso­ propylsilyloxy-3′-propionsäure-4,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2--ylester
100 mg (0,65 mmol) (1S)-(-)-Borneol werden in Analogie zu Beispiel 1a umgesetzt. Nach Aufarbeitung isoliert man 412 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
BEISPIEL 9 (1S,2R,2′R,3′5,4S)-3′-Benzoylamino-2′-hydroxy-3′-phenyl-propionsäure--1,7,7- trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylester
401 mg (max. 0,65 mmol) des nach Beispiel 9a dargestellten Silylethers werden in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 258 mg (0,61 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7,77 (2H), 7,24-7,55 (8H), 7,02 (1H), 5,73 (1H), 5,03 (1H), 4,65 (1H), 3,30 (1H), 2,38 (1H), 1,95 (1H), 1,78 (1H), 1,71 (1H), 1,18-1,43 (2H), 1,03 (1H), 0,89 (3H), 0,86 (3H), 0,79 (3H) ppm.
BEISPIEL 9a (1S,2R,2′R,3′S,4S)-3′-Benzoylamino-3′-phenyl-2′-triiso-propylsilylox-y-3′- propionsäure-1,7,7-trimethyl-bicyclo [2.2.1]hept-2-ylester
100 mg (0,65 mmol) (1S)-(-)-Borneol werden in Analogie zu Beispiel 1a unter Verwendung von (3R,4S)-1-benzoyl-3-triisopropylsilyloxy-4-phenyl-2-azetidinon umgesetzt. Nach Aufarbeitung isoliert man 401 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
BEISPIEL 10 (1R,2S,2′R,3′S,4R,5R)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-2′-hydroxy-3′-phen-yl- propionsäure-5-hydroxy-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylester
43 mg (73 µmol) des nach Beispiel 10a dargestellten Silylethers werden in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 17 mg (39 µmol, 54%) der Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7,36 (5H), 5,21 (1H), 5,20 (1H), 4,86 (1H), 4,50 (1H), 4,00 (1H), 2,40 (1H), 1,78 (1H), 1,52 (1H), 1,38 (9H), 1,18 (3H), 0,90 (7H) ppm.
BEISPIEL 10a (1R,2S,2′R,3′S,4R,5R)-3′-tert-Butoxycarbonylamino-2′-triisopropylsil-yloxy-3- phenyl-propionsäure-5-hydroxy-1,7,7-trimethyI-bicyclo[2.2.1]hept-2-y-lester
40 mg (0,23 mmol) des nach Beispiel 10b dargestellten Diols werden in Analogie zu Beispiel 1a umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 32 mg (0,054 mmol; 23%) der Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7,28 (5H), 5,52 (1H), 5,10 (1H), 4,82 (1H), 4,56 (1H), 3,93 (1H), 2,38 (2H), 1,76 (1H), 1,60-0,80 (32H) ppm.
BEISPIEL 10b (1R,2S,4R,5R)-1,7,7-Trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2,5-diol
170 mg (0,8 mmol) des nach Beispiel 1c dargestellten Acetates werden unter Stickstoffatmosphäre in 6 ml wasserfreiem Diethylether gelöst, mit 50 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt und eine Stunde bei 23°C gerührt. Anschließend werden unter Eiskühlung zuerst 5 Tropfen Methanol anschließend so lange tropfenweise Wasser zugegeben, bis sich ein feinkörniger Niederschlag gebildet hat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieseigel mit einem Laufmittelgemisch aus Methyl-tert.-butylether und Petrolether. Isoliert werden 93 mg (0,55 mmol, 68%) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 3,90 (2H), 2,30 (2H), 1,72 (1H), 1,38 (1H), 1,12 (3H), 0,91 (3H), 0,86 (3H), 0,78 (1H) ppm.

Claims (3)

1. Die Borneolderivate der allgemeinen Formel I worin
R¹ einen gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkylgruppen, C₁-C₄- Alkoxygruppen, C₁-C₆-Alkoxycarbonylgruppen oder C₁-C₈- Acyloxygruppen substituierter Phenylrest darstellt,
R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, substituiertes Aryl, eine C₁- C₆-Alkoxycarbonylgruppe oder eine C₁-C₈-Acylgruppe symbolisiert,
R³ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄-Acylgruppe oder eine Tri-C₁-C₄-alkylsilylgruppe bedeutet und worin
R⁴ und R⁷ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkylgruppe, C₁-C₉-Alkoxygruppen, C₁-C₄- Alkoxycarbonylgruppen oder C₁-C₈-Acyloxygruppen substituierter Phenylrest bedeuten und
R⁵ und R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, oder eine C₁-C₈-Acyloxygruppe darstellen oder gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder ein Sauerstoffatom symbolisieren oder
R⁴ und R⁵ und/oder R⁶ und R⁷ jeweils gemeinsam eine Carbonylgruppe, eine C₁-C₄- Alkylidengruppe oder gewünschtenfalls durch eine C₁-C₃-Alkylgruppe substituierte Oxirangruppe bedeuten,
sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, sowie deren α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrateund die in Liposomen verkapselten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten.
2. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehrerer Verbindungen des Anspruches 1 und üblicher Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe.
3. Verfahren zur Herstellung von Borneolderivaten der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol der allgemeinen Formel II in der R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ die oben genannten Bedeutungen haben und in R⁵ oder R⁶ enthaltene Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, mit einem Lactam der allgemeinen Formel IIIa oder einer Carboxylverbindung der allgemeinen Formel IIIb, mit R¹, R² und R³ in der oben genannten Bedeutung und X′ in der Bedeutung OH, O- C(O)-CH(OR³)-CH(NHR²)-R¹, Halogen oder C₁-C₁₀-Alkyl haben kann und in IIIa bzw. IIIb enthaltenen Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, verestert, gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen oxidiert, geschützte Hydroxylgruppen freisetzt und in ein Derivat der allgemeinen Formel I überführt.
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