DE19605024A1 - Neue selektive Taxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung - Google Patents
Neue selektive Taxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame Verbindungen, welche die
Fähigkeit haben, die Tubulin-Polymerisation bzw. Tubulin-Depolymerisation zu
beeinflussen.
Eine Reihe natürlicher Mitosegifte werden als Antitumormittel eingesetzt bzw. befinden
sich in der klinischen Prüfung. Es existieren verschiedene Klassen dieser Mitosegifte, die
ihre zytotoxische Wirkung entweder durch Inhibition der Polymerisation von Mikrotubuli
im Spindelapparat entfalten (z. B. Vinka-Alkaloide, Colchicin) oder dies durch eine
GTP-unabhängige Steigerung der Polymerisation des Tubulins und Verhinderung der
Depolymerisation von Mikrotubuli erreichen (z. B. Taxol, Taxotere). Mitosegifte haben
aufgrund bisher unverstandener physikochemischer Eigenschaften und durch die
Besonderheiten neoplastischer Zellen eine gewisse Selektivität für Tumorzellen, es
besteht jedoch auch eine nicht unerhebliche Zytotoxizität gegenüber nicht
transformierten Zellen.
Die Suche nach selektiveren und einfacher herzustellenden Verbindungen die - wie die
Stoffklasse der Taxane - in der Lage sind, die Depolymerisation von Microtubuli zu
inhibieren, hatte überraschenderweise zur Entdeckung von Borneolestern geführt, wie sie
in P 44 16 374.6 und 195 13 040.5 beschrieben sind. Strukturelle Modifikationen legten in
dieser Verbindungsklasse ein beträchtliches Optimierungspotential hinsichtlich der
Wirkung auf Microtubuli offen.
Herausragende Ergebnisse wurden u. a. erzielt durch formale Veresterung dieser
Borneole mit einer Säure vom Typ Sk-H. Mit der Synthese der hier beschriebenen
Taxolderivate, in denen die Isoserinkette des Taxols durch Sk ersetzt wurde, sollte
untersucht werden, ob auch in dieser Stoffklasse eine verbesserte Stabilisierung von
Microtubuli verglichen mit Taxol möglich ist.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I, verglichen mit Taxol, ein vorteilhaft verändertes Wirkprofil besitzen.
Neben einer deutlich verbesserten Stabilisierung von Microtubuli zeigen die
Verbindungen der Formel I eine zusätzliche Inhibierung der Tubulinpolymerisation.
Die neuen Taxane sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Acyl,
R² α-OH oder β-OH,
R³ C₁-C₁₀-Alkyl, durch X substituiertes Phenyl, C₁-C₁₀-Alkoxy
X Wasserstoff, Halogen, -N₃, -CN
R² α-OH oder β-OH,
R³ C₁-C₁₀-Alkyl, durch X substituiertes Phenyl, C₁-C₁₀-Alkoxy
X Wasserstoff, Halogen, -N₃, -CN
sein kann und freie Hydroxylgruppen in I durch Veretherung oder Veresterung weiter
funktionell abgewandelt sein können, sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate,
sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten.
Als Alkylgruppe R³ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10
Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Bevorzugt sind solche Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
Die in R¹ bzw. R³ der allgemeinen Formel I enthaltenen Acyl- bzw. Alkoxygruppen
sollen 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl, Acetyl, Propionyl- und
Isopropionylgruppen bzw. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und t-
Butyloxygruppen bevorzugt sind.
Halogen in der Definition für X bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Borneolderivaten der Formel
I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Alkohol der allgemeinen Formel II
in dem R¹ und R² die oben genannten Bedeutungen haben und in II enthaltene
Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel IIIa, IIIb oder IIIc,
in denen R³ die oben genannte Bedeutung hat und X′ Hydroxyl, O-Alkyl und Halogen
sein kann und worin freie Hydroxylgruppen durch Veretherung oder Veresterung
geschützt sind, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen freie
Hydroxylgruppen durch Veretherung oder Veresterung weiter funktionell abgewandelt
werden können, umsetzt.
Zur Veresterung der Alkoholfunktion in II wird mit einer Base wie z. B. Metallhydriden
(z. B. Natriumhydrid), Alkalialkoholaten (z. B. Natriummethanolat, Kalium-tert.-
butanolat), Alkalihexamethyldisilazan (z. B. Natriumhexamethyldisilazan), 1,5-
Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU),
Triethylamin, 4-(dimethylamino)pyridin (DMAP), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
(DABCO) deprotoniert und mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III in
einem inerten Solvens wie z. B. Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran bei -70°C
bis +50°C umgesetzt. Bevorzugt wird die Umsetzung mit Natriumhydrid als Base, einem
cyclischen Säureamid als Carbonsäurederivat, Tetrahydrofuran als Solvens bei
Temperaturen von -10°C bis +25°C.
Freie Hydroxylgruppen in I können nach den, dem Fachmann bekannten Methoden
beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung weiter funktionell abgewandelt
werden. Beispielsweise lassen sich freie Hydroxylgruppen in Pyridiniumsalze mit
physiologisch verträglichen Säuren, in Phosphate bzw. deren Salze mit physiologisch
verträglichen Basen oder in deren Ester, in Sulfate bzw. deren Salze mit physiologisch
verträglichen Basen oder in deren Ester oder in Ester und Ether mit wasserlöslichen
Polymeren überführen. Ebenfalls lassen sich Ether und Ester von Verbindungen, die
ihrerseits in der Lage sind, tumorinhibierende Wirkung zu entfalten, herstellen.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmaka. Sie interagieren mit
Tubulin, indem sie die Polymerisation von Tubulin hemmen und gebildete Microtubuli
stabilisieren und sind somit in der Lage, die Zellteilung phasenspezifisch zu beeinflussen.
Dies betrifft vor allem schnell wachsende, neoplastische Zellen, deren Wachstum durch
interzelluläre Regelmechanismen weitgehend unbeeinflußt ist. Wirkstoffe dieser Art sind
prinzipiell geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Beeinflussung der
Zellteilung therapeutisch indiziert sein kann.
Exemplarisch genannt seien hier die Behandlung maligner Tumoren, der Malaria, die
Therapie von Erkrankungen welche durch gram-negative Bakterien verursacht sind,
sowie die Behandlung von Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems,
die auf exzitotoxischen Mechanismen beruhen wie z. B. die Therapie akuter
neurodegenerativer Erscheinungen, wie sie beispielsweise durch Schlaganfall oder
traumatische Hirnverletzungen entstehen, die Therapie chronischer neurodegenerativer
Erscheinungen einschließlich des Morbus Alzheimer sowie die Therapie der
amyothrophen Lateralsklerose.
Als Anwendungsbereich für maligne Tumoren seien beispielsweise genannt die Therapie
von Ovarial-, Magen-, Colon-, Adeno-, Brust-, Lungen-, Kopf- und Nacken-
Karzinomen, dem malignen Melanom, der akuten lymphozytären und myelocytären
Leukämie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können generell alleine oder zur Erzielung
additiver oder synergistischer Wirkungen in Kombination mit weiteren in den jeweiligen
Therapiegebieten anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet werden.
Am Beispiel der Tumortherapie seien genannt die Kombination mit
- ○ Platinkomplexen wie z. B. Cisplatin, Carboplatin,
- ○ interkalierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Anthracycline wie z. B. Doxorubicin oder aus der Klasse der Antrapyrazole wie z. B. CI-941,
- ○ mit Tubulin interagierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Vinka-Alkaloide wie z. B. Vincristin, Vinblastin oder aus der neuen Klasse der in P 44 16 374.6 und 195 13 040.5 beschriebenen Borneolester oder aus der Klasse der Makrolide wie z. B. Rhizoxin oder andere Verbindungen wie z. B. Colchicin, Combretastatin A-4,
- ○ DNA Topoisomeraseinhibitoren wie z. B. Camptothecin, Etoposid, Topotecan, Teniposid,
- ○ Folat- oder Pyrimidin-Antimetaboliten wie z. B. Lometrexol, Gemcitubin,
- ○ DNA alkylierenden Verbindungen wie z. B. Adozelesin, Dystamycin A,
- ○ Inhibitoren von Wachstumsfaktoren (z. B. von PDGF, EGF, TGFβ, EGF) wie z. B. Somatostatin, Suramin, Bombesin-Antagonisten,
- ○ Inhibitoren der Protein Tyrosin Kinase oder der Protein Kinasen A oder C wie z. B. Erbstatin, Genistein, Staurosporin, Ilmofosin, 8-Cl-cAMP,
- ○ Antihormonen aus der Klasse der Antigestagene wie z. B. Mifepriston, Onapriston oder aus der Klasse der Antiöstrogene wie z. B. Tamoxifen oder aus der Klasse der Antiandrogene wie z. B. Cyproteronacetat,
- ○ Metastasen inhibierenden Verbindungen z. B. aus der Klasse der Eicosanoide wie z. B. PGI₂, PGE₁, 6-Oxo-PGE₁ sowie deren stabile Derivate (z. B. Iloprost, Cicaprost, Beraprost),
- ○ Inhibitoren des transmembranären Ca2+-Influx wie z. B. Verapamil, Galopamil, Flunarizin, Diltiazem, Nifedipin, Nimodipin,
- ○ Neuroleptika wie z. B. Chlorpromazin, Trifuoperazin, Thioridazin, Perphenazin,
- ○ Lokalanästhetika wie z. B. Carbanilat-Ca7, Cinchocain, Carbanilat-Ca3, Articain, Carbanilat, Lidocain.
- ○ die Angiogenese inhibierende Substanzen wie z. B. anti-VEGF-Antikörpern, Endostatin B, Interferon α, AGM 1470,
- ○ Inhibitoren der Zellproliferation bei Psoriasis, Kaposisarcom, Neuroblastom.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d. h.
in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I,
gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der
Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, percutane, parenterale oder
lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln,
Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder
öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht
werden.
Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie
z. B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie
Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Paraffinderivaten,
Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur
Geschmackskorrektur (z. B. etherischen Ölen) gemischt werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff
zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Eine Dosiseinheit enthält
etwa 0,1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen
liegt beim Menschen bei etwa 0,1-1000 mg pro Tag.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung des
erfindungsgemäßen Verfahrens.
Die Lösung von 3,1 mg (2,9 µmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 0,5 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem
Argon bei 3°C mit 8,6 µl einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in
Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten. Man gießt in eine gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan, engt den organischen
Extrakt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an einer halben
analytischen Dünnschichtplatte. Als Laufmittel dient Ethylacetat, als Elutionsmittel ein
Gemisch aus Dichlormethan und Methanol. Isoliert werden 0,4 mg (0,5 µmol, 17%) der
Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,16 (3H), 1,25 (3H), 1,70 (3H), 1,75 (1H), 1,84 (3H), 1,90 (1H), 2,26 (3H), 2,25-2,38 (2H), 2,38 (3H), 2,48 (1H), 2,56 (1H), 3,62 (3H), 3,81 (1H), 4,19 (1H), 4,31 (1H), 4,40 (1H), 4,71 (1H) 4,95 (1H), 5,37 (1H), 5,66 (1H), 5,69 (1H), 6,28 (1H), 6,31 (1H), 7,40 (2H), 7,51 (2H), 7,61 (1H), 8,11 (2H), 8,66 (2H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,16 (3H), 1,25 (3H), 1,70 (3H), 1,75 (1H), 1,84 (3H), 1,90 (1H), 2,26 (3H), 2,25-2,38 (2H), 2,38 (3H), 2,48 (1H), 2,56 (1H), 3,62 (3H), 3,81 (1H), 4,19 (1H), 4,31 (1H), 4,40 (1H), 4,71 (1H) 4,95 (1H), 5,37 (1H), 5,66 (1H), 5,69 (1H), 6,28 (1H), 6,31 (1H), 7,40 (2H), 7,51 (2H), 7,61 (1H), 8,11 (2H), 8,66 (2H) ppm.
Die Lösung von 4,2 mg (6,0 µmol) und 11,4 mg der nach Beispiel 1b und 1c
dargestellten Verbindungen in 0,1 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter
einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 3°C mit 12 mg einer ca. 60%igen
Natriumhydrid-Dispersion, erwärmt auf 30°C und rührt 30 Minuten. Man kühlt erneut
auf 3°C, versetzt mit einer 30% wäßrigen Essigsäure und extrahiert mehrfach mit
Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit einer gesättigten
Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach Filtration und
Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an zwei
analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und
Ethylacetat, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol. Isoliert
werden 3,7 mg (3,4 µmol, 57%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,60 (6H), 0,80-1,02 (30H), 1,25 (6H), 1,70 (3H), 1,91 (1H), 2,03 (3H), 2,14 (1H), 2,20 (3H), 2,36 (1H), 2,49 (3H), 2,53 (1H), 3,54 (3H), 3,84 (1H), 4,18 (1H), 4,30 (1H), 4,49 (1H), 4,85 (1H), 4,93 (1H), 5,30 (1H), 5,60 (1H), 5,70 (1H), 6,32 (1H), 6,47 (1H), 7,28 (2H), 7,49 (2H), 7,59 (1H), 8,13 (2H), 8,64 (2H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,60 (6H), 0,80-1,02 (30H), 1,25 (6H), 1,70 (3H), 1,91 (1H), 2,03 (3H), 2,14 (1H), 2,20 (3H), 2,36 (1H), 2,49 (3H), 2,53 (1H), 3,54 (3H), 3,84 (1H), 4,18 (1H), 4,30 (1H), 4,49 (1H), 4,85 (1H), 4,93 (1H), 5,30 (1H), 5,60 (1H), 5,70 (1H), 6,32 (1H), 6,47 (1H), 7,28 (2H), 7,49 (2H), 7,59 (1H), 8,13 (2H), 8,64 (2H) ppm.
Die Lösung von 3,7 mg (6,3 µmol) chromatographisch gereinigtes Baccatin III
(Calbiochem Corp.) in 0,3 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man unter einer
Atmosphäre aus trockenem Argon bei 3°C mit 21 µl Triethylchlorsilan, 10,3 mg
Imidazol und rührt eine Stunde. Man gießt in eine gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit einer
gesättigten Natriumchloridlösung und engt die vereinigten organischen Extrakte ein. Den
nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch
Chromatographie an einer halben analytischen Dünnschichtplatte. Als Laufmittel dient
ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel ein Gemisch aus
Dichlormethan und Methanol. Isoliert werden 3,0 mg (5,6 µmol, 88%) der
Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,59 (6H), 0,92 (9H), 1,06 (3H), 1,20 (3H), 1,62 (1H), 1,69 (3H), 1,88 (1H), 2,04 (1H), 2,19 (6H), 2,28 (2H), 2,29 (3H), 2,53 (1H), 3,88 (1H), 4,14 (1H), 4,31 (1H), 4,50 (1H), 4,83 (1H), 4,98 (1H), 5,63 (1H), 6,47 (1H), 7,49 (2H), 7,61 (1H), 8,11 (2H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,59 (6H), 0,92 (9H), 1,06 (3H), 1,20 (3H), 1,62 (1H), 1,69 (3H), 1,88 (1H), 2,04 (1H), 2,19 (6H), 2,28 (2H), 2,29 (3H), 2,53 (1H), 3,88 (1H), 4,14 (1H), 4,31 (1H), 4,50 (1H), 4,83 (1H), 4,98 (1H), 5,63 (1H), 6,47 (1H), 7,49 (2H), 7,61 (1H), 8,11 (2H) ppm.
Die Lösung von 250 mg (0,78 mmol) der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in
10 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man bei 3°C unter einer Atmosphäre aus
trockenem Argon mit 573 mg 4-Dimethylaminopyridin, 193 µl Chlorameisensäuremethylester,
läßt auf 23°C erwärmen und rührt noch 16 Stunden. Man gießt in eine
gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit
einer gesättigten Natriumchloridlösung und engt die vereinigten organischen Extrakte
ein. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch
Chromatographie an ca. 150 ml feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan
und Ethylacetat. Isoliert werden 251 mg (0,66 mmol, 85%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,82-1,07 (21H), 3,82 (3H), 5,11 (1H), 5,26 (1H), 7,23 (2H), 8,61 (2H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,82-1,07 (21H), 3,82 (3H), 5,11 (1H), 5,26 (1H), 7,23 (2H), 8,61 (2H) ppm.
Die Lösung von 17,2 g (40,3 mmol) der nach Beispiel 1e dargestellten Verbindung in 384 ml
Acetonitril versetzt man bei 3°C unter einer Atmosphäre aus Argon mit der Lösung
von 67,3 g Cerammoniumnitrat in 700 ml Wasser und rührt 30 Minuten. Man gießt in
eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat,
wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit einer 1%igen Natronlauge und trocknet
über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen
Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 800 ml feinem Kieselgel mit einem
Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 7,89 g (24,6 mmol,
61%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,78-1,07 (21H), 4,81 (1H), 5,23 (1H), 6,39 (1H), 7,28 (2H), 8,59 (2H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,78-1,07 (21H), 4,81 (1H), 5,23 (1H), 6,39 (1H), 7,28 (2H), 8,59 (2H) ppm.
Die Lösung von 12,6 ml frisch destilliertem Diisopropylamin in 70 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -30°C,
versetzt mit 37,6 ml einer 2,4 M Lösung von n-Buthylliithium in n-Hexan und läßt auf
0°C erwärmen. Nach 30 Minuten kühlt man auf -78°C, tropft die Lösung von 22,1 g
(56,6 mmol) (1R,2S)-2-Phenyl-1-Cyclohexyl-triisopropylsilyloxyacetat, das man in
Analogie zu dem in Tetrahedron Vol. 48, No. 34, S. 6985-7012, 1992 beschriebenen
Verfahren hergestellt hat, in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt 3
Stunden. Anschließend versetzt man mit der Lösung von 15,6 g (73,5 mmol) des nach
Beispiel 1f dargestellten Aldimins in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und läßt
innerhalb 16 Stunden auf 23°C erwärmen. Man gießt in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung,
extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit einer gesättigten
Natriumchloridlösung und engt die vereinigten organischen Extrakte ein. Den nach
Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch
Chromatographie an ca. 1,8 l feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan
und Ethylacetat. Isoliert werden 17,2 g (40,3 mmol, 71%) der Titelverbindung.
6,80 (2H), 7,19-7,30 (4H), 8,60 (2H) ppm.
6,80 (2H), 7,19-7,30 (4H), 8,60 (2H) ppm.
Die Lösung von 10 g (81,1 mmol) 4-Anisidin in 120 ml wasserfreiem Dichlormethan
versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 7,8 ml Pyridin-4-aldehyd,
8,4 g Magnesiumsulfat und rührt 4 Stunden bei 23°C. Den nach Filtration und
Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus n-Hexan um. Isoliert
werden 15,9 g (74,9 mmol, 92%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=3,83 (3H), 6,95 (2H), 7,29 (2H), 7,73 (2H), 8,47 (1H), 8,73 (2H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=3,83 (3H), 6,95 (2H), 7,29 (2H), 7,73 (2H), 8,47 (1H), 8,73 (2H) ppm.
Die Lösung von 15 mg (13,9 µmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 0,5 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem
Argon bei 3°C mit 42 µl einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in
Tetrahydrofuran, rührt 30 Minuten bei 3°C, läßt auf 23°C erwärmen und weitere 30
Minuten rühren. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert
mit Dichlormethan, engt den organischen Extrakt ein und reinigt den Rückstand durch
Chromatographie an zwei analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein
Gemisch aus Ethylacetat und Methanol, als Elutionsmittel ein Gemisch aus
Dichlormethan und Methanol. Isoliert werden 3,8 mg (4,7 µmol, 34%) der
Titelverbindung A, 2,4 mg (3,4 µmol, 25%) der Titelverbindung B sowie 1,2 mg (1,5 µmol,
11%) der unter Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.
¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ=1,18 (3H), 1,23 (3H), 1,68 (3H), 1,71 (1H), 1,80 (1H), 1,83 (3H), 2,15-2,48 (4H), 2,21 (3H), 2,49 (3H), 3,56 (3H), 3,71 (1H), 3,92 (1H), 4,37 (2H), 4,63 (1H), 4,71 (1H), 4,91 (1H), 5,37 (1H), 5,67 (1H), 5,76 (1H), 6,34 (1H), 6,81 (1H), 7,33 (2H), 7,51 (2H), 7,61 (1H), 8,16 (2H), 8,63 (2H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ=1,18 (3H), 1,23 (3H), 1,68 (3H), 1,71 (1H), 1,80 (1H), 1,83 (3H), 2,15-2,48 (4H), 2,21 (3H), 2,49 (3H), 3,56 (3H), 3,71 (1H), 3,92 (1H), 4,37 (2H), 4,63 (1H), 4,71 (1H), 4,91 (1H), 5,37 (1H), 5,67 (1H), 5,76 (1H), 6,34 (1H), 6,81 (1H), 7,33 (2H), 7,51 (2H), 7,61 (1H), 8,16 (2H), 8,63 (2H) ppm.
Die Lösung von 9,0 mg (10,2 µmol) der nach Beispiel 3a dargestellten Verbindung A in
0,8 ml Ethanol und 0,2 ml Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus
Argon mit 20,4 µl einer 4N Salzsäure und rührt eine Stunde bei 23°C. Man wiederholt
die Zugabe an Salzsäure noch zweimal nach jeweils einstündigem Rühren, versetzt mit
einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan, engt
den organischen Extrakt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an zwei
analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Ethylacetat und
Ethanol, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol. Isoliert
werden 6,5 mg (8,5 µmol, 83%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,13 (3H), 1,24 (3H), 1,78 (3H), 1,83 (3H), 1,73-1,96 (3H), 2,25 (2H), 2,37 (3H), 2,60 (1H), 3,62 (3H), 3,92 (1H), 4,14-4,28 (2H), 4,20 (1H), 4,32 (1H), 4,69 (1H), 4,94 (1H), 5,21 (1H), 5,36 (1H), 5,68 (1H), 5,83 (1H), 6,30 (1H), 7,34 (2H), 7,50 (2H), 7,62 (1H), 8,10 (2H), 8,61 (2H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,13 (3H), 1,24 (3H), 1,78 (3H), 1,83 (3H), 1,73-1,96 (3H), 2,25 (2H), 2,37 (3H), 2,60 (1H), 3,62 (3H), 3,92 (1H), 4,14-4,28 (2H), 4,20 (1H), 4,32 (1H), 4,69 (1H), 4,94 (1H), 5,21 (1H), 5,36 (1H), 5,68 (1H), 5,83 (1H), 6,30 (1H), 7,34 (2H), 7,50 (2H), 7,62 (1H), 8,10 (2H), 8,61 (2H) ppm.
25 mg (23 µmol) des nach Beispiel 3b dargestellten Rohproduktes setzt man bei -10°C in
Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 9,0 mg (10,2 µmol,
44%) der Titelverbindung A, 2,5 mg (3,2 µmol, 14%) der Titelverbindung B
sowie 2,2 mg (2,9 µmol, 12%) der Titelverbindung aus Beispiel 3.
¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ=0,43-0,67 (6H), 0,94 (9H), 1,13 (3H), 1,24 (3H), 1,70 (1H), 1,76 (3H), 1,87 (3H), 1,93 (1H), 2,24 (2H), 2,36 (3H), 2,48 (1H), 3,62 (3H), 3,87 (1H), 4,18 (1H), 4,29 (1H), 4,34 (1H), 4,68 (1H), 4,91 (1H), 5,12 (1H), 5,36 (1H), 5,63 (1H), 5,77 (1H), 6,29 (1H), 7,33 (2H), 7,49 (2H), 7,60 (1H), 8,10 (2H), 8,60 (2H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) von B: δ=0,45-0,64 (6H), 0,94 (9H), 1,02 (3H), 1,25 (4H), 1,67 (1H), 1,72 (3H), 1,82 (3H), 1,88-2,12 (2H), 2,18 (4H), 2,47 (1H), 3,50 (1H), 3,67 (1H), 3,70 (3H), 3,90 (1H), 4,26 (1H), 4,30 (1H), 4,59 (1H), 4,61 (1H), 4,66 (1H), 4,91 (1H), 5,03 (1H), 5,27 (1H), 5,65 (1H), 6,25 (1H), 7,32 (2H), 8,62 (2H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) von A: δ=0,43-0,67 (6H), 0,94 (9H), 1,13 (3H), 1,24 (3H), 1,70 (1H), 1,76 (3H), 1,87 (3H), 1,93 (1H), 2,24 (2H), 2,36 (3H), 2,48 (1H), 3,62 (3H), 3,87 (1H), 4,18 (1H), 4,29 (1H), 4,34 (1H), 4,68 (1H), 4,91 (1H), 5,12 (1H), 5,36 (1H), 5,63 (1H), 5,77 (1H), 6,29 (1H), 7,33 (2H), 7,49 (2H), 7,60 (1H), 8,10 (2H), 8,60 (2H) ppm.
¹H-NMR (CDCl₃) von B: δ=0,45-0,64 (6H), 0,94 (9H), 1,02 (3H), 1,25 (4H), 1,67 (1H), 1,72 (3H), 1,82 (3H), 1,88-2,12 (2H), 2,18 (4H), 2,47 (1H), 3,50 (1H), 3,67 (1H), 3,70 (3H), 3,90 (1H), 4,26 (1H), 4,30 (1H), 4,59 (1H), 4,61 (1H), 4,66 (1H), 4,91 (1H), 5,03 (1H), 5,27 (1H), 5,65 (1H), 6,25 (1H), 7,32 (2H), 8,62 (2H) ppm.
Die Lösung von 25 mg (23,2 µmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 1,2 ml
Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus Argon mit 0,23 ml
Hydraziniumhydoxid und rührt bei 23°C 24 Stunden. Man gießt in eine gesättigte
Natriumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat und trocknet über
Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand
setzt man ohne Reinigung weiter um. Isoliert werden 22 mg (max. 21 µmol, max. 91%)
der Titelverbindung, die noch geringe Mengen Ausgangsmaterial enthält.
Die Messung der Polymerisation von Tubulin bzw. der Depolymerisation von
Microtubuli erfolgt photometrisch. Vor der Messung wird das nach Beispiel 4a
präparierte Tubulin aufgetaut und für 15 Minuten entgast. Das Photometer wird auf eine
Wellenlänge von 350 nm eingestellt. In die trockenen und gereinigten Küvetten (10 mm)
pipettiert man 3 µl Lösemittel/Probe, 6 µl GTP (0-25 µmol/l final.) und 291 µl Tubulin (2 mg
Protein/ml). Die Probe wird vorsichtig gerührt (ohne Luftblasen dabei zu
verursachen), sofort in den Küvettenschlitten gestellt und der Meßvorgang bei 37°C
gestartet. Nach Erreichen des Polymerisationsmaximums (Lösemittelkontrolle und Taxol
1E-5 mol/l nach 20 Minuten) wird die Depolymerisation durch das Absenken der
Temperatur auf 15°C eingeleitet. Der Meßvorgang wird am Ende der Depolymerisation
gestoppt und der Verlauf der Absorptionsänderung als Funktion von Zeit und
Temperatur graphisch dargestellt:
Es ist deutlich zu erkennen, daß die Polymerisation von Tubulin im Vergleich zur
Kontrolle beschleunigt und die Depolymerisation inhibiert, während die
erfindungsgemäße Verbindung aus Beispiel 1 die Polymerisation inhibiert und die
gebildeten Microtubuli deutlich besser stabilisiert als Taxol.
Rinderhirne (je 330 g) werden aus frisch geöffneten Rinderköpfen entnommen und in
eisgekühltem PM4-M Puffer transportiert. Das Gehirn wird von der Hirnhaut sowie von
eventuellen Thromben befreit und mit ausreichendem PM4-M-Puffer im Kühlraum
homogenisiert. Das Homogenisat aus 2 Rinderhirnen wird insgesamt mit 500 ml Puffer
auf 1,0 l Gesamtvolumen aufgefüllt und einer ersten Zentrifugation unterzogen (GSA-
Rotor, 15 Minuten, 4°C, 6500 g). Der Überstand wird von der Fetthaut an der Oberfläche
befreit und über 4 Lagen Mull filtriert, in austarierte Zentrifugenröhrchen überführt (420 ml)
und erneut zentrifugiert (Rotor Ti 45, 96 000 g, 75 Minuten, 4°C). Der Überstand
wird über das Pellet abpipettiert, über 6 Lagen Mull filtriert und mit einer 50 mM GTP-Lösung in 0,01 M Bicarbonat/PBS zu einer finalen Konzentration von 1 mM versetzt. In
austarierten Zentrifugenröhrchen erfolgt bei 45 Minuten in einem 37°C warmen
Wasserbad eine erste Polymerisation. Die gebildeten Microtubuli werden abzentrifugiert
(Rotor Ti 45, 27°C, 96 000 g, 60 Minuten), der Überstand vorsichtig abpipettiert und das
sehr weiche, opalisierende Pellet mit einem Spatel vorsichtig von der Wand gelöst.
Anschließend wird es mit 40 ml kaltem PM-Puffer versetzt, mit einem kleinen
Glasmörser homogenisiert und über Nacht (12-16 Stunden) auf Eis in austarierten
Zentrifugenröhrchen im Kühlraum inkubiert. Das Depolymerisat wird im Ti 60-Rotor
abzentrifugiert (4°C; 96 000 g, 60 Minuten), der Überstand mit PM8-M-Puffer 1 : 1
verdünnt, in austarierten Zentrifugenröhrchen für 45 Minuten bei 37°C inkubiert und
erneut zentrifugiert (Rotor Ti 45, 27°C, 96 000 g, 60 Minuten). Der Überstand wird
vorsichtig abpipettiert und das sehr weiche, opaleszierende Pellet in 20 ml kaltem PM-
Puffer aufgenommen, mit einem kleinen Glasmörser vorsichtig homogenisiert und 30
Minuten auf Eis inkubiert. Die erneute Zentrifugation (Rotor Ti 60, 4°C, 96 000 g, 60
Minuten) liefert Tubulin, dessen Proteingehalt nach Pierce oder einer photometrischen
Messung bei 280 nm bestimmt wird.
Bei der Proteinbestimmung werden die Verdünnungen 1 : 10, 1 : 20; 1 : 40 vom Isolat und
vom PM-Puffer eingesetzt. Der PM-Puffer hat eine Eigenextinktion und wird als
Nullwert vom ermittelten Proteingehalt abgezogen. Das Isolat wird mit PM-Puffer auf
die vorgesehene Proteinkonzentration verdünnt (2 mg/mL).
Claims (3)
1. Taxane der allgemeinen Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Acyl,
R² α-OH oder β-OH,
R³ C₁-C₁₀-Alkyl, durch X substituiertes Phenyl, C₁-C₁₀-Alkoxy
X Wasserstoff, Halogen, -N₃, -CNsein kann und freie Hydroxylgruppen in I durch Veretherung oder Veresterung weiter funktionell abgewandelt sein können, sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten.
R² α-OH oder β-OH,
R³ C₁-C₁₀-Alkyl, durch X substituiertes Phenyl, C₁-C₁₀-Alkoxy
X Wasserstoff, Halogen, -N₃, -CNsein kann und freie Hydroxylgruppen in I durch Veretherung oder Veresterung weiter funktionell abgewandelt sein können, sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten.
2. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehrerer Verbindungen des Anspruches 1 und
üblicher Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe.
3. Verfahren zur Herstellung von Taxanderivaten der allgemeinen Formel I gemäß
Patentanspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Alkohol der allgemeinen
Formel II
in dem R¹ und R² die oben genannten Bedeutungen haben und in II enthaltene
Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel IIIa, IIIb oder IIIc,
in denen R³ die oben genannte Bedeutung hat und X′ Hydroxyl, O-Alkyl und Halogen
sein kann und worin freie Hydroxylgruppen durch Veretherung oder Veresterung
geschützt sind, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen freie
Hydroxylgruppen durch Veretherung oder Veresterung weiter funktionell abgewandelt
werden können, umsetzt.
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