JP4866355B2 - イミダゾール化合物並びにその塩及び擬似多形の製造方法 - Google Patents
イミダゾール化合物並びにその塩及び擬似多形の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4866355B2 JP4866355B2 JP2007530670A JP2007530670A JP4866355B2 JP 4866355 B2 JP4866355 B2 JP 4866355B2 JP 2007530670 A JP2007530670 A JP 2007530670A JP 2007530670 A JP2007530670 A JP 2007530670A JP 4866355 B2 JP4866355 B2 JP 4866355B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mixture
- sertaconazole
- water
- reactant
- sertaconazole mononitrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は、イミダゾール化合物、すなわちセルタコナゾール、並びにその塩及び擬似多形の製造方法に関する。
セルタノコナゾール（ＷＨＯ−ＩＮＮ）は、ヒト及び動物における菌類及び酵母により惹き起こされる感染症の治療に広く使用されている抗菌剤である。セルタコナゾールは、１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールに相当する。一般的にセルタコナゾールは一硝酸塩（Ｉ）として使用される。
欧州特許１５１４７７号明細書は、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール（ＩＩ）を水酸化ナトリウム及び３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＩＩ）とヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）中で反応させて得られるセルタコナゾール遊離塩基を硝酸で処理することによるセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の調製を開示している。
中国特許１３５８７１９号明細書（ＣＡＰＬＵＳ ２００３：７１１２６７）は、３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＩＩ）を１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＩＩ）で１：１のモル比でトルエン−水（３：１、ｖ／ｖ）溶液中において水酸化ナトリウム及び５０％テトラブチルアンモニウムクロリド（ＩＶ、Ｚ＝Ｃｌ）の存在下で８０℃において４時間エーテル化し、エチルエーテルで抽出して、セルタコナゾールの遊離塩基を得、硝酸で塩化し９５％エタノール中で再結晶することによるセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の合成を開示している。このように調製された生成物のセルタコナゾール一硝酸塩の得られる含有率は＞９８．５％である。
分子の化学式は図１／５で示される。
本発明は、セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の調製の新規な化学プロセスに関する。
より詳細には、本発明は、欧州特許１５１４７７号及び中国特許１３５８７１９号に記載のものに比べてより効率的であり、驚くべきことに臨床品質基準（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｑｕａｌｉｔｙ ｓｔａｎｄａｒｄ）（＞９９．５％）のセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）を提供しうる、セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の調製のプロセスを含む。この関連で、臨床品質基準のセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）は、ヒトへの投与に十分な純度の物質を意味する。このように得られた生成物の粒子サイズは、全体のサンプルの少なくとも４０％（Ｖ：Ｖ）が１０μｍ以下で、全体のサンプルの少なくとも９５％が３０μｍ以下であり、医薬製剤に直接使用するのに適した材料を構成する。
欧州特許１５１４７７号と対照的に、本発明の方法は、化学的突然変異誘発要因（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、８４４頁、第１３版、２００１年、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）として知られるヘキサメチルホスホルアミド、及び極めて引火性の高く爆発性の液体（同上、６７７頁）として知られるエチルエーテル等の有害溶剤の使用を回避している。
さらに、本発明の方法は、１０００ｇの最終セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）を得るのに必要な出発反応物の計算量が、中国特許１３５８７１９号（表１）において使用される量に比べて低いので、中国特許１３５８７１９号明細書（ＣＡＰＬＵＳ ２００３：７１１２６７）に記載の方法に比べて格段により効率的である。
プロセス全体の重要なステップは、直接の前駆体であるセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）をセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）にする脱水を含む。
セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）は、先に開示されてなく、また本発明の部分を形成する。セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）は、セルタコナゾール一硝酸塩擬似多形と呼ぶこともできる。
好ましい一実施形態においては、脱水をエタノール及び水の混合物中において７５〜８０℃で実施し、この溶液をゆっくりと（６〜８時間）５〜１５℃に冷却された硝酸の水溶液に添加し、ろ過し６０〜７０℃で乾燥し、ふるいにかけ、最終的に８０〜９０℃で乾燥した。このように得られたセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）は、医薬製剤に直接使用するのに十分な純度及び適切な粒子サイズを有する。セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）の調製は、新たなステップにおいて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＩＩ）を、トルエン中においてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（ＩＶ、Ｚ＝ＨＯ４Ｓ）及び水酸化ナトリウムの存在下、３０〜４５℃で、過剰の３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＩＩ）と反応させ、水を添加し、この混合物を０〜１５℃の反応塊温度に冷却し、ろ過し、得られた固形物質を水及びトルエンで洗浄し、得られたセルタコナゾール遊離塩基を無水エタノール中で完全に溶解するまで還流し、この反応塊を６０〜８０℃に加熱し、水を添加し、さらに５〜１５℃に冷却し、形成した固形物質をろ過し、エタノール及び水の混合物で洗浄し、得られた純粋なセルタコナゾール遊離塩基を無水エタノール中に７０〜８０℃で再溶解し、この混合物を６５〜７５℃の反応塊温度で冷却し、その後６０％の硝酸を含有する水溶液を添加し、その温度を１０〜２０分保ち、ｐＨ２未満を維持し、この混合物を５〜１５℃で冷却し、この温度を３０分から２時間維持し、続いてろ過し、洗浄してセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）を得ることを含む。
別の実施形態においては、反応物ＩＩ：反応物ＩＩＩのモル比は０．８５から０．９５である。
別の実施形態においては、触媒（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）：限定反応物（ＩＩ）は０．０２５から０．０６０である。
別の実施形態においては、触媒（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）：限定反応物（ＩＩ）は０．０４５から０．０５５である。
より好ましい一実施形態においては、触媒（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）：限定反応物（ＩＩ）は０．０５０である。
薬剤組成物は、入浴剤、クリーム、ゲル、軟膏、皮膚ペースト、薬用プラスター、皮膚フォーム、シャンプー、皮膚スプレー用溶液、皮膚スプレー用懸濁液、皮膚スプレー用粉末、皮膚液、皮膚溶液、皮膚懸濁液、皮膚乳濁液、皮膚粉末、経皮性パッチ、コロジオン、薬用ネイルラッカー、パップ剤、皮膚用スティック（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｓｔｉｃｋ）、皮膚用スポンジ（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｓｐｏｎｇｅ）、含浸包帯（ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ ｄｒｅｓｓｉｎｇ）等の局所用製剤；膣クリーム、膣ゲル、膣軟膏、膣フォーム、膣溶液、膣懸濁液、膣乳濁液、膣溶液用錠剤、膣坐薬、膣硬カプセル、膣軟カプセル、膣錠、発泡膣錠、薬用膣タンポン、膣送達系等の膣用製剤；うがい薬、うがい薬用濃縮液、うがい薬用粉末、うがい薬用溶液、口腔粘膜溶液、口腔粘膜懸濁液、口腔粘膜ドロップ、口腔粘膜スプレー、舌下スプレー、洗口剤、洗口溶液用錠剤、歯肉溶液、口腔粘膜ゲル、口腔粘膜ペースト、歯肉ゲル、歯肉ペースト、舌下錠、粘膜接着口腔錠、口腔錠、トローチ剤、圧縮トローチ剤、パステル剤等の口腔粘膜用製剤；歯科ゲル、歯科用スティック、歯科用インサート、歯磨き粉、歯科溶液、歯科懸濁液、歯科乳濁液、練り歯磨き等の歯科用製剤を表す。
本発明の別の実施形態は、全体のサンプルの少なくとも４０％が１０μｍ以下、且つ全体のサンプルの少なくとも９５％が３０μｍ以下の粒子サイズにより特徴付けられるセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）である。
本発明の別の実施形態はセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）である。
以下の実施例を参照しながら本発明をより詳細に説明する。本発明の技術範囲はこれらの実施例に限定されない。
（実施例１）
セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）（セルタコナゾール一硝酸塩疑似多形）
２Ｌフラスコに、３０８ｍＬのトルエン、１００ｇの１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＩＩ）（０．３８９モル）及び６．６７ｇのテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）（０．０１９６モル）を装入した。次いで、１５５ｇの水酸化ナトリウム（純度４９％、１．９０５モル）を添加した。この混合物を３５〜４０℃で１５分間加熱し撹拌した。１１１．１１ｇの３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＩＩ）（０．４２５モル）及び５９５ｍＬのトルエンを含む溶液を、３７から４０℃の反応塊温度を保ちながら、少なくとも３０分間かけて添加した。添加の後、この系を３７から４０℃で２．５時間保ち、その後、水（６３５ｍＬ）を添加した。この混合物を５〜１０℃の反応塊温度に冷却し、沈殿したセルタコナゾールをろ過し水及び冷却したトルエン（５〜１０℃）で洗浄して、１７９．７ｇの湿ったセルタコナゾール遊離塩基（１６１．７ｇ乾燥時）を得た。
セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）（セルタコナゾール一硝酸塩疑似多形）
２Ｌフラスコに、３０８ｍＬのトルエン、１００ｇの１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＩＩ）（０．３８９モル）及び６．６７ｇのテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）（０．０１９６モル）を装入した。次いで、１５５ｇの水酸化ナトリウム（純度４９％、１．９０５モル）を添加した。この混合物を３５〜４０℃で１５分間加熱し撹拌した。１１１．１１ｇの３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＩＩ）（０．４２５モル）及び５９５ｍＬのトルエンを含む溶液を、３７から４０℃の反応塊温度を保ちながら、少なくとも３０分間かけて添加した。添加の後、この系を３７から４０℃で２．５時間保ち、その後、水（６３５ｍＬ）を添加した。この混合物を５〜１０℃の反応塊温度に冷却し、沈殿したセルタコナゾールをろ過し水及び冷却したトルエン（５〜１０℃）で洗浄して、１７９．７ｇの湿ったセルタコナゾール遊離塩基（１６１．７ｇ乾燥時）を得た。
得られたセルタコナゾール遊離塩基を、８４８ｍＬの無水エタノールを収容した２Ｌ反応器に装入した。この混合物を完全に溶解するまで還流した。次いで、この混合物を６８から７２℃の反応塊温度で加熱し、２３６ｍＬの水を添加した。この混合物を１０℃に冷却し、この温度を１時間保った。形成された固形物質をろ過し、予め１０℃に冷却した１６０ｍＬの無水エタノール及び５１ｍＬの水で洗浄した。湿った純粋なセルタコナゾール遊離塩基（１７７．９ｇ）を得た（１５８ｇ乾燥時）。得られた純粋なセルタコナゾール遊離塩基を、２Ｌ反応器に装入し、９３２ｍＬの無水エタノールに７５℃で再溶解した。この混合物を、次いで６７〜７０℃の反応塊温度に冷却し、１９３ｍＬの水中の５３．７ｇ（０．５１２モル）の６０％硝酸を含有する溶液を添加した。温度を１５分間安定させ、ｐＨが２未満で保たれていることを確かめた。この混合物を１０℃に冷却し１時間保った。沈殿した物質をろ過し水で洗浄し、２１５．９ｇのセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）（セルタコナゾール一硝酸塩擬似多形）を得た。収率８８．７％。
分析データ
ＩＲ（赤外線）：Ｏｍｎｉｃ２．１ソフトウエアで作動するデータベースを備えたＭａｇｎａ−ＩＲ ５５０ Ｎｉｃｏｌｅｔスペクトロメーターを使用した。セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）と比較したセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）の記録されたＩＲスペクトルが、図２／５に示されている。
ＩＲ（赤外線）：Ｏｍｎｉｃ２．１ソフトウエアで作動するデータベースを備えたＭａｇｎａ−ＩＲ ５５０ Ｎｉｃｏｌｅｔスペクトロメーターを使用した。セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）と比較したセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）の記録されたＩＲスペクトルが、図２／５に示されている。
ＤＳＣ（示差走査熱量測定）：ＤＳＣ−８２０及びＴＧ−５０コンポーネント、及びＴＡＳ ８１０ １．１ソフトウエアで作動するデータベースを備えたＭＴ−５バランスを含むＭｅｔｔｌｅｒ−ＴＡ−８０００装置を使用した。１〜５ｍｇの生成物サンプルを、４０μＬアルミニウムるつぼ中で計量し、次の条件に保った。
温度範囲：１１０〜１８０℃
加熱速度：１０℃／分
窒素気流：１００ｍＬ／分
セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）と比べたセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）の記録されたＤＳＣが、図３／５に示されている。
温度範囲：１１０〜１８０℃
加熱速度：１０℃／分
窒素気流：１００ｍＬ／分
セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）と比べたセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）の記録されたＤＳＣが、図３／５に示されている。
顕微鏡検査：偏光を備え、Ｌｉｎｋａｍ ＴＨＭＳ６００加熱プレート及びＬｉｎｋｓｙｓデータベース及び画像管理ソフトウエアを備えたＮｉｋｏｎ−Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｅ−６００装置を使用した。いくらかの生成物の粒子をガラススライド上で鉱油中に懸濁し、このサンプルを粒子サイズ及び偏光の使用有無に応じた倍率で検査した。
セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）及びセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の顕微鏡写真が図４／５に示されている。
セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）及びセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の顕微鏡写真が図４／５に示されている。
Ｘ線回折：Ｓｉｅｍｅｎｓ粉末Ｘ線回折装置Ｄ５００型を使用した。
セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）及びセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）のＸ線回折が図５／５に示されている。セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）の結晶データ及び構造解析が表２に示されている。
セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）及びセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）のＸ線回折が図５／５に示されている。セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）の結晶データ及び構造解析が表２に示されている。
（実施例２）
セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）
先述の通り得られたセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）（２１５．９ｇ ０．３４４モル）を、９９１ｍＬの無水エタノール及び１５０ｍＬの水に溶解した。この混合物を７５〜８０℃に加熱し、次いで１０℃に約６〜８時間冷却しておいた、２．８Ｌの水及び１．７ｇの６０％硝酸を含む別の溶液に添加した。添加を完了後、この混合物を１０℃で１５分間撹拌した。得られた物質をろ過し６５℃で乾燥し、ふるいにかけ、８５℃で最終的に乾燥して、１６２．２ｇのセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）を得た。収率９３．９％。全収率８３．３％。粒子サイズは、全体のサンプルの４０％が１０μｍ、全体のサンプルの９５％が３０μｍであった。ＭＰ１５８〜１６０℃。調製した生成物のセルタコナゾール一硝酸塩の得られた含有率は＞９９．５％であった。
セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）
先述の通り得られたセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）（２１５．９ｇ ０．３４４モル）を、９９１ｍＬの無水エタノール及び１５０ｍＬの水に溶解した。この混合物を７５〜８０℃に加熱し、次いで１０℃に約６〜８時間冷却しておいた、２．８Ｌの水及び１．７ｇの６０％硝酸を含む別の溶液に添加した。添加を完了後、この混合物を１０℃で１５分間撹拌した。得られた物質をろ過し６５℃で乾燥し、ふるいにかけ、８５℃で最終的に乾燥して、１６２．２ｇのセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）を得た。収率９３．９％。全収率８３．３％。粒子サイズは、全体のサンプルの４０％が１０μｍ、全体のサンプルの９５％が３０μｍであった。ＭＰ１５８〜１６０℃。調製した生成物のセルタコナゾール一硝酸塩の得られた含有率は＞９９．５％であった。
Claims (5)
- セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の製造方法であって、
（ｉ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＩＩ）を、トルエン中においてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）及び水酸化ナトリウムの存在下、３０〜４５℃で、３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＩＩ）と反応させ、水を添加し、この混合物を０〜１５℃の反応塊温度に冷却し、ろ過し、得られた固形物質を水及びトルエンで洗浄し、このように得られたセルタコナゾール遊離塩基を無水エタノール中で完全に溶解するまで還流し、この反応塊を６０〜８０℃に加熱し、水を添加し、さらに５〜１５℃に冷却し、形成した固形物質をろ過し、エタノール及び水の混合物で洗浄し、得られた純粋なセルタコナゾール遊離塩基を無水エタノール中に７０〜８０℃で再溶解し、この混合物を６５〜７５℃の反応塊温度で冷却し、その後６０％の硝酸を含有する水溶液を添加し、その温度を１０〜２０分間保ち、ｐＨ２未満を維持し、この混合物を５〜１５℃で冷却し、この温度を３０分から２時間維持し、続いてろ過し洗浄してセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）を得るステップ；及び
（ｉｉ）セルタコナゾール一硝酸塩一水和物をエタノール及び水の混合物中に溶解し、この反応塊を７５〜８０℃に加熱し、この混合物を５〜１５℃に冷却された硝酸の水溶液に添加し、ろ過し、６０〜７０℃で乾燥し、ふるいにかけ、８０〜９０℃で最終的に乾燥するステップ
を含む上記方法。 - 反応物ＩＩ：反応物ＩＩＩのモル比が０．８５から０．９５である、請求項１に記載の方法。
- 触媒（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）：限定反応物（ＩＩ）のモル比が０．０２５から０．０６０である、請求項１及び２のいずれか一項に記載の方法。
- 触媒（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）：限定反応物（ＩＩ）のモル比が０．０４５から０．０５５である、請求項３に記載の方法。
- 触媒（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）：限定反応物（ＩＩ）のモル比が０．０５０である、請求項３に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200402183A ES2249991B1 (es) | 2004-09-13 | 2004-09-13 | Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos. |
| ES200402183 | 2004-09-13 | ||
| PCT/EP2005/009825 WO2006029812A1 (en) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Method for manufacturing imidazole compounds and salts and pseudopolymorphs thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008512422A JP2008512422A (ja) | 2008-04-24 |
| JP4866355B2 true JP4866355B2 (ja) | 2012-02-01 |
Family
ID=35295386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007530670A Expired - Lifetime JP4866355B2 (ja) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | イミダゾール化合物並びにその塩及び擬似多形の製造方法 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7829726B2 (ja) |
| EP (1) | EP1788876B1 (ja) |
| JP (1) | JP4866355B2 (ja) |
| KR (1) | KR100861436B1 (ja) |
| CN (1) | CN100579966C (ja) |
| AR (1) | AR053093A1 (ja) |
| AT (1) | ATE431076T1 (ja) |
| AU (1) | AU2005284331B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0515254A (ja) |
| CA (1) | CA2577253C (ja) |
| DE (1) | DE602005014491D1 (ja) |
| DK (1) | DK1788876T3 (ja) |
| ES (1) | ES2249991B1 (ja) |
| MX (1) | MX2007002924A (ja) |
| NO (1) | NO337950B1 (ja) |
| PA (1) | PA8645401A1 (ja) |
| PE (1) | PE20060690A1 (ja) |
| PL (1) | PL1788876T3 (ja) |
| PT (1) | PT1788876E (ja) |
| RU (1) | RU2357965C2 (ja) |
| TW (1) | TWI357813B (ja) |
| UY (1) | UY29116A1 (ja) |
| WO (1) | WO2006029812A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010066756A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Polymorph ii of an antifungal compound |
| US10437922B2 (en) * | 2015-12-03 | 2019-10-08 | Workday, Inc. | Spreadsheet with unit based conversions |
| CN113501814A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-10-15 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑的纯化方法 |
| CN113501815A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-10-15 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法 |
| CN113816947A (zh) * | 2021-08-25 | 2021-12-21 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑的重结晶方法 |
| CN113735843B (zh) * | 2021-09-07 | 2023-05-26 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1358719A (zh) * | 2001-09-26 | 2002-07-17 | 河北省药物研究所 | 一种硝酸舍他康唑的合成方法 |
| WO2003068770A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Ferrer Internacional S.A. | R- (-) -1- [2- (7-CHLOROBENZO [b] THIOPHEN-3 -YL- METHOXY) -2- (2,4-DICHLOROPHENYL) -ETHYL] -1H-IMIDAZOLE |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1250586A (en) | 1984-02-02 | 1989-02-28 | Manuel Raga | 1h-imidazole derivatives and process for their production |
| ES529608A0 (es) | 1984-02-02 | 1985-05-01 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de 1h-imidazol |
| US5135943A (en) * | 1984-02-02 | 1992-08-04 | Ferrer Internacional S.A. | 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| CA2184411C (en) | 1995-01-04 | 2004-05-11 | Rafael Foguet Ambros | Process for preparing polymorphs b and c of 1-[2,4-dichloro-.beta.-[(7-chlorobenzo[b]thien-3-yl)methoxy]phenethyl]imidazole mononitrate |
-
2004
- 2004-09-13 ES ES200402183A patent/ES2249991B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-09-09 PE PE2005001048A patent/PE20060690A1/es active IP Right Grant
- 2005-09-12 AR ARP050103793A patent/AR053093A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-12 PA PA20058645401A patent/PA8645401A1/es unknown
- 2005-09-13 JP JP2007530670A patent/JP4866355B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-13 DK DK05786030T patent/DK1788876T3/da active
- 2005-09-13 KR KR1020077005698A patent/KR100861436B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-13 AU AU2005284331A patent/AU2005284331B2/en not_active Expired
- 2005-09-13 AT AT05786030T patent/ATE431076T1/de active
- 2005-09-13 DE DE602005014491T patent/DE602005014491D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-13 TW TW094131394A patent/TWI357813B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-09-13 CN CN200580030628A patent/CN100579966C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-13 RU RU2007113922/04A patent/RU2357965C2/ru active
- 2005-09-13 BR BRPI0515254-2A patent/BRPI0515254A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-13 WO PCT/EP2005/009825 patent/WO2006029812A1/en not_active Ceased
- 2005-09-13 CA CA2577253A patent/CA2577253C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-13 UY UY29116A patent/UY29116A1/es unknown
- 2005-09-13 MX MX2007002924A patent/MX2007002924A/es active IP Right Grant
- 2005-09-13 PL PL05786030T patent/PL1788876T3/pl unknown
- 2005-09-13 EP EP05786030A patent/EP1788876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-13 PT PT05786030T patent/PT1788876E/pt unknown
- 2005-09-13 US US11/662,256 patent/US7829726B2/en active Active
-
2007
- 2007-04-04 NO NO20071818A patent/NO337950B1/no unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1358719A (zh) * | 2001-09-26 | 2002-07-17 | 河北省药物研究所 | 一种硝酸舍他康唑的合成方法 |
| WO2003068770A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Ferrer Internacional S.A. | R- (-) -1- [2- (7-CHLOROBENZO [b] THIOPHEN-3 -YL- METHOXY) -2- (2,4-DICHLOROPHENYL) -ETHYL] -1H-IMIDAZOLE |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69921855T2 (de) | Kristallines bis[(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoicacid]calcium salz | |
| JPH03118372A (ja) | ２―アミノピリミジン３―オキシド誘導体、及び２―アミノピリミジン３―オキシドから誘導される新規な化合物を含む、髪の損失を遅らせるためのそして髪の生長を誘発しそして刺激するための使用を意図された組成物 | |
| JPH07500605A (ja) | 三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物 | |
| JPH04235172A (ja) | 毛髪の脱落防止並びに発育促進用組成物 | |
| DE60302139T2 (de) | Verfahren zur herstellung von aripiprazole | |
| JP4866355B2 (ja) | イミダゾール化合物並びにその塩及び擬似多形の製造方法 | |
| UA62939C2 (uk) | Похідне 2-ціаноіміноімідазолу, фармацевтична композиція та спосіб одержання сполуки | |
| JPS5817454B2 (ja) | アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法 | |
| EP0008645B1 (de) | Alkoxyphenylpyrrolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen | |
| EP1311506B1 (en) | Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms | |
| CN106317053A (zh) | 一种帕博昔布晶型a的制备方法 | |
| CN101023077B (zh) | 生产对映体咪唑化合物的方法 | |
| HU185457B (en) | Process for preparating cimetidine-z | |
| CN108929227B (zh) | 一种苄卤氧化自偶联合成芳香苄酯的方法 | |
| JPS6026401B2 (ja) | 両性ヒドロキシエチルセルロ−ス誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする水性化粧料用分散安定剤 | |
| HK1104765B (en) | Method for manufacturing imidazole compounds and salts and pseudopolymorphs thereof | |
| CN106749030B (zh) | 一种用于icu镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法 | |
| NZ542978A (en) | Crystal of 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid and process for producing the same | |
| US3519638A (en) | 4,5-diphenylimidazole derivative | |
| JPH08183709A (ja) | デヒドロアラニン誘導体および香粧品組成物 | |
| RU2477280C1 (ru) | Полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний, вызванных грибками и/или дрожжами | |
| US6864241B2 (en) | Amine salt of lignan compounds | |
| JPS587634B2 (ja) | ベンズイミダゾリ−ルピペリジンユウドウタイノ セイゾウホウ | |
| JPS61233661A (ja) | 放射線療法の補助剤として有用な２‐（置換されたスルフアミル）‐６‐ニトロ安息香酸類及びそれらのアミド類及びエステル類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080318 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110719 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111011 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111101 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141118 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4866355 Country of ref document: JP |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |