CN1358719A - 一种硝酸舍他康唑的合成方法 - Google Patents
一种硝酸舍他康唑的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1358719A CN1358719A CN 01127506 CN01127506A CN1358719A CN 1358719 A CN1358719 A CN 1358719A CN 01127506 CN01127506 CN 01127506 CN 01127506 A CN01127506 A CN 01127506A CN 1358719 A CN1358719 A CN 1358719A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sertaconazole
- thiophene
- water
- sodium hydroxide
- synthetic method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract 2
- OFKWTWJUANJQNU-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-7-chloro-1-benzothiophene Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1SC=C2CBr OFKWTWJUANJQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract 1
- 238000007036 catalytic synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HAAITRDZHUANGT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 HAAITRDZHUANGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940075968 desenex Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960004476 sertaconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种硝酸舍他康唑的相转移催化合成方法,以简化合成路线,减少制备成本。这种硝酸舍他康唑的合成方法包括以1－(2,4－二氯苯)－2－(1－咪唑)乙醇和3－溴甲基－7－氯苯并【b】噻吩为原料,以甲苯、水为溶剂、四丁基氯化铵为催化剂,在氢氧化钠存在下进行相转移催化反应,制备硝酸舍他康唑。本发明操作简便,适于工业化生产;不需要无水、无氧操作条件,成本较低,收率稳定;通过元素分析,红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱等确认其化学结构,含量大于98.5%。
Description
技术领域
本发明涉及到一种硝酸舍他康唑的合成方法，属于有机合成技术领域，适用于制备药物原料或中间体。
背景技术
局部抗真菌药硝酸舍他康唑(Sertaconazole Nitrate)，分子式：C20H15C13N20S HNO3，由西班牙研制开发，并在多国申请专利，如EP151477，ES529608，ED535656，JP60/181186，US51335943等，其合成路线采用以1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇和3-溴甲基-7-氯苯并【b】噻吩为原料，在惰性气体保护下与氢化钠反应得到舍他康唑，再制备硝酸盐。反应式如下：
上述合成方法的不足之处在于：
1、反应需要在惰性气体保护下完成；
2、所用氢化钠遇水能发生爆炸性反应，而且遇低级醇类也能发生激烈反应，放出氢气燃烧，所以反应必须在无水、无氧条件下操作，所用溶剂也必须干燥无水或无低级醇类物质；
3、所用六甲基磷酰三胺为有毒物质且价格昂贵；
4、反应繁琐、条件难于控制、成本较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硝酸舍他康唑的相转移催化合成方法，以简化合成路线，减少制备成本。
本发明的技术方案是这样实现的：这种硝酸舍他康唑的合成方法包括以1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇和3-溴甲基-7-氯苯并【b】噻吩为原料，以甲苯、水为溶剂、四丁基氯化铵为催化剂，在氢氧化钠存在下进行相转移催化反应，制备硝酸舍他康唑。
所述的硝酸舍他康唑的合成方法，其特征包括：1)、将0.2mol的1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇、0.2mol的3-溴甲基-7-氯苯并【b】噻吩、12g氢氧化钠、16ml 50％四丁基氯化铵水溶液溶于240ml甲苯、80ml水中，升温至80℃，恒温搅拌4小时，冷却；2)、加入80ml水，然后用4L乙醚萃取数次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤；3)、室温搅拌下加入12ml浓硝酸，析出固体，过滤；4)、用95％乙醇重结晶，减压干燥，得白色固体硝酸舍他康唑。
本发明采用的技术方案，操作简便，反应条件要求不苛刻；收率稳定，成本较低，适于工业化生产。
具体实施方式实施例：1)、将0.2mol的1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇、0.2mol的3-溴甲基-7-氯苯并【b】噻吩、12g氢氧化钠、16ml50％四丁基氯化铵水溶液溶于240ml甲苯、80ml水中，升温至80℃，恒温搅拌4小时，冷却；2)、加入80ml水，然后用4L乙醚萃取数次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤；3)、室温搅拌下加入12ml浓硝酸，析出固体，过滤；4)、用95％乙醇重结晶，减压干燥，得白色固体硝酸舍他康唑59g，收率59％，mp157-158℃。
本发明的反应如下：
本发明与现有技术的合成方法相比，具有如下优点：1、本发明利用相转移催化反应，操作简便，适于工业化生产；2、不需要控制无水、无氧操作条件，成本较低，收率稳定；3、通过元素分析，红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱等确认其化学结构，含量大于98.5％。
Claims (2)
1、一种硝酸舍他康唑的合成方法，其特征包括以1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇和3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩为原料，以甲苯、水为溶剂、四丁基氯化铵为催化剂，在氢氧化钠存在下进行相转移催化反应，制备硝酸舍他康唑。
2、根据权利要求1所述的硝酸舍他康唑的合成方法，其特征包括：1)、将0.2mol的1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇、0.2mol的3-溴甲基-7-氯苯并【b】噻吩、12g氢氧化钠、16ml50％四丁基氯化铵水溶液溶于240ml甲苯、80ml水中，升温至80℃，恒温搅拌4小时，冷却；2)、加入水、乙醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤；3)、室温搅拌下加入12ml浓硝酸，析出固体，过滤；4)、用95％乙醇重结晶，减压干燥，得白色固体硝酸舍他康唑。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB011275065A CN1191250C (zh) | 2001-09-26 | 2001-09-26 | 一种硝酸舍他康唑的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB011275065A CN1191250C (zh) | 2001-09-26 | 2001-09-26 | 一种硝酸舍他康唑的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1358719A true CN1358719A (zh) | 2002-07-17 |
| CN1191250C CN1191250C (zh) | 2005-03-02 |
Family
ID=4667455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB011275065A Expired - Fee Related CN1191250C (zh) | 2001-09-26 | 2001-09-26 | 一种硝酸舍他康唑的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1191250C (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006029811A1 (en) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Ferrer Internacional, S.A. | Method for manufacturing enantiomeric imidazole compounds |
| ES2249991A1 (es) * | 2004-09-13 | 2006-04-01 | Ferrer Internacional, S.A. | Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos. |
| CN113501815A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-10-15 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法 |
| CN113735843A (zh) * | 2021-09-07 | 2021-12-03 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法 |
| WO2023004914A1 (zh) * | 2021-07-30 | 2023-02-02 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑的纯化方法 |
-
2001
- 2001-09-26 CN CNB011275065A patent/CN1191250C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4866355B2 (ja) * | 2004-09-13 | 2012-02-01 | フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ | イミダゾール化合物並びにその塩及び擬似多形の製造方法 |
| NO337950B1 (no) * | 2004-09-13 | 2016-07-18 | Ferrer Int | Fremgangsmåte for fremstilling av imidazolforbindelser og salter og pseudopolymorfer derav |
| ES2249991B1 (es) * | 2004-09-13 | 2007-03-01 | Ferrer Internacional, S.A. | Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos. |
| JP2008512421A (ja) * | 2004-09-13 | 2008-04-24 | フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ | 鏡像異性イミダゾール化合物の製造方法 |
| JP2008512422A (ja) * | 2004-09-13 | 2008-04-24 | フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ | イミダゾール化合物並びにその塩及び擬似多形の製造方法 |
| US7626038B2 (en) | 2004-09-13 | 2009-12-01 | Ferrer Internacional, S.A. | Method for manufacturing enantiomeric imidazole compounds |
| CN100579966C (zh) * | 2004-09-13 | 2010-01-13 | 菲尔若国际公司 | 生产咪唑化合物及其盐与假多晶型物的方法 |
| US7829726B2 (en) | 2004-09-13 | 2010-11-09 | Ferrer Internacional, S.A | Method for manufacturing imidazole compounds and salts and pseudopolymorphs thereof |
| ES2249991A1 (es) * | 2004-09-13 | 2006-04-01 | Ferrer Internacional, S.A. | Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos. |
| WO2006029811A1 (en) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Ferrer Internacional, S.A. | Method for manufacturing enantiomeric imidazole compounds |
| TWI405760B (zh) * | 2004-09-13 | 2013-08-21 | Ferrer Int | 製造鏡像異構咪唑化合物之方法 |
| CN113501815A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-10-15 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法 |
| WO2023004914A1 (zh) * | 2021-07-30 | 2023-02-02 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑的纯化方法 |
| WO2023004915A1 (zh) * | 2021-07-30 | 2023-02-02 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法 |
| GB2613137A (en) * | 2021-07-30 | 2023-05-31 | Hainan Haishen Tongzhou Pharmaceutical Co Ltd | Purification method for sertaconazole nitrate |
| GB2615289A (en) * | 2021-07-30 | 2023-08-09 | Hainan Haishen Tongzhou Pharmaceutical Co Ltd | Preparation method for sertaconazole nitrate crystal form |
| GB2615289B (en) * | 2021-07-30 | 2025-09-17 | Hainan Haishen Tongzhou Pharmaceutical Co Ltd | Preparation method for sertaconazole nitrate crystal form |
| CN113735843A (zh) * | 2021-09-07 | 2021-12-03 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1191250C (zh) | 2005-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103755588A (zh) | 一种共价有机框架材料的合成方法及应用 | |
| CN104876995A (zh) | 鹅去氧胆酸衍生物的制备方法 | |
| CN102304024A (zh) | 一种二氟乙醇的合成方法 | |
| CN1358719A (zh) | 一种硝酸舍他康唑的合成方法 | |
| CN101117338B (zh) | γ-(2,3-环氧丙氧)丙基三甲氧基硅烷组合催化剂的制备方法 | |
| CN101735023B (zh) | 一种3-溴-5-氯苯酚的制备方法 | |
| CN112517013A (zh) | Cu基催化剂以及用其制备γ-戊内酯和δ-环戊内酯的方法 | |
| CN102863335A (zh) | 一种丁二酸二酯的制备方法 | |
| CN117069763A (zh) | 离子液体催化剂及其制备方法与应用 | |
| CN101100450A (zh) | 乙磺酰基乙腈的制备方法 | |
| CN101863954A (zh) | 一种N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺的制备方法 | |
| CN104903292A (zh) | Uv吸收化合物的合成 | |
| CN103073498A (zh) | (R)-α-氨基己内酰胺的制备新方法 | |
| CN115850205B (zh) | 一种吡啶合成n-甲基哌啶的方法 | |
| CN102211994A (zh) | 3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法 | |
| CN118496177A (zh) | 一种制备卡利拉嗪及其中间体的方法 | |
| CN104326927B (zh) | 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法 | |
| CN112694427B (zh) | 一种制备2,3-二甲基苯甲硫醚的方法 | |
| CN101774957B (zh) | 一种β-胡萝卜素的合成工艺 | |
| CN112645824B (zh) | 一种通过漆酶生物合成异丙胺盐酸盐的方法 | |
| CN116082140B (zh) | 一种异辛醇选择性氧化制备异辛酸的方法 | |
| CN115521238B (zh) | 一种n-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷的制备方法 | |
| CN101100439A (zh) | 一种制备丝氨醇的新工艺 | |
| CN101100438B (zh) | 一种制备l-高丝氨酸的新工艺 | |
| RU2348603C1 (ru) | Способ получения полигидро[60]фуллеренов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |