JP4599691B2 - 光学活性化合物およびその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロスタグランジン等の生物活性化合物の有用中間体である、ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール、その誘導体およびそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、光学活性な天然物および医薬品の合成において、複数の水酸基を有するキラルアルコール類は、両対称体共に極めて広い有用な用途があり注目を集めている。その中でも、一方の水酸基が保護された、１，４−ジヒドロキシ−２−シクロペンテンは、プロスタグランジンや多くの生理活性物質の合成に重要なビルディングブロックとして用いられている。Ｓｔｏｒｋらは、ラセミ体の４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オールからプロスタグランジンの全合成を行った（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５，９７，６２６０）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、この方法はシス／トランス体の混合物から出発しているため、必要な立体配置を持つ化合物の単離操作が必要な上、目的物の収率が著しく低下するという問題があった。
このことから、光学的に純粋なｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール、およびその誘導体の必要性は明らかであったが、それらはこれまで開示されていなかった。
【０００４】
本発明者は、ラセミ体の１，４−ジヒドロキシ−２−シクロペンタジエンの一方の水酸基が、ｔ−ブチル基で保護された化合物の効率的合成法を既に見出している（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９８１，１６，６０５）。さらに、この化合物はベンゼン中加水分解酵素存在下、酢酸ビニルとのエステル交換によって光学分割され、キラルなアセテートとアルコールを好収率で与えることも明らかにした（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，１１０１）。しかし、この方法は環境的に好ましくない溶媒を用いなければならず、また生成物の光学純度は必ずしも満足のいくものではなかった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、前記の問題を解決するため鋭意検討を行った結果、ラセミ体のｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オールを、加水分解酵素の存在下、カルボン酸エステルまたはカルボン酸で処理し、エステル交換もしくはエステル化させることで、光学活性なｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オールを、効率的かつ大量合成することに初めて成功した。また、本発明に記載の光学活性アルコールから、プロスタグランジン中間体である、光学活性ラクトンへの新規かつ効率的合成法も見出し本発明を完成した。
【０００６】
即ち、本発明は下記の（１）〜（１０）で構成される。
（１）式（１）
【化１７】
で示される光学活性化合物。
【０００７】
（２）式（２）
【化１８】
（式中、Ｒ1は水素原子、または炭素数が１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、そのアルキル基中の任意の水素原子はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で示される光学活性化合物。
【０００８】
（３）Ｒ1がメチル基であることを特徴とする、前記（２）項に記載の光学活性化合物。
【０００９】
（４）式（３）
【化１９】
で示される光学活性化合物。
【００１０】
（５）式（４）
【化２０】
で示される、（±）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オールに、一般式（５）
【化２１】
（式中、Ｒ1は水素原子、または炭素数１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、または炭素数２〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル基を示し、これらのアルキル基またはアルケニル基中の任意の水素原子はハロゲン原子で置換されていても良い。）で示されるカルボン酸エステルまたはカルボン酸の存在下、加水分解酵素を作用させることを特徴とする、前記式（１）で示される光学活性化合物、および前記式（２）で示される光学活性化合物の製造方法。
【００１１】
（６）加水分解酵素がリパーゼであることを特徴とする、前記（５）項に記載の方法。
【００１２】
（７）Ｒ1がメチル基、Ｒ2がビニル基であることを特徴とする、前記（５）または（６）項に記載の光学活性化合物の製造方法。
【００１３】
（８）下記（ａ１）および（ａ２）の工程を経ることを特徴とする、式（６）
【化２２】
で示される（−）−オキサビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−オンの製造方法。
【００１４】
（ａ１）前記（１）項に記載の式（１）で示される化合物を、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの存在下で加熱して、式（ａ−１）
【化２３】
で示される化合物を得る工程。
【００１５】
（ａ２）工程（ａ１）で得られた化合物（ａ−１）を溶媒中において酸で処理し、式（６）で示される化合物を生成させる工程。
【００１６】
（９）下記（ｂ１）〜（ｂ５）の工程を経ることを特徴とする、前記式（６）で示される化合物の製造方法。
【００１７】
（ｂ１）前記（２）項に記載の式（２）で示される化合物を、アルコール中アルカリで分解して、前記式（３）で示される化合物とする工程。
【００１８】
（ｂ２）工程（ｂ１）で得られた式（３）で示される化合物の水酸基を保護して、式（ｂ−２）
【化２４】
（式中、Ｘは保護基を示す。）で示される化合物とする工程。
【００１９】
（ｂ３）工程（ｂ２）で得られた式（ｂ−２）で示される化合物を、液体アンモニア中金属ナトリウムで処理して、式（ｂ−３）
【化２５】
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で示される化合物とする工程。
【００２０】
（ｂ４）工程（ｂ３）で得られた式（ｂ−３）で示される化合物を、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの存在下で加熱して、式（ｂ−４）
【化２６】
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で示される化合物を得る工程。
【００２１】
（ｂ５）工程（ｂ４）で得られた式（ｂ−４）で示される化合物を溶媒中において酸で処理し、式（６）で示される化合物を生成させる工程。
【００２２】
（１０）保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基であることを特徴とする、前記（９）項に記載の方法。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本発明の光学活性アルコールおよびそのカルボン酸エステルは、ジシクロペンタジエンから公知の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５，９７，６２６０）で得られた、（±）−４−クミルオキシ−２−シクロペンテノンを、塩化セリウム存在下水素化ホウ素ナトリウムで還元し、得られた（±）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテノン−１−オールを、加水分解酵素によるエステル交換反応で光学分割して製造することができる。
【００２４】
本発明の光学活性化合物およびその製造方法において、式（２）のＲ1で示される部位は、水素原子、または炭素数が１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であれば特に限定されないが、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基が挙げられる。ここで、最も好ましいのはメチル基である。
【００２５】
本発明の光学活性化合物の製造方法において、一般式（５）中のＲ2で示される部位は、水素原子、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、または炭素数２〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル基であり、具体的には水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ビニル基、２，２，２−トリクロロエチル基等が挙げられる。ここで、最も好ましいのはビニル基である。
【００２６】
本発明の光学活性化合物の製造方法において用いられる酵素は、加水分解酵素であれば特に限定されないが、具体的には、リパーゼ、エステラーゼ、プロテアーゼ、リポプロテインリパーゼ等を挙げることができ、リパーゼが好ましい。これらの加水分解酵素の起源は動物由来、植物由来、菌由来のいずれでもよく、市販の固定化物でも、抽出物を乾燥させたものでも良い。その中で好ましいのは、シュウドモナス菌、カンジダ菌、パンクレアチン由来の物である。
【００２７】
本発明の光学活性化合物の製造方法において用いられる溶媒は、特に限定されないが、具体的には、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン等の炭化水素系、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系、およびジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。この中で好ましいのは、ｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００２８】
反応温度は０〜１００℃が適当であり、好ましくは２０〜４０℃である。反応時間は１〜１０００時間であり、好ましくは２〜１０時間である。
【００２９】
下記は、本発明の光学活性化合物（１）（＋）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール、および（２）（−）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オールのカルボン酸エステルの製造方法を示す反応式である。
【００３０】
【化２７】
即ち、光学活性化合物（１）および（２）は、ラセミ体（４）をｔ−ブチルメチルエーテル中、室温でセライト固定化リパーゼ（リパーゼＰＳ、シュードモナスｓｐ、天野製薬）とカルボン酸エステル（５）で処理し、エステル交換反応後、生成物をシリカゲルカラムで分離して得ることができる。
【００３１】
次に、本発明の光学活性アルコール（１）から、光学活性ラクトンである式（６）で示される化合物へ導く製造方法について説明するが、その反応式を下記に示す。
【化２８】
【００３２】
即ち、最初の工程（ａ１）で、光学活性化合物（１）をジメチルアセトアミドジメチルアセタールの存在下、ジフェニルエーテル等の溶媒中で加熱して、アミド化と転位を同時に起こさせる、いわゆるエッシェンモーザー（Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ）反応によって、（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−クミルオキシシクロペンテニル−３−アセトアミド（ａ−１）とする。この工程で使用できる溶媒としては、上記のジフェニルエーテルの他ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン等の炭化水素系、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系、およびジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。反応温度は２００〜３００℃、好ましくは２５０〜２８０℃であり、採用された温度により反応時間が変化する。例えば２８０℃くらいであれば３０分くらいの反応時間となるが、範囲としては１０分〜２時間くらいである。
【００３３】
次の工程（ａ２）において、前工程（ａ１）で得られたアミド体（ａ−１）をジオキサン等の溶媒中において酸で処理し、アミドの加水分解とＯ−クミル基の脱離・分子内環化を起こさせると、式（６）で示される（−）−オキサビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−オンが得られる。この反応で用いることができる溶媒としては前記のジオキサンが好ましいが、前工程（ａ１）の説明において挙げた溶媒を用いてもよい。酸としては希釈した鉱酸、例えば濃度１０％くらいの塩酸が好ましいが、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩などを水溶液として用いることもできる。温度は１０〜３０℃が好ましく、また反応時間は温度によって変動するが１〜２４時間である。
【００３４】
次に、本発明の光学活性アルコールのエステル誘導体（２）から、光学活性ラクトンである式（６）で示される化合物へ導く製造方法について説明するが、その反応式を下記に示す。
【化２９】
【００３５】
即ち、第１の工程（ｂ１）において、化合物（２）をアルコール中アルカリで処理してエステル基を分解し、モノヒドロキシ体、（−）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール（３）とする。アルコールとしてはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等を挙げることができ、アルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを挙げることができる。
【００３６】
第２の工程（ｂ２）において、工程（ｂ１）で得られた化合物の水酸基を保護し、化合物（ｂ−２）とする。保護基としては有機合成の分野においてヒドロキシル基の保護に用いられる基から任意に選択することができるが、そのような保護基としてトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基（以後、ＴＢＳと略記する。）、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基などを挙げることができ、ＴＢＳが好ましい。
【００３７】
第３の工程（ｂ３）において、工程（ｂ２）で得られたジエーテル化合物（ｂ−２）を、液体アンモニア中において金属ナトリウムで処理してモノヒドロキシ体（ｂ−３）とする。この反応でＴＢＳ基の方が脱離することはない。
【００３８】
第４の工程（ｂ４）において、工程（ｂ３）で得られたモノヒドロキシ体（ｂ−３）を、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの存在下溶媒中で加熱して、アミド体（ｂ−４）とする。この工程において用いる溶媒や、反応温度、反応時間などは前述の工程（ａ１）の場合と同じでよい。
【００３９】
第５の工程（ｂ５）において、工程（ｂ４）で得られたアミド体（ｂ−４）を、前述の工程（ａ２）と同様に溶媒中で酸処理することによって、加水分解、分子内環化が起こり、目的の化合物（６）が得られる。この工程において用いる溶媒や、反応温度、反応時間などは前述の工程（ａ２）の場合と同じでよい。
【００４０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
以下に示される光学純度は、全てダイセル社製キラルセルＯＤカラムを用いて、ＨＰＬＣ分析（溶出液、イソプロパノール／ヘキサン＝１／２００）により決定した。
【００４１】
実施例１
光学活性化合物（１）およびＲ1がメチル基である光学活性化合物（２）の製造
１００ｍｌのナスフラスコに、ｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍｌをとり、（±）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテノン−１−オール１．０７１ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）と酢酸ビニル２．５ｍｌ、セライト固定化リパーゼＰＳ１．０ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後酵素をろ別し、溶媒を減圧下留去した。残査をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜１／４）で精製し、（＋）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール（１）５３５ｍｇ（収率５０％）と、（−）−ｃｉｓ−１−アセトキシ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン（２）５４３ｍｇ（収率４３％）を得た。得られた化合物の光学純度は、いずれも９９％ｅｅ以上であった。
【００４２】
（＋）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール：
[a]D 31 +27.52ー (c 1.11, CHCl3 ).
IR n max (neat) cm-1 : 3410.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d : 1.56 (3H, s), 1.58 (3H, s),1.61 (1H, ddd, J = 13.8, 7.2, 7.2 Hz), 2.57 (1H, ddd, J = 13.8, 4.8, 4.8 Hz), 4.05-4.12 (1H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 5.83 (1H, ddd, J = 5.7, 1.5, 1.5 Hz), 5.91 (1H, ddd, J = 5.7, 1.5, 1.5 Hz), 7.23-7.48 (5H, m) . 13C-NMR (75MHz, CDCl3 ) d : 28.64, 29.60, 43.94, 74.98, 76.20, 77.84, 126.18, 127.17, 128.32, 136.07, 136.17, 146.82.
MS m/z : 203 (M + -Me). Exact mass calad for C13H15O2 (M + -Me) : 203.1072. Found : 203.1054. Anal. Calcd. for C14H18O2 (M + ) : C, 77.03, H, 8.31. Found : C, 76.59, H, 8.04.
【００４３】
（−）−ｃｉｓ−１−アセトキシ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン：
[a]D 29 62.02ー (c 0.98, CHCl3).
IR n max (neat) cm-1 : 1738.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d :1.56(3H,s), 1.57 (3H, s), 1.71 (1H, ddd, J = 14.1, 4.8, 4.8 Hz), 2.04 (3H, s), 2.66 (1H, ddd, J = 14.1, 7.5, 7.5 Hz), 4.00-4.17(1H, m), 5.32-5.38(1H, m), 5.86(1H, ddd, J = 6.0, 1.5, 1.5 Hz),5.94(1H, ddd, J = 6.0, 1.5, 1.5 Hz), 7.23-7.48 (5H, m).
13C-NMR (75MHz, CDCl3) d :21.09, 28.61, 29.49, 40.36, 75.92, 76.96, 77.78, 126.12, 127.17, 128.31, 131.65, 138.15, 146.76, 171.06.
MSm/z : 260(M+). Exact mass calad for C16H20O3 (M+):260.1412. Found : 260.1401.
Anal. Calcd. for C16H20O3 (M+) : C, 73.82, H, 7.74.
Found : C, 73.56, H, 7.79.
【００４４】
実施例２
式（６）の化合物の製造＜１＞
溶媒としてジフェニルエーテル２０ｍｌを用い、（＋）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール（１）２．２０ｇ（１０．０８ｍｍｏｌ）とジメチルアセトアミドジメチルアセタール３．６７ｍｌ（２．５１ｍｍｏｌ）とを混合し、２８０℃で３０分還流下に反応させて、８４％の収率で３Ｒ，４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−クミルオキシシクロペンチル−３−アセトアミド（［α］28 D −１４０．５７（ｃ１．０８，ＣＨＣｌ3））を得た。次いで、得られた化合物を１０％塩酸およびジオキサンの混合物（１：１）中で室温にて１２時間攪拌し、下記の物性を有する（−）−オキサビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−オン（６）を８７％の反応収率で得た。
【００４５】
mp 43-44 ℃.
[a]D 29 -103.21°(c 1.02, MeOH).
IR n max (neat) cm-1 : 1772.
1H-NMR (300MHz, CDCl3 ) d : 2.37 (1H, dd, J = 18.0, 1.8 Hz), 2.62-2.67 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J = 19.0, 9.6 Hz), 3.43-3.50 (1H, m), 5.08 (1H, ddd, J = 5.4, 5.4, 1.5 Hz), 5.53 (1H, ddd, J = 5.7, 4.2, 1.8 Hz), 5.74 (1H, ddd, J = 5.7, 4.5, 2.1 Hz).
13 C-NMR (75MHz, CDCl3 ) d : 33.03, 39.29, 45.36, 82.91, 129.62, 131.26, 176.78.
MS m/z : 124 (M + ). Exact mass calcd. for C7H8O2 (M + ) : 124.0524 Found : 124.0486.
【００４６】
実施例３
式（６）の化合物の製造＜２＞
（−）−ｃｉｓ−１−アセトキシ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン（２）１０．１ｇ（３８．８ｍｍｏｌ）をアルカリメタノール（Ｋ2ＣＯ3／ＭｅＯＨ）で処理して、下記の物性データを有する（−）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール（３）を得た。
[α]D 31 -27.43 (c1.01,CHCl3)
IR n max (neat) cm-1 : 3410.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d : 1.56 (3H, s), 1.58 (3H, s),1.61 (1H, ddd, J = 13.8, 7.2, 7.2 Hz), 2.57 (1H, ddd, J = 13.8, 4.8, 4.8 Hz), 4.05-4.12 (1H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 5.83 (1H, ddd, J = 5.7, 1.5, 1.5 Hz), 5.91 (1H, ddd, J = 5.7, 1.5, 1.5 Hz), 7.23-7.48 (5H, m) . 13C-NMR (75MHz, CDCl3 ) d : 28.64, 29.60, 43.94, 74.98, 76.20, 77.84, 126.18, 127.17, 128.32, 136.07, 136.17, 146.82.
MS m/z : 203 (M + -Me). Exact mass calad for C13H15O2 (M + -Me) : 203.1072. Found : 203.1054. Anal. Calcd. for C14H18O2 (M + ) : C, 77.03, H, 8.31. Found : C, 76.59, H, 8.04.
【００４７】
次に、得られた化合物（３）に、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）溶媒中イミダゾールの存在下で、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを０℃−１８０分反応させて、この化合物（３）の水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル基で保護し、次いでアンモニアとＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中において金属ナトリウムで処理して、モノヒドロキシ体（ｂ−３）（［α］D 30 −２４．５３（１．５９，ＣＨ2Ｃｌ2））を８３％の収率で得た。このモノヒドロキシ体（ｂ−３）を、ジフェニルエーテル２０ｍｌ中で、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールと共に２８０℃で３０分加熱還流し、３Ｒ，４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロペンテニル−３−アセトアミド（ｂ−４）（［α］27 D −５６．５５（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ3））を７７％の収率で得た。この化合物を、１０％塩酸とジオキサンの混合物（１：１）中で室温にて１２時間攪拌し、８４％の収率で目的の化合物（６）を得た。
【００４８】
mp 43-44 ℃.
[a]D 29 -103.21°(c 1.02, MeOH).
IR n max (neat) cm-1 : 1772.
1H-NMR (300MHz, CDCl3 ) d : 2.37 (1H, dd, J = 18.0, 1.8 Hz), 2.62-2.67 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J = 19.0, 9.6 Hz), 3.43-3.50 (1H, m), 5.08 (1H, ddd, J = 5.4, 5.4, 1.5 Hz), 5.53 (1H, ddd, J = 5.7, 4.2, 1.8 Hz), 5.74 (1H, ddd, J = 5.7, 4.5, 2.1 Hz).
13 C-NMR (75MHz, CDCl3 ) d : 33.03, 39.29, 45.36, 82.91, 129.62, 131.26, 176.78.
MS m/z : 124 (M + ). Exact mass calcd. for C7H8O2 (M + ) : 124.0524 Found : 124.0486.
【００４９】
【発明の効果】
本発明の光学活性アルコールおよびその誘導体は、多くの生物活性および／または生理活性化合物の中間体として、特にプロスタグランジン合成における出発原料として極めて有効である。本発明により、従来のラセミ体またはシス／トランス混合物から出発するのに比べて、工程数短縮、収率の向上が期待される。更に光学活性ラクトン（−）−オキサビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−オンの新規製造方法を提案することができた。
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロスタグランジン等の生物活性化合物の有用中間体である、ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール、その誘導体およびそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、光学活性な天然物および医薬品の合成において、複数の水酸基を有するキラルアルコール類は、両対称体共に極めて広い有用な用途があり注目を集めている。その中でも、一方の水酸基が保護された、１，４−ジヒドロキシ−２−シクロペンテンは、プロスタグランジンや多くの生理活性物質の合成に重要なビルディングブロックとして用いられている。Ｓｔｏｒｋらは、ラセミ体の４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オールからプロスタグランジンの全合成を行った（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５，９７，６２６０）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、この方法はシス／トランス体の混合物から出発しているため、必要な立体配置を持つ化合物の単離操作が必要な上、目的物の収率が著しく低下するという問題があった。
このことから、光学的に純粋なｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール、およびその誘導体の必要性は明らかであったが、それらはこれまで開示されていなかった。
【０００４】
本発明者は、ラセミ体の１，４−ジヒドロキシ−２−シクロペンタジエンの一方の水酸基が、ｔ−ブチル基で保護された化合物の効率的合成法を既に見出している（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９８１，１６，６０５）。さらに、この化合物はベンゼン中加水分解酵素存在下、酢酸ビニルとのエステル交換によって光学分割され、キラルなアセテートとアルコールを好収率で与えることも明らかにした（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，１１０１）。しかし、この方法は環境的に好ましくない溶媒を用いなければならず、また生成物の光学純度は必ずしも満足のいくものではなかった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、前記の問題を解決するため鋭意検討を行った結果、ラセミ体のｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オールを、加水分解酵素の存在下、カルボン酸エステルまたはカルボン酸で処理し、エステル交換もしくはエステル化させることで、光学活性なｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オールを、効率的かつ大量合成することに初めて成功した。また、本発明に記載の光学活性アルコールから、プロスタグランジン中間体である、光学活性ラクトンへの新規かつ効率的合成法も見出し本発明を完成した。
【０００６】
即ち、本発明は下記の（１）〜（１０）で構成される。
（１）式（１）
【化１７】
【０００７】
（２）式（２）
【化１８】
【０００８】
（３）Ｒ1がメチル基であることを特徴とする、前記（２）項に記載の光学活性化合物。
【０００９】
（４）式（３）
【化１９】
【００１０】
（５）式（４）
【化２０】
【化２１】
【００１１】
（６）加水分解酵素がリパーゼであることを特徴とする、前記（５）項に記載の方法。
【００１２】
（７）Ｒ1がメチル基、Ｒ2がビニル基であることを特徴とする、前記（５）または（６）項に記載の光学活性化合物の製造方法。
【００１３】
（８）下記（ａ１）および（ａ２）の工程を経ることを特徴とする、式（６）
【化２２】
【００１４】
（ａ１）前記（１）項に記載の式（１）で示される化合物を、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの存在下で加熱して、式（ａ−１）
【化２３】
【００１５】
（ａ２）工程（ａ１）で得られた化合物（ａ−１）を溶媒中において酸で処理し、式（６）で示される化合物を生成させる工程。
【００１６】
（９）下記（ｂ１）〜（ｂ５）の工程を経ることを特徴とする、前記式（６）で示される化合物の製造方法。
【００１７】
（ｂ１）前記（２）項に記載の式（２）で示される化合物を、アルコール中アルカリで分解して、前記式（３）で示される化合物とする工程。
【００１８】
（ｂ２）工程（ｂ１）で得られた式（３）で示される化合物の水酸基を保護して、式（ｂ−２）
【化２４】
【００１９】
（ｂ３）工程（ｂ２）で得られた式（ｂ−２）で示される化合物を、液体アンモニア中金属ナトリウムで処理して、式（ｂ−３）
【化２５】
【００２０】
（ｂ４）工程（ｂ３）で得られた式（ｂ−３）で示される化合物を、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの存在下で加熱して、式（ｂ−４）
【化２６】
【００２１】
（ｂ５）工程（ｂ４）で得られた式（ｂ−４）で示される化合物を溶媒中において酸で処理し、式（６）で示される化合物を生成させる工程。
【００２２】
（１０）保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基であることを特徴とする、前記（９）項に記載の方法。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本発明の光学活性アルコールおよびそのカルボン酸エステルは、ジシクロペンタジエンから公知の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５，９７，６２６０）で得られた、（±）−４−クミルオキシ−２−シクロペンテノンを、塩化セリウム存在下水素化ホウ素ナトリウムで還元し、得られた（±）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテノン−１−オールを、加水分解酵素によるエステル交換反応で光学分割して製造することができる。
【００２４】
本発明の光学活性化合物およびその製造方法において、式（２）のＲ1で示される部位は、水素原子、または炭素数が１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であれば特に限定されないが、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基が挙げられる。ここで、最も好ましいのはメチル基である。
【００２５】
本発明の光学活性化合物の製造方法において、一般式（５）中のＲ2で示される部位は、水素原子、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、または炭素数２〜１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル基であり、具体的には水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ビニル基、２，２，２−トリクロロエチル基等が挙げられる。ここで、最も好ましいのはビニル基である。
【００２６】
本発明の光学活性化合物の製造方法において用いられる酵素は、加水分解酵素であれば特に限定されないが、具体的には、リパーゼ、エステラーゼ、プロテアーゼ、リポプロテインリパーゼ等を挙げることができ、リパーゼが好ましい。これらの加水分解酵素の起源は動物由来、植物由来、菌由来のいずれでもよく、市販の固定化物でも、抽出物を乾燥させたものでも良い。その中で好ましいのは、シュウドモナス菌、カンジダ菌、パンクレアチン由来の物である。
【００２７】
本発明の光学活性化合物の製造方法において用いられる溶媒は、特に限定されないが、具体的には、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン等の炭化水素系、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系、およびジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。この中で好ましいのは、ｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００２８】
反応温度は０〜１００℃が適当であり、好ましくは２０〜４０℃である。反応時間は１〜１０００時間であり、好ましくは２〜１０時間である。
【００２９】
下記は、本発明の光学活性化合物（１）（＋）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール、および（２）（−）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オールのカルボン酸エステルの製造方法を示す反応式である。
【００３０】
【化２７】
【００３１】
次に、本発明の光学活性アルコール（１）から、光学活性ラクトンである式（６）で示される化合物へ導く製造方法について説明するが、その反応式を下記に示す。
【化２８】
即ち、最初の工程（ａ１）で、光学活性化合物（１）をジメチルアセトアミドジメチルアセタールの存在下、ジフェニルエーテル等の溶媒中で加熱して、アミド化と転位を同時に起こさせる、いわゆるエッシェンモーザー（Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ）反応によって、（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−クミルオキシシクロペンテニル−３−アセトアミド（ａ−１）とする。この工程で使用できる溶媒としては、上記のジフェニルエーテルの他ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン等の炭化水素系、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系、およびジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。反応温度は２００〜３００℃、好ましくは２５０〜２８０℃であり、採用された温度により反応時間が変化する。例えば２８０℃くらいであれば３０分くらいの反応時間となるが、範囲としては１０分〜２時間くらいである。
【００３３】
次の工程（ａ２）において、前工程（ａ１）で得られたアミド体（ａ−１）をジオキサン等の溶媒中において酸で処理し、アミドの加水分解とＯ−クミル基の脱離・分子内環化を起こさせると、式（６）で示される（−）−オキサビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−オンが得られる。この反応で用いることができる溶媒としては前記のジオキサンが好ましいが、前工程（ａ１）の説明において挙げた溶媒を用いてもよい。酸としては希釈した鉱酸、例えば濃度１０％くらいの塩酸が好ましいが、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩などを水溶液として用いることもできる。温度は１０〜３０℃が好ましく、また反応時間は温度によって変動するが１〜２４時間である。
【００３４】
次に、本発明の光学活性アルコールのエステル誘導体（２）から、光学活性ラクトンである式（６）で示される化合物へ導く製造方法について説明するが、その反応式を下記に示す。
【化２９】
即ち、第１の工程（ｂ１）において、化合物（２）をアルコール中アルカリで処理してエステル基を分解し、モノヒドロキシ体、（−）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール（３）とする。アルコールとしてはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等を挙げることができ、アルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを挙げることができる。
【００３６】
第２の工程（ｂ２）において、工程（ｂ１）で得られた化合物の水酸基を保護し、化合物（ｂ−２）とする。保護基としては有機合成の分野においてヒドロキシル基の保護に用いられる基から任意に選択することができるが、そのような保護基としてトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基（以後、ＴＢＳと略記する。）、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基などを挙げることができ、ＴＢＳが好ましい。
【００３７】
第３の工程（ｂ３）において、工程（ｂ２）で得られたジエーテル化合物（ｂ−２）を、液体アンモニア中において金属ナトリウムで処理してモノヒドロキシ体（ｂ−３）とする。この反応でＴＢＳ基の方が脱離することはない。
【００３８】
第４の工程（ｂ４）において、工程（ｂ３）で得られたモノヒドロキシ体（ｂ−３）を、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの存在下溶媒中で加熱して、アミド体（ｂ−４）とする。この工程において用いる溶媒や、反応温度、反応時間などは前述の工程（ａ１）の場合と同じでよい。
【００３９】
第５の工程（ｂ５）において、工程（ｂ４）で得られたアミド体（ｂ−４）を、前述の工程（ａ２）と同様に溶媒中で酸処理することによって、加水分解、分子内環化が起こり、目的の化合物（６）が得られる。この工程において用いる溶媒や、反応温度、反応時間などは前述の工程（ａ２）の場合と同じでよい。
【００４０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
以下に示される光学純度は、全てダイセル社製キラルセルＯＤカラムを用いて、ＨＰＬＣ分析（溶出液、イソプロパノール／ヘキサン＝１／２００）により決定した。
【００４１】
実施例１
光学活性化合物（１）およびＲ1がメチル基である光学活性化合物（２）の製造
１００ｍｌのナスフラスコに、ｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍｌをとり、（±）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテノン−１−オール１．０７１ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）と酢酸ビニル２．５ｍｌ、セライト固定化リパーゼＰＳ１．０ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後酵素をろ別し、溶媒を減圧下留去した。残査をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜１／４）で精製し、（＋）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール（１）５３５ｍｇ（収率５０％）と、（−）−ｃｉｓ−１−アセトキシ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン（２）５４３ｍｇ（収率４３％）を得た。得られた化合物の光学純度は、いずれも９９％ｅｅ以上であった。
【００４２】
（＋）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール：
[a]D 31 +27.52ー (c 1.11, CHCl3 ).
IR n max (neat) cm-1 : 3410.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d : 1.56 (3H, s), 1.58 (3H, s),1.61 (1H, ddd, J = 13.8, 7.2, 7.2 Hz), 2.57 (1H, ddd, J = 13.8, 4.8, 4.8 Hz), 4.05-4.12 (1H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 5.83 (1H, ddd, J = 5.7, 1.5, 1.5 Hz), 5.91 (1H, ddd, J = 5.7, 1.5, 1.5 Hz), 7.23-7.48 (5H, m) . 13C-NMR (75MHz, CDCl3 ) d : 28.64, 29.60, 43.94, 74.98, 76.20, 77.84, 126.18, 127.17, 128.32, 136.07, 136.17, 146.82.
MS m/z : 203 (M + -Me). Exact mass calad for C13H15O2 (M + -Me) : 203.1072. Found : 203.1054. Anal. Calcd. for C14H18O2 (M + ) : C, 77.03, H, 8.31. Found : C, 76.59, H, 8.04.
【００４３】
（−）−ｃｉｓ−１−アセトキシ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン：
[a]D 29 62.02ー (c 0.98, CHCl3).
IR n max (neat) cm-1 : 1738.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d :1.56(3H,s), 1.57 (3H, s), 1.71 (1H, ddd, J = 14.1, 4.8, 4.8 Hz), 2.04 (3H, s), 2.66 (1H, ddd, J = 14.1, 7.5, 7.5 Hz), 4.00-4.17(1H, m), 5.32-5.38(1H, m), 5.86(1H, ddd, J = 6.0, 1.5, 1.5 Hz),5.94(1H, ddd, J = 6.0, 1.5, 1.5 Hz), 7.23-7.48 (5H, m).
13C-NMR (75MHz, CDCl3) d :21.09, 28.61, 29.49, 40.36, 75.92, 76.96, 77.78, 126.12, 127.17, 128.31, 131.65, 138.15, 146.76, 171.06.
MSm/z : 260(M+). Exact mass calad for C16H20O3 (M+):260.1412. Found : 260.1401.
Anal. Calcd. for C16H20O3 (M+) : C, 73.82, H, 7.74.
Found : C, 73.56, H, 7.79.
【００４４】
実施例２
式（６）の化合物の製造＜１＞
溶媒としてジフェニルエーテル２０ｍｌを用い、（＋）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール（１）２．２０ｇ（１０．０８ｍｍｏｌ）とジメチルアセトアミドジメチルアセタール３．６７ｍｌ（２．５１ｍｍｏｌ）とを混合し、２８０℃で３０分還流下に反応させて、８４％の収率で３Ｒ，４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−クミルオキシシクロペンチル−３−アセトアミド（［α］28 D −１４０．５７（ｃ１．０８，ＣＨＣｌ3））を得た。次いで、得られた化合物を１０％塩酸およびジオキサンの混合物（１：１）中で室温にて１２時間攪拌し、下記の物性を有する（−）−オキサビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−オン（６）を８７％の反応収率で得た。
【００４５】
mp 43-44 ℃.
[a]D 29 -103.21°(c 1.02, MeOH).
IR n max (neat) cm-1 : 1772.
1H-NMR (300MHz, CDCl3 ) d : 2.37 (1H, dd, J = 18.0, 1.8 Hz), 2.62-2.67 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J = 19.0, 9.6 Hz), 3.43-3.50 (1H, m), 5.08 (1H, ddd, J = 5.4, 5.4, 1.5 Hz), 5.53 (1H, ddd, J = 5.7, 4.2, 1.8 Hz), 5.74 (1H, ddd, J = 5.7, 4.5, 2.1 Hz).
13 C-NMR (75MHz, CDCl3 ) d : 33.03, 39.29, 45.36, 82.91, 129.62, 131.26, 176.78.
MS m/z : 124 (M + ). Exact mass calcd. for C7H8O2 (M + ) : 124.0524 Found : 124.0486.
【００４６】
実施例３
式（６）の化合物の製造＜２＞
（−）−ｃｉｓ−１−アセトキシ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン（２）１０．１ｇ（３８．８ｍｍｏｌ）をアルカリメタノール（Ｋ2ＣＯ3／ＭｅＯＨ）で処理して、下記の物性データを有する（−）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール（３）を得た。
[α]D 31 -27.43 (c1.01,CHCl3)
IR n max (neat) cm-1 : 3410.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d : 1.56 (3H, s), 1.58 (3H, s),1.61 (1H, ddd, J = 13.8, 7.2, 7.2 Hz), 2.57 (1H, ddd, J = 13.8, 4.8, 4.8 Hz), 4.05-4.12 (1H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 5.83 (1H, ddd, J = 5.7, 1.5, 1.5 Hz), 5.91 (1H, ddd, J = 5.7, 1.5, 1.5 Hz), 7.23-7.48 (5H, m) . 13C-NMR (75MHz, CDCl3 ) d : 28.64, 29.60, 43.94, 74.98, 76.20, 77.84, 126.18, 127.17, 128.32, 136.07, 136.17, 146.82.
MS m/z : 203 (M + -Me). Exact mass calad for C13H15O2 (M + -Me) : 203.1072. Found : 203.1054. Anal. Calcd. for C14H18O2 (M + ) : C, 77.03, H, 8.31. Found : C, 76.59, H, 8.04.
【００４７】
次に、得られた化合物（３）に、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）溶媒中イミダゾールの存在下で、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを０℃−１８０分反応させて、この化合物（３）の水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル基で保護し、次いでアンモニアとＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中において金属ナトリウムで処理して、モノヒドロキシ体（ｂ−３）（［α］D 30 −２４．５３（１．５９，ＣＨ2Ｃｌ2））を８３％の収率で得た。このモノヒドロキシ体（ｂ−３）を、ジフェニルエーテル２０ｍｌ中で、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールと共に２８０℃で３０分加熱還流し、３Ｒ，４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロペンテニル−３−アセトアミド（ｂ−４）（［α］27 D −５６．５５（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ3））を７７％の収率で得た。この化合物を、１０％塩酸とジオキサンの混合物（１：１）中で室温にて１２時間攪拌し、８４％の収率で目的の化合物（６）を得た。
【００４８】
mp 43-44 ℃.
[a]D 29 -103.21°(c 1.02, MeOH).
IR n max (neat) cm-1 : 1772.
1H-NMR (300MHz, CDCl3 ) d : 2.37 (1H, dd, J = 18.0, 1.8 Hz), 2.62-2.67 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J = 19.0, 9.6 Hz), 3.43-3.50 (1H, m), 5.08 (1H, ddd, J = 5.4, 5.4, 1.5 Hz), 5.53 (1H, ddd, J = 5.7, 4.2, 1.8 Hz), 5.74 (1H, ddd, J = 5.7, 4.5, 2.1 Hz).
13 C-NMR (75MHz, CDCl3 ) d : 33.03, 39.29, 45.36, 82.91, 129.62, 131.26, 176.78.
MS m/z : 124 (M + ). Exact mass calcd. for C7H8O2 (M + ) : 124.0524 Found : 124.0486.
【００４９】
【発明の効果】
本発明の光学活性アルコールおよびその誘導体は、多くの生物活性および／または生理活性化合物の中間体として、特にプロスタグランジン合成における出発原料として極めて有効である。本発明により、従来のラセミ体またはシス／トランス混合物から出発するのに比べて、工程数短縮、収率の向上が期待される。更に光学活性ラクトン（−）−オキサビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−オンの新規製造方法を提案することができた。
Claims (3)
- 式（４）
- 加水分解酵素がリパーゼであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- Ｒ1がメチル基、Ｒ2がビニル基であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
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