KR101399551B1

KR101399551B1 - 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온의 제조방법 및 그로부터제조된 사이클로펜텐온

Info

Publication number: KR101399551B1
Application number: KR1020070005848A
Authority: KR
Inventors: 유-치 예; 밍-쿤 수; 시-이 웨이
Original assignee: 치로게이트 인터내셔날 인코포레이티드
Priority date: 2006-01-18
Filing date: 2007-01-18
Publication date: 2014-05-26
Anticipated expiration: 2027-01-18
Also published as: JP5554887B2; TW200728268A; TWI378146B; KR20070076549A; JP2007224018A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (R)-1의 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온의 새로운 제조방법에 대한 것이다.

[화학식 (R)-1]

사이클로펜텐온, 프로스타글란딘, 디알킬아조디카복실레이트, 트리아릴포스핀

Description

광학적으로 활성인 사이클로펜텐온의 제조방법 및 그로부터 제조된 사이클로펜텐온{PROCESSES FOR THE PREPARATIONS OF OPTICALLY ACTIVE CYCLOPENTENONES AND CYCLOPENTENONES PREPARED THEREFROM}

본 발명은 하기 화학식 (R)-1의 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온의 새로운 제조방법에 대한 것으로서, 이는 프로스타글란딘 및 이들의 유사물질을 제조하는데에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 제조방법으로부터 제조된 신규한 사이클로펜탄온에 관한 것이다.

[화학식 (R)-1]

프로스타글란딘 및 이들의 유도체는 혈관이완 작용(vasodilating action), 프로플로지스트 작용(prophlogistic action), 혈소판 응고를 억제하는 작용, 자궁근 수축 작용, 장 수축 작용(an intestine contraction action) 및 안압 저하 작용과 같은 다양한 생물학적 활성을 가지며, 심근경색증, 협심증, 동맥경화증, 고혈압, 또는 십이지장 궤양의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 사용될 수 있어서, 인간뿐만 아니라 수의학적 용도로도 유용하다.

지난 수십년 동안, 많은 대학의 연구원 및 산업체에서는 프로스타글란딘의 효과적이고 저렴한 합성을 위한 제조방법 및 다양한 중요 중간체를 개발하기 위한 많은 연구를 해왔다(Collines, P. W. 등, 1993, Chem . Rev. 93, 1533).

롤자(Lolja, D.) 등은 하기 화학식 (R)-1의 사이클로펜텐온(R₁은 비치환 직선 및 치환 알킬을 나타냄)을 보고하였으며, 이는 프로스타글란딘의 합성에 있어서의 잠재적 중간체(potential intermediate)이다(Lolja, D., 등., Zh. Org. Khim 1985, 21(4), 782).

[화학식 (R)-1]

베랄디(Beraldi, P. G.) 등도 R₁이 메틸인 상기 화학식 (R)-1의 사이클로펜텐온이 프로스타글란딘 합성에 있어서의 고등한 중간체(advanced intermediate)라고 보고하였다(Beraldi, P. G., 등, 1987, Tetrahedron, 43, 4669). 더구나, 바인 베르가(Veinberga, I.) 등의 Latvijas Kimijas Zurnals (1995), 1-2, 116에서는 상기 화학식 (R)-1의 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온(R₁이 직선 및 비치환 알킬기 또는 저급 알킬기임) 및 이들의 제조방법을 보고한바 있다. 따라서, 상기 화학식 (R)-1의 사이클로펜텐온은 프로스타글란딘의 합성에 유용한 것으로 생각되어 왔다. 유감스럽게도, 프로스타글란딘까지 합성하기 위한 상기 화학식 (R)-1의 사이클로펜텐온에서 R₁기 부분은 논의되거나 연구된 바가 없다.

본 출원은 동일자에 출원되어 계류중인 "프로스타글란딘 제조를 위한 방법 및 중간체"를 명칭으로 하는 미국 특허출원 제11/334,337호와 함께 프로스타글란딘 화합물의 총체적인 합성의 중요한 부분을 형성한다. 함께 계류중인 특허출원의 하나의 실시예에서, 이하의 반응식(P₁ 및 P₂는 보호기임)에 나타난 것과 같이 상기 화학식 (R)-1의 화합물을 이용한 디노프로스트(Dinoprost)의 합성이 개시되어 있다:

디노프로스트는 결정화되기가 매우 어렵고, 상기 과정에서 어떠한 중간체도 결정화될 수 없기 때문에, 높은 순도의 디노프로스트를 얻기 위하여 콘쥬게이션 첨가 과정 동안 생성되는 다양한 입체 이성질체(stereoisomer)를 제거하기 위한 해답은 화합물 8의 높은 결정도에 있다. 유감스럽게도, 공지기술에 보고된 R₁이 메틸인 상기 화학식 (R)-1의 사이클로펜텐온으로부터 시작하면, 이들로부터 생성된 화합물 8은 결정화되지 못했다.

한편, R₁을 메틸에서 에틸로만 바꾼 우리의 다른 발명에서 화합물 8의 결정도가 많이 향상되는 것이 밝혀졌다(녹는점 ~62℃). 결정화된 화합물 8은 R₁을 멘틸과 같은 큰 알킬기, 또는 나프틸과 같은 아릴기, 또는 벤질과 같은 아랄킬(aralkyl)기, 또는 치환된 알킬, 아릴, 또는 아랄킬기로 대체하면 더 쉽게 얻을 수 있다. 따라서, 화학식 (R)-1의 화합물에서 R₁이 클수록 화합물 8을 결정도가 더 높아지고, 이는 더 높은 순도의 디노프로스트를 제조하기 더 쉽게 한다는 결론에 이른다. 유사한 발견이 다른 프로스타글란딘 F₂α화합물의 제조에서 관찰된다.

한편, 높은 광학적 순도를 가진 화학식 (R)-1의 사이클로펜텐온을 상업적으로 제조하는 것과 관련한 문제는 여전히 남아있다.

바인베르가 등은 R₁이 오로지 메틸인 상기 화합물 (R)-1의 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온을 얻기 위하여 효소적 가수분해(Latv. Kim. Z. (1-2), 122, 1995 및 Latv. Kim. Z. (1-2), 116, 1995) 및 이단계 효소 반응(a two-step enzymatic reaction)(Latv. Kim. Z. (1), 103, 1992)을 포함하는 다양한 효소적 방법을 이용하였다. 그러나, 바인베르가 등에 의해 사용된 이러한 효소적 반응이나 생체 촉매 중 어느 것도 기질에 대하여 좋은 광학적 선택성(enantioselectivity)을 갖지 못했다. 또한, 상기 예 중 어떤 것도 85% e.e 보다 높은 광학적 순도를 가지면서 R₁이 메틸인 화합물 (R)-1의 사이클로펜텐온을 제공하지 못하였다. 화학식 (R)-1의 사이클로펜텐온에 대하여 높은 광학적 선택성을 가지는 적당한 효소를 발견할 필요성이 존재한다.

효소 분할법(enzymatic resolution)으로 원치않는 부수물인 화학식 (S)-1인 사이클로펜텐온을 회수하기 위하여, 화학식 (S)-1인 기질을 화학식 (R)-1인 사이클로펜텐온으로 변환시키는 반전 반응(inversion reaction)을 행하였다. 그러나, 롤라 등은 Zh. Org. Khim. (1985), 21(10), 2091에서 상기 반전 반응은 상기 기질이 γ-케토에스테르 구조를 포함하고 있을 때에는 성공하기 특히 어렵다고 보고하였다. 상기 에스테르의 활성 α-프로톤은 하기에 설명된 바와 같이 종종 OX기의 제거를 초래한다.

비록 종래 기술이 화학식 10, 11, 및 12(JP61-83141, JP52-156840, 및 EP 357009에 언급될 수 있음)의 4-하이드록시 사이클로펜텐온의 성공적인 반전을 보고하였음에도 불구하고, 하기 4-하이드록시펜텐온은 γ-케토에스테르 구조를 포함하 고 있지 않기 때문에 상기 종래 기술로부터 화학식 (S)-1인 사이클로펜텐온의 성공적인 반전을 직관적으로 추측할 수는 없다.

광학적으로 활성인 사이클로펜텐온 (R)-1의 효소적 제조에서, 디에스테르(diester)인 화합물 7의 위치선택적 탈아실화 반응(deacylation)이 요청된다. 그렇지 않으면, 하기와 같은 부수물이 생성될 수 있다.

또한, 사이클로펜텐온 (R)-1의 특별한 γ-케토에스테르 구조 때문에, 더 이상의 제거를 초래하지 않기 위해서는 화학적 가수분해로부터 기인한 강산이나 강염기 조건을 피해야만 한다. 효소적 가수분해(enzymatic hydrolysis)는 하기 보고된 것처럼 행해진다.

Latv. Kim. Z. (1-2), 116, 1995:

Pinot, E. 등, Tetrahedron: Asymmetry 16, 1893, (2005):

그러나, 우리가 종래 기술에서 보고된 것과 유사한 반응 조건을 이용하여 R₁이 에틸 또는 벤질인 화합물 7에 효소적 가수분해를 반복하려고 시도하면 부수물인 13 및 14가 상당량 관찰되는 것을 발견하였다. 이는 종래 기술이 상기 디에스테르인 화합물 7의 위치 선택적 탈아실화의 충분한 해결을 제공하지 못한다는 것을 보여준다.

상기한 점으로 보아, 광학적으로 활성인 화학식 (R)-1의 사이클로펜텐온의 상업적 제조에는 해결해야 할 문제가 남아있다. 본 발명의 의도는 광학적으로 활성인 화학식 (R)-1의 사이클로펜텐온을 상업적 제조하기 위한 해법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 의도는 새로운 광학적으로 활성인, 바람직하게는 광학적 순도가 90% e.e 보다 높은, 보다 바람직하게는 광학적 순도가 95% e.e 보다 높은 화학식 (R)-1의 사이클로펜텐온(여기에서, R₁은 큰 알킬, 아랄킬, 또는 아릴기이며, 이들 각각은 비치환 또는 치환되고, 또한 목적으로 하는 프로스타글란딘 생성물의 합성에 이용되는)을 제공하는 것이다.

본 발명의 요약

본 발명은 종래의 방법에 의해 얻어지는 결점이 없이 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온 (R)-1을 제조하는 새로운 방법을 제공한다. 보다 중요하게는, 본 명세서에 기재된 상기 방법은 산업적 생산을 목적으로 더 쉽고 더 경제적이고 더 유용하게 활용될 수 있다. 또한, 본 발명은 더 크거나 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온 (R)-1의 더 높은 결정도를 초래하는 R₁기를 도입함으로써, 에스테르 작용기 선택의 더 넓은 범위를 가진 새로운 사이클로펜텐온을 제공한다.

발명의 상세한 설명

Ⅰ. 정의

본문에서 사용된 용어 "알킬(alkyl)"은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 이소프로필(isopropyl), tert-부틸(tert-butyl) 등과 같은 1 내지 30개의 탄소원자를 함유하는 직쇄형 또는 가지형 탄화수소기; 또는 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 멘틸(menthyl) 등과 같은 3 내지 10개의 탄소원자를 가지는 환형 포화 탄화수소기를 의미한다.

본문에서 사용된 용어 "저급 알킬(lower alkyl)"은 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬을 의미한다.

본문에서 사용된 용어 "알케닐(alkenyl)"은 펜테닐(pentenyl), 프로페 닐(propenyl) 등과 같은 3 내지 20개의 탄소원자 및 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 가지형 탄화수소기; 또는 사이클로펜테닐(cyclopentenyl), 사이클로헥세닐(cyclohexenyl) 등과 같은 5 내지 20개의 탄소원자 및 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 갖는 환형 불포화 탄화수소기를 의미한다.

본문에서 사용된 용어 "알키닐(alkynyl)"은 펜티닐(pentynyl), 프로피닐(propynyl) 등과 같은 3 내지 20개의 탄소원자 및 하나 이상의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 가지형 탄화수소기; 또는 6 내지 20개의 탄소원자 및 하나 이상의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 갖는 환형 불포화 탄화수소기를 의미한다.

본문에서 사용된 용어 "아릴(aryl)"은 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 안트릴(anthryl), 페난트릴(phenanthryl) 등과 같은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼(monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon radical)을 의미한다. 상기 아릴은, 할로겐(halogen), 알콕실(alkoxyl), 티오알콕실(thioalkoxyl), 알킬(alkyl), 및 아릴(aryl)을 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

본문에서 사용된 용어 "아랄킬(aralkyl)"은 상기 기재된 벤질(benzyl), 벤즈하이드릴(benzhydryl), 플루오레닐메틸(fluorenylmethyl) 등과 같은 하나 이상의 아릴기 및 1 내지 20개의 탄소원자를 함유하는 직쇄형 또는 가지형 탄화수소를 의미한다.

상기 언급된 각 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 아릴(aryl), 및 아랄킬(aralkyl)은 선택적으로 할로겐(halogen), 알킬(alkyl), 아릴(aryl), 알콕실(alkoxyl), 아릴옥시(aryloxy), 티오알콕실(thioalkoxyl), 티오아릴옥시(thioaryloxy), 알킬아미노(alkylamino), 아릴아미노(arylamino), 시아노(cyano), 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl), 아릴카보닐(arylcarbonyl), 아릴아미노카보닐(arylaminocarbonyl), 알킬아미노카보닐(alkylaminocarbonyl), 및 카보닐(carbonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 또는 피리디닐(pyridinyl), 티오페닐(thiophenyl), 퓨라닐(furanyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 몰포리닐(morpholinyl), 옥사조리닐(oxazolinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클기로 치환될 수 있다.

용어 "보호기(protective group)"는 유기 합성 화학 분야에서 통상적으로 정의되는 의미, 즉, 화학 반응의 공격에 대해 화합물의 일부분 또는 작용기를 보호할 수 있는 기를 의미한다. 이러한 보호기의 예는, 메톡시메틸(methoxymethyl), 메톡시티오메틸(methoxythiomethyl), 2-메톡시에톡시메틸(2-methoxyethoxymethyl), 비스(2-클로로에톡시)메틸[bis(2-chloroethoxy)methyl], 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl), 4-메톡시테트라하이드로피라닐(4-methoxytetrahydropyranyl), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐(4-methoxytetrahydrothiopyranyl), 테트라하이드로퓨라 닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티오퓨라닐(tetrahydrothiofuranyl), 1-에톡시에틸(1-ethoxyethyl), 1-메틸-1-메톡시에틸(1-methyl-1-methoxyethyl), 트리페닐메틸(triphenylmethyl), 알릴(allyl), 벤질(benzyl), 치환된 벤질(substituted benzyl), 및 SiR_aR_bR_c(여기에서, R_a, R_b 및 R_c는 각각 독립적으로 C₁ _-4 알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐, 또는 치환된 벤질)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서를 통하여 제공되는 상기 화합물의 서술에서, 진한 점감선(

)은 베타-배향에 있는 치환물(분자 또는 페이지 단면의 위)을 의미하고, 깨진 플레어 라인(

)은 알파-배향에 있는 치환물(분자 또는 페이지 단면의 아래)을 의미한다.

II. 본 발명의 제1 관점

II-1. 화학식 1의 라세미 사이클로펜텐온의 제조방법

화학식 1의 사이클로펜텐일(여기에서, R₁은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아랄킬이며, 이들 각각은 비치환 또는 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕실, 아릴옥시, 티오알콕실, 티오아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시아노, 알콜시카보닐, 아릴카보닐, 아릴아미노카보닐(arylaminocarbonyl), 알킬아미노카보닐(alkylaminocarbonyl), 및 카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 또는 피리디닐(pyridinyl), 티오페닐(thiophenyl), 푸라닐(furanyl), 이미다졸일(imidazolyl), 몰폴리닐(morpholinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 피페리디 닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl) 및 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클기, 또는 카복실기에 대한 보호기로 치환됨)은 하기의 반응식 A와 같이 2-푸르알데히드(2-furaldehyde)로부터 제조된다.

[반응식 A]

반응식 A의 단계 (a)에서, 2-푸르알데히드는 화학식 AcOR₁과 반응되며, 여기에서 R₁은 화학식 2의 푸르카빈올(furancarbinol)을 얻기 위하여 상기에 정의된 것과 같다.

단계 (b)에서, 화학식 2의 푸르카빈올은 화학식 3 및 1의 사이클로펜텐올의 혼합물을 얻기 위하여 변환(또는 전위)된다. 단계 (c)에서, 상기 혼합물은 화학식 3의 사이클로펜텐온을 화학식 1의 사이클로펜텐온으로 변환시키기 위하여 이성질화 반응(isomerization reaction)을 더 진행한다.

반응식 A에서, 단계 (a)는 2-푸르알데히드와 화학식 AcOR₁인 화합물 간의 알돌 축합반응(aldol condensation reaction)으로서, 여기에서 R₁은 상기에서 정의된 것과 같으며, 상기 반응은 염, 바람직하게는 리튬 디이소프로필 아마이드(lithium diisopropyl amide: LDA)의 존재하에서 수행될 수 있다. 단계 (b)는 변환(즉, 전위) 반응으로서, 상기 반응은 100% 물 또는 소량의 유기용제와 혼합된 물을 함유하는 수용성 배지에서 행해질 수 있다. 그 pH는 유기 또는 무기의 산성 또는 염기성 물질, 바람직하게는 디칼륨 수소 인산염(dipotassium hydrogen phosphate)/인산(phosphoric acid)의 완충 용액으로 약 2.5 내지 약 6.5의 범위에서 유지된다. 재배열 반응을 수행하는 온도는 약 60℃ 내지 약 200℃의 범위가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 140℃이다. 하나의 바람직한 실시예에서, 상기 재배열 반응을 통해 생성된 상기 화학식 3 및 1의 사이클로펜텐온 혼합물은 추가적인 정제 단계 없이 단계 (c)를 직접 거치게 된다. 단계 (c)는 이성질화 반응으로서, 상기 반응은 클로랄 하이드레이트(chloral hydrate) 및 트리에틸아민(triethylamine)의 존재 하에서 수행될 수 있다. 이성질화 반응에 의하여, 상기 화학식 3의 사이클로펜텐온은 화학식 1의 사이클로펜텐온으로 이성질화 된다. 그 결과 정제되지 않은 화학식 1의 사이클로펜텐온은 라세미체이다.

또한, 화학식 1의 사이클로펜텐온(여기에서 R₁은 상기에서 정의된 것과 같음)은 화학식 1^,의 사이클로펜텐온(여기에서, R₂는 에스테르 교환반 응(transesterification)에 의한 저급 알킬임)으로부터 제조될 수 있다.

본 발명에 따라, 상기 화학식 1^,의 사이클로펜텐온의 화학식 1로의 에스테르 교환반응은 반응식 B에 도시된다.

[반응식 B]

반응식 B에서 단계 (d)의 반응은 보호 반응(protective reaction)이다. 바람직한 보호기는 염기에 안정하며, 메톡시메틸(methoxymethyl), 메톡시티오메틸(methoxythiomethyl), 2-메톡시에톡시메틸(2-methoxyethoxymethyl), 비스(2-클로로에톡시)메틸(bis(2-chloroethoxy)methyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl), 4-메톡시테트라하이드로피라닐(4-methoxytetrahydropyranyl), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐(4-methoxytetrahydrothiopyranyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티오푸라닐(tetrahydrothiofuranyl), 1-에톡시에틸(1-ethoxyethyl), 1-메틸-1-메톡시에틸(1-methyl-1-methoxyethyl), 트리페닐메틸(triphenylmethyl), 알릴(allyl), 벤질(benzyl), 치환된 벤질, 및 SiR_aR_bR_c(여기에서, R_a, R_b 및 R_c는 각각 독립적으로 C₁ _-4 알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐, 또는 치환된 벤질을 의미함)을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 보호를 수행하기 위한 반응 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 적합한 보호기의 예는 T. W. Greene의 "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1981.에 기재되어 있다. 예를 들어, 화학식 1의 사이클로펜텐온이 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해되고 p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid)이 촉매양으로 이들에 가해진다. 상기 반응 혼합물을 얼음조에 두고, 적당한 양의 (3,4-디하이드로-2H-피란(3,4-dihydro-2H-pyran)을 가한 다음, 실온에서 약 10분 내지 10시간 동안 교반하여 화학식 4의 보호된 사이클로펜텐온을 얻는다.

반응식 B에서 단계 (e)는 가수분해 반응으로서, 상기 반응은 효소, 바람직하게는 칸디다 안탁티카 리파아제(Candida antarcitica lipase)의 존재하의 수용성 상(물 또는 버퍼), 및/또는 유기 용제에서 행해진다. 반응식 B에서 단계 (f)는 가수분해된 사이클로펜텐온의 카보닐기가 카복실기 또는 알콜 부분을 활성화하는데 사용되는 축합 시약(condensation reagent), 및 염기의 존재하에서 화학식 R₁OH의 알콜과 함께 에스테르화 반응(esterification reaction)을 하는 것이다. 상기 축합 시약의 예로는 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(1,3-dicyclohexylcarbodiimide), 클로라이드(chloride), 2-클로로-1-메틸-피리듐 아이오다이드(2-chloro-1-methyl-pyridium iodide), 2-클로로-4,5-디하이드로-1,3-디메틸-1H-이미다졸리움 클로라이드(2-chloro-4,5-dihydro-1,3-dimethyl-1H- imidazolium chloride), N,N-디페닐클로로페닐메틸렌이미늄 클로라이드(N,N-diphenylchlorophenylmethyleniminium chloride) 등을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니고, 상기 염기의 예로는 피리딘(pyridine), 트리에틸아민(triethylamine), 디이소프로필렌에틸아민(diisopropylethylamine), N,N-디메틸아미노피리딘(N,N-dimethylaminopyridine) 등이며, 적합한 용제에는 디클로로메탄(dichloromethane), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 및 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 및 이들의 혼합물을 포함한다.

반응식 B의 단계 (g)는 탈보호 반응(deprotection reaction)으로서, 상기 반응은 전형적인 방법으로 행해질 수 있다. 예를 들면, 화학식 6의 사이클로펜텐온(여기에서, R₁은 2-나프틸이고 P는 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl) 보호기임)을 메탄올과 같은 적절한 용제에 용해시키고, 염화수소(hydrogen chloride), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), 또는 피리듐 p-톨루엔설포네이트( pyridium p-toluenesulfonate)와 같은 적합한 탈보호제(deprotective agent)로 처리한 다음, 실온에서 10분 내지 10시간 동안 교반하여 화학식 I의 탈보호된 결과물을 얻었다.

II-2. 라세미 알콜 ( Racemic Alcohol) ( R )-1의 광학적 선택성(Enantioselective) ( R )- 에스테르화 반응

반응식 C에 나타난 바와 같이, 화학식 1의 라세미 사이클로펜텐온은 하기 화학식 A의 아실 공여체와 반응한다.

[화학식 A]

여기에서, R₃ 및 R₄는 독립적으로 저급 알킬이고, 광학적 선택성인 리파아제의 존재하에서, 상기 아실 공여체는 (R)-형태의 사이클로펜텐온과 선택적으로 반응하여, 화학식 (R)-7의 광학적으로 활성인 에스테르 및 화학식 (S)-1의 미반응 알콜로 이루어진 혼합물을 생성한다(반응식 C).

[반응식 C]

본 발명에 따르면, 상기 결과물인 화학식 (R)-7의 에스테르는 적어도 85% e.e., 바람직하게는 적어도 90% e.e., 가장 바람직하게는 적어도 95% e.e 및 99%까지의 광학적 활성을 가진다. 또한, 본 발명의 바람직한 실시예인 화학식 1에 따르면, R₁은 C₁-C₁₅ 알킬, 벤질, 나프틸(naphthyl), 또는 페닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 치환된 것으로서, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 벤질, 나프틸 또는 트리클로로에틸로부터 선택된다.

하나의 실시예에서, 본 발명에서 상기 이성질체 선택성인 리파아제는 돼지 간(pig liver), 돼지 췌장(a porcine pancrease) 또는 아크로모박터 속(Achromobacter spp .), 알칼리젠스 속(Alcaligenes spp .), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger), 칸디다 안탁티카(Candida antarcitica), 칸디다 루고사(Candida rugosa), 칸디다 리폴리티카(Candida lypolytica), 크로모박테리움 비스코섬(Chromobacterium viscosum), 뮤코 쟈바니커스(Mucor janvanicus), 뮤코 미하이(Mucor miehei), 페니실룸 카멘베르티(Penicillum Camenberti), 페니실룸 로퀘포르테이(Penicillium roqueforteii), 수도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia), 수도모나스 플루오레슨스(Pseudomonas fluorescence), 수도모나스 속(Pseudomonas spp.), 수도모나스 스투츠리(Pseudomonas stutzuri), 리조퍼스 델마(Rhizopus Delmar), 리조퍼스 니베우스(Rhizopus Niveus), 리조퍼스 오리제(Rhizopus oryze), 및 리조퍼스 속(Rhizopus spp .) 등의 미생물로부터 유래한다. 보다 바람직하게는, 상기 입체 선택적(steroselective) 리파아제는 칸디다 안탁티카(Candida antarcitica), 아크로모박터 속(Achromobacter spp.), 알칼리젠스 속(Alcaligenese spp .), 수도모나스 플루오레슨스(Pseudomonas fluorescens), 수도모나스 스투츠리(Pseudomonas stutzri), 또는 수도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia)로부터 유래된다.

상기 리파아제는 상기 에스테르화 반응에서 그것의 광학적 선택성을 유지하는 한, 정제된 형태, 또는 비정제된 형태(a crude form), 또는 상기 리파아제가 유래된 그 자체의 미생물과 결합된 자연 상태를 포함하는 다양한 형태로 본 발명에 따른 방법에서 존재할 수 있다. 상기 리파아제의 화학적 안정성, 활성, 또는 광학적 선택성은 유전자 조작(gene modification), DNA 재조합(DNA recombination), 또는 고정화(immobilization)에 의해 더 증가할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 상기 리파아제는 "AK" 또는 "PS"라 불리는 수도모나스 리파아제(Pseudomonas lipase)(이는 아마노 제약회사로부터 상업적으로 얻을 수 있음), 또는 아크로모박터 속(Achromobacter spp.)에서 유래한 리파아제, 또는 알칼리젠스 속(Alcaligenese spp.)에서 유래한 리파아제, 또는 노보 노르디스크(Novo Nordisk)로부터 상업적으로 얻을 수 있는 "리폴라제(Lipolase)" 또는 "노보자임(Novozyme)"이라 불리는 리파아제이다.

광학적 선택성인 에스테르화 반응은 하나의 유기 용제 또는 헥산(hexane), 사이클로헥산(cyclohexane), 톨루엔(toluene), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone), 메틸 이소부틸 케톤(methyl isobutyl ketone), 에테르(ether), 이소프로필 에테르(isopropyl ether), 메틸 이소프로필 에테르(methyl isopropyl ether), 및 tert-부틸 메틸 에테르(tert-butyl methyl ether) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용제 혼합물에서 수행될 수 있다. 사용되는 상기 리파아제의 양은 리파아제의 활성, 기질의 양, 또는 사용되는 용제와 같은 많은 인자에 따라 다양하다. 본 발명의 하나의 실시예에서, 상기 리파아제는 화학식 1의 사이클로펜텐온의 질량 당량(mass equivalent) 당 0.01 질량 당량 내지 10 질량 당량의 범위로 사용된다.

상기 반응 혼합물은 상기 반응물과 리파아제 사이의 접촉을 더 좋게 하기 위 하여 계속해서 교반되고, 흔들어 섞이거나 또는 초음파 처리된다. 또한, 상기 반응에 적합한 온도는 5℃ 내지 50℃의 사이이고, 바람직하게는 분위기 온도(ambient temperature)이다. 또한, 거울상 광학적 선택성인(enantiomerically selective) 에스테르화 반응은 상기 반응 혼합물로부터 상기 리파아제가 제거됨으로써 시작 물질의 적절한 전환이 얻어질 때 정지될 수 있다. 하나의 실시예에서, 전환율(conversion rate)이 30% 내지 70%일 때, 보다 바람직하게는 약 50%일 때, 상기 리파아제는 상기 효소적 에스테르화 반응을 정지시키기 위해 제거된다. 하나의 실시예에서, 본 발명에서 사용되는 상기 아실 공여체는 비닐 아세테이트(vinyl acetate), 이소프로페닐 아세테이트(isopropenyl acetate), 비닐 발러레이트(vinyl valerate), 이소프로페닐 발러레이트(isopropenyl valerate), 비닐 부티레이트(vinyl butyrate), 또는 이소프로페닐 부티레이트(isopropenyl butyrate) 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

II-3 처리되지 않은 ( S )- 알콜의 제거

처리되지 않은 (S)-알콜의 제거는 단계 (h)로부터 상기 반응 혼합물에서 화학식 (R)-7의 에스테르 및 처리되지 않은 알콜 (S)-1을 직접 분리하는 것을 포함한다. 화학식 (R)-7의 에스테르의 구조 및 특성은 화학식 (S)-1의 알콜의 그것과 뚜렷하게 구별되므로, 상기 화학식 (R)-7의 에스테르는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)와 같은 통상적인 방법으로 상기 혼합물로부터 쉽게 분리될 수 있다:

선택적으로, 본 발명의 하나의 실시예에 따르면, 상기 미반응 알콜 (S)-1은 적절한 용제에서 디알킬아조디카복실레이트(dialkylazodicarboxylate) 및 트리아릴포스핀(triarylphosphine)의 존재 하에, OH기를 화학식 R₅COOH(여기에서 R₅는 R₁ 또는 R₃에서 정의된 것과 같음)의 아실옥시 공여체에 의해 아실옥시(acyloxy)기로 전환함으로써 화학식 (R)-7 또는 (R)-7'인 에스테르로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 디알킬아조디카복실레이트는 디에틸아조디카복실레이트(diethylazodicarboxylate), 디이소프로필아조디카복실레이트(diisopropylazodicarboxylate), 또는 디벤질아조디카복실레이트(dibenzylazodicarboxylate)이고, 및/또는 상기 트리아릴포스핀(triarylphosphine)은 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)이며, 및/또는 상기 용제는 톨루엔(toluene)이며, 및/또는 상기 아실옥시 공여체는 카복시산이며, 및/또는 상기 R₅는 저급 알킬 또는 R₃이다. 단계 (I-2)에서, 상기 혼합물 내에서 화학식 (S)-1인 알콜의 약 100%가 화학식 (R)-7'의 에스테르로 전환되었다.

본 발명의 광학적으로 활성인 화학식 (R)-1의 사이클로펜텐온을 얻기 위하여, 단계 (h)에서 얻어진 혼합물로부터 화학식 (R)-7인 에스테르를 분리하거나 화학식 (S)-1인 알콜을 제거하는 것이 필수적인 것은 아니다. 대신에, 상기 혼합물은 화학식 (R)-7 및 (R)-7'의 혼합물을 얻기 위하여 직접 단계 (I-2)의 반전 반응(inversion reaction)을 거친다.

II-4. 화학식 ( R )-7 및/또는 화학식 ( R )-7'인 에스테르의 탈아실화 반응( Deacylation )

본 발명에 따르면, 단계 (J)는 탈아실화 반응(Deacylation)이다. 본 발명의 하나의 실시예에서, 상기 탈아실화 반응은 (R)-7 및/또는 (R)-7'인 에스테르를 절단하여 화학식 (R)-1인 사이클로펜텐온을 얻기 위하여 화학적 가수분해, 또는 알콜 및 인산(phosphoric acid), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), 하이드로브롬산(hydrobromic acid), 하이드로클로르산(hydrochloric acid), 질산(nitric acid) 또는 황산이나 이들의 혼합물과 같은 산 촉매의 존재하에 수행되는 알콜분해(alcoholysis) 반응이다. 바람직하게는, 상기 산은 황산이고 상기 알콜은 R₁OH이며, 여기에서 R₁은 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 다른 실시예에서, 단계 (J)의 상기 탈아실화 반응은 효소적 분해 반응(enzymatic cleavage reaction)이다. 상기 효소적 분해 반응은 가수분해나 알콜분해 중의 하나이며, 물, 버퍼, 물- 또는 버퍼-포화된 유기 용제(들), 알킬 또는 아릴 알콜, 또는 수용성이나 불수용성 시스템(aqueous or non-aqueous system)을 포함하는 알콜의 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 효소적 탈아실화 반응을 위한 반응 시스템은 동질(homogenous)이거나 물 또는 버퍼 및 물-불용성 용제 또는 용제를 포함하는 2상 시스템일 수 있다. 상기 에스테르는 내부의 리파아제와 잘 접촉하기 위해서 반응 시스템 내부에서 잘 용해되거나 미세하게 분산되어야 한다. 필요하다면, 반응 속도를 높이기 위해서 시스템에 염 또는 계면활성제와 같은 상 전이 촉매(phase transfer catalyst)를 가할 수 있다. 상기 유기 용제는 물과 혼합될 수 없는 것일 수 있고, 또는 물이나 버퍼, 또는 알콜과 같은 물에 녹는 유기 용제로 포화되어야 한다. 적합한 버퍼는 할라이드(halide), 카보네이트(carbonate), 인산염(phosphate), 황산염(sulfate), 질산염(nitrate), 바이카보네이트(bicarbonate), 및/또는 아세테이트로부터 제조된 것이나, 이들에 한정되는 것은 아니며, 바람직한 pH는 5 내지 8의 범위이다. 상기 반응에서 사용되는 적절한 유기 용제는, 알킬 알콜(alkyl alcohols), 아릴 알콜(aryl alcohols), 알케닐 알콜(alkenyl alcohols), 메틸 설폭사이드(methyl sulfoxide), 아세톤(acetone), 디메틸 포름아마이드(dimethyl formamide), 아세토니트릴(acetonitrile), 및 이들의 혼합물 등을 포함하는 물과 혼합될 수 있는 용제, 또는 헥산(hexane), 톨루엔(toluene), 에테르(ether), 석유 에테르(petroleum ether), 이소프로필 에테르(isopropyl ether), 메틸 tert-부틸 에테르(methyl tert-butyl ether), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone), 메틸 이소부틸 케톤(methyl isobutyl ketone), 디옥산(dioxane), 및 이들의 혼합물 등을 포함하는 물과 혼합되지 않는 용제(water-immiscible solvents)이다.

사용되는 효소는 에스테르의 가수분해 또는 알콜분해에 적합한 리파아제이다. 바람직하게는, 단계 (J)에서 사용되는 상기 리파아제는 칸디다 안탁티카(Candida antarcitica), 아크로모박터 속(Achromobacter spp.), 알칼리젠스 속(Alcaligenese spp .), 수도모나스 플루오레슨스(Pseudomonas fluorescens), 수도모나스 스투츠리(Pseudomonas stutzri), 또는 수도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia)로부터 유래된다. 보다 바람직하게, 상기 리파아제는 칸디다 안탁티카(Candida antarcitica), 수도모나스 속(Psudomonas spp .), 또는 아크로모박터 속(Achromobacter spp .)에서 유래되고, 가장 바람직하게는 칸디다 안탁티카(Candida antarcitica .)로부터 유래된다.

상기 반응은 키랄 컬럼(chiral column)을 사용하는 HPLC에 의해 측정되고, 바람직하게는 생성물의 광학적 순도가 약 95% e.e까지 감소할 때 상기 리파아제를 제거함으로써 중단된다. 선택적으로 (R)-7 및/또는 (R)-7'인 미반응 에스테르는 탈아실화 반응 이후에 제거될 수 있다. 본 발명에 따르면, 화학식 (R)-1의 알콜은 적어도 95% e.e.. 바람직하게는 적어도 95% e.e.의 광학적 활성을 가지고 생성된다.

II-5. 광학적으로 활성인 화학식 ( R )-1의 사이클로펜텐온의 에스테르 교환반응( Transesterification )

본 발명의 하나의 실시예에서, 화학식 (R)-1인 사이클로펜텐온은 상기 사이클로펜텐온의 R₁을 다른 치환기로 대체하기 위하여 에스테르 교환반응을 거친다. 본 발명에 따른 광학적으로 활성인 화학식 (R)-1의 사이클로펜텐온의 에스테르 교한반응은 시작 물질을 라세미 화합물 대신에 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온이라는 것을 제외하고는 상기 II-1(반응식 B)에 나타난 것과 같은 방법으로 행해진다. 에스테르 교환반응에서, 상기 기질의 광학적 순도는 그대로 유지된다.

III. 본 발명의 제2 관점

본 발명은 화학식 1A의 화합물을 더 제공한다

[화학식 1A]

여기에서, X₁은 H 또는 수산화기에 대한 보호기이고; R₁은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아랄킬이며, 이들 각각은 비치환 또는 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕실, 아릴옥시, 티오알콕실, 티오아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시아노, 알콜시카보닐, 아릴카보닐, 아릴아미노카보닐(arylaminocarbonyl), 알킬아미노카보닐(alkylaminocarbonyl), 및 카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 또는 피리디닐(pyridinyl), 티오페닐(thiophenyl), 푸라닐(furanyl), 이미다졸일(imidazolyl), 몰폴리닐(morpholinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl) 및 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클기, 또는 카복실기에 대한 보호기로 치환된다.

하나의 실시예에 따르면, 상기 화학식 1A의 화합물은 R 배열(R configuration)이 풍부하며 적어도 95% 거울상 이성질체 과량(enantiomeric excess: e.e.)의 광학적 순도를 가진다.

특히, 본 발명은 R₁이 가지달린 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕실, 아릴옥시, 티오알콕실, 티오아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시아노, 알콜시카보닐, 아릴카보닐, 아릴아미노카보닐(arylaminocarbonyl), 알킬아미노카보닐(alkylaminocarbonyl), 및 카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 또는 피리디닐(pyridinyl), 티오페닐(thiophenyl), 푸라닐(furanyl), 이미다졸일(imidazolyl), 몰폴리닐(morpholinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl) 및 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클기, 또는 카복실기에 대한 보호기로 치환되어 있으며, 바람직하게 R₁은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕실, 아릴옥시, 티오알콕실, 티오아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시아노, 알콜시카보닐, 아릴카보닐, 아릴아미노카보닐(arylaminocarbonyl), 알킬아미노카보닐(alkylaminocarbonyl), 및 카보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아랄킬이며, 바람직하게는 상기 아랄킬은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕실, 아릴옥시, 티오알콕실, 티오아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시아노, 알콜시카보닐, 아릴카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 카보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤질이거나; 또는 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕실, 티오알콕실, 알콜시카보닐, 카보닐 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴이며; 및 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 피레닐(pyrenyl) 및 페난트레닐(phenanthrenyl)로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 이들 각각은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콜실, 티오알콜실, 알콕시카보닐, 카보닐 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이 바람직하다.

보다 상세하게는, 본 발명은 화학식 1A의 화합물을 제공하며, 여기에서 R₁은 나프틸(naphthyl), 벤질(benzyl), 2-시아노에틸(2-cyanoethyl), 멘틸(menthyl), 메톡시벤질(methoxybenzyl), 피페로닐(piperonyl), 페닐(phenyl), 알콜시카보닐페닐(alkoxycarbonylphenyl), 트리클로로에틸(trichloroethyl), 또는 디페닐메틸(diphenylmethyl)이다.

또한, 본 발명은 다음의 실시예에서 더 기재될 것이다. 그러나, 이 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업자에 의해 쉽게 달성될 수 있는 본 발명의 어떠한 변경이나 변환도 상기 상세한 설명 및 이에 첨부된 청구항의 본 명세서에 포함된다.

[실시예]

[실시예 1]

2- 에톡시카보닐메틸 -4- 하이드록시 -2- 사이클로펜텐 -1-온(2- Ethoxycarbonylmethyl -4- hydroxy -2- cyclopenten -1-one)

상기 실시예는 반응식 B에 나타난 과정을 통해 수행된다.

단계 (a)

반응 플라스크(2 리터)를 진공 상태에서 화염 건조시킨 다음, 질소하에 두었다. 400㎖의 무수 THF, 59.68 g의 디이소프로필아민(diisopropylamine), 및 헥산 내에서 약 352㎖의 1.6 M n-부틸 리튬을 상기 반응 플라스크에 가하고, -20℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 드라이 아이스/아세톤 용액(dry ice/acetone bath)을 이용하여 상기 반응온도를 약 -70℃로 낮추었다. 100㎖ THF로 희석된 에틸 아세테이트 용액(47.2 g)을 드로핑 펀넬(dropping funnel )을 이용하여 상기 반응 혼합물에 가하였다. 이어서, 51.5 g의 퍼퓨랄(furfural)을 반응 혼합물에 가하여 반응을 완결하였고, 상기 반응 혼합물을 염화 암모늄의 포화된 수용성 용액으로 가라앉힌 다음, 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상이 분리되고 수용성 상은 에틸 아세테이트(2×500 ㎖)로 두번 추출되었다. 상기 유기 층은 화합되고 식염수(500 ㎖)로 세척되었으며, 무수 황산 마그네슘으로 건조되고, 여과되고, 및 진공에서 응축되었다(40℃, 2 mmHg). 진한 노랑에서 갈색이 도는 오일(약 120 g)을 회수하였다.

단계 (b):

단계 (a)에서 수득한 생성물은 추가적인 정제없이 단계 (b)에 사용되었다. 교반기와 응축기를 갖춘 삼구 플라스크(three-necked flask)에, 상기 단계 (a)의 생성물, 물(4800 g), 및 디칼륨 수소 인산염(dipotassium hydrogen phosphate)(5.1 g)을 가하여 교반하였다. 상기 반응 용액의 pH는 인산을 사용하여 약 3으로 맞추었다. 상기 반응 혼합물은 질소 흐름(nitrogen stream) 하에서 주변 온도 또는 100℃ 이상의 온도에서 환류된다. 상기 환류 반응이 끝나면, 에틸 아세테이트를 이용하여 수용액 상이 원하는 생성물을 포함하지 않을 때까지 상기 반응 혼합물을 냉각하고 추출한다. 상기 에틸 아세테이트는 상기 추출된 생성물로부터 증발되어, 2-에톡시카보닐메틸-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온(2-ethoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-one) 및 2-에톡시카보닐메틸-3-하이드록시-4-사이클로펜텐-1-온(2-ethoxycarbonylmethyl-3-hydroxy-4-cyclopenten-1-one)(총 약 120 g)을 함유하는 혼합물이 생성된다.

단계 (c):

반응 (b)에서 수득된 상기 반응 혼합물(약 120g)에, 6 g의 트리에틸아민, 0.6 g의 클로랄 모노하이드레이트(chloral monohydrate), 및 250㎖의 톨루엔을 가하였다. 상기 혼합물을 2-에톡시카보닐메틸-3-하이드록시-4-사이클로펜텐-1-온이 완전히 2-에톡시카보닐메틸-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온으로 전환될 때까지 실온에서 1시간 내지 24시간 동안 교반하였고, 이러한 전환은 얇은 층 크로마토그래피(thin layer chromatography: TLC)를 이용하여 측정하였다. 상기 반응 혼합물을 더욱 응축하여 진한 갈색의 오일 물질을 얻었고, 계속하여 플래쉬 크로마토그래피를 행하였으며, 상기 컬럼은 실리카 겔로 감싸고 헥산과 에틸 아세테이트를 다른 비율로 포함하는 용제 혼합물로 용리되었다. 마침내, 상기 제목의 화합물인 2-에톡시카보닐메틸-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온(약 57 g)의 순수한 형태를 얻었다. ¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.44 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.11 (br, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.34 (dd, 1H), 1.27 (t, 3H).

[실시예 2]

2- 메톡시카보닐메틸 -4- 하이드록시 -2- 사이클로펜텐 -1-온(2- Methoxycarbonylmethyl -4- hydroxy -2- cyclopenenten -1-one)

에틸 아세테이트 대신에 메틸 아세테이트(40 g)을 사용하였다는 점을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법을 반복하였다. 상기 제목의 화합물을 어두운 색 오일의 형태로 수득하였다(24 g). ¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ7.45 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.28 (s,2H), 2.85 (dd, 1H), 2.35 (dd, 1H), 1.67 (brs, 1H).

[실시예 3]

2- 벤즈옥시카보닐메틸 -4- 하이드록시 -2- 사이클로펜텐 -1-온(2- Benzoxycarbonylmethyl -4- hydroxy -2- cyclopenten -1-one)

에틸 아세테이트 대신에 벤질 아세테이트(80.8 g)을 사용하였다는 점을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법을 반복하였다. 상기 제목의 화합물을 어두운 색 오일의 형태로 수득하였다(55 g). ¹H-NMR(CDC1₃/TMS): δ 7.15~7.55 (m, 6H), 5.17 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.83 (dd, 1H), 2.33 (m, 1H).

[실시예 4]

2- 에톡시카보닐메틸 -4- 테트라하이드로피라닐옥시 -2- 사이클로펜텐 -1-온(2- Ethoxycarbonylmethyl -4- tetrahydropyranyloxy -2- cyclopenten -1- one )

100 g의 2-에톡시카보닐메틸-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온을 dissolved in 1000 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 55 g의 3,4-디하이드로-2H-피란 및 2 g의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(p-toluenesulfonic acid monohydrate)를 가하고, 실온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 다음, 상기 반응 혼합물을 400 ㎖의 포화된 수용성 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate) 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 및 응축하여 2-에톡시카보닐메틸-4-테트라하이 드로피라닐-2-사이클로펜텐-1-온을 얻었다(138.5 g). ¹H-NMR(CDC1₃/TMS): δ 7.40~7.68 (m, 1H), 4.70~5.02 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.23 (q, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.25 (t, 3H).

[실시예 5]

2- 하이드록시카르보닐메틸 -4- 테트라하이드로피라닐옥시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

실시예 4에서 수득한 2-에톡시카르보닐메틸-4-테트라하이드로피라닐옥시-2-사이클로펜텐-1-온 50g 및 칸디다 안탁티카 리파아제 5g을 500㎖의 인산염 완충액(10mM, pH 6.5~7.5)에 현탁시키고 상온에서 교반하였다. 1N 수산화나트륨 용액으로 상기 용액의 pH를 유지시켜, 반응 완결시에 최종적으로 8.0으로 조절하였다. 반응 혼합물을 300㎖의 에틸아세테이트로 2번 세척하였다. 포화 황산수소나트륨 용액을 이용하여 수층의 pH를 3.0으로 조절하였다. 수층을 300㎖의 에틸아세테이트를 이용하여 다시 2번 세척하였다. 유기층을 합쳐서 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 농축하여 2-하이드록시카르보닐메틸-4-테트라하이드로피라닐옥시-2-사이클로펜텐-1-온을 수득하였다(31.5g, 75% 수율).

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.45~7.61(m, 1H), 4.73~5.02(m, 2H), 3.88(m, 1H), 3.55(m, 2H), 3.31(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.38(m, 1H), 1.42~1.88(m, 6H).

[실시예 6]

2-(1,1,1- 트리클로로에톡시카르보닐메틸 )-4- 하이드록시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

실시예 5에서 수득한 2-하이드록시카르보닐메틸-4-테트라하이드로피라닐옥시-2-사이클로펜텐-1-온 5g, 2,2,2-트리클로로에탄올(4.7g), 디클로로메탄(50㎖) 및 0.2g의 4-(디메틸아민)피리딘을 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(7g)를 함유하는 30㎖ 디클로로메탄 용액에 함께 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 여과액을 20㎖의 묽은 염산염 용액과 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 조생성물을 30㎖의 아세톤 및 6㎖의 물에 용해시키고, 3㎖의 3N HCl(aq)을 가한 후, 하룻밤동안 교반하였다. 반응 완결시에, 아세톤을 증발시키고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시킨 후, 수성 중탄산나트륨 용액 및 식염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 전술한 탈수, 여과 및 증발을 포함하는 워크업 과정(work-up procedure)을 거치게 하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물을 수 득하였다(4.8g, 80%).

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.49(m, 1H), 5.02(m, 1H), 4.75(s, 2H), 3.42(s, 2H), 2.86(dd, 1H), 2.35(dd, 1H), 1.78(brs, 1H).

[실시예 7]

2-(2- 나프틸옥시카르보닐메틸 )-4- 하이드록시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

실시예 5에서 수득한 2-하이드록시카르보닐메틸-4-테트라하이드로피라닐옥시-2-사이클로펜텐-1-온 5g(21mmol), 2-나프톨(4.7g, 32mmol), 디클로로메탄(50㎖) 및 0.2g의 4-(디메틸아민)피리딘을 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(7g, 34mmol)를 함유하는 50㎖의 디클로로메탄 용액에 함께 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 여과액을 20㎖의 묽은 염산염 용액 및 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 진공하에서 증발시켰다. 조생성물을 30㎖의 아세톤 및 6㎖의 물에 용해시키고, 0.3g의 p-톨루엔설폰산을 가한 후 하룻밤동안 교반하였다. 반응 완결시에, 아세톤을 증발시키고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여, 수성 중탄산나트륨 용액과 식염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 전술한 탈수, 여과 및 증발을 포함하는 워크업 과 정을 거치게 하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 흰색 고체로서 수득하였다(4.2g, 71%).

MP: 81℃

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.82(m, 2H), 7.78(d, 1H), 7.55(m, 2H), 7.46(m, 2H), 7.21(dd, 1H), 5.04(m, 1H), 3.56(s, 2H), 2.89(dd, 1H), 2.38(dd, 1H), 1.60(brs, 1H).

[실시예 8]

( R )-2- 벤즈옥시카르보닐메틸 -4- 아세틸옥시 -2-사이클로 펜텐 -1-온 및 ( S )-2- 벤즈옥시카르보닐메틸 -4- 하이드록시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

실시예 3에서 수득된 라세믹 2-벤즈옥시카르보닐메틸-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온 10g, 10㎖의 비닐아세테이트, 1g의 수도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia) 유래 리파아제 및 100㎖의 메틸이소부틸케톤("MIBK"로 칭함)을 250㎖ 반응 플라스크에 가하고, 0℃에서 50℃까지의 온도에서 교반하였다. 약 45%~55%의 에스테르화 반응이 이루어졌을 때, 리파아제를 제거함으로써 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발(50℃, 20㎜Hg) 하에서 농축하여, 어두운 갈색 오일로서 (R)-에스테르, 즉 (R)-2-벤즈옥시카르보닐메틸-4-아세틸옥시-2-사이클로펜텐-1-온 및 미반응 (S)-알코올, 즉 (S)-2-벤즈옥시카르보닐메틸-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온을 함유하는 생성물을 형성하였다. 선택적으로, (R)-에스테르(4.8g, 99% e.e.) 및 미반응 (S)-알코올(4.2g, 99% e.e.)을 플래쉬 컬럼에 의하여 분리하였다.

[실시예 9 내지 26]

이용되는 아실 도너, 용매 및 리파아제 형태가 다른 점을 제외하고는 실시예 8에 기재된 것과 동일한 방법으로 실시예 9 내지 26을 수행하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타낸다.

실시예 번호	기질 R₁	아실 공여체	용매	리파아제 형태	(R)-에스테르		(S)-에스테르
실시예 번호	기질 R₁	아실 공여체	용매	리파아제 형태	수율	광학순도(% e.e.)	수율	광학순도(% e.e.)
9	메틸	이소프로페닐아세테이트	MIBK	수도모나스 플루오레슨스	35%	95	43%	89
10	메틸	비닐아세테이트	---	칸디다 안탁티카	36%	92	48%	82
11	에틸	이소프로페닐아세테이트	톨루엔	칸디다 안탁티카	30%	85	45%	78
12	에틸	비닐아세테이트	MIBK	수도모나스 플루오레슨스	42%	98	44%	94
13	에틸	비닐아세테이트	IPE	무코르 미에헤이	32%	86	42%	80
14	벤질	비닐아세테이트	MTBE	수도모나스 플루오레슨스	37%	93	45%	94
15	벤질	비닐아세테이트	IPE	수도모나스 세파시아	40%	99	42%	98
16	벤질	비닐아세테이트	MIBK	알칼리젠스	41%	97	45%	94
17	벤질	비닐아세테이트	톨루엔	아크로모박터	37%	92	38%	88
18	2-나프틸	비닐아세테이트	MIBK	수도모나스 세파시아	42%	98	39%	99
19	2-나프틸	비닐아세테이트	MIBK	수도모나스 플루오레슨스	45%	90	36%	98
20	2-나프틸	비닐아세테이트	MIBK	칸디다 안탁티카	36%	75	37%	89
21	2-나프틸	비닐아세테이트	MIBK	알칼리젠스	41%	98	35%	99
22	2-나프틸	비닐아세테이트	MIBK	수도모나스 스투츠리	36%	90	28%	98
23	1,1,1-트리클로로에틸	비닐아세테이트	MIBK	수도모나스 세파시아	38%	98	42%	98
24	1,1,1-트리클로로에틸	비닐아세테이트	MIBK	수도모나스 플루오레슨스	36%	95	41%	98
25	1,1,1-트리클로로에틸	비닐아세테이트	MIBK	칸디다 안탁티카	36%	92	31%	96
26	1,1,1-트리클로로에틸	비닐아세테이트	MIBK	알칼리젠스	34%	97	37%	99

"---" 표시는 용매 또는 희석제가 첨가되지 않았음을 나타낸다.

"MIBK"는 메틸이소부틸케톤을 나타낸다.

"IPE"는 이소프로필에테르를 나타낸다.

수도모나스 플루오레슨스 : Pseudomonas fluorescens

칸디다 안탁티카 : Candida antarctica

뮤코 미하이 : Mucor miehei

수도모나스 세파시아 : Pseudomonas cepacia

알칼리젠스 : Alcaligenese spp .

아크로모박터 : Achromobacter spp .

수도모나스 스투츠리 : Pseudomonas stutzri

[실시예 27 및 28]

( R )-2- 벤즈옥시카르보닐메틸 -4- 아세틸옥시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

실시예 27

닫힌 반응 플라스크에서, 실시예 8에서 수득된 미반응 (S)-알코올, 즉 (S)-2-벤즈옥시카르보닐메틸-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온(4.2g, 98% e.e.), 아세트산(1.54g, 1.5mol. Eq.) 및 트리페닐포스핀(6.74g, 1.5mol. Eq.)을 함께 톨루엔에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 약 0~10℃의 온도로 냉각시킨 후 디이소프로필아조카르보실레이트(4.5g, 1.3mol. Eq.)를 서서히 가하였다. 반응이 완결될 때까지 온도를 0~10℃로 유지한 후, 반응 혼합물을 상온으로 올렸다. 얻어진 침전물을 여과하고, 여과액을 진공하에서 증발시켜 톨루엔을 제거하였다. 조생성물, 즉 (R)-2-벤즈옥시카르보닐메틸-4-아세틸옥시-2-사이클로펜텐-1-온(5.4g, 98% e.e.)을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.43(m, 1H), 7.33(m, 5H), 5.78(m, 1H), 5.13(s, 2H), 3.31(s, 2H), 2.87(dd, 1H), 2.37(dd, 1H), 2.06(s, 3H).

실시예 28

실시예 15에서 수득된 (R)-에스테르: 2-벤즈옥시카르보닐메틸-4-아세틸옥시-2-사이클로펜텐-1-온 및 미반응 (S)-알코올: 2-벤즈옥시카르보닐메틸-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온을 함유하는 혼합물(5.75g)을 톨루엔(50㎖), 아세트산(1.06g, 1.5mol. eq.) 및 트리페닐포스핀(4.6g, 1.5mol. eq.)에 혼합하였다. 균일한 반응 혼합물이 형성될 때까지 반응 혼합물을 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디이소프로필아조카르복실레이트(약 3.1g, 1.3mol.eq.)를 서서히 가하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가열하고 1일 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 여과액을 진공하에서 증발시켜 톨루엔을 제거하였다. (R)-에스테르, 잔류물 및 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)으로부터의 부생성물을 함유하는 조생성물(9.7g)을 수득하였다. 조생성물을 직접 다음 반응에 이용하거나 또는 플래쉬 컬럼에 의하여 정제하여 이용하였다. 표제화합물(약 4.8g)의 광학 순도는 약 99% e.e.이었다.

[실시예 29]

( R )-2- 에톡시카르보닐메틸 -4- 아세틸옥시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

(R)-에스테르: 2-에톡시카르보닐메틸-4-아세틸옥시-2-사이클로펜텐-1-온 및 (S)-알코올: 2-에톡시카르보닐메틸-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온을 함유하는 혼합물을 실시예 28에 기재된 바에 따라 반응시켜 표제화합물(7.2g)을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.44(s, 1H), 5.79(d, 1H), 4.15(q, 2H), 3.25(s, 2H), 2.88(dd, 1H), 2.37(dd, 1H), 2.07(s, 3H), 1.25(s, 3H).

[실시예 30]

아세트산 대신에 부티르산을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 28의 방법에 따라 실시예 30을 수행하였다. 표제화합물을 어두운 색 오일(수율: 약 90%)로 수득하였다.

[실시예 31 내지 33]

( R )-2- 에톡시카르보닐메틸 -4- 하이드록시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

실시예 31

5g의 (R)-2-에톡시카르보닐메틸-4-아세틸옥시-2-사이클로펜텐-1-온(96% e.e.)을 40㎖의 에탄올에 용해시켰다. 반응 혼합물에 5g의 황산을 점진적으로 가한 후, 40℃에서 4 내지 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 이용하여 용액의 pH를 4 내지 6으로 조절하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 증발시킨 후, 추출을 위하여 300㎖의 에틸아세테이트로 희석하고, 상분리되도록 두었다. 수층을 약 100㎖의 에틸아세테이트로 2번 세척하였다. 유기층을 수집하여 합친 후, 식염수 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 세척하였다. 반응 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 오일로서 수득하였다(4.1g, 96% e.e.).

실시예 32

5g의 (R)-에톡시카르보닐메틸-4-아세틸옥시-2-사이클로펜텐-1-온(96% e.e.)을 50㎖의 MIBK, 5g의 에탄올 및 0.5g의 칸디다 안탁티카 리파아제(Candida antarctica Lipase)(노보 인더스트리(Novo Industry)에서 입수함)와 함께 반응 플라스크에 넣어 상온에서 교반하였다. 반응을 HPLC로 모니터하여 반응 기질의 광학 순도가 99% e.e.로 저하될 때 리파아제를 여과함으로써 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거한 후, 짧은 컬럼을 이용하여 미반응 에스테르를 제거함으로써 높은 광학 순도를 가지는 표제화합물을 수득하였다(4.2g, 99% e.e.).

실시예 33

칸디다 안탁티카 리파아제 대신에 아크로모박터(Achromobacter) 유래 리파아제를 이용한 것을 제외하고는 실시예 32의 방법에 따라 실시예 33을 수행하였다. 높은 광학 순도를 가지는 표제화합물을 수득하였다(4.1g, 99% e.e.).

[실시예 34 및 35]

( R )-2- 벤즈옥시카르보닐메틸 -4- 하이드록시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

실시예 34

출발 물질로 (R)-에톡시카르보닐메틸-4-아세틸옥시-2-사이클로펜텐-1-온 및 에탄올 대신에 (R)-벤즈옥시카르보닐메틸-4-아세틸옥시-2-사이클로펜텐-1-온(4g, 97% e.e.) 및 벤질알코올을 이용한 것을 제외하고는 실시예 32의 방법에 따라 실시예 34를 수행하였다. 높은 광학 순도를 가지는 표제화합물을 수득하였다(3.4g, 99% e.e.).

실시예 35

5g의 (R)-2-벤즈옥시카르보닐메틸-4-아세틸옥시-2-사이클로펜텐-1-온(5g, 98% e.e.), 0.5g의 칸디다 안탁티카 리파아제 및 50㎖의 인산염 완충액(10mM, pH 7)을 함께 가하고, 상온에서 교반하였다. 0.1N 수산화나트륨 용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 약 6.5 내지 7.5로 유지하였다. 약 3 내지 4시간 후, 리파아제를 여과함으로써 반응을 중단시켰다. 생성물을 수층으로부터 에틸아세테이트(50㎖)로 2번 추출하였다. 이어서, 수집된 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 식염수 용액으로 각각 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 오일로서 수득하였다(3.2g, 98% e.e.).

[실시예 36]

( R )-2- 에톡시카르보닐메틸 -4- 트리에틸실릴옥시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

25g의 (R)-2-에톡시카르보닐메틸-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온(5g, 98% e.e.)을 에틸아세테이트에 용해시키고, 상기 용액을 질소 퍼지 플라스크(notrogen-pureged flask)에 두었다. 이미다졸(13.87g, 204 mmol)을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸클로로실란(26.6g, 176mmol)을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 데우고, 다시 15시간 동안 교반하였다. 여과 후에, 여과액을 포화 중탄산나트륨 용액과 식염수 용액으로 각각 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 표제화합물을 수득하였다(38.5g, 95%).

[α]_D: +27.8°(c 1.0, CH₃CN)

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.36(s, 1H), 4.96(m, 1H), 4.16(q, 2H), 3.23(dd, 2H), 2.84(dd, 1H), 2.32(dd, 1H), 1.26(t, 3H), 0.99(t, 9H), 0.65(q, 6H).

[실시예 37]

( R )-2- 하이드록시카르보닐메틸 -4- 트리에틸실릴옥시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

실시예 35에서 수득한 (R)-2-에톡시카르보닐메틸-4-트리에틸실릴옥시-2-사이클로펜텐-1-온 20g 및 칸디다 안탁티카 리파아제 2g을 200㎖의 인산염 완충액(10mM, pH 6.5~7.5)에 현탁시키고, 상온에서 교반하였다. 용액의 pH를 1N 수산화나트륨 용액을 이용하여 유지시켜, 반응 완결시에 최종적으로 7.0으로 조절하고, 리파아제를 여과하여 제거하였다. 반응 혼합물을 100㎖ 에틸아세테이트로 2번 추출하였다. 포화 황산수소나트륨 용액을 이용하여 수층의 pH를 6.0으로 조절하였다. 수층을 100㎖ 에틸아세테이트를 이용하여 2번 추출하였다. 유기층을 합쳐서 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 농축하여 (R)-2-하이드록시카르보닐메틸-4-트리에틸실릴옥시-2-사이클로펜텐-1-온을 수득하였다(12g, 65% 수율).

[α]_D: +19.8°(c 1.0, CH₃CN)

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.35(m, 1H), 4.93(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.78(dd, 1H), 2.31(dd, 1H), 0.95(t, 9H), 0.64(q, 6H).

[실시예 38]

( R )-2-[2-(4- 모르폴린에톡시카르보닐메틸 )]-4- 트리에틸실릴옥시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

실시예 37에서 수득한 (R)-2-하이드록시카르보닐메틸-4-트리에틸실릴옥시-2-사이클로펜텐-1-온 5g(18.5mmol), 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린(2.9g, 22.1mmol), 디클로로메탄(50㎖) 및 0.2g의 4-(디메틸아민)-피리딘을 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(6g, 29mmol)를 함유하는 30㎖의 디클로로메탄 용액에 함께 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 오일로서 수득하였다(4.4g, 62%).

[α]_D: +26.0°(c 1.0, CH₃CN)

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.40(m, 1H), 4.97(m, 1H), 4.28(t, 2H), 3.75(t, 4H), 3.28(q, 2H), 2.80(dd, 1H), 2.69(t, 2H), 2.57(s, 4H), 2.33(dd, 1H), 1.01(t, 9H), 0.68(q, 6H).

[실시예 39]

( R )-2-(2- 시아노에톡시카르보닐메틸 )-4- 트리에틸실릴옥시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

반응에 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린 대신에 3-하이드록시프로피오니트릴을 이용한 것을 제외하고는 실시예 38의 방법에 따라 실시예 39를 수행하였다. 표제화합물을 오일로서 수득하였다(수율: 64%).

[α]_D: +30.9°(c 1.0, CH₃CN)

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.37(s, 1H), 4.96(m, 1H), 4.30(t, 2H), 3.30(q, 2H), 2.79(dd, 1H), 2.72(t, 2H), 2.31(dd, 1H), 0.98(t, 9H), 0.65(q, 6H).

[실시예 40]

( R )-2-(3- 에톡시카르보닐페녹시카르보닐메틸 )-4- 트리에틸실릴옥시 -2-사이클로 펜텐 -1-온)

반응에서 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린 대신에 에틸 3-하이드록시벤조에이트를 이용한 것을 제외하고는 실시예 38의 방법에 따라 실시예 40을 수행하였다. 표제화합물을 오일로서 수득하였다(수율: 67%).

[α]_D: +21.0°(c 1.0, CH₃CN)

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.96(m, 1H), 7.79(m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.32(m, 1H), 5.03(m, 1H), 4.41(q, 2H), 3.56(q, 2H), 2.87(dd, 1H), 2.40(dd, 1H), 1.43(t, 3H), 1.03(t, 9H), 0.70(q, 6H).

[실시예 41]

2-[( 1R,2S,5R )- 멘톡시카르보닐메틸 ]-(4 R )- 하이드록시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

실시예 37에서 수득한 2-하이드록시카르보닐메틸-4-트리에틸실릴옥시-2-사이클로펜텐-1-온 5g(18.5mmol), (1R,2S,5R)-(-)-멘톨(3.44g, 22.0mmol), 디클로로메탄(50㎖) 및 4-(디메틸아민)피리딘 0.2g을 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(6g, 29mmol)을 함유하는 30㎖의 디클로로메탄 용액에 함께 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 조생성물을 50㎖의 THF 및 5㎖의 물에 용해시킨 후, 1㎖의 3N HCl(aq)을 가하고, 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 완결시에, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액 및 식염수 용액으로 세척하였다. 유기액을 여과 및 증발을 포함하는, 전술한 워크업 과정(work-up procedure)을 거치게 하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제함으로써 표제화합물을 오일로서 수득하였다(4.3g, 79%).

[실시예 42]

( R )-2-(4- 메톡시페닐메톡시카르보닐메틸 )-4- 하이드록시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

반응에서 (-)멘톨 대신에 4-메톡시벤질알코올을 이용한 것을 제외하고는 실시예 41의 방법에 따라 실시예 42를 수행하였다. 표제화합물을 오일로서 수득하였다(수율: 67%).

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.39(s, 1H), 7.25(d, 2H), 6.87(d, 2H), 5.06(s, 3H), 4.95(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.26(s, 2H), 2.81(dd, 1H), 2.31(d, 1H).

[실시예 43]

( R )-2-(2- 나프톡시카르보닐메틸 )-4- tert - 부틸디메틸실릴옥시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

5g(27.1mmol, 98% e.e.)의 (R)-2-에톡시카르보닐메틸-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온을 에틸아세테이트에 용해시키고, 용액을 질소 퍼지 플라스크에 두었다. 이미다졸(2.77g, 40.7mmol)을 가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고 tert-부틸디메틸클로로실란(5.3g, 35mmol)을 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 데우고, 15시간 동안 교반하였다. 여과 후에, 여과액을 포화 중탄산나트륨 용액 및 식염수 용액으로 각각 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 증발건고하였다. 잔류물 및 1g의 칸디다 안탁티카 리파아제(Candida antarctica lipase)를 100㎖의 인산염 완충액(10mM, pH 6.5~7.5)에 현탁시키고, 상온에서 교반하였다. 1N 수산화나트륨 용액을 이용하여 상기 용액의 pH를 유지시켜, 반응 완결시에 최종적으로 7.0으로 조절하였고, 여과에 의해 리파아제를 제거하였다. 반응 혼합물을 50㎖의 톨루엔을 이용하여 2번 추출하였다. 포화 황산수소나트륨 용액을 이용하여 수층의 pH를 6.0으로 조절하였다. 수층을 100㎖의 에틸아세테이트를 이용하여 2번 추출하였다. 유기층을 합쳐서 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과, 농축하였다. 잔류물 및 2-나프톨(5.0g, 34.7mmol)을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 0.2g의 4-(디메틸아민)피리딘과 함께 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(7.5g, 36mmol)을 함유하는 30㎖의 디클로로메탄 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 흰색 고체로 수득하였다(5.2g, 48%).

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.78(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.42(m, 3H), 7.17(dd, 1H), 4.95(m, 1H), 3.50(q, 2H), 2.77(dd, 1H), 2.30(dd, 1H), 0.82(s, 9H), 0.08(s, 6H).

[실시예 44]

( R )-2- 하이드록시카르보닐메틸 -4- 테트라하이드로피라닐옥시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

반응에서 라세믹 2-에톡시카르보닐메틸-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온 대신에 광학적으로 활성인 2-에톡시카르보닐메틸-4-하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온98% e.e.)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 4 및 5의 방법에 따라 실시예 44를 수행하였다. 표제화합물을 오일로서 수득하였다.

[실시예 45]

( R )-2-(2- 나프톡시카르보닐메틸 )-4- 테트라하이드로피라닐옥시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

실시예 44에서 수득한 2-하이드록시카르보닐메틸-4-(R)-테트라하이드로피라닐옥시-2-사이클로펜텐-1-온 5g(21mmol), 2-나프톨(4.7g, 32mmol), 디클로로메탄(50㎖) 및 4-(디메틸아민)피리딘 0.2g을 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(7g 34mmol)를 함유하는 50㎖의 디클로로메탄 용액에 함께 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 여과액을 20㎖의 묽은 염산염 용액 및 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 흰색 고체로 수득하였다(3.8g, 64%).

MP: 75℃

[α]_D: +29.3°(c 1.0, CH₃CN)

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.10~7.90(m, 8H), 4.72~5.11(m, 2H), 3.90(m, 1H), 3.60(m, 3H), 2.89(m, 1H), 2.35~2.60(m, 1H), 1.40~1.92(m, 6H).

[실시예 46]

2- 멘톡시카르보닐메틸 -4-( R )- 테트라하이드로피라닐옥시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

반응에 이용되는 기질로 2-나프톨 대신에 등몰의(equimolar) (1R,2S,5R)-(-)-멘톨을 이용한 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법에 따라 표제화합물을 제조하여 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.44~7.58(m, 1H), 4.65~5.04(m, 3H), 3.91(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.74~2.88(m, 1H), 2.35~2.54(m, 1H).

[실시예 47]

( R )-2- 디페닐메톡시카르보닐메틸 -4- 테트라하이드로피라닐옥시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

반응에 이용되는 기질로 2-나프톨 대신에 등몰의 벤즈하이드롤을 이용한 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법에 따라 표제화합물을 제조하여 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.20~7.42(m, 11H), 6.81(s, 1H), 4.85(m, 1H), 4.68(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.74(m, 1H), 2.20~2.41(m, 1H), 1.15~1.90(m, 6H).

[실시예 48]

( R )-2-(3,4- 메틸렌디옥시페닐메톡시카르보닐메틸 )-4- 테트라하이드로피라닐옥시 -2-사이클로 펜텐 -1-온

반응에 이용되는 기질로 2-나프톨 대신에 등몰의 피페로닐 알코올을 이용한 것을 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법에 따라 표제화합물을 제조하여 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃/TMS): δ7.42~7.60(m, 1H), 6.81(m, 3H), 5.98(s, 2H), 5.05(s, 2H), 4.97(m, 1H), 4.80(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.31(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.30~2.55(m, 1H), 1.45~2.04(m, 6H).

Claims

(a) 화학식 1의 화합물의 라세미 알콜 혼합물을 아실 공여체 및 칸디다 안탁티카(Candida antarcitica), 아크로모박터 속(Achromobacter spp.), 알칼리젠스 속(Alcaligenes spp.), 수도모나스 플루오레슨스(Pseudomonas fluorescence), 수도모나스 스투츠리(Pseudomonas stutzuri), 또는 수도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia)로부터 유래된 리파아제에 의해 광학 선택적으로 (R)-에스테르화하여 (R)-에스테르 및 미반응 (S)-알콜을 얻는 단계;

(b) 미반응 (S)-알콜을 제거하는 단계; 및

(c) (R)-에스테르를, 화학식 R₁OH(R₁은 C₁-C₁₀ 알킬, 벤질, 나프틸, 또는 페닐이고, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕실, 아릴옥시, 티오알콕실, 티오아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기 또는 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸일, 몰폴리닐, 옥사졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐 및 피롤리디노닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클기로 치환된다.)인 알콜의 존재 하에서 수도모나스 속(Pseudomonas spp.), 아크로모박터 속(Achromobacter spp.), 또는 칸디다 안탁티카(Candida antarcitica)로부터 유래된 리파아제에 의해; 또는 화학식 R₁OH인 알콜(R₁은 C₁-C₁₀ 알킬, 벤질, 나프틸, 또는 페닐이고, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕실, 아릴옥시, 티오알콕실, 티오아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기 또는 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸일, 몰폴리닐, 옥사졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐 및 피롤리디노닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클기로 치환된다.)의 존재 하에서 촉매에 의해 탈아실화하는 단계를 포함하는,

적어도 95% e.e.(enantiomeric excess)의 광학적 순도를 갖고, (R)-거울상 이성질체가 풍부한(enriched in the (R)-enantiomer) 하기 화학식 1:

[화학식 1]

[상기 R₁은 C₁-C₁₀ 알킬, 벤질, 나프틸, 또는 페닐이고, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕실, 아릴옥시, 티오알콕실, 티오아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기 또는 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸일, 몰폴리닐, 옥사졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐 및 피롤리디노닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클기로 치환된다.]

의 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서,

상기 미반응 (S)-알콜을 제거하는 단계는, 디알킬아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀의 존재 하에서, 상기 미반응 (S)-알콜을 아실옥시 공여체와 반응시킴으로써 상기 미반응 (S)-알콜을 (R)-에스테르로 전환하는 단계를 포함하는

방법.
제1항에 있어서,

상기 아실 공여체는 비닐 아세테이트, 이소프로페닐 아세테이트, 비닐 발러레이트, 이소프로페닐 발러레이트, 비닐 부티레이트, 또는 이소프로페닐 부티레이트인

방법.
제2항에 있어서,

상기 아실옥시 공여체는 카복시산인

방법.
제2항에 있어서,

상기 디알킬아조디카복실레이트는 디에틸아조디카복실레이트, 디이소프로필아조디카복실레이트, 또는 디벤질아조디카복실레이트인

방법.
제2항에 있어서,

상기 트리아릴포스핀은 트리페닐포스핀인

방법.
제1항에 있어서,

상기 촉매는 인산, p-톨루엔설폰산, 하이드로브롬산, 염산, 질산 및 황산, 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 산을 포함하는

방법.
광학적 순도가 적어도 95% e.e.이고, R 배열이 풍부한(enriched in the R configuration) 하기 화학식 1A:

[화학식 1A]

의 화합물로서,

상기에서,

X₁은 H 또는 수산화기에 대한 보호기이고;

R₁은 사이클릭 알킬, 아릴, 또는 아랄킬이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕실, 아릴옥시, 티오알콕실, 티오아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시아노, 알콜시카보닐, 아릴카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 또는 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 몰폴리닐, 옥사졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐 및 피롤리디노닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클기로 치환된

화합물.
제8항에 있어서,

상기 수산화기에 대한 보호기는 염기에 안정하며, 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 트리페닐메틸, 알릴, 벤질, 치환된 벤질, 및 SiR_aR_bR_c(여기에서, R_a, R_b 및 R_c는 각각 독립적으로 C_1-4 알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐, 또는 치환된 벤질임)으로 이루어진 군에서 선택되는

화합물.
제8항에 있어서,

상기 R₁은 비치환되거나, 또는 할로겐, 알킬, 알콕실, 티오알콕실, 알킬아미노, 시아노, 알콕시카보닐 및 알킬아미노카보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 사이클릭 알킬인

화합물.
제10항에 있어서,

상기 사이클릭 알킬은 멘틸인

화합물.
제8항에 있어서,

상기 R₁은 비치환되거나, 또는 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕실, 아릴옥시, 티오알콕실, 티오아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시아노, 알콕시카보닐, 아릴카보닐, 아릴아미노카보닐 및 알킬아미노카보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아랄킬인

화합물.
제12항에 있어서,

상기 아랄킬은 비치환되거나, 또는 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕실, 아릴옥시, 티오알콕실, 티오아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 시아노, 알콕시카보닐, 아릴카보닐, 아릴아미노카보닐 및 알킬아미노카보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤질인

화합물.
제8항에 있어서,

상기 R₁은 비치환되거나, 또는 할로겐, 알킬, 알콕실, 티오알콕실, 알콕시카보닐 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴인

화합물.
제14항에 있어서,

상기 아릴은 페닐, 나프틸, 피레닐 및 페난트레닐로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, 알킬, 알콕실, 티오알콕실, 알콕시카보닐 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된

화합물.
광학적 순도가 적어도 95% e.e.이고, R 배열이 풍부한(enriched in the R configuration) 하기 화학식 1A:

[화학식 1A]

의 화합물로서,

상기에서,

X₁은 H 또는 수산화기에 대한 보호기이고;

R₁은 치환된 알킬이며, 이는 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕실, 아릴옥시, 티오알콕실, 티오아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 또는 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 몰폴리닐, 옥사졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐 및 피롤리디노닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클기로 치환된

화합물.
제16항에 있어서,

상기 수산화기에 대한 보호기는 염기에 안정하며, 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 트리페닐메틸, 알릴, 벤질, 치환된 벤질, 및 SiR_aR_bR_c(여기에서, R_a, R_b 및 R_c는 각각 독립적으로 C_1-4 알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐, 또는 치환된 벤질임)으로 이루어진 군에서 선택되는

화합물.
제16항에 있어서,

상기 R₁은 2-시아노에틸 또는 트리클로로에틸인

화합물.