JP4496351B1

JP4496351B1 - 1,3-dioxolane compound and method for producing the same

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Publication number: JP4496351B1
Application number: JP2009202095A
Authority: JP
Inventors: 彰彦石川; 清機齋藤; 孝幸工藤; 浩太郎周藤; 弘憲西内; 誠岡田; 正俊谷口
Original assignee: 国立大学法人岡山大学
Priority date: 2009-09-01
Filing date: 2009-09-01
Publication date: 2010-07-07
Anticipated expiration: 2029-07-09
Also published as: JP2011016784A

Abstract

【課題】安全に、安定かつ大量に製造が可能なオセルタミビルの製造方法に有用な中間体である１,３−ジオキソラン化合物、及びその製造方法を提供する。
【解決手段】式（７）で表される１,３−ジオキソラン化合物。

（Ｒ^１、Ｒ^２は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない。Ｒ^６はアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。）
【選択図】なしThe present invention provides a 1,3-dioxolane compound that is a useful intermediate in a method for producing oseltamivir that can be produced safely, stably and in large quantities, and a method for producing the same.
A 1,3-dioxolane compound represented by formula (7) is provided.

(R ¹ and R ² are the same or different and each represents an alkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an aralkyl group, a substituted aralkyl group or an aromatic heterocyclic group, provided that R ¹ and R ² are not methyl at the same time. R ⁶ represents an alkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an aralkyl group, a substituted aralkyl group or an aromatic heterocyclic group.
[Selection figure] None

Description

本発明は、１,３−ジオキソラン化合物及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a 1,3-dioxolane compound and a method for producing the same.

オセルタミビル（Oseltamivir）は、酵素であるノイラミニダーゼ（neuraminidase,
NA）を阻害することにより、インフルエンザウイルスが感染細胞表面から遊離することを阻害し、他の細胞への感染・増殖を抑制することが知られており、大変有用な化合物である。
オセルタミビルの製造方法としては、キナ皮から発見された環式ヒドロキシ酸であるキナ酸（quinic acid）あるいはシキミ酸（shikimic acid）を出発原料とした製造方法が知られている（特許文献１）。しかし、該化合物は天然に存在する化合物で供給量は限られたものであり、オセルタミビルをより大量に得るためには不向きである。また、製造において毒性や爆発性のあるアジド試薬やアジド中間体を経由するという問題点がある。
オセルタミビルを製造するにあたり、毒性や爆発性のあるアジド試薬を使用するという上記問題に対しては、アジド試薬を用いない方法（特許文献２）が開示されている。 Oseltamivir is an enzyme neuraminidase,
NA) is known to inhibit the release of influenza virus from the surface of infected cells and suppress infection and proliferation of other cells, and is a very useful compound.
As a method for producing oseltamivir, a production method using quinic acid or shikimic acid, which is a cyclic hydroxy acid found in quince skin, as a starting material is known (Patent Document 1). However, the compound is a naturally occurring compound and its supply amount is limited, and is not suitable for obtaining a larger amount of oseltamivir. In addition, there is a problem in that it passes through an azide reagent or an azide intermediate which is toxic or explosive in production.
To manufacture oseltamivir, a method not using an azide reagent (Patent Document 2) is disclosed for the above problem of using a toxic or explosive azide reagent.

特表２０００−５１７３０６号公報Special Table 2000-517306 特開２００１−０３１６３１号公報JP 2001-031631 A

しかし、オセルタミビルを製造するにあたり、原料として極めて潤沢な化合物を出発原料とし、かつ、毒性や爆発性のあるアジド試薬やアジド中間体を用いない、安全、安定かつ大量に目的物の製造が可能な方法が望まれている。 However, in the production of oseltamivir, it is possible to produce a safe, stable and large amount of the target product without using toxic or explosive azide reagents or azide intermediates, starting from extremely abundant compounds as raw materials. A method is desired.

本発明の課題は、安全に、安定かつ大量に製造が可能なオセルタミビルの製造方法に有用な中間体である１,３−ジオキソラン化合物、及びその製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a 1,3-dioxolane compound which is an intermediate useful for a method for producing oseltamivir which can be produced safely, stably and in large quantities, and a method for producing the same.

本発明は以下の発明に係る。
１．式（１）で表される１,３−ジオキソラン化合物。 The present invention relates to the following inventions.
1. A 1,3-dioxolane compound represented by the formula (1).

〔Ｒ^１、Ｒ^２は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない、Ｒ^３はＣＯＯＲ^５、ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＯＯＲ^６、Ｒ^５、Ｒ^６は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基、Ｒ^４はＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＤ、Ｄは水酸基の保護基である。〕

[R ¹ and R ² are the same or different and each represents an alkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an aralkyl group, a substituted aralkyl group or an aromatic heterocyclic group. However, R ¹ and R ² are not methyl at the same time, R ³ is COOR ⁵ , CH (OAc) C (═CH ₂ ) COOR ⁶ , R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each represents an alkyl group, an aryl group, A substituted aryl group, aralkyl group, substituted aralkyl group or aromatic heterocyclic group, R ⁴ is COOH, CH ₂ OH, CH ₂ OD, and D is a hydroxyl-protecting group. ]

本発明のオセルタミビルの製造方法は、天然資源あるいは工業原料として極めて潤沢な酒石酸（D−tartaric acid）を出発原料とすることにより、オセルタミビルをより安全に、安定かつ大量に製造することができる。 The method for producing oseltamivir of the present invention can produce oseltamivir more safely, stably and in large quantities by using tartaric acid (D-tartaric acid), which is abundant as a natural resource or industrial raw material, as a starting material.

本発明は、オセルタミビルの製造方法に関して、重要な前駆体である新規な１,３−ジオキソラン化合物、及びその製造方法に関する。
本発明の１,３−ジオキソラン化合物は、式（１）で表わされる。 The present invention relates to a novel 1,3-dioxolane compound which is an important precursor for a method for producing oseltamivir, and a method for producing the same.
The 1,3-dioxolane compound of the present invention is represented by the formula (1).

〔Ｒ^１、Ｒ^２は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。ただしＲ^１、Ｒ^２は同時にメチルではない、Ｒ^３はＣＯＯＲ^５、ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＯＯＲ^６、Ｒ^５、Ｒ^６は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基、Ｒ^４はＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＤ、Ｄは水酸基の保護基である。〕 [R ¹ and R ² are the same or different and each represents an alkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an aralkyl group, a substituted aralkyl group or an aromatic heterocyclic group. However, R ¹ and R ² are not methyl at the same time, R ³ is COOR ⁵ , CH (OAc) C (═CH ₂ ) COOR ⁶ , R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each represents an alkyl group, an aryl group, A substituted aryl group, aralkyl group, substituted aralkyl group or aromatic heterocyclic group, R ⁴ is COOH, CH ₂ OH, CH ₂ OD, and D is a hydroxyl-protecting group. ]

Ｒ^１、Ｒ^２で示される基はアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。 The group represented by R ¹ and R ² represents an alkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an aralkyl group, a substituted aralkyl group or an aromatic heterocyclic group.

アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等の炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を挙げることができる。
好ましいアルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が良い。より好ましくは、エチル基が良い。 As the alkyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclobutyl group, n-pentyl group, n-hexyl group And a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms such as n-heptyl group and n-octyl group.
A preferable alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. More preferably, an ethyl group is good.

アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基を挙げることができる。好ましいアリール基としては、フェニル基が良い。
置換アリール基の置換基としては、例えば、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＲ^ａで示されるカルボニル含有基（Ｒ^ａ＝Ｃ_１〜Ｃ_８のアルキル基、アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_８のアルコキシ基、アリーロキシ基）、スルホニル基、トリフルオロメチル基等を挙げることができる。 Examples of the aryl group include aryl groups having 6 to 10 carbon atoms such as a phenyl group and a naphthyl group. A preferred aryl group is a phenyl group.
Examples of the substituent of the substituted aryl group include an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, and a carbonyl represented by —COR ^a. Examples thereof include ^a containing group (R ^a = C ₁ -C ₈ alkyl group, aryl group, C ₁ -C ₈ alkoxy group, aryloxy group), a sulfonyl group, and a trifluoromethyl group.

アラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等の炭素数７〜２０のアラルキル基を挙げることができる。好ましいアラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基が良い。
置換アラルキル基の置換基としては、上記置換アリール基の置換基と同じ基を挙げることができる。 Examples of the aralkyl group include aralkyl groups having 7 to 20 carbon atoms such as a benzyl group, a phenylethyl group, a phenylbutyl group, a naphthylmethyl group, and a naphthylethyl group. Preferred aralkyl groups are benzyl and phenylethyl groups.
Examples of the substituent of the substituted aralkyl group include the same groups as the substituents of the substituted aryl group.

芳香族へテロ環基としては、ピリジル基、ピロール基、フリル基、チエニル基等を挙げることができる。 Examples of the aromatic heterocyclic group include a pyridyl group, a pyrrole group, a furyl group, and a thienyl group.

Ｒ^３で示される基としては、ＣＯＯＲ^５、ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＯＯＲ^６、Ｒ^５、Ｒ^６は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を挙げることができる。ここでＡｃはアセチル基であり、Ｒ^５、Ｒ^６は上記Ｒ^１、Ｒ^２で示される基と同様の、アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。これらの基の例は上記Ｒ^１、Ｒ^２で示される基と同じ基を挙げることができる。好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が良く、より好ましくは、エチル基が良い。
Ｒ^４で示される基としては、ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＤ、Ｄは水酸基の保護基を挙げることができる。 As the group represented by R ³ , COOR ⁵ , CH (OAc) C (═CH ₂ ) COOR ⁶ , R ⁵ , R ⁶ are the same or different and each represents an alkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an aralkyl group. And a substituted aralkyl group or an aromatic heterocyclic group. Here, Ac is an acetyl group, and R ⁵ and R ⁶ are the same as the groups represented by R ¹ and R ² above, and are an alkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an aralkyl group, a substituted aralkyl group or an aromatic heterocyclic ring. Indicates a group. Examples of these groups include the same groups as those represented by R ¹ and R ² above. A linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and an ethyl group is more preferable.
Examples of the group represented by R ⁴ include COOH, CH ₂ OH, CH ₂ OD, and D, a hydroxyl-protecting group.

Ｄで示される水酸基の保護基としては、炭素数１〜１０のオキシアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していても良い炭素数７〜１４のアラルキル基、炭素数１〜８のアルキル基又はアリール基を有するシリル基などを挙げることができる。
炭素数１〜１０のオキシアルキル基としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等の炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状又は環状のオキシアルキル基を挙げることができる。
置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基、トリル基等のアルキル置換基を有するものの他、側鎖置換基にヘテロ原子を含むもの、またアリール基の環の構成原子としてヘテロ原子を含むものを挙げることができる。
置換基を有していても良い炭素数７〜１４のアラルキル基としては、フェニル基、トリル基等のアリール基で置換された、分岐鎖状又は環状のアルキル基を挙げることができる。また置換基にヘテロ原子を含むもの、またアリール基の環の構成原子としてヘテロ原子を含むものを挙げることができる。 Examples of the hydroxyl-protecting group represented by D include an oxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms that may have a substituent, and a carbon number that may have a substituent. Examples thereof include a silyl group having a 7 to 14 aralkyl group , an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an aryl group.
Examples of the oxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms include linear, branched or cyclic oxyalkyl groups having 1 to 8 carbon atoms such as a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and a tetrahydropyranyl group. .
Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent include those having an alkyl substituent such as a phenyl group and a tolyl group, those having a hetero atom in a side chain substituent, and those having an aryl group Examples of the ring-constituting atom include a hetero atom.
Examples of the aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms which may have a substituent include a branched or cyclic alkyl group substituted with an aryl group such as a phenyl group and a tolyl group. Moreover, the thing containing a hetero atom in a substituent and the thing containing a hetero atom as a ring-constituting atom of an aryl group can be mentioned.

炭素数１〜８のアルキル基又はアリール基を有するシリル基としては、トリルメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基等を挙げることができる。
具体的なアルキル基、アリール基、アラルキル基としては上記Ｒ^１、Ｒ^２で示した基を例示することができる。
好ましい保護基としては、炭素数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状のオキシアルキル基が良い。より好ましくは、テトラヒドロピラニル基が良い。 Examples of the silyl group having an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an aryl group include a tolylmethylsilyl group, a triethylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, and a triphenylsilyl group.
Specific examples of the alkyl group, aryl group and aralkyl group include the groups represented by R ¹ and R ² above.
A preferred protecting group is a linear or branched oxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms. A tetrahydropyranyl group is more preferable.

式（１）で表される１,３−ジオキソラン化合物としては、具体的には、式（２）〜式（７）で表される１,３−ジオキソラン化合物を挙げることができる。 Specific examples of the 1,3-dioxolane compound represented by the formula (1) include 1,3-dioxolane compounds represented by the formulas (2) to (7).

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５は上記と同じ。）、

(R ¹ , R ² and R ⁵ are the same as above),

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５は上記と同じ。）、

(R ¹ , R ² and R ⁵ are the same as above),

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５及びＤは上記と同じ。）

(R ¹ , R ² , R ⁵ and D are the same as above.)

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６及びＤは上記と同じ。Ａｃはアセチル基を示す。）

(R ¹ , R ² , R ⁶ and D are the same as above. Ac represents an acetyl group.)

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６及びＤは上記と同じ。）

(R ¹ , R ² , R ⁶ and D are the same as above.)

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６は上記と同じ。）

(R ¹ , R ² and R ⁶ are the same as above.)

式（２）で表される化合物としては、具体的には、２,２−ジエチル−［１,３］ジオキソラン−４,５−ジカルボン酸モノメチルエステル、２−メチル−２−オクチル−［１,３］ジオキソラン−４,５−ジカルボン酸モノブチルエステル、１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−２,３−ジカルボン酸モノオクチルエステル、２−ブチル−２−フェニル−［１,３］ジオキソラン−４,５−ジカルボン酸モノベンジルエステル、２−ベンジル−２−メチル−［１,３］ジオキソラン−４,５−ジカルボン酸モノピリジン−２−イルメチルエステル、２−エチル−２−ピリジン−２−イル−［１,３］ジオキソラン−４,５−ジカルボン酸モノフラン−２−イルメチルエステル等を挙げることができる。 Specific examples of the compound represented by the formula (2) include 2,2-diethyl- [1,3] dioxolane-4,5-dicarboxylic acid monomethyl ester, 2-methyl-2-octyl- [1, 3] Dioxolane-4,5-dicarboxylic acid monobutyl ester, 1,4-dioxaspiro [4,5] decane-2,3-dicarboxylic acid monooctyl ester, 2-butyl-2-phenyl- [1,3] dioxolane -4,5-dicarboxylic acid monobenzyl ester, 2-benzyl-2-methyl- [1,3] dioxolane-4,5-dicarboxylic acid monopyridin-2-ylmethyl ester, 2-ethyl-2-pyridine-2 And -yl- [1,3] dioxolane-4,5-dicarboxylic acid monofuran-2-ylmethyl ester.

式（３）で表される化合物としては、具体的には、２,２−ジエチル−５−ヒドロキシメチル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、５−ヒドロキシメチル−２−メチル−２−オクチル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸ブチルエステル、３−ヒドロキシメチル−１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−２−カルボン酸オクチルエステル、２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸ベンジルエステル、２−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルメチルエステル、２−エチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル等を挙げることができる。 Specific examples of the compound represented by the formula (3) include 2,2-diethyl-5-hydroxymethyl- [1,3] dioxolane-4-carboxylic acid methyl ester, 5-hydroxymethyl-2-methyl. 2-octyl- [1,3] dioxolane-4-carboxylic acid butyl ester, 3-hydroxymethyl-1,4-dioxaspiro [4,5] decane-2-carboxylic acid octyl ester, 2-butyl-5-hydroxy Methyl-2-phenyl- [1,3] dioxolane-4-carboxylic acid benzyl ester, 2-benzyl-5-hydroxymethyl-2-methyl- [1,3] dioxolane-4-carboxylic acid pyridin-2-ylmethyl Ester, 2-ethyl-5-hydroxymethyl-2-pyridin-2-yl- [1,3] dioxolane-4-carboxylic acid furan-2-ylmethy It can be mentioned esters, and the like.

式（４）で表される化合物としては、具体的には、２,２−ジエチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、２,２−ジエチル−５−（４−メトキシベンジロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２−メチル−２−オクチル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、３−メトキシメトキシメチル−１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−２−カルボン酸オクチルエステル、２−ブチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸ベンジルエステル、２−ベンジル−２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−ピリジン−２−イルメチルエステル、２−エチル−５−メトキシメトキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル等を挙げることができる。 Specific examples of the compound represented by the formula (4) include 2,2-diethyl-5- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,3] dioxolane-4-carboxylic acid methyl ester, 2-Diethyl-5- (4-methoxybenzyloxymethyl)-[1,3] dioxolane-4-carboxylic acid methyl ester, 5- (tert-butyldimethylsiloxymethyl) -2-methyl-2-octyl- [1 , 3] dioxolane-4-carboxylic acid methyl ester, 3-methoxymethoxymethyl-1,4-dioxaspiro [4,5] decane-2-carboxylic acid octyl ester, 2-butyl-2-phenyl-5- (tetrahydropyran -2-Iroxymethyl)-[1,3] dioxolane-4-carboxylic acid benzyl ester, 2-benzyl-2-methyl-5- (tetrahydro Lopyran-2-yloxymethyl)-[1,3] dioxolane-4-pyridin-2-ylmethyl ester, 2-ethyl-5-methoxymethoxymethyl-2-pyridin-2-yl- [1,3] dioxolane-4 -Carboxylic acid furan-2-ylmethyl ester etc. can be mentioned.

式（５）で表される化合物としては、具体的には、２−｛アセトキシ−［２,２−ジエチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸エチルエステル、２−｛アセトキシ−［２,２−ジエチル−５−（４−メトキシベンジロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸メチルエステル、２−｛アセトキシ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２,２−ジエチル−［１,３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−［アセトキシ−（３−メトキシメトキシメチル−１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカ−２−イル）メチル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−｛アセトキシ−［２−ブチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸ベンジルエステル、２−｛アセトキシ−［２−ベンジル−２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸エチルエステル、２−［アセトキシ−（２−エチル−５−メトキシメトキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）メチル］アクリル酸メチルエステル等を挙げることができる。 Specific examples of the compound represented by the formula (5) include 2- {acetoxy- [2,2-diethyl-5- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,3] dioxolan-4-yl. ] Methyl} acrylic acid ethyl ester, 2- {acetoxy- [2,2-diethyl-5- (4-methoxybenzyloxymethyl)-[1,3] dioxolan-4-yl] methyl} acrylic acid methyl ester, 2 -{Acetoxy- [5- (tert-butyldimethylsiloxymethyl) -2,2-diethyl- [1,3] dioxolan-4-yl] methyl} acrylic acid tert-butyl ester, 2- [acetoxy- (3- Methoxymethoxymethyl-1,4-dioxaspiro [4,5] dec-2-yl) methyl] acrylic acid tert-butyl ester, 2- {acetoxy- [2-butyl Ru-2-phenyl-5- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,3] dioxolan-4-yl] methyl} acrylic acid benzyl ester, 2- {acetoxy- [2-benzyl-2-methyl-5] -(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,3] dioxolan-4-yl] methyl} acrylic acid ethyl ester, 2- [acetoxy- (2-ethyl-5-methoxymethoxymethyl-2-pyridine-2-] And yl- [1,3] dioxolan-4-yl) methyl] acrylic acid methyl ester.

式（６）で表される化合物としては、具体的には、３−［２,２−ジエチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル、３−［２,２−ジエチル−５−（４−メトキシメトキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸メチルエステル、３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２,２−ジエチル−［１,３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−（３−メトキシメトキシメチル−ジオキサスピロ［４,５］デカ−２−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−［２−ブチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ベンジルエステル、３−［２−ベンジル−２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル等を挙げることができる。 As the compound represented by the formula (6), specifically, 3- [2,2-diethyl-5- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,3] dioxolan-4-yl] -2 -(2-Nitroethyl) acrylic acid ethyl ester, 3- [2,2-diethyl-5- (4-methoxymethoxymethyl)-[1,3] dioxolan-4-yl] -2- (2-nitroethyl) acrylic Acid methyl ester, 3- [5- (tert-butyldimethylsiloxymethyl) -2,2-diethyl- [1,3] dioxolan-4-yl] -2- (2-nitroethyl) acrylic acid tert-butyl ester, 3- (3-methoxymethoxymethyl-dioxaspiro [4,5] dec-2-yl) -2- (2-nitroethyl) acrylic acid tert-butyl ester, 3- [2-butyl-2- Phenyl-5- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,3] dioxolan-4-yl] -2- (2-nitroethyl) acrylic acid benzyl ester, 3- [2-benzyl-2-methyl-5- And (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,3] dioxolan-4-yl] -2- (2-nitroethyl) acrylic acid ethyl ester.

式（７）で表される化合物としては、具体的には、３−（２,２−ジエチル−５−ヒドロキシメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル、３−（２,２−ジエチル−５−ヒドロキシメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸メチルエステル、３−（３−ヒドロキシメチル−１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカ−２−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−（２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ベンジルエステル、３−（２−エチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−（２−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル等を挙げることができる。 Specific examples of the compound represented by the formula (7) include 3- (2,2-diethyl-5-hydroxymethyl- [1,3] dioxolan-4-yl) -2- (2-nitroethyl). Acrylic acid ethyl ester, 3- (2,2-diethyl-5-hydroxymethyl- [1,3] dioxolan-4-yl) -2- (2-nitroethyl) acrylic acid methyl ester, 3- (3-hydroxymethyl) -1,4-dioxaspiro [4,5] dec-2-yl) -2- (2-nitroethyl) acrylic acid tert-butyl ester, 3- (2-butyl-5-hydroxymethyl-2-phenyl- [1 , 3] dioxolan-4-yl) -2- (2-nitroethyl) acrylic acid benzyl ester, 3- (2-ethyl-5-hydroxymethyl-2-pyridin-2-yl- [1,3] dioxolane 4-yl) -2- (2-nitroethyl) acrylic acid tert-butyl ester, 3- (2-benzyl-5-hydroxymethyl-2-methyl- [1,3] dioxolan-4-yl) -2- ( 2-nitroethyl) acrylic acid ethyl ester and the like.

本発明においては、化合物（１）の代表例として、式（１４）のヒドロキシニトロエステル化合物の製造方法の１例を以下に示す。 In the present invention, as a representative example of the compound (1), one example of the method for producing the hydroxynitroester compound of the formula (14) is shown below.

Ｄ−酒石酸をケトンでアセタール化して、式（８）で表される酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールを得る。これにアルカリ金属の水酸化物を作用させ、加水分解して式（９）で表されるモノカルボン酸化合物を得る。これにＢＨ_３−Ｓ（ジアルキル）を反応させて、式（１０）で表されるヒドロキシエステル化合物を得る。
これに３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）および（＋）カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を反応させて、式（１１）で表されるＴＨＰエステル化合物を得る。
これに水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を反応させ、次いで、反応生成物に、アクリル酸エチルおよび１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を反応させ、更に反応生成物に、トリエチルアミン、無水酢酸およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを反応させて、式（１２）で表されるアセトキシ不飽和エステル化合物を得る。
これにニトロメタン及びアルカリ金属の水酸化物を作用させてニトロメチル化して式（１３）で表されるニトロエステル化合物を得る。
これにハロゲン化水素を作用させて脱テトラヒドロピラニル化して式（１４）で表されるヒドロキシニトロエステル化合物を得る。 D-tartaric acid is acetalized with a ketone to obtain a tartaric acid methyl ester-pentanone acetal represented by the formula (8). A monocarboxylic acid compound represented by the formula (9) is obtained by allowing an alkali metal hydroxide to act on the resulting product and hydrolyzing it. This is reacted with _BH 3 -S (dialkyl) to give the hydroxy ester compound of formula (10).
This is reacted with 3,4-dihydro-2H-pyran (DHP) and (+) camphorsulfonic acid (CSA) to obtain a THP ester compound represented by the formula (11).
This was reacted with diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), and then the reaction product was reacted with ethyl acrylate and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), and further the reaction product Are reacted with triethylamine, acetic anhydride and N, N-dimethylaminopyridine to obtain an acetoxy unsaturated ester compound represented by the formula (12).
This is reacted with nitromethane and an alkali metal hydroxide to nitromethylate to obtain a nitroester compound represented by the formula (13).
This is reacted with hydrogen halide to detetrahydropyranylate to obtain a hydroxynitroester compound represented by the formula (14).

下記式（８）で表される酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールは公知化合物であり、例えば公知のＤ−酒石酸をエステル化およびアセタール化することにより得ることができる。 The tartaric acid methyl ester-pentanone acetal represented by the following formula (8) is a known compound, and can be obtained, for example, by esterifying and acetalizing a known D-tartaric acid.

具体的には、Ｄ−酒石酸をケトン類に対して、０.１〜１０当量使用することができる。
ケトン類としては、Ｒ^６ＣＯＲ^７（Ｒ^６、Ｒ^７は、同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基である）で表されるケトン類を挙げることができる。上記アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基としては、上記Ｒ^１、Ｒ^２で示した基を例示することができる。
具体的なケトン類としては、例えばジエチルケトン、メチルオクチルケトン、シクロヘキサノン、ブチルフェニルケトン、ベンジルメチルケトン、エチル−２−ピリジルケトンなどを例示することができる。 Specifically, 0.1 to 10 equivalents of D-tartaric acid can be used with respect to the ketones.
As ketones, R ⁶ COR ⁷ (R ⁶ and R ⁷ are the same or different and each represents an alkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an aralkyl group, a substituted aralkyl group or an aromatic heterocyclic group). Mention may be made of the ketones represented. Examples of the alkyl group, aryl group, substituted aryl group, aralkyl group, substituted aralkyl group or aromatic heterocyclic group include the groups represented by the above R ¹ and R ² .
Specific examples of the ketones include diethyl ketone, methyl octyl ketone, cyclohexanone, butyl phenyl ketone, benzyl methyl ketone, and ethyl-2-pyridyl ketone.

溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒、エタノール（ＥｔＯＨ）等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエンあるいはヘキサンなどの炭化水素類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン等を挙げることができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜１００℃が望ましく、１〜２４時間反応する。 Solvents include ether solvents such as tetrahydrofuran (THF), alcohol solvents such as ethanol (EtOH), ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbons such as toluene or hexane, and amide solvents such as dimethylformamide (DMF). , Dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, dichloromethane, dichloroethane and the like, and can be used in an amount of 1 to 200 times. The reaction is −78 to 100 ° C., preferably 0 to 100 ° C., and is reacted for 1 to 24 hours.

式（８）で表される酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールから式（９）で表されるモノカルボン酸の製造方法は、酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールに、水酸化カリウムを反応させることにより、モノカルボン酸（９）を製造することができる。
具体的には、酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールを溶媒に溶解し、水酸化カリウムを反応させる。水酸化カリウムは、０.１〜１０Ｎの水酸化カリウム水溶液を使用することができ、酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールに対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒は、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、ＥｔＯＨ等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエンあるいはヘキサンなどの炭化水素類、ＤＭＦ等のアミド系溶媒、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン等を挙げることができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜１００℃が望ましく、１〜２４時間反応する。反応終了後、０.０１〜１２Ｎ塩酸水溶液等で反応溶液を中和する。以下において、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチルを示す。ＴＨＰはテトラヒドロピラニル、Ａｃはアセチルを示す。 The production method of the monocarboxylic acid represented by the formula (9) from the tartaric acid methyl ester-pentanone acetal represented by the formula (8) is obtained by reacting the tartaric acid methyl ester-pentanone acetal with potassium hydroxide. Monocarboxylic acid (9) can be produced.
Specifically, tartaric acid methyl ester-pentanone acetal is dissolved in a solvent and reacted with potassium hydroxide. As the potassium hydroxide, a 0.1 to 10N potassium hydroxide aqueous solution can be used, and 1 to 10 equivalents can be used with respect to tartaric acid methyl ester-pentanone acetal. Solvents include ether solvents such as THF, alcohol solvents such as EtOH, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbons such as toluene or hexane, amide solvents such as DMF, DMSO, acetonitrile, dichloromethane, dichloroethane and the like. Can be used, and can be used in an amount of 1 to 200 times. The reaction is −78 to 100 ° C., preferably 0 to 100 ° C., and is reacted for 1 to 24 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is neutralized with a 0.01-12N hydrochloric acid aqueous solution or the like. In the following, Me represents methyl and Et represents ethyl. THP represents tetrahydropyranyl, and Ac represents acetyl.

式（９）で表されるモノカルボン酸から式（１０）で表されるヒドロキシエステルの製造方法は、モノカルボン酸に、ＢＨ_３ＳＭｅ_２を反応させることにより、ヒドロキシエステルを製造することができる。
具体的には、モノカルボン酸を溶媒に溶解し、ＢＨ_３ＳＭｅ_２を反応させる。ＢＨ_３ＳＭｅ_２は、モノカルボン酸１に対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。 The method for producing the hydroxy ester represented by the formula (10) from the monocarboxylic acid represented by the formula (9) can produce the hydroxy ester by reacting the monocarboxylic acid with BH ₃ SMe _2. .
Specifically, monocarboxylic acid is dissolved in a solvent and BH ₃ SMe ₂ is reacted. BH ₃ SMe ₂ can be used in an amount of 1 to 10 equivalents relative to the monocarboxylic acid 1. As the solvent, the same solvent as described above can be used, and it can be used in an amount of 1 to 200 times. The reaction is −78 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and preferably 1 to 24 hours.

式（１０）で表されるヒドロキシエステルから式（１１）で表されるＴＨＰエステルの製造方法は、ヒドロキシエステルに、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）および（＋）カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を反応させることにより、ＴＨＰエステルを製造することができる。
具体的には、ヒドロキシエステルを溶媒に溶解し、ＤＨＰおよびＣＳＡを反応させる。ＤＨＰは、ヒドロキシエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。ＣＳＡは、ヒドロキシエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液等で反応溶液を中和する。 The method for producing the THP ester represented by the formula (11) from the hydroxy ester represented by the formula (10) is obtained by adding 3,4-dihydro-2H-pyran (DHP) and (+) camphorsulfonic acid ( CHP) can be reacted to produce the THP ester.
Specifically, the hydroxy ester is dissolved in a solvent, and DHP and CSA are reacted. DHP can be used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the hydroxy ester. CSA can be used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the hydroxy ester. As the solvent, the same solvent as described above can be used, and it can be used in an amount of 1 to 200 times. The reaction is −78 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and preferably 1 to 24 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is neutralized with a saturated aqueous NaHCO ₃ solution or the like.

式（１１）で表されるＴＨＰエステルから式（１２）で表されるアセトキシ不飽和エステルの製造方法は、ＴＨＰエステルに、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を反応させる。次いで、反応生成物に、アクリル酸エチルおよび１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を反応させる。更に、反応生成物に、トリエチルアミン、無水酢酸およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを反応させることにより、アセトキシ不飽和エステルを製造することができる。
具体的には、ＴＨＰエステルを溶媒に溶解し、ＤＩＢＡＬ−Ｈを反応させる。ＤＩＢＡＬ−Ｈは、ＴＨＰエステル３に対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。
次いで、反応生成物に、アクリル酸エチルおよびＤＡＢＣＯを加え反応させる。アクリル酸エチルは、ＴＨＰエステルに対して、１〜１００当量使用することができる。ＤＡＢＣＯは、ＴＨＰエステルに対して、１〜１００当量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。 In the method for producing the acetoxy unsaturated ester represented by the formula (12) from the THP ester represented by the formula (11), diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H) is reacted with the THP ester. The reaction product is then reacted with ethyl acrylate and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO). Furthermore, an acetoxy unsaturated ester can be produced by reacting the reaction product with triethylamine, acetic anhydride and N, N-dimethylaminopyridine.
Specifically, THP ester is dissolved in a solvent and DIBAL-H is reacted. DIBAL-H can be used in an amount of 1 to 10 equivalents relative to the THP ester 3. As the solvent, the same solvent as described above can be used, and it can be used in an amount of 1 to 200 times. The reaction is −78 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and preferably 1 to 24 hours.
Next, the reaction product is reacted with ethyl acrylate and DABCO. Ethyl acrylate can be used in an amount of 1 to 100 equivalents based on the THP ester. DABCO can be used in an amount of 1 to 100 equivalents with respect to the THP ester. The reaction is −78 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and preferably 1 to 24 hours.

更に、反応生成物に、トリエチルアミン、無水酢酸およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え反応させる。トリエチルアミンは、ＴＨＰエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。無水酢酸は、ＴＨＰエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンは、ＴＨＰエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。 Further, triethylamine, acetic anhydride and N, N-dimethylaminopyridine are added to the reaction product and reacted. Triethylamine can be used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the THP ester. Acetic anhydride can be used in an amount of 1 to 10 equivalents relative to the THP ester. N, N-dimethylaminopyridine can be used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the THP ester. The reaction is −78 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and preferably 1 to 24 hours.

式（１２）で表されるアセトキシ不飽和エステルから式（１３）で表されるニトロエステルの製造方法は、アセトキシ不飽和エステルに、ニトロメタンおよび水酸化カリウムを反応させることにより、ニトロエステルを製造することができる。
具体的には、ニトロメタンを溶媒に溶解し、水酸化カリウムを反応させる。その後、該反応液に、溶媒に溶かしたアセトキシ不飽和エステルを加え反応させる。ニトロメタンは、アセトキシ不飽和エステルに対して、１〜１００等量使用することができる。また、水酸化カリウムは、アセトキシ不飽和エステルに対して、０.１〜１００等量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液等で反応溶液を中和する。 In the method for producing the nitro ester represented by the formula (13) from the acetoxy unsaturated ester represented by the formula (12), the nitro ester is produced by reacting the acetoxy unsaturated ester with nitromethane and potassium hydroxide. be able to.
Specifically, nitromethane is dissolved in a solvent and potassium hydroxide is reacted. Thereafter, the reaction solution is reacted with an acetoxy unsaturated ester dissolved in a solvent. Nitromethane can be used in an amount of 1 to 100 equivalents with respect to the acetoxy unsaturated ester. Moreover, 0.1-100 equivalent can be used for potassium hydroxide with respect to an acetoxy unsaturated ester. As the solvent, the same solvent as described above can be used, and it can be used in an amount of 1 to 200 times. The reaction is −78 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and preferably 1 to 24 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is neutralized with a saturated aqueous ammonium chloride solution or the like.

式（１３）で表されるニトロエステルから式（１４）で表されるヒドロキシニトロエステルの製造方法は、ニトロエステルに、ＨＣｌを反応させることにより、ヒドロキシニトロエステルを製造することができる。
具体的には、ニトロエステルを溶媒に溶解し、ＨＣｌを反応させる。ＨＣｌは、０.０１〜１２ＮのＨＣｌ水溶液を使用することができ、ニトロエステルに対して、０.１〜１００等量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液等で反応溶液を中和する。 In the method for producing the hydroxy nitro ester represented by the formula (14) from the nitro ester represented by the formula (13), the hydroxy nitro ester can be produced by reacting the nitro ester with HCl.
Specifically, nitroester is dissolved in a solvent and HCl is reacted. HCl can use 0.01-12N HCl aqueous solution, and 0.1-100 equivalent can be used with respect to nitroester. As the solvent, the same solvent as described above can be used, and it can be used in an amount of 1 to 200 times. The reaction is −78 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and preferably 1 to 24 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is neutralized with a saturated aqueous NaHCO ₃ solution or the like.

上記それぞれの反応生成物は、反応終了後、有機化合物の単離・精製において通常行われる方法により単離・精製することができる。例えば、反応終了後、ヘキサン等の脂肪族炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル等で抽出し、抽出液を濃縮して得られる濃縮物を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製することができる。 Each of the above reaction products can be isolated and purified after completion of the reaction by a method usually used in the isolation and purification of organic compounds. For example, after completion of the reaction, extraction with aliphatic hydrocarbons such as hexane; aromatic hydrocarbons such as toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether; The resulting concentrate can be purified by distillation, silica gel column chromatography or the like.

式（１４）で表されるヒドロキシニトロエステルは、特開２００１−０３１６３１号公報に記載されている式（１８）で表されるアミノアルコールの製造前駆体であり、オセルタミビルを製造するにあたり有用な前駆体である。 The hydroxy nitro ester represented by the formula (14) is a precursor for producing an amino alcohol represented by the formula (18) described in JP-A-2001-031631, and is a useful precursor for producing oseltamivir. Is the body.

式（１８）で表されるアミノアルコールは、式（１４）で表されるヒドロキシニトロエステルにＢＨ_３Ｓ（ジアルキル）及びＢＦ_３Ｏ（ジアルキル）を反応させて還元的アセタール開裂反応式（１５）で表されるジオールを得て、これに過ハロゲン酸を反応させて酸化的ジオール開裂反応により式（１６）で表されるホルミルブテン酸エステル化合物を得て、アルカリ金属の炭酸水素塩を作用させて分子内環化して式（１７）で表されるニトロシクロヘキセン化合物を得て、これに亜鉛及びＨＣｌを反応させて還元する方法を挙げることができる。 The aminoalcohol represented by the formula (18) is obtained by reacting the hydroxynitroester represented by the formula (14) with BH ₃ S (dialkyl) and BF ₃ O (dialkyl) to obtain a reductive acetal cleavage reaction formula (15) A formylbutenoic acid ester compound represented by the formula (16) is obtained by oxidative diol cleavage reaction by reacting with a perhalogen acid, and an alkali metal bicarbonate is allowed to act on the diol. An intramolecular cyclization can be carried out to obtain a nitrocyclohexene compound represented by the formula (17), which is reacted with zinc and HCl for reduction.

式（１４）で表されるヒドロキシニトロエステルから式（１５）で表されるジオールの製造方法は、ヒドロキシニトロエステルに、例えば、ＢＨ_３ＳＭｅ_２およびＢＦ_３ＯＥｔ_２を反応させて還元的アセタール開裂反応を行うことにより、ジオールを製造することができる。
具体的には、ヒドロキシニトロエステルを溶媒に溶解し、ＢＨ_３ＳＭｅ_２を反応させる。ＢＨ_３ＳＭｅ_２は、ヒドロキシニトロエステルに対して、１〜１０等量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応する。その後、反応液にＢＦ_３ＯＥｔ_２を加え、反応させる。ＢＦ_３ＯＥｔ_２は、ヒドロキシニトロエステル６に対して、０.１〜１００等量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。 The process for producing the diol represented by the formula (15) from the hydroxy nitro ester represented by the formula (14) is carried out by reacting the hydroxy nitro ester with, for example, BH ₃ SMe ₂ and BF ₃ OEt ₂ for reductive acetal cleavage. A diol can be produced by carrying out the reaction.
Specifically, hydroxy nitro ester is dissolved in a solvent and BH ₃ SMe ₂ is reacted. BH ₃ SMe ₂ can be used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the hydroxynitroester. As the solvent, the same solvent as described above can be used, and it can be used in an amount of 1 to 200 times. The reaction is −78 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and is reacted for 1 to 24 hours. Thereafter, BF ₃ OEt ₂ is added to the reaction solution and reacted. BF ₃ OEt ₂ can be used in an amount of 0.1 to 100 equivalents with respect to hydroxynitroester 6. The reaction is −78 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and preferably reacted for 1 to 24 hours.

式（１５）で表されるジオールから式（１６）で表されるホルミルブテン酸エステル化合物の製造方法は、ジオールに、例えば、ＨＩＯ_４を反応させることによる酸化的ジオール開裂反応により製造することができる。
具体的には、ジオールを溶媒に溶解し、ＨＩＯ_４を反応させる。ＨＩＯ_４は、ＨＩＯ_４２Ｈ_２Ｏ等の水和物を使用することができ、ジオールに対して、０.１〜１０等量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。 The method for producing the formylbutenoic acid ester compound represented by the formula (16) from the diol represented by the formula (15) can be produced by an oxidative diol cleavage reaction by reacting, for example, HIO ₄ with the diol. it can.
Specifically, diol is dissolved in a solvent and HIO ₄ is reacted. HIO ₄ can use a hydrate such as HIO ₄ 2H ₂ O, and can be used in an amount of 0.1 to 10 equivalents with respect to the diol. As the solvent, the same solvent as described above can be used, and it can be used in an amount of 1 to 200 times. The reaction is −78 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and preferably reacted for 1 to 24 hours.

式（１６）で表されるホルミルブテン酸エステルから式（１７）で表されるニトロシクロヘキセンの製造方法は、例えば、ホルミルブテン酸エステルに、ＮａＨＣＯ_３を反応させ、分子内ニトロアルドール反応を行うことにより、ニトロシクロヘキセン８を製造することができる。
具体的には、ホルミルブテン酸エステルを溶媒に溶解し、ＮａＨＣＯ_３を反応させる。ＮａＨＣＯ_３は、ホルミルブテン酸エステルに対して、０.１〜１００等量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。 The method for producing the nitrocyclohexene represented by the formula (17) from the formylbutenoic acid ester represented by the formula (16) includes, for example, reacting the formylbutenoic acid ester with NaHCO ₃ and performing an intramolecular nitroaldol reaction. Thus, nitrocyclohexene 8 can be produced.
Specifically, formylbutenoic acid ester is dissolved in a solvent and reacted with NaHCO ₃ . NaHCO ₃ can be used in an amount of 0.1 to 100 equivalents with respect to the formylbutenoic acid ester. The reaction is −78 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and preferably 1 to 24 hours. As the solvent, the same solvent as described above can be used, and it can be used in an amount of 1 to 200 times.

式（１７）で表されるニトロシクロヘキセンから式（１８）で表されるアミノアルコールの製造方法は、ニトロシクロヘキセンに、例えば、亜鉛およびＨＣｌを反応させ還元することにより、アミノアルコールを製造することができる。
具体的には、ニトロシクロヘキセンを溶媒に溶解し、亜鉛およびＨＣｌを反応させる。亜鉛は、亜鉛粉末等を挙げることができ、ニトロシクロヘキセンに対して、０.１〜１００等量使用することができる。ＨＣｌは、０.０１〜１２ＮのＨＣｌ水溶液を使用することができ、ニトロシクロヘキセンに対して、０.１〜１００等量使用することができる。
溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液等で反応溶液を中和する。 In the method for producing an amino alcohol represented by the formula (18) from the nitrocyclohexene represented by the formula (17), for example, an amino alcohol can be produced by reacting nitrocyclohexene with, for example, zinc and HCl for reduction. it can.
Specifically, nitrocyclohexene is dissolved in a solvent and zinc and HCl are reacted. Examples of zinc include zinc powder and the like, and 0.1 to 100 equivalents can be used with respect to nitrocyclohexene. HCl can use 0.01-12N HCl aqueous solution, and can use 0.1-100 equivalent with respect to nitrocyclohexene.
As the solvent, the same solvent as described above can be used, and it can be used in an amount of 1 to 200 times. The reaction is −78 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and preferably 1 to 24 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is neutralized with a saturated aqueous NaHCO ₃ solution or the like.

式（１７）で表されるニトロシクロヘキセンから製造される式（１８）で表されるアミノアルコールは、特開２００１−０３１６３１号公報に記載されているオセルタミビルの製造前駆体であり、オセルタミビルを製造するにあたり有用な前駆体である。 The amino alcohol represented by the formula (18) produced from the nitrocyclohexene represented by the formula (17) is a production precursor of oseltamivir described in JP-A-2001-031631, and produces oseltamivir. It is a useful precursor.

以下、本発明を参考例、実施例に基づいて具体的に説明するが何らこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is concretely demonstrated based on a reference example and an Example, it is not limited to these at all.

実施例１モノカルボン酸（９）
酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタール（公知化合物、１.０ｇ，４.０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０.５ＭＫＯＨ（７.３ｍＬ，０.９ｅｑｕｉｖ．）を室温で加え、１０分間撹拌した。その後反応物に１Ｎの塩酸を加えて中和して溶媒を留去し、シリカゲルカラムで精製するとモノカルボン酸（９）（８９０.７ｍｇ，３.８４ｍｍｏｌ，収率９４％）を無色の油状物質として得た。 Example 1 Monocarboxylic acid (9)
To a solution of tartaric acid methyl ester-pentanone acetal (known compound, 1.0 g, 4.06 mmol) in MeOH (10 mL) was added 0.5 M KOH (7.3 mL, 0.9 eqiv.) At room temperature and stirred for 10 minutes. Thereafter, 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture to neutralize it, the solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to obtain monocarboxylic acid (9) (890.7 mg, 3.84 mmol, 94% yield) as a colorless oily substance. Got as.

実施例２ヒドロキシエステル（１０）
モノカルボン酸（９）（２００ｍｇ，０.８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２.９ｍＬ）溶液にのＢＨ_３ＳＭｅ_２（１０Ｍ，０.２６ｍＬ，３.０ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。その後反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、得られたろ液を濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとヒドロキシエステル（１０）（１６４ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ，収率８７％）を無色の油状物質として得た。
［α］_Ｄ ^１８＋２.０２（ｃ１.０９，ＣＨＣｌ_３）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ４.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），４.１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８.２３，４.１２，３.０２Ｈｚ），３.８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.０８，３.０２Ｈｚ），３.７０（３Ｈ，ｓ），３.６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.０７，４.１２Ｈｚ），２.５６（１Ｈ，ｂｓ），１.５５−１.６７（４Ｈ，ｍ），０.８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４１Ｈｚ），０.８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１４Ｈｚ）
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １７０.９，１１５.１，７９.３，７５.２，６１.８，５２.１，２９.５，２９.４，７.９，７.３．ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１８，２９７２，１７１４，１２１５ｃｍ^−１
Ｒ_ｆ＝３.６６（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）. Example 2 Hydroxyester (10)
To a solution of monocarboxylic acid (9) (200 mg, 0.86 mmol) in THF (2.9 mL) was added BH ₃ SMe ₂ (10 M, 0.26 mL, 3.0 equiv.) At 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. did. Water was then added to the reaction mixture and the product was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and evaporated to remove the crude product. The crude product was purified on a silica gel column to give hydroxy ester (10) (164 mg, 0.75 mmol, yield 87%) as a colorless oil. .
[Α] _D ¹⁸ +2.02 (c 1.09, CHCl ₃ )
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.10 (1H, ddd, J = 8.23, 4.12, 3.02 Hz), 3. 87 (1H, dd, J = 12.08, 3.02 Hz), 3.70 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J = 12.07, 4.12 Hz), 2.56 (1H , Bs), 1.55-1.67 (4H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.41 Hz), 0.84 (3H, t, J = 7.14 Hz)
¹³ C NMR (75 MHz, CDCl ₃ ) δ 170.9, 115.1, 79.3, 75.2, 61.8, 52.1, 29.5, 29.4, 7.9, 7.3. IR (neat) 3418, 2972, 1714, 1215 cm ⁻¹
R _f = 3.66 (hexane / AcOEt = 2/1).

実施例３ＴＨＰエステル（１１）
ヒドロキシエステル（１０）（２.３１ｇ，１０.６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に３,４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ（１.９ｍＬ，２１.２ｍｍｏｌ，２.０ｅｑｕｉｖ．）、（＋）カンファースルホン酸（１２３ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ，０.０５ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、室温で３０分撹拌した。その後反応混合物にＮａＨＣＯ_３溶液を加えて中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとＴＨＰエステル（１１）（３.２ｇ，１０.５８ｍｍｏｌ，＞９９％）のジアステレオマーの混合物を無色の油状物質として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ４.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），４.１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８.２３，４.１２，３.０２Ｈｚ），３.８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.０８，３.０２Ｈｚ），３.７０（３Ｈ，ｓ），３.６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.０７，４.１２Ｈｚ），２.５６（１Ｈ，ｂｓ），１.５５−１.６５（４Ｈ，ｍ），０.８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４１Ｈｚ），０.８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１４Ｈｚ）
Ｒ_ｆ＝０.５０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）. Example 3 THP ester (11)
3,4-dihydro-2H-pyran (1.9 mL, 21.2 mmol, 2.0 equiv.), (+) Camphorsulfone in a solution of hydroxy ester (10) (2.31 g, 10.6 mmol) in dichloromethane (35 mL) Acid (123 mg, 0.5 mmol, 0.05 equiv.) Was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was then neutralized by adding NaHCO ₃ solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and evaporated. The resulting crude product was purified with a silica gel column to obtain a mixture of diastereomers of THP ester (11) (3.2 g, 10.58 mmol,> 99%). Was obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.10 (1H, ddd, J = 8.23, 4.12, 3.02 Hz), 3. 87 (1H, dd, J = 12.08, 3.02 Hz), 3.70 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J = 12.07, 4.12 Hz), 2.56 (1H , Bs), 1.55-1.65 (4H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.41 Hz), 0.84 (3H, t, J = 7.14 Hz)
_Rf = 0.50 (hexane / AcOEt = 1/1).

実施例４アセトキシ不飽和エステル（１２）
ＴＨＰエステル（１１）（７３０ｍｇ，２.３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１１.５ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（２.５５ｍＬ，２.５３ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ．）を−４８℃で加え、１時間撹拌した。反応混合物に０℃でエタノールと水を加え、セライトで固形物をろ過した。得られたろ液を濃縮溶媒留去すると無色の油状物質（６９０ｍｇ）が得られ、精製を行わず次の反応に用いた。続いて粗生成物（６９０ｍｇ）にアクリル酸エチル（１.１５ｍＬ，１０.６ｍｍｏｌ，４.６ｅｑｕｉｖ．）、１,４−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ−［２,２,２］−ｏｃｔａｎｅ（２５８ｍｇ，２.３０ｍｍｏｌ，１.０ｅｑｕｉｖ．）を室温で加え、５日間撹拌した。その後反応混合物を濃縮溶媒留去留去すると無色の油状物質（７２５ｍｇ）が得られ、精製せずに次の反応に用いた。粗生成物（７２５ｍｇ）のＴＨＦ（４.６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０.９６ｍＬ，６.９ｍｍｏｌ，３.０ｅｑｕｉｖ．）、無水酢酸（０.３ｍＬ，４.６ｍｍｏｌ，２.０ｅｑｕｉｖ．）とＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８４.３ｍｇ，０.６９ｍｍｏｌ，０.３ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、そのまま３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、混合物をろ過し、得られたろ液を濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとアセトキシ不飽和エステル（１２）（５０４ｍｇ，１.２１ｍｍｏｌ，収率５３％，３ｓｔｅｐｓ）のジアステレオマーの混合物を無色の油状物質として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６.４１−６.３９（１Ｈ，ｍ），５.７７−５.７６（２Ｈ，ｍ），４.６５−４.６１（１Ｈ，ｍ），４.３３−３.９８（８Ｈ，ｍ），３.９３−３.３７（６Ｈ，ｍ），２.１２−２.１０（３Ｈ，ｍ），１.０−１.６０（４Ｈ，ｍ），０.９６−０.８６（６Ｈ，ｍ）
Ｒ_ｆ＝０.６０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）． Example 4 Acetoxy unsaturated ester (12)
To a solution of THP ester (11) (730 mg, 2.30 mmol) in toluene (11.5 mL) was added DIBAL-H (2.55 mL, 2.53 mmol, 1.1 equiv.) At −48 ° C. and stirred for 1 hour. Ethanol and water were added to the reaction mixture at 0 ° C., and the solid was filtered through celite. When the obtained filtrate was concentrated and evaporated, a colorless oily substance (690 mg) was obtained and used for the next reaction without purification. Subsequently, the crude product (690 mg) was added to ethyl acrylate (1.15 mL, 10.6 mmol, 4.6 equiv.), 1,4-diazabicyclo- [2,2,2] -octane (258 mg, 2.30 mmol, 1 0.0 equiv.) Was added at room temperature and stirred for 5 days. Thereafter, the reaction mixture was concentrated and evaporated to obtain a colorless oily substance (725 mg), which was used in the next reaction without purification. To a solution of the crude product (725 mg) in THF (4.6 mL), triethylamine (0.96 mL, 6.9 mmol, 3.0 equiv.), Acetic anhydride (0.3 mL, 4.6 mmol, 2.0 equiv.) And N, N-dimethylaminopyridine (84.3 mg, 0.69 mmol, 0.3 equiv.) Was added at 0 ° C., and the mixture was stirred as it was for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, and washed with water. Subsequently, the mixture was dried over anhydrous sodium sulfate, the mixture was filtered, and the obtained filtrate was evaporated to remove the concentrated solvent. Then, the crude product was purified with a silica gel column to obtain acetoxy unsaturated ester (12) (504 mg, 1.21 mmol, yield). A mixture of diastereomers with a ratio of 53%, 3 steps) was obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.41-6.39 (1H, m), 5.77-5.76 (2H, m), 4.65-4.61 (1H, m), 4. 33-3.98 (8H, m), 3.93-3.37 (6H, m), 2.12-2.10 (3H, m), 1.0-1.60 (4H, m), 0.96-0.86 (6H, m)
_Rf = 0.60 (hexane / AcOEt = 1/1).

実施例５ニトロエステル（１３）
ニトロメタン（０.４６ｍＬ，８.４３ｍｍｏｌ，１５ｅｑｕｉｖ．）のエタノール（１.０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（０.６１ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、３０分撹拌した。その後化合物（１２）（２３３ｍｇ，０.５６ｍｍｏｌ）のエタノール（０.９ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。濃縮溶媒留去後、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製すると、ニトロエステル（１３）（１５４ｍｇ，０.３７ｍｍｏｌ，収率６６％）のジアステレオマーの混合物を無色の油状物質として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ６.４１−６.３９（１Ｈ，ｍ），５.７７−５.７６（２Ｈ，ｍ），４.６５４.６１（１Ｈ，ｍ），４.３３−３.９８（８Ｈ，ｍ），３.９３−３.３７（６Ｈ，ｍ），２.１２−２.１０（３Ｈ，ｍ），１.７０−１.６０（４Ｈ，ｍ），０.９６−０.８６（６Ｈ，ｍ）
Ｒ_ｆ＝０.６０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）． Example 5 Nitroester (13)
To a solution of nitromethane (0.46 mL, 8.43 mmol, 15 equiv.) In ethanol (1.0 mL) was added KOH (0.61 mmol, 1.1 equiv.) At 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes. Thereafter, a solution of compound (12) (233 mg, 0.56 mmol) in ethanol (0.9 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The concentrated solvent was distilled off, neutralized with a saturated aqueous ammonium chloride solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated solvent was distilled off, and the crude product was purified with a silica gel column to obtain a mixture of diastereomers of nitroester (13) (154 mg, 0.37 mmol, yield 66%). Obtained as a colorless oil.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.41-6.39 (1H, m), 5.77-5.76 (2H, m), 4.654.61 (1H, m), 4.33 -3.98 (8H, m), 3.93-3.37 (6H, m), 2.12-2.10 (3H, m), 1.70-1.60 (4H, m), 0 .96-0.86 (6H, m)
_Rf = 0.60 (hexane / AcOEt = 1/1).

実施例６ヒドロキシニトロエステル（１４）
ニトロエステル（１３）（２７ｍｇ，０.０６５ｍｍｏｌ）のエタノール（０.６ｍＬ）溶液に水（０.３ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（０.２ｍＬ，０.６ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとヒドロキシニトロエステル（１４）（１９.７ｍｇ，０.０５９ｍｍｏｌ，収率９２％）を無色の油状物質として得た。
［α］_Ｄ ^１８＋１８.２６（ｃ０.３６，ＣＨＣｌ_３）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ６.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），４.７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），４.５７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７.４，１.４Ｈｚ），４.２５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），３.８５−３.９３（２Ｈ，ｍ），３.６２（１Ｈ，ｍ），３.１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ），１.７１（４Ｈ，ｍ），１.３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），０.９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），０.９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １６６.２，１４０.９，１３１.７，１１４.５，８１.８，７４.６，７４.０，６２.１，６１.４，３１.２，３１.１，２６.５，１５.０，８.９，８.８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６０，１７０９，１５５４ｃｍ^−１
Ｒ_ｆ＝０.１７（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３／１）. Example 6 Hydroxynitroester (14)
To a solution of nitroester (13) (27 mg, 0.065 mmol) in ethanol (0.6 mL) was added water (0.3 mL), 1N HCl (0.2 mL, 0.6 equiv.) At 0 ° C., and 1 hour at room temperature. Stir. The reaction mixture was neutralized with a saturated aqueous NaHCO ₃ solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and the crude product was purified by a silica gel column to give hydroxynitroester (14) (19.7 mg, 0.059 mmol, yield 92%) as a colorless oil. It was.
[Α] _D ¹⁸ +18.26 (c 0.36, CHCl ₃ )
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.74 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.57 (2H, dt, J = 7.4, 1.4 Hz), 4.25 (4 H, q, J = 7.1 Hz), 3.85-3.93 (2 H, m), 3.62 (1 H, m), 3.12 ( 2H, t, J = 6.9 Hz), 1.71 (4H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.7Hz)
¹³ C NMR (75 MHz, CDCl ₃ ) δ 166.2, 140.9, 131.7, 114.5, 81.8, 74.6, 74.0, 62.1, 61.4, 31.2 31.1, 26.5, 15.0, 8.9, 8.8
IR (neat): 3460, 1709, 1554 cm ⁻¹
R _f = 0.17 (hexane / AcOEt = 3/1).

参考例１ジオール（１５）
ヒドロキシニトロエステル（１４）（３００ｍｇ，０.９０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にＢＨ_３ＳＭｅ_２（１Ｍ，０.９９ｍＬ，０.９９５ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。その後ＢＦ_３ＯＥｔ_２（０.１２ｍＬ，０.９９５ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、３０分撹拌し、さらに室温で３０分撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとジオール（１５）（２８１ｍｇ，０.８４２ｍｍｏｌ，収率９３％）を無色の油状物質として得た。
［α］_Ｄ ^１８ −１８.７６（ｃ２.１４，ＣＨＣｌ_３）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ６.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ），４.５３−４.６８（２Ｈ，ｍ），４.４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.６，９.３Ｈｚ），４.２５（２Ｈ，ｍ），３.７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.２，３.６Ｈｚ），３.６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６.９，６.６Ｈｚ），３.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.２，３.６Ｈｚ），３.０９−３.２５（２Ｈ，ｍ），２.９０−２.９９（１Ｈ，ｍ），１.３９−１.６４（４Ｈ，ｍ），１.３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），０.９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），０.８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １６５.７，１４３.３，１３０.１，８０.６，７４.４，７３.８，７３.６，６２.７，６１.４，２６.７，２５.８，２５.７，１４.２，９.９，９.２
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４２５，２９６９，１７０５，１５５４，１２１５ｃｍ^−１
Ｒ_ｆ＝０.２０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）. Reference Example 1 Diol (15)
BH ₃ SMe ₂ (1M, 0.99 mL, 0.995 mmol, 1.1 equiv.) Was added to a solution of hydroxynitroester (14) (300 mg, 0.905 mmol) in methylene chloride (3 mL) at 0 ° C., and 1 at room temperature. Stir for hours. Thereafter, BF ₃ OEt ₂ (0.12 mL, 0.995 mmol, 1.1 equiv.) Was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes and further stirred at room temperature for 30 minutes. Methanol was added to the reaction mixture, the concentrated solvent was distilled off, and the crude product was purified by a silica gel column to obtain diol (15) (281 mg, 0.842 mmol, yield 93%) as a colorless oily substance.
_{^{[Α] D 18 -18.76 (c}} 2.14, CHCl 3)
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.80 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.53-4.68 (2H, m), 4.40 (1H, dd, J = 6. 6, 9.3 Hz), 4.25 (2 H, m), 3.78 (1 H, dd, J = 8.2, 3.6 Hz), 3.60 (1 H, dt, J = 6.9, 6) .6 Hz), 3.49 (1 H, dd, J = 8.2, 3.6 Hz), 3.09-3.25 (2 H, m), 2.90-2.99 (1 H, m), 1 .39-1.64 (4H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.4Hz)
¹³ C NMR (75 MHz, CDCl ₃ ) δ 165.7, 143.3, 130.1, 80.6, 74.4, 73.8, 73.6, 62.7, 61.4, 26.7, 25.8, 25.7, 14.2, 9.9, 9.2
IR (neat) 3425, 2969, 1705, 1554, 1215 cm ⁻¹
R _f = 0.20 (hexane / AcOEt = 1/1).

参考例２ホルミルブテン酸エステル（１６）
ジオール（１５）（３８ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.４ｍＬ）溶液にＨＩＯ_４２Ｈ_２Ｏ（３１ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ，１.２ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、そのまま１時間撹拌した。反応後生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去すると、ホルミルブテン酸エステル（１６）（３３ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ，収率１００％）を無色の油状物質として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ），６.８８−６.９０（１Ｈ，ｍ），５.１１−５.０５（１Ｈ，ｍ），４.５０−４.５５（２Ｈ，ｍ），４.２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），３.４４（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），３.１４−３.００（２Ｈ，ｍ），１.４５−１.６４（４Ｈ，ｍ），１.３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），０.８６−０.９６（６Ｈ，ｍ） Reference Example 2 Formylbutenoic acid ester (16)
To a solution of diol (15) (38 mg, 0.11 mmol) in THF (1.4 mL) was added HIO ₄ 2H ₂ O (31 mg, 0.13 mmol, 1.2 equiv.) At 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. After the reaction, the product was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and evaporated to give formylbutenoic acid ester (16) (33 mg, 0.11 mmol, 100% yield) as a colorless oil.
¹ H NMR (300 Hz, CDCl ₃ ) δ 9.70 (1 H, d, J = 3.8 Hz), 6.88-6.90 (1 H, m), 5.11-5.05 (1 H, m) 4.50-4.55 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.44 (1H, quin, J = 5.5 Hz), 3.14-3. 00 (2H, m), 1.45-1.64 (4H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.86-0.96 (6H, m)

参考例３ニトロシクロヘキセン（１７）
ホルミルブテン酸エステル（１６）（３３ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.４ｍＬ）溶液にＮａＨＣＯ_３（９６ｍｇ，１.１３ｍｍｏｌ，１０ｅｑｕｉｖ．）の水溶液（１.５ｍＬ）を加えて０℃で１０分間撹拌し、さらに室温で４時間撹拌した。反応後生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとニトロシクロヘキセン（１７）（１８.４ｍｇ，０.０６１ｍｍｏｌ，収率５６％）を無色の油状物質として得た。
［α］_Ｄ ^１８−６５.５８（ｃ０.６１，ＣＨＣｌ_３）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ６.８６−６.８８（１Ｈ，ｍ），４.７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１.９，５.８，１０.２Ｈｚ），４.５４（１Ｈ，ｍ），４.２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），４.２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），４.０６−４.０９（１Ｈ，ｍ），３.４１（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），３.０７３.１４（１Ｈ，ｍ），２.９０−３.００（１Ｈ，ｍ），１.４５−１.６４（４Ｈ，ｍ），１.３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），０.８６−０.９６（６Ｈ，ｍ）
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １６５.１，１３３.６，１２９.５，８２.６，７３.８，６８.６，６１.２，２６.８，２６.６，２４.９，１０.１，９.６
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６３，２９４２，２８８４，１７５６，１２１５ｃｍ^−１
Ｒ_ｆ＝０.４（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１） Reference Example 3 Nitrocyclohexene (17)
An aqueous solution (1.5 mL) of NaHCO ₃ (96 mg, 1.13 mmol, 10 equiv.) Was added to a THF (1.4 mL) solution of formylbutenoic acid ester (16) (33 mg, 0.11 mmol) at 0 ° C. for 10 minutes. The mixture was stirred and further stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction, the product was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and evaporated. The resulting crude product was purified on a silica gel column to obtain nitrocyclohexene (17) (18.4 mg, 0.061 mmol, yield 56%) as a colorless oily substance. Got as.
[Α] _D ¹⁸ -65.58 (c 0.61, CHCl ₃ )
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.86-6.88 (1H, m), 4.78 (1H, ddd, J = 1.9, 5.8, 10.2 Hz), 4.54 ( 1H, m), 4.25 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.24 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.06-4.09 (1H, m), 3. 41 (1H, quin, J = 5.5 Hz), 3.073.14 (1H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 1.45-1.64 (4H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.86-0.96 (6H, m)
¹³ C NMR (75 MHz, CDCl ₃ ) δ 165.1, 133.6, 129.5, 82.6, 73.8, 68.6, 61.2, 26.8, 26.6, 24.9, 10.1, 9.6
IR (neat): 3463, 2942, 2884, 1756, 1215 cm ⁻¹
R _f = 0.4 (hexane / AcOEt = 2/1)

参考例４アミノアルコール（１８）
ニトロシクロヘキセン（１７）（７５ｍｇ，０.２４８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（９８ｍｇ，１.４９ｍｍｏｌ，６.０ｅｑｕｉｖ．）と１ＮＨＣｌ（１ｍＬ，０.４ｅｑｕｉｖ．）を室温で加え、１２時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えて中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとアミノアルコール（１８）（８１ｍｇ，収率１００％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ６.７７−６.８０（１Ｈ，ｍ），４.２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），３.９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.８Ｈｚ），３.８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２.５Ｈｚ），３.４２（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），３.１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５，５.５，２.２Ｈｚ），２.５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７.５，５.２Ｈｚ），２.２０２.３０（１Ｈ，ｍ），１.６２−１.４５（４Ｈ，ｍ），１.２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），４.１１（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４５０，１７６０，１２７５ｃｍ^−１
Ｒ_ｆ＝０.６３（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１／１）． Reference Example 4 Amino alcohol (18)
To a solution of nitrocyclohexene (17) (75 mg, 0.248 mmol) in ethanol (2 mL) was added zinc powder (98 mg, 1.49 mmol, 6.0 equiv.) And 1N HCl (1 mL, 0.4 equiv.) At room temperature. Stir for hours. The reaction mixture was neutralized by adding saturated NaHCO ₃ solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated and evaporated. The resulting crude product was purified by a silica gel column to give amino alcohol (18) (81 mg, 100% yield).
¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD) δ 6.77-6.80 (1 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 3.96 (1 H, t, J = 3 .8 Hz), 3.82 (1 H, t, J = 2.5 Hz), 3.42 (1 H, quin, J = 5.8 Hz), 3.13 (1 H, ddd, J = 11.5, 5 .5, 2.2 Hz), 2.58 (1 H, dd, J = 17.5, 5.2 Hz), 2.202.30 (1 H, m), 1.62-1.45 (4 H, m) , 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.11 (6H, q, J = 7.4 Hz)
IR (neat) 3450, 1760, 1275 cm ⁻¹
R _f = 0.63 (CH ₂ Cl ₂ / MeOH = 1/1).

Claims

1,3-dioxolane compound represented by formula (7).

(R ¹ , R ² and R ⁶ are the same or different and each have a linear, branched or cyclic alkyl group having 7 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, or a substituent. An aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, wherein R ¹ and R ² are not methyl at the same time, wherein the substituent in the aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a carbon number; It is a group selected from 1 to 8 alkoxy groups, halogen atoms, hydroxyl groups, amino groups and trifluoromethyl groups.)

R ¹ , R ² and R ⁶ are the same or different and each have a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or a carbon having a substituent. The compound according to claim 1, which is an aralkyl group of formula 7-11. However, R ¹ and R ² are not methyl at the same time, and the substituent in the aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, or an amino group And a group selected from a trifluoromethyl group.

The compound according to claim ¹ , wherein R ¹ , R ² and R ⁶ are the same or different and are each a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. However, R ¹ and R ² are not methyl at the same time.

The compound of formula (2a) is hydrolyzed to produce the compound represented by formula (2), and the carboxylic acid part of the compound of formula (2) is reduced to produce the compound represented by formula (3). Protecting the hydroxy group of the compound of formula (3) to produce a compound represented by formula (4), reducing the compound of formula (4), adding an acrylate ester, and formula (5) Wherein the compound of formula (5) is nitromethylated to produce the compound of formula (6), and the compound of formula (6) is hydroxylated in formula (7) A method for producing the represented compound.

(In the above, R ¹ , R ² , R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each represents a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms. Or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms having a substituent, wherein R ¹ and R ² are not methyl at the same time, wherein the substituent in the aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms is 1 to 8 carbon atoms. And an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, and a trifluoromethyl group, D is an oxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms and 1 to 8 carbon atoms. And a hydroxyl-protecting group selected from a silyl group having an alkyl group and a silyl group having an aryl group.)