JP4361485B2 - キナーゼの新規インヒビター - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

(技術分野)
本発明は、増殖因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１）のチロシンキナーゼ活性を抑制する化合物に関するものであって、その結果、そのものは抗癌剤として有用である。該化合物はまた、癌以外の疾患（これは、増殖因子および抗血管新生受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２）を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する）の処置において有用である。

（背景技術）
正常な血管新生は、様々なプロセス（例えば、胚の発生、創傷治癒、肥満症、および雌性の生殖機能のいくつかの構成成分を含む）において重要な役割を果たしている。望まなかったりまたは病理学的である血管新生は、例えば糖尿病性網膜症、乾癬、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫、喘息、癌および転移性疾患を含む症状に関係する（Fanらによる、1995, Trend Pharmacol. Sci. 16: 57-66；Folkmanによる、1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管浸透性の変化は、正常なおよび病態生理学的なプロセスの両方において役割を果たしていると考えられる（Cullinan-Boveらによる、1993,, Endocrinology 133: 829-837；Sengerらによる、1993 Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）は、細胞の原形質膜を通過する生化学的なシグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は特徴的に、原形質膜中のセグメントによって細胞内チロシンキナーゼドメインと結合した、細胞外リガンド結合性ドメインから構成される。リガンドと受容体との結合は、該受容体関連性チロシンキナーゼ活性の刺激を生じ、これは、該受容体および他の細胞内タンパク質の両方におけるチロシン残基のリン酸化を生じ、その結果様々な細胞応答を生じる。今日まで、アミノ酸配列の相同性によって定義される少なくとも９個の別個のＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの１つは現在では、ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、ＦｌｔまたはＦｌｔ１（ＶＥＧＦＲ−１）、キナーゼインサートドメイン含有受容体、ＫＤＲ（このものはまた、Ｆｌｋ−１またはＶＥＧＦＲ−２とも呼ばれる）、および別のｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ４（ＶＥＧＦＲ−３）から構成される。これらの関連するＲＴＫｓの内の２つは、高い親和力で血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と結合することが知られる（De Vriesらによる、1992, Science 255: 989-991；Termanらによる、1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。ＶＥＧＦと、異種細胞中で発現するこれらの受容体との結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態およびカルシウム排出量に関係する。ＶＥＧＦ、並びに酸性および塩基性の線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）は、インビトロの内皮細胞増殖促進活性において存在することが同定されている。ａＦＧＦおよびｂＦＧＦは該受容体チロシンキナーゼ（ＦＧＦＲ−１と呼ばれる）と結合し、そしてそれを活性化することに留意する。その受容体の制限された発現によって、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、該ＦＧＦｓの因子と対比して、内皮細胞に対してかなり特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが正常なおよび病態生理学的な血管新生の両方の重要な刺激因子であると示している（Jakemanらによる、1993, Endocrinology, 133: 848-859；Kolchらによる、1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155）and vascular permeability（Connollyらによる、1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）。

成体の場合には、内皮細胞は、組織修復（例えば、創傷治癒）、雌性の生殖周期および脂肪生成の場合を除いて、低い増殖性指標を有する。しかしながら、病理学的な状態（例えば、癌、遺伝性血管疾患、子宮内膜症、乾癬、関節炎、網膜症およびアテローム硬化症）において、内皮細胞は能動的に増殖しそして血管中で組織化される。増殖因子（例えば、ＶＥＧＦおよびｂＦＧＦ）による血管形成刺激に曝露後に、内皮細胞は細胞周期に再び入り、増殖し、移動しそして三次元ネットワーク中で組織化される。現在、腫瘍が拡張しそして転移する可能性は、この血管ネットワークの形成に依存するものと広く認められている。

ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦとそれらの対応する受容体との結合により、チロシン残基における二量化または自己リン酸化、および酵素学的な活性化を生じる。これらのホスホチロシン残基は、特定の下流シグナル伝達分子についての「ドッキング」として機能し、そして酵素学的な活性化はＥＣ活性化を生じる。これらの経路の破壊は、内皮細胞の活性化を抑制する。該ＦＧＦＲ−１経路の破壊はまた、このキナーゼは増殖性内皮細胞に加えて、多数の腫瘍タイプ中で活性化するという理由で、腫瘍細胞の増殖をも影響を及ぼす。最後に、最近の証拠はまた、ＶＥＧＦシグナル伝達の破壊は内皮細胞の移動、血管ネットワーク形成における重要なプロセスを抑制することを示唆している。

腫瘍関連の脈管構造中でのＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１の過剰発現および活性化は、腫瘍血管新生におけるこれらの分子の役割を示唆している。血管新生および続く腫瘍の増殖は、ＶＥＧＦリガンドおよびＶＥＧＦ受容体に対する抗体によって、および切断された（膜貫通配列および細胞質キナーゼドメインを含まない）可溶性ＶＥＧＦＲ−２受容体によって、抑制される。該優勢な突然変異は、ＶＥＧＦＲ−２またはＦＧＦＲ−１のいずれか中に導入され、このことにより、酵素学的な活性の低下を生じ、そしてこれにより、インビボでの腫瘍の増殖が抑制される。これらの受容体またはそれらの同族リガンドを標的とするアンチセンスはまた、血管新生および腫瘍の増殖を抑制する。最近の証拠は、腫瘍増殖におけるこれら受容体の時間的な要件を一部解明した。ＶＥＧＦシグナル伝達は初期の腫瘍増殖において重要であり、そしてｂＦＧＦは腫瘍の拡大に関係する後期においてより重要であると考えられる。

（発明の詳細な記載）
本発明によれば、式Ｉ：

の化合物、およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、増殖因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２）のチロシンキナーゼ活性を抑制する。式Ｉおよび本明細書中、上記の記号は、以下の通り定義する。
ＺがＯまたはＳの場合には、Ｒ^４１が存在せず、ＺがＯＨまたはＣｌの場合には、Ｒ^４１およびＲ^４２が共に存在せず、およびＺがＮの場合には、Ｒ^４１がＨであるという条件で、ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＯＨ、およびＣｌからなる群から選ばれ；
ＸおよびＹは独立して、Ｏ、ＯＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＣＯ_２、ＮＲ^１０、ＮＲ^１１ＣＯ、ＮＲ^１２ＣＯＮＲ^１３、ＮＲ^１４ＣＯ_２、ＮＲ^１５ＳＯ_２、Ｒ^１６ＳＯ_２ＮＲ^１７、ＳＯ_２ＮＲ^１８、ＣＯＮＲ^１９、ハロゲン、ニトロ、およびシアノからなる群から選ばれるか、あるいは
ＸまたはＹは存在せず；
Ｒ^１は、水素、ＣＨ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＯＣＯＲ^２１、ＳＯＲ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５、ＣＯ_２Ｒ^２６、ＣＯＮＲ^２７Ｒ^２８、ＮＨ_２、ＮＲ^２９ＳＯ_２ＮＲ^３０Ｒ^３１、ＮＲ^３２ＳＯ_２Ｒ^３３、ＮＲ^３４ＣＯＲ^３５、ＮＲ^３６ＣＯ_２Ｒ^３７、ＮＲ^３８ＣＯＮＲ^３９Ｒ^４０、ハロゲン、ニトロ、またはシアノであり；
Ｘがハロ、ニトロ、またはシアノである場合には、Ｒ^２は存在せず、そしてＹがハロ、ニトロまたはシアノである場合には、Ｒ^３は存在しないという条件で、
Ｒ^２およびＲ^３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ＮＲ^７Ｒ^８、ＯＲ^９、またはハロゲンであり；
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２１、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３８、Ｒ^３９およびＲ^４０は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^３３およびＲ^３７は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ^４２は、

であり、ここで、
(Ｒ^４３)_ｎにおいて、ｎは０、１または２であり、各Ｒ^４３は独立して、水素、フッ素、塩素、およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ^４４は、メチルまたは水素であり；
但し、
ａ．ＸがＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^１３ＣＯ_２、またはＮＲ^１４ＳＯ_２である場合には、Ｒ^２は水素ではあり得ず；そして、
ｂ．ＹがＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^１３ＣＯ_２、またはＮＲ^１４ＳＯ_２である場合には、Ｒ^３は水素ではあり得ない。

好ましい実施態様において、Ｒ^１は水素またはメチルであり；Ｒ^６は水素であり；Ｒ^３は低級アルキルであり；そして、Ｚは酸素または窒素である。

別の好ましい実施態様において、Ｒ^１は水素であり；Ｒ^３は低級アルキルであり；Ｙは存在せず；Ｘは酸素または窒素であり；Ｒ^４３はフルオロまたは水素であり；そして、Ｒ^４４は水素またはメチルである。

更に別の好ましい実施態様において、Ｘは酸素であり；Ｒ^２は置換アルキルであり；そして、Ｒ^４３はフルオロである。

本発明の好ましい化合物は、以下の化合物を含む：
４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール；
１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−４−(アミノスルホニル)アミノブタン−２−オール；
Ｎ−{３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−メタンスルホンアミド；
(２Ｓ)−３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−１,２−ジオール；
(２Ｒ)−３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−１,２−ジオール；
(２Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
(２Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−エタノール；
Ｎ−{２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−エチル}−メタンスルホンアミド；
(２Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−４−メタンスルホニル−ブタン−２−オール；
(２Ｓ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−４−メタンスルホニル−ブタン−２−オール；
５−メチル−４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；
４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−６−(２−ピペリジン−４−イル−エトキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；
４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−６−(３−ピリジン−４−イル−プロポキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；
{１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシメチル]−３−メタンスルホニル−プロピル}−ジメチル−アミン；
２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルアミン；
{２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチル}−メチルアミン；
４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−(６−モルホリン−２−イルメトキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；
[(１Ｒ),２Ｓ]−２−ジメチルアミノプロピオン酸−[２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]]−１−メチルエチルエステル；
[(１Ｒ),２Ｓ]−２−アミノ−４−メチルペンタン酸[２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]]−１−メチルエチルエステル；
[(１Ｒ),２Ｓ]−２−アミノプロピオン酸２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルエステル；
４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−(３−メタンスルホニル−プロポキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；および
Ｎ−{３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロピル}−メタンスルホンアミド。

本発明のより好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール；
(２Ｓ)−３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−１,２−ジオール；
(２Ｒ)−３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−１,２−ジオール；
(２Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
(２Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
(２Ｓ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
５−メチル−４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；
４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−６−(２−ピペリジン−４−イル−エトキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；
２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルアミン；
[(１Ｒ),２Ｓ]−２−ジメチルアミノプロピオン酸−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]]−１−メチルエチルエステル；
[(１Ｒ),２Ｓ]−２−アミノ−４−メチルペンタン酸[２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]]−１−メチルエチルエステル；
[(１Ｒ),２Ｓ]−２−アミノプロピオン酸２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルエステル；
４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−(３−メタンスルホニル−プロポキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；および
Ｎ−{３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロピル}―メタンスルホンアミド。

本発明はまた、式ＩまたはＩＩの化合物、および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物をも提供する。

本発明はまた、式ＩまたはＩＩの化合物を、医薬的に許容し得る担体、および抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、該抗癌剤または細胞毒性剤は、以下の群から選ばれる。リノマイド(linomide)；インテグリンαｖβ３機能のインヒビター；アンジオスタチン；ラゾキサン(razoxane))；タモキシフェン；トレミフェン；ラロキシフェン；ドロロキシフェン(droloxifene)；ヨードキシフェン(iodoxyfene)）；酢酸メゲストロール；アナストロゾール；レトラゾール(letrazole)；ボラゾール(borazole)；エキセメスタン；フルタミド；ニルタミド；ビカルタミド；酢酸シプロテロン；酢酸ゴセレリン；ロイプロリド(leuprolide)；フィナステリド；メタロプロテイナーゼインヒビター；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター；増殖因子抗体；増殖因子受容体抗体（例えば、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ））；チロシンキナーゼインヒビター；セリン／トレオニンキナーゼインヒビター；メトトレキセート；５−フルオロウラシル；プリン；アデノシンアナログ；シトシンアラビノシド；ドキソルビシン；ダウノマイシン；エピルビシン；イダルビシン；マイトマイシン−Ｃ；ダクチノマイシン；ミトラマイシン(mithramycin)；シスプラチン；カルボプラチン；ナイトロジェンマスタード；メルファラン；クロランブシル；ブスルファン；シクロホスファミド；イホスファミド；ニトロソ尿素；チオテファン(thiotephan)；ビンクリスチン；タキソール（登録商標）（パクリタキセル）；タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）；エポシロン(epothilone)アナログ；ディスコダーモリド(discodermolide)アナログ；エレウテロビン(eleutherobin)アナログ；エトポシド；テニポシド(teniposide)；アムサクリン；トポテカン）；フラボピリドール(flavopyridol)；生物学的応答調節物質、およびプロテアソームインヒビター（例えば、ベルカデ(Vercade)（登録商標）（ボルテゾミブ））。

本発明はまた、増殖因子受容体のタンパク質キナーゼ活性を抑制するための方法をも提供し、該方法は、該処置が必要な哺乳類に、治療学的にタンパク質キナーゼを抑制するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。

加えて、少なくとも１つの増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性を抑制するための方法を開示し、ここで、該方法は、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む。好ましい実施態様において、該増殖因子受容体は、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１からなる群から選ばれる。

最後に、増殖性疾患を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、該方法を開示する。好ましい実施態様において、該増殖性疾患は癌である。

以下に、本明細書中で使用可能な用語の定義を示す。特に断らなければ、本明細書中の基または用語について提示する最初の定義は、本明細書中の基または用語に、個別にまたは別の基の一部として適用する。

用語「アルキル」とは、炭素数が１〜２０個、好ましくは炭素数が１〜７個の直鎖または分枝の未置換の炭化水素基を意味する。表現「低級アルキル」とは、炭素数が１〜４個の未置換のアルキル基を意味する。

用語「置換アルキル」とは、例えば１〜４個の置換基によって置換されたアルキル基を意味する。該置換基は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン（ここで、該２個のアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アルアルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、ＳＯ_２ＮＨ_２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ_２）、置換カルバミル（例えば、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または該窒素上に２つの置換基（該置換基は、アルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）が存在する基）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロシクロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジルなど）が挙げられる。上記の場合に該置換基が更に置換される場合は、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルで置換される。

用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。

用語「アリール」とは、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基（例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびジフェニル基であり、これらの基の各々は置換され得る）を意味する。

用語「アラルキル」とは、アルキル基と直結したアリール基（例えば、ベンジル）を意味する。

用語「置換アリール」とは、例えば１〜４個の置換基によって置換されたアリール基を意味し、該置換基は例えば、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどを挙げられる。該置換基は更に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキル、またはアラルキルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの炭素原子を含有する環を有する、場合により置換された芳香族基（例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式である）を意味し、例えばピリジン、テトラゾール、インダゾール、インドールを挙げられる。

用語「アルケニル」とは、炭素数が２〜２０個、好ましくは炭素数が２〜１５個、最も好ましくは炭素数が２〜８個であって、１〜４個の二重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。

用語「置換アルケニル」とは、例えば１〜２個の置換基によって置換されたアルケニル基を意味し、該置換基は例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどを挙げられる。

用語「アルキニル」とは、炭素数が２〜２０個、好ましくは炭素数が２〜１５個、最も好ましくは炭素数が２〜８個であって、１〜４個の三重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。

用語「置換アルキニル」とは、置換基によって置換されたアルキニル基を意味し、該置換基は例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノおよびヘテロシクロ（例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）を挙げられる。

用語「シクロアルキル」とは、場合により置換された飽和の環状炭化水素環を意味し、このものは１〜３個の環および各環当たり３〜７個の炭素を含有することが好ましく、そして更に不飽和のＣ_３〜Ｃ_７炭素環と合わせて縮合し得る。典型的な基としては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルを含む。典型的な置換基としては例えば、上記の１つ以上のアルキル基、または１つ以上のアルキル置換基として上記する基を含む。

用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」および「ヘテロシクロ」とは、場合により置換された、完全に飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の環状基を意味し、例えばこのものは４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式であり、これらは少なくとも１つの炭素原子を含有する環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する該ヘテロ環状基の各環は、１、２または３個のヘテロ原子を有し得て、該ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ、ここで該窒素および硫黄のヘテロ原子はまた場合により酸化され、そして該窒素ヘテロ原子はまた場合により４級化され得る。該ヘテロ環状基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子上で結合し得る。

典型的な単環式のヘテロ環状基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどを含む。

典型的な二環式のヘテロ環状基としては、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、べンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル（例えば、フロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,１−ｂ]ピリジニル］またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。

典型的な置換基は、上記の１つ以上のアルキル基もしくはアラルキル基、または１つ以上のアルキル置換基として上記する基を含む。より小さいヘテロシクロ（例えば、エポキシドおよびアジリジン）をも含む。

用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄および窒素を含む。

式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にもある塩を形成し得る。他の塩もまた、例えば本発明の化合物を単離したりまたは精製する際に有用であるが、医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましい。

式Ｉの化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基（例えば、ジシクロへキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンおよびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）など）、と塩を形成し得る。それらの塩は、当該分野の当業者によって知られる通り生成することができる。

式Ｉの化合物は、様々な有機および無機の酸と塩を形成し得る。該塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成する塩、並びに様々なその他の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）を含む。該塩は、当該分野の当業者にとって知られる通り生成することができる。

加えて、双性イオン（「内部イオン」）を生成することができる。

本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物で、または純粋な形態でもしくは実質的に純粋な形態のいずれかであると企図する。本発明に記載の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。ラセミ形態および特異的な活性を有する単離された光学異性体を、とりわけ特に包含する。該ラセミ形態は、物理学的な方法（例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）によって分割することができる。個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学的に活性な酸との塩の形成、続く結晶化）によって、該ラセミ体から得ることができる。

式Ｉの化合物はまた、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換されて生理活性な薬物（すなわち、式Ｉの化合物）を与えるであろういずれかの化合物は、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。

様々な形態のプロドラッグが当該分野でよく知られる。該プロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照のこと：
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編 (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, 42巻, 309-396頁, K. Widderら編 (Acamedic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 5章,「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgaardによる, 113-191頁 (1991)；
ｃ）H. Bundgaardによる, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)。

更に、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）はまた本発明の範囲内であると理解すべきである。溶媒和の方法は、当該分野において通常知られる。

（使用および有用性）
本発明は、あるピロロトリアジンがタンパク質キナーゼのインヒビターであるという発見に基づく。より具体的には、それらは、ＶＥＧＦ、血管新生に関係する症状および／または血管浸透性の増大（例えば、癌）の処置における値の性質の影響を抑制する。本発明は、哺乳類における過剰増殖性疾患の処置における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容し得る担体の医薬組成物に関する。特に、該医薬組成物は、ＶＥＧＦに関係する一次および再発性の固形腫瘍の増殖を抑制すると期待される。ここで、該腫瘍としては、特にそれら腫瘍の増殖および広がりについてＶＥＧＦに有意に依存する腫瘍（例えば、膀胱、扁平上皮細胞、頭部、結腸直腸、食道、婦人科学（例えば、卵巣）、膵臓、乳、前立腺、肺、陰門、皮膚、脳、尿生殖路、リンパ系（例えば、甲状腺）、胃、咽頭、および肺の癌を含む）が挙げられる。別の実施態様において、本発明の化合物はまた、非癌性疾患（例えば、糖尿病、糖尿病性網膜症、乾癬、関節リウマチ、肥満症、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症（増殖性糸球体腎炎、および糖尿病誘発性腎疾患を含む）、アテローム、動脈性再狭さく、自己免疫疾患、急性炎症、および網膜硝子増殖に関連する眼の疾患、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症および黄斑変性を含む）の処置において有用である。本発明はまた、哺乳類における未分化胎細胞の着床(inplantation)の予防、およびアテローム硬化症、エクセマ(excema)、強皮症、血管腫の処置にも関連する。本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する良好な活性を有し、一方で他のチロシンキナーゼに対する活性を有する。

従って、本発明の更なる態様によれば、哺乳動物（例えば、ヒト）における抗血管新生効果および／または血管浸透性低下効果の産生における使用のための薬物の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。

本発明の更なる特徴によれば、処置が必要な哺乳動物（例えば、ヒト）における抗血管新生効果および／または血管浸透性低下効果を生むための方法を提供し、該方法は該動物に、本明細書中に上で定義する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効な量を投与することを含む。

本明細書中に記載する化合物はまた、他の受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２を含む）をも抑制し、従って増殖性疾患（例えば、乾癬および癌を含む）の処置において有用である。該ＨＥＲ１受容体キナーゼは、多数の固形腫瘍（これは、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、および乳癌を含む）中で発現し、そして活性化されることを示した。同様に、該ＨＥＲ２受容体キナーゼは、乳癌、卵巣癌、肺癌および胃癌中で過剰発現することを示した。ＨＥＲ２受容体の存在量を下方調節したりまたはＨＥＲ１受容体によるシグナル伝達を抑制するモノクローナル抗体は、症状発現前(preclincal)研究および臨床研究において抗腫瘍効力を示した。従って、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２キナーゼのインヒビターは、２個の受容体のいずれかからのシグナル伝達に依存する腫瘍の処置において効力を有するであると予想される。これらの化合物のＨＥＲ１を抑制する能力を更に、抗血管性薬としてそれらの使用に加える。本明細書中に引用する以下の文書および刊行物を参照のこと： Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G.およびSlamon, D. J.による「Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease」, J. of Clin. Oncol. 17(9), 2639-2648頁 (1999)；Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H.およびMendelsohn, J.による「Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin」, J. Clin. Oncol. 18(4), 904-914頁 (2000)。

加えて、本発明の式Ｉの化合物は、哺乳類における避妊薬として使用可能である。

本明細書中に上で定義する、抗増殖性処置、抗血管新生処置および／または血管浸透性低下処置は、単独(sole)療法として使用することができ、あるいは、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の物質および／または処置を含むことができる。該共同(conjoint)処置は、該処置の個々の成分の同時、連続的または別個の投与によって達成することができる。本発明の化合物はまた、公知の抗癌薬および細胞毒性薬、並びに処置（例えば、放射線処置を含む）と組み合わせて有用であり得る。一定の用量で製剤化する場合には、それらの組み合わせ製品は、以下に記載の用量範囲内の本発明の化合物、および承認される用量範囲内の他の医薬的に活性な薬物を使用する。式Ｉの化合物は、組み合わせ製剤が不適当である場合には、公知の抗癌薬または細胞毒性薬および処置（例えば、放射線処置を含む）を用いて連続的に使用することができる。

医学的な腫瘍学の分野において、癌を有する各々の患者を処置するために異なる処置形態の組み合わせを使用することは、通常の医事である。医学的な腫瘍学において、本明細書中に上で定義する抗増殖性処置、抗血管新生処置および／または血管浸透性低下処置に加えて、それらの共同処置の他の成分としては、外科手術、放射線療法または化学療法が挙げられ得る。それらの化学療法は、３個の主な治療薬の分類を包含し得る：
（ｉ）本明細書中に上で定義するものとは異なる機構によって作用する抗血管新生薬（例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能のインヒビター、アンジオスタチン、ラゾキサン(razoxane))；
（ｉｉ）細胞分裂停止薬（例えば、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene)）；プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(borazole)、エキセメスタン）、抗ホルモン薬、抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド(leuprolide)）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼのインヒビター（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、抗侵襲薬（例えば、マリマスタット(marimastat)などのメタロプロテイナーゼインヒビター、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター）、および他の増殖因子機能のインヒビター（該増殖因子としては例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子を含み；該インヒビターは、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ）、チロシンキナーゼインヒビター、およびセリン／トレオニンキナーゼインヒビターを含む）)；および、
（ｉｉｉ）医学的な腫瘍学において使用される抗増殖性薬／抗新生物薬およびその組み合わせ（例えば、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセート等の葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシル等のフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド）；介在性(Intercalating)抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン(mithramycin)などのアントラサイクリン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化薬（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテファン(thiotephan)）；有糸分裂阻害薬（例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン）およびタキソイド（例えば、タキソール（登録商標）およびタキソテール）（登録商標））、および新規な微小管(microbtubule)薬（例えば、エポシロン(epothilone)アナログ、ディスコダーモリド(discodermolide)アナログ、およびエレウテロビン(eleutherobin)アナログ）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)（例えば、エトポシド、テニポシド(teniposide)、アムサクリン、トポテカン））；細胞周期インヒビター（例えば、フラボピリドール(flavopyridol)）；並びに、生物学的応答調節物質、およびプロテアソームインヒビター（例えば、ベルカデ(Vercade)（登録商標）（ボルテゾミブ））。

上記の通り、本発明の式Ｉの化合物は、それらの抗血管新生効果および／または血管浸透性低下効果について関心が持たれる。本発明のそれらの化合物は、広範囲の症状（例えば、癌、糖尿病、乾癬および関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、肥満症、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈性再狭さく、自己免疫疾患、急性炎症、および網膜硝子増殖に関連する眼の疾患（例えば、糖尿病性網膜症）を含む）において有用であると期待される。

より具体的には、式Ｉの化合物は、様々な癌の処置において有用である。該癌としては以下のものを含むが、これらに限定されない：
癌腫（膀胱、乳、大腸、腎臓、肝臓、肺（例えば、小細胞肺癌を含む）、食道、胆のう、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、および皮膚（例えば、扁平上皮細胞癌腫を含む）の癌腫を含む）；
リンパ様系統の造血性腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、およびバーキット(Burkett's)リンパ腫を含む）；
骨髄系統の造血性腫瘍（例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、および前骨髄球性白血病を含む）；
間葉起源の腫瘍（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢および末梢の神経系の腫瘍（例えば、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経こう腫およびシュワン腫を含む）；および
他の腫瘍（例えば、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化アカントーマ(keratoctanthoma)、甲状腺ろ胞癌、およびカポジ肉腫を含む）。

通常の細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割の為、インヒビターは、異常な細胞増殖（例えば、前立腺肥大症、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕の形成、および炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素ショック、および真菌感染症）を特徴とするいずれかの疾患プロセスの処置において有用であり得る、可逆的な細胞分裂停止薬として機能し得る。

式Ｉの化合物は、アポトーシスを誘発しまたは抑制することができる。該アポトーシス応答は、様々なヒト疾患において異常である。アポトーシスの調節物質としての式Ｉの化合物は、癌（例えば、本明細書中の上記タイプの癌を含むが、これらに限定されない）、ウイルス感染症（例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含むが、これに限定されない）、ＨＩＶ−感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（例えば、全身性エリトマトーデス、エリトマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含むが、これに限定されない）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー疾患、ＡＩＤＳ−関連性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症を含むが、これらに限定されない）、骨髄異形性症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性損傷、発作および再かん流損傷、不整脈、アテローム硬化症、毒物誘発性もしくはアルコール関連性の肝臓疾患、血液病（例えば、慢性貧血症、および再生不良性貧血を含むが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（例えば、骨粗しょう症および関節炎を含むが、これらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、のう胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌とう痛の処置において有用である。

式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ活性の高い発生率を有する腫瘍（例えば、大腸、肺および膵臓の腫瘍）の処置において特に有用である。本発明の化合物の組成物（または、組み合わせ）の投与によって、哺乳動物宿主における腫瘍の発生が低下する。

式Ｉの化合物はまた、増殖因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１）を通じて作動するシグナル形質導入経路に関係し得る癌以外の疾患の処置においても有用であり得る。

本発明の化合物は、経口、静脈内、または皮下の投与のための医薬的なビヒクルまたは希釈物と一緒に製剤化することができる。該医薬組成物は、所望し得る投与様式に適当な固体または液体のビヒクル、希釈物および添加物を用いて、通常の方法で製剤化することができる。経口の場合には、該化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの形態で投与することができる。該化合物はまた、本投与様式に適当な担体を用いて、懸濁剤として投与することもできる。該化合物はまた、用量範囲が約０．０５〜３００ｍｇ／ｋｇ／日を（２００ｍｇ以下／ｋｇ／日が好ましい）、１回投与または２〜４回に分けた投与で投与することもできる。

ＶＥＧＦＲ−２またはＦＧＦＲ−１アッセイのために使用するインキュベート混合物は、合成基質ポリｇｌｕ／ｔｙｒ（４：１）、ＡＴＰ、ＡＴＰ−γ−^３３Ｐ、緩衝液（これは、Ｍｎ^＋＋および／またはＭｇ^＋＋を含有）、ＤＴＴ、ＢＳＡ、およびトリス緩衝液を含む。該反応は酵素の添加によって開始し、そして６０分後に室温で、１５％ＴＣＡの最終的な濃縮物に３０％ＴＣＡを添加することによって停止させる。インヒビターは、１００％のＤＭＳＯ中に１０ｍＭとする。アッセイは、９６ウェルフォーマット中で４回調製する。化合物を１００％ＤＭＳＯ中で１：５００に希釈し、次いでこのものを１０％の最終的なＤＭＳＯ濃縮物のために水中で１：１０に希釈する。１０μＬを１０％ＤＭＳＯの９６ウェルフォーマット中で列(rows)Ｂ−Ｈに加える。化合物（２０μＬ）をランニング条件よりも５倍以上の濃度で、列Ａに加える。１０μＬを各列に移し、続いて混合しながら、６倍々希釈し、そして列Ｆにおいて１０μＬを廃棄する。列Ｇは化合物を全く含まないコントロールとし、そして列Ｈは化合物を全く含まず且つ酵素を全く含まないコントロールとする。酵素および基質は、トムテック・クアドラ・ステーション(Tomtec Quadra station)を用いて運搬する。

プレートをスティキープレートトップ(sticky plate tops)を用いてカバーし、このものを２７℃で６０分間インキュベートし、次いでＴＣＡを用いて氷上で２０分間、酸を沈降させる。該沈降物を、トムテック(Tomtec)またはパッカード・フィルターメート(Packard FilterMate)の収集器を用いて、ユニフィルター(Unifilter)−９６、ＧＦ／Ｃマイクロプレートに移す。活性は、ユニフィルターマイクロプレートの各乾燥ウェル中にミクロスキント(Microscint)−２０カクテルの添加後に、パッカード・トップカウント・マイクロプレート(Packard TopCount Microplate)シンチレーション・カウンターを用いて、組み込まれた放射能を定量化することによって測定する。

本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１キナーゼを、ＩＣ_５０値が０．００１〜１０μＭの間で抑制する。好ましい化合物は、ＩＣ_５０値が０．３μＭよりも低い。

これらの化合物は、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１キナーゼ酵素に対して選択的である。それらは、ＨＥＲ−２、ＣＤＫキナーゼ、ＬＣＫおよびＳｒｃキナーゼに対する最小の活性を有する。これらのキナーゼに対する活性は、２μＭ以上である。

（製造法）
式Ｉのある化合物は、以下の反応式および当該分野の通常の知識に従って製造することができる。

特に断らなければ、全ての温度は摂氏度（℃）である。プレパラティブ逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣ精製は、C-18-逆相(RP)カラム（緩衝液として、０．１％ＴＦＡを有する水／メタノール混合物を使用）を用いて行なった。合成化合物の全てを、少なくともプロトンＮＭＲ分析およびＬＣ／ＭＳ分析によって確認した。特に断らなければ、反応のワークアップ中、該有機抽出物は硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）を用いて乾燥した。

通常使用する試薬についての以下の略号を使用する。ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを；ＤＩＢＡＬは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを；ＢＯＰ試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(トリメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートを；ＤＣＥは、ジクロロエタンを；Ｋ_２ＣＯ_３は、炭酸カリウムを；ＫＯＨは、水酸化カリウムを；ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＥＤＣＩは、１−(ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩を；ＲＴは、室温を；ＨＯＢｔは、ヒドロキシベンゾトリアゾールを；ＤＣＭは、ジクロロメタンを；ＣｂｚＣｌは、クロロベンゾイルクロリドを；ｍＣＰＢＡは、メタ−過安息香酸を；ＮａＨＣＯ_３は、炭酸水素ナトリウムを；ＨＣｌは、塩酸を；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を；ＮＨ_４Ｃｌは、塩化アンモニウムを；ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルアミンを；Ｅｔ_３Ｎは、トリエチルアミンを；Ｎａ_２ＳＯ_４は、硫酸ナトリウムを；ＤＥＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルを；ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドを；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを；ＴＨＦは、テトラヒドロフランを；意味する。

工程１
最初の工程は、弱塩基の存在下で、場合により置換されたマロン酸エステル（１）（式中、ＸＲ^２はエステルであって、ＹＲ^３はメチルである）をグリシンエステルと反応させることによって達成して、化合物２を得ることがでける。

工程２
次いで、本反応式の化合物２を、塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム）の存在下で環化して、化合物３を得ることができる。

工程３
本反応式の生成物３を、塩基（例えば、ＫＯＨまたは水素化ナトリウム）の存在下で、アミノ化試薬（例えば、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸、またはクロロアミン）と反応させて、生成物４を得る。

工程４
本反応式の化合物４を、ＭｅＯＨ中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下で加熱しながらホルムアミドを用いて処理することによって環化して、反応式１の生成物５を得る。

工程５
本反応式の化合物５を、高温で例えばオキシ塩化リンを用いてハロゲン化して、反応式１の生成物６を得る。

工程６
該化合物６を、有機溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦ）中でアミン（例えば、アニリン）またはフェノールと反応させて、反応式１の生成物７を得る。

工程１
反応式１の化合物７（式中、ＹＲ^３はアルキル基（例えば、メチル）であって、そしてＸＲ^２基はエステルである）を、低温で求核体（例えば、メチルマグネシウムブロミドまたはメチルマグネシウムクロリド）を用いて処理して、反応式２の化合物２を得ることができる。

工程２
次いで、本反応式の化合物２を、ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素）の存在下、低温で過酸化物（例えば、過酸化水素または過ホウ素酸ナトリウム）を用いて処理して、反応式２のフェノール性化合物３を得ることができる。

工程３
本反応式の化合物３の該フェノール性基を、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下でアルキル化剤（例えば、ブロモエタン）を用いてアルキル化することにより、反応式２の化合物４を得る。別法として、化合物３をミツノブ条件下でアルコールを用いて処理して（ここで、化合物３およびアルコールを、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤの存在下で撹拌する）、反応式２の化合物４を得ることができる。

工程１
反応式２の化合物１を、塩基（例えば、ＫＯＨ水溶液）を用いて処理することによって、カルボン酸に変換する。この酸を、有機溶媒（例えば、１,４−ジオキサン）中、アルコール（例えば、ベンジルアルコール）の存在下でジフェニルホスホリルアジドを用いて処理することによってクルチウス転移反応を行なって、本反応式の化合物１を得る。

工程２
場合により基（例えば、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ））によって保護されている場合には、該カルバメート基の脱保護は、触媒（例えば、パラジウム）を用いて水素添加することによって達成して、本反応式の化合物２を得る。

工程３
本反応式の化合物２のアミノ基は、例えばカップリング剤（例えば、ＤＣＣ）の存在下でカルボン酸を用いて処理することによってアシル化し、あるいは例えばスルホニルクロリドを用いて処理することによってスルホニル化する。或いは、本反応式の化合物２のアミノ基は、アルキルハライドを用いてアルキル化し、あるいは還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）の存在下でアルデヒドを用いて還元的アミノ化を行なう。

工程１
反応式１の化合物６は、例えばフェノキシドまたはメトキシドのアニオンを用いる処理によって４−位でエーテルに変換する（エーテル化する）。

工程２
有機溶媒（例えば、トルエン）中で還元剤（例えば、ジイソブチル水素化アルミニウム（ＤＩＢＡＬ））を用いて還元することにより、本反応式のアルコール２を得る。

工程３
該アルコールの酸化は、本反応式の化合物２を有機溶媒（例えば、トルエン）中、高温で二酸化マンガン（ＭｎＯ_２）を用いて処理することによって達成する。

工程４
本反応式の化合物３を、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中、酸化体（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ））を用いて処理し、続いて塩基（例えば、炭酸水素カリウム）を用いて水性加水分解することにより、ヒドロキシル化合物４を得る。

工程５
化合物４中の該フェノール基を、０℃〜１００℃で塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、求電子剤（例えば、ヨードメタン）を用いてアルキル化することにより、化合物５を得る。

工程６
本反応式の化合物５の加水分解を、高温で酸（例えば、塩酸）を用いて処理することによって達成して、化合物６を得る。

工程７
本反応式の化合物６は、反応式１に記載するのと同様な製法を用いて、化合物７に変換する。

工程１
反応式１の化合物５（式中、ＸＲ^２はカルボン酸である）を、カップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））の存在下でアミン（例えば、アンモニア、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、または置換ヒドラジン）を用いて処理して、アミドまたはヒドロジドとしての化合物１を得ることができる。

工程２
工程１中で使用するアミンがＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンである場合には、得られる化合物を、アルキル化剤（例えば、メチルリチウム）を用いて処理して、化合物２を得ることができる。

工程３
次いで、本反応式の化合物２は、反応式１中に記載する通り、化合物３に変換することができる。

工程１
反応式５の工程１において使用するアミンがアンモニアである場合には、得られる化合物は、脱水剤（例えば、オキシ塩化リン）を用いて処理して、化合物１を得ることができる。

工程２
次いで、本反応式の化合物１は、アルコール（例えば、エタノール）中で強酸（例えば、硫酸）を用いて処理してイミデートを得て、このものを次いで置換ヒドラジン（例えば、メチルヒドラジン）を用いて処理して、化合物２を得ることができる。

工程３
次いで、本反応式の化合物２を脱水剤（例えば、オキシ塩化リン）を用いて処理して中間体クロロイミデートを得て、このものを更に反応１中に記載する通り、適当なアニリンまたはフェノールを用いて処理して、本反応式の化合物３を得ることができる。

工程１
反応式５の工程１中で使用するアミンがヒドラジンである場合には、得られる化合物を、脱水剤（例えば、オキシ塩化リン）の存在下で酸（例えば、ジフルオロ酢酸）、または置換アセトイミド酸エステルもしくはホスゲンイミジニウムクロリドを用いて処理して、化合物１を得ることができる。

工程２
次いで、化合物１を、反応式２中で上記の通り、化合物２に変換することができる。

加えて、式Ｉの他の化合物は、当該分野の当業者にとって通常知られる製法を用いて製造することができる。特に、以下の実施例は、本発明の化合物を製造するための更なる方法を提供する。

本発明は更に本明細書中、以下の実施例を記載し、ここで、これらは本発明の好ましい実施態様である。これらの実施例は、限定するよりもむしろ例示するものであって、そして本明細書に添付する特許請求の範囲によって定義される、本発明の精神および範囲内にある他の実施態様が存在し得ることは理解されるべきである。

（実施例１）

４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール
Ａ．４−クロロ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
トルエン（８００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（６０．０ｇ、２７１．２ｍｍｏｌ、製造についてWO 0071129を参照）、オキシ塩化リン（３０．３ｍＬ、３２５．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３７．７ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で１８時間加熱還流し、次いでこのものを室温まで冷却した。該混合物を回転蒸発機を用いて濃縮し、そして該残渣をジクロロメタン（１０００ｍＬ）および冷炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を用いて希釈した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。該分離した有機相を冷ブライン（３００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、黄色固体の目的化合物（６４．８ｇ、９９％）を得た。

Ｂ．４−エトキシ−５−メチル[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（０．６Ｌ）中の本実施例の化合物（２３ｇ、９６ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン下、０℃でエタノール中のナトリウムエトキシド（２１重量％、４３ｍＬ、１１５．２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。該反応液を０℃で１時間撹拌し、酢酸エチルを用いて希釈し、そして塩化アンモニウム溶液およびブラインを用いて洗浄した。該有機層を乾燥し、濃縮し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、続いて５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、白色固体の目的化合物（２３．５ｇ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２５０．１７。

Ｃ．２−(４−エトキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イル)−プロパン−２−オール
ＴＨＦ（２．５Ｌ）中の本実施例の化合物Ｂの溶液に０℃で、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ Ｅｔ_２Ｏ溶液；３６０ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）を滴下ろうとを用いてゆっくりと加えた。該混合物を室温まで昇温させ、その後に撹拌を４時間続けた。該反応液を塩化アンモニウム溶液によってクエンチし、そしてこのものを酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、そして乾燥して、黄色固体の目的化合物（７８ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２３６．１。

Ｄ．４−エトキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール
過酸化水素（３０％、１０．３ｍＬ、１７８．５ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２７１．４ｍＬ、２．１４ｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、そのものを−２０℃まで冷却し、そしてジクロロメタン（１．４５Ｌ）中の本実施例の化合物Ｃ（３０ｇ、１２９．５ｍｍｏｌ）溶液を−１５℃で加えた。該反応混合物を−３℃とし、次いでこのものを−４０℃まで冷却した。この混合物に、亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を撹拌しながら加えた。得られた混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、乾燥し、そして真空下で濃縮して、化合物Ｄ（２６ｇ、７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝１９４．２。

Ｅ．６−ベンジルオキシ−４−エトキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の本実施例の化合物Ｄ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．６２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。該反応液を酢酸エチルを用いて希釈し、そして水、１０％塩化リチウム溶液およびブラインを用いて洗浄した。該有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、そして真空下で濃縮して黄色固体の化合物Ｅ（１ｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

Ｆ．６−ベンジルオキシ−５−メチル[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−オール
１Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）およびエタノール（８００ｍＬ）中の本実施例の化合物Ｅ（９０ｇ、粗）を、４時間加熱還流した。沈降した固体をろ過によって集め、混合溶媒（水／エタノール／メタノール＝４／４／２）を用いて洗浄し、そして乾燥してオフホワイト色固体を得て、このものをジクロロメタンを用いて洗浄して白色固体の化合物Ｆ（６５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２５６．２。

Ｇ．６−ベンジルオキシ−４−クロロ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
トルエン（１５０ｍＬ）中の本実施例の化合物Ｆ（１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（４．４ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２時間撹拌し、次いでより多くの量のオキシ塩化リン（１．１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に、更なるオキシ塩化リン（１．１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を８５℃で１時間絶えず撹拌し、次いで濃縮した。該残渣をジクロロメタン中に溶解し、冷炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、黄色固体の化合物Ｇ（９．９ｇ、９３％）を得た。

Ｈ．６−ベンジルオキシ−４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（６．４７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、製造については以下を参照）の溶液をアルゴンで脱気し、次いで−２０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％、１．５７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該反応混合物を撹拌しながら３０分かけて０℃まで昇温させ、−２０℃まで冷却し直し、そしてジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の本実施例の化合物Ｇの溶液を１回で加えた。該反応液を室温まで昇温させた。３０分後に、該混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を用いて酸性とし、酢酸エチル（１．８Ｌ）を用いて希釈し、１０％の塩化リチウム溶液（０．４Ｌ×２）、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．３Ｌｘ２）、緩衝液（ｐＨ＝２、２００ｍＬ）およびＮａＣｌ溶液（０．４Ｌ）を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮して黄褐色固体の化合物Ｈ（１５ｇ、９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４０３．１。

Ｉ．４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の本実施例の化合物Ｈ（１５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ）の混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をセライト（登録商標）を用いてろ過し、そして該ろ液を酢酸エチルを用いて希釈し、そして１０％塩化リチウム溶液（２×）、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２×）およびブラインを用いて連続して洗浄した。該有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、そして真空下で濃縮して明−褐色固体を得て、このものをジクロロメタンを用いて洗浄して、オフホワイト色固体の標題化合物（７．８ｇ、６４％）を得た。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]^＋＝３１３．２。¹H NMR (CDCl₃): δ 2.44 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 6.31 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)。

実施例１はまた、以下に記載する別の経路によって製造することができる。
Ａ−１．４−クロロ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
１０Ｌの反応容器を、４−ヒドロキシ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（１５５．１ｇ、０．７０ｍｏｌ）およびトルエン（２．７Ｌ）で満たした。次いで、オキシ塩化リン（１２８．８ｇ、７８ｍＬ、０．８４ｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（９４．２ｇ、１２７ｍＬ、０．７０ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いでこのものを２０時間加熱還流した。ＨＰＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。次いで、該反応混合物を０℃まで冷却し、そして冷Ｋ_２ＨＰＯ_４溶液（水（２．４Ｌ）中の５２７ｇ）を、該反応混合物の内部温度を５℃以下に保つ割合で加えた。該混合物の最終的なｐＨは、８であった。次いで、該混合物を０℃〜５℃の間で２０分間、次いで室温で１時間撹拌した。該有機層を分離し、そしてこのものをＫ_２ＨＰＯ_４溶液（水（４０５ｍＬ）中の８５ｇ）および水（３４５ｍＬ）を用いて洗浄し、次いでろ過し、そして黄色固体が沈降し始めるまで真空下で濃縮した。ジメチルホルムアミド（１Ｌ）を加え、そして残りのトルエンを真空下で除去した（浴の温度は３８℃であって、圧力は９トルとする）。濃縮後に、約４％のトルエンが、ＨＰＬＣによって観察可能であった。

Ｊ．４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
上記工程Ａ−１由来の残渣を１０Ｌの反応容器に移し、そしてジメチルホルムアミド（１．１Ｌ）を加え、続いてＫ_２ＣＯ_３（２７６ｇ、２．１ｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（１０９．５ｇ、０．７０ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いでこのものを０℃まで冷却した。水（２．０Ｌ）および酢酸エチル（２Ｌ）を、該内部温度が２０℃以下を保つような割合で加えた。次いで、相分離し、そして該水相を酢酸エチル（２Ｌ）を用いて抽出した。次いで、該有機抽出物を合わせて水（２Ｌ）、１０％ＬｉＣｌ水溶液（２Ｌ）および水（２Ｌ）を用いて洗浄した。次いで、トルエン（１Ｌ）を加え、そして該有機抽出物を真空下で濃縮した。更なるトルエン（５００ｍＬ）を加え、そして該混合物を真空下で再濃縮した。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３６９．４。¹H NMR (CDCl₃): δ 1.41 (t, 3H, J = 7.15 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.39 (q, 2H, J = 7.15 Hz), 6.34 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7.90 (s, 1H), 8.15 (s, 1H)。

Ｋ．２−[４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イル]−プロパン−２−オール
上記工程（工程Ｊ）由来の残渣を１０Ｌの反応容器に移し、そして十分な量のトルエンを加えて、総反応容量１．１Ｌを得た。次いで、ＴＨＦ（１．１Ｌ）を加え、続いてＬｉＣｌ（１４０ｇ）を加え、そして該反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、メチルマグネシウムブロミド［１．４Ｍトルエン溶液、ＴＨＦ（７５：２５）、２．１Ｌ、２．８ｍｏｌ］を内部温度を５℃以下に保つような割合で加えた。総添加時間は約２時間であった。該反応混合物を０℃で更に２時間撹拌し、次いでこのものを１５℃まで３時間昇温させ、その後に出発物質の５％がＨＬＰＣによってなお観察可能であった。次いで、該反応混合物を５℃まで再冷却し、そして更なるメチルマグネシウムブロミド（１００ｍＬ）を加え、そして該混合物を更に１．５時間撹拌した。次いで、酢酸エチル（１．５Ｌ）および１５％ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３．２Ｌ）を内部温度を５℃以下に保つように加えた。次いで、相分離し、そして該水相を酢酸エチル（２Ｌ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて１５％ＮＨ_４Ｃｌ（２×２Ｌ）および水（２×２Ｌ）を用いて洗浄し、次いでこのものを真空下で濃縮して、アモルファス状黄色固体の目的化合物を得た。該粗生成物を、溶解を助けるために水浴（温度は３７℃である）を用いて、ジクロロメタン（５Ｌ）中に溶解した。次いで、該溶液をシリカゲルの短いパッド（４００ｇ）を通してろ過し、そして該パッドをジクロロメタン（７Ｌ）および５％酢酸エチル／ジクロロメタン（１．２Ｌ）を用いて洗浄した。該ろ液を蒸発させてオフホワイト色固体を得て、このものに酢酸エチル（１．２Ｌ）を加えた。得られたスラリーを１０Ｌの反応容器に移し、そして５０℃で２時間撹拌後に透明な溶液を得た。次いで、該溶液を周囲温度まで冷却し、そして白色固体を沈降させた。次いで、ヘプタン（２．６Ｌ）を加え、そして該混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた固体をろ過し、ヘプタン（１Ｌ）を用いて洗浄し、そして５０℃で２４時間減圧下で乾燥した。白色固体の２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イル]−プロパン−２−オール（１８６ｇ、３工程で７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３５５．４。

Ｉ−１．４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＢＦ_３・ＯＥｔ_２（１２０ｍＬ、０．９４８ｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｈ_２Ｏ_２（５０％水溶液、４．６ｍＬ、０．０７９０ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでこのものを−２０℃まで冷却した。別のフラスコ中、上記工程由来の２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イル]−プロパン−２−オール（２０ｇ、０．０５６４ｍｏｌ）を、間接的な加熱を用いてジクロロメタン（４００ｍＬ）中に溶解して完全に溶解させた。次いで、この溶液をカニューレを用いて素早く加えて（添加時間＝２０分）、過酸化物溶液を得た。該添加の間の反応温度は、−１５℃〜−２５℃の間であった。添加が完結後に、該反応温度を−１５℃まで昇温させ、そして該温度で更に４０分間保った。該反応混合物をＮａ_２ＳＯ_３（２００ｍＬ、２０％水溶液）およびエタノールアミン（３３％水溶液、３００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。両方の試薬を、内部温度を０℃以下に保つような割合で加えた。該冷浴を除き、そして該反応混合物を２時間撹拌し、次いでこのものを分液ろうと中にそそいだ。相分離し、そして該水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて５％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、次いでこのものを乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して橙色発泡体を得た。該粗物質をフロリシル(Florisil)（登録商標）カラム（ロード用溶媒としてテトラヒドロフランを使用）上にロードして、該カラムを３０％酢酸エチル／ヘプタンを用いて溶出した。該目的生成物を含有する画分を集め、そして真空下で濃縮し、次いで再結晶（酢酸エチル／ヘプタンから）を行なった。該固体を集め、そしてヘプタンを用いて洗浄して、オフホワイト色固体の目的生成物（９．１ｇ、５２％）を得た。該ろ液を真空下で濃縮し、そしてシリカゲル（溶出液として、４０％酢酸エチル／ヘプタンを使用）を用いて精製して、更なる目的生成物（２．５ｇ、１４％）を得た。４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オールの総収量は、１１．６ｇ（６６％）であった。
逆相ＨＰＬＣ：３．７５分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０％〜９０％の水性メタノールを４分間、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３１３．２。

４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールの製造

Ｌ．１−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン
１０Ｌの反応容器をｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５７０．６ｇ、５．０８２ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２Ｌ）で満たした。オーバーヘッド撹拌を開始し、そして得られた懸濁液を１１℃まで冷却し、その後にアセト酢酸エチル（６６８ｍＬ、５．０８２ｍｏｌ）を加えた。該アセト酢酸エチルの添加は１時間を要し、そして発熱が観察された。添加の割合は、該反応容器の内部温度が２５℃を超えないように制御した。得られた混合物は均一となり、そして色が淡黄色であった。添加が完結後に、該反応混合物を１０℃〜１５℃の間で冷却し、次いで１,２,３−トリフルオロニトロベンゼン（２６０ｍＬ、６００ｇ、２．２５９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液として滴下した。添加は３５分間を要し、そして発熱が観察された。添加の割合は内部温度が２１℃を超えないように制御した。添加が完結後に、得られる褐色反応混合物をＲＴまで昇温させ、そして２．５時間撹拌し、その後に、ＬＣ分析は微量の１,２,３−トリフルオロニトロベンゼンが全く残らない、１００％の変換を示した。該反応混合物を１５℃まで再冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ（３Ｌ）を１５分間かけてゆっくりと加え、そして褐色溶液は結局は、透明な黄色溶液となった。該水相のｐＨは〜４であった。該混合物を酢酸エチル（２×１Ｌ）を用いて抽出し、そして該有機抽出物を合わせてブライン（１Ｌ）を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮して橙色油状物を得た。

得られた油状物を１０Ｌの反応容器中に満たし、このものを氷酢酸（１Ｌ）中に溶解した。次いで、硫酸（濃、１Ｌ）を加え、そしてわずかな発熱を伴って、ガスの激しい発生が観察された。メカニカル撹拌を開始し、そして該反応混合物を７０℃で３時間加熱し、その後にＬＣ分析は１００％の変換を示した。該反応混合物を１５℃〜２０℃の間まで冷却し、そして酢酸エチル（３Ｌ）を加え、続いて水（６Ｌ）を加えた。可視の界面は観察されなかった。水相（７Ｌ）を分離し、次いでこのものを酢酸エチル（２×２Ｌ）を用いて抽出した。この後に、可視の界面が観察された。該有機抽出物を合わせて１Ｎ ＮａＯＨ（６×１Ｌ）（該水相のｐＨは６．６であった）およびブライン（３×１Ｌ）を用いて洗浄した。該褐色有機抽出物を減圧下で（浴の温度は３５であって、３６トルとした）、１０時間濃縮して、粗褐色油状物の目的化合物（５６９ｇ）を得て、このものはＨＰＬＣによって８２％ＡＰであった。
残留酢酸エチルはＧＣによって３％であった。ＫＦ：０．２５％。¹Hおよび¹³C NMRは、報告されているデータと一致した。主な不純物は、パラ位置異性体であった。

Ｍ．メタノール（１Ｌ）中の１−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（１８３ｇ）および炭酸カリウム（１００ｇ）の混合物を３時間加熱還流した。次いで、該反応混合物を冷却し、そして真空下で濃縮してほとんどのメタノールを除去した。該残渣を酢酸エチル（１Ｌ）を用いて希釈し、ろ過し、そして水洗した。該分離した水相を２Ｎ ＨＣｌを用いて中和し、そして酢酸エチル（２×５００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、そして真空下で濃縮して褐色固体を得た。該固体をジエチルエーテルを用いてトリチュレートし、そしてろ過して黄色固体の１−(２−フルオロ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（１２１ｇ、７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２２８．２。

Ｎ．上記工程由来の１−(２−フルオロ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（４５４ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）および塩化ピリジニウム（０．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で７５分間撹拌した。該反応液を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてろ過した。該ろ液をブライン（２×）を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮して灰色固体の１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（４１０ｍｇ、９６％）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２１４。¹H NMR (CDCl₃): δ 2.37 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 9.35 Hz)。

Ｏ．上記工程由来の１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（５０ｇ、０．２３４ｍｏｌ）を、２Ｌの丸底フラスコに加えた。水（１Ｌ）を加え、そして黄色懸濁液をＲＴで撹拌した。亜ジチオン酸ナトリウム（２２５ｇ、５．５当量）を１回で加え、そして該反応混合物を撹拌し、そしてＨＰＬＣ分析により出発物質が全く残っていないことを示すまで（典型的には、１時間以下）、このものを３０℃以下に保った。完結後に、該反応混合物を０℃まで冷却し、そして該黄褐色固体生成物を真空ろ過によって集めた。該湿性生成物をホース真空下、５０℃以下で乾燥して、４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（３１．４ｇ、８１％収率）を得て、このものを黄褐色結晶性粉末として単離した。該物質はＨＰＬＣ純度が９９．８％以上であった。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.8 (s, 1H), 6.9-6.7 (m, 2H), 6.2 (s, 1H), 4.7 (s, 1H), 2.4 (s, 3H)。¹³ C NMR (CDCl_3, 100 MHz) δ 145.7, 143.4, 137.5, 136.7, 134.4, 120.1, 112.7, 106.8, 95.4, 13.3。

また、１−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オンを、以下に記載する別の経路によって標題化合物に変換することができる。

Ｐ．１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル)−プロパン−２−オン
１−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（２．５ｇ、ＨＰＬＣ分析によって８２％純度、９．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアルコール（２．５ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．０７ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該反応混合物を１００〜１１０℃まで加熱し、そしてＨＰＬＣ分析が完結した反応を示すまで４時間撹拌した。ＲＴまで冷却後に、該反応混合物をジクロロメタン（１８ｍＬ）を用いて希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ６〜７にまで中和した。相分離し、そして該有機相をブラインを用いて洗浄し、そして集めた。撹拌しながら、ヘプタン（３０〜２５ｍＬ）を該有機溶液に加え、その後に、結晶化を開始した。得られたスラリーを０〜５℃まで冷却し、そしてこのものを更に１時間撹拌した。次いで、該スラリーをろ過し、そして該ろ過ケーキをヘプタンを用いて洗浄した。次いで、該黄色−褐色固体を真空下、５０℃で１２〜１５時間乾燥して目的化合物（１．６ｇ）を得て、このものはＨＰＬＣ分析によって９５％純度であった。ＨＰＬＣ法：カラム：YMC Pack Cyano ３μｍ、４×５０ｍｍ、溶媒Ａ：ＭｅＯＨ：水（２０：８０）中の０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ：水（２０：８０）中の０．０５％ＴＦＡ、波長：２５４ｎｍ。流速：３ｍＬ／分。勾配時間：３分。最終的な％Ｂ：１００開始ホールド：０．５分。出発％Ｂ：０。典型的な保持時間：ＳＭ、１．２分；生成物、２．２〜２．３分。

Ｑ．４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
メタノール中の上記工程由来の化合物Ｐ（２０．００ｇ、６６．０３．３０ｍｍｏｌ）の溶液（３００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で、無光下、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）およびギ酸アンモニウム（６０．０ｇ、０．９５ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を３．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてセライト（登録商標）／シリカゲルのパッドを通してろ過した。次いで、該残渣を以下の方法のいずれかによって精製することができる。

真空下で濃縮後に、得られた残渣をクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）によって精製し、ジクロロメタン／ヘキサンを用いるトリチュレート後に、白色固体の目的化合物（７．３２ｇ、６７％）を得た。真空下で濃縮後に、該残渣をジクロロメタン中に溶解し、そしてこのものをシリカゲルパッド（ジクロロメタンを用いて洗浄）を通してろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、白色固体の標題化合物（６．６６ｇ、６１％）を得た。

１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル)−プロパン−２−オンはまた、以下の２個の別方法によって１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オンに変換することができる。

１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン

Ｒ−１法：無水酢酸（５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中の１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（３．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で臭化水素酸（４８％水溶液、３ｍＬ）を加えた。添加後に、該反応液を１００℃で３０分間加熱し、次いでこのものを室温まで冷却した。この混合物に、ヘキサン（１０ｍＬ）を撹拌しながら加えた。該溶液をデカントし、そして濃縮した。該残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。該有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮して、褐色固体の１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（１．７０ｇ、８０％）を得て、このものは更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２１３．２。

Ｒ−２法：１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（６５．０ｇ、０．２１４ｍｏｌ）および塩化ピリジニウム（６０．７４ｇ、０．５２６ｍｏｌ）の混合物を１８０℃で１時間撹拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてろ過した。該水相を酢酸エチル（２×）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、シリカゲルのパッドを通してろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をメタノール中の木炭を用いて脱色し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、褐色固体の１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（３７ｇ、８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２１３．２。

別法として、以下に記載する通り、１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オンを５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドールに環化し、次いでこのものを上記の通り脱ベンジル化することができる。

Ｓ．メタノール（１００ｍＬ）中の１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（９．０９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（〜５ｇ）の混合物を４０℃まで加熱し、次いでメタノール中のヒドラジン溶液（１５ｍＬ）を激しく撹拌しながら３０分間の時間をかけて滴下した。１時間還流後に、該反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過し、そして濃縮した。該粗物質をシリカゲルのパッド（ジクロロメタンを用いて溶出）を通してろ過し、そして真空下で濃縮して、黄色がかった油状物の５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（６．１ｇ、８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２５６．３^＋。

（実施例２）

４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−６−オキシラニルメトキシピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール（実施例１）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、エピクロロヒドリン（２９７ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で６時間撹拌した。ＲＴまで冷却し、そして真空下で濃縮後に、該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、黄色がかった固体の標題化合物（１９０ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３６９。

（実施例３）

１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−３−メタンスルホニル−プロパン−２−オール
ＤＭＳＯ中の実施例２（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンスルフィネート（１２０ｍｇ、８５％、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で１時間加熱した。該混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（５％のメタノール／酢酸エチルを用いて溶出）によって精製して、白色固体の標題化合物（５．５ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４４９．３。

（実施例４）

１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−４−(ジメチルアミノスルホニル)アミノブタン−２−オール
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の実施例２（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミド（９４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチルを用いて溶出）によって精製して、白色固体の標題化合物（１３．７ｍｇ、２５％収率）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４９３．１。

以下の化合物は、表中に示す適当な求核体を用いて、実施例４の製造について記載するのと同様な製法を用いて製造した。

（実施例１３）

(２Ｓ)−３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−１,２−ジオール
エタノール（１５ｍＬ）中の実施例１（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｓ−(−)−グリシドール（３３０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５μＬ）の混合物を７５℃で２時間加熱した。該反応液を真空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチルを用いて溶出）によって精製して、白色固体の標題化合物（２６ｍｇ、４８％収率）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３８７．２。

以下の化合物は、適当なエポキシドを用いて、実施例１３の製造について記載するのと同様な製法を用いて、実施例１から製造した。実施例１５および１６について、適当なキラルなプロピレンオキシド（１０当量）を使用した。実施例１７および１８については、適当なキラルなグリシジルメチルエーテル（７当量）を使用した。

実施例１４についての元素分析（Ｃ_１９Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_４として計算）；計算値：Ｃ ５９．０６％、Ｈ ４．９５％、Ｎ １４．５０％；実測値：Ｃ ５８．９６％、Ｈ ４．９６％、Ｎ １４．４３％。ＨＲＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋：３８７．１４５５。

実施例１５についての元素分析（Ｃ_１９Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_３として計算）；計算値：Ｃ ６１．６１％、Ｈ ５．１７％、Ｎ １５．１２％、Ｆ ５．１３％；実測値：Ｃ ６１．３５％、Ｈ ５．０６％、Ｎ １４．９９％、Ｆ ４．８８％。ＨＲＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋：３７１．１５２２。

実施例１７についての元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_４として計算）；計算値：Ｃ ５９．９９％、Ｈ ５．２８％、Ｎ １３．９９％；実測値：Ｃ ６０．１９％、Ｈ ５．１２％、Ｎ １３．１９％。ＨＲＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋：４０１．１６３８。

実施例１８についての元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_４として計算）；計算値：Ｃ ５９．９９％、Ｈ ５．２８％、Ｎ １３．９９％；実測値：Ｃ ５９．９８％、Ｈ ５．２３％、Ｎ １３．８８％。ＨＲＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋：４０１．１６２１。

（実施例１９）

３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−１−オール
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の実施例１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（１００μＬ、１．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で終夜撹拌した。該混合物をろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、明ベージュ色固体の標題化合物（２６ｍｇ、３９％収率）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３７１。

（実施例２０）

２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−エタノール
実施例１は、実施例１９の製造と同様な様式でブロモエタノール（１３当量）を用いて処理して、標題化合物（４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３５７。

（実施例２１）

６−(２−ブロモエトキシ)−４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例１（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１,２−ジブロモエタン（１．５ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で６時間加熱した。該混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、白色固体の標題化合物（４０５ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４１９。

以下の化合物は、適当なブロミドを用いて、実施例２１の製造について記載するのと同様な製法を用いて製造した。

（実施例２４）

Ｎ−{２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]}−(ジメチルアミノスルホニル)エチルアミン
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例２１（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミド（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、８０℃で２時間撹拌した。該反応混合物をＲＴまで冷却し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて希釈し、ろ過し、そして濃縮した。該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、白色固体の標題化合物（４８ｍｇ、５５％収率）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４６３．２。

以下の化合物は、適当な求核体を用いて、実施例２４の製造について記載するのと同様な製法を用いて製造した。ホルミルウレアは、実施例２７の製造について使用した。

（実施例２８）

{３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロピル}−ホスホン酸ジエチルエステル
Ａ．６−(３−ブロモ−プロポキシ)−４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
実施例１（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン下、０℃で、ＤＥＡＤ（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、白色固体の化合物Ａ（３７ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４３３。

Ｂ．{３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロピル}−ホスホン酸ジエチルエステル
トリエチルホスファイト（０．５ｍＬ）中の化合物Ａ（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）溶液を、１１０℃で終夜加熱した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび１０％メタノール／酢酸エチルを用いて溶出）によって精製して、透明油状物の標題化合物（７ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４９１。

（実施例２９）

４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−６−(３−メチルスルファニル−プロポキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
標題化合物は、アルコールとして３−メチルチオ−１−プロパノールを用いることを除いて、実施例２８の工程Ａの製造について記載するのと同様な製法を用いて製造した（３２％）。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４００。

（実施例３０）

４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−(３−メタンスルフィニル−プロポキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
ジクロロメタン中の実施例２９（２５ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）溶液に０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、１４ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間撹拌後に、トリフェニルホスフィン（５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で更に３０分間撹拌後に、該反応混合物を真空下で濃縮した。該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、白色固体の標題化合物（１１ｍｇ、４２％収率）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４１７。

（実施例３１）

(２Ｓ)−４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−６−オキシラニルメトキシ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例１（３１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、(２Ｓ)−(＋)−グリシジルノシレート(nosyate)（３１１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで４時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、そして該固体をろ過した。該ろ液をブラインを用いて洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用）によって精製して、標題化合物（３４０ｍｇ、９２％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３６９．１。

（実施例３２）

(２Ｒ)−４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−６−オキシラニルメトキシ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
該標題化合物は、実施例３１の製造と同様な様式で、実施例１を(２Ｒ)−(−)−グリシジル・ノシレートを用いて処理することによって得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３６９．２。

（実施例３３）

(２Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ}−４−メタンスルホニル−ブタン−２−オール
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジメチルスルホン（２８２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、そして実施例３２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタンを用いて希釈し、そして１％ＮａＨ_２ＰＯ_４溶液を用いて洗浄した。該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、白色固体の標題化合物（２０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４６３．２。

（実施例３４）

(２Ｓ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−４−メタンスルホニル−ブタン−２−オール
実施例３１は、実施例３３の製造について記載する製法を用いて、標題化合物（４０％）に変換した。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４６３．２。

以下の実施例は、実施例２から実施例４の変換について記載するのと同様な製法を用いて、適当なキラルエポキシド、実施例３１および実施例３２を、トリアゾールを用いて処理することによって製造した。

（実施例４３）

５−メチル−４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
Ａ．５−メチル−４−フェノキシ−６−(３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−メチル−４−フェノキシピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール（１．４７ｇ、６．１ｍｍｏｌ、製造についてWO 0071129を参照）、１−ピペリジンプロパノール（１．７４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴン下、０℃で、ＤＥＡＤ（１．９ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、次いでＲＴで１時間撹拌した。該揮発物を真空下で除去した。該残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２中の(２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ)を使用）によって精製して、ベージュ色固体の目的生成物（１．６ｇ、７２％収率）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３６７。

Ｂ．５−メチル−４−ヒドロキシ−６−(３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
塩酸（１Ｎ、１５ｍｍｏｌ）中の上記化合物Ａ（１．７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。該生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝２／８（重量比）中の２Ｍ ＮＨ_３溶液を使用］によって精製して、白色固体の５−メチル−４−フェノキシ−６−(３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（１．１ｇ、７５％収率）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２９１。

Ｃ．４−クロロ−５−メチル−６−(３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
ＰＯＣｌ_３（８ｍＬ）中の化合物Ｂ（０．４５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）溶液を、８０℃で５時間撹拌した。該揮発物を真空下で除去した。該残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして該溶液を氷冷ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインを用いて連続して洗浄し、乾燥し、そしてろ過した。該揮発物を濃縮して、黄色固体の４−クロロ−５−メチル−６−(３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（０．４７ｇ、９８％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３０９。

Ｄ．５−メチル−４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｃ（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ヒドロキシインドール（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。該固体をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて洗浄し、そして該ろ液を濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（２Ｍ ＭｅＯＨ溶液）／酢酸エチル中の２０％ ＮＨ_３を使用］によって精製して、黄色固体の標題化合物（２４ｍｇ、４４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４２０．２。

以下の化合物は、適当なヒドロキシインドールおよびアミノインドールを用いて、実施例４３の製造について記載するのと同様な製法を用いて製造した。

（実施例５１）

４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５−メチル−６−(２−ピペリジン−４−イル−エトキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１６８ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）溶液に０℃で、ＤＥＡＤ（７６μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分間撹拌後に、４−ピペリジンエタノール（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を更に５分間撹拌した。次いで、実施例１を加え、そして該反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、そして１８時間撹拌した。次いで、該反応混合物を真空下で濃縮し、そしてこのものをプレパラティブＨＰＬＣ、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｎ塩酸を加え、そして該混合物を真空下で濃縮して、桃色気味の固体（３０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４２４．２３。

以下の実施例は、適当なアルコールを用いて実施例１を処理することによって、実施例５１の製造について記載するのと同様な製法を用いて製造した。

（実施例７１）

{１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシメチル]−３−メタンスルホニル−プロピル}−ジメチル−アミン
工程Ａ．ＤＭＦ／ＴＨＦの混合物（１：１、１ｍＬ）中の実施例６４（２０ｍｇ、０．０３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１ｍｇ、０．０３３６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を２０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．２ｍＬ、過剰量）を加え、そして該反応混合物を更に３０分間撹拌し、このものを水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物上にそそぎ、そして相分離した。該水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、ろ過し、真空下で濃縮し、そしてこのものを更に精製することなく次の工程に使用した。

工程Ｂ．
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記の工程で得られる物質に、ＮＨ_４ＣＯ_２Ｈ（２１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）を加え、そして該反応混合物を室温で２４時間撹拌した。更なるＮＨ_４ＣＯ_２Ｈ（２１ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加え、該反応混合物を７０℃まで１５分間加熱し、次いで室温で１４時間とした。次いで、該反応混合物をセライト（登録商標）を通してろ過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いてすすいだ。該ろ液を水洗し（２０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶かし、ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮して標題化合物（３．５ｍｇ、２工程で２１％）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４９０。

実施例６４の製造について必要な中間体は、以下の通り製造した。

(１−ヒドロキシメチル−３−メタンスルホニル−プロピル)−カルバミン酸ベンジルエステル
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のＣｂｚ−Ｌ−メチオニンメチルエステル（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で水（８ｍＬ）中のオキソン(Oxone)（登録商標）（１．５３ｇ、５．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。該氷浴を除き、そして該反応混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮して揮発性物質を除去し、次いで該残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）にそそいだ。相分離し、そして該水相をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機抽出物を合わせて水洗し（４０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮して生成物（６１２ｍｇ）（１００％以上の収率）を得て、このものは更に精製することなく使用した。

ジクロロメタン（６ｍＬ）中の上記工程で得た物質（３５０ｍｇ）の溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍヘキサン溶液、２．３３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を１時間撹拌し、次いでこのものを低温でロッシェル(Rochelle's)塩（飽和水溶液、１０ｍＬ）を用いてクエンチし、そして室温で更に１時間撹拌した。該反応混合物を分液ろうと中にそそぎ、そして相分離した。該水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮して、白色固体のアルデヒドおよびアルコールの混合物を得た。固体をジクロロメタン（６ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却し、そしてＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍヘキサン溶液、１．５９ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えることによって、該物質を該反応条件に再度置いた。該反応混合物を０℃まで２時間かけてゆっくりと昇温させ、その後にロッシェル塩（飽和水溶液、１０ｍＬ）を用いてクエンチし、室温で更に１時間撹拌した。相分離し、該水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。次いで、該残渣をジクロロメタン：ヘキサン（１：２）の混合物を用いてトリチュレートして、白色固体の(１−ヒドロキシメチル−３−メタンスルホニル−プロピル)−カルバミン酸ベンジルエステル（１１８ｍｇ、４２％収率）を得た。

（実施例７２）

５−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−ペンタン−２−オール
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の実施例５８（１６ｍｇ、０．０４０４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（３ｍｇ、０．０８０８ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を３０分間撹拌した。更なるＮａＢＨ_４（５ｍｇ）を加え、そして該混合物を１０℃で２時間、および室温で２時間撹拌した。次いで、該反応混合物をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）上にそそいだ。相分離し、そして該有機層を乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲル上に吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルを使用）によって精製して、標題化合物（１０ｍｇ、６３％収率）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３９９．５。

（実施例７３）

２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルアミン
Ａ．１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オン
アセトン（１００ｍＬ）中の実施例１（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、クロロアセトン（１．０２ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で６時間加熱した。該混合物を冷却し、そして濃縮してベージュ色固体を得て、このものを酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を用いて洗浄した。該ろ液をシリカゲルの短いパッドを通すことによって精製して、明ベージュ色固体の目的生成物（３．３４ｇ、９１％収率）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３６９。

Ｂ．２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルアミン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記化合物Ａ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)_３（８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ）およびモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）の混合物を、ＲＴで終夜撹拌した。別の部のギ酸アンモニウム（１００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)_３（８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を更に５時間撹拌した。該固体をろ過し、そして該ろ液をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。該目的の画分を凍結乾燥して、白色固体の目的化合物のＴＦＡ塩（２０ｍｇ、２８％収率）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３７０。

（実施例７４）

{２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチル}−メチルアミン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例７３の化合物Ａ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)_３（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸（２０μＬ）および３Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）の混合物を、ＲＴで２０時間撹拌した。該固体をろ過し、そして該ろ液をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、白色固体の標題化合物（２１ｍｇ、３７％収率）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３８４。

（実施例７５）

[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イル]−メタノール
無水ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン下、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（０．４８ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ、１．０Ｍ、２．５当量）を滴下した。５分後に、該混合物を−１５℃まで昇温させ、そしてこのものを更に１５分間撹拌した。１滴のエタノールを加え、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ）、酢酸エチル（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えることによって、該反応をクエンチした。３０分後に、該混合物をろ過して、生成した固体を除去した。該ろ液を乾燥し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルを用いるクロマトグラフィー精製（４０〜７５％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）を行なった。目的の画分を濃縮して、透明な油状物の標題化合物（３９ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３２７．３。

（実施例７６）

[５−メチル−４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イル]−カルバミン酸３−ピペリジン−１−イル−プロピルエステル
Ａ．アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の４−クロロ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ヒドロキシインドール（４２４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン下で、トリエチルアミン（６．６５ｍｍｏｌ、０．９３ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で１７時間撹拌後に、溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（２０％〜３０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）を行なった。該溶媒を真空下で除去して、白色固体の５−メチル−４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．５８ｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３３７．２。

Ｂ．ピリジン（２０ｍＬ）中の化合物Ａ（５７５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化リチウム（１７ｍｍｏｌ、２．３ｇ）を加えた。該混合物を４５時間還流下で撹拌した。該混合物を冷却し、次いでピリジンを真空下で除去した。残りの固体物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。該溶出液を真空下で除去することにより、褐色固体の５−メチル−４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸（２２８ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３２３．１。

Ｃ．ジオキサン（７ｍＬ）中の化合物Ｂ（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液に、粉砕した４Åモレキュラーシーブ（約５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３ｍｍｏｌ、１８μＬ）およびＤＰＰＡ（０．１３ｍｍｏｌ、２８μＬ）を加えた。該混合物をアルゴン下、５０℃で６時間加熱し、続いてジオキサン（２．０ｍＬ）中の３−ピペリジンプロパーノール（１．１ｍｍｏｌ、１５６ｍｇ）を加え、７６℃まで昇温させ、次いでこのものを約１６時間撹拌した。該反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製した。次いで、得られた生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。次いで、該油状物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー精製（クロロホルム中の１％トリエチルアミンおよび１０％メタノールを用いて溶出）を行なった。該溶媒を真空下で除去することにより、橙色油状物の標題化合物（９．２ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３２３．２。

（実施例７７）

４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−６−(モルホリン−２−イルメトキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
Ａ．ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の(２Ｓ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルモルホリン［２８．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、製造についてHeterocycles (1993), 35(1), 105を参照］の溶液に０℃で、メタンスルホニルクロリド（１８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでこのものを酢酸エチル（５ｍＬ）を用いて希釈した。該混合物を１Ｍ ＫＨＳＯ_４溶液およびブラインを用いて連続して洗浄した。該有機層を分離し、乾燥し、そしてこのものを濃縮して油状物である粗生成物（３８ｍｇ、９９％）を得て、このものを次の工程に直接に使用した。

ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の粗化合物（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、実施例１（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで４８時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンを用いて洗浄し、そしてろ過した。該ろ液を水洗し、乾燥し、そして濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ゲルの(２Ｓ)−２−メタンスルホニルオキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ、２２．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝５１２。

Ｂ．化合物Ａ（１５ｍｇ）を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）中に０℃で溶解し、この温度で１０時間撹拌し、そしてこのものを冷蔵庫中で７２時間保存した。該混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて中和し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。該目的生成物を含有する画分をＮａＨＣＯ_３を用いて中和し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。該抽出物を乾燥し、濃縮し、そして該残渣を凍結乾燥して固体の標題化合物（２ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４１２。

（実施例７８）

６−(５−ジフルオロメチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
Ａ．４−ヒドロキシ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．５ｍｍｏｌ、３３１ｍｇ）を、エタノール中のヒドラジン混合物（４：１、２ｍＬ）中に溶解し、そして該混合物を９０℃で８時間加熱した。該混合物をＲＴまで冷却し、真空下で濃縮して、オフホワイト色固体の４−[[２,４−ジフルオロ−５−[(メトキシアミノ)カルボニル]フェニル]アミノ]−５−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸ヒドラジド（３００ｍｇ、９７％）を得た。

Ｂ．化合物Ａ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびジフルオロ酢酸を、オキシ塩化リン（３ｍＬ）に加え、そして得られた混合物を１２０℃で１０時間加熱した。該反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の間で分配した。該有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、ろ過し、そして濃縮した。次いで、得られた油状物残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そして４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（０．１３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムを加えた。得られた混合物を５０℃で５時間撹拌し、次いでこのものを周囲温度まで冷却し、そしてジクロロメタンを用いて希釈した。該有機層を水洗し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、ろ過し、濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣによる精製により、白色固体の標題化合物（２２ｍｇ、３１％総収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４１５．１４。

（実施例７９）

[(１Ｒ,２Ｓ]−２−ジメチルアミノプロピオン酸−[２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]]−１−メチルエチルエステル
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例１５（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−アラニン（４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ）の混合物を１６時間撹拌した。該揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。該目的画分を集め、塩酸（１Ｍ）を用いて処理し、次いで凍結乾燥して白色固体の標題化合物（６９ｍｇ、６３％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４７０。¹H NMR (CD₃OD): δ 1.45 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 2.43 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 2.98 (s, 6H); 3.65 (s, 2H); 4.19 (d, 2H, J = 2.75 Hz); 5.10 (m 1H); 6.23 (s, 1H); 6.90 (m, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.66 (s, 1H), 7.75 (s, 1H)。

（実施例８０）

[(１Ｒ),２Ｓ]−２−アミノ−４−メチルペンタン酸[２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]]−１−メチルエチルエステル
工程Ａ．
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例１５（９３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシン（１５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の混合物を終夜撹拌した。該揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、白色固体の２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタン酸[２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]]−１−メチルエチルエステル（１４５ｍｇ、単一のジアステレオマー、７８％収率）を得た。

工程Ｂ
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の上記工程Ａ由来の化合物（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２６ｍｇ）、およびギ酸アンモニウム（４００ｍｇ）を、ＲＴで４時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、そして濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。目的画分を集め、１Ｎ塩酸と一緒に混合し、そして凍結乾燥して白色固体の標題化合物（９２ｍｇ、８４％収率）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４８４。¹H NMR (CD₃OD): δ 0.99 (m, 6H), 1.45 (d, 3H, J = 8.2 Hz), 1.70 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.03 (t, 1H), 4.20 (d, 2H, J = 4.40 Hz), 5.45 (m 1H), 6.23 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.75 (s, 1H)。

（実施例８１）

[(１Ｒ),２Ｓ]−２−アミノプロピオン酸２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルエステル；
工程Ａ．
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例１５（６０ｍｇ、０．０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−アラニン（８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の混合物を終夜撹拌した。該揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、白色固体のホモキラルな２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸[２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]]−１−メチルエチルエステル（７７ｍｇ、８４％収率）を得た。

工程Ｂ．
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の上記工程Ａ由来の化合物（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（２００ｍｇ）の混合物をＲＴで３０分間撹拌した。該混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、次いでこのものをセライト（登録商標)のパッドを通してろ過した。該ろ液を水洗し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、そして濃縮した。該生成物を１Ｎ塩酸と一緒に混合し、そして凍結乾燥して白色固体の標題化合物（５３ｍｇ、９９％収率）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４４２。¹H NMR (CD₃OD): δ 1.45 (d, 3H, J = 6.60 Hz), 1.56 (d, 3H, J = 7.47 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.13 (q, 1H), 4.18 (d, 2H, J = 3.96 Hz), 5.45 (m 1H); 6.23 (s, 1H); 6.90 (dd, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.66 (s, 1H), 7.75 (s, 1H)。

（実施例８２）

４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−(３−メタンスルホニル−プロポキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
Ａ．
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４−フェノキシ−５−メチル−６−ヒドロキシピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）（これは、WO 00/71129（これは、本明細書の一部を構成する）中で製造する通り）、３−メタンスルホニルプロパン−１−オール（１．１５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（２．１７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＤＥＡＤ（１．４２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＲＴで１時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去した。該残渣をジクロロメタン中に溶解し、ブラインを用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）。該揮発物を除去し、そして得られた固体をジクロロメタンを用いてトリチュレートして、白色固体の６−(３−メタンスルホニルプロポキシ)−５−メチル−４−フェノキシピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（１．１ｇ、７３％収率）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３６２。

Ｂ．６−(３−メタンスルホニル−プロポキシ)−５−メチル−４−フェノキシピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（１．１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。該揮発物を真空下で除去した。該白色固体をジエチルエーテル／ヘキサン（２：１）を用いてトリチュレートして、白色固体の６−(３−メタンスルホニル−プロポキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−オール（８２０ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２８６。

Ｃ．６−(３−メタンスルホニル−プロポキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−オール（６２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）の混合物を、８５℃で３時間加熱した。ＰＯＣｌ_３を真空下で除去して黄色固体を得て、このものをジクロロメタン中に溶解し、そして冷ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインを用いて連続して洗浄した。該有機物を乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗クロロイミデート中間体（６１０ｍｇ）を得て、このものをＤＭＦ中の４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（６６４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、１６０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の予め混合した溶液に０℃で加えた。得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌し、そしてジクロロメタンを用いて希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液を用いて洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ジクロロメタン〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製した。目的の画分を集め、そして真空下で濃縮して固体を得て、このものをＭｅＯＨを用いて洗浄して、白色固体の標題化合物（６１０ｍｇ、６５％収率）を得た。ＨＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋（Ｃ_２０Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_４Ｓとして計算値）計算値：432.12675；実測値：433.1329。¹H NMR (d-DMSO) δ 11.36 (br, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.99 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 6.16 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.05 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.50 (m, 2H)。元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_４Ｓ・０．４Ｈ_２Ｏとして計算）計算値：Ｃ ５４．５８；Ｈ ４．８４；Ｎ １２．５６；Ｓ ７．２９。実測値：Ｃ ５４．６１；Ｈ ４．９２；Ｎ １２．６５；Ｓ ７．３３。

（実施例８３）

Ｎ−{３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロピル}−メタンスルホンアミド
Ａ．
４−フェノキシ−５−メチル−６−ヒドロキシピロロ−[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン（１．０５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、１,３−ジブロモプロパン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２時間加熱した。該溶媒を真空下で除去した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン〜２０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、粗中間体（１．３５ｇ、８６％収率）を得た。本中間体（１．３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中でメタンスルホンアミド（２．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４ｇ、２９ｍｍｏｌ）と一緒に２時間加熱した。該混合物を冷却し、ジクロロメタンを用いて希釈し、５％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を用いて２回洗浄し、乾燥して濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、白色固体のＮ−[３−(５−メチル−４−フェノキシ−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)−プロピル]−メタンスルホンアミド（１．１ｇ、８１％）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３７７。

Ｂ．上記工程Ａ由来の化合物を、実施例２４の製造について記載するのと同様な製法によってメタンスルホンアミドを用いて処理して、Ｎ−[３−(４−ヒドロキシ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)−プロピル]−メタンスルホンアミド（６４％収率）を得た。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３０１。

Ｃ．Ｎ−[３−(４−ヒドロキシ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)−プロピル]−メタンスルホンアミド（５３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３の混合物を、８０℃で１．５時間加熱した。該揮発物を除去し、そして該残渣をジクロロメタンを用いて希釈し、冷ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインを用いて連続して洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮して粗クロロイミデート中間体（６１０ｍｇ）を得て、このものをＤＭＦ（８ｍＬ）中、８０〜８５℃で２時間、４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（４９５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）と一緒に加熱した。該混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、そして該固体をろ過した。該ろ液を濃縮し、そして該残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製した。該目的生成物を更にプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、黄褐色固体の標題化合物（２９０ｍｇ、３４％収率）を得た。ＨＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋（Ｃ_２０Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_４Ｓとして計算）計算値：447.1376；実測値：448.1476。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.75 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.32 Hz), 6.88 (m, 1H), 4.04 (t, 2H, J = 5.72 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 6.16 Hz), 2.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.04 (m, 2H)。元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_４Ｓ・１．０Ｈ_２Ｏ・０．１８ＴＦＡとして計算）計算値：Ｃ ５０．５７；Ｈ ４．７３；Ｎ １４．６１；Ｓ ６．８０。実測値：Ｃ ５０．４４；Ｈ ４．８７；Ｎ １４．５１；Ｓ ６．７０。

Claims (6)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   ＺはＯであり；
   ＸおよびＹは独立して、Ｏ、ＯＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯ、ＣＯ₂、ＮＲ¹⁰、ＮＲ¹¹ＣＯ、ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹³、ＮＲ¹⁴ＣＯ₂、ＮＲ¹⁵ＳＯ₂、Ｒ¹⁶ＳＯ₂ＮＲ¹⁷、ＳＯ₂ＮＲ¹⁸、ＣＯＮＲ¹⁹、ハロゲン、ニトロ、およびシアノからなる群から選ばれるか、あるいは
   ＸまたはＹは存在せず；
   Ｒ¹は、水素、ＣＨ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＳＨ、ＳＣＨ₃、ＯＣＯＲ²¹、ＳＯＲ²²、ＳＯ₂Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁴Ｒ²⁵、ＣＯ₂Ｒ²⁶、ＣＯＮＲ²⁷Ｒ²⁸、ＮＨ₂、ＮＲ²⁹ＳＯ₂ＮＲ³⁰Ｒ³¹、ＮＲ³²ＳＯ₂Ｒ³³、ＮＲ³⁴ＣＯＲ³⁵、ＮＲ³⁶ＣＯ₂Ｒ³⁷、ＮＲ³⁸ＣＯＮＲ³⁹Ｒ⁴⁰、ハロゲン、ニトロ、またはシアノであり；
   Ｘがハロ、ニトロ、またはシアノである場合には、Ｒ²は存在せず、そしてＹがハロ、ニトロまたはシアノである場合には、Ｒ³は存在しないという条件で、
   Ｒ²およびＲ³は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
   Ｒ⁶は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＯＲ⁹、またはハロゲンであり；
   Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²¹、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹およびＲ⁴⁰は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
   Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ³³およびＲ³⁷は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
   Ｒ⁴²は、
   

   

   であり、ここで、
   (Ｒ⁴³)_nにおいて、ｎは０、１または２であり、各Ｒ⁴³は独立して、水素、フッ素、塩素、およびメチルからなる群から選ばれ；
   Ｒ⁴⁴は、メチルまたは水素であり；
   但し、
   ａ．ＸがＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ¹³ＣＯ₂、またはＮＲ¹⁴ＳＯ₂である場合には、Ｒ²は水素ではあり得ず；そして、
   ｂ．ＹがＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ¹³ＣＯ₂、またはＮＲ¹⁴ＳＯ₂である場合には、Ｒ³は水素ではあり得ない］
   の化合物、若しくはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩、若しくは溶媒和物。
2. Ｒ¹は水素またはメチルであり；Ｒ⁶は水素であり；Ｒ³は低級アルキルであり；そして、Ｚは酸素である、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ¹は水素であり；Ｒ³は低級アルキルであり；Ｙは存在せず；Ｘは酸素または窒素であり；Ｒ⁴³はフルオロまたは水素であり；そして、Ｒ⁴⁴は水素またはメチルである、請求項１記載の化合物。
4. Ｘは酸素であり；Ｒ²は置換アルキルであり；そして、Ｒ⁴³はフルオロである、請求項１記載の化合物。
5. ４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール；
   １−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−４−(アミノスルホニル)アミノブタン−２−オール；
   Ｎ−{３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−メタンスルホンアミド；
   (２Ｓ)−３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−１,２−ジオール；
   (２Ｒ)−３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−１,２−ジオール；
   (２Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
   (２Ｓ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
   (２Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
   (２Ｓ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
   ２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−エタノール；
   Ｎ−{２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−エチル}−メタンスルホンアミド；
   (２Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−４−メタンスルホニル−ブタン−２−オール；
   (２Ｓ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−４−メタンスルホニル−ブタン−２−オール；
   ５−メチル−４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；
   ４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−６−(２−ピペリジン−４−イル−エトキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；
   ４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−６−(３−ピリジン−４−イル−プロポキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；
   {１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシメチル]−３−メタンスルホニル−プロピル}−ジメチル−アミン；
   ２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルアミン；
   {２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチル}−メチルアミン；
   ４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−(６−モルホリン−２−イルメトキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；
   [(１Ｒ),２Ｓ]−２−ジメチルアミノプロピオン酸−[２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]]−１−メチルエチルエステル；
   [(１Ｒ),２Ｓ]−２−アミノ−４−メチルペンタン酸[２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]]−１−メチルエチルエステル；
   [(１Ｒ),２Ｓ]−２−アミノプロピオン酸２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルエステル；
   ４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−(３−メタンスルホニル−プロポキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；および
   Ｎ−{３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロピル}−メタンスルホンアミド；
   からなる群から選ばれる、化合物。
6. ４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール；
   (２Ｓ)−３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−１,２−ジオール；
   (２Ｒ)−３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−１,２−ジオール；
   (２Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
   (２Ｓ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロパン−２−オール；
   (２Ｒ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
   (２Ｓ)−１−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
   ５−メチル−４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；
   ４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−６−(２−ピペリジン−４−イル−エトキシ)−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；
   ２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルアミン；
   [(１Ｒ),２Ｓ]−２−ジメチルアミノプロピオン酸−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]]−１−メチルエチルエステル；
   [(１Ｒ),２Ｓ]−２−アミノ−４−メチルペンタン酸[２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]]−１−メチルエチルエステル；
   [(１Ｒ),２Ｓ]−２−アミノプロピオン酸２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−１−メチルエチルエステル；
   ４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−(３−メタンスルホニル−プロポキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン；および
   Ｎ−{３−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ]−プロピル}―メタンスルホンアミド；
   からなる群から選ばれる、化合物。