JP3390765B2 - マイクロスフィアおよびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬物の徐放性マイクロ
スフィアおよびその製造法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】徐放性を有する製剤の製造において、薬
物をマイクロスフィアに多量に取り込ませる技術が開発
されてきている。その一手段として、高分子重合物を含
む油相に水混和性溶媒と脂肪酸塩を添加する方法によっ
て製造されたＯ／Ｗ型マイクロスフィアが提案されてい
る（特開平４−４６１１５および特開平４−４６１１
６）。しかし、該技術においては、工程中に水混和性溶
媒を油相に添加するため、油相での高分子重合物の溶解
度を減少させてしまうことになる。そのため、高分子重
合物を油相中に十分に添加することができず、油相に添
加した薬物が水相に移動してしまうため、薬物のマイク
ロスフィア中への取り込み量が減少するという欠点を有
している。

【０００３】一般に、水溶性薬物をマイクロスフィアに
取り込ませる方法として相分離法と液中乾燥法が知られ
ている。相分離法は、コアセルベート滴の制御が難しい
上に得られるマイクロスフィアの形状が均一ではなく、
また粒子径が比較的大きくなるという欠点を持つ。液中
乾燥法ではＯ／Ｏ型、Ｗ／Ｏ／Ｗ型およびＯ／Ｗ型が知
られている。Ｏ／Ｏ型は大量の有機溶媒を使用しなけれ
ばならないという大きな欠点を有する。Ｗ／Ｏ／Ｗ型
は、有機溶媒の使用量は少量で済むが、乳化操作を２回
も繰り返す必要があり、工程が複雑であるという欠点を
持つ。それに対して、Ｏ／Ｗ型液中乾燥法では、有機溶
媒の使用量が少量であり、１回の乳化操作で任意の粒子
径のマイクロスフィアを調製することができるという点
で上記Ｏ／Ｏ型、Ｗ／Ｏ／Ｗ型よりも優れているが、水
溶性薬物に適用した場合、水溶性薬物の水相への分配が
起きるためマイクロスフィア中に取り込まれる薬物量が
全く無いか極めて少なくなるという欠点がある。これを
克服するために、上記方法が提案されているものの水溶
性薬物のマイクロスフィアへの取り込み量は十分ではな
い。

【０００４】このように、薬物の取り込み率が高い徐放
性マイクロスフィアの開発は十分になされていないとい
うのが現状である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、高分子重合
物を含有するマイクロスフィアにおいて、薬物が効率良
く取り込まれ、かつ優れた徐放性を有するマイクロスフ
ィアおよびその製造法を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記状況
に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、薬物と高分子重合物を
含有するマイクロスフィアの製造において、従来のマイ
クロスフィアの製造において添加されている水混和性溶
媒や脂肪酸塩等に変えて、疎水性ホスト化合物を添加す
ることによって、予想外にも薬物のマイクロスフィアへ
の取り込み率が増加し、さらに優れた徐放性を発揮する
ことを見い出した。

【０００７】 本発明は、この知見に基づき、さらに研究
を行なった結果、完成されたものである。

【０００８】すなわち、本発明は、下記（１）〜（１
６）に関する。 （１）薬物、高分子重合物および疎水性ホスト化合物を
含有するマイクロスフィア。 （２）薬物、高分子重合物および疎水性ホスト化合物を
含有させた溶液を油相とし、これを水中に乳化して得ら
れるＯ／Ｗ型乳化物を液中乾燥法に付すことによって製
造される（１）記載のマイクロスフィア。 （３）薬物が水溶性薬物である（１）又は（２）記載の
マイクロスフィア。 （４）水溶性薬物が水に対して３０ｐｐｍ以上の濃度で
溶解する水溶性薬物である（３）記載のマイクロスフィ
ア。 （５）水溶性薬物が水に対して２５℃で１％以上の濃度
で溶解する水溶性薬物である（３）又は（４）記載のマ
イクロスフィア。 （６）水溶性薬物がニテンピラムである（３）〜（５）
のいずれかに記載のマイクロスフィア。 （７）高分子重合物の平均分子量が１０００〜１５０，
０００である（１）〜（６）のいずれかに記載のマイク
ロスフィア。 （８）マイクロスフィア全量に対して高分子重合物を４
０〜９９％（Ｗ／Ｗ）、高分子重合物に対して薬物を
０．０５〜７０％（Ｗ／Ｗ）、薬物に対して疎水性ホス
ト化合物をモル比で０．０５〜５．０（ｍｏｌ／ｍｏ
ｌ）含有することを特徴とする（１）〜（７）のいずれ
かに記載のマイクロスフィア。 （９）薬物、高分子重合物および疎水性ホスト化合物を
含有させた溶液を分散相とし、これを連続相に乳化して
得られる乳化物を液中乾燥法に付すことを特徴とする
（１）記載のマイクロスフィアの製造法。 （１０）薬物、高分子重合物および疎水性ホスト化合物
を含有させた溶液を油相とし、これを水中に乳化して得
られるＯ／Ｗ型乳化物を液中乾燥法に付すことを特徴と
する（１）記載のマイクロスフィアの製造法。 （１１）薬物がニテンピラムである（９）又は（１０）
記載のマイクロスフィアの製造法。 （１２）油相に高分子重合物を約３０から９０％（Ｗ／
Ｗ）含有させることを特徴とする（１０）記載のマイク
ロスフィアの製造法。 （１３）（１）〜（８）のいずれかに記載のマイクロス
フィアを含有することを特徴とする医薬用組成物。 （１４）（１）〜（８）のいずれかに記載のマイクロス
フィアを含有することを特徴とする農園芸用組成物。 （１５）薬物が農薬活性成分である（１）〜（８）のい
ずれかに記載のマイクロスフィアと、該マイクロスフィ
ア中の農薬活性成分以外の農薬活性成分および（また
は）農園芸用組成物に用いられる添加剤とを含有するこ
とを特徴とする農園芸用組成物。 （１６）組成物全量に対して、マイクロスフィアが０．
１〜８０重量％、該マイクロスフィア中の農薬活性成分
以外の農薬活性成分が１．０〜８０重量％、農園芸用組
成物に用いられる添加剤が１．０〜９５重量％である
（１５）記載の農園芸用組成物。

【０００９】本発明で用いられる薬物としては特に限定
されず、水溶性及び脂溶性のものが用いられるが、水溶
性薬物が好ましい。例えば、医薬、農薬、肥料、化粧
料、香料、食品材料、飼料、殺菌剤、防ばい剤、防虫
剤、殺虫剤、防錆剤等広い分野から選択することができ
る。これら薬物の中でも、例えば水に対して３０ｐｐｍ
以上の濃度で溶解する水溶性薬物が好ましく、特に水に
対して２５℃で約１％以上、好ましくは約２０％以上の
濃度で溶解する水溶性薬物が好適である。

【００１０】以下に、有効成分となる薬物の例示を挙げ
る。

【００１１】１．医薬成分 (i)抗生物質 塩酸テトラサイクリン、アンシピリン、ピペラシリンな
ど (ii)解熱・鎮痛・消炎剤 サリチル酸ナトリウム、スルピリン、インドメタシンナ
トリウム、塩酸モルヒネなど (iii)鎮咳去たん剤 塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、
リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノールなど (iv)鎮静剤 塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピンなど (v)抗潰瘍剤 メタクロプロミド、塩酸ヒスチジンなど (vi)不整脈治療剤 塩酸プロプラノール、塩酸アルプレノールなど (vii)降圧利尿剤 ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジンなど (viii)抗凝血剤 ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウムなど ２．農薬成分 (i)殺虫剤 (a)カーバメイト系 ＰＨＣ；プロポキスル（propoxur）、ＭＩＰＣ；イソプ
ロカルブ（isoprocarb）、ＢＰＭＣ；フェノブカルブ
（fenobucarb）、ＭＰＭＣ；キシリルカルブ（xylylcar
b）、ＭＴＭＣ；メトルカルブ（metolcarb）、ＸＭＣ、
エチオフェンカルブ（ethiofencarb）、ＮＡＣ；カルバ
リル（carbaryl）、ピリミカーブ（pirimicarb）、ベン
ダイオカルブ（bendiocarb）、カルボフラン（carbofur
an）、フラチオカルブ（furathiocarb）、カルボスルフ
ァン（carbosulfan）、ベンフラカルブ（benfuracar
b）、メソミル（methomyl）など (b)合成ピレスロイド系 シフルトリン（cyfluthrin）、ペルメトリン（permethr
in）、シペルメトリン（cypermethrin）、シハロトリン
（cyhalothrin）、フェンプロパトリン（fenpropathri
n）、フェンバレレート（fenvalerate）、フルシトリネ
ート（flucythrinate）、フルバリネート（flvalinat
e）、エトフェンプロックス（ethofenprox）、シクロプ
ロトリン（cycloprothrin）、レスメトリン（resmethri
n）、アレスリン（allethrin）など (c)有機リン系 ＭＰＰ；フェンチオン（fenthion）、ＭＥＰ；フェニト
ロチオン（fenitrothion）、プロパホス（propapho
s）、シアノホス（cyanophos）、プロチオホス（prothi
ofos）、スルプロホス（sulprofos）、プロフェノホス
（profenofos）、ＥＰＮ、シアノフェンホス（cyanofen
phos）、アセフェート（acephate）、ＥＳＰ；オキシデ
プロポス（oxydeprofos）、エチルチオメトン（disulfo
ton）、チオメトン（thiometon）、ＰＡＰ；フェントエ
ート（phenthoate）、マラソン（malation）、ジメトエ
ート（dimethoate）、バミドチオン（vamidothion）、
ピラクロホス（pyraclofos）、ＤＥＰ；トリクロルホン
（trichlorfon）、ＢＲＰ；ナレッド（naled）、ＤＤＶ
Ｐ；ジクロルボス（dichlorvos）、ＣＶＰ；クロルフェ
ンビンホス（chlorfenvinphos）、ＣＶＭＰ；テトラク
ロルビンホス（tetrachlorvinphos）、モノクロトホス
（monocrotophos）、ホサロン（phosalone）、クロルピ
リホスメチル（chlorpyrifos-methyl）、クロルピリホ
ス（chlorpyrifos）、ピリミホスメチル（pirimiphosme
thyl）、ダイアジノン（diazinon）、エトリムホス（et
rimfos）、ピリダフェンチオン（pyridaphenthion）、
キナルホス（quinalphos）、イソキサチオン（isoxathi
on）、ＤＭＴＰ；メチダチオン（methidathion）、サリ
チオン（dioxabenzofos）など (d)有機塩素系 ベンゾエピン（endosulfan）など (e)その他 チオシクラム（thiocyclam）、ベンスルタップ（bensul
tap）、ブプロフェジン（buprofezin）、フルフェノク
スロン（flufenoxuron）、ジフルベンズロン（difluben
zuron）、クロルフルアズロン（chlorfluazuron）、ニ
テンピラム（nitenpyram）、カルタップ塩酸塩（carta
p）、イミダクロプリド、N-シアノ-N'-(2-クロロ-5-ピ
リジルメチル)-N'-メチルアセトアミジン、1-(2-クロロ
-5-チアゾリルメチル)-3-メチル-2-ニトログアニジン、
1-[N-(6-クロロ-3-ピリジルメチル)-N-メチル]アミノ-1
-メチルアミノ-2-ニトロエチレンなど (ii)殺菌剤 (a)Ｎ−ヘテロ環系エルゴステロール阻害剤 トリフルミゾール（triflumizole）、トリホリン（trif
orine）など (b)カルボキシアミド系 メプロニル（mepronil）、フルトラニル（flutoluani
l）、ペンシクロン（pencycuron）、オキシカルボキシ
ン（oxycarboxin）など (c)ジカルボキシイミド系 イプロジオン（iprodione）、ビンクロゾリン（vincloz
olin）、プロシミドン（procymidone）など (d)ベンゾイミダゾール系 ベノミル（benomyl）など (e)ポリハロアルキルチオ系 キャプタン（captan）など (f)抗生物質剤 カスガマイシン（kasugamycin）、ミルディオマイシン
（mildiomycin）、バリダマイシンＡ（validamycin A）
など (g)有機リン系 エジフェンホス（edifenphos）、イプロベンホス（ipro
benfos）、ＩＢＰ (h)有機塩素系 フサライド（fthalide）、ＴＰＮ；クロロタロニル（ch
lorothalonil）など (i)硫黄系 ジネブ（zineb）、マンネブ（maneb）など (j)その他 ジクロメジン（diclomezin）、トリシクラゾール（tric
yclazole）、ピロキロン（pyroquilon）、イソプロチオ
ラン（isoprothiolane）、プロベナゾール（probenazol
e）、アニラジン（anilazine）、オキソリニック酸（ox
olinic acid）、ジメチリモール（dimethirimol）、フ
ェリムゾン （ferimzone）など (iii)除草剤 (a)スルホニル尿素系 イマゾスルフロン、ベンスルフロンメチル（bensulfuro
n-methyl）など (b)トリアジン系 シメトリン（simetryn）、ジメタメトリン（dimethamet
ryn）など (c)尿素系 ダイムロン（dymron）など (d)酸アミド系 プロパニル（propanil）、プレチラクロール（pretilac
hlor）、メフェナセット（mefenacet）など (e)カルバメート系 スエップ（swep）、チオベンカルブ（thiobencarb）な
ど (f)ダイアゾール系 オキサジアゾン（oxadiazon）、ピラゾレート（pyrazol
ate）など (g)ジニトロアニリン系 トリフルラリン（trifluralin）など (h)その他 ピリブチカルブ（pyributicarb）、ジチオピル（dithio
pyr）など ３．肥料成分 (i)窒素肥料 硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、尿素など (ii)リン酸肥料 過リン酸石灰、重過リン酸石灰など (iii)カリ肥料 塩化カリウム、硫酸カリウムなど 本発明において上記薬物を１種または２種以上組み合わ
せて用いることができる。上記のうち好ましくは，カル
タップ塩酸塩，ニテンピラム，バリダマイシンＡ，プロ
ベナゾール，アセフェート，トリシクラゾール，フェリ
ムゾン，イマゾスルフロン，ベンスルタップ，エトフェ
ンプロックス，フルシトリネート，フサライド，ＭＥ
Ｐ，ＭＴＭＣ，ＢＰＭＣ等である。特に好ましいのは，
カルタップ塩酸塩，ニテンピラム，バリダマイシンＡ，
イマゾスルフロン，ベンスルタップ，アセフェート，Ｍ
ＥＰ，フェリムゾン，フサライド等である。

【００１２】薬物の使用量は、高分子重合物の量に対し
て約０．１ないし７０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは約０．
５ないし４０％（Ｗ／Ｗ）である。

【００１３】上記の薬物の使用量の結果、本発明のマイ
クロスフィアには薬物が高分子重合物の量に対して０．
０５ないし７０％（Ｗ／Ｗ）含有される。実用的にはマ
イクロスフィア中の薬物含有量は５％以上が好ましく、
３０％以上がより好ましい。

【００１４】本発明においては、高分子重合物、特に平
均分子量１,０００ないし１５０,０００の高分子重合物
を油相に含ませるが、該高分子重合物は、水に不溶また
は難溶なものであり、例えばポリスチレン、ポリアルフ
ァメチルスチレン等のスチレン系重合物、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン等のオレフィン系重合物、ポリアク
リル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸エステル、
ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリルニトリル等の
アクリル系重合物、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデ
ン等のハロゲン化ビニル重合物、ポリビニルアセテー
ト、ポリブタジエン、ポリイソプレン等の共役ジエン系
重合物、アクリルアミド無水マレイン酸共重合物、ポリ
エチレンテレフタレート、ポリカプロラクトン等のポリ
エステル類、ナイロン６６、ナイロン６等のポリアミ
ド、ポリウレタン、ポリシロキサン、エチルセルロー
ス、シリコンポリマー等およびこれらの変性物が挙げら
れる。これらの高分子重合物は、マイクロスフィアから
の薬物の溶出速度に大きな影響を与えるものである。こ
れらの単独重合物または２種以上の共重合物あるいは単
なる混合物を用いることができる。これらの中で、ポリ
スチレン、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、ポリ
オレフィン、ポリカプロラクトン等のポリエステル類、
エチルセルロース、アクリルアミド無水マレイン酸共重
合物、ポリウレタン、ポリアミド、ポリビニルアセテー
ト、シリコンポリマーが好ましい。

【００１５】これら高分子重合物の油相での濃度は、通
常約１ないし９０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは約３０ない
し９０％（Ｗ／Ｗ）、より好ましくは、約４０ないし９
０％（Ｗ／Ｗ）、特に好ましくは約５０ないし６０％
（Ｗ／Ｗ）である。本発明では、高分子重合物を約３０
ないし９０％（Ｗ／Ｗ）のように高濃度で用いることに
より液中乾燥過程での高分子重合物の析出速度を速く
し、速やかにマイクロスフィアが固化することで薬物の
水相への分配を小さくし、マイクロスフィア中の薬物含
量を増大させることができる。

【００１６】本発明に使用されるこれらの高分子重合物
の平均分子量は、比較的低分子量のものであり約1,000
ないし150,000、好ましくは約2,000ないし100,000であ
り、さらに詳しくは約5,000ないし80,000、最も好まし
くは約5,000ないし40,000である。

【００１７】このように低分子量の高分子重合物を用い
ることによって油相に高濃度で溶解させることが可能と
なり、本発明の効果が得られるものである。特に、上記
の高分子重合物として、ポリスチレンを用いる場合、そ
の平均分子量は約5,000から50,000が好ましく、また、
ポリカプロラクトンを用いる場合には5,000から80,000
が好ましい。

【００１８】マイクロスフィア全量に対する高分子重合
物の含有量は、通常４０〜９９％（Ｗ／Ｗ）、好ましく
は６０〜９５％（Ｗ／Ｗ）、より好ましくは７０〜９０
％（Ｗ／Ｗ）である。

【００１９】本発明で用いられる疎水性ホスト化合物
は、上記薬物をゲスト化合物として、両者で包接化合物
を作るもの、あるいは包接化合物を生成する傾向がある
ものである。疎水性ホスト化合物としては、例えば水に
不溶または難溶なホスト化合物が用いられ、例えば、ナ
フタレン系疎水性ホスト化合物（例えば、１−または２
−メチルナフタレン、２，６−ジイソプロピルナフタレ
ン（２，６−ＤＩＰＮ）、１，１’−ビ−２−ナフトー
ルなど）、トリフェニル系疎水性ホスト化合物（例え
ば、トリフェニルメタン、ジオキシトリフェニルメタン
など）、ベンゾフェノン系疎水性ホスト化合物（例え
ば、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン（２，４−Ｄ
ＨＢ）、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン（４，
４’−ＤＨＢ）、２，２’，４，４’−テトラヒドロキ
シベンゾフェノン（ＴＨＢ）など）、ターフェニル系疎
水性ホスト化合物（例えば、オルトターフェニル、メタ
ターフェニル、パラターフェニルなど）、クラウンエー
テル類、クロプタンドまたはその誘導体、スピロクロマ
ン、ジニトロジフェニル、ペルヒドロトリフェニレンな
どが用いられる。なかでも、トリフェニルメタンなどの
トリフェニル系疎水性ホスト化合物、２−メチルナフタ
レンなどのナフタレン系疎水性ホスト化合物などが好適
である。

【００２０】これら疎水性ホスト化合物の使用量は、ゲ
スト化合物となる薬物の種類により異なるが薬物に対し
てモル比で約０．０５ないし５．０(mol/mol)、好まし
くは約０．１ないし３．０(mol/mol)である。

【００２１】上記薬物、高分子重合物および疎水性ホス
ト化合物を含有させる分散相としては、Ｏ／Ｏ型、Ｏ／
Ｗ型またはＷ／Ｏ／Ｗ型のいずれのマイクロスフィアの
場合でも有機溶媒が用いられる。

【００２２】該有機溶媒としては、沸点が約１２０℃以
下、好ましくは９０℃以下で、且つ連続相と混和しない
性質のもので、高分子重合物を溶解するものであればよ
く、Ｏ／Ｏ型マイクロスフィアの場合は、例えばアセト
ン、アセトニトリル、メタノール、エタノールなどが挙
げられ、またＯ／Ｗ型およびＷ／Ｏ／Ｗ型マイクロスフ
ィアの場合は、例えばハロゲン化アルカン（例、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロメタ
ン、トリクロロエタン、1-クロロブタン、四塩化炭素な
ど）、酢酸エチル、エチルエーテル、シクロヘキサン、
n-ヘキサンなどが挙げられ、これらは２種以上混合して
用いても良い。

【００２３】本発明のマイクロスフィアは、本発明のマ
イクロスフィアの効果を妨げない範囲で、他の添加物を
含有していてもよい。

【００２４】本発明のマイクロスフィアの型としては、
Ｏ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ型、Ｗ／Ｏ／Ｗ型など何れのものでも
よい。なかでも、Ｏ／Ｗ型が好ましい。

【００２５】本発明のマイクロスフィアは、一般に「最
新マイクロカプセル化技術」（発行；総合技術センター
（株））などに記載されている公知のＯ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ
型あるいはＷ／Ｏ／Ｗ型液中乾燥法あるいはそれに準じ
る方法を用いて製造することができる。例えば薬物に高
分子重合物および疎水性ホスト化合物を添加し、連続相
に溶媒に溶解または分散し、連続相で乳化分散して調製
する。乳化して得られる乳化物を液中乾燥法に付すこと
によって製造することができる。

【００２６】Ｏ／Ｏ型乳化物の場合は、具体的には、ま
ず薬物に高分子重合物、疎水性ホスト化合物を添加し、
溶媒に溶解または分散し、これらの溶媒と相溶しない例
えば流動パラフィン等の高沸点有機溶媒中で乳化分散し
て調製する。この場合、分散物の溶媒は極性溶媒が用い
られ、連続相には非極性溶媒が用いられる。

【００２７】Ｏ／Ｗ型乳化物の場合は、具体的には、ま
ず薬物に高分子重合物、疎水性ホスト化合物を添加し、
溶媒に溶解または分散し、ポリビニルアルコール等の水
溶液中で乳化分散して調製する。

【００２８】Ｗ／Ｏ／Ｗ乳化物の場合は、具体的には、
まず薬物を水中に溶解または分散したものを内水相と
し、これを高分子重合物と疎水性ホスト化合物を溶媒に
溶解した油相中で乳化分散し、Ｗ／Ｏ型乳化物を調製す
る。次いで、このＷ／Ｏ型乳化物をポリビニルアルコー
ル等の水溶液中で乳化分散してＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を調
製する。

【００２９】乳化分散は、公知の分散法が用いられる。
例えば、断続振とう法、プロペラ型撹拌機、或いはター
ビン型撹拌機等のミキサーによる方法、コロイドミル
法、ホモジナイザー法、超音波照射法等が挙げられる。

【００３０】以下に、本発明のマイクロスフィアの代表
例であるＯ／Ｗ型マイクロスフィアの製造法をさらに詳
しく説明する。本発明のＯ／Ｗ型マイクロスフィアの製
造法において、油相の高分子重合物量を約３０ないし９
０％（Ｗ／Ｗ）と高濃度で用いる場合は、疎水性ホスト
化合物は任意の成分である。

【００３１】水溶性薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法にてマイ
クロスフィアとする際、油相の高分子重合物量を、通常
１ないし９０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは約３０ないし９
０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは約４０ないし９０％（Ｗ／
Ｗ）、特に好ましくは約５０ないし９０％（Ｗ／Ｗ）と
した上、更に油相に少なくとも１種の疎水性ホスト化合
物を添加し、溶媒に溶解または分散し、ポリビニルアル
コール等の水溶液中で乳化分散して、Ｏ／Ｗ型乳化物を
調整する。疎水性ホスト化合物を添加することにより、
水溶性薬物が水相に分配することを防ぎ、マイクロスフ
ィアへの水溶性薬物の取り込み率を更に高めることがで
きる。

【００３２】本発明では、マイクロスフィアに疎水性ホ
スト化合物を含有させない場合は、高分子重合物を約３
０ないし９０％（Ｗ／Ｗ）のように高濃度で用いること
により液中乾燥過程での高分子重合物の析出速度を速く
し、速やかにマイクロスフィアが固化することで薬物の
水相への分配を小さくし、マイクロスフィア中の薬物含
量を増大させることができる。

【００３３】本発明においては、油相の高分子重合物の
量を約３０ないし９０％（Ｗ／Ｗ）とし、更に油相に少
なくとも１種の疎水性ホスト化合物を添加することによ
って、マイクロスフィアへの薬物の取り込み率を向上さ
せ、かつより優れた徐放性を有するマイクロスフィアを
製造することができる。

【００３４】次いで得られたＯ／Ｗ型乳化物を撹拌しな
がら、Ｏ／Ｗ型液中乾燥を行って油相を固化させた後、
遠心分離或いはフィルターにより、マイクロスフィアを
捕集し、精製水で洗浄する。次いで流動層或いは減圧下
で乾燥を行い粉末とする。

【００３５】このようにして得られる本発明のマイクロ
スフィアは、薬物を多量に取り込んでおり、かつ優れた
徐放性を有しているので、薬物が有する活性効果を効率
よく持続的に発揮させることができる。本発明のマイク
ロスフィアは、安全で低毒性の成分を用いているので、
例えば含まれる薬物が農薬成分である場合は、安全で低
毒性な徐放性農薬として使用することができる。

【００３６】本発明の徐放性マイクロスフィアの使用方
法は、含まれる薬物の種類によって異なる。

【００３７】（１）薬物が医薬成分である場合は、医薬
成分の種類、対象患者によっても異なるが、経口的また
は非経口的に投与することができる。非経口投与の場
合、投与量は投与対象、対象疾患、症状、投与方法など
によっても異なるが、たとえば通常哺乳動物（例えば、
マウス、ラット、ネコ、イヌ、サル、ヒトなど）体重1K
gあたり0.01〜50mg程度、好ましくは0.05〜20mg程度を
１日１〜３回程度、静脈注射により投与するのが好都合
である。経口的に投与する場合は１回量として通常体重
1kgあたり5mg〜1g程度、好ましくは10〜100mg程度を必
要に応じて錠剤などに成型して１日１〜３回程度投与す
る。注射剤としては静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮
内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれる。か
かる注射剤は自体公知の方法、すなわち水溶性薬物を無
菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化する
ことによって調整される。注射用の水性液としては生理
食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液などが
あげられ、適当な溶解補助剤、たとえばアルコール（た
とえばエタノール）、ポリアルコール（たとえばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン
性界面活性剤（たとえばポリソルベート80、ＨＣＯ-5
0）などと併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大
豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジ
ル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。調整さ
れた注射液は通常、適当なアンプルに充填される。

【００３８】（２）薬物が農薬成分である場合は、農薬
活性成分の種類、対象害虫等によって異なるが、公知の
使用方法、例えば育苗箱処理、作物の茎葉散布、虫体散
布、水田の水中施用あるいは土壌処理などにより使用す
ることができる。そして、その施用量は、施用時間、施
用場所、施用方法等に応じて広範囲に変えることができ
るが、一般には１０アール当たり農薬成分が通常１〜５
００ｇ、好ましくは５〜２００ｇとなるように施用す
る。

【００３９】この場合、本発明のマイクロスフィアは単
独でも使用できるが、例えば、本発明のマイクロスフィ
アと所望により本発明のマイクロスフィアに含まれる薬
物以外の薬物１種又は２種以上および（または）後述す
る添加剤とを常法に従い混合することによってマイクロ
スフィア含有組成物としても使用できる。例えば、使用
目的によって適当な固体担体と混合または吸着させる方
法などによって混合し、一般に農園芸用組成物の製造に
用いられるそれ自体公知の方法あるいはそれに準じる方
法によって、例えば粉剤、錠剤、粒剤などの種々の製剤
を製造することができる。

【００４０】すなわち、本発明のマイクロスフィア含有
農園芸用組成物には、マイクロスフィアに含まれる農薬
活性成分以外の農薬活性成分を１種または２種以上を含
有していてもよい。マイクロスフィアに含まれる農薬活
性成分以外の農薬活性成分としては、例えば、農薬要覧
（日本植物防疫協会発行）に記載されているものであれ
ば、いかなるものでも使用することができる。特に、農
薬殺菌剤及び殺虫剤を有効成分として使用するのが好ま
しい。本発明において使用できる殺虫剤、殺菌剤の代表
例を以下に示す。

【００４１】カーバメート系殺虫剤 プロポクスル(ｐｒｏｐｏｘｕｒ）、イソプロカルブ
（ｉｓｏｐｒｏｃａｒｂ）、ＢＰＭＣ、キシリルカルブ
（ｘｙｌｙｌｃａｒｂ）、メトルカルブ（ｍｅｔｏｌｃ
ａｒｂ）、ＸＭＣ、エチオフェンカルブ（ｅｔｈｉｏｆ
ｅｎｃａｒｂ）、カルバリル（ｃａｒｂａｒｙｌ）、ピ
リミカーブ（ｐｉｒｉｍｉｃａｒｂ）、ベンジオカルブ
（ｂｅｎｄｉｏｃａｒｂ）、カルボフラン（ｃａｒｂｏ
ｆｕｒａｎ）、フラチオカーブ（ｆｕｒａｔｈｉｏｃａ
ｒｂ）、カルボスルファン（ｃａｒｂｏｓｕｌｆａ
ｎ）、アミノスルフラン（ａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｌａ
ｎ）、メソミル（ｍｅｔｈｏｍｉｌ）、カルタップ（ｃ
ａｒｔａｐ）、フェノキシカーブ（ｆｅｎｏｘｙｃａｒ
ｂ）、アラニカルブ（ａｌａｎｙｃａｒｂ）、クロエト
カルブ（ｃｌｏｅｔｈｏｃａｒｂ）、ベンフラカルブ
（ｂｅｎｆｕｒａｃａｒｂ）、フェノチオカルブ（ｆｅ
ｎｏｔｈｉｏｃａｒｂ） 有機リン系殺虫剤 フェンチオン（ｆｅｎｔｈｉｏｎ）、フェニトロチオン
（ｆｅｎｉｔｒｏｔｈｉｏｎ）、プロパホス（ｐｒｏｐ
ａｐｈｏｓ）、シアノホス（ｃｙａｎｏｐｈｏｓ）、プ
ロチオホス（ｐｒｏｔｈｉｏｆｏｓ）、スルプロホス
（ｓｕｌｐｒｏｆｏｓ）、プロフェノホス（ｐｒｏｆｅ
ｎｏｆｏｌｋｓ）、ＥＰＮ、シアノフェンホス（ｃｙａ
ｎｏｆｅｎｐｈｏｓ）、アセフェート（ａｃｅｐｈａｔ
ｅ）、オキシデプロホス（ｏｘｙｄｅｐｒｏｆｏｓ）、
ジスルホトン（ｄｉｓｕｌｆｏｔｏｎ）、チオメトン
（ｔｈｉｏｍｅｔｏｎ）、フェントエート（ｐｈｅｎｔ
ｈｏａｔｅ）、マラソン（ｍａｌａｔｈｉｏｎ）、ジメ
トエート（ｄｉｍｅｔｈｏａｔｅ）、バミドチオン（ｖ
ａｍｉｓｏｔｈｉｏｎ）、メカルバム（ｍｅｃａｒｂａ
ｍ）、トリクロルホン（ｔｒｉｃｈｌｏｒｐｈｏｎ）、
ネイルド（ｎａｌｅｄ）、ジクロルホス（ｄｉｃｈｌｏ
ｒｖｏｓ）、クロロフェンビンホス（ｃｈｌｏｒｏｆｅ
ｎｖｉｎｐｈｏｓ）、テトラクロルビンホス（ｔｅｔｒ
ａｃｈｌｏｒｖｉｎｐｈｏｓ）、モノクロトホス（ｍｏ
ｎｏｃｒｏｔｏｐｈｏｓ）、ホサロン（ｐｈｏｓａｌｏ
ｎｅ）、ジアリホス（ｄｉａｌｉｆｏｓ）、クロルピリ
ホス−メチル（ｃｈｌｏｒｐｙｒｉｆｏｓ−ｍｅｔｈｙ
ｌ）、クロルピリホス（ｃｈｌｏｒｐｙｒｉｆｏｓ）、
ピリミホスエーテル（ｐｉｒｉｍｉｐｈｏｓ−ｍｅｔｈ
ｙｌ）、ダイアジノン（ｄｉａｚｉｎｏｎ）、エトリム
ホス（ｅｔｒｉｍｆｏｓ）、ピリダフェンチオン（ｐｙ
ｒｉｄａｐｈｅｎｔｈｉｏｎ）、キナルホス（ｑｕｉｎ
ａｌｐｈｏｓ）、イソキサチオン（ｉｓｏｘａｔｈｉｏ
ｎ）、メチダチオン（ｍｅｔｈｉｄａｔｉｏｎ）、サリ
チオン（ｓａｌｉｔｈｉｏｎ）、ピラクロホス（ｐｙｒ
ａｃｌｏｐｈｏｓ）、クロルチオホス（ｃｈｌｏｒｔｈ
ｉｏｐｈｏｓ）、フォートレス（ｆｏｒｔｒｅｓｓ）、
イソフェンホス（ｉｓｏｆｅｎｐｈｏｓ）、ブタチオホ
ス（ｂｕｔａｔｈｉｏｆｏｓ）、ＥＤＤＰ ピレスロイド系殺虫剤 シフルスリン（ｃｙｆｌｕｔｈｒｉｎ）、パーメスリン
（ｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）、サイパーメスリン（ｃｙｐ
ｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）、デルタメスリン（ｄｅｌｔａｍ
ｅｔｈｒｉｎ）、シハロスリン（ｃｙｈａｌｏｒｔｈｒ
ｉｎ）、フェンプロパスリン（ｆｅｎｐｒｏｐａｔｈｒ
ｉｎ）、フェンバレレート（ｆｅｎｖａｌｅｒａｔ
ｅ）、フルシスリネート（ｆｌｕｃｙｔｈｒｉｎａｔ
ｅ）、フルバリネート（ｆｌｕｂａｌｉｎａｔｅ）、エ
トフェンプロックス（ｅｔｈｏｆｅｎｐｒｏｘ）、シラ
ノファン（ｓｉｌａｎｏｐｈａｎｅ）、フェンプロパト
リン（ｆｅｎｐｒｏｐａｔｈｒｉｎ）、トラロメトリン
（ｔｒａｌｏｍｅｔｈｒｉｎ）、シクロプロトリン（ｃ
ｙｃｌｏｐｒｏｔｈｒｉｎ）、アクリナスリン（ａｃｒ
ｉｎａｔｈｒｉｎ） ウレア系殺虫剤 ジフルベンズロン（ｄｉｆｕｌｂｅｎｚｕｒｏｎ）、ク
ロルフルアズロン（ｃｈｌｏｒｆｌｕａｚｕｒｏｎ）、
テフルベンズロン（ｔｅｆｌｕｂｅｎｚｕｒｏｎ）、ヘ
キサフルムロン（ｈｅｘａｆｌｕｍｕｒｏｎ）、フルフ
ェノクスロン（ｆｌｕｆｅｎｏｘｕｒｏｎ）、ジアフェ
ンチウロン（ｄｉａｆｅｎｔｈｉｕｒｏｎ）、フルシク
ロクスロン（ｆｌｕｃｙｃｌｏｘｕｒｏｎ）、ヘキシチ
アゾクス（ｈｅｘｙｔｈｉａｚｏｘ） その他の殺虫剤 チオシクラム（ｔｈｉｏｃｙｃｌａｍ）、ブプロフェジ
ン（ｂｕｐｒｏｆｅｚｉｎ）、ベンスルタップ（ｂｅｎ
ｓｕｌｔａｐ）、イミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏ
ｐｒｉｄ）、ハイドロプレン（ｈｙｄｒｏｐｒｅｎ
ｅ）、フェナザキン（ｆｅｎａｚａｑｕｉｎ）、クロフ
ェンテジン（ｃｌｏｆｅｎｔｅｚｉｎｅ）、レバミゾー
ル（ｌｅｖａｍｉｓｏｌ）、ジエノクロル（ｄｉｅｎｏ
ｃｈｌｏｒ）、シロマジン（ｃｙｒｏｍａｚｉｎｅ）、
フェンプロキシメート（ｆｅｎｐｙｒｏｘｉｍａｔ
ｅ）、ピリダベン（ｐｙｒｉｄａｂｅｎ）、ピリプロキ
シフェン（ｐｙｒｉｐｒｏｘｙｆｅｎ）、スルフラミド
（ｓｕｌｆｌｕｒａｍｉｄ）、チオジカルブ（ｔｈｉｏ
ｄｉｃａｒｂ）、ニテンピラム（ｎｉｔｅｎｐｙｒａ
ｍ） カーバメート系殺虫剤 ジネブ（ｚｉｎｅｂ）、マネブ（ｍａｎｅｂ）、ベノミ
ル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、チオファネートメチル（ｔｈｉ
ｏｐｈａｎａｔｅ−ｍｅｔｈｙｌ）、シペンダゾール
（ｃｙｐｅｎｄａｚｏｌｅ）、カーベンダジン（ｃａｒ
ｂｅｎｄａｚｉｍ）、プロチオカーブ（ｐｒｏｔｈｉｏ
ｃａｒｂ）、ジエトフェンカルブ（ｄｉｅｔｈｏｆｅｎ
ｃａｒｂ）、 抗生物質系殺菌剤 バリダマイシンＡ（ｖａｌｉｄａｍｙｃｉｎＡ）、カス
ガマイシン（ｋａｓｕｇａｍｙｃｉｎ）、アベルメクチ
ン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、ミルベマイシン（ｍｉｌ
ｂｅｍｙｃｉｎ） アニライド系殺菌剤 メプロニル（ｍｅｐｒｏｎｉｌ）、フルトラニル（ｆｌ
ｕｔｏｌａｎｉｌ）、ペンシクロン（ｐｅｎｃｙｃｕｒ
ｏｎ）、カルボキシン（ｃａｒｂｏｘｉｎ）、オキシカ
ルボキシン（ｏｘｙｃａｒｂｏｘｉｎ）、ピラカルボリ
ド（ｐｙｒａｃａｒｂｏｌｉｄ）、メベニル（ｍｅｂｅ
ｎｉｌ）、フルカルバニル（ｆｕｒｃａｒｂａｎｉ
ｌ）、シクラフラミド（ｃｙｃｌａｆｕｒａｍｉｄ）、
ベノダニル（ｂｅｏｄａｎｉｌ）、グラノバックス（ｇ
ｒａｎｏｖａｘ）、メタラキシル（ｍｅｔａｌａｘｙ
ｌ）、オフラセ（ｏｆｕｒａｃｅ）、ベナラキシル（ｂ
ｅｎａｌａｘｙｌ）、オキサデキシル（ｏｘａｄｉｘｙ
ｌ）、シプロフラム（ｃｙｐｒｏｆｕｒａｍ）、クロジ
ラコン（ｃｌｏｚｕｌａｃｏｎ）、メトスルホバック
（ｍｅｔｓｕｌｆｏｖａｘ）、テクロフタラム（ｔｅｃ
ｌｏｆｔａｌａｍ） 有機リン系殺菌剤 エジフェンホス（ｅｄｉｆｅｎｐｈｏｓ）、ＩＢＰ、ピ
ラゾホス（ｐｙｒａｚｏｐｈｏｓ）、アリエッティ（ａ
ｌｉｅｔｔｅ）、トルクロホスメチル（ｔｏｌｃｌｏｐ
ｈｏｓ−ｍｅｔｈｙｌ） アゾール系殺菌剤 フェナリモール（ｆｅｎａｒｉｍｏｌ）、フルルプロミ
ドール（ｆｌｕｒｐｒｉｍｉｄｏｌ）、フルオトリマゾ
ール（ｆｌｕｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、トリアジメホン
（ｔｒｉａｄｉｍｅｆｏｎ）、トリアジメノール（ｔｒ
ｉａｄｉｍｅｎｏｌｅ）、ジクロブトラゾール（ｄｉｃ
ｌｏｂｕｔｒａｚｏｌ）、パクロブタゾール（ｐａｃｌ
ｏｂｕｔａｚｏｌ）、ジニコナゾール（ｄｉｎｉｃｏｎ
ａｚｏｌｅ）、ウニコナゾール（ｕｎｉｃｏｎａｚｏｌ
ｅ）、トリフルミゾール（ｔｒｉｆｌｕｍｉｚｏｌ
ｅ）、プロピコナゾール（ｐｒｏｐｉｃｏｎａｚｏｌ
ｅ）、フルトリアホル（ｆｌｕｔｒｉａｆｏｌ）、フル
シラゾール（ｆｌｕｓｉｌａｚｏｌｅ）、ペンコナゾー
ル（ｐｅｎｃｏｎａｚｏｌｅ）、プロクロラズ（ｐｒｏ
ｃｈｌｏｒａｚ）、トリアペンテノール（ｔｒｉａｐｅ
ｎｔｈｅｎｏｌ）、トリアリモル（ｔｒｉａｒｉｍｏ
ｌ）、フェナリモル（ｆｅｎａｒｉｍｏｌ）、ビイテタ
ノール（ｂｉｔｅｔａｎｏｌ）、イマザリル（ｉｍａｚ
ａｌｉｌ）、エタコナゾール（ｅｔａｃｏｎａｚｏｌ
ｅ）、パクロブトラゾール（ｐａｃｌｏｂｕｔｒａｚｏ
ｌ）、フェナプロニル（ｐｈｅｎａｐｒｏｎｉｌ）、ビ
ニコナゾール（ｖｉｎｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ジフェノ
コナゾール（ｄｉｆｅｎｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ブロム
コナゾール（ｂｒｏｍｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミクロブ
タニル（ｍｙｃｌｏｂｕｔａｎｉｌ）、ヘキサコナゾー
ル（ｈｅｘａｃｏｎａｚｏｌｅ）、シプロコナゾール
（ｃｙｐｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール−シ
ス（ｆｕｒｃｏｎａｚｏｌｅ−ｃｉｓ）、テブコナゾー
ル（ｔｅｂｕｃｏｎａｚｏｌｅ） ジカルボキシイミド系殺菌剤 ジクロゾリン（ｄｉｃｈｌｏｚｏｌｉｎｅ）、イプロジ
オン（ｉｐｒｏｄｉｏｎｅ）、ビンクロゾリン（ｖｉｎ
ｃｌｏｚｏｌｉｎｅ）、プロシミドン（ｐｒｏｃｙｍｉ
ｄｏｎｅ）、ミクロゾリン（ｍｙｃｌｏｚｏｌｉｎ）、
フルオロイミド（ｆｌｕｏｒｏｉｍｉｄｅ） その他の殺菌剤 フサライド（ｆｔｈａｌｉｄｅ）、モンガート（ｄｉｃ
ｌｏｍｅｚｉｎ）、イソプロチオラン（ｉｓｏｐｒｏｔ
ｈｉｏｌａｎｅ）、トリシクラゾール（ｔｒｉｃｙｃｌ
ａｚｏｌｅ）、プロベナゾール（ｐｒｏｂｅｎａｚｏｌ
ｅ）、フェリムゾン（ｆｅｒｉｍｚｏｎｅ）、フルアジ
ナム（ｆｌｕａｚｉｎａｍ）、ブチオベート（ｂｕｔｉ
ｏｂａｔｅ）、ピロキロン（ｐｙｒｏｑｕｉｌｏｎ）、
クロベンチアゾン（ｃｈｌｏｂｅｎｃｈｉａｚｏｎ
ｅ）、クロロタロニル（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｏｎｉ
ｌ）、キャプタン（ｃａｐｔａｎ）、キャプタフォル
（ｃａｐｔａｆｏｌ）、ホルペット（ｆｏｌｐｅｔ）、
チアベンダゾール（ｔｈｉａｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、フ
ベリダゾール（ｆｕｂｅｒｉｄａｚｏｌｅ）、トリデモ
ルフ（ｔｒｉｄｅｍｏｒｐｈ）、フェンプロピモルフ
（ｆｅｎｐｒｏｐｉｍｏｒｐｈ）、トリフォリン（ｔｒ
ｉｆｏｒｉｎｅ）、エチリモル（ｅｔｈｉｒｉｍｏ
ｌ）、ジメチルモル（ｄｉｍｅｔｈｉｒｉｍｏｌ）、ヒ
メキサゾール（ｈｙｍｅｘａｚｏｌ）、エタゾール（ｅ
ｔｈａｚｏｌ）、フェンプロピデイン（ｆｅｎｐｒｏｐ
ｉｄｉｎ）、ピリフェノックス（ｐｙｒｉｆｅｎｏ
ｘ）、ジメトモルフ（ｄｉｍｅｔｈｏｍｏｒｐｈ）、フ
ェンピクロニル（ｆｅｎｐｉｃｌｏｎｉｌ）、ザリラミ
ド（ｚａｒｉｌａｍｉｄ）、トリクラミド（ｔｒｉｃｌ
ａｍｉｄｅ）、フルスルファミド（ｆｌｕｓｕｌｆａｍ
ｉｄｅ）、ベフラン（ｂｅｆｒａｎ）、ジメフルアゾー
ル（ｄｉｍｅｆｌｕａｚｏｌｅ）、オキソリニック酸
（ｏｘｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、プロキシクロル（ｐ
ｒｏｘｙｃｈｌｏｒ） フェロモン オキメラノルア（ｏｋｉｍｅｒａｎｏｌｕｒｅ）、チェ
リトルア（ｃｈｅｒｒｙｔｈｌｕｒｅ）、ダイアモルア
ー（ｄｉａｍｏｌｕｒｅ） 上記以外の農薬活性成分 ナイテンピラム（ｎｉｔｅｎｐｙｒａｍ）、フィプロニ
ル（ｆｉｐｒｏｎｉｌ）、ノバリュロン（ｎｏｖａｌｕ
ｒｏｎ）、フルフェンプロクス（ｆｌｕｆｅｎｐｒｏ
ｘ）、フェンピラド又はテブフェンピラド（ｆｅｎｐｙ
ｒａｄ ｏｒ ｔｅｂｕｆｅｎｐｙｒａｄ）、メトキサ
ジアゾン（ｍｅｔｈｏｘａｄｅａｚｏｎｅ）、ベンフル
スリン（ｂｅｎｆｌｕｔｈｒｉｎ）、ピリプロキシフェ
ン（ｐｙｒｉｐｒｏｘｙｆｅｎ）、デェアフェンチウロ
ン（ｄｉａｆｅｎｔｈｉｕｒｏｎ）、ジクロルフルアニ
ド（ｄｉｃｈｌｏｒｆｌｕａｎｉｄ）、フタラキシル
（ｆｔａｌａｘｙｌ）、フラペナゾール（ｆｌａｐｅｎ
ａｚｏｌｅ）、ピパニピリム（ｐｉｐａｎｉｐｉｒｉ
ｍ）、チシオフェン（ｔｈｉｃｙｏｆｅｎ）、オプス
（商品名、ｏｐｕｓ）、イプコナゾール（ｉｐｃｏｎａ
ｚｏｌｅ）、ジメトコナゾール（ｄｉｍｅｔｃｏｎａｚ
ｏｌｅ）、ミソチアゾール（ｍｙｘｏｔｈｉａｚｏ
ｌ）、チオイミコナゾール（ｔｈｉｏｉｍｉｃａｎａｚ
ｏｌｅ）、クインコナゾール（ｑｕｉｎｃｏｎａｚｏｌ
ｅ） 本発明のマイクロスフィア含有農園芸用組成物には、本
発明の組成物が有する効果が妨げられない限り、必要に
応じて一般に農園芸用組成物に用いられる添加剤を添加
してもよい。

【００４２】添加剤としては、例えば界面活性剤、担体
（希釈剤、増量剤）、酸化防止剤（例えば、ジブチルヒ
ドロキシトルエン、４，４−チオビス−６−ｔｅｒｔ−
ブチル−３−メチルフェノールなど）、分散剤（例え
ば、エチレングリコール、グリセリンなど）、流動剤
（例えば、ホワイトカーボンなど）、防腐剤（例えば、
ソルビン酸、ソルビン酸カリなど）、共力剤、乳化剤、
懸濁剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤、粘漿剤、安定剤、固
着剤、吸着剤、などが用いられる。

【００４３】界面活性剤としては、陽イオン界面活性
剤、陰イオン界面活性剤および非イオン界面活性剤など
いずれのものでもよく、単独または２種類以上を混合し
て用いてもよい。陽イオン界面活性剤としては、例え
ば、アルキルアミン塩、第４級アンモニウム塩などが用
いられ、陰イオン界面活性剤としては、たとえばリグニ
ンスルホン酸塩（例えば、リグニンスルホン酸カルシウ
ム）、アルキルベンゼンスルホン酸塩（例えば、アルキ
ルベンゼンスルホン酸ナトリウム）、アルキルナフタレ
ンスルホン酸塩（例えば、アルキルナフタレンスルホン
酸ナトリウム）、高級アルコールサルフェート、高級ア
ルコールエーテルサルフェート、ジアルキルスルホサク
シネート、高級脂肪酸アルカリ金属塩などが用いられ、
非イオン界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチ
レンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフ
ェニルエーテル（例、ポリオキシエチレンノニルフェニ
ルエーテル）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ンエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロ
ピレンブロックポリマー、高級脂肪酸アルカノールアマ
イドなどが用いられる。これらの界面活性剤の中でも、
たとえばリグニンスルホン酸塩（例えば、リグニンスル
ホン酸カルシウム）、アルキルベンゼンスルホン酸塩
（例えば、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム）、
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、アルキルナフタ
レンスルホン酸塩（例えば、アルキルナフタレンスルホ
ン酸ナトリウム）、ポリオキシエチレンノニルフェニル
エーテルなどが好ましい。

【００４４】担体としては、例えば、固体担体などの希
釈剤、増量剤などが用いられる。

【００４５】固体担体としては植物性粉末（大豆粉、タ
バコ粉、小麦粉、木粉など）、鉱物性粉末（カオリン、
ベントナイト、酸性白土などのクレイ類、滑石粉、ロウ
石粉などのタルク類および珪藻土、雲母粉などのシリカ
類など）、アルミナ、硫黄粉末、活性炭、炭酸カルシウ
ム等が用いられ、これらは１種又は２種以上を適当な割
合で混合して使用することができる。

【００４６】乳化剤、展着剤、浸透剤、分散剤等として
使用される界面活性剤としては、石鹸類、ポリオキシア
ルキルアリールエステル類（ノナールＴＭ、竹本油脂Ｋ
Ｋ製）、アルキル硫酸塩類（エマール１０Ｒ（登録商
標）、エマール４０Ｒ（登録商標）、第一工業製薬
（株）製；ネオペレクスＲ（登録商標）、花王アトラス
ＫＫ製）、ポリエチレングリコールエーテル類（ノニポ
ール８５Ｒ（登録商標）、ノニポール１００Ｒ（登録商
標）、ノニポール１６０Ｒ（登録商標）、三洋化成ＫＫ
製）、多価アルコールエステル類（トウィーン２０Ｒ
（登録商標）、トウィーン８０Ｒ（登録商標）、花王ア
トラスＫＫ製）等の非イオン系およびアニオン系界面活
性剤が用いられる。

【００４７】本発明のマイクロスフィア含有農園芸用組
成物中のマイクロスフィアの含有割合は、組成物全量に
対して、通常０．１ないし８０重量％、好ましくは、
０．１ないし５０重量％程度、好ましくは１ないし２０
重量％程度が適当である。

【００４８】本発明のマイクロスフィア含有農園芸用組
成物において配合されるマイクロスフィア中の農薬活性
成分以外の農薬活性成分（殺虫剤、殺ダニ剤および（又
は）殺菌剤）は組成物全量に対して、通常１ないし８０
重量％程度、好ましくは１ないし２０重量％程度の範囲
で使用される。

【００４９】上記農薬活性成分以外の添加剤の含量は、
農薬活性成分の種類または含量、あるいは組成物の剤形
などによって異なるが、組成物全量に対して通常１ない
し９５重量％程度、好ましくは、通常１ないし５０重量
％程度、より好ましくは１ないし３０重量％程度であ
る。より具体的には、組成物全量に対して、界面活性剤
を通常１ないし２０重量％程度、好ましくは１ないし１
５重量％、担体を１ないし９０重量％、好ましくは１な
いし７０重量％を添加するのが好ましい。

【００５０】本発明のマイクロスフィア含有組成物は上
記のようにいかなる農園芸用組成物にも適用できるが、
特に、粉剤や粒剤として使用することが好ましい。例え
ば、そのような具体的な組成物例としては、次のような
ものが挙げられる。

【００５１】 ・マイクロスフィア ０．１−８０重量％ ・農園芸用殺菌剤 ０−８０重量％ （好ましくは１−８０重量％） ・農園芸用殺虫剤 ０−８０重量％ （好ましくは１−８０重量％） ・界面活性剤 １−２０重量％ ・担体 １−９０重量％ この場合でも、施用時間、施用場所、施用方法等に応じ
て広範囲に変えることができるが、一般には１０アール
当たり農薬成分が通常１〜５００ｇ、好ましくは５〜２
００ｇとなるように施用する。

【００５２】特に、本発明のマイクロスフィア含有農園
芸用組成物は、通常配合禁忌の関係にある農薬活性成分
の一方をマイクロスフィアに含有させることによって、
配合禁忌の関係にある複数の農薬活性成分の混合を可能
にするものである。

【００５３】（３）薬物が肥料成分である場合は、肥料
成分の種類、対象作物によっても異なるが水田の水中施
用あるいは土壌灌注、土壌混和処理等により使用するこ
とができる。施用量は、対象作物、施用時期、施用場所
により変化させることができる。一般には１０アール当
たり１０〜５００ｇ、好ましくは５０〜２００ｇとなる
ように施用する。

【００５４】

【実施例】以下に、本発明の具体的な実施例、参考例お
よび実験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本
発明がこれらの例に限定されるものではない。

【００５５】比較例１ ニテンピラム1.0 g、ポリスチレン（平均分子量10000）
7.5 g、ポリカプロラクトン（平均分子量10000）2.5 g
を塩化メチレン（比重1.325）5 mlに溶解し（油相の高
分子重合物濃度56.7 %）、0.3 %ポリビニルアルコール
水溶液500 ml中にホモミキサーで乳化分散後、約２時間
撹拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行って油相を固化させた。
生成したマイクロスフィアをグラスフィルターで捕集
し、精製水で洗浄後減圧下で48時間乾燥し粉末として得
た。

【００５６】比較例２ ニテンピラム1.0 g、ポリスチレン（平均分子量10000）
10 gを塩化メチレン5mlに溶解し（油相の高分子重合物
濃度56.7 %）、0.3 %ポリビニルアルコール水溶液500 m
l中で例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、減圧乾
燥を行いマイクロスフィアを粉末として得た。

【００５７】実施例１ ニテンピラム1.0 g、トリフェニルメタン0.9 g、ポリス
チレン（平均分子量10000）7.5 g、ポリカプロラクトン
（平均分子量10000）2.5 gを塩化メチレン5mlに溶解し
（油相の高分子重合物濃度54.0 %）、0.3 %ポリビニル
アルコール水溶液500 ml中で例１と同様の手順でＯ／Ｗ
型液中乾燥後、減圧乾燥を行いマイクロスフィアを粉末
として得た。

【００５８】実施例２ ニテンピラム1.0 g、2-メチルナフタレン0.27 g、ポリ
スチレン（平均分子量10000）7.5 g、ポリカプロラクト
ン（平均分子量10000）2.5 gを塩化メチレン5mlに溶解
し（油相の高分子重合物濃度55.9 %）、0.3 %ポリビニ
ルアルコール水溶液500 ml中で例１と同様の手順でＯ／
Ｗ型液中乾燥後、減圧乾燥を行いマイクロスフィアを粉
末として得た。

【００５９】実施例３ ニテンピラム1.0 g、トリフェニルメタン0.9 g、ポリス
チレン（平均分子量10000）10 gを塩化メチレン5 mlに
溶解し（油相の高分子重合物濃度54.0 %）、0.3%ポリビ
ニルアルコール水溶液500 ml中で例１と同様の手順でＯ
／Ｗ型液中乾燥後、減圧乾燥を行いマイクロスフィアを
粉末として得た。

【００６０】実施例４ ニテンピラム1.0 g、2-メチルナフタレン0.27 g、ポリ
スチレン（平均分子量10000）10 gを塩化メチレン5 ml
に溶解し（油相の高分子重合物濃度55.9 %）、0.3 %ポ
リビニルアルコール水溶液500 ml中で例１と同様の手順
でＯ／Ｗ型液中乾燥後、減圧乾燥を行いマイクロスフィ
アを粉末として得た。

【００６１】

【００６２】

【００６３】実験例１ 上記に示した比較例１、２及び実施例１〜４によって製
造されたマイクロスフィアを用いて、マイクロスフィア
中の薬物含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定
し、取り込み率を比較した。結果を表１に示す。表１中
の取り込み率は、実測含量／理論含量×１００（％）で
表した。

【００６４】

【表１】

【００６５】表１より明らかなように、本発明の油相に
疎水性包接化合物を添加したマイクロスフィアは、疎水
性包接化合物を添加しない比較例１、２のマイクロスフ
ィアよりも高い取り込み率を示した。

【００６６】

【００６７】実験例２ 上記に示した比較例２及び実施例４によって製造された
マイクロスフィアについてそれぞれ約８００ｍｇを正確
にはかりとり４００ｍｌのイオン交換水に分散し２５℃
で静置した。２４時間経過後、溶出液を採取し、フィル
ターでマイクロスフィアを除去した後、溶出液中の薬物
濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、溶出
率を比較した。結果を、表２に示す。

【００６８】

【表２】

【００６９】表２中の溶出率は、溶出液中の薬物量／マ
イクロスフィア中の薬物の初期含量×１００％で表し
た。

【００７０】表２より、本発明の疎水性包接化合物を含
有するマイクロスフィアからの薬物の溶出は、疎水性包
接化合物を含有しないマイクロスフィアからの薬物の溶
出よりも明らかに抑えられていることが分かる。

【００７１】

【発明の効果】本発明のマイクロスフィアは、薬物の取
り込み率が高く、さらに優れた徐放性を有している。ま
た、本発明の方法により薬物のマイクロスフィアへの取
り込み率を増大させることができる。さらに、本発明の
マイクロスフィアがＯ／Ｗ型の時、製造の際に使用する
有機溶媒の量が少なくて済むという利点を有している。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 平６−145046（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−201816（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−93912（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−122620（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−210228（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−46115（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−46116（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−65063（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−238904（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−288860（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−120007（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A01N 25/28 A61K 9/50 A61K 47/30 C09K 3/00

Claims (16)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬物、高分子重合物および疎水性ホスト
   化合物を含有するマイクロスフィア。
2. 【請求項２】 薬物、高分子重合物および疎水性ホスト
   化合物を含有させた溶液を油相とし、これを水中に乳化
   して得られるＯ／Ｗ型乳化物を液中乾燥法に付すことに
   よって製造される請求項１記載のマイクロスフィア。
3. 【請求項３】 薬物が水溶性薬物である請求項１又は２
   記載のマイクロスフィア。
4. 【請求項４】 水溶性薬物が水に対して３０ｐｐｍ以上
   の濃度で溶解する水溶性薬物である請求項３記載のマイ
   クロスフィア。
5. 【請求項５】 水溶性薬物が水に対して２５℃で１％以
   上の濃度で溶解する水溶性薬物である請求項３又は４記
   載のマイクロスフィア。
6. 【請求項６】 水溶性薬物がニテンピラムである請求項
   ３〜５のいずれかに記載のマイクロスフィア。
7. 【請求項７】 高分子重合物の平均分子量が１０００〜
   １５０，０００である請求項１〜６のいずれかに記載の
   マイクロスフィア。
8. 【請求項８】 マイクロスフィア全量に対して高分子重
   合物を４０〜９９％（Ｗ／Ｗ）、高分子重合物に対して
   薬物を０．０５〜７０％（Ｗ／Ｗ）、薬物に対して疎水
   性ホスト化合物をモル比で０．０５〜５．０（ｍｏｌ／
   ｍｏｌ）含有することを特徴とする請求項１〜７のいず
   れかに記載のマイクロスフィア
9. 【請求項９】 薬物、高分子重合物および疎水性ホスト
   化合物を含有させた溶液を分散相とし、これを連続相に
   乳化して得られる乳化物を液中乾燥法に付すことを特徴
   とする請求項１記載のマイクロスフィアの製造法。
10. 【請求項１０】 薬物、高分子重合物および疎水性ホス
    ト化合物を含有させた溶液を油相とし、これを水中に乳
    化して得られるＯ／Ｗ型乳化物を液中乾燥法に付すこと
    を特徴とする請求項１記載のマイクロスフィアの製造
    法。
11. 【請求項１１】 薬物がニテンピラムである請求項９又
    は１０記載のマイクロスフィアの製造法。
12. 【請求項１２】 油相に高分子重合物を約３０から９０
    ％（Ｗ／Ｗ）含有させることを特徴とする請求項１０記
    載のマイクロスフィアの製造法。
13. 【請求項１３】 請求項１〜８のいずれかに記載のマイ
    クロスフィアを含有することを特徴とする医薬用組成
    物。
14. 【請求項１４】 請求項１〜８のいずれかに記載のマイ
    クロスフィアを含有することを特徴とする農園芸用組成
    物。
15. 【請求項１５】 薬物が農薬活性成分である請求項１〜
    ８のいずれかに記載のマイクロスフィアと、該マイクロ
    スフィア中の農薬活性成分以外の農薬活性成分および／
    または農園芸用組成物に用いられる添加剤とを含有する
    ことを特徴とする農園芸用組成物。
16. 【請求項１６】 組成物全量に対して、マイクロスフィ
    アが０．１〜８０重量％、該マイクロスフィア中の農薬
    活性成分以外の農薬活性成分が１．０〜８０重量％、農
    園芸用組成物に用いられる添加剤が１．０〜９５重量％
    である請求項１５記載の農園芸用組成物。