JP3366648B2 - 増大したバイオアベイラビリティーを有する抗真菌組成物 - Google Patents
増大したバイオアベイラビリティーを有する抗真菌組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、新規なトリアゾール抗真菌化合物のための
増大したまたは向上したバイオアベイラビリティーを有
する組成物に関する。
増大したまたは向上したバイオアベイラビリティーを有
する組成物に関する。
国際特許公開番号WO95/17407（1995年６月29日公開）
は、新規クラスのテトラヒドロフラン／トリアゾール抗
真菌化合物を教示する。１つの特定の化合物、（2R−シ
ス）−４−［４−［４−［４−［［−５−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−テトラヒドロ−５−（1H−1,2,4−
トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メ
トキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−
2,4−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）
−ヒドロキシプロピル］−3H−1,2,4−トリアゾール−
３−オンは、水性懸濁液中で、日和見真菌類（例えば、
Aspergillis、Candida、Cryptococcus、および他の日和
見真菌類）に対する協力な抗真菌活性を有することが見
い出された。しかし、粉末または顆粒のような非水溶性
組成物は、低減した抗真菌活性および／またはバイオア
ベイラビリティーを有することが見い出され、これはお
そらくこの化合物の極度に低い水溶性のためである。こ
の抗真菌化合物を、抗真菌性および／またはバイオアベ
イラビリティーが増大するかまたは向上した薬学的組成
物中に提供することが所望される。
は、新規クラスのテトラヒドロフラン／トリアゾール抗
真菌化合物を教示する。１つの特定の化合物、（2R−シ
ス）−４−［４−［４−［４−［［−５−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−テトラヒドロ−５−（1H−1,2,4−
トリアゾール−１−イルメチル）フラン−３−イル］メ
トキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−
2,4−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）
−ヒドロキシプロピル］−3H−1,2,4−トリアゾール−
３−オンは、水性懸濁液中で、日和見真菌類（例えば、
Aspergillis、Candida、Cryptococcus、および他の日和
見真菌類）に対する協力な抗真菌活性を有することが見
い出された。しかし、粉末または顆粒のような非水溶性
組成物は、低減した抗真菌活性および／またはバイオア
ベイラビリティーを有することが見い出され、これはお
そらくこの化合物の極度に低い水溶性のためである。こ
の抗真菌化合物を、抗真菌性および／またはバイオアベ
イラビリティーが増大するかまたは向上した薬学的組成
物中に提供することが所望される。
本発明の要旨
本発明は、以下を含む薬学的組成物に関する：
ｉ）以下の抗真菌剤：
ii）少なくとも１種の非イオン性界面活性剤；および
iii）希釈剤。
上記薬学的組成物はまた、iv）崩壊剤、ｖ）バインダ
ー、vi）潤滑剤、グリデント（glident）および／また
は着色剤のような当業者に公知の他の任意の賦形剤を含
み得る。上記薬学的組成物はまた、カプセル（固体充
填、半固体充填、または液体充填のいずれか）、錠剤、
構成用粉末（powder for constitution）、または経口
ゲルのような任意の適切な投薬形態に処方され得る。
ー、vi）潤滑剤、グリデント（glident）および／また
は着色剤のような当業者に公知の他の任意の賦形剤を含
み得る。上記薬学的組成物はまた、カプセル（固体充
填、半固体充填、または液体充填のいずれか）、錠剤、
構成用粉末（powder for constitution）、または経口
ゲルのような任意の適切な投薬形態に処方され得る。
別の実施態様では、本発明は、以下を含む薬学的組成
物に関する： 約18〜50重量％の抗真菌剤； 約９〜50重量％の、少なくとも１種の非イオン性界面
活性剤； 約12〜60重量％の希釈剤（この希釈剤は微結晶セルロ
ースである）； 約４〜10重量％の崩壊剤（この崩壊剤はクロスカルメ
ロースナトリウム（sodium croscarmellose）であ
る）； 約３〜６重量％のバインダー（このバインダーはポリ
ビニルピロリドンである）；および 約0.3〜1.5重量％の潤滑剤（この潤滑剤はステアリン
酸マグネシウムである）；および 必要に応じて、約３〜８重量％のラウリル硫酸ナトリ
ウム。
物に関する： 約18〜50重量％の抗真菌剤； 約９〜50重量％の、少なくとも１種の非イオン性界面
活性剤； 約12〜60重量％の希釈剤（この希釈剤は微結晶セルロ
ースである）； 約４〜10重量％の崩壊剤（この崩壊剤はクロスカルメ
ロースナトリウム（sodium croscarmellose）であ
る）； 約３〜６重量％のバインダー（このバインダーはポリ
ビニルピロリドンである）；および 約0.3〜1.5重量％の潤滑剤（この潤滑剤はステアリン
酸マグネシウムである）；および 必要に応じて、約３〜８重量％のラウリル硫酸ナトリ
ウム。
驚くべきことに、かつ予期せぬことに、とりわけ抗真
菌剤を含む薬学的組成物中に非イオン性界面活性剤を配
合することは、抗真菌剤のバイオアベイラビリティーを
増大させ得ることが見出された（さもなくば、極端に低
い水溶性を有する）。
菌剤を含む薬学的組成物中に非イオン性界面活性剤を配
合することは、抗真菌剤のバイオアベイラビリティーを
増大させ得ることが見出された（さもなくば、極端に低
い水溶性を有する）。
とりわけ、抗真菌剤を含む薬学的組成物中に非イオン
性界面活性剤を配合することは、水性懸濁液に比較して
抗真菌化合物のバイオアベイラビリティーを増大させ得
ることもまた見出された。
性界面活性剤を配合することは、水性懸濁液に比較して
抗真菌化合物のバイオアベイラビリティーを増大させ得
ることもまた見出された。
これらの結果は、本当に驚くべきことであり、かつ予
期されぬことである。なぜなら、公知の参考文献（例え
ば、Peter G.Welling,Pharmacokinetics,Processes and
Mathematics,American Chemical Society,Washington
DC,ACS Monograph 185,1986,page 57）は、溶液および
懸濁液は、一般的に、カプセルまたは錠剤よりも十分な
バイオアベイラビリティーを生じることを教示するから
である。J.G.Nairn,Remington's Pharmaceutical Scien
ces,18th Edition,1990,Mack Publishing Co.,Chapter
83,page 1519はまた、薬物がこれらの溶解状態で吸収さ
れるので、経口投薬形態の吸収速度は以下の順で減少す
ることが頻繁に見い出される：水溶液＞水性懸濁液＞カ
プセルまたは錠剤。
期されぬことである。なぜなら、公知の参考文献（例え
ば、Peter G.Welling,Pharmacokinetics,Processes and
Mathematics,American Chemical Society,Washington
DC,ACS Monograph 185,1986,page 57）は、溶液および
懸濁液は、一般的に、カプセルまたは錠剤よりも十分な
バイオアベイラビリティーを生じることを教示するから
である。J.G.Nairn,Remington's Pharmaceutical Scien
ces,18th Edition,1990,Mack Publishing Co.,Chapter
83,page 1519はまた、薬物がこれらの溶解状態で吸収さ
れるので、経口投薬形態の吸収速度は以下の順で減少す
ることが頻繁に見い出される：水溶液＞水性懸濁液＞カ
プセルまたは錠剤。
本発明は、有効な抗真菌活性および／またはバイオア
ベイラビリティーを有する非水溶液投薬形態または「乾
燥」投薬形態（例えば、カプセル、錠剤または粉末）に
簡便に処方され得る薬学的組成物中に抗真菌化合物を提
供し得る利点を有する。
ベイラビリティーを有する非水溶液投薬形態または「乾
燥」投薬形態（例えば、カプセル、錠剤または粉末）に
簡便に処方され得る薬学的組成物中に抗真菌化合物を提
供し得る利点を有する。
実施形態の詳細な説明
1995年６月29日発行のWO95/17407は、以下の式を有す
る抗真菌性化合物を開示している。
る抗真菌性化合物を開示している。
上記式において、R1は、１または２のヒドロキシ部分に
より置換された直鎖または分岐鎖（C3〜C8）アルキル
基、そのエステルおよびエーテル、またはその薬学的に
受容可能な塩である。WO95/17407の実施例24および32に
教示されている上記基のうち特に好適な化合物は、抗真
菌性化合物、（−）−（2R−cis）−４−［４−［４−
［４−［［−５−（2,4−ジフルオロフェニル）−テト
ラヒドロ−５−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル
メチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１
−ピペラジニル］フェニル］−2,−４−ジヒドロ−２−
［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピ
ル］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン（以下、抗
真菌性化合物と呼ぶ）、式:C37H42F2H8O4、分子量:700.
8、m.p.164〜165℃、［ａ］D25−29℃±３℃（ｃ＝1.
0、CHCl3）である。その構造を以下に示す： 抗真菌性化合物のミクロサイズの粒子は、抗真菌性化
合物の生成の間の最終工程か従来の結晶化工程後におけ
る従来のミクロン化技術の使用かのいずれかによって得
られ得る。
より置換された直鎖または分岐鎖（C3〜C8）アルキル
基、そのエステルおよびエーテル、またはその薬学的に
受容可能な塩である。WO95/17407の実施例24および32に
教示されている上記基のうち特に好適な化合物は、抗真
菌性化合物、（−）−（2R−cis）−４−［４−［４−
［４−［［−５−（2,4−ジフルオロフェニル）−テト
ラヒドロ−５−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル
メチル）フラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１
−ピペラジニル］フェニル］−2,−４−ジヒドロ−２−
［（Ｓ）−１−エチル−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピ
ル］−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン（以下、抗
真菌性化合物と呼ぶ）、式:C37H42F2H8O4、分子量:700.
8、m.p.164〜165℃、［ａ］D25−29℃±３℃（ｃ＝1.
0、CHCl3）である。その構造を以下に示す： 抗真菌性化合物のミクロサイズの粒子は、抗真菌性化
合物の生成の間の最終工程か従来の結晶化工程後におけ
る従来のミクロン化技術の使用かのいずれかによって得
られ得る。
ミクロン化技術が用いられる場合、抗真菌性化合物
は、従来の技術、例えば、ボールミル、超音波手法、ま
たは好適にはPlastomer Products,Newton,Pennsylvania
18940から得られるトロスト流体エネルギーミルなどの
流体エネルギー摩擦ミルを用いることにより、所望の粒
子サイズ範囲にミクロン化され得る。流体エネルギー摩
擦ミルを用いる場合、所望の粒子サイズは、ミルへの抗
真菌性化合物（antifungal）の供給速度を変化させるこ
とにより得られ得る。
は、従来の技術、例えば、ボールミル、超音波手法、ま
たは好適にはPlastomer Products,Newton,Pennsylvania
18940から得られるトロスト流体エネルギーミルなどの
流体エネルギー摩擦ミルを用いることにより、所望の粒
子サイズ範囲にミクロン化され得る。流体エネルギー摩
擦ミルを用いる場合、所望の粒子サイズは、ミルへの抗
真菌性化合物（antifungal）の供給速度を変化させるこ
とにより得られ得る。
ミクロン化された抗真菌粒子の約99％は、長さ100ミ
クロン以下であり、その95％は90ミクロン以下である。
好適には、ミクロン化された粒子の約99％が50ミクロン
以下であり、その約95％が40ミクロン以下である。より
好適には、ミクロン化された粒子の99％が20ミクロン以
下であり、その95％が10ミクロン以下である。
クロン以下であり、その95％は90ミクロン以下である。
好適には、ミクロン化された粒子の約99％が50ミクロン
以下であり、その約95％が40ミクロン以下である。より
好適には、ミクロン化された粒子の99％が20ミクロン以
下であり、その95％が10ミクロン以下である。
抗真菌性化合物は、組成物中に、目的の菌類を制御す
るに十分な量で用いられる。このような量は、組成物の
約２重量％〜約85重量％の範囲であり、より好適には５
重量％〜約80重量％であり、最も好適には約18重量％〜
約50重量％であり得る。特定の投与形態、例えばカプセ
ル、錠剤などにおける組成物の量は、投与形態当たり約
10〜約500ミリグラム（mg）、好適には約50〜約200mgの
範囲の抗真菌性化合物であり得る。例えば、カプセルと
いう投与形態は、約50または約100mgの抗真菌剤を有し
得る。同様に、錠剤という投与形態は、約50mg、約100m
g、または約200mgの抗真菌性化合物を有し得る。
るに十分な量で用いられる。このような量は、組成物の
約２重量％〜約85重量％の範囲であり、より好適には５
重量％〜約80重量％であり、最も好適には約18重量％〜
約50重量％であり得る。特定の投与形態、例えばカプセ
ル、錠剤などにおける組成物の量は、投与形態当たり約
10〜約500ミリグラム（mg）、好適には約50〜約200mgの
範囲の抗真菌性化合物であり得る。例えば、カプセルと
いう投与形態は、約50または約100mgの抗真菌剤を有し
得る。同様に、錠剤という投与形態は、約50mg、約100m
g、または約200mgの抗真菌性化合物を有し得る。
本発明の薬学組成物は、カプセル（固体充填、半固体
充填、または液体充填のいずれも）、錠剤、構成用粉
末、または経口投与用ゲルなどの適切な投与形態に処方
され得る。
充填、または液体充填のいずれも）、錠剤、構成用粉
末、または経口投与用ゲルなどの適切な投与形態に処方
され得る。
以下の用語は、本発明の薬学組成物、処方物に用いら
れ得る成分、および生物活性またはバイオアベイラビリ
ティーの評価方法を説明するために用いられる。
れ得る成分、および生物活性またはバイオアベイラビリ
ティーの評価方法を説明するために用いられる。
投与形態−送達システムに処方される抗真菌性化合物
を含む組成物、すなわち錠剤、カプセル、経口投与用ゲ
ル、構成用粉末、または不活性成分と関連した懸濁物。
を含む組成物、すなわち錠剤、カプセル、経口投与用ゲ
ル、構成用粉末、または不活性成分と関連した懸濁物。
カプセル−活性抗真菌性化合物を含む組成物を保持ま
たは収容する、メチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、または変性ゼラチンまたは澱粉により形成される特
定の容器または封入体を意味する。ハードシェルカプセ
ルは、典型的には、比較的高いゲル強度骨とポークスキ
ンゼラチンとの混合物により形成される。カプセル自体
が少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含み
得る。
たは収容する、メチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、または変性ゼラチンまたは澱粉により形成される特
定の容器または封入体を意味する。ハードシェルカプセ
ルは、典型的には、比較的高いゲル強度骨とポークスキ
ンゼラチンとの混合物により形成される。カプセル自体
が少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含み
得る。
錠剤−活性成分（抗真菌性化合物）を適切な希釈剤と
共に含む圧縮または成形された固体投与形態を意味す
る。錠剤は、湿式顆粒化、乾式顆粒化または充填によっ
て得られた混合物または顆粒を圧縮することにより調製
され得る。
共に含む圧縮または成形された固体投与形態を意味す
る。錠剤は、湿式顆粒化、乾式顆粒化または充填によっ
て得られた混合物または顆粒を圧縮することにより調製
され得る。
経口ゲルとは、親水性半固体マトリクスに分散または
溶解する抗菌薬剤を指す。
溶解する抗菌薬剤を指す。
構成用粉末とは、水またはジュースに懸濁され得る抗
菌薬剤および適切な希釈剤を含む粉末混合物を指す。
菌薬剤および適切な希釈剤を含む粉末混合物を指す。
界面活性剤とは、２つの非相溶性の相間の界面張力を
減少させ得る（これは、１つは事実上親水性であり、他
は疎水性である、２つの局在する領域を含む分子に起因
する）化合物を指す。
減少させ得る（これは、１つは事実上親水性であり、他
は疎水性である、２つの局在する領域を含む分子に起因
する）化合物を指す。
非イオン性界面活性剤とは、正味のイオン電荷を欠失
し、水性媒体中で測定可能な程度に解離しない界面活性
剤を指す。非イオン性界面活性剤の特性は、主に、分子
内の親水性および疎水性基の割合に依存する。親水性基
は、オキシエチレン基（−OCH2CH2−）およびヒドロキ
シ基を含む。脂肪酸などの疎水性分子におけるこれらの
基の数を変化させることによって、グリセリルモノステ
アテートなどの疎水性が強く水に不溶性の化合物からマ
クロゴール（macrogol）などの親水性が強く水溶性の化
合物にわたる物質が得られる。これらの２つの極端なタ
イプの間には、親水性および疎水性基の割合が、より均
等にバランスがとれているものがある。例えば、マクロ
ゴールエステル類およびエーテル類、ならびにソルビタ
ン誘導体である。適切な非イオン性界面活性剤は、Mart
indale、The Extra Pharmacopoeia、28版、1982年、The
Pharmaceutical Press、London、Great Britain、370
から379頁において見いだされ得る。このような非イオ
ン性界面活性剤には、エチレンオキシドおよびプロピレ
ンオキシドのブロックコポリマー、脂肪酸のグリコール
およびグリセリルエステル類、ポリビニルアルコール
類、ならびにその誘導体、脂肪酸のポリオキシエチレン
エステル類（マクロゴールエステル類）、脂肪酸のポリ
オキシエチレンエーテル類およびその誘導体（マクロゴ
ールエーテル類）、ポリビニルアルコール類、ならびに
ソルビタンエステル類が含まれる。好ましくは、非イオ
ン性界面活性剤は、エチレンオキシドおよびプロピレン
オキシドのブロックコポリマーである。
し、水性媒体中で測定可能な程度に解離しない界面活性
剤を指す。非イオン性界面活性剤の特性は、主に、分子
内の親水性および疎水性基の割合に依存する。親水性基
は、オキシエチレン基（−OCH2CH2−）およびヒドロキ
シ基を含む。脂肪酸などの疎水性分子におけるこれらの
基の数を変化させることによって、グリセリルモノステ
アテートなどの疎水性が強く水に不溶性の化合物からマ
クロゴール（macrogol）などの親水性が強く水溶性の化
合物にわたる物質が得られる。これらの２つの極端なタ
イプの間には、親水性および疎水性基の割合が、より均
等にバランスがとれているものがある。例えば、マクロ
ゴールエステル類およびエーテル類、ならびにソルビタ
ン誘導体である。適切な非イオン性界面活性剤は、Mart
indale、The Extra Pharmacopoeia、28版、1982年、The
Pharmaceutical Press、London、Great Britain、370
から379頁において見いだされ得る。このような非イオ
ン性界面活性剤には、エチレンオキシドおよびプロピレ
ンオキシドのブロックコポリマー、脂肪酸のグリコール
およびグリセリルエステル類、ポリビニルアルコール
類、ならびにその誘導体、脂肪酸のポリオキシエチレン
エステル類（マクロゴールエステル類）、脂肪酸のポリ
オキシエチレンエーテル類およびその誘導体（マクロゴ
ールエーテル類）、ポリビニルアルコール類、ならびに
ソルビタンエステル類が含まれる。好ましくは、非イオ
ン性界面活性剤は、エチレンオキシドおよびプロピレン
オキシドのブロックコポリマーである。
一般に「ポロキサマー」と呼ばれるエチレンオキシド
およびプロピレンオキシドの適切なブロックコポリマー
は、以下の化学構造式で示されるものを含む。
およびプロピレンオキシドの適切なブロックコポリマー
は、以下の化学構造式で示されるものを含む。
ここで、ａは、約10から約110、好ましくは約12から10
1、より好ましくは約12から80までの整数である。
1、より好ましくは約12から80までの整数である。
ｂは、約20から約60、より好ましくは約20から約56、
さらに約20から27までの整数である。最も好ましくは、
ａは80であり、ｂは27である、これは、BASF Corporati
on、Mount Olive、New Jersey、USAの商標であるPluron
icF68界面活性剤として公知である。PluronicF68界
面活性剤はポロキサマー188としても公知である。この
界面活性剤は、平均分子量8400で、20℃で固体であり、
77℃で1000cpsの粘度（ブルックフィールド（Brookfiel
d）を有する。エチレンオキシドおよびプロピレンオキ
シドの他の適切なブロックコポリマーには、ポロキサマ
ー237（ここで、ａは64およびｂは37である）としても
公知のPluronicF87、ならびにポロキサマー407（ここ
で、ａは101およびｂは56である）としても公知のPluro
nicF127が含まれる。
さらに約20から27までの整数である。最も好ましくは、
ａは80であり、ｂは27である、これは、BASF Corporati
on、Mount Olive、New Jersey、USAの商標であるPluron
icF68界面活性剤として公知である。PluronicF68界
面活性剤はポロキサマー188としても公知である。この
界面活性剤は、平均分子量8400で、20℃で固体であり、
77℃で1000cpsの粘度（ブルックフィールド（Brookfiel
d）を有する。エチレンオキシドおよびプロピレンオキ
シドの他の適切なブロックコポリマーには、ポロキサマ
ー237（ここで、ａは64およびｂは37である）としても
公知のPluronicF87、ならびにポロキサマー407（ここ
で、ａは101およびｂは56である）としても公知のPluro
nicF127が含まれる。
適切な脂肪酸のグリコールおよびグリセリルエステル
類、ならびにその誘導体としては、グリセリルモノオレ
エートおよび同様の水溶性誘導体が挙げられる。
類、ならびにその誘導体としては、グリセリルモノオレ
エートおよび同様の水溶性誘導体が挙げられる。
適切な脂肪酸のポリオキシエチレンエステル類（マク
ロゴールエステル類）としては、ポリオキシエチレンひ
まし油および水素化ひまし油誘導体が挙げられる。
ロゴールエステル類）としては、ポリオキシエチレンひ
まし油および水素化ひまし油誘導体が挙げられる。
適切な脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル類および
その誘導体（マクロゴールエーテル類）としては、Ceto
macrogel1000、ラウロマクロゴール類（一連の異なる鎖
長を有するマクロゴールのラウリルエーテル類）、例え
ば、Laureth4、Laureth9およびラウロマクロゴール400
が挙げられる。
その誘導体（マクロゴールエーテル類）としては、Ceto
macrogel1000、ラウロマクロゴール類（一連の異なる鎖
長を有するマクロゴールのラウリルエーテル類）、例え
ば、Laureth4、Laureth9およびラウロマクロゴール400
が挙げられる。
適切なソルビタンエステル類（ステアリン酸、パルミ
チン酸、オレイン酸、またはラウリン酸などの脂肪酸を
有するソルビンタン内の１つまたはそれ以上のヒドロキ
シル基のエステル類）としては、例えば、ポリソルベー
ト20,ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソル
ベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート85、ソル
ビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソ
ルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレー
ト、ソルビタンセスキオレエート（Sesquioleate）、ソ
ルビタントリオレエート、およびソルビタントリステア
レートが挙げられる。
チン酸、オレイン酸、またはラウリン酸などの脂肪酸を
有するソルビンタン内の１つまたはそれ以上のヒドロキ
シル基のエステル類）としては、例えば、ポリソルベー
ト20,ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソル
ベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート85、ソル
ビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソ
ルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレー
ト、ソルビタンセスキオレエート（Sesquioleate）、ソ
ルビタントリオレエート、およびソルビタントリステア
レートが挙げられる。
組成物中の非イオン性界面活性剤の量は、組成物全体
の約５重量％から約50重量％、より好ましくは約５重量
％から約25重量％の範囲であり得る。
の約５重量％から約50重量％、より好ましくは約５重量
％から約25重量％の範囲であり得る。
オプションとして、本組成物は、例えばラウリル硫酸
ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤をさらに有して
いてもよく、その量は、組成物全体の約１〜約10重量％
の範囲、より好ましくは約３〜約８重量％であり得る。
ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤をさらに有して
いてもよく、その量は、組成物全体の約１〜約10重量％
の範囲、より好ましくは約３〜約８重量％であり得る。
希釈剤−組成物または投与形態の主要部分を通常構成
する物質を指す。適切な希釈剤は、乳糖、ショ糖、マン
ニトールおよびソルビトールなどの糖類；小麦、コーン
ライス（corn rice）およびジャガイモ由来の澱粉類；
ならびに微結晶セルロースなどのセルロース類を含む。
組成物中の希釈剤の量は、組成物全体の約10〜約90重量
％、好ましくは約25〜約75重量％、より好ましくは約30
〜約60重量％、さらにより好ましくは約12〜約60重量％
の範囲であり得る。
する物質を指す。適切な希釈剤は、乳糖、ショ糖、マン
ニトールおよびソルビトールなどの糖類；小麦、コーン
ライス（corn rice）およびジャガイモ由来の澱粉類；
ならびに微結晶セルロースなどのセルロース類を含む。
組成物中の希釈剤の量は、組成物全体の約10〜約90重量
％、好ましくは約25〜約75重量％、より好ましくは約30
〜約60重量％、さらにより好ましくは約12〜約60重量％
の範囲であり得る。
崩壊剤（disintegrant）−組成物の分解および医薬の
放出を助けるために組成物に添加される材料を指す。適
切な崩壊剤は、澱粉類；カルボキシメチルナトリウムス
ターチなどの「冷水溶解性」変性澱粉類；イナゴマメ、
カラヤ、グアール、トラガカントおよび寒天などの天然
および合成ゴム（gum）；メチルセルロースおよびカル
ボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘
導体；クロスカルメロースナトリウム（sodium croscar
mellose）などの微結晶セルロースおよび架橋化微結晶
セルロース；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムな
どのアルギン酸塩；ベントナイトなどの粘土；および発
泡性混合物（effervescent mixture）を含む。組成物中
の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約15重量％、より好ま
しくは約４〜約10重量％の範囲であり得る。
放出を助けるために組成物に添加される材料を指す。適
切な崩壊剤は、澱粉類；カルボキシメチルナトリウムス
ターチなどの「冷水溶解性」変性澱粉類；イナゴマメ、
カラヤ、グアール、トラガカントおよび寒天などの天然
および合成ゴム（gum）；メチルセルロースおよびカル
ボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘
導体；クロスカルメロースナトリウム（sodium croscar
mellose）などの微結晶セルロースおよび架橋化微結晶
セルロース；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムな
どのアルギン酸塩；ベントナイトなどの粘土；および発
泡性混合物（effervescent mixture）を含む。組成物中
の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約15重量％、より好ま
しくは約４〜約10重量％の範囲であり得る。
結合剤−粉剤を互いに結合あるいは「接着」して顆粒
を形成することにより凝集性（cohesive）にすることに
より、処方物中において「接着剤」として機能する物質
を指す。結合剤は、希釈剤またはバルク化剤に既に得ら
れている凝集力を増す。適切な結合剤は、ショ糖などの
糖類；小麦、コーンライスおよびジャガイモ由来の澱粉
類；アカシヤ、ゼラチン、およびトラガカントなどの天
然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびア
ルギン酸カルシウムアンモニウム（ammonium calcium a
lginate）などの海草の誘導体；メチルセルロースおよ
びカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロ
キシプロピルメチルセルロースなどのセルロース性材料
（cellulosic material）；ポリビニルピロリドン；お
よびマグネシウムアルミニウムシリケートなどの無機物
を含む。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２％〜約
20重量％、より好ましくは約３〜約10重量％、さらによ
り好ましくは約３〜約６重量％の範囲であり得る。
を形成することにより凝集性（cohesive）にすることに
より、処方物中において「接着剤」として機能する物質
を指す。結合剤は、希釈剤またはバルク化剤に既に得ら
れている凝集力を増す。適切な結合剤は、ショ糖などの
糖類；小麦、コーンライスおよびジャガイモ由来の澱粉
類；アカシヤ、ゼラチン、およびトラガカントなどの天
然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびア
ルギン酸カルシウムアンモニウム（ammonium calcium a
lginate）などの海草の誘導体；メチルセルロースおよ
びカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロ
キシプロピルメチルセルロースなどのセルロース性材料
（cellulosic material）；ポリビニルピロリドン；お
よびマグネシウムアルミニウムシリケートなどの無機物
を含む。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２％〜約
20重量％、より好ましくは約３〜約10重量％、さらによ
り好ましくは約３〜約６重量％の範囲であり得る。
潤滑剤−投与形態に添加される物質であって、圧縮さ
れた後の錠剤、顆粒などを、摩擦の減少または摩耗によ
り金型または鋳型から離型することを可能にする物質を
指す。適切な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウムな
どの金属ステアレート；ステアリン酸；高融点ワック
ス；および塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸
ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリ
コール、およびd'l−ロイシンなどの水溶性潤滑剤を含
む。潤滑剤は顆粒の表面上および顆粒間および錠剤の部
分に存在しなければならないため、通常は圧縮前の最後
の工程に添加される。組成物中の潤滑剤の量は、組成物
の約0.2重量％〜約５重量％、好ましくは約0.5〜約２重
量％、より好ましくは約0.3〜約1.5重量％の範囲であり
得る。
れた後の錠剤、顆粒などを、摩擦の減少または摩耗によ
り金型または鋳型から離型することを可能にする物質を
指す。適切な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウムな
どの金属ステアレート；ステアリン酸；高融点ワック
ス；および塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸
ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリ
コール、およびd'l−ロイシンなどの水溶性潤滑剤を含
む。潤滑剤は顆粒の表面上および顆粒間および錠剤の部
分に存在しなければならないため、通常は圧縮前の最後
の工程に添加される。組成物中の潤滑剤の量は、組成物
の約0.2重量％〜約５重量％、好ましくは約0.5〜約２重
量％、より好ましくは約0.3〜約1.5重量％の範囲であり
得る。
グライデント（glident）−固化を防ぎ、粒化物の流
動特性を改善することにより、流動を滑らかかつ均一に
する材料。適切なグライデントは、二酸化ケイ素および
タルクを含む。組成物中のグライデントの量は、全組成
物の約0.1重量％〜約５重量％、好ましくは約0.5〜約２
重量％の範囲であり得る。
動特性を改善することにより、流動を滑らかかつ均一に
する材料。適切なグライデントは、二酸化ケイ素および
タルクを含む。組成物中のグライデントの量は、全組成
物の約0.1重量％〜約５重量％、好ましくは約0.5〜約２
重量％の範囲であり得る。
着色剤−組成物または投与形態に色を与える賦形剤。
そのような賦形剤は、食品級の色素および粘土または酸
化アルミニウムなどの適切な吸着剤上に吸着された食品
級の色素を含む。着色剤の量は、組成物の約0.1重量％
〜約５重量％、好ましくは約0.1〜約１重量％の範囲で
あり得る。
そのような賦形剤は、食品級の色素および粘土または酸
化アルミニウムなどの適切な吸着剤上に吸着された食品
級の色素を含む。着色剤の量は、組成物の約0.1重量％
〜約５重量％、好ましくは約0.1〜約１重量％の範囲で
あり得る。
バイオアベイラビリティー−基準あるいはコントロー
ルに比較した、活性薬物成分または治療部分が投薬され
た投与形態から全身循環に吸収される割合および程度を
指す。
ルに比較した、活性薬物成分または治療部分が投薬され
た投与形態から全身循環に吸収される割合および程度を
指す。
Cmax値は、血漿血清（plasma serum）中で測定された
抗真菌化合物の最大濃度（すなわち「ピーク」）を指
す。
抗真菌化合物の最大濃度（すなわち「ピーク」）を指
す。
AUC（０〜72時間）値は、指定された時間にわたる抗
真菌剤についての血漿／血清濃度−時間曲線の下の領域
を指す。
真菌剤についての血漿／血清濃度−時間曲線の下の領域
を指す。
従来の錠剤調製方法は公知である。そのような方法
は、圧密により生成された粒子の直接的な圧縮および圧
縮などの乾式法、または湿式法、または他の特別な手順
を含む。
は、圧密により生成された粒子の直接的な圧縮および圧
縮などの乾式法、または湿式法、または他の特別な手順
を含む。
本発明の組成物は、抗真菌化合物を、必要な量の希釈
剤とともに、あるいは、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、グラ
イダ（glider）および／または着色剤とともに、界面活
性剤を含有する非イオン性ポリエチレンオキシドおよび
ポリプロピレンオキシドと混ぜるまたは粒状化すること
によって調製され得る。その後、上記組成物は、カプセ
ルを充填するために用いられ得る。あるいは、組成物
は、圧縮により錠剤にされ得る。
剤とともに、あるいは、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、グラ
イダ（glider）および／または着色剤とともに、界面活
性剤を含有する非イオン性ポリエチレンオキシドおよび
ポリプロピレンオキシドと混ぜるまたは粒状化すること
によって調製され得る。その後、上記組成物は、カプセ
ルを充填するために用いられ得る。あるいは、組成物
は、圧縮により錠剤にされ得る。
以下の実施例は、抗真菌性化合物を含有する本発明の
組成物を示すが、これらの実施例は、請求の範囲の範囲
を限定するものとして解釈されるべきではない。
組成物を示すが、これらの実施例は、請求の範囲の範囲
を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例１〜２、４〜５、10〜12および15におけるカプセ
ルの調製 抗真菌性化合物であるPluronic F68、微結晶セルロー
ス希釈剤、（ａ）クロスカルメロースナトリウム崩壊
剤、およびオプションとして、実施例10〜12のように、
ラウリル硫酸ナトリウムを、適切なミキサで５〜10分間
混ぜる。ポリビニルピロリドン結合剤を水に溶解し、ポ
リビニルピロリドンの溶液で上記混合物を粒状化する。
粒状化された混合物をトレー式オーブン（tray oven）
で45〜50℃の温度で一晩乾燥させるか、または、水分含
有量が２％未満になるまで流動床で乾燥させる。顆粒を
20メッシュスクリーンに通過させ、粉砕された顆粒を５
分間混ぜる。粉砕された顆粒の一部分を取り出し、ステ
アリン酸マグネシウム潤滑剤と混合し、スクリーニング
し、次いで、スクリーニングされた顆粒を粉砕された顆
粒の残りと混合する。（ｂ）クロスカルメロースナトリ
ウムを添加し、５〜10分間混ぜる。適切な大きさのカプ
セルに顆粒を充填し、必要な充填重量にする。
ルの調製 抗真菌性化合物であるPluronic F68、微結晶セルロー
ス希釈剤、（ａ）クロスカルメロースナトリウム崩壊
剤、およびオプションとして、実施例10〜12のように、
ラウリル硫酸ナトリウムを、適切なミキサで５〜10分間
混ぜる。ポリビニルピロリドン結合剤を水に溶解し、ポ
リビニルピロリドンの溶液で上記混合物を粒状化する。
粒状化された混合物をトレー式オーブン（tray oven）
で45〜50℃の温度で一晩乾燥させるか、または、水分含
有量が２％未満になるまで流動床で乾燥させる。顆粒を
20メッシュスクリーンに通過させ、粉砕された顆粒を５
分間混ぜる。粉砕された顆粒の一部分を取り出し、ステ
アリン酸マグネシウム潤滑剤と混合し、スクリーニング
し、次いで、スクリーニングされた顆粒を粉砕された顆
粒の残りと混合する。（ｂ）クロスカルメロースナトリ
ウムを添加し、５〜10分間混ぜる。適切な大きさのカプ
セルに顆粒を充填し、必要な充填重量にする。
実施例3.水性懸濁液中の組成物
4mLの蒸留水に59.8mgのPluronic F68を含有する懸濁
液を調製する。上記溶液に抗真菌性化合物を200mg添加
して混ぜ、均質な懸濁液を得る。
液を調製する。上記溶液に抗真菌性化合物を200mg添加
して混ぜ、均質な懸濁液を得る。
比較例におけるカプセルの調製
抗真菌性化合物、ラウリル硫酸ナトリウム（界面活性
剤）、微結晶セルロースおよびグリコール酸ナトリウム
デンプンをブレンダーで10分間混ぜる。ステアリン酸マ
グネシウムを添加して、５分間混ぜる。適切な大きさの
カプセルに顆粒を充填し、必要な充填重量にする。
剤）、微結晶セルロースおよびグリコール酸ナトリウム
デンプンをブレンダーで10分間混ぜる。ステアリン酸マ
グネシウムを添加して、５分間混ぜる。適切な大きさの
カプセルに顆粒を充填し、必要な充填重量にする。
バイオアベイラビリティに関する試験
イヌに、200mgの用量の抗真菌性化合物を、２カプセ
ルまたは懸濁液で投与する。選択された時間に血清のサ
ンプルを収集し、紫外線検出器を備えた高圧力液体クロ
マトグラフを用いて、HPLC/UV検出手順により分析す
る。以下の表において、CmaxおよびAUC（０〜72時間）
値は、抗真菌性化合物のバイオアベイラビリティの指標
である。AUC値が大きいほど、72時間の間に血漿血清に
蓄積された抗真菌性化合物の総量が多い。
ルまたは懸濁液で投与する。選択された時間に血清のサ
ンプルを収集し、紫外線検出器を備えた高圧力液体クロ
マトグラフを用いて、HPLC/UV検出手順により分析す
る。以下の表において、CmaxおよびAUC（０〜72時間）
値は、抗真菌性化合物のバイオアベイラビリティの指標
である。AUC値が大きいほど、72時間の間に血漿血清に
蓄積された抗真菌性化合物の総量が多い。
上記結果は、実施例１および２のカプセルが、実施例
３の水性懸濁液、特に比較例のカプセルよりも、高いバ
イオアベイラビリティを示すことを示す。
３の水性懸濁液、特に比較例のカプセルよりも、高いバ
イオアベイラビリティを示すことを示す。
実施例６〜９および13〜14の錠剤の調製
抗真菌性化合物、PluronicF68、微結晶性セルロース
希釈剤、（ａ）クロスカーメローズナトリウム崩壊剤、
および必要に応じて実施例13および14の場合のようにラ
ウリル硫酸ナトリウムを、適切なミキサー内で５〜10分
間ブレンドする。ポリビニルピロリドンバインダーを水
で溶解して、上記のブレンドをポリビニルピロリドン溶
液と共に顆粒状にする。顆粒粒状ブレンドを45℃〜50℃
の温度で一夜トレイオーブン内で乾燥させるか、または
水分含有量が２％より少なくなるまで流動床で乾燥させ
る。顆粒を20メッシュのスクリーンに通し、粉状にされ
た顆粒を５分間混合する。粉状顆粒の一部を取り、ステ
アリン酸マグネシウム潤滑剤と混合し、スクリーニング
し、次にスクリーニングされた顆粒を粉状顆粒の残りと
混合する。（ｂ）クロスカーメローズナトリウムを添加
して５〜10分間混合する。顆粒を圧縮して必要な重さの
錠剤にする。
希釈剤、（ａ）クロスカーメローズナトリウム崩壊剤、
および必要に応じて実施例13および14の場合のようにラ
ウリル硫酸ナトリウムを、適切なミキサー内で５〜10分
間ブレンドする。ポリビニルピロリドンバインダーを水
で溶解して、上記のブレンドをポリビニルピロリドン溶
液と共に顆粒状にする。顆粒粒状ブレンドを45℃〜50℃
の温度で一夜トレイオーブン内で乾燥させるか、または
水分含有量が２％より少なくなるまで流動床で乾燥させ
る。顆粒を20メッシュのスクリーンに通し、粉状にされ
た顆粒を５分間混合する。粉状顆粒の一部を取り、ステ
アリン酸マグネシウム潤滑剤と混合し、スクリーニング
し、次にスクリーニングされた顆粒を粉状顆粒の残りと
混合する。（ｂ）クロスカーメローズナトリウムを添加
して５〜10分間混合する。顆粒を圧縮して必要な重さの
錠剤にする。
実施例16〜23.カプセル状組成物.PluronicF87がPluroni
cF68に置き換わった以外は、実施例１〜２、４〜５およ
び10〜12と実質的に同じ手順が用いられる。
cF68に置き換わった以外は、実施例１〜２、４〜５およ
び10〜12と実質的に同じ手順が用いられる。
実施例24〜29.錠剤状組成物.PluronicF127がPluronicF6
8に置き換わった以外は、実施例６〜９および13〜14と
実質的に同じ手順が用いられる。
8に置き換わった以外は、実施例６〜９および13〜14と
実質的に同じ手順が用いられる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 サンジェカー，シュレンドラ エイ.
アメリカ合衆国 ニュージャージー
07083，ユニオン，シンクレア アベニ
ュー 127
(72)発明者 バディノ，ウィンストン エイ.
アメリカ合衆国 ニュージャージー
08889，ホワイトハウス ステーション,
グレンモント ロード ９
(72)発明者 リー，ピン アイ.
アメリカ合衆国 ペンシルバニア
19087，ラドナー，パイン ツリー ロ
ード 312
(56)参考文献 特開 昭52−125619（ＪＰ，Ａ)
特開 平２−223522（ＪＰ，Ａ)
特開 平８−40936（ＪＰ，Ａ)
特表 平８−501092（ＪＰ，Ａ)
国際公開95／17407（ＷＯ，Ａ１)
国際公開94／8709（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/495
A61K 9/20
A61K 9/48
A61K 47/34
A61P 31/10
ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】以下を含む薬学的組成物であって： ｉ）以下の抗真菌剤： 【化１】 ii）少なくとも１種の非イオン性界面活性剤；および iii）希釈剤、 該少なくとも１種の非イオン性界面活性剤は、エチレン
オキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー
である、薬学的組成物。 - 【請求項２】前記非イオン性界面活性剤が、以下の化学
構造式により表されるエチレンオキシドとプロピレンオ
キシドとのブロックコポリマーである、請求項１のいず
れかに記載の薬学的組成物： 【化２】 ここで、 ａは、約10〜約110の範囲の整数であり、そして ｂは、約20〜約60の範囲の整数である。 - 【請求項３】前記非イオン性界面活性剤において、 ａが、約12〜80の範囲の整数であり、そして ｂが、約20〜約56の範囲の整数である、 請求項２に記載の薬学的組成物。
- 【請求項４】前記非イオン性界面活性剤において、ａが
80であり、そしてｂが27である、請求項２に記載の薬学
的組成物。 - 【請求項５】前記組成物中の前記非イオン性界面活性剤
の量が約５重量％〜約50重量％の範囲である、請求項１
〜４のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 【請求項６】前記組成物中の前記非イオン性界面活性剤
の量が、約５重量％〜約25重量％の範囲である、請求項
１〜５のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 【請求項７】前記希釈剤が微結晶セルロースである、請
求項１〜６のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 【請求項８】（iv）崩壊剤をさらに含む、請求項１〜７
のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 【請求項９】前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリ
ウム（sodiumcroscarmellose）である、請求項８に記載
の薬学的組成物。 - 【請求項１０】（ｖ）バインダーをさらに含む、請求項
１〜９のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 【請求項１１】前記バインダーがポリビニルピロリドン
である、請求項10に記載の薬学的組成物。 - 【請求項１２】（vi）潤滑剤をさらに含む、請求項１〜
11のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 【請求項１３】前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウム
である、請求項12に記載の薬学的組成物。 - 【請求項１４】カプセル投薬形態、錠剤投薬形態、また
は構成用粉末（powderfor constitution）投薬形態にあ
る、請求項１〜13のいずれかに記載の薬学的組成物。 - 【請求項１５】約50mg〜約200mgの抗真菌剤を有するカ
プセル投薬形態にある、請求項１〜13のいずれかに記載
の薬学的組成物。 - 【請求項１６】約50mgまたは約100mgの抗真菌剤を有す
るカプセル投薬形態にある、請求項１〜13のいずれかに
記載の薬学的組成物。 - 【請求項１７】約50mg〜約200mgの抗真菌剤を有する錠
剤投薬形態にある、請求項１〜13のいずれかに記載の薬
学的組成物。 - 【請求項１８】約50mg、約100mg、または約200mgの抗真
菌剤を有する錠剤投薬形態にある、請求項１〜13のいず
れかに記載の薬学的組成物。 - 【請求項１９】以下を含む薬学的組成物であって： 約18〜50重量％の、以下の式の抗真菌剤： 【化３】 約９〜50重量％の、少なくとも１種の非イオン性界面活
性剤； 約12〜60重量％の希釈剤であって、該希釈剤が微結晶セ
ルロースである、希釈剤； 約４〜10重量％の崩壊剤であって、該崩壊剤がクロスカ
ルメロースナトリウムである、崩壊剤； 約３〜６重量％のバインダーであって、該バインダーが
ポリビニルピロリドンである、バインダー； 約0.3〜1.5重量％の潤滑剤であって、該潤滑剤がステア
リン酸マグネシウムである、潤滑剤、 該少なくとも１種の非イオン性界面活性剤は、エチレン
オキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー
である、薬学的組成物。 - 【請求項２０】約３〜８重量％のラウリル硫酸ナトリウ
ムをさらに含む、請求項19に記載の薬学的組成物。
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