JP3350035B2 - ２−アミノチアゾールカルボキサミド誘導体の製造方法 - Google Patents
２−アミノチアゾールカルボキサミド誘導体の製造方法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下式（Ｉ）で示さ
れる2-アミノチアゾールカルボキサミド誘導体の製造方
法に関するものである：
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【０００２】
【化６】
【０００３】式中、R1は直鎖または分岐鎖のC1-5アルキ
ル、C1-5ハロアルキル、またはC3-6シクロアルキル、R2
はC1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルを意味する。
ル、C1-5ハロアルキル、またはC3-6シクロアルキル、R2
はC1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルを意味する。
【０００４】
【従来の技術】上式（Ｉ）で示される化合物は、クサレ
カビ（Pythiaceae）またはツユカビ（Peronosporacea
e）による植物病の治療用殺菌剤として使用されてい
る。上記化合物（Ｉ）は、本願出願人によって出願され
た大韓民国特許公開公報第94-19960号およびその対応外
国出願、例えば米国特許出願US 08/287,917号、日本国
特許出願JP 192529およびヨーロッパ特許出願EP 941126
52.6号において、既に開示されたものである。
カビ（Pythiaceae）またはツユカビ（Peronosporacea
e）による植物病の治療用殺菌剤として使用されてい
る。上記化合物（Ｉ）は、本願出願人によって出願され
た大韓民国特許公開公報第94-19960号およびその対応外
国出願、例えば米国特許出願US 08/287,917号、日本国
特許出願JP 192529およびヨーロッパ特許出願EP 941126
52.6号において、既に開示されたものである。
【０００５】更に、大韓民国特許公開公報第97-24120号
には、中間体として2-アミノチアゾールカルボン酸を用
い、上式（Ｉ）の化合物を含む2-アミノチアゾールカル
ボキサミド誘導体を製造する方法が開示されている。し
かしながら、この方法を工業的製造規模で実施しようと
すると、中間体を得るために多数の工程が必要な為、経
済的でなく、しかも収率が低いという問題がある。
には、中間体として2-アミノチアゾールカルボン酸を用
い、上式（Ｉ）の化合物を含む2-アミノチアゾールカル
ボキサミド誘導体を製造する方法が開示されている。し
かしながら、この方法を工業的製造規模で実施しようと
すると、中間体を得るために多数の工程が必要な為、経
済的でなく、しかも収率が低いという問題がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は従来方法を改
善し、上記問題点を解決すべくなされたものである。
善し、上記問題点を解決すべくなされたものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は上式（Ｉ）で示
される2-アミノチアゾールカルボキサミド誘導体を製造
する方法に関し、下式（II）で示されるイミノチオ尿素
化合物
される2-アミノチアゾールカルボキサミド誘導体を製造
する方法に関し、下式（II）で示されるイミノチオ尿素
化合物
【０００８】
【化７】
【０００９】（式中、R1及びR2は前と同じ意味であり、
R3は、クロロ、メトキシ、エトキシ、フェノキシまたは
ニトロで夫々１〜５個置換されていても良いフェニルで
ある）を、下式（III）で示されるチオフェンアセトア
ミド化合物
R3は、クロロ、メトキシ、エトキシ、フェノキシまたは
ニトロで夫々１〜５個置換されていても良いフェニルで
ある）を、下式（III）で示されるチオフェンアセトア
ミド化合物
【００１０】
【化８】
【００１１】 （式中、Yは、クロリド、ブロミド等の脱離基である）
と、溶媒中において、塩基の存在下に反応させるところ
に要旨が存在する。
と、溶媒中において、塩基の存在下に反応させるところ
に要旨が存在する。
【００１２】
【発明の実施の形態】上式（Ｉ）の化合物は、下記反応
式Ｉに示す通り、溶媒中、塩基の存在下に、上式（II）
の化合物を上式（III）の化合物と反応させることによ
って製造することができる。 ［反応式Ｉ］
式Ｉに示す通り、溶媒中、塩基の存在下に、上式（II）
の化合物を上式（III）の化合物と反応させることによ
って製造することができる。 ［反応式Ｉ］
【００１３】
【化９】 ［反応式Ｉ］
【００１４】式中、R1、R2、R3およびYは前と同じ意味
である。
である。
【００１５】上記反応に用いられる塩基としては、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-ジメチ
ルアミノピリジンの様な有機塩基；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム
の様な無機塩基が挙げられる。このうち有機塩基が好ま
しく、なかでも、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミンが
好適である。更に塩基は1〜5当量の割合で使用できる
が、好ましくは1〜2当量である。
エチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-ジメチ
ルアミノピリジンの様な有機塩基；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム
の様な無機塩基が挙げられる。このうち有機塩基が好ま
しく、なかでも、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミンが
好適である。更に塩基は1〜5当量の割合で使用できる
が、好ましくは1〜2当量である。
【００１６】この反応は20〜120℃の温度で実施できる
が、好ましくは40〜80℃であり、反応時間は約8〜12時
間が適切である。
が、好ましくは40〜80℃であり、反応時間は約8〜12時
間が適切である。
【００１７】反応溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール等のアルコール類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、メチルエチ
ルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類；アセトニト
リル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジクロロメタ
ン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；
及びN,N-ジエチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられ
る。好ましいのはアルコール類である。
ル、イソプロピルアルコール等のアルコール類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、メチルエチ
ルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類；アセトニト
リル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジクロロメタ
ン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；
及びN,N-ジエチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられ
る。好ましいのはアルコール類である。
【００１８】上記反応式（Ｉ）で出発物質として用いら
れる式（II）の化合物は新規であり、下記反応式（II）
に従い、製造することができる。 ［反応式II］
れる式（II）の化合物は新規であり、下記反応式（II）
に従い、製造することができる。 ［反応式II］
【００１９】
【化１０】 ［反応式II］
【００２０】式中、R1、R2およびR3は前と同じ意味であ
る。
る。
【００２１】即ち、上式（II）の化合物は下記方法によ
って製造することができる。まず、第１工程において、
溶媒中、塩基の存在下に、下式（IV）
って製造することができる。まず、第１工程において、
溶媒中、塩基の存在下に、下式（IV）
【００２２】
【化１１】
【００２３】（式中、R2およびR3は前と同じ意味であ
る）のアミド化合物をハロゲン化剤と反応させ、下式
（V）
る）のアミド化合物をハロゲン化剤と反応させ、下式
（V）
【００２４】
【化１２】
【００２５】（式中、R2およびR3は前と同じ意味であ
る）のイミドイルクロリド化合物を製造し；第2工程で
は、この様にして得られた上式（V）のイミドイルクロ
リド化合物を、式（VII）： MSCN（VII） （式中、Mはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；
またはNH4である）のチオシアネート化合物と反応させ
ることにより、クロリド基をイソチオシアニド基に置換
して下式（VI）
る）のイミドイルクロリド化合物を製造し；第2工程で
は、この様にして得られた上式（V）のイミドイルクロ
リド化合物を、式（VII）： MSCN（VII） （式中、Mはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；
またはNH4である）のチオシアネート化合物と反応させ
ることにより、クロリド基をイソチオシアニド基に置換
して下式（VI）
【００２６】
【化１３】
【００２７】（式中、R2およびR3は前と同じ意味であ
る）のイミドイルイソチオシアネート化合物を製造し；
第3工程で、この様にして得られた上式（VI）のイミド
イルイソチオシアネート化合物を、塩基の存在下に、下
式（VIII）： R1-NH2（VIII） （式中、R1は前と同じ意味である）の第1級アミン化合
物と反応させることにより製造することができる。
る）のイミドイルイソチオシアネート化合物を製造し；
第3工程で、この様にして得られた上式（VI）のイミド
イルイソチオシアネート化合物を、塩基の存在下に、下
式（VIII）： R1-NH2（VIII） （式中、R1は前と同じ意味である）の第1級アミン化合
物と反応させることにより製造することができる。
【００２８】上式（V）のイミドイルクロリド化合物を
製造する第1工程では、ハロゲン化剤として、チオニル
クロリド（SOCl2）、ホスゲン（COCl2）、オキシ塩化リ
ン（POCl3）等が用いられる。上記ハロゲン化剤は1〜4
当量の割合で使用することが好ましい。この反応は-20
〜80℃、好ましくは-10〜20℃の温度範囲で行うことが
推奨され、反応時間は約2〜5時間が好ましい。また、上
記反応に用いられる塩基としては、ピリジン、4-ジメチ
ルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルア
ニリン、トリブチルアミン等の有機塩基類が挙げられ
る。好ましくはピリジンの様な緩和な塩基である。上記
塩基は1〜4当量の割合で使用することが好ましい。
製造する第1工程では、ハロゲン化剤として、チオニル
クロリド（SOCl2）、ホスゲン（COCl2）、オキシ塩化リ
ン（POCl3）等が用いられる。上記ハロゲン化剤は1〜4
当量の割合で使用することが好ましい。この反応は-20
〜80℃、好ましくは-10〜20℃の温度範囲で行うことが
推奨され、反応時間は約2〜5時間が好ましい。また、上
記反応に用いられる塩基としては、ピリジン、4-ジメチ
ルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルア
ニリン、トリブチルアミン等の有機塩基類が挙げられ
る。好ましくはピリジンの様な緩和な塩基である。上記
塩基は1〜4当量の割合で使用することが好ましい。
【００２９】上記溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、1,2-
ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類；ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、
メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類；
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢
酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；またはN,N-ジエ
チルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられ、好ましいのは
ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類である。更にN,N-ジメチルホルムアミドを触媒として
使用することができる。
キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、1,2-
ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類；ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、
メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類；
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢
酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；またはN,N-ジエ
チルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられ、好ましいのは
ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類である。更にN,N-ジメチルホルムアミドを触媒として
使用することができる。
【００３０】第２工程では、第1工程で製造された式
（V）のイミドイルクロリド化合物を、式（VII）のチオ
シアネートと反応させて式（VI）のイミドイルイソチオ
シアネート化合物を製造する。上式（VII）のチオシア
ネート化合物は、1〜2当量使用することが好ましい。こ
の反応温度は-20〜50℃の範囲とすることができ、好ま
しくは0〜20℃である。反応時間は2〜5時間が好まし
い。
（V）のイミドイルクロリド化合物を、式（VII）のチオ
シアネートと反応させて式（VI）のイミドイルイソチオ
シアネート化合物を製造する。上式（VII）のチオシア
ネート化合物は、1〜2当量使用することが好ましい。こ
の反応温度は-20〜50℃の範囲とすることができ、好ま
しくは0〜20℃である。反応時間は2〜5時間が好まし
い。
【００３１】第３工程では、式（VI）のイミドイルイソ
シアネート化合物から式（II）のイミノチオ尿素化合物
を製造する。この工程では、塩基の存在下、式（VIII）
のアミン化合物がイソチオシアネートの炭素原子と反応
し、式（II）のチオ尿素誘導体が得られる。式（VIII）
のアミン化合物は1〜4当量使用することができ、好まし
くは2〜3当量である。この反応は-20〜80℃の温度範囲
で行うことができるが、好ましくは0〜30℃である。こ
の反応時間は2〜4時間が好ましい。
シアネート化合物から式（II）のイミノチオ尿素化合物
を製造する。この工程では、塩基の存在下、式（VIII）
のアミン化合物がイソチオシアネートの炭素原子と反応
し、式（II）のチオ尿素誘導体が得られる。式（VIII）
のアミン化合物は1〜4当量使用することができ、好まし
くは2〜3当量である。この反応は-20〜80℃の温度範囲
で行うことができるが、好ましくは0〜30℃である。こ
の反応時間は2〜4時間が好ましい。
【００３２】本発明による上記製造方法については、後
述する実施例で、より詳細に説明するが、本発明による
式（II）の化合物のうち、代表例を挙げると下記表１に
示す通りである。
述する実施例で、より詳細に説明するが、本発明による
式（II）の化合物のうち、代表例を挙げると下記表１に
示す通りである。
【００３３】
【表１】
【００３４】上記反応式（Ｉ）において、出発物質とし
て用いられる式（III）の化合物もまた新規であり、下
記反応式（III）に従い、製造することができる。 ［反応式III］
て用いられる式（III）の化合物もまた新規であり、下
記反応式（III）に従い、製造することができる。 ［反応式III］
【００３５】
【化１４】 ［反応式III］
【００３６】式中、Yは前と同じ意味である。
【００３７】即ち、上式（III）の化合物は下記方法に
よって製造することができる。まず、第1工程では、公
知のストレッカー合成法（Strecker Synthesis）を用
い、下式（IX）
よって製造することができる。まず、第1工程では、公
知のストレッカー合成法（Strecker Synthesis）を用
い、下式（IX）
【００３８】
【化１５】
【００３９】のアルデヒド化合物を、下式（X）
【００４０】
【化１６】
【００４１】のアミノニトリル化合物に変換し；第2工
程では、この様にして得られた上式（X）のアミノニト
リル化合物を、塩基の存在下、下式（XI）
程では、この様にして得られた上式（X）のアミノニト
リル化合物を、塩基の存在下、下式（XI）
【００４２】
【化１７】
【００４３】（式中、Yは前と同じ意味である）の化合
物と反応させることにより製造することができる。
物と反応させることにより製造することができる。
【００４４】上記反応のうち第１工程では、公知のスト
レッカー合成法（Strecker Synthesis）により、式（I
X）のアルデヒド化合物は式（X）のアミノニトリル化合
物に容易に変換される。
レッカー合成法（Strecker Synthesis）により、式（I
X）のアルデヒド化合物は式（X）のアミノニトリル化合
物に容易に変換される。
【００４５】また、第2工程では、塩基の存在下、式
（X）のアミノニトリル化合物を、1〜3当量、好ましく
は1〜1.5当量の、式（XI）のクロロアセチルクロリドま
たはブロモアセチルブロミドと反応させることにより式
（III）のチオフェンアセトアミド化合物を製造するこ
とができる。この反応温度は-20〜80℃で行うことがで
きるが、好ましくは0〜20℃である。反応時間は30分〜2
時間が好ましい。
（X）のアミノニトリル化合物を、1〜3当量、好ましく
は1〜1.5当量の、式（XI）のクロロアセチルクロリドま
たはブロモアセチルブロミドと反応させることにより式
（III）のチオフェンアセトアミド化合物を製造するこ
とができる。この反応温度は-20〜80℃で行うことがで
きるが、好ましくは0〜20℃である。反応時間は30分〜2
時間が好ましい。
【００４６】上記塩基としては、ピリジン、4-ジメチル
アミノピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニ
リン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等の有機塩基類が挙げられ、好ましいのはピリジンまた
は4-ジメチルアミノピリジンである。上記塩基は1〜3当
量使用することが好ましい。
アミノピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニ
リン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等の有機塩基類が挙げられ、好ましいのはピリジンまた
は4-ジメチルアミノピリジンである。上記塩基は1〜3当
量使用することが好ましい。
【００４７】上記溶媒としては、ジクロロメタン、1,2-
ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類：ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、
メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類；
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢
酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；またはN,N-ジメ
チルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の極性溶媒を使用することができ、好
ましくはハロゲン化炭化水素類または芳香族炭化水素類
である。
ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類：ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、
メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類；
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢
酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；またはN,N-ジメ
チルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の極性溶媒を使用することができ、好
ましくはハロゲン化炭化水素類または芳香族炭化水素類
である。
【００４８】以下、下記製造例および実施例に基づいて
本発明をより詳細に説明する。ただし、いかなる場合に
おいても、これらの実施例により本発明を制限するもの
ではない。
本発明をより詳細に説明する。ただし、いかなる場合に
おいても、これらの実施例により本発明を制限するもの
ではない。
【００４９】
【実施例】製造例1：N-フェニル-プロピオンアミドの合
成 反応容器にアニリン（279.4g, 3.0mol）およびジクロロ
メタン（2400g）を入れ、この反応容器を0℃まで冷却し
た後、そのなかに、水酸化ナトリウム（132.0g, 3.3mo
l）を水（660g）に溶解した溶液を徐々に滴加した。
成 反応容器にアニリン（279.4g, 3.0mol）およびジクロロ
メタン（2400g）を入れ、この反応容器を0℃まで冷却し
た後、そのなかに、水酸化ナトリウム（132.0g, 3.3mo
l）を水（660g）に溶解した溶液を徐々に滴加した。
【００５０】上記反応容器の温度が0℃になったことを
確認した後、プロピオニルクロリド（291.5g, 3.2mol）
を2時間にわたって滴加した。次に、この混合液を室温
（20℃）で2時間撹拌し、反応を終了させた。反応終了
後、層を分離し、減圧蒸留によりジクロロメタンを除去
すると褐色の固体が得られた。この固体をトルエンで再
結晶し、標記化合物（434.7ｇ， ２．９ｍｏｌ）を97
％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ：
δ7.75(1H, s, br), 7.52(2H, d), 7.29(2H, d), 7.08
(1H, t), 2.37(2H, q), 1.22(3H, t)
確認した後、プロピオニルクロリド（291.5g, 3.2mol）
を2時間にわたって滴加した。次に、この混合液を室温
（20℃）で2時間撹拌し、反応を終了させた。反応終了
後、層を分離し、減圧蒸留によりジクロロメタンを除去
すると褐色の固体が得られた。この固体をトルエンで再
結晶し、標記化合物（434.7ｇ， ２．９ｍｏｌ）を97
％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ：
δ7.75(1H, s, br), 7.52(2H, d), 7.29(2H, d), 7.08
(1H, t), 2.37(2H, q), 1.22(3H, t)
【００５１】実施例1：N-エチル-N′-(1-フェニルイミ
ノプロピル)-チオ尿素の合成 N-フェニルプロピオンアミド（149.2g, 1.0mol）および
ピリジン（261.0g, 3.3mol）をジクロロメタン（300g）
に溶解し、この混液を0℃まで冷却した。この反応液中
にオキシ塩化リン（168.7g, 1.1mol）を2時間にわたっ
て滴加し、次いで室温（20℃）で2時間撹拌することに
よりN-フェニルプロピオンイミドイルクロリドを得た。
ノプロピル)-チオ尿素の合成 N-フェニルプロピオンアミド（149.2g, 1.0mol）および
ピリジン（261.0g, 3.3mol）をジクロロメタン（300g）
に溶解し、この混液を0℃まで冷却した。この反応液中
にオキシ塩化リン（168.7g, 1.1mol）を2時間にわたっ
て滴加し、次いで室温（20℃）で2時間撹拌することに
よりN-フェニルプロピオンイミドイルクロリドを得た。
【００５２】次に、チオシアン化カリウム（145.8g, 1.
5mol）および炭酸ナトリウム（318.0g, 3.0mol）のアセ
トン（1,000ml）混液を含む反応容器中に上記反応液
を、10℃以下の温度で2時間にわたって徐々に滴加した
後、この混液を1時間撹拌することによりN-フェニルプ
ロピオンイミドイルイソチオシアネートを得た。この反
応液中に、10℃以下の温度を維持しながらエチルアミン
（128.8g, 2.0mol）を2時間にわたって滴加した後、更
に1時間撹拌した。
5mol）および炭酸ナトリウム（318.0g, 3.0mol）のアセ
トン（1,000ml）混液を含む反応容器中に上記反応液
を、10℃以下の温度で2時間にわたって徐々に滴加した
後、この混液を1時間撹拌することによりN-フェニルプ
ロピオンイミドイルイソチオシアネートを得た。この反
応液中に、10℃以下の温度を維持しながらエチルアミン
（128.8g, 2.0mol）を2時間にわたって滴加した後、更
に1時間撹拌した。
【００５３】反応終了後、減圧蒸留により溶媒を除去し
た後、得られた生成物をトルエンで抽出し、水酸化ナト
リウム水溶液で洗浄した。次いで、減圧蒸留によりトル
エンを除去した後、残渣をイソプロピルアルコールで再
結晶し、標記化合物（157.2g, 0.7mol）を67％の収率で
得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ11.84(1
H, s, br), 8.18(1H, s, br), 7.32(2H, m), 7.12(1H,
t), 6.79(2H, d), 3.69(2H, m), 2.23(2H, q), 1.26(3
H, t), 1.15(3H, t)
た後、得られた生成物をトルエンで抽出し、水酸化ナト
リウム水溶液で洗浄した。次いで、減圧蒸留によりトル
エンを除去した後、残渣をイソプロピルアルコールで再
結晶し、標記化合物（157.2g, 0.7mol）を67％の収率で
得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ11.84(1
H, s, br), 8.18(1H, s, br), 7.32(2H, m), 7.12(1H,
t), 6.79(2H, d), 3.69(2H, m), 2.23(2H, q), 1.26(3
H, t), 1.15(3H, t)
【００５４】実施例2：N-(1-(2,4-ジクロロフェニル)イ
ミノプロピル))-N′-エチルチオ尿素の合成 N-(2,4-ジクロロベンゼン)プロピオンアミド（21.8g,
0.1mol）およびピリジン（27.7g, 0.35mol）をジクロロ
メタン（30g）に溶解し、この混液を0℃まで冷却した。
この混液中に、オキシ塩化リン（16.9g, 0.11mol）を2
時間にわたって滴加した後、室温（20℃）で2時間撹拌
し、N-(2,4-ジクロロベンゼン)プロピオンイミドイルク
ロリドを得た。
ミノプロピル))-N′-エチルチオ尿素の合成 N-(2,4-ジクロロベンゼン)プロピオンアミド（21.8g,
0.1mol）およびピリジン（27.7g, 0.35mol）をジクロロ
メタン（30g）に溶解し、この混液を0℃まで冷却した。
この混液中に、オキシ塩化リン（16.9g, 0.11mol）を2
時間にわたって滴加した後、室温（20℃）で2時間撹拌
し、N-(2,4-ジクロロベンゼン)プロピオンイミドイルク
ロリドを得た。
【００５５】次に、チオシアン化カリウム（14.6g, 0.1
5mol）および炭酸ナトリウム（31.8g, 0.3mol）のアセ
トン（100ml）混液を含む反応容器中に、上記反応液を1
0℃以下の温度で2時間にわたって徐々に滴加した後、更
に1時間撹拌することによりN-(2,4-ジクロロベンゼン)
プロピオンイミドイルイソチオシアネートを得た。10℃
以下の温度を維持しながら、この混液中にエチルアミン
（12.9g, 0.2mol）を2時間にわたって滴加した後、更に
1時間撹拌した。
5mol）および炭酸ナトリウム（31.8g, 0.3mol）のアセ
トン（100ml）混液を含む反応容器中に、上記反応液を1
0℃以下の温度で2時間にわたって徐々に滴加した後、更
に1時間撹拌することによりN-(2,4-ジクロロベンゼン)
プロピオンイミドイルイソチオシアネートを得た。10℃
以下の温度を維持しながら、この混液中にエチルアミン
（12.9g, 0.2mol）を2時間にわたって滴加した後、更に
1時間撹拌した。
【００５６】反応終了後、実施例1と同様にして標記化
合物（21.9g, 72mmol）を72％の収率で得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ11.69(1H, s, br), 8.65
(1H, s, br), 7.43(1H, d), 7.21(1H, m),6.78(1H, d),
3.70(2H, m), 2.23(2H, q), 1.27(3H, t),1.14(3H, t)
合物（21.9g, 72mmol）を72％の収率で得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ11.69(1H, s, br), 8.65
(1H, s, br), 7.43(1H, d), 7.21(1H, m),6.78(1H, d),
3.70(2H, m), 2.23(2H, q), 1.27(3H, t),1.14(3H, t)
【００５７】実施例3：N-イソプロピル-N′-(1-フェニ
ルイミノプロピル)チオ尿素の合成 N-フェニルプロピオンアミド（7.46g, 0.05mol）および
ピリジン（13.8g, 0.18mol）をジクロロメタン(300g)に
溶解し、この混液を0℃まで冷却した。次に、この混液
中にオキシ塩化リン（8.43g, 0.05mol）を2時間にわた
って滴加した後、室温（20℃）で2時間撹拌し、N-フェ
ニルプロピオンイミドイルクロリドを得た。
ルイミノプロピル)チオ尿素の合成 N-フェニルプロピオンアミド（7.46g, 0.05mol）および
ピリジン（13.8g, 0.18mol）をジクロロメタン(300g)に
溶解し、この混液を0℃まで冷却した。次に、この混液
中にオキシ塩化リン（8.43g, 0.05mol）を2時間にわた
って滴加した後、室温（20℃）で2時間撹拌し、N-フェ
ニルプロピオンイミドイルクロリドを得た。
【００５８】次に、チオシアン化カリウム（7.3g, 0.08
mol）および炭酸ナトリウム（15.9g, 0.15mol）のアセ
トン（50ml）混液を含む反応容器に上記反応液を10℃以
下の温度で2時間にわたって徐々に滴加した後、更に1時
間撹拌し、N-フェニルプロピオンイミドイルイソチオシ
アネートを得た。次に、上記混液中にイソプロピルアミ
ン（5.9g, 0.1mol）を10℃以下の温度を維持しながら2
時間にわたって滴加した後、更に1時間撹拌した。
mol）および炭酸ナトリウム（15.9g, 0.15mol）のアセ
トン（50ml）混液を含む反応容器に上記反応液を10℃以
下の温度で2時間にわたって徐々に滴加した後、更に1時
間撹拌し、N-フェニルプロピオンイミドイルイソチオシ
アネートを得た。次に、上記混液中にイソプロピルアミ
ン（5.9g, 0.1mol）を10℃以下の温度を維持しながら2
時間にわたって滴加した後、更に1時間撹拌した。
【００５９】反応終了後、実施例1と同様にして標記化
合物（8.1g, 0.03mol）を65％の収率で得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ11.80(1H, s, br), 7.92
(1H, s, br), 7.35(2H, m),7.13(1H, t), 6.79(2H, d),
4.50(1H, m),2.25(2H, q), 1.28(3H, s), 1.22(3H, s),
1.17(3H, t)
合物（8.1g, 0.03mol）を65％の収率で得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ11.80(1H, s, br), 7.92
(1H, s, br), 7.35(2H, m),7.13(1H, t), 6.79(2H, d),
4.50(1H, m),2.25(2H, q), 1.28(3H, s), 1.22(3H, s),
1.17(3H, t)
【００６０】実施例4：2-クロロ-N-(α-シアノ-2-テニ
ル)アセトアミドの合成 アミノ-チオフェン-2-イル-アセトニトリル塩酸塩（17.
5g, 0.1mol）をジクロロメタン（100ml）に溶解した
後、ピリジン（16.6g, 0.21mol）を滴加した。この混液
を10℃まで冷却した後、クロロアセチルクロリド（12.4
g, 0.11mol）を1時間にわたって滴加した。
ル)アセトアミドの合成 アミノ-チオフェン-2-イル-アセトニトリル塩酸塩（17.
5g, 0.1mol）をジクロロメタン（100ml）に溶解した
後、ピリジン（16.6g, 0.21mol）を滴加した。この混液
を10℃まで冷却した後、クロロアセチルクロリド（12.4
g, 0.11mol）を1時間にわたって滴加した。
【００６１】反応終了後、上記混液を水（60ml）で夫々
3回洗浄した後、減圧蒸留により溶媒を除去した。得ら
れた残渣をトルエンで再結晶し、標記化合物（19.8g,
0.09mol）を92％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ
Ｃｌ３） ： δ7.42(1H, d), 7.32(1H, d), 7.23(1H,
s, br), 7.05(1H, t), 6.28(1H, d), 4.15(2H, s)
3回洗浄した後、減圧蒸留により溶媒を除去した。得ら
れた残渣をトルエンで再結晶し、標記化合物（19.8g,
0.09mol）を92％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ
Ｃｌ３） ： δ7.42(1H, d), 7.32(1H, d), 7.23(1H,
s, br), 7.05(1H, t), 6.28(1H, d), 4.15(2H, s)
【００６２】実施例5：2-ブロモ-N-(α-シアノ-2-テニ
ル)アセトアミドの合成 アミノ-チオフェン-2-イル-アセトニトリル塩酸塩（8.8
g, 0.05mol）をジクロロメタン（50ml）に溶解した後、
ピリジン（8.7g, 0.11mol）を滴加した。この混液を0℃
まで冷却した後、ブロモアセチルブロミド（10.1g, 0.0
5mol）を1時間にわたって滴加した。
ル)アセトアミドの合成 アミノ-チオフェン-2-イル-アセトニトリル塩酸塩（8.8
g, 0.05mol）をジクロロメタン（50ml）に溶解した後、
ピリジン（8.7g, 0.11mol）を滴加した。この混液を0℃
まで冷却した後、ブロモアセチルブロミド（10.1g, 0.0
5mol）を1時間にわたって滴加した。
【００６３】反応終了後、実施例4と同様にして標記化
合物（11.4g, 0.04mol）を88％の収率で得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ7.41(1H, m), 7.32(1H,
m), 7.11(1H, d, br), 7.05(1H, m), 6.25(1H, d), 3.9
4(2H, s)
合物（11.4g, 0.04mol）を88％の収率で得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ7.41(1H, m), 7.32(1H,
m), 7.11(1H, d, br), 7.05(1H, m), 6.25(1H, d), 3.9
4(2H, s)
【００６４】実施例6：N-(α-シアノ-2-テニル)-4-エチ
ル-2-(エチルアミノ)-5-チアゾールカルボキサミドの合
成 方法1) N-エチル-N′-(1-フェニルイミノプロピル)チオ尿素（2
3.5g, 0.1mol）および2-クロロ-N-(α-シアノ-2-テニ
ル)アセトアミド（21.4g, 0.1mol）をメタノール（200m
l）に溶解し、トリエチルアミン（15.2g, 0.15mol）を
添加した後、この混液を8時間還流した。
ル-2-(エチルアミノ)-5-チアゾールカルボキサミドの合
成 方法1) N-エチル-N′-(1-フェニルイミノプロピル)チオ尿素（2
3.5g, 0.1mol）および2-クロロ-N-(α-シアノ-2-テニ
ル)アセトアミド（21.4g, 0.1mol）をメタノール（200m
l）に溶解し、トリエチルアミン（15.2g, 0.15mol）を
添加した後、この混液を8時間還流した。
【００６５】反応終了後、上記混液を冷却し、濾過し
た。得られた残渣を冷却したメタノールで洗浄した後、
乾燥し、標記化合物（24.0g, 0.08mol）を75％の収率で
得た。
た。得られた残渣を冷却したメタノールで洗浄した後、
乾燥し、標記化合物（24.0g, 0.08mol）を75％の収率で
得た。
【００６６】 方法2) N-(1-(2,4-ジクロロフェニル)イミノプロピル)-N′-エ
チルチオ尿素（31g, 0.1mol）および2-クロロ-N-(α-シ
アノ-2-テニル)アセトアミド（21.4g, 0.1mol）をメタ
ノール（200ml）に溶解し、トリエチルアミン（15.2g,
0.15mol）を添加した後、この混液を8時間還流した。
チルチオ尿素（31g, 0.1mol）および2-クロロ-N-(α-シ
アノ-2-テニル)アセトアミド（21.4g, 0.1mol）をメタ
ノール（200ml）に溶解し、トリエチルアミン（15.2g,
0.15mol）を添加した後、この混液を8時間還流した。
【００６７】反応終了後、上記混液を冷却したメタノー
ルで冷却した後、乾燥し、標記化合物（24.0g, 0.08mo
l）を75％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ
ｌ３） ： δ7.38(1H, d),7.33(1H, d), 7.04(1H,
t), 6.43(1H, d), 5.94(1H, d, br), 5.59(1H, s, br),
3.26(2H, q), 2.93(2H, q), 1.26(6H, m)
ルで冷却した後、乾燥し、標記化合物（24.0g, 0.08mo
l）を75％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ
ｌ３） ： δ7.38(1H, d),7.33(1H, d), 7.04(1H,
t), 6.43(1H, d), 5.94(1H, d, br), 5.59(1H, s, br),
3.26(2H, q), 2.93(2H, q), 1.26(6H, m)
【００６８】実施例7：(N-(α-シアノ-2-テニル)-2-(エ
チルアミノ)-4-メチル-5-チアゾールカルボキサミドの
合成 N-エチル-N′-(1-フェニルイミノプロピル)チオ尿素（2
2.1g, 0.1mol）および2-クロロ-N-(α-シアノ-2-テニ
ル)アセトアミド（21.4g, 0.1mol）をエタノール（200m
l）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（15.5g, 0.
12mol）を添加した後、この混液を60℃の温度で10時間
撹拌した。
チルアミノ)-4-メチル-5-チアゾールカルボキサミドの
合成 N-エチル-N′-(1-フェニルイミノプロピル)チオ尿素（2
2.1g, 0.1mol）および2-クロロ-N-(α-シアノ-2-テニ
ル)アセトアミド（21.4g, 0.1mol）をエタノール（200m
l）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（15.5g, 0.
12mol）を添加した後、この混液を60℃の温度で10時間
撹拌した。
【００６９】反応終了後、減圧蒸留により溶媒を除去
し、褐色固体を得た。この固体をトルエンと水の混合溶
液（v/v=10/1）で再結晶し、標記化合物（22.1g, 0.07m
ol）を72％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ
ｌ３） ： δ7.36(1H, d), 7.30(1H, d), 7.04(1H,
t), 6.10(1H, d), 5.99(1H, s, br), 3.28(2H, q), 2.5
3(3H, s), 1.30(3H, t)
し、褐色固体を得た。この固体をトルエンと水の混合溶
液（v/v=10/1）で再結晶し、標記化合物（22.1g, 0.07m
ol）を72％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ
ｌ３） ： δ7.36(1H, d), 7.30(1H, d), 7.04(1H,
t), 6.10(1H, d), 5.99(1H, s, br), 3.28(2H, q), 2.5
3(3H, s), 1.30(3H, t)
【００７０】実施例8：N-(α-シアノ-2-テニル)-4-エチ
ル-2-(イソプロピルアミノ)-5-チアゾールカルボキサミ
ドの合成 N-イソプロピル-N′-(1-フェニルイミノプロピル)チオ
尿素（2.5g, 0.01mol）および2-ブロモ-N-(α-シアノ-2
-テニル)アセトアミド（2.6g, 0.01mol）をメタノール
（20ml）に溶解し、トリエチルアミン（1.5g, 0.02mo
l）を添加した後、この混液を60℃の温度で7時間撹拌し
た。
ル-2-(イソプロピルアミノ)-5-チアゾールカルボキサミ
ドの合成 N-イソプロピル-N′-(1-フェニルイミノプロピル)チオ
尿素（2.5g, 0.01mol）および2-ブロモ-N-(α-シアノ-2
-テニル)アセトアミド（2.6g, 0.01mol）をメタノール
（20ml）に溶解し、トリエチルアミン（1.5g, 0.02mo
l）を添加した後、この混液を60℃の温度で7時間撹拌し
た。
【００７１】反応終了後、減圧蒸留により溶媒を除去
し、褐色固体を得た。この固体をエタノールと水の混合
溶液（v/v=1/1）で再結晶し、標記化合物（2.0g, 0.01m
ol）を60％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ
ｌ３） ： δ7.38(1H, d), 7.30(1H, d), 7.01(1H,
t), 6.44(1H, d), 6.00(1H, d), 5.49(1H, s, br), 3.6
1(1H, m), 2.91(2H,q), 1.27(9H, m)
し、褐色固体を得た。この固体をエタノールと水の混合
溶液（v/v=1/1）で再結晶し、標記化合物（2.0g, 0.01m
ol）を60％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ
ｌ３） ： δ7.38(1H, d), 7.30(1H, d), 7.01(1H,
t), 6.44(1H, d), 6.00(1H, d), 5.49(1H, s, br), 3.6
1(1H, m), 2.91(2H,q), 1.27(9H, m)
【００７２】
【発明の効果】以上説明した通り、本発明の方法によれ
ば、上式（II）および式（III）の中間体を用いて式
（Ｉ）の2-アミノチアゾールカルボキサミド誘導体を、
高い収率で製造することができた。更に本発明の方法に
よれば、工業的規模で高収率の化合物が得られることか
ら、従来の方法に比べ、経済的である。
ば、上式（II）および式（III）の中間体を用いて式
（Ｉ）の2-アミノチアゾールカルボキサミド誘導体を、
高い収率で製造することができた。更に本発明の方法に
よれば、工業的規模で高収率の化合物が得られることか
ら、従来の方法に比べ、経済的である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リー サン フー 大韓民国 305−340 デジョン ユソン グ ドーリョンドン 381−42 ラッキ ーアパート ９−201 (72)発明者 チョン ゼー フン 大韓民国 305−340 デジョン ユソン グ ドーリョンドン 386−１ ラッキ ーアパート 313 (72)発明者 キム コン テー 大韓民国 305−340 デジョン ユソン グ ドーリョンドン 386−１ ラッキ ーアパート 405 (72)発明者 チョン ファン スン 大韓民国 305−380 デジョン ユソン グ ムンジドン 104−１ エルジケム リサーチパーク アグロケミカルリサー チセンター (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 417/12 C07D 333/24 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 下式（Ｉ）で示される化合物を製造する
方法であって、 【化１】 （式中、 R1は直鎖または分岐鎖のC1-5アルキル、C1-5ハロアルキ
ル、またはC3-6シクロアルキル、 R2はC1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルを意味する） 下式（II）で示される化合物 【化２】 （式中、 R1及びR2は前と同じ意味であり、 R3は、クロロ、メトキシ、エトキシ、フェノキシまたは
ニトロで夫々1〜5個置換されていても良いフェニルであ
る） を、下式（III）で示される化合物 【化３】 （式中、Yは脱離基である） と、溶媒中において、塩基の存在下に反応させることを
特徴とする上式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。 - 【請求項２】 Yはクロリドまたはブロミドである請求
項1に記載の製造方法。 - 【請求項３】 前記溶媒は、メタノール、エタノールお
よびイソプロピルアルコールよりなる群から選択される
アルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンより
なる群から選択される芳香族炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンおよびテトラ
ヒドロフランよりなる群から選択されるエーテル類；ア
セトン、メチルエチルケトンおよびシクロヘキサノンよ
りなる群から選択されるケトン類；アセトニトリルおよ
びプロピオニトリルよりなる群から選択されるニトリル
類；ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタンおよびクロロ
ホルムよりなる群から選択されるハロゲン化炭化水素
類；酢酸メチルおよび酢酸エチルよりなる群から選択さ
れるエステル類；またはN,N-ジエチルホルムアミド、N,
N-ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドよ
りなる群から選択される極性溶媒である請求項1に記載
の製造方法。 - 【請求項４】 前記溶媒はアルコール類である請求項3
に記載の製造方法。 - 【請求項５】 前記塩基は、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチ
ルアニリン、ピリジンおよび4-ジメチルアミノピリジン
よりなる群から選択さる有機塩基；または水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウムおよび水素
化カリウムよりなる群から選択される無機塩基である請
求項1に記載の製造方法。 - 【請求項６】 前記塩基は有機塩基である請求項5に記
載の製造方法。 - 【請求項７】 20〜120℃の反応温度で8〜12時間反応さ
せるものである請求項1に記載の製造方法。 - 【請求項８】 下式（II）で示される化合物： 【化４】 式中、 R1、R2およびR3は請求項1に定義した通りである。
- 【請求項９】 R1およびR2は夫々、同一または異なって
エチルである請求項8に記載の化合物。 - 【請求項１０】 下式（III）で示される化合物： 【化５】 式中、 Yは請求項1に定義した通りである。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019980040539A KR20000021443A (ko) | 1998-09-29 | 1998-09-29 | 2-아미노티아졸 카르복사미드 유도체의 제조방법 |
| KR1998/40539 | 1998-09-29 | ||
| PCT/KR1999/000535 WO2000018766A1 (en) | 1998-09-29 | 1999-09-10 | Process for preparation of 2-aminothiazolecarboxamide derivatives |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000572225A Expired - Lifetime JP3350035B2 (ja) | 1998-09-29 | 1999-09-10 | ２−アミノチアゾールカルボキサミド誘導体の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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