JP3233929B2 - 活性物質徐放性を有する溶剤フリーの経口投与すべき医薬製剤およびその製造方法 - Google Patents
活性物質徐放性を有する溶剤フリーの経口投与すべき医薬製剤およびその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、活性物質徐放性を有する溶剤フリーの経口
投与すべき医薬製剤、並びに溶剤の使用を回避するその
製造方法に関するものである。
投与すべき医薬製剤、並びに溶剤の使用を回避するその
製造方法に関するものである。
医薬技術においては、経口徐放性の薬物形態を製造す
るための多くの可能性が知られている。この場合、種々
異なるガレノス原理が用いられる。活性物質を改変した
り或いは拡散バリヤを設けることができる。特に、後者
の原理がしばしば一般的に実用される。活性物質をポリ
マー系で覆い或いは薬物をマトリックス系に埋設し、次
いでそこから遅延して放出させる。この場合、主として
有機溶剤を用いて操作される。
るための多くの可能性が知られている。この場合、種々
異なるガレノス原理が用いられる。活性物質を改変した
り或いは拡散バリヤを設けることができる。特に、後者
の原理がしばしば一般的に実用される。活性物質をポリ
マー系で覆い或いは薬物をマトリックス系に埋設し、次
いでそこから遅延して放出させる。この場合、主として
有機溶剤を用いて操作される。
通常の溶剤としては、たとえば塩素化炭化水素（特に
塩化メチレン）、アセトンまたはアルコールが使用され
る。
塩化メチレン）、アセトンまたはアルコールが使用され
る。
それぞれ用いた徐放性のマトリックス形成性助剤を溶
解させると共に、活性物質および他の助剤をこれで被覆
し或いは付着させることが必要である。さらに、これら
は粒状化のための湿潤剤としても作用する。
解させると共に、活性物質および他の助剤をこれで被覆
し或いは付着させることが必要である。さらに、これら
は粒状化のための湿潤剤としても作用する。
従来は徐放性製剤を開発するに際し種々異なる目標設
定を前提とし； すなわち活性変動を回避しながら長時間にわたり治療
血漿濃度を維持し； 望ましくない作用を減少させるため高過ぎる血漿濃度
を回避し； 改善された患者順応性を得るため投与間隔を延長する
ことが目標とされ、溶剤を用いずに上記目標を達成しな
がら徐放性製剤を製造しうることに関心が持たれてい
る。
定を前提とし； すなわち活性変動を回避しながら長時間にわたり治療
血漿濃度を維持し； 望ましくない作用を減少させるため高過ぎる血漿濃度
を回避し； 改善された患者順応性を得るため投与間隔を延長する
ことが目標とされ、溶剤を用いずに上記目標を達成しな
がら徐放性製剤を製造しうることに関心が持たれてい
る。
現在、変化した環境意識に基づき、溶剤を用いること
なく徐放性薬剤を製造しうる必要性が存在する。用いた
溶剤を処分する公的義務、特に薬剤処方物に含有される
薬剤残留量（たとえば塩素化炭化水素）の毒性危害の防
止は、徐放性薬物を製造する際の溶剤の使用を強制的に
排除する。
なく徐放性薬剤を製造しうる必要性が存在する。用いた
溶剤を処分する公的義務、特に薬剤処方物に含有される
薬剤残留量（たとえば塩素化炭化水素）の毒性危害の防
止は、徐放性薬物を製造する際の溶剤の使用を強制的に
排除する。
さらに「経口徐放性薬物形態」の分類において、モノ
リス薬物形態（単一単位）に対比し複数単位投与形態は
利点を有することも示されている。特に生物医薬の観点
から、複数単位投与形態は単一単位よりも優れている。
複数単位製剤はたとえばより短い胃通過時間を示し、全
胃腸管に対し所定サブ単位の迅速かつ均一な分配を可能
にする。かくして高い薬物濃度による局所的刺激を回避
することができる。同時に、「ドース・ダンピング（do
se dumping）」の危険も減少する。
リス薬物形態（単一単位）に対比し複数単位投与形態は
利点を有することも示されている。特に生物医薬の観点
から、複数単位投与形態は単一単位よりも優れている。
複数単位製剤はたとえばより短い胃通過時間を示し、全
胃腸管に対し所定サブ単位の迅速かつ均一な分配を可能
にする。かくして高い薬物濃度による局所的刺激を回避
することができる。同時に、「ドース・ダンピング（do
se dumping）」の危険も減少する。
AUC−値の変動および適切な目標値としての遅延時
間、Cmaxおよびtmaxのばらつきも一層低くなる。
間、Cmaxおよびtmaxのばらつきも一層低くなる。
勿論、従来の溶剤を用いた製造方法による複数徐放性
薬物の製造は、常に製剤の一般的医薬品質の危険を伴
う。１回の投与（投与均一性）および投与毎（投与一致
性Chargenkonformitat）における良好な医薬品質の再現
性は必ずしも得られない［H.Blume、Biopharmaz.Aspekt
e von Multiple Unit Dosage Forms、（1988）］。
薬物の製造は、常に製剤の一般的医薬品質の危険を伴
う。１回の投与（投与均一性）および投与毎（投与一致
性Chargenkonformitat）における良好な医薬品質の再現
性は必ずしも得られない［H.Blume、Biopharmaz.Aspekt
e von Multiple Unit Dosage Forms、（1988）］。
活性物質を長時間投与するための１群の薬物形態も既
に知られているが、改善された薬物形態に対する要求も
まだ存在する。
に知られているが、改善された薬物形態に対する要求も
まだ存在する。
本発明の課題は、溶剤残留量を含有することなく複数
薬物形態（複数単位投与形態物）にもモノリス薬物形態
（単一単位）にもさらに処理しうるような活性物質であ
るイソソルビット・ジナイトレート（以下、ISDNと示
す。）またはイソソルビット・５−モノナイトレート
（以下、５−ISMと示す。）の徐放性を示す経口投与医
薬製剤を提供することにある。さらに本発明の課題は、
溶剤の使用を排除するこの種の活性物質徐放性を持った
医薬製剤の製造方法をも提供することにある。
薬物形態（複数単位投与形態物）にもモノリス薬物形態
（単一単位）にもさらに処理しうるような活性物質であ
るイソソルビット・ジナイトレート（以下、ISDNと示
す。）またはイソソルビット・５−モノナイトレート
（以下、５−ISMと示す。）の徐放性を示す経口投与医
薬製剤を提供することにある。さらに本発明の課題は、
溶剤の使用を排除するこの種の活性物質徐放性を持った
医薬製剤の製造方法をも提供することにある。
同時に、良好な医薬品質を維持しながら活性物質であ
るISDNまたは５−ISMの量を広範囲に変化させることが
でき、しかも活性物質の放出を調整自在に達成すること
ができねばならない。
るISDNまたは５−ISMの量を広範囲に変化させることが
でき、しかも活性物質の放出を調整自在に達成すること
ができねばならない。
これら課題は、活性物質徐放性を有する経口投与医薬
製剤であって、活性物質であるイソソルビット・ジナイ
トレートまたはイソソルビット・５−モノナイトレート
と、ポリ酢酸ビニルと、高分散二酸化珪素とを含有す
る、溶剤フリーで冷却された溶融粒子からなる上記医薬
製剤により解決される。
製剤であって、活性物質であるイソソルビット・ジナイ
トレートまたはイソソルビット・５−モノナイトレート
と、ポリ酢酸ビニルと、高分散二酸化珪素とを含有す
る、溶剤フリーで冷却された溶融粒子からなる上記医薬
製剤により解決される。
溶融したISDNおよび５−ISMは、少なくとも１種の徐
放的に作用する溶解すべき助剤であるPVAに対する溶剤
として作用する。即ち、ISDNおよび５−ISM溶融物は助
剤PVAに対する溶剤である。両者は一緒になって徐放性
マトリックスを形成するための湿式粒状化を可能にす
る。
放的に作用する溶解すべき助剤であるPVAに対する溶剤
として作用する。即ち、ISDNおよび５−ISM溶融物は助
剤PVAに対する溶剤である。両者は一緒になって徐放性
マトリックスを形成するための湿式粒状化を可能にす
る。
薬物形態としてはたとえば錠剤、ペレット、カプセ
ル、粒剤および糖衣錠のような個体投与形態物が考えら
れる。好ましくは、ペレットおよび迅速崩壊性の錠剤ま
でプレスされた粒剤が適している。これら形態物は、胃
腸管における再現性のある移動速度を基礎とする。胃か
ら放出されて大腸に達するまでの移動時間は良好に推測
でき、しかも栄養摂取には無関係である［S.S.Davis
等、Int.J.Pharmaceutics、第21巻、第331〜340頁（198
4）］。移動時間は典型的には３〜４時間である［J.C.H
ardy、J.Nucl.Med.、第25巻、第59頁（1984）］。
ル、粒剤および糖衣錠のような個体投与形態物が考えら
れる。好ましくは、ペレットおよび迅速崩壊性の錠剤ま
でプレスされた粒剤が適している。これら形態物は、胃
腸管における再現性のある移動速度を基礎とする。胃か
ら放出されて大腸に達するまでの移動時間は良好に推測
でき、しかも栄養摂取には無関係である［S.S.Davis
等、Int.J.Pharmaceutics、第21巻、第331〜340頁（198
4）］。移動時間は典型的には３〜４時間である［J.C.H
ardy、J.Nucl.Med.、第25巻、第59頁（1984）］。
本発明による製剤の医薬形態は、当業者に知られたよ
うに簡単に活性物質であるISDNまたは５−ISM放出の各
要求を満足させうることを特徴とする。
うに簡単に活性物質であるISDNまたは５−ISM放出の各
要求を満足させうることを特徴とする。
マトリックス形成性助剤としては、好ましくはポリ酢
酸ビニルと高分散二酸化珪素（アエロジル（登録商
標））とからなる組合せ物である。
酸ビニルと高分散二酸化珪素（アエロジル（登録商
標））とからなる組合せ物である。
薬物形態は錠剤、ペレット、カプセルまたは糖衣錠で
ある。
ある。
本発明による医薬製剤は、ISDNまたは５−ISMと、PVA
および高分散二酸化珪素とからなる混合物を溶融させ、
均質で均一に湿潤化した物質を生成するまで混練し、次
いで粒状化することにより製造することができる。
および高分散二酸化珪素とからなる混合物を溶融させ、
均質で均一に湿潤化した物質を生成するまで混練し、次
いで粒状化することにより製造することができる。
本発明による医薬製剤は、さらに溶融押出法によって
製造することもできる。
製造することもできる。
以下、本発明を詳細に説明する。
使用される活性物質または活性物質混合物と助剤との
量比の変化または形態物の表面に対する物質の比率変化
により、医薬製剤の性質を決定することができる。
量比の変化または形態物の表面に対する物質の比率変化
により、医薬製剤の性質を決定することができる。
たとえばタルクまたは高分散性の二酸化珪素をPVA
（水不溶性のマトリックス形成剤）と組合せて使用すれ
ば安定なマトリックス骨格が得られる。
（水不溶性のマトリックス形成剤）と組合せて使用すれ
ば安定なマトリックス骨格が得られる。
骨格は構造安定性に寄与すると共に、スポンジの気孔
を開放状態に保つ。付着性は低下する。
を開放状態に保つ。付着性は低下する。
たとえば乳糖のような水溶性の添加物質は多孔度を高
め、したがって活性物質の放出速度を高める。物理的障
害としてのタルクは拡散経路の延長させて活性物質放出
の遅延をもたらす。
め、したがって活性物質の放出速度を高める。物理的障
害としてのタルクは拡散経路の延長させて活性物質放出
の遅延をもたらす。
加温下に溶融したISDNもしくは５−ISMおよびそれに
溶解したPVAからなる物質を混練すると共に成形して、
完全に均質な混合または「湿潤化」を達成することがで
きる。低温（特に体温）にて、構造体の完全な安定性が
得られる。この安定性は水または疑似消化液の存在下で
も維持される。
溶解したPVAからなる物質を混練すると共に成形して、
完全に均質な混合または「湿潤化」を達成することがで
きる。低温（特に体温）にて、構造体の完全な安定性が
得られる。この安定性は水または疑似消化液の存在下で
も維持される。
高温度にて存在する熱可塑特性に基づき、混合物を製
造するには溶融押出法を使用することもできる。
造するには溶融押出法を使用することもできる。
実施例１ 40％のISDNと60％の乳糖とからなる2.5gのISDN/乳糖
−混合物を0.7gの篩分したポリ酢酸ビニルの微細フラク
ション（市販ビナパスB5 スペシャル）および0.6gの高
分散性二酸化珪素（アエロジル200（登録商標））と乾
燥状態で混合し、茶漉によって篩分し、乳鉢にて約80℃
の乾燥オープン内で加温すると共に、乳棒により均質で
均一に湿潤化した粘性物質が得られるまで混練した。冷
却に際し、微量のISDN/乳糖−混合物（40/50）を接種す
べく散布し、乳棒で混練した。混練の際の結晶化は短時
間で固体物質を形成し、これはさらに徐々に硬化した。
これは若干可塑性であり、脆かったが軽量であった。小
片を加熱金属板上にて40〜50℃で薄いストランドまで圧
延し、冷却した後に小片まで切断した。翌日、これら片
を1mmの篩にかけた。微細フラクションを茶漉で篩分し
た。
−混合物を0.7gの篩分したポリ酢酸ビニルの微細フラク
ション（市販ビナパスB5 スペシャル）および0.6gの高
分散性二酸化珪素（アエロジル200（登録商標））と乾
燥状態で混合し、茶漉によって篩分し、乳鉢にて約80℃
の乾燥オープン内で加温すると共に、乳棒により均質で
均一に湿潤化した粘性物質が得られるまで混練した。冷
却に際し、微量のISDN/乳糖−混合物（40/50）を接種す
べく散布し、乳棒で混練した。混練の際の結晶化は短時
間で固体物質を形成し、これはさらに徐々に硬化した。
これは若干可塑性であり、脆かったが軽量であった。小
片を加熱金属板上にて40〜50℃で薄いストランドまで圧
延し、冷却した後に小片まで切断した。翌日、これら片
を1mmの篩にかけた。微細フラクションを茶漉で篩分し
た。
第１表 第１表はプレスされてない成形体のインビトロの活性
物質放出を、ヨーロッパアルッナイブーフ（Ph.Eur.）
による撹拌翼法により、pH1.2および37℃±１℃の一定
温度にて時間に関係して示す。
物質放出を、ヨーロッパアルッナイブーフ（Ph.Eur.）
による撹拌翼法により、pH1.2および37℃±１℃の一定
温度にて時間に関係して示す。
試験溶液としては800mlの人造胃液（pH1.2）を2gのNa
Clと１リットル当り0.1nのHClとで作成して用いた。撹
拌速度は120Upmとした。結果： プレスされてない成形体の放出速度に対するインビト
ロ試験： この放出結果は複数単位投与形態物（たとえばカプセ
ル）まで加工するための成形体の適性を示している。
Clと１リットル当り0.1nのHClとで作成して用いた。撹
拌速度は120Upmとした。結果： プレスされてない成形体の放出速度に対するインビト
ロ試験： この放出結果は複数単位投与形態物（たとえばカプセ
ル）まで加工するための成形体の適性を示している。
実施例２ ペレットの作成および急速崩壊性錠剤への加工 40％のISDNと60％の乳糖とからなる2.5gのISDN/乳糖
−混合物を0.7gの篩分したポリ酢酸ビニルの微細フラク
ション（市販ビナパスB5 スペシャル）および0.6gの高
分散性二酸化珪素（エアロシル200（登録商標））と乾
燥状態で混合し、茶漉によって篩分し、乳鉢にて約80℃
の乾燥オーブン内で加温すると共に、乳棒により均質か
つ均一に濡れた粘性物質が得られるまで混練した。冷却
に際し微量のISDN/乳糖−混合物（40/60）を接種すべく
散布し、乳棒で混練した。混練の際の結晶化は短時間で
固体物質を形成し、これはさらに徐々に硬化した。これ
は若干可塑性であり、脆かったが軽量であった。小片を
加熱金属板上にて40〜50℃で薄いストランドまで圧延
し、冷却した後に小片まで切断すると共に1mmの篩に通
過させた。さらにペレットを錠剤化すべく通常の添加剤
と混合した。次いで、２トンのプレス圧力により錠剤化
した。
−混合物を0.7gの篩分したポリ酢酸ビニルの微細フラク
ション（市販ビナパスB5 スペシャル）および0.6gの高
分散性二酸化珪素（エアロシル200（登録商標））と乾
燥状態で混合し、茶漉によって篩分し、乳鉢にて約80℃
の乾燥オーブン内で加温すると共に、乳棒により均質か
つ均一に濡れた粘性物質が得られるまで混練した。冷却
に際し微量のISDN/乳糖−混合物（40/60）を接種すべく
散布し、乳棒で混練した。混練の際の結晶化は短時間で
固体物質を形成し、これはさらに徐々に硬化した。これ
は若干可塑性であり、脆かったが軽量であった。小片を
加熱金属板上にて40〜50℃で薄いストランドまで圧延
し、冷却した後に小片まで切断すると共に1mmの篩に通
過させた。さらにペレットを錠剤化すべく通常の添加剤
と混合した。次いで、２トンのプレス圧力により錠剤化
した。
第２表 第２表は錠剤のインビトロの活性物質放出をpH1.2お
よび37℃±１℃の一定温度にて、ヨーロッパアルツナイ
ブーフ（Ph.Eur.）にしたがう撹拌翼法により時間に応
じて示す。
よび37℃±１℃の一定温度にて、ヨーロッパアルツナイ
ブーフ（Ph.Eur.）にしたがう撹拌翼法により時間に応
じて示す。
試験溶液としては800mlの人造胃液（pH1.2）を2gのNa
Clと１リットル当り0.1nのHClとで作成して用いた。撹
拌速度は120Upmとした。結果： 放出に対する錠剤のインビトロ試験： 実施例３ 溶融押出法にしたがう溶剤フリー医薬製剤の作成および
マトリックス錠剤への加工 40％のISDNと60％の乳糖との組成を有する2.5kgのISD
N/乳糖−混合物を篩分されたタルクの微細フラクション
2.75kg、ステアリン酸マグネシウム0.11kg、乳糖6.35k
g、ポリ酢酸ビニル0.75kgおよび酸化鉄0.025kgと混合
し、さらに3mmの篩で篩分した。この混合物を次いで二
軸スクリュー溶融押出機に導入し、加熱しながら60℃〜
100℃の上昇温度の帯域にて均質かつ均一に濡れた粘性
物質まで混練した。放出された冷却ストランドを薄い切
断物まで加工した。これらを1.25mmのフレビットシーブ
（Frewitt−Sieb）により篩分した。得られた粒子を２
トンの２トンのプレス圧力により錠剤までプレスした。
Clと１リットル当り0.1nのHClとで作成して用いた。撹
拌速度は120Upmとした。結果： 放出に対する錠剤のインビトロ試験： 実施例３ 溶融押出法にしたがう溶剤フリー医薬製剤の作成および
マトリックス錠剤への加工 40％のISDNと60％の乳糖との組成を有する2.5kgのISD
N/乳糖−混合物を篩分されたタルクの微細フラクション
2.75kg、ステアリン酸マグネシウム0.11kg、乳糖6.35k
g、ポリ酢酸ビニル0.75kgおよび酸化鉄0.025kgと混合
し、さらに3mmの篩で篩分した。この混合物を次いで二
軸スクリュー溶融押出機に導入し、加熱しながら60℃〜
100℃の上昇温度の帯域にて均質かつ均一に濡れた粘性
物質まで混練した。放出された冷却ストランドを薄い切
断物まで加工した。これらを1.25mmのフレビットシーブ
（Frewitt−Sieb）により篩分した。得られた粒子を２
トンの２トンのプレス圧力により錠剤までプレスした。
第３表 第３表は実施例３により作成された錠剤のインビトロ
における活性物質放出をpH1.2および37℃±１℃の一定
温度にて、USP XX S.959の装置IIIにより時間に応じて
示す。
における活性物質放出をpH1.2および37℃±１℃の一定
温度にて、USP XX S.959の装置IIIにより時間に応じて
示す。
試験溶液としては800mlの人造胃液（pH1.2）を2gのNa
Clと１リットル当り0.1nのHClとから作成して用いた。
装置IIIの往復頻度（Hubfrequenz）は30秒とした。
Clと１リットル当り0.1nのHClとから作成して用いた。
装置IIIの往復頻度（Hubfrequenz）は30秒とした。
結果： 錠剤までプレスされた粒剤のインビトロ試験：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 (72)発明者 エムシェルマン，ベルンハルト ドイツ連邦共和国、4000 デュッセルド ルフ 13、アム メンヒグラーベン 86 (72)発明者 シュミット，ライナー ドイツ連邦共和国、5090 レーヴァクー ゼン ３、クヴェッティンガー シュト ラーセ 63 (72)発明者 スクツェパニック，ベルンハルト ドイツ連邦共和国、5653 ライヒリンゲ ン、オイレンヴェグ 16 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/34 A61K 9/16 A61K 9/26 A61K 9/28 A61K 47/04 A61K 47/32 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】活性物質徐放性を有する経口投与医薬製剤
であって、活性物質であるイソソルビット・ジナイトレ
ートまたはイソソルビット・５−モノナイトレートと、
ポリ酢酸ビニルと、高分散二酸化珪素とを含有する、溶
剤フリーで冷却された溶融粒子からなる上記医薬製剤。 - 【請求項２】さらにタルクを含有することを特徴とする
請求項１記載の医薬製剤。 - 【請求項３】さらに乳糖を含有することを特徴とする請
求項１または２に記載の医薬製剤。 - 【請求項４】イソソルビット・ジナイトレートまたはイ
ソソルビット・５−モノナイトレートとポリ酢酸ビニル
および高分散二酸化珪素とからなる混合物を溶融させ、
均質で均一に湿潤化した物質が生成するまで混練し、次
いで粒状化することを特徴とする請求項１に記載の医薬
製剤の製造方法。 - 【請求項５】前記混合物にさらにタルクが加えられるこ
とを特徴とする請求項４に記載の医薬製剤の製造方法。 - 【請求項６】前記混合物にさらに乳糖が加えられること
を特徴とする請求項４または５に記載の医薬製剤の製造
方法。 - 【請求項７】イソソルビット・ジナイトレートまたはイ
ソソルビット・５−モノナイトレートとポリ酢酸ビニル
および高分散二酸化珪素とからなる混合物を溶融押出し
し、次いで粒状化することを特徴とする請求項１に記載
の医薬製剤の製造方法。 - 【請求項８】前記混合物にさらにタルクが加えられるこ
とを特徴とする請求項７に記載の医薬製剤の製造方法。 - 【請求項９】前記混合物にさらに乳糖が加えられること
を特徴とする請求項７または８に記載の医薬製剤の製造
方法。 - 【請求項１０】前記混合物を60℃〜110℃の温度範囲で
溶融押出しすることを特徴とする請求項７〜９のいずれ
か１項に記載の医薬製剤の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4031881.8 | 1990-10-08 | ||
| DE4031881A DE4031881C2 (de) | 1990-10-08 | 1990-10-08 | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
| PCT/DE1991/000791 WO1992005774A1 (de) | 1990-10-08 | 1991-10-07 | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit verzögerter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06501685A JPH06501685A (ja) | 1994-02-24 |
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Family
ID=6415859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51634991A Expired - Fee Related JP3233929B2 (ja) | 1990-10-08 | 1991-10-07 | 活性物質徐放性を有する溶剤フリーの経口投与すべき医薬製剤およびその製造方法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0552227B2 (ja) |
| JP (1) | JP3233929B2 (ja) |
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| AT (1) | ATE116843T1 (ja) |
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| CZ (1) | CZ284923B6 (ja) |
| DE (2) | DE4031881C2 (ja) |
| DK (1) | DK0552227T4 (ja) |
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| FI (1) | FI108401B (ja) |
| GR (1) | GR3015131T3 (ja) |
| HR (1) | HRP920960B1 (ja) |
| HU (2) | HUT64211A (ja) |
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| LV (1) | LV11002B (ja) |
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| RU (1) | RU2101009C1 (ja) |
| SI (1) | SI9111618B (ja) |
| SK (1) | SK279446B6 (ja) |
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| WO (1) | WO1992005774A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DK0675710T3 (da) * | 1992-12-23 | 2000-03-27 | Saitec Srl | Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske former med styret frigivelse samt de herved opnåede former |
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| US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| US5843480A (en) * | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
| DE4418837A1 (de) * | 1994-05-30 | 1995-12-07 | Bayer Ag | Thermisches Granulierverfahren |
| GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| DE19504832A1 (de) * | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
| CA2216934A1 (en) * | 1995-04-03 | 1996-10-10 | Abbott Laboratories | Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release |
| HRP970485A2 (en) * | 1996-09-13 | 1998-08-31 | Joerg Rosenberg | Process for producing solid pharmaceutical forms |
| US5851555A (en) * | 1997-08-15 | 1998-12-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Controlled release dosage forms containing water soluble drugs |
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| DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
| DE10029201A1 (de) | 2000-06-19 | 2001-12-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung |
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