JP3192791B2 - 光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの製造法 - Google Patents
光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの製造法Info
- Publication number
- JP3192791B2 JP3192791B2 JP00459493A JP459493A JP3192791B2 JP 3192791 B2 JP3192791 B2 JP 3192791B2 JP 00459493 A JP00459493 A JP 00459493A JP 459493 A JP459493 A JP 459493A JP 3192791 B2 JP3192791 B2 JP 3192791B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzo
- thiophen
- amino
- acid
- piperonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、哺乳動物の中枢神経に
影響し、抗不安効果、学習改善効果を有する向精神薬と
して、下記の式
影響し、抗不安効果、学習改善効果を有する向精神薬と
して、下記の式
【０００２】
【化８】
【０００３】で表わされる光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエ
ノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミドの前駆体
であるＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの
製造法に関するものである。
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエ
ノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミドの前駆体
であるＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの
製造法に関するものである。
【０００４】
【従来の技術】下記の式
【０００５】
【化９】
【０００６】で表わされるＮ−ピペロニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド（ラセミ体）及びその
製造法ならびにそれを含有する薬剤の、抗不安効果、学
習改善効果を有する向精神薬としての有用性について
は、本願出願人により出願済である（特開平５−１６３
２７８号、特願平４−１２６７０６号）。しかしなが
ら、この前駆体合成はラセミ体のままで進行している。
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド（ラセミ体）及びその
製造法ならびにそれを含有する薬剤の、抗不安効果、学
習改善効果を有する向精神薬としての有用性について
は、本願出願人により出願済である（特開平５−１６３
２７８号、特願平４−１２６７０６号）。しかしなが
ら、この前駆体合成はラセミ体のままで進行している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、分子内
に不斉炭素を持つ化合物は、ほとんどの物理化学的性質
が全く等しい光学異性体が存在する。光学異性体の分離
定量は、近年の分析化学の進歩により容易になり研究が
進み、多くの場合、生体内での挙動が異なることが明ら
かにされている。即ち、２つの光学異性体間では、薬効
及び毒性が異なり、有用でない方の異性体は不純物であ
るという問題点があった。
に不斉炭素を持つ化合物は、ほとんどの物理化学的性質
が全く等しい光学異性体が存在する。光学異性体の分離
定量は、近年の分析化学の進歩により容易になり研究が
進み、多くの場合、生体内での挙動が異なることが明ら
かにされている。即ち、２つの光学異性体間では、薬効
及び毒性が異なり、有用でない方の異性体は不純物であ
るという問題点があった。
【０００８】本発明に関わるＤ−Ｎ−ピペロニル−２−
アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロ
ピオニルアミドは不斉炭素を有する化合物であり、２つ
の光学異性体が存在する。この前駆体を利用して最終化
合物を医薬品として使用する場合、どちらか一方の光学
活性体を用いた方が好ましいことが考えられる。
アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロ
ピオニルアミドは不斉炭素を有する化合物であり、２つ
の光学異性体が存在する。この前駆体を利用して最終化
合物を医薬品として使用する場合、どちらか一方の光学
活性体を用いた方が好ましいことが考えられる。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の課題
を解決するために鋭意検討を行い、下記の製造方法１の
プロセスを見出し本発明に至った。
を解決するために鋭意検討を行い、下記の製造方法１の
プロセスを見出し本発明に至った。
【００１０】
【化１０】
【００１１】即ち、本発明は、この製造方法１に従い、
α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（２）
を、アシラーゼ等のα−アシルアミノ酸を加水分解する
酵素を用い、Ｌ−体を脱アシル加水分解し、Ｌ−２−ア
ミノ−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−プロピ
オン酸（３）とし、Ｄ−体を未分解のままＤ−α−アセ
トアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−プロピオン酸（４）として残
し、２種の光学活性な中間体を得る。さらに、この製造
方法について詳細に記載すると、α−アセトアミノ−α
−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イル）−プロピオン酸（２）のラセミ体の１．０％か
ら７０％（Ｗ／Ｖ）水溶液、好ましくは５．０〜４０％
（Ｗ／Ｖ）を水酸化ナトリウムでｐＨ３．０〜１１付
近、好ましくはｐＨ５．５〜７．０に調整した水性溶媒
中に、アシラーゼを添加後、反応温度５．０〜６０℃、
好ましくは３０〜４５℃、反応時間０．５〜３００時
間、好ましくは５．０〜２４時間撹拌することにより、
α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（２）の
Ｌ体のみがＬ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−イル）−プロピオン酸（３）に変換する。本発明
において使用するアシラーゼは、α−アセトアミノ−α
−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イル）−プロピオン酸（２）のＬ−体のみを加水分解
するものであれば特に限定されるものではない。例え
ば、いかなる種類の菌体より取得されたものでもよく、
具体的には例えば、糸状菌のアスペルギルス属、ペニシ
リウム属、細菌のシュードモナス属、アクロモバクター
属、ミクロコッカス属及び放線菌のストレプトミセスな
どが利用される。実施例に記載された通り、天野製薬社
製アミラーゼ（アスペルギルス属由来）を利用すること
が簡便であり好ましい。アシラーゼの使用量は、α−ア
セトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（２）の濃度に
より異なるが、α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β
−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピ
オン酸（２）に対し０．１〜１００重量％、特に０．５
〜２．０重量％程度が好ましい。また、本発明において
反応を促進、さらには安定させるためにコバルトを共存
させてもよい。使用するコバルトは、塩化コバルト・硫
酸コバルト・酢酸コバルト等水に溶解するものであれば
任意のコバルト塩を使用することができる。そして、そ
の濃度は、０．００１〜１００ｍＭの範囲内である。本
発明において使用される水性溶媒としては、水各種の緩
衝液、さらには水に混合する有機溶媒、例えば、メタノ
ールを適宜加えてもよい。上記のような方法で得られた
反応終了液には、生成したＬ−２−アミノ−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（３）が
結晶として析出し、溶解度の大きい未反応のＤ−α−ア
セトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（４）は溶液と
して残る。この反応液を固液分離、例えば、ろ過するこ
とにより高収量で光学純度の高いＬ−２−アミノ−（ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（３）を取得することができる。一方、固液分離した溶
液のｐＨを塩酸などで３以下にすることにより、未反応
のＤ−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（４）の結晶を高い純度にて取得することができる。こ
の中間体をさらに誘導化し、Ｄ−Ｎ−ピペロニル−２−
アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロ
ピオニルアミド（１）に導くものである。ここで誘導化
とは、具体的には下記に述べる製造方法２のようなプロ
セスを経ることである。
α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（２）
を、アシラーゼ等のα−アシルアミノ酸を加水分解する
酵素を用い、Ｌ−体を脱アシル加水分解し、Ｌ−２−ア
ミノ−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−プロピ
オン酸（３）とし、Ｄ−体を未分解のままＤ−α−アセ
トアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−プロピオン酸（４）として残
し、２種の光学活性な中間体を得る。さらに、この製造
方法について詳細に記載すると、α−アセトアミノ−α
−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イル）−プロピオン酸（２）のラセミ体の１．０％か
ら７０％（Ｗ／Ｖ）水溶液、好ましくは５．０〜４０％
（Ｗ／Ｖ）を水酸化ナトリウムでｐＨ３．０〜１１付
近、好ましくはｐＨ５．５〜７．０に調整した水性溶媒
中に、アシラーゼを添加後、反応温度５．０〜６０℃、
好ましくは３０〜４５℃、反応時間０．５〜３００時
間、好ましくは５．０〜２４時間撹拌することにより、
α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（２）の
Ｌ体のみがＬ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−イル）−プロピオン酸（３）に変換する。本発明
において使用するアシラーゼは、α−アセトアミノ−α
−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イル）−プロピオン酸（２）のＬ−体のみを加水分解
するものであれば特に限定されるものではない。例え
ば、いかなる種類の菌体より取得されたものでもよく、
具体的には例えば、糸状菌のアスペルギルス属、ペニシ
リウム属、細菌のシュードモナス属、アクロモバクター
属、ミクロコッカス属及び放線菌のストレプトミセスな
どが利用される。実施例に記載された通り、天野製薬社
製アミラーゼ（アスペルギルス属由来）を利用すること
が簡便であり好ましい。アシラーゼの使用量は、α−ア
セトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（２）の濃度に
より異なるが、α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β
−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピ
オン酸（２）に対し０．１〜１００重量％、特に０．５
〜２．０重量％程度が好ましい。また、本発明において
反応を促進、さらには安定させるためにコバルトを共存
させてもよい。使用するコバルトは、塩化コバルト・硫
酸コバルト・酢酸コバルト等水に溶解するものであれば
任意のコバルト塩を使用することができる。そして、そ
の濃度は、０．００１〜１００ｍＭの範囲内である。本
発明において使用される水性溶媒としては、水各種の緩
衝液、さらには水に混合する有機溶媒、例えば、メタノ
ールを適宜加えてもよい。上記のような方法で得られた
反応終了液には、生成したＬ−２−アミノ−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（３）が
結晶として析出し、溶解度の大きい未反応のＤ−α−ア
セトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（４）は溶液と
して残る。この反応液を固液分離、例えば、ろ過するこ
とにより高収量で光学純度の高いＬ−２−アミノ−（ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（３）を取得することができる。一方、固液分離した溶
液のｐＨを塩酸などで３以下にすることにより、未反応
のＤ−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（４）の結晶を高い純度にて取得することができる。こ
の中間体をさらに誘導化し、Ｄ−Ｎ−ピペロニル−２−
アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロ
ピオニルアミド（１）に導くものである。ここで誘導化
とは、具体的には下記に述べる製造方法２のようなプロ
セスを経ることである。
【００１２】Ｄ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミド
（１）においては、薬理上許容される酸付加塩として利
用することもでき、その塩としては、例えば、塩酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、又は、マンデル酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、マレイン酸等の有機酸の酸付加塩を挙げ
ることができる。前記の製造方法１において、化合物
（４）から化合物（１）を製造するプロセスをさらに詳
しく説明すると、製造方法２の通りである。
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミド
（１）においては、薬理上許容される酸付加塩として利
用することもでき、その塩としては、例えば、塩酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、又は、マンデル酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、マレイン酸等の有機酸の酸付加塩を挙げ
ることができる。前記の製造方法１において、化合物
（４）から化合物（１）を製造するプロセスをさらに詳
しく説明すると、製造方法２の通りである。
【００１３】
【化１１】
【００１４】製造方法２において、Ｄ−２−アミノ−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（５）はＤ−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−
（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオ
ン酸（４）を加水分解すればよく、例えば、酸を用いて
アシル基を加水分解することにより、ラセミ化を起こさ
ず製造できる。使用する酸は、塩酸、硫酸等の無機酸、
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等を使
用することができる。そして、その濃度は０．１〜１８
規定、好ましくは１〜１２規定である。
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（５）はＤ−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−
（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオ
ン酸（４）を加水分解すればよく、例えば、酸を用いて
アシル基を加水分解することにより、ラセミ化を起こさ
ず製造できる。使用する酸は、塩酸、硫酸等の無機酸、
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等を使
用することができる。そして、その濃度は０．１〜１８
規定、好ましくは１〜１２規定である。
【００１５】化合物（５）から化合物（６）の反応で使
用するアミノ基の保護には、ｔ−ブトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基等のウレタン型保護
基、アセチル基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基
等のアシル型保護基などが用いられる。例えば、ｔ−ブ
トキシカルボニル基で保護する場合は、下記の合成法に
より得ることができる。
用するアミノ基の保護には、ｔ−ブトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基等のウレタン型保護
基、アセチル基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基
等のアシル型保護基などが用いられる。例えば、ｔ−ブ
トキシカルボニル基で保護する場合は、下記の合成法に
より得ることができる。
【００１６】化合物（５）から化合物（６）への合成方
法は、光学活性な（５）をテトラヒドロフラン等のエ−
テル系溶媒と水の混合溶媒に溶解し、ジ−ｔ−ブチル−
ジ−カ−ボネイトとトリエチルアミンを１〜１２当量
（好ましくは１〜２当量である）を加えた後、室温にて
反応を行う。化合物（６）とピペロニルアミンとを縮合
せしめて化合物（７）を合成する方法は、通常のカルボ
ン酸とアミンからアミドを合成する方法を適用できる。
例えば、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）等
の縮合剤を用いる方法、カルボン酸を酸クロライドにし
縮合する方法等があげられる。
法は、光学活性な（５）をテトラヒドロフラン等のエ−
テル系溶媒と水の混合溶媒に溶解し、ジ−ｔ−ブチル−
ジ−カ−ボネイトとトリエチルアミンを１〜１２当量
（好ましくは１〜２当量である）を加えた後、室温にて
反応を行う。化合物（６）とピペロニルアミンとを縮合
せしめて化合物（７）を合成する方法は、通常のカルボ
ン酸とアミンからアミドを合成する方法を適用できる。
例えば、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）等
の縮合剤を用いる方法、カルボン酸を酸クロライドにし
縮合する方法等があげられる。
【００１７】ＤＣＣを用いる方法は、例えば、次のよう
な方法で行うことができる。化合物（６）をクロロホル
ム等のハロゲン化溶媒に溶解し、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾ−ルを加える。この時、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾ−ルは１〜１０当量、好ましくは１．１〜２当
量である。さらに、ピペロニルアミン及び１，３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドを加える。この時は、ピペ
ロニルアミン及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドは１〜１０当量、好ましくは１．１〜２当量であ
る。最後に生成したジシクロヘキシルウレアをろ過で除
く。
な方法で行うことができる。化合物（６）をクロロホル
ム等のハロゲン化溶媒に溶解し、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾ−ルを加える。この時、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾ−ルは１〜１０当量、好ましくは１．１〜２当
量である。さらに、ピペロニルアミン及び１，３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドを加える。この時は、ピペ
ロニルアミン及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドは１〜１０当量、好ましくは１．１〜２当量であ
る。最後に生成したジシクロヘキシルウレアをろ過で除
く。
【００１８】化合物（７）を脱保護して化合物（１）を
合成する方法は、例えば、酸を用いる方法、接触還元を
用いる方法が適用できる。この場合、分子内に硫黄原子
をもつので酸による方法が好ましい。メタンスルホン
酸、塩酸、硫酸など通常用いられる酸を用いることがで
きる。例えば、化合物（７）に４Ｎ塩酸１，４−ジオキ
サン溶液を加え反応させる。この時、酸の量は１〜１０
０当量、好ましくは２〜５当量である。反応の温度は０
〜１５５℃、好ましくは６０〜９０℃である。
合成する方法は、例えば、酸を用いる方法、接触還元を
用いる方法が適用できる。この場合、分子内に硫黄原子
をもつので酸による方法が好ましい。メタンスルホン
酸、塩酸、硫酸など通常用いられる酸を用いることがで
きる。例えば、化合物（７）に４Ｎ塩酸１，４−ジオキ
サン溶液を加え反応させる。この時、酸の量は１〜１０
０当量、好ましくは２〜５当量である。反応の温度は０
〜１５５℃、好ましくは６０〜９０℃である。
【００１９】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明は、これに限定されるものではない。
明するが、本発明は、これに限定されるものではない。
【００２０】
【実施例１】水道水５００ｍｌ及びα−アセトアミノ−
α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオン酸１５０ｇからなるスラリー
に、４Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解し最終ｐ
Ｈ６．５に調整した。この溶液にアシラーゼ（天野製
薬；アスペルギルス属由来：Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
Ｍｅｌｌｅｕｓ，３００００単位）１．０ｇと塩化コバ
ルト６水塩０．０７２ｇを加え、３８℃、ｐＨ６．５に
て２４時間撹拌した。反応液中へ析出したＬ−２−アミ
ノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオ
ン酸の結晶をろ過し、水にて洗浄後、結晶を乾燥して白
色のＬ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−プロピオン酸結晶５９．７ｇを得た。この結晶
をガスクロ工業製ＨＰＬＣカラムのユニシルパックＦ３
−５０Ａ、溶離液３５％メタノール／５０ｍＭ ＫＨ2
ＰＯ4 にて分析した結果、純度９９．９５％であった。
［α］D 25＝９．１７°（Ｃ０．６，０．１Ｎ−ＨＣ
ｌ）であり、ダイセル化学製光学異性体分離カラム・ク
ラウンパックＣＲ（＋）、溶離液ｐＨ４．０の１０％メ
タノール水で光学純度を調べた結果、Ｌ−体１００％の
純品であることが確認された。 Ｌ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸の分析結果 ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３０３０、１６６５、１５９
０ 一方、分離母液約５００ｍｌに濃塩酸を加え、ｐＨを
３．０に下げ結晶化させた。結晶をろ過で取得後、０．
０１Ｎ−ＨＣｌにて洗浄した結晶を乾燥して白色の、Ｄ
−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸結晶７
３．５ｇを得た。
α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオン酸１５０ｇからなるスラリー
に、４Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解し最終ｐ
Ｈ６．５に調整した。この溶液にアシラーゼ（天野製
薬；アスペルギルス属由来：Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
Ｍｅｌｌｅｕｓ，３００００単位）１．０ｇと塩化コバ
ルト６水塩０．０７２ｇを加え、３８℃、ｐＨ６．５に
て２４時間撹拌した。反応液中へ析出したＬ−２−アミ
ノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオ
ン酸の結晶をろ過し、水にて洗浄後、結晶を乾燥して白
色のＬ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−プロピオン酸結晶５９．７ｇを得た。この結晶
をガスクロ工業製ＨＰＬＣカラムのユニシルパックＦ３
−５０Ａ、溶離液３５％メタノール／５０ｍＭ ＫＨ2
ＰＯ4 にて分析した結果、純度９９．９５％であった。
［α］D 25＝９．１７°（Ｃ０．６，０．１Ｎ−ＨＣ
ｌ）であり、ダイセル化学製光学異性体分離カラム・ク
ラウンパックＣＲ（＋）、溶離液ｐＨ４．０の１０％メ
タノール水で光学純度を調べた結果、Ｌ−体１００％の
純品であることが確認された。 Ｌ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸の分析結果 ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３０３０、１６６５、１５９
０ 一方、分離母液約５００ｍｌに濃塩酸を加え、ｐＨを
３．０に下げ結晶化させた。結晶をろ過で取得後、０．
０１Ｎ−ＨＣｌにて洗浄した結晶を乾燥して白色の、Ｄ
−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸結晶７
３．５ｇを得た。
【００２１】この結晶は、ガスクロ工業製ＨＰＬＣカラ
ムのユニシルパックＦ３−５０Ａ、溶離液３５％メタノ
ール／５０ｍＭ−ＫＨ2 ＰＯ4 にて分析した結果、純度
９９．９１％であった。次に、ダイセル化学製光学異性
体分離カラム・キラルセルＯＪ、溶離液ヘキサン：２−
プロパノール：トリフルオロ酢酸９０：１０：０．１で
光学純度を調べた結果、Ｄ−体９９．７％であった。Ｄ
−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸０．５
ｇに５Ｎ−メタンスルホン酸５ｍｌを加え、１００℃に
て６時間３０分撹拌した。室温にもどし水２０ｍｌを加
え、６Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整し
た。析出した結晶を濾取して乾燥し、Ｄ−２−アミノ−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
０．４１ｇを得た。（収率９３．０％） Ｄ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸の分析結果 ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３０５０、１６６５、１５９
０
ムのユニシルパックＦ３−５０Ａ、溶離液３５％メタノ
ール／５０ｍＭ−ＫＨ2 ＰＯ4 にて分析した結果、純度
９９．９１％であった。次に、ダイセル化学製光学異性
体分離カラム・キラルセルＯＪ、溶離液ヘキサン：２−
プロパノール：トリフルオロ酢酸９０：１０：０．１で
光学純度を調べた結果、Ｄ−体９９．７％であった。Ｄ
−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸０．５
ｇに５Ｎ−メタンスルホン酸５ｍｌを加え、１００℃に
て６時間３０分撹拌した。室温にもどし水２０ｍｌを加
え、６Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整し
た。析出した結晶を濾取して乾燥し、Ｄ−２−アミノ−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
０．４１ｇを得た。（収率９３．０％） Ｄ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸の分析結果 ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３０５０、１６６５、１５９
０
【００２２】
【実施例２】Ｄ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル）−プロピオン酸５３．５ｇをテトラヒド
ロフラン３５０ｍｌ、水３５０ｍｌに溶かし、０℃に冷
却し、ジ−ｔ−ブチル−ジ−カ−ボネイト６７．４ｇを
加えた。さらに室温にて、トリエチルアミン４１ｍｌを
加え、４時間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチ
ル５００ｍｌ、１Ｎ塩酸５００ｍｌで洗浄し、さらに有
機層を水１００ｍｌ、飽和食塩水５００ｍｌで洗浄後硫
酸ナトリウムで乾燥した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮乾固すると、Ｄ−２−ブトキシカルボ
ニルアミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
プロピオン酸７７．４ｇを得た。（収率１００％） ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．００〜１．５７
（ｍ、９Ｈ）、３．０８〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．
２１〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜８．０９
（ｍ、５Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３４４０、２９４０、１７０
０、１６３５、１５６０
ン−３−イル）−プロピオン酸５３．５ｇをテトラヒド
ロフラン３５０ｍｌ、水３５０ｍｌに溶かし、０℃に冷
却し、ジ−ｔ−ブチル−ジ−カ−ボネイト６７．４ｇを
加えた。さらに室温にて、トリエチルアミン４１ｍｌを
加え、４時間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチ
ル５００ｍｌ、１Ｎ塩酸５００ｍｌで洗浄し、さらに有
機層を水１００ｍｌ、飽和食塩水５００ｍｌで洗浄後硫
酸ナトリウムで乾燥した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮乾固すると、Ｄ−２−ブトキシカルボ
ニルアミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
プロピオン酸７７．４ｇを得た。（収率１００％） ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．００〜１．５７
（ｍ、９Ｈ）、３．０８〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．
２１〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜８．０９
（ｍ、５Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３４４０、２９４０、１７０
０、１６３５、１５６０
【００２３】
【実施例３】Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピ
オン酸５８．７ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
２４．７ｇ、ピペロニルアミン１９．４ｍｌをクロロホ
ルム８２０ｍｌに溶解し、０℃でジシクロヘキシルカル
ボジイミド４１．４ｇを加え、室温にて、１時間撹拌し
た。析出したジシクロヘキシルウレアをろ過で除いた。
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１０％クエン酸溶液、飽
和食塩水の各々３００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒の量が３００ｍｌ位になるよう溶媒を溜
去し、エーテルを５００ｍｌ加え、１６時間静置した。
析出した結晶をろ取し、Ｄ−Ｎ−ピペロニル−２−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−（ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−イル）−プロピオニルアミド５５．４ｇ（収
率６７％）を得た。
ノ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピ
オン酸５８．７ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
２４．７ｇ、ピペロニルアミン１９．４ｍｌをクロロホ
ルム８２０ｍｌに溶解し、０℃でジシクロヘキシルカル
ボジイミド４１．４ｇを加え、室温にて、１時間撹拌し
た。析出したジシクロヘキシルウレアをろ過で除いた。
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１０％クエン酸溶液、飽
和食塩水の各々３００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒の量が３００ｍｌ位になるよう溶媒を溜
去し、エーテルを５００ｍｌ加え、１６時間静置した。
析出した結晶をろ取し、Ｄ−Ｎ−ピペロニル−２−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−（ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−イル）−プロピオニルアミド５５．４ｇ（収
率６７％）を得た。
【００２４】ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：１．３６
（ｓ、９Ｈ）、３．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、４．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４
３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．９７（ｓ、２
Ｈ）、６．００〜６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．３０〜
６．７０（ｍ、３Ｈ）、７．１０〜７．９０（ｍ、５
Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３３００、１６８０、１６４
５、１５６５、１５２０
（ｓ、９Ｈ）、３．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、４．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４
３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．９７（ｓ、２
Ｈ）、６．００〜６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．３０〜
６．７０（ｍ、３Ｈ）、７．１０〜７．９０（ｍ、５
Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３３００、１６８０、１６４
５、１５６５、１５２０
【００２５】
【実施例４】Ｄ−Ｎ−ピペロニル−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−プロピオニルアミド６３．７ｇをジオキサン５
００ｍｌに加えた。さらに室温にて、４Ｎ塩酸ジオキサ
ン１４２ｍｌを加え、８０℃で１時間撹拌した。６０℃
で１５０ｍｌまで有機溶媒を減圧濃縮すると、結晶が析
出してくる。結晶をろ取し、Ｄ−Ｎ−ピペロニル−２−
アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロ
ピオニルアミド塩酸塩５２．３ｇを得た（収率９５
％）。
カルボニルアミノ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−プロピオニルアミド６３．７ｇをジオキサン５
００ｍｌに加えた。さらに室温にて、４Ｎ塩酸ジオキサ
ン１４２ｍｌを加え、８０℃で１時間撹拌した。６０℃
で１５０ｍｌまで有機溶媒を減圧濃縮すると、結晶が析
出してくる。結晶をろ取し、Ｄ−Ｎ−ピペロニル−２−
アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロ
ピオニルアミド塩酸塩５２．３ｇを得た（収率９５
％）。
【００２６】ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：３．２０
〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ、３
Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
９Ｈｚ）、７．３０〜８．１０（ｍ，５Ｈ）、８．５１
（ｂｓ，３Ｈ），９．０４（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３２５０、２９７０、１６６
０、１５５０
〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ、３
Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
９Ｈｚ）、７．３０〜８．１０（ｍ，５Ｈ）、８．５１
（ｂｓ，３Ｈ），９．０４（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３２５０、２９７０、１６６
０、１５５０
【００２７】
【発明の効果】本発明の製造方法は、Ｄ−Ｎ−ピペロニ
ル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオニルアミドを選択的に、かつ、高収率で
製造するのに好適である。
ル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオニルアミドを選択的に、かつ、高収率で
製造するのに好適である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 409/12 C12P 41/00 A61K 31/381 A61P 25/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 下記の式 【化４】 で表わされる非天然型アシルアミノ酸のラセミ体を、ア
シラーゼを用いＬ−体を脱アシル化せしめ、下記の式 【化５】 で表わされる非天然型Ｌ−アミノ酸を生成させ、この反
応物より下記の式 【化６】 で表わされる非天然型アシル−Ｄ−アミノ酸を分離し、
該非天然型アシル−Ｄ−アミノ酸を加水分解してアミノ
基を有する化合物を生成せしめ、該アミノ基を保護化
し、ピペロニルアミンと縮合せしめ、前記アミノ基の保
護基を脱保護することを特徴とする、下記の式 【化７】 で表わされる光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミ
ノ−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−プロピオ
ニルアミドの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00459493A JP3192791B2 (ja) | 1993-01-14 | 1993-01-14 | 光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00459493A JP3192791B2 (ja) | 1993-01-14 | 1993-01-14 | 光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211847A JPH06211847A (ja) | 1994-08-02 |
| JP3192791B2 true JP3192791B2 (ja) | 2001-07-30 |
Family
ID=11588375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00459493A Expired - Fee Related JP3192791B2 (ja) | 1993-01-14 | 1993-01-14 | 光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3192791B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE371728T1 (de) * | 1996-04-25 | 2007-09-15 | Novartis Pharma Gmbh | Biokatalysatoren mit amin-acylase aktivität |
-
1993
- 1993-01-14 JP JP00459493A patent/JP3192791B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06211847A (ja) | 1994-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4436925A (en) | Addition compound of dipeptide derivative and amino acid derivative | |
| US5767316A (en) | Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives | |
| JP3473976B2 (ja) | アラニルグルタミンの製造法 | |
| JPH07304770A (ja) | 新規ベンゾアゼピノン誘導体 | |
| JPH06199751A (ja) | 配置異性体副産物からのｌ−（−）−カルニチンの製造方法 | |
| IE58243B1 (en) | A process for the preparation of optically-active 3-amino carboxylic acids | |
| US5856579A (en) | Adduct salts of novel substituted benzylamines and a process for optically resolving them | |
| EP1603558B1 (en) | Process for preparation of perindopril and salts thereof | |
| JP2941350B2 (ja) | Ｒ（＋）―アミノカルニチンおよびｓ（―）―アミノカルニチンの製造方法 | |
| RU2163595C2 (ru) | Способ получения энантиомерно чистой азетидин-2-карбоновой кислоты | |
| JP3192791B2 (ja) | 光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの製造法 | |
| JP3209041B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法 | |
| US6977311B2 (en) | Process for synthesizing L-γ-methylene glutamic acid and analogs | |
| US5420283A (en) | Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide | |
| FR2499098A1 (fr) | Procede pour la production d'un ester d'alkyle de (l-aspartyl amino-protege)-l-phenylalanine | |
| JP3665976B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの製造法 | |
| JP3704719B2 (ja) | 光学活性３−アミノブタン酸の製造法及びそのエステル中間体 | |
| US7057066B2 (en) | Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives | |
| CA2236117C (en) | Process for producing optically active cyanohydrins | |
| JPH08119921A (ja) | ＤＬ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドのジアステレオマ−分割法 | |
| US20060276673A1 (en) | Process for producing amino acid derivatives | |
| JPH0794459B2 (ja) | 光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂチエノ［２，３−ｃピリジン−３−カルボアミド、その製造法およびその用途 | |
| JPH09241227A (ja) | 新規光学分割剤 | |
| JPH0217165A (ja) | （２ｓ，３ｒ）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体およびその製造方法 | |
| KR100255040B1 (ko) | 아미노산실릴에스터를 이용한 d-(-)-펜토락톤의제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20010515 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080525 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090525 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |