JP3209041B2 - 光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法 - Google Patents
光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法Info
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Landscapes
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬中間原料として有
用な光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の工業的
製造法に関する。
用な光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の工業的
製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、光学活性テトラヒドロフランカル
ボン酸類の製造法としてはラセミ体のテトラヒドロフラ
ンカルボン酸類を光学分割する方法が知られている。た
とえば、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸は（１）
ブルシン２水和物を分割剤として光学分割する方法（Ｃ
ａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６１，ｐ１３８３．（１９８
３））、（２）光学活性１−（４−ハロゲノフェニル）
エチルアミンを分割剤として光学分割する方法（特開平
１−２１６９８３）等が、また、テトラヒドロフラン−
３−カルボン酸は（３）キニンを分割剤として光学分割
する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７，ｐ９２１．
（１９６２））等が知られている。
ボン酸類の製造法としてはラセミ体のテトラヒドロフラ
ンカルボン酸類を光学分割する方法が知られている。た
とえば、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸は（１）
ブルシン２水和物を分割剤として光学分割する方法（Ｃ
ａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６１，ｐ１３８３．（１９８
３））、（２）光学活性１−（４−ハロゲノフェニル）
エチルアミンを分割剤として光学分割する方法（特開平
１−２１６９８３）等が、また、テトラヒドロフラン−
３−カルボン酸は（３）キニンを分割剤として光学分割
する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７，ｐ９２１．
（１９６２））等が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ラセミ体のテトラヒド
ロフランカルボン酸類から光学分割剤を用いて光学活性
テトラヒドロフランカルボン酸を製造する方法に於い
て、上記（１）、（３）で使用される分割剤のブルシ
ン、キニンは天然に得られる化合物であるが極めて高価
であり、しかも毒性が高い事、また（２）で使用される
分割剤の光学活性１−（４−ハロゲノフェニル）エチル
アミンは不斉合成、あるいはラセミ体を光学分割して得
なければならず高価であること等、工業的に有利な製造
法とはいい難く、得られる光学純度も十分ではなかっ
た。したがって、光学活性テトラヒドロフランカルボン
酸類を高純度で収率よく、工業的に製造する方法が望ま
れていた。
ロフランカルボン酸類から光学分割剤を用いて光学活性
テトラヒドロフランカルボン酸を製造する方法に於い
て、上記（１）、（３）で使用される分割剤のブルシ
ン、キニンは天然に得られる化合物であるが極めて高価
であり、しかも毒性が高い事、また（２）で使用される
分割剤の光学活性１−（４−ハロゲノフェニル）エチル
アミンは不斉合成、あるいはラセミ体を光学分割して得
なければならず高価であること等、工業的に有利な製造
法とはいい難く、得られる光学純度も十分ではなかっ
た。したがって、光学活性テトラヒドロフランカルボン
酸類を高純度で収率よく、工業的に製造する方法が望ま
れていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは高
純度の光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類を収率
よく、しかも工業的に製造する方法を鋭意検討した結
果、この目的は安価に入手できる光学活性アミノ酸を化
学的に修飾した誘導体を分割剤として光学分割すること
により達成されることが判った。
純度の光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類を収率
よく、しかも工業的に製造する方法を鋭意検討した結
果、この目的は安価に入手できる光学活性アミノ酸を化
学的に修飾した誘導体を分割剤として光学分割すること
により達成されることが判った。
【０００５】すなわち、本発明は、光学活性アミノ酸ア
ミド誘導体からなる光学活性テトラヒドロフランカルボ
ン酸類用光学分割剤、および、テトラヒドロフランカル
ボン酸類を光学活性アミノ酸アミド誘導体から選ばれた
化合物を分割剤として用いて光学分割することを特徴と
する光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法
である。
ミド誘導体からなる光学活性テトラヒドロフランカルボ
ン酸類用光学分割剤、および、テトラヒドロフランカル
ボン酸類を光学活性アミノ酸アミド誘導体から選ばれた
化合物を分割剤として用いて光学分割することを特徴と
する光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法
である。
【０００６】以下、本発明の構成を詳細に説明する。
【０００７】本発明において用いる分割剤は光学活性ア
ミノ酸アミド誘導体から選ばれた化合物であり、そのＤ
体、Ｌ体を目的に応じて使い分けることができる。
ミノ酸アミド誘導体から選ばれた化合物であり、そのＤ
体、Ｌ体を目的に応じて使い分けることができる。
【０００８】すなわち、本発明で用いる分割剤の具体例
としては、光学活性アラニン誘導体、光学活性フェニル
アラニン誘導体、光学活性フェニルグリシン誘導体など
が挙げられる。
としては、光学活性アラニン誘導体、光学活性フェニル
アラニン誘導体、光学活性フェニルグリシン誘導体など
が挙げられる。
【０００９】これらの光学活性アミノ酸誘導体は安価な
アミノ酸から容易に合成する事ができ、また分割剤を回
収する際にも室温から５０℃であれば酸性あるいは中性
条件下では分解やラセミ化することはほとんどない。
アミノ酸から容易に合成する事ができ、また分割剤を回
収する際にも室温から５０℃であれば酸性あるいは中性
条件下では分解やラセミ化することはほとんどない。
【００１０】本発明の分割剤は、光学活性テトラヒドロ
フランカルボン酸類の製造に使用することができる。こ
こで、テトラヒドロフランカルボン酸類とは、テトラヒ
ドロフランの２位または３位の炭素に結合した１つの水
素がカルボキシル基で置換されたものなどが好ましく用
いられる。
フランカルボン酸類の製造に使用することができる。こ
こで、テトラヒドロフランカルボン酸類とは、テトラヒ
ドロフランの２位または３位の炭素に結合した１つの水
素がカルボキシル基で置換されたものなどが好ましく用
いられる。
【００１１】本発明において、原料としては、テトラヒ
ドロフランカルボン酸類が用いられ、たとえば、光学活
性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を得る目的の場
合に用いられるテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は
フラン−２−カルボン酸の水素添加によって工業的に製
造されている。
ドロフランカルボン酸類が用いられ、たとえば、光学活
性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を得る目的の場
合に用いられるテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は
フラン−２−カルボン酸の水素添加によって工業的に製
造されている。
【００１２】ここで、原料として用いられるテトラヒド
ロフランカルボン酸類とは（Ｒ）−テトラヒドロフラン
カルボン酸類と（Ｓ）−テトラヒドロフランカルボン酸
類とを等量含むラセミ混合物だけでなく、いずれか一方
の光学異性体を等量以上に含む混合物などが使用でき
る。
ロフランカルボン酸類とは（Ｒ）−テトラヒドロフラン
カルボン酸類と（Ｓ）−テトラヒドロフランカルボン酸
類とを等量含むラセミ混合物だけでなく、いずれか一方
の光学異性体を等量以上に含む混合物などが使用でき
る。
【００１３】テトラヒドロフランカルボン酸類の光学分
割は次の手順と条件で行うのが好ましい。
割は次の手順と条件で行うのが好ましい。
【００１４】光学活性アミノ酸アミド誘導体から選ばれ
た分割剤は、溶媒中でテトラヒドロフランカルボン酸類
１当量に対して０．４〜１．２当量、好ましくは０．５
〜１．０当量と接触させてジアステレオマー塩をつく
る。この時、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物類、アンモニ
ア、メチルアミン、エチルアミン、１−プロピルアミ
ン、２−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのアミ
ン類、エタノールアミンなどのアミノアルコール類など
を共存させてもよい。アルカリ金属水酸化物類、アミン
類、アミノアルコール類などの使用量は、分割剤と合わ
せて好ましくはテトラヒドロフランカルボン酸類１当量
に対して０．５〜１．２当量、さらに好ましくは０．６
〜１．０当量が好ましい。
た分割剤は、溶媒中でテトラヒドロフランカルボン酸類
１当量に対して０．４〜１．２当量、好ましくは０．５
〜１．０当量と接触させてジアステレオマー塩をつく
る。この時、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物類、アンモニ
ア、メチルアミン、エチルアミン、１−プロピルアミ
ン、２−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのアミ
ン類、エタノールアミンなどのアミノアルコール類など
を共存させてもよい。アルカリ金属水酸化物類、アミン
類、アミノアルコール類などの使用量は、分割剤と合わ
せて好ましくはテトラヒドロフランカルボン酸類１当量
に対して０．５〜１．２当量、さらに好ましくは０．６
〜１．０当量が好ましい。
【００１５】ここで、使用する溶媒としては、テトラヒ
ドロフランカルボン酸類と分割剤の何れをも溶液中で化
学的に変質せしめることなく、かつ、一方のジアステレ
オマー塩を選択的に析出せしめるものであればよい。た
とえば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノー
ル、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３
−ジオキソラン、酢酸エチル、クロロホルム、トルエ
ン、クロロベンゼンなどの有機溶媒またはこれらの混合
溶媒を用いることができる。
ドロフランカルボン酸類と分割剤の何れをも溶液中で化
学的に変質せしめることなく、かつ、一方のジアステレ
オマー塩を選択的に析出せしめるものであればよい。た
とえば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノー
ル、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３
−ジオキソラン、酢酸エチル、クロロホルム、トルエ
ン、クロロベンゼンなどの有機溶媒またはこれらの混合
溶媒を用いることができる。
【００１６】テトラヒドロフランカルボン酸類に分割剤
を接触させる方法としては、前記溶媒にテトラヒドロフ
ランカルボン酸類および分割剤を一度に加えてもよい
し、それらを順次加えてもよい。更にあらかじめテトラ
ヒドロフランカルボン酸類と分割剤とから作った塩を、
前記溶媒中に溶解させてもよい。また、アルカリ金属水
酸化物類、アミン類、アミノアルコール類などを共存さ
せる場合も同様に、一度に加えてもよいし、それらを順
次加えてもよい。それらを加える順序も特に限定される
ものではない。
を接触させる方法としては、前記溶媒にテトラヒドロフ
ランカルボン酸類および分割剤を一度に加えてもよい
し、それらを順次加えてもよい。更にあらかじめテトラ
ヒドロフランカルボン酸類と分割剤とから作った塩を、
前記溶媒中に溶解させてもよい。また、アルカリ金属水
酸化物類、アミン類、アミノアルコール類などを共存さ
せる場合も同様に、一度に加えてもよいし、それらを順
次加えてもよい。それらを加える順序も特に限定される
ものではない。
【００１７】かくして得られたジアステレオマー塩を含
む溶液を冷却および／または濃縮すると、難溶性のジア
ステレオマー塩が溶液から析出してくる。
む溶液を冷却および／または濃縮すると、難溶性のジア
ステレオマー塩が溶液から析出してくる。
【００１８】難溶性のジアステレオマー塩を溶液から析
出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範
囲であればよく、目的に応じて適宜選択できるが、通常
は０℃から１００℃の範囲が好ましい。
出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範
囲であればよく、目的に応じて適宜選択できるが、通常
は０℃から１００℃の範囲が好ましい。
【００１９】難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、濾
過、遠心分離などの通常の固液分離法によって容易に分
離することができる。難溶性のジアステレオマー塩の結
晶は再結晶操作を行うことにより、目的とした高純度の
ジアステレオマー塩を得ることができる。
過、遠心分離などの通常の固液分離法によって容易に分
離することができる。難溶性のジアステレオマー塩の結
晶は再結晶操作を行うことにより、目的とした高純度の
ジアステレオマー塩を得ることができる。
【００２０】かくして得られたジアステレオマー塩を適
当な方法で解塩することによって、（Ｒ）−テトラヒド
ロフランカルボン酸類または（Ｓ）−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸類と分割剤を分離・採取することができ
る。
当な方法で解塩することによって、（Ｒ）−テトラヒド
ロフランカルボン酸類または（Ｓ）−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸類と分割剤を分離・採取することができ
る。
【００２１】ジアステレオマー塩の解塩方法は通常知ら
れた方法、即ち水性溶媒中、酸またはアルカリで処理す
る方法、イオン交換樹脂を用いる方法などが適用でき
る。たとえば、ジアステレオマー塩を水中で水酸化ナト
リウムなどのアルカリ水溶液を添加して解塩したのちジ
クロロメタンなどの有機溶媒で抽出すると分割剤が有機
層に抽出される。次いで、分割剤を除去した水層に塩
酸、硫酸などの鉱酸を加えてｐＨ１〜２に調整した後、
これをジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出することに
より、目的の光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類
が有機層に抽出されてくるので、抽出液を濃縮・蒸留す
ることによって、あるいは、ジアステレオマー塩を水性
溶媒、水と有機溶媒の混合溶媒あるいは有機溶媒中、硫
酸、塩酸等の酸を添加して解塩した後、分割剤を硫酸
塩、塩酸塩として固液分離することによって回収し、瀘
液側に目的の光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類
を得、次いで濃縮、蒸留することによっても容易に光学
活性テトラヒドロフランカルボン酸類を得る事ができ
る。
れた方法、即ち水性溶媒中、酸またはアルカリで処理す
る方法、イオン交換樹脂を用いる方法などが適用でき
る。たとえば、ジアステレオマー塩を水中で水酸化ナト
リウムなどのアルカリ水溶液を添加して解塩したのちジ
クロロメタンなどの有機溶媒で抽出すると分割剤が有機
層に抽出される。次いで、分割剤を除去した水層に塩
酸、硫酸などの鉱酸を加えてｐＨ１〜２に調整した後、
これをジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出することに
より、目的の光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類
が有機層に抽出されてくるので、抽出液を濃縮・蒸留す
ることによって、あるいは、ジアステレオマー塩を水性
溶媒、水と有機溶媒の混合溶媒あるいは有機溶媒中、硫
酸、塩酸等の酸を添加して解塩した後、分割剤を硫酸
塩、塩酸塩として固液分離することによって回収し、瀘
液側に目的の光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類
を得、次いで濃縮、蒸留することによっても容易に光学
活性テトラヒドロフランカルボン酸類を得る事ができ
る。
【００２２】本発明で用いる分割剤は通常の解塩方法で
は何れも高収率で回収する事ができ、しかも回収過程で
ラセミ化することはほとんどない。つまり、これらの分
割剤は光学活性が保持されているので再使用して光学分
割を行うことができる。
は何れも高収率で回収する事ができ、しかも回収過程で
ラセミ化することはほとんどない。つまり、これらの分
割剤は光学活性が保持されているので再使用して光学分
割を行うことができる。
【００２３】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００２４】なお、実施例において得られたジアステレ
オマー塩に含まれるテトラヒドロフランカルボン酸類の
光学純度は、以下の方法で求めた。ジアステレオマー塩
の結晶をテトラヒドロフランカルボン酸類に対して当量
の２５％硫酸で解塩したのち、ジクロロメタンを加えて
１０分間撹拌後不溶物を濾過した。次いで、ジクロロメ
タン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジクロロ
メタンを留去して粗の光学活性テトラヒドロフランカル
ボン酸類を得た。その光学活性テトラヒドロフランカル
ボン酸類７０〜８０ｍｇに対して過剰のジアゾメタンの
ジエチルエーテル溶液を加え、約１５分間静置してテト
ラヒドロフランカルボン酸メチルエステルを合成した。
反応液を濃縮し、残留物にｎ−ヘキサン／２−プロパノ
ール＝９９５／５（ｖ／ｖ）０．８ｍｌを加えて溶解
し、必要ならば不溶物を濾過してサンプル溶液としてＨ
ＰＬＣに１〜２μｌを注入して分析した。分析に使用し
たカラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル製）、
移動相はｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９９５／５
（ｖ／ｖ）を用いた。カラム温度２５℃、流速１．５ｍ
ｌ／ｍｉｎで、検出はＵＶ（２２０ｎｍ）で行った。テ
トラヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステルのＳ
体は９．５分、Ｒ体は１７．４分に検出した。テトラヒ
ドロフラン−３−カルボン酸メチルエステルは、流速
０．５ｍｌ／ｍｉｎで、Ｓ体は２３．９分、Ｒ体は２
６．４分に検出した。
オマー塩に含まれるテトラヒドロフランカルボン酸類の
光学純度は、以下の方法で求めた。ジアステレオマー塩
の結晶をテトラヒドロフランカルボン酸類に対して当量
の２５％硫酸で解塩したのち、ジクロロメタンを加えて
１０分間撹拌後不溶物を濾過した。次いで、ジクロロメ
タン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジクロロ
メタンを留去して粗の光学活性テトラヒドロフランカル
ボン酸類を得た。その光学活性テトラヒドロフランカル
ボン酸類７０〜８０ｍｇに対して過剰のジアゾメタンの
ジエチルエーテル溶液を加え、約１５分間静置してテト
ラヒドロフランカルボン酸メチルエステルを合成した。
反応液を濃縮し、残留物にｎ−ヘキサン／２−プロパノ
ール＝９９５／５（ｖ／ｖ）０．８ｍｌを加えて溶解
し、必要ならば不溶物を濾過してサンプル溶液としてＨ
ＰＬＣに１〜２μｌを注入して分析した。分析に使用し
たカラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル製）、
移動相はｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９９５／５
（ｖ／ｖ）を用いた。カラム温度２５℃、流速１．５ｍ
ｌ／ｍｉｎで、検出はＵＶ（２２０ｎｍ）で行った。テ
トラヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステルのＳ
体は９．５分、Ｒ体は１７．４分に検出した。テトラヒ
ドロフラン−３−カルボン酸メチルエステルは、流速
０．５ｍｌ／ｍｉｎで、Ｓ体は２３．９分、Ｒ体は２
６．４分に検出した。
【００２５】参考例１ ４０％メチルアミン水溶液２０．３ｇの中にＬ−フェニ
ルアラニンエチルエステル塩酸塩１０．０ｇ（０．０４
３５モル）を添加して、室温で５時間スターラー攪拌し
た。反応後、クロロホルム３０ｍｌで３回抽出した。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、クロロホルムを
エバポレーターで留去した。残留物７．６ｇにクロロホ
ルム７ｍｌを加えて再溶解し、次いで、シクロヘキサン
３５ｍｌを加えて撹拌し、析出した結晶を濾過した。減
圧乾燥して５．８ｇのＬ−フェニルアラニンメチルアミ
ドを得た。融点は６８〜６９℃、化学純度９９．５％
で、収率は７５％であった。
ルアラニンエチルエステル塩酸塩１０．０ｇ（０．０４
３５モル）を添加して、室温で５時間スターラー攪拌し
た。反応後、クロロホルム３０ｍｌで３回抽出した。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、クロロホルムを
エバポレーターで留去した。残留物７．６ｇにクロロホ
ルム７ｍｌを加えて再溶解し、次いで、シクロヘキサン
３５ｍｌを加えて撹拌し、析出した結晶を濾過した。減
圧乾燥して５．８ｇのＬ−フェニルアラニンメチルアミ
ドを得た。融点は６８〜６９℃、化学純度９９．５％
で、収率は７５％であった。
【００２６】実施例１ （ＲＳ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（以
下、（ＲＳ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
を”ＲＳ−ＴＨＦＣ”と略記する。）９２．９ｇ（０．
８０モル）とＤ−アラニンアニリド８３．７ｇ（０．５
１モル）および１−ブタノール４００ｍｌを温度計、コ
ンデンサー、攪拌機を備えた４つ口１Ｌフラスコに仕込
み、６５℃に加熱した。６５℃で１時間撹拌したのち４
時間かけて１５℃に冷却した。１５℃で２時間撹拌した
のち析出物を濾過し、白色結晶のジアステレオマー塩８
０．２ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は９
１．５％ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は
７１．５％であった。
下、（ＲＳ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
を”ＲＳ−ＴＨＦＣ”と略記する。）９２．９ｇ（０．
８０モル）とＤ−アラニンアニリド８３．７ｇ（０．５
１モル）および１−ブタノール４００ｍｌを温度計、コ
ンデンサー、攪拌機を備えた４つ口１Ｌフラスコに仕込
み、６５℃に加熱した。６５℃で１時間撹拌したのち４
時間かけて１５℃に冷却した。１５℃で２時間撹拌した
のち析出物を濾過し、白色結晶のジアステレオマー塩８
０．２ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は９
１．５％ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は
７１．５％であった。
【００２７】実施例２ Ｒ：Ｓ＝９５．９：４．１のＴＨＦＣ３３．１ｇ（０．
２９モル）、Ｄ−アラニンアニリド４６．９ｇ（０．２
９モル）および１−ブタノール８００ｍｌを温度計、コ
ンデンサー、攪拌機を備えた４つ口１Ｌフラスコに仕込
み、８２℃で加熱溶解した。４時間かけて１５℃に冷却
した。１５℃で２時間撹拌したのち析出物を濾過し、白
色結晶６８．９ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学
純度は９９．０％ｅｅで、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収
率は８９．１％であった。
２９モル）、Ｄ−アラニンアニリド４６．９ｇ（０．２
９モル）および１−ブタノール８００ｍｌを温度計、コ
ンデンサー、攪拌機を備えた４つ口１Ｌフラスコに仕込
み、８２℃で加熱溶解した。４時間かけて１５℃に冷却
した。１５℃で２時間撹拌したのち析出物を濾過し、白
色結晶６８．９ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学
純度は９９．０％ｅｅで、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収
率は８９．１％であった。
【００２８】実施例３ コンデンサー付５０ｍｌフラスコにＳ−ＴＨＦＣ１．３
２ｇ（０．０１１モル）、Ｌ−アラニンアニリド１．７
２ｇ（０．０１０モル）およびエタノール４ｍｌを加
え、約７０℃で加熱溶解した後ゆっくり冷却した。２５
℃で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾別し、白色結
晶１．３８ｇを得た。結晶中のＳ−ＴＨＦＣの光学純度
は７５．８％ｅｅであり、仕込Ｓ−ＴＨＦＣに対する収
率は８６．３％であった。
２ｇ（０．０１１モル）、Ｌ−アラニンアニリド１．７
２ｇ（０．０１０モル）およびエタノール４ｍｌを加
え、約７０℃で加熱溶解した後ゆっくり冷却した。２５
℃で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾別し、白色結
晶１．３８ｇを得た。結晶中のＳ−ＴＨＦＣの光学純度
は７５．８％ｅｅであり、仕込Ｓ−ＴＨＦＣに対する収
率は８６．３％であった。
【００２９】実施例４ コンデンサー付５０ｍｌフラスコにＲＳ−ＴＨＦＣ１．
２９ｇ（０．０１１モル）、Ｌ−アラニンベンジルアミ
ド１．８０ｇ（０．０１０モル）およびエタノール２０
ｍｌを加え、約７０℃で加熱溶解した後ゆっくり冷却し
た。２５℃で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾別
し、白色結晶０．９７ｇを得た。結晶中のＳ−ＴＨＦＣ
の光学純度は９４．６％ｅｅであり、仕込Ｓ−ＴＨＦＣ
に対する収率は５９．４％であった。
２９ｇ（０．０１１モル）、Ｌ−アラニンベンジルアミ
ド１．８０ｇ（０．０１０モル）およびエタノール２０
ｍｌを加え、約７０℃で加熱溶解した後ゆっくり冷却し
た。２５℃で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾別
し、白色結晶０．９７ｇを得た。結晶中のＳ−ＴＨＦＣ
の光学純度は９４．６％ｅｅであり、仕込Ｓ−ＴＨＦＣ
に対する収率は５９．４％であった。
【００３０】実施例５ ＲＳ−ＴＨＦＣ１０１．０ｇ（０．８７モル）、Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド１００．０ｇ（０．６１モル）、
水４０．０ｇおよび２−プロパノール１６１．０ｇを温
度計、コンデンサー、攪拌機を備えた４つ口１Ｌフラス
コに仕込み、６０℃で加熱溶解した。６時間かけて２０
℃に冷却し、更に２０℃で２時間撹拌したのち析出物を
濾過し、白色結晶のジアステレオマー塩７８．７ｇを得
た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は９２．２％ｅｅ
であり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は６４．５％で
あった。
ェニルアラニンアミド１００．０ｇ（０．６１モル）、
水４０．０ｇおよび２−プロパノール１６１．０ｇを温
度計、コンデンサー、攪拌機を備えた４つ口１Ｌフラス
コに仕込み、６０℃で加熱溶解した。６時間かけて２０
℃に冷却し、更に２０℃で２時間撹拌したのち析出物を
濾過し、白色結晶のジアステレオマー塩７８．７ｇを得
た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は９２．２％ｅｅ
であり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は６４．５％で
あった。
【００３１】実施例６ Ｒ：Ｓ＝９６．１：３．９のＴＨＦＣ１５５．０ｇ
（１．３４モル）、Ｌ−フェニルアラニンアミド２１
９．２ｇ（１．３３モル）および１０％水／２−プロパ
ノール混合溶液１１２３．２ｇを温度計、コンデンサ
ー、攪拌機を備えた４つ口２Ｌフラスコに仕込み、７８
℃で加熱溶解した。５時間かけて２０℃に冷却した。２
０℃で２時間撹拌したのち析出物を濾過し、白色結晶の
ジアステレオマー塩３２５．４ｇを得た。結晶中のＲ−
ＴＨＦＣの光学純度は９９．０％ｅｅ以上であった。仕
込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は９０．５％であった。
（１．３４モル）、Ｌ−フェニルアラニンアミド２１
９．２ｇ（１．３３モル）および１０％水／２−プロパ
ノール混合溶液１１２３．２ｇを温度計、コンデンサ
ー、攪拌機を備えた４つ口２Ｌフラスコに仕込み、７８
℃で加熱溶解した。５時間かけて２０℃に冷却した。２
０℃で２時間撹拌したのち析出物を濾過し、白色結晶の
ジアステレオマー塩３２５．４ｇを得た。結晶中のＲ−
ＴＨＦＣの光学純度は９９．０％ｅｅ以上であった。仕
込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は９０．５％であった。
【００３２】実施例７ ＲＳ−ＴＨＦＣ１０４．５ｇ（０．９０モル）、Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド９８．５ｇ（０．６０モル）およ
び１−ブタノール４００ｍｌを温度計、コンデンサー、
攪拌機を備えた４つ口１Ｌフラスコに仕込み、８０〜９
０℃で３０分加熱した。次いで６時間かけて１５℃に冷
却し、更に１５℃で２時間撹拌したのち析出物を濾過
し、白色結晶のジアステレオマー塩９６．５ｇを得た。
結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は９０．５％ｅｅであ
り、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は７６．５％であっ
た。
ェニルアラニンアミド９８．５ｇ（０．６０モル）およ
び１−ブタノール４００ｍｌを温度計、コンデンサー、
攪拌機を備えた４つ口１Ｌフラスコに仕込み、８０〜９
０℃で３０分加熱した。次いで６時間かけて１５℃に冷
却し、更に１５℃で２時間撹拌したのち析出物を濾過
し、白色結晶のジアステレオマー塩９６．５ｇを得た。
結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は９０．５％ｅｅであ
り、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は７６．５％であっ
た。
【００３３】実施例８ ＲＳ−ＴＨＦＣ３８．６ｇ（０．３３モル）、Ｌ−フェ
ニルアラニンアミド３８．２ｇ（０．２３モル）および
７％水／エタノール混合溶液１０７．４ｇを温度計、コ
ンデンサー、攪拌機を備えた４つ口５００ｍｌフラスコ
に仕込み、７０℃で加熱溶解した。次いで６時間かけて
１５℃に冷却し、更に１５℃で２時間撹拌したのち析出
物を濾過し、白色結晶のジアステレオマー塩２７．５ｇ
を得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は９２．４％
ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は５９．０
％であった。
ニルアラニンアミド３８．２ｇ（０．２３モル）および
７％水／エタノール混合溶液１０７．４ｇを温度計、コ
ンデンサー、攪拌機を備えた４つ口５００ｍｌフラスコ
に仕込み、７０℃で加熱溶解した。次いで６時間かけて
１５℃に冷却し、更に１５℃で２時間撹拌したのち析出
物を濾過し、白色結晶のジアステレオマー塩２７．５ｇ
を得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は９２．４％
ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は５９．０
％であった。
【００３４】実施例９ Ｌ−フェニルアラニンアミド１００．０ｇ（０．６１モ
ル）、２９％アンモニア水１５．３ｇ（０．２６モル）
および水２４．９ｇ、２−プロパノール１６０．８ｇを
温度計、滴下ロート、コンデンサー、攪拌機を備えた４
つ口５００ｍｌフラスコに仕込み、２０℃でＲＳ−ＴＨ
ＦＣ１０１．０ｇ（０．８７モル）を滴下した。同温で
１５時間撹拌したのち析出物を濾過し、白色結晶のジア
ステレオマー塩９１．２ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦ
Ｃ光学純度は９０．７％ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣ
に対する収率は７４．８％であった。
ル）、２９％アンモニア水１５．３ｇ（０．２６モル）
および水２４．９ｇ、２−プロパノール１６０．８ｇを
温度計、滴下ロート、コンデンサー、攪拌機を備えた４
つ口５００ｍｌフラスコに仕込み、２０℃でＲＳ−ＴＨ
ＦＣ１０１．０ｇ（０．８７モル）を滴下した。同温で
１５時間撹拌したのち析出物を濾過し、白色結晶のジア
ステレオマー塩９１．２ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦ
Ｃ光学純度は９０．７％ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣ
に対する収率は７４．８％であった。
【００３５】実施例１０ コンデンサー付５０ｍｌフラスコにＲＳ−ＴＨＦＣ１．
３７ｇ（０．０１２モル）、Ｄ−フェニルグリシンベン
ジルアミド２．６８ｇ（０．０１１モル）および２−プ
ロパノール９ｍｌを加え、約７０℃で加熱溶解した後ゆ
っくり冷却した。２５℃で３時間撹拌した後、析出した
結晶を濾別し、白色結晶１．８５ｇを得た。白色結晶中
のＳ−ＴＨＦＣの光学純度は６０．９％ｅｅであり、仕
込Ｓ−ＴＨＦＣに対する収率は８８．０％であった。
３７ｇ（０．０１２モル）、Ｄ−フェニルグリシンベン
ジルアミド２．６８ｇ（０．０１１モル）および２−プ
ロパノール９ｍｌを加え、約７０℃で加熱溶解した後ゆ
っくり冷却した。２５℃で３時間撹拌した後、析出した
結晶を濾別し、白色結晶１．８５ｇを得た。白色結晶中
のＳ−ＴＨＦＣの光学純度は６０．９％ｅｅであり、仕
込Ｓ−ＴＨＦＣに対する収率は８８．０％であった。
【００３６】実施例１１ コンデンサー付５０ｍｌフラスコにＲＳ−ＴＨＦＣ１．
３３ｇ（０．０１１モル）、Ｄ−フェニルグリシン（４
−メトキシ）アニリド２．５３ｇ（０．０１０モル）お
よび２−プロパノール２０ｍｌと水２ｍｌを加え、約７
０℃で加熱溶解した後ゆっくり冷却した。２５℃で３時
間撹拌した後、析出した結晶を濾別し、白色結晶２．５
４ｇを得た。結晶中のＳ−ＴＨＦＣの光学純度は５８．
１％ｅｅであり、仕込のＲＳ−ＴＨＦＣに対する収率は
５９．５％であった。
３３ｇ（０．０１１モル）、Ｄ−フェニルグリシン（４
−メトキシ）アニリド２．５３ｇ（０．０１０モル）お
よび２−プロパノール２０ｍｌと水２ｍｌを加え、約７
０℃で加熱溶解した後ゆっくり冷却した。２５℃で３時
間撹拌した後、析出した結晶を濾別し、白色結晶２．５
４ｇを得た。結晶中のＳ−ＴＨＦＣの光学純度は５８．
１％ｅｅであり、仕込のＲＳ−ＴＨＦＣに対する収率は
５９．５％であった。
【００３７】実施例１２ コンデンサー付５０ｍｌフラスコにＲＳ−ＴＨＦＣ１．
３３ｇ（０．０１１モル）、Ｄ−フェニルグリシンメチ
ルアミド１．６４ｇ（０．０１０モル）および２−プロ
パノール２０ｍｌを加え、約７０℃で加熱溶解した後ゆ
っくり冷却した。２５℃で３時間撹拌した後、析出した
結晶を濾別し、白色結晶１．６７ｇを得た。結晶中のＳ
−ＴＨＦＣの光学純度は６０．５％ｅｅであり、仕込Ｓ
−ＴＨＦＣに対する収率は１０４．５％であった。
３３ｇ（０．０１１モル）、Ｄ−フェニルグリシンメチ
ルアミド１．６４ｇ（０．０１０モル）および２−プロ
パノール２０ｍｌを加え、約７０℃で加熱溶解した後ゆ
っくり冷却した。２５℃で３時間撹拌した後、析出した
結晶を濾別し、白色結晶１．６７ｇを得た。結晶中のＳ
−ＴＨＦＣの光学純度は６０．５％ｅｅであり、仕込Ｓ
−ＴＨＦＣに対する収率は１０４．５％であった。
【００３８】実施例１３ 実施例６で得られたジアステレオマー塩（含まれるＲ−
ＴＨＦＣの光学純度は９９．０％ｅｅ以上）３０２．７
ｇ（１．０８モル）を水１８０．０ｇとジクロロメタン
４００ｍｌに懸濁させ、撹拌しながら水酸化ナトリウム
４８．０ｇを水５３．３ｇに溶かした水溶液を１８〜２
１℃で滴下した。２０分間撹拌したのち分液し、抽残水
層にジクロロメタン３００ｍｌを加えてＬ−フェニルア
ラニンアミドを３回抽出した。ジクロロメタン層を濃縮
乾固することにより、Ｌ−フェニルアラニンアミド１６
７．４ｇを回収した。
ＴＨＦＣの光学純度は９９．０％ｅｅ以上）３０２．７
ｇ（１．０８モル）を水１８０．０ｇとジクロロメタン
４００ｍｌに懸濁させ、撹拌しながら水酸化ナトリウム
４８．０ｇを水５３．３ｇに溶かした水溶液を１８〜２
１℃で滴下した。２０分間撹拌したのち分液し、抽残水
層にジクロロメタン３００ｍｌを加えてＬ−フェニルア
ラニンアミドを３回抽出した。ジクロロメタン層を濃縮
乾固することにより、Ｌ−フェニルアラニンアミド１６
７．４ｇを回収した。
【００３９】抽残水層にジクロロメタン３００ｍｌを加
え、撹拌しながら５０％硫酸１６９．４ｇでｐＨ１とし
た。２０分間撹拌したのち分液し、抽残水層はさらにジ
クロロメタン３００ｍｌで５回抽出した。得られたジク
ロロメタン層を合わせて濃縮後、減圧蒸留することによ
り、Ｒ−ＴＨＦＣ（沸点１０９℃／８００Ｐａ）１０
７．１ｇを得た。光学純度９９．０％ｅｅ以上、化学純
度は９９．５％であった。
え、撹拌しながら５０％硫酸１６９．４ｇでｐＨ１とし
た。２０分間撹拌したのち分液し、抽残水層はさらにジ
クロロメタン３００ｍｌで５回抽出した。得られたジク
ロロメタン層を合わせて濃縮後、減圧蒸留することによ
り、Ｒ−ＴＨＦＣ（沸点１０９℃／８００Ｐａ）１０
７．１ｇを得た。光学純度９９．０％ｅｅ以上、化学純
度は９９．５％であった。
【００４０】実施例１４ 実施例２で得たジアステレオマー塩６８．９ｇを、実施
例１３と同様に処理してＤ−アラニンアニリドをジクロ
ロメタンで抽出した。次いで濃塩酸で水層をｐＨ１とし
てからジクロロメタンで抽出・濃縮・蒸留して光学純度
９９．０％ｅｅのＲ−ＴＨＦＣ２４．３ｇを得た。
例１３と同様に処理してＤ−アラニンアニリドをジクロ
ロメタンで抽出した。次いで濃塩酸で水層をｐＨ１とし
てからジクロロメタンで抽出・濃縮・蒸留して光学純度
９９．０％ｅｅのＲ−ＴＨＦＣ２４．３ｇを得た。
【００４１】実施例１５ ＲＳ−ＴＨＦＣ６１．０ｇ（０．５２５モル）、Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド４９．４ｇ（０．３０１モル）、
テトラヒドロフラン３１８．８ｇと水１５．０ｇを温度
計、コンデンサー、攪拌機を備えた４つ口１Ｌフラスコ
に仕込んで、３０分間加熱還流した後、３時間かけて室
温まで冷却した。室温で１時間攪拌し、析出した結晶を
濾別して白色結晶５８．４ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨ
ＦＣの光学純度は８７．８％ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨ
ＦＣに対する収率は７９．４％であった。この白色結晶
２５．０ｇをテトラヒドロフラン２７４．６ｇと水１
９．６ｇの混合溶媒で再結晶して１８．４ｇを得た。結
晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は９９．５％ｅｅ以上で
あった。
ェニルアラニンアミド４９．４ｇ（０．３０１モル）、
テトラヒドロフラン３１８．８ｇと水１５．０ｇを温度
計、コンデンサー、攪拌機を備えた４つ口１Ｌフラスコ
に仕込んで、３０分間加熱還流した後、３時間かけて室
温まで冷却した。室温で１時間攪拌し、析出した結晶を
濾別して白色結晶５８．４ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨ
ＦＣの光学純度は８７．８％ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨ
ＦＣに対する収率は７９．４％であった。この白色結晶
２５．０ｇをテトラヒドロフラン２７４．６ｇと水１
９．６ｇの混合溶媒で再結晶して１８．４ｇを得た。結
晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は９９．５％ｅｅ以上で
あった。
【００４２】実施例１６ ＲＳ−ＴＨＦＣ５０．４ｇ（０．４３４モル）、Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド４９．４ｇ（０．３０１モル）と
メチルエチルケトン１９０．９ｇを温度計、コンデンサ
ー、攪拌機を備えた４つ口５００ｍｌフラスコに仕込ん
で、３０分間加熱還流した後、４時間かけて室温まで冷
却した。室温で１時間攪拌し、析出した結晶を濾別して
白色結晶４２．４ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光
学純度は８９．８％ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対
する収率は６９．７％であった。この塩４０．０ｇをメ
チルエチルケトン２２７．２ｇと水２０．８ｇの混合溶
媒で再結晶して２６．４ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦ
Ｃの光学純度は９９．５％ｅｅであった。
ェニルアラニンアミド４９．４ｇ（０．３０１モル）と
メチルエチルケトン１９０．９ｇを温度計、コンデンサ
ー、攪拌機を備えた４つ口５００ｍｌフラスコに仕込ん
で、３０分間加熱還流した後、４時間かけて室温まで冷
却した。室温で１時間攪拌し、析出した結晶を濾別して
白色結晶４２．４ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光
学純度は８９．８％ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対
する収率は６９．７％であった。この塩４０．０ｇをメ
チルエチルケトン２２７．２ｇと水２０．８ｇの混合溶
媒で再結晶して２６．４ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦ
Ｃの光学純度は９９．５％ｅｅであった。
【００４３】実施例１７ Ｌ−フェニルアラニンアミド８４．８ｇ（０．５１６モ
ル）、１−プロピルアミン２０．９ｇ（０．３５４モ
ル）、２−プロパノール７９．９ｇと水３３．２ｇを温
度計、コンデンサー、攪拌機を備えた４つ口５００ｍｌ
フラスコに仕込み、ＲＳ−ＴＨＦＣ９９．４ｇ（０．８
５６モル）を４０〜５０℃で滴下した。４５℃で１時間
攪拌した後、４時間かけて１５℃まで冷却した。同温で
２時間攪拌し、析出した結晶を濾別して白色結晶８０．
６ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は８５．
３％ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は６
７．２％であった。
ル）、１−プロピルアミン２０．９ｇ（０．３５４モ
ル）、２−プロパノール７９．９ｇと水３３．２ｇを温
度計、コンデンサー、攪拌機を備えた４つ口５００ｍｌ
フラスコに仕込み、ＲＳ−ＴＨＦＣ９９．４ｇ（０．８
５６モル）を４０〜５０℃で滴下した。４５℃で１時間
攪拌した後、４時間かけて１５℃まで冷却した。同温で
２時間攪拌し、析出した結晶を濾別して白色結晶８０．
６ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は８５．
３％ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は６
７．２％であった。
【００４４】実施例１８ ＲＳ−ＴＨＦＣ９９．７ｇ（０．８５９モル）、２−プ
ロピルアミン１０．２ｇ（０．１７２モル）、２−プロ
パノール８４．０ｇと水２１．０ｇを温度計、コンデン
サー、攪拌機を備えた４つ口５００ｍｌフラスコに仕込
み、Ｄ−フェニルアラニンアミド８４．８ｇ（０．５１
６モル）を４５〜５５℃で５分割して添加した。４５℃
で１時間攪拌した後、４時間かけて１５℃まで冷却し
た。同温で２時間攪拌したのち、析出した結晶を濾別し
て白色結晶８７．３ｇを得た。結晶中のＳ−ＴＨＦＣの
光学純度は８３．５％ｅｅであり、仕込Ｓ−ＴＨＦＣに
対する収率は７２．５％であった。得られたジアステレ
オマー塩８５．０ｇを２−プロパノール９０．１ｇと水
２２．５ｇの混合溶媒で再結晶して６８．９ｇを得た。
結晶中のＳ−ＴＨＦＣの光学純度は９９．０％ｅｅであ
った。
ロピルアミン１０．２ｇ（０．１７２モル）、２−プロ
パノール８４．０ｇと水２１．０ｇを温度計、コンデン
サー、攪拌機を備えた４つ口５００ｍｌフラスコに仕込
み、Ｄ−フェニルアラニンアミド８４．８ｇ（０．５１
６モル）を４５〜５５℃で５分割して添加した。４５℃
で１時間攪拌した後、４時間かけて１５℃まで冷却し
た。同温で２時間攪拌したのち、析出した結晶を濾別し
て白色結晶８７．３ｇを得た。結晶中のＳ−ＴＨＦＣの
光学純度は８３．５％ｅｅであり、仕込Ｓ−ＴＨＦＣに
対する収率は７２．５％であった。得られたジアステレ
オマー塩８５．０ｇを２−プロパノール９０．１ｇと水
２２．５ｇの混合溶媒で再結晶して６８．９ｇを得た。
結晶中のＳ−ＴＨＦＣの光学純度は９９．０％ｅｅであ
った。
【００４５】実施例１９ ＲＳ−ＴＨＦＣ２９．０ｇ（０．２５モル）とＬ−フェ
ニルアラニンメチルアミド４４．６ｇ（０．２５モル）
にテトラヒドロフラン１７５．０ｇを加え、５０℃で加
熱溶解した後、３０℃で種晶を添加してゆっくり冷却し
た。１５℃で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾別し
白色結晶１７．８ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光
学純度は６７．９％ｅｅであった。この白色結晶１２．
３ｇをクロロベンゼン５０．３ｇで再結晶して９．２ｇ
を得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は９７．７％
ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は３６．２
％であった。
ニルアラニンメチルアミド４４．６ｇ（０．２５モル）
にテトラヒドロフラン１７５．０ｇを加え、５０℃で加
熱溶解した後、３０℃で種晶を添加してゆっくり冷却し
た。１５℃で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾別し
白色結晶１７．８ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光
学純度は６７．９％ｅｅであった。この白色結晶１２．
３ｇをクロロベンゼン５０．３ｇで再結晶して９．２ｇ
を得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は９７．７％
ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は３６．２
％であった。
【００４６】実施例２０ ＲＳ−ＴＨＦＣ１１．６ｇ（０．１０モル）、Ｌ−フェ
ニルアラニンアニリド２４．０ｇ（０．１０モル）、水
３５．６ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた４
つ口２００ｍｌフラスコに仕込んで１回めの晶析を行っ
た。５０℃で加熱溶解し、５時間かけて２０℃に冷却し
た。更に２０℃で１時間撹拌したのち析出物を濾過し、
白色結晶を得た。この結晶を水５０．０ｇで２回晶析し
てジアステレオマー塩９．７ｇを得た。結晶中のＲ−Ｔ
ＨＦＣの光学純度は９６．８％ｅｅであり、仕込Ｒ−Ｔ
ＨＦＣに対する収率は５４．７％であった。
ニルアラニンアニリド２４．０ｇ（０．１０モル）、水
３５．６ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた４
つ口２００ｍｌフラスコに仕込んで１回めの晶析を行っ
た。５０℃で加熱溶解し、５時間かけて２０℃に冷却し
た。更に２０℃で１時間撹拌したのち析出物を濾過し、
白色結晶を得た。この結晶を水５０．０ｇで２回晶析し
てジアステレオマー塩９．７ｇを得た。結晶中のＲ−Ｔ
ＨＦＣの光学純度は９６．８％ｅｅであり、仕込Ｒ−Ｔ
ＨＦＣに対する収率は５４．７％であった。
【００４７】実施例２１ 実施例２０の１回めの晶析母液５３．５ｇをエバポレ−
タ−で濃縮し、テトラヒドロフラン４０ｍｌを加えてさ
らに濃縮した。これを２回繰り返して共沸脱水により水
を除いた後、テトラヒドロフラン８０．０ｇを加えた。
３０℃で種晶を添加すると結晶が析出した。徐々に１０
℃まで冷却し、同温で１時間スタ−ラ−攪拌したのち析
出物を濾過し、白色結晶６．８ｇを得た。結晶中のＳ−
ＴＨＦＣの光学純度は９３．８％ｅｅであり、仕込Ｓ−
ＴＨＦＣに対する収率は３８．４％であった。
タ−で濃縮し、テトラヒドロフラン４０ｍｌを加えてさ
らに濃縮した。これを２回繰り返して共沸脱水により水
を除いた後、テトラヒドロフラン８０．０ｇを加えた。
３０℃で種晶を添加すると結晶が析出した。徐々に１０
℃まで冷却し、同温で１時間スタ−ラ−攪拌したのち析
出物を濾過し、白色結晶６．８ｇを得た。結晶中のＳ−
ＴＨＦＣの光学純度は９３．８％ｅｅであり、仕込Ｓ−
ＴＨＦＣに対する収率は３８．４％であった。
【００４８】実施例２２ ＲＳ−ＴＨＦＣ９．３ｇ（０．０８モル）、Ｌ−フェニ
ルアラニンベンジルアミド１０．２ｇ（０．０４モ
ル）、水１４．９ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機を
備えた４つ口１００ｍｌフラスコに仕込んで、５０℃で
加熱溶解した。４４℃で種晶を加えた後、６時間かけて
２３℃に冷却した。析出物を濾過し、白色結晶７．５ｇ
を得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は８９．７％
ｅｅであり、この結晶６．９ｇを水３０．６ｇで再結晶
してジアステレオマー塩５．５ｇを得た。結晶中のＲ−
ＴＨＦＣの光学純度は９８．９％ｅｅであり、仕込Ｒ−
ＴＨＦＣに対する収率は４０．３％であった。
ルアラニンベンジルアミド１０．２ｇ（０．０４モ
ル）、水１４．９ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機を
備えた４つ口１００ｍｌフラスコに仕込んで、５０℃で
加熱溶解した。４４℃で種晶を加えた後、６時間かけて
２３℃に冷却した。析出物を濾過し、白色結晶７．５ｇ
を得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は８９．７％
ｅｅであり、この結晶６．９ｇを水３０．６ｇで再結晶
してジアステレオマー塩５．５ｇを得た。結晶中のＲ−
ＴＨＦＣの光学純度は９８．９％ｅｅであり、仕込Ｒ−
ＴＨＦＣに対する収率は４０．３％であった。
【００４９】実施例２３ （ＲＳ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸１１．
１ｇ（０．０９６モル）、Ｌ−フェニルアラニンアミド
１５．８ｇ（０．０９６モル）、１，４−ジオキサン１
５３．０ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた４
つ口２００ｍｌフラスコに仕込み、５０℃で加熱溶解し
た。６時間かけて室温まで冷却し、室温で２日放置し
た。析出物を濾過し、白色結晶５．８ｇを得た。この結
晶５．０ｇを１，４−ジオキサン３３．５ｇで再結晶し
てジアステレオマー塩３．１ｇを得た。結晶中の（Ｒ）
−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸の光学純度は７
９．４％ｅｅであった。
１ｇ（０．０９６モル）、Ｌ−フェニルアラニンアミド
１５．８ｇ（０．０９６モル）、１，４−ジオキサン１
５３．０ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた４
つ口２００ｍｌフラスコに仕込み、５０℃で加熱溶解し
た。６時間かけて室温まで冷却し、室温で２日放置し
た。析出物を濾過し、白色結晶５．８ｇを得た。この結
晶５．０ｇを１，４−ジオキサン３３．５ｇで再結晶し
てジアステレオマー塩３．１ｇを得た。結晶中の（Ｒ）
−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸の光学純度は７
９．４％ｅｅであった。
【００５０】実施例２４ ＲＳ−ＴＨＦＣ５８．１ｇ（０．５００モル）、Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド８２．２ｇ（０．５００モル）と
メタノ−ル７５．５ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機
を備えた４つ口５００ｍｌフラスコに仕込み、６０〜６
４℃で１時間攪拌した後、４時間かけて１０℃まで冷却
した。同温で２時間攪拌したのち、析出した結晶を濾別
して白色結晶５５．８ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣ
の光学純度は８９．１％ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣ
に対する収率は７９．６％であった。
ェニルアラニンアミド８２．２ｇ（０．５００モル）と
メタノ−ル７５．５ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機
を備えた４つ口５００ｍｌフラスコに仕込み、６０〜６
４℃で１時間攪拌した後、４時間かけて１０℃まで冷却
した。同温で２時間攪拌したのち、析出した結晶を濾別
して白色結晶５５．８ｇを得た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣ
の光学純度は８９．１％ｅｅであり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣ
に対する収率は７９．６％であった。
【００５１】実施例２５ ＲＳ−ＴＨＦＣ５８．１ｇ（０．５００モル）、Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド８２．２ｇ（０．５００モル）、
トルエン４３．４ｇとメタノ−ル９６．７ｇを温度計、
コンデンサー、攪拌機を備えた４つ口５００ｍｌフラス
コに仕込み、６０〜６４℃で１時間攪拌した後、４時間
かけて１０℃まで冷却した。同温で２時間攪拌したの
ち、析出した結晶を濾別して白色結晶５２．５ｇを得
た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は９３．８％ｅｅ
であり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は７４．９％で
あった。
ェニルアラニンアミド８２．２ｇ（０．５００モル）、
トルエン４３．４ｇとメタノ−ル９６．７ｇを温度計、
コンデンサー、攪拌機を備えた４つ口５００ｍｌフラス
コに仕込み、６０〜６４℃で１時間攪拌した後、４時間
かけて１０℃まで冷却した。同温で２時間攪拌したの
ち、析出した結晶を濾別して白色結晶５２．５ｇを得
た。結晶中のＲ−ＴＨＦＣの光学純度は９３．８％ｅｅ
であり、仕込Ｒ−ＴＨＦＣに対する収率は７４．９％で
あった。
【００５２】実施例２６ Ｒ−ＴＨＦＣ・Ｌ−フェニルアラニンアミド塩６０．０
ｇ（０．２１４モル、光学純度９９．２％）、アセトン
４０７．８ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた
４つ口１Ｌフラスコに仕込み、このスラリー液に９５％
硫酸１０．８ｇ（０．１０５モル）を２５〜２６℃で滴
下した後、５０℃で１．５時間攪拌した。水１９．２ｇ
を添加して室温まで冷却してさらに１．５時間攪拌し
た。析出したＬ−フェニルアラニンアミド硫酸塩・１水
和物を遠心分離、５０℃で減圧乾燥してケーク５０．４
ｇを得た。Ｌ−フェニルアラニンアミドの回収率は９９
％であった。瀘液をエバポレーターで濃縮し、次いで、
減圧蒸留してＲ−ＴＨＦＣ（沸点１０７℃／８００Ｐ
ａ）２１．２ｇを得た。仕込みＲ−ＴＨＦＣからの収率
は８５％、化学純度９９．７％、光学純度９９．２％ｅ
ｅであった。
ｇ（０．２１４モル、光学純度９９．２％）、アセトン
４０７．８ｇを温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた
４つ口１Ｌフラスコに仕込み、このスラリー液に９５％
硫酸１０．８ｇ（０．１０５モル）を２５〜２６℃で滴
下した後、５０℃で１．５時間攪拌した。水１９．２ｇ
を添加して室温まで冷却してさらに１．５時間攪拌し
た。析出したＬ−フェニルアラニンアミド硫酸塩・１水
和物を遠心分離、５０℃で減圧乾燥してケーク５０．４
ｇを得た。Ｌ−フェニルアラニンアミドの回収率は９９
％であった。瀘液をエバポレーターで濃縮し、次いで、
減圧蒸留してＲ−ＴＨＦＣ（沸点１０７℃／８００Ｐ
ａ）２１．２ｇを得た。仕込みＲ−ＴＨＦＣからの収率
は８５％、化学純度９９．７％、光学純度９９．２％ｅ
ｅであった。
【００５３】
【発明の効果】（１）本発明で使用する分割剤は安価
で、且つ光学純度の高い原料から高収率で得られるた
め、工業的に使用可能である。
で、且つ光学純度の高い原料から高収率で得られるた
め、工業的に使用可能である。
【００５４】（２）本発明で使用する分割剤はジアステ
レオマー塩溶液から高収率で回収する事ができ、更に実
質的にラセミ化しないので、分割剤の再使用が可能であ
る。
レオマー塩溶液から高収率で回収する事ができ、更に実
質的にラセミ化しないので、分割剤の再使用が可能であ
る。
【００５５】（３）本発明方法によって得られる光学活
性テトラヒドロフランカルボン酸類は、収率および光学
純度においても優れている。
性テトラヒドロフランカルボン酸類は、収率および光学
純度においても優れている。
【００５６】（４）従って、本発明によれば工業的に実
用化可能な光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の
製造法が提供できる。
用化可能な光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の
製造法が提供できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平５−213921（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−89462（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−188563（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07B 57/00 346 C07D 307/24 C07M 7:00 G01N 30/48 G01N 30/88
Claims (6)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ） 【化１】 （式中、Ｒ1 はｉ）炭素数１から１０のアルキル基、ｉ
ｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル基、
炭素数１から１０のアルコキシル基または水酸基で置換
されたアリール基、ｉｉｉ）芳香環が無置換、あるいは
炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のア
ルコキシル基または水酸基で置換されたアラルキル基を
示し、Ｒ2 、Ｒ3 はｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から
１０のアルキル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１
から１０のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシ
ル基またはハロゲン基で置換されているアリール基、ｖ
ｉ）芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のアル
キル基、炭素数１から１０のアルコキシル基またはハロ
ゲン基で置換されているアラルキル基を示し、Ｒ2 とＲ
3 が同一であっても異なっていてもよく、Ｒ4 は炭素数
３から１０の環状アルキルアミン残基を示す。）で表さ
れる光学活性アミノ酸アミド誘導体からなるテトラヒド
ロフランカルボン酸類用光学分割剤。 - 【請求項２】テトラヒドロフランカルボン酸類を、一般
式（Ｉ）または一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ1 はｉ）炭素数１から１０のアルキル基、ｉ
ｉ）無置換、あるいは炭素数１から１０のアルキル基、
炭素数１から１０のアルコキシル基または水酸基で置換
されたアリール基、ｉｉｉ）芳香環が無置換、あるいは
炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のア
ルコキシル基または水酸基で置換されたアラルキル基を
示し、Ｒ2 、Ｒ3 はｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から
１０のアルキル基、ｉｉｉ）無置換、あるいは炭素数１
から１０のアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシ
ル基またはハロゲン基で置換されているアリール基、ｖ
ｉ）芳香環が無置換、あるいは炭素数１から１０のアル
キル基、炭素数１から１０のアルコキシル基またはハロ
ゲン基で置換されているアラルキル基を示し、Ｒ2 とＲ
3 が同一であっても異なっていてもよく、Ｒ4 は炭素数
３から１０の環状アルキルアミン残基を示す。）で表さ
れる光学活性アミノ酸アミド誘導体から選ばれた化合物
を分割剤として光学分割することを特徴とする光学活性
テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法。 - 【請求項３】Ｒ1 が、炭素数１から５のアルキル基、フ
ェニル基あるいは、炭素数１から４のアルキル基または
アルコキシル基で置換されたフェニル基、またはベンジ
ル基であることを特徴とする請求項２記載の光学活性テ
トラヒドロフランカルボン酸類の製造法。 - 【請求項４】Ｒ2 、Ｒ3 が、水素、炭素数１から５のア
ルキル基、フェニル基あるいは、炭素数１から４のアル
キル基またはアルコキシル基で置換されたフェニル基、
またはベンジル基であることを特徴とする請求項２また
は３記載の光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の
製造法。 - 【請求項５】光学活性アミノ酸アミド誘導体から選ばれ
た化合物が光学活性アラニンベンジルアミド、光学活性
アラニンアニリド、光学活性フェニルアラニンアミド、
光学活性フェニルグリシンベンジルアミド、光学活性フ
ェニルグリシンメチルアミド、光学活性フェニルグリシ
ン（４−メトキシ）アニリド、光学活性フェニルアラニ
ンメチルアミド、光学活性フェニルアラニンアニリド、
光学活性フェニルアラニンベンジルアミドであることを
特徴とする請求項２記載の光学活性テトラヒドロフラン
カルボン酸類の製造法。 - 【請求項６】テトラヒドロフランカルボン酸類がテトラ
ヒドロフラン−２−カルボン酸であることを特徴とする
請求項２、３、４または５記載の光学活性テトラヒドロ
フランカルボン酸類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13462295A JP3209041B2 (ja) | 1994-06-15 | 1995-06-01 | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13337894 | 1994-06-15 | ||
| JP6-133378 | 1994-06-15 | ||
| JP13462295A JP3209041B2 (ja) | 1994-06-15 | 1995-06-01 | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859517A JPH0859517A (ja) | 1996-03-05 |
| JP3209041B2 true JP3209041B2 (ja) | 2001-09-17 |
Family
ID=26467755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13462295A Expired - Fee Related JP3209041B2 (ja) | 1994-06-15 | 1995-06-01 | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3209041B2 (ja) |
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| JPH11292832A (ja) * | 1998-04-13 | 1999-10-26 | Toray Ind Inc | 光学活性アミノ酸アミドの製造法 |
| JP2002080405A (ja) * | 2000-09-05 | 2002-03-19 | Toray Ind Inc | 光学活性カルボン酸類の製造方法 |
| ITMI20060179A1 (it) * | 2006-02-02 | 2007-08-03 | Abiogen Pharma Spa | Procedimento per la risoluzione di miscele racemiche e complesso diastereoisomerico di un agente risolvente e di unantiomero di interesse |
| JP2008127308A (ja) * | 2006-11-20 | 2008-06-05 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | 光学活性５−オキソピロリジン−３−カルボン酸誘導体の製造法 |
| JP5999600B2 (ja) * | 2013-03-08 | 2016-09-28 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法 |
| TWI758313B (zh) * | 2016-10-12 | 2022-03-21 | 美商陶氏農業科學公司 | 一種用於製備(1r,3r)-及(1s,3s)-2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸的方法 |
-
1995
- 1995-06-01 JP JP13462295A patent/JP3209041B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0859517A (ja) | 1996-03-05 |
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