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JP3078244B2 - 環状アミン誘導体 - Google Patents

環状アミン誘導体

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Publication number
JP3078244B2
JP3078244B2 JP09186306A JP18630697A JP3078244B2 JP 3078244 B2 JP3078244 B2 JP 3078244B2 JP 09186306 A JP09186306 A JP 09186306A JP 18630697 A JP18630697 A JP 18630697A JP 3078244 B2 JP3078244 B2 JP 3078244B2
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JP
Japan
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lower alkyl
alkyl group
ethyl
substituted
Prior art date
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JP09186306A
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English (en)
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JPH1067739A (ja
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八郎 杉本
裕 土屋
邦造 日暮
則夫 苅部
洋一 飯村
淳 佐々木
嘉晴 山西
博雄 小倉
伸 荒木
貴史 小笹
篤彦 窪田
美智子 小笹
清實 山津
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15597749&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP3078244(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of JPH1067739A publication Critical patent/JPH1067739A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3078244B2 publication Critical patent/JP3078244B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として優れた作用
を有する新規環状アミン誘導体に関する。
【０００２】
【発明に至る背景及び従来技術】老年人口が急激に増大
する中で、アルツハイマー型老年痴呆などの老年痴呆の
治療法を確立することが渇望されている。しかしなが
ら、現在のところ、老年痴呆を薬物で治療する試みは種
々なされているが、これらの疾患に根本的に有効とされ
る薬剤は今のところ存在しない。
【０００３】これらの疾患の治療薬の開発は種々の方向
から研究されているが、有力な方向としてアルツハイマ
ー型老年痴呆は、脳のコリン作動性機能低下を伴うこと
から、アセチルコリン前駆物質、アセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤の方向から開発することが提案され、実際
にも試みられている。代表的なものとして、抗コリンエ
ステラーゼ阻害剤として、フィゾスチグミン、テトラヒ
ドロアミノアクリジンなどがあるが、これらの薬剤は効
果が十分でない、好ましくない副作用があるなどの欠点
を有しており、決定的な治療薬はないのが現状である。
【０００４】そこで本発明者らは、作用持続時間が長
く、安全性が高い薬剤を開発すべく、長年にわたって種
々の化合物について鋭意研究を重ねてきた。その結果、
後で述べる一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体等
が、所期の目的を達することが可能であることを見出し
た。具体的には本発明に係わる環状アミン誘導体はは、
強力かつ選択性の高い抗アセチルコリンエステラーゼ活
性を有し、脳内のアセチルコリンを増量すること、記憶
障害モデルで有効であること、及び従来この分野で汎用
されているフィゾスチグミンと比較し、作用持続時間が
長く、安全性が高いという大きな特徴を有しており、本
発明の価値は極めて高い。
【０００５】本発明化合物は、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用に基づいて見出されたもので、従って中枢
性コリン機能、即ち神経伝達物質としてのアセチルコリ
ンの生体内の欠乏が原因とされる種々の疾患の治療・予
防に有効である。代表的なものとしては、アルツハイマ
ー型老年痴呆に代表される各種痴呆があるが、そのほか
ハンチントン舞踏病、ピック病、晩発性運動異常症など
を挙げることができる。
【０００６】従って、本発明の目的は、医薬としてとり
わけ中枢神経系の疾患の治療・予防に有効な新規環状ア
ミン誘導体を提供すること、この新規環状アミン誘導体
の製造方法を提供すること、及びそれを有効成分とする
医薬を提供することである。
【０００７】
【発明の構成及び効果】本発明の目的化合物としては、
次の一般式（Ｉ）で表される環状アミン誘導体及びその
薬理学的に許容できる塩が挙げられる。
【０００８】
【化４】
【０００９】〔式中、Jは置換されていてもよいインダ
ノニル基、低級アルキル基、シクロヘキシル基、フェニ
ル基、置換フェニル基、ピリジル基、置換ピリジル基、
ピラジル基、置換ピラジル基、キノリル基、キノキサリ
ル基、フリル基、又は式 R1-CH＝CH−（式中、R1は水素
原子又は低級アルコキシカルボニル基を意味する) で示
される基を意味する。
【００１０】Bは式 -(CH2)n- で示される基、式 -NR2-
(CH2)n-（式中、R2は水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル基又は低級アルキルスルホニル基を意味する）で示
される基、式 -CONR3-(CH2)n- （式中、R3は水素原子、
低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジ
ル基又はピリジル基を意味する）で示される基、式 -NH
-CO-(CH2)n- で示される基、式 -CH2-CO-NH-(CH2)n- で
示される基、式 -CO-CH2-CH(OH)-CH2-で示される基、式
-CO-(CH2)n-で示される基、式 -C(OH)-(CH2)n-で示さ
れる基又は式 -CO-CH=CH-CH2- で示される基（以上の式
中、ｎは０又は１〜10の整数を意味する）を意味する。
【００１１】T は窒素原子又は炭素原子を意味する。但
し、J が置換されていてもよいインダノニル基であると
き、T は窒素原子であり、それ以外は炭素原子である。
【００１２】Kはフェニル基が置換されてもよいアリー
ルアルキル基、シンナミル基、低級アルキル基、ピリジ
ルメチル基、シクロアルキルアルキル基、アダマンタン
メチル基、フルフリル基、シクロアルキル基又はアシル
基を意味する。
【００１３】ｑは１又は２を意味する。但し、以下の
(1)〜(9)である場合を除く。 (1) J1-1が置換又は無置換のフェニル基、B が-CONR3-
(CH2)n-で、R3が水素原子、低級アルキル基又はベンジ
ル基、n が０又１、K が置換又は無置換のフェニルアル
キル基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル
基、アダマンタンメチル基、フルフリル基である場合。 (2) J1-1が低級アルキル基、B が-CONR3-(CH2)n-で、R3
が置換又は無置換のフェニル基、n が０、K が置換又は
無置換のフェニルアルキル基、低級アルキル基、シクロ
アルキルアルキル基又はフルフリル基である場合。 (3) J1-1が置換又は無置換のフェニル基、B が-(CH2)n-
、-CO-(CH2)n-又は -C(OH)-(CH2)n-で、n が０、K が
置換又は無置換のフェニルアルキル基、低級アルキル
基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基又は
アシル基である場合。 (4) J1-1が低級アルキル基、シクロアルキル基又は R1-
CH＝CH−（R1は前記の意味を有する）、B が-(CH2)n-
、 -NR2-(CH2)n-又は -C(OH)-(CH2)n-（R2及びnは前記
の意味を有する）で、K が低級アルキル基又はアシル基
である場合。 (5) J1-1が低級アルキル基あるいは置換又は無置換のフ
ェニル基、B が-NR2-(CH2)n-で、R2が水素原子又はフェ
ニル基、n が０、K が置換又は無置換のフェニルアルキ
ル基又は低級アルキル基である場合。 (6) J1-1がピリジル基、B が-NR2-(CH2)n-で、R2が水素
原子、n が０、K が置換又は無置換のフェニルアルキル
基又は低級アルキル基である場合。 (7) J1-1が低級アルキル基、B が-CO-(CH2)n-、n が
０、K が低級アルキル基である場合。 (8) J1-1がフリル基、B が-CONR3-(CH2)n-で、R3が置換
又は無置換のフェニル基、n が０、K が置換又は無置換
のフェニルアルキル基、低級アルキル基又はシクロアル
キル基である場合。 (9) ｑが１で、J1-1が低級アルキル基あるいは置換又は
無置換のフェニル基、Bが-NHCH2-、-NR2-（R2が水素原
子、低級アルキル基又はフェニル基）、-CONR3-（R3が
水素原子、低級アルキル基、置換又は無置換のフェニル
基もしくはベンジル基）又は-CONHCH 2 -、K が置換又は
無置換のフェニルアルキル基、低級アルキル基又はシク
ロアルキル基である場合。] また上記以外の本発明の目的化合物として、下記式で表
される化合物群から選択される環状アミン誘導体又はそ
の薬理学的に許容できる塩が挙げられる。
【００１４】
【化５】
【００１５】
【化６】
【００１６】本発明化合物（Ｉ）における上記の定義に
おいて、J,K,R2,R3 にみられる低級アルキル基とは、炭
素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基: sec−ブチル基、tert−ブチル
基、ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２
−メチルブチル基、1,2 −ジメチルプロピル基、ヘキシ
ル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メ
チルペンチル基、３−メチルペンチル基、1,1 −ジメチ
ルブチル基、1,2 −ジメチルブチル基、2,2 −ジメチル
ブチル基、1,3 −ジメチルブチル基、2,3 −ジメチルブ
チル基、3,3 −ジメチルブチル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、1,1,2 −トリメチルプロピル
基、1,2,2 −トリメチルプロピル基、１−エチル−１−
メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基
などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを
挙げることができ、最も好ましいものはメチル基であ
る。
【００１７】Jにおける定義において、インダノニル基
の置換基としては、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基をあげることができる。更に、フェニル環の隣りあう
炭素間でメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基など
のアルキレンジオキシ基で置換されていてもよい。置換
されていてもよいインダノニル基のうち最も好ましい場
合は、無置換若しくはメトキシ基が１〜３個置換されて
いる場合である。
【００１８】J における定義において、置換フェニル
基、置換ピリジル基、置換ピラジル基の置換基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基な
どの炭素数１〜６の低級アルキル基；メトキシ基、エト
キシ基など上記の低級アルキル基に対応する低級アルコ
キシ基；ニトロ基；塩素、臭素、フッ素などのハロゲ
ン；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−プロ
ポキシカルボニル基、ｎ−ブチロキシカルボニル基な
ど、上記の低級アルコキシ基に対応する低級アルコキシ
カルボニル基；アミノ基；モノ低級アルキルアミノ基；
ジ低級アルキルアミノ基；カルバモイル基；アセチルア
ミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イ
ソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、ピバロイルア
ミノ基など、炭素数１〜６の脂肪族飽和モノカルボン酸
から誘導されるアシルアミノ基；シクロヘキシルオキシ
カルボニル基などのシクロアルキルオキシカルボニル
基；メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニ
ル基などの低級アルキルアミノカルボニル基；メチルカ
ルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プ
ロピルカルボニルオキシ基など前記に定義した低級アル
キル基に対応する低級アルキルカルボニルオキシ基；ト
リフルオロメチル基などに代表されるハロゲン化低級ア
ルキル基；水酸基；ホルミル基；エトキシメチル基、メ
トキシメチル基、メトキシエチル基などの低級アルコキ
シ低級アルキル基などを挙げることができる。上記の置
換基の説明において、「低級アルキル基」、「低級アル
コキシ基」とは、前記の定義から派生する基をすべて含
むものとする。置換基は同一又は異なる１〜３個で置換
されていてもよい。
【００１９】更にフェニル基の場合は、次の如き場合も
置換されたフェニル基に含まれるものとする。即ち、
【００２０】
【化７】
【００２１】Eは炭素原子又は窒素原子を意味する。こ
れらのうち、フェニル基に好ましい置換基としては、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン
化低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ホル
ミル基、水酸基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロ
ゲン、ベンゾイル基、ベンジルスルホニル基などを挙げ
ることができ、置換基は同一又は相異なって２つ以上で
もよい。ピリジル基に好ましい置換基としては、低級ア
ルキル基、アミノ基、ハロゲン原子などを挙げることが
できる。ピラジル基に好ましい置換基としては、低級ア
ルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アシルアミノ
基、カルバモイル基、シクロアルキルオキシカルボニル
基などを挙げることができる。
【００２２】また、 Jとしてのピリジル基は、２−ピリ
ジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基が望まし
く、ピラジル基は２−ピラジル基が望ましく、キノリル
基は２−キノリル基又は３−キノリル基が望ましく、キ
ノキサリル基は２−キノキサリル基又は３−キノキサリ
ル基が望ましく、フリル基は２−フリル基が望ましい。
【００２３】B の定義において、ｎは０又は１〜10の整
数を示すが、好ましくはｎは０又は１〜３の整数であ
る。また、 Bの一連の基において、基内にアミド基を有
する場合も好ましい基の一つである。
【００２４】
【化８】
【００２５】Kの定義における「フェニル基が置換され
ていてもよいアリールアルキル基」において、置換基は
前記の Jの定義において、置換フェニル基の置換基とし
て例示されたものと同一のものである。アリールアルキ
ル基とは、フェニル環が上記の置換基で置換されるか、
無置換のベンジル基、フェネチル基などを意味する。ピ
リジルメチル基とは具体的には、２−ピリジルメチル
基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基など
を挙げることができる。
【００２６】Kについては、フェニル基が置換されても
よいアリールアルキル基、シンナミル基が最も好まし
い。好ましいアリールアルキル基は、具体的には例えば
ベンジル基、フェネチル基などをいい、これらはフェニ
ル基が炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数１〜６
の低級アルキル基、水酸基などで置換されていてもよ
い。
【００２７】本発明において、薬理学的に許容できる塩
とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩な
どの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩
を挙げることができる。また置換基の選択によっては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
N,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン
塩、アンモニウム塩などを形成する場合もある。
【００２８】なお、本発明化合物は、置換基の種類によ
っては不斉炭素を有し、光学異性体が存在しうるが、こ
れらは本発明の範囲に属することはいうまでもない。具
体的な例を一つ述べれば、 Jがインダノン骨格を有する
場合、不斉炭素を有するので幾何異性体、光学異性体、
ジアステレオマーなどが存在しうるが、何れも本発明の
範囲に含まれる。
【００２９】これらの定義を総合して特に好ましい化合
物群をあげれば次のとおりである。
【００３０】(1) ３−｛Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペ
リジン−４−イル）エチル〕カルボキシアミド｝−２−
ピラジンカルボン酸イソプロピルエステル (2) Ｎ−｛２−〔１−(4−ハイドロキシベンジル）ピペ
リジン−４−イル〕エチル｝−２−キノキサリンカルボ
ン酸アミド (3) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）エ
チル〕−２−キノキサリンカルボン酸アミド (4) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）エ
チル〕アセトアニリド (5) Ｎ−(3,5−ジメトキシフェニル）−Ｎ−〔２−(1−
ベンジルピペリジル−４−イル）エチル〕−４−フロロ
けい皮酸アミド (6) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）エ
チル〕−Ｎ−フェニルイソニコチン酸アミド (7) ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピ
オンアニリド (8) Ｎ−〔(1−ベンジルピロリジン−３−イル）メチ
ル〕ベンズアミド (9) ４−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−（４
−メトキシ）ブチロフェノン (10) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）
エチル〕−３−フランカルボン酸アミド (11) Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−(1−アダマンタンメチル
ピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド (12) Ｎ−〔２−(1−シクロヘキシルメチルピペリジン
−４−イル）エチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド (13) ４−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−
(4−ピリジル）ブタノン (14) Ｎ−(4−ピリジル）−３−(1−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）プロピオン酸アミド (15) ３−｛Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４
−イル）エチル〕カルボキシアミド｝−２−ピラジンカ
ルボン酸エチルエステル (16) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）
エチル〕−Ｎ−フェニル−４−フルオロベンズアミド (17) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）
エチル〕−Ｎ−フェニルベンズアミド (18) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）
エチル〕−Ｎ−フェニルピラジンカルボキシアミド (19) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）
エチル〕−Ｎ−(4−ピリジル) アセトアミド (20) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）
エチル〕−Ｎ−メチルフランカルボン酸アミド (21) Ｎ−〔２−(1−フルフリルピペリジン−４−イ
ル）エチル〕ベンズアミド (22) １−ベンジル−４−(5,6−ジメトキシ−１−イン
ダノン−２−イル）メチルピペラジン 本発明化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的な
方法について述べれば以下の通りである。
【００３１】製造方法Ａ 〔一般式（Ｉ）において、B が式 -CONR3-(CH2)n- （式
中、n, R3 は前記の意味を有する）で示される基を意味
する場合〕
【００３２】
【化９】
【００３３】（式中、J,R3,n,T,q,Kは前記の意味を有
し、 Halはハロゲン原子を意味する。) 即ち、一般式（II）で表される酸ハロゲン化物と、一般
式(III) で表される環状アミン誘導体を、例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンなどの脱
塩剤の存在下に、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、
ジオキサン、テトラハイドロフラン、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）などの有機溶媒中、氷冷、室温もしくは
加熱により反応させ、容易に目的物質の一つである化合
物（IV）を得ることができる。
【００３４】製造方法Ｂ 一般式（Ｉ）において、
【００３５】
【化１０】
【００３６】B が式 -CONH-(CH2)n-で表される基である
場合は次の製造方法でも製造することができる。
【００３７】
【化１１】
【００３８】即ち、2,3 −ピラジルカルボン酸無水物
（Ｖ）を、例えばイソプロピルアルコール中に加え還流
する。アルコールを留去したのち、一般式 (VI) で表さ
れる化合物と、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中
反応させることにより、目的物質の一つである化合物(V
II) を得ることができる。
【００３９】製造方法Ｃ 一般式（Ｉ）において、 Jが置換されてもよいフェニル
基であり、 Bが式
【００４０】
【化１２】
【００４１】で示される基である場合は、次の方法によ
っても製造することができる。下記の式中、R4は前記の
J の定義における置換基を意味する。
【００４２】
【化１３】
【００４３】即ち、例えばテトラヒドロフランなどの溶
液中で、ジイソプロピルアミン、ｎ−ブチルリチウム／
ヘキサン溶液を加え、約−80℃の温度にて、一般式(VII
I)で表されるアセトフェノンと、一般式(IX)で表される
化合物と縮合し、化合物（Ｘ）を得る。これを、例えば
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、例えばトルエンなど
の溶媒中で脱水した後、常法により接触還元すると、目
的物質の一つである化合物(XI)が得られる。
【００４４】製造方法Ｄ 本発明において、 Jがフェニル基が置換されてもよいイ
ンダノニル基であり、B が式 -(CH2)n- で示される基で
ある場合は、例えば次の二つの方法によって製造でき
る。
【００４５】
【化１４】
【００４６】（式中、J1は Jが上記の定義である場合を
示し、B1は上記の Bの定義において最左端の炭素原子に
結合している基を除いた残基を意味する。) 即ち、一般式(XII) で表されるホスホナートに一般式(X
III)で表されるアルデヒド化合物を反応せしめて（witt
ig反応) 、目的物質の一つである一般式(XIV)で表され
る化合物を得、次いでこれを接触還元して目的物質の一
つである化合物(XV)を得ることができる。
【００４７】Wittig反応を行う際の触媒としては、例え
ばナトリウムメチラート(MeONa) 、ナトリウムエチラー
ト(EtONa) 、t-BuOK、NaH などを挙げることができる。
この際溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エーテル、ニ
トロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などを
挙げることができる。また、反応温度は室温から100 ℃
程度が好ましい結果を与える。接触還元を行う際は、例
えばパラジウム炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素な
どを触媒として用いることが好ましい結果を与える。
【００４８】
【化１５】
【００４９】
【化１６】
【００５０】
【化１７】
【００５１】即ち、一般式(XVI) で表される置換若しく
は無置換のインダノンなどの化合物と一般式(XIII)で表
されるアルデヒド体と、常法によりアルドール縮合を行
い、目的物質の一つである一般式(XIV) で表される化合
物を得る。本反応は、例えばテトラヒドロフランなどの
溶媒中でジイソプロピルアミンとｎ−ブチルリチウムヘ
キサン溶液によりリチウムジイソプロピルアミドを生成
させ、好ましくは約−80℃の温度でこれに上記の一般式
(XVI) で表される化合物を加える。次いで一般式(XIII)
で表されるアルデヒド体を加えて常法により反応せし
め、室温まで昇温させることによって脱水させ、エノン
体である一般式(XIV)で表される化合物を得る。
【００５２】本反応の別方法として、両者((XVI)と(XII
I)) をテトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、約０℃
にて、例えばナトリウムメチラートなどの塩基を加え
て、室温にて反応させることによる方法によっても製造
することができる。
【００５３】上記の製造方法によって得られたエノン体
(XIV) を前記に示したと同様の方法により還元すること
により、一般式(XV)で表される化合物を得ることができ
る。
【００５４】なお、製造方法Ｄにおいて、出発物質とし
て用いるインダノン類は市販品を用いるか又は以下の方
法により製造される。
【００５５】
【化１８】
【００５６】一方、アルデヒド体は例えば以下の方法に
より製造することができる。
【００５７】
【化１９】
【００５８】即ち上記の如く、式（ｉ）又は式（ii）で
示される化合物を出発物質とし〔ただし式（ii）で示さ
れる化合物の場合は上記の方法によりアルデヒド体とし
た後〕、これらを下記に示すウィテッヒ反応などを繰り
返したり、組み合わせたりすることにより増炭反応を行
い、目的とする出発物質を得ることができる。
【００５９】ウィテッヒ試薬としては、例えば１炭素増
長のときはメトキシメチレントリフェニルホスホランを
用い、２炭素増長のときはホルミルメチレントリフェニ
ルホスホランを用いる。メトキシメチレントリフェニル
ホスホランは、メトキシメチレントリフェニルホスホニ
ウムクロライドとｎ−ブチルリチウムとから、例えばエ
ーテル又はテトラヒドロフラン中で生成させる。この中
にケトン体又はアルデヒド体を加えてメトキシビニル体
とした後、酸処理によってアルデヒドを合成することが
できる。特定の場合の具体例を以下に示す。
【００６０】
【化２０】
【００６１】一方、ホルミルメチレントリフェニルホス
ホランを用いる場合は、原料となるケトン体又はアルデ
ヒド体のエーテル、テトラヒドロフラン又はベンゼン溶
液中にウィテッヒ試薬を加え、室温から加熱還流するこ
とによって合成することができる。
【００６２】このようにして合成した不飽和アルデヒド
体は、必要により接触還元して飽和アルデヒド体とする
ことができる。この際の触媒としては、パラジウム炭
素、ラネーニッケル、ロジウム炭素などが好ましい。
【００６３】
【化２１】
【００６４】以上のようにして得られる本発明に係わる
環状アミン誘導体及びその酸付加塩は各種老人性痴呆
症、特にアルツハイマー型老年痴呆の治療に有用であ
る。
【００６５】本発明に係わる環状アミン誘導体及びその
酸付加塩の有用性を示すために、薬理試験結果を以下に
説明する。
【００６６】実験例１ In vitroアセチルコリンエステラーゼ阻害作用 アセチルコリンエステラーゼ源として、マウス脳ホモジ
ネートを用いて、Ellmanらの方法1) に準拠してエステ
ラーゼ活性を測定した。マウス脳ホモジネートに、基質
としてアセチルチオコリン、被検体及びＤＴＮＢを添加
し、インキュベーション後、産生したチオコリンがＤＴ
ＮＢと反応し、生じる黄色産物を412nmにおける吸光度
変化として測定し、アセチルコリンエステラーゼ活性を
求めた。検体のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性は
50％阻害濃度(IC50)で表した。結果を表１に示す。
【００６７】1) Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andre
s, V. and Featherstone, R.M.(1961)Biochem. Pharmac
ol., 7, 88 〜95
【００６８】
【表１】
【００６９】実験例２ Ex vivo アセチルコリンエステラーゼ阻害作用 ラットに被検体を経口投与し、その１時間後に大脳半球
を採取し、ホモジナイズ後、アセチルコリンエステラー
ゼ活性を測定した。なお、生理食塩水投与群を対照とし
た。結果を表２に示す。
【００７０】
【表２】
【００７１】実験例３ スコポラミンの受動回避学習障害に対する作用*1 Wistar系雄性ラットを用い、装置としてはstep through
型の明暗箱を使用した。試行の１時間前に検体を経口投
与し、30分前にスコポラミン0.5mg/kg(ip)を処置した。
訓練試行では明室に動物を入れ、暗室に入った直後にギ
ロチンドアを閉め電気ショックを床のグリットから与え
た。６時間後に保持試行として再び動物を明室に入れ、
暗室に入るまでの時間を測定し評価した。効果は生食投
与群とスコポラミン投与群の反応時間の差を 100％とし
検体により何％拮抗したか(Reverse%)で表した。
【００７２】*1 Z.Bokolanecky & Jarvik:Int.J.Neurop
harmacol6, 217〜222(1967) 結果を表３に示す。
【００７３】
【表３】
【００７４】上記の薬理実験例から強力なアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害作用を有していることが明らかとさ
れた。
【００７５】本発明化合物は、従来のアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤とは構造を著しく異にすること、強力
なアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有することの
ほか、主作用−副作用巾が大きいこと、作用持続が長い
こと、水溶性が高く、且つ極めて安定な化合物であり、
製剤上有利であること、及び生体利用率が優れ、first
pass effect を受けにくく、且つ脳内移行性もよいなど
の特徴を有している。
【００７６】従って、本発明の目的は、種々の痴呆症、
脳血管障害後遺症に有効な新規な化合物、及びその化合
物製造方法、及びその化合物を有効成分とする新規な医
薬を提供するにある。
【００７７】なお、本発明化合物の代表的化合物（前記
表３の化合物No.2,4,8) について、ラットにおける毒性
試験を行ったところ、いずれも約100mg/kg以上で重篤な
毒性を示さなかった。
【００７８】本発明化合物は、各種老人性痴呆症；特に
アルツハイマー型老年痴呆、脳卒中（脳出血、脳梗
塞）、脳動脈硬化症、頭部外傷などに伴う脳血管障害；
脳炎後遺症、脳性麻痺などに伴う注意力低下、言語障
害、意欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、
行動異常などの治療、予防、緩解、改善などに有効であ
る。更に、本発明化合物は強力かつ選択性の高い抗コリ
ンエステラーゼ作用を有するので、これらの作用に基づ
く医薬としても有用である。即ち、アルツハイマー型老
年痴呆のほか、例えばハンチントン舞踏病、ピック病、
晩発性異常症などにも有用である。
【００７９】本発明化合物をこれらの医薬として使用す
る場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与され
るが、通常は静脈内、皮下、筋肉内など注射剤、坐薬若
しくは舌下錠など非経口投与により投与される。投与量
は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；
投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、
種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定さ
れないが、通常成人１日あたり約 0.1〜300mg 、好まし
くは約１〜100mg であり、これを通常１日１〜４回にわ
けて投与する。
【００８０】本発明化合物を製剤化するためには、製剤
の技術分野における通常の方法で注射剤、坐薬、舌下
錠、錠剤、カプセル剤などの剤型とする。注射剤を調製
する場合には、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、懸
濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤など
を添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とす
る。その際必要により常法により凍結乾燥物とすること
も可能である。
【００８１】懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチ
ルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレートなどを挙げることができる。溶解
補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール、
ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができ
る。また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、
メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤として
は、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息
香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、ク
ロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００８２】
【実施例】以下に実施例に従って本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明の技術的範囲がこれらの実施例の
範囲に限定されるものでないことはいうまでもない。な
お、下記の実施例において、NMR の値はすべてフリー体
での測定値を示す。
【００８３】実施例１ ４−〔N−（ｏ−アミノベンジル）アミノエチル〕−１
−ベンジルピペリジン
【００８４】
【化２２】
【００８５】窒素気流下２−ニトロベンズアルデヒド30
ｇ、１−ベンジル−４−アミノエチルピペリジン21.4
ｇ、メタノール100ml を室温で３時間撹拌する。反応液
を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム16ｇのMoOH 30ml 溶
液を滴加する。さらに室温にて１時間反応させた後、水
にあけ、メチルクロライドで抽出し、10％塩酸150ml で
３回抽出し、メチレンクロライドで洗浄する。この水層
を炭酸ナトリウムでpH10にし、メチレンクロライドで抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、１−ベンジル−４−〔N−（ｏ−ニトロベンジル）
アミノエチル〕ピペリジン28.4ｇを得る。これをメタノ
ール100ml に溶解し、10％パラジウム−炭素（含水）３
ｇを用い４kg／cm2 圧力で水素添加を行い、標題化合物
25.6ｇを得る。
【００８６】・分子式；C21H29N3 ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.0〜2.1(9H,m) 、2.64(2H,t)、2.90(2H,m)、3.47(2H,
s)、6.65(2H,m)、7.02(2H,m)、7.30(5H,s)実施例２ ３−｛Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）エチル〕カルボキシアミド｝−２−ピラジンカルボ
ン酸イソプロピルエステル・塩酸塩
【００８７】
【化２３】
【００８８】2,3 −ピラジンカルボン酸無水物18ｇをイ
ソプロピルアルコール 200mlに加え１時間還流する。そ
の後アルコールを留去し、得られる固体をTHF に溶解し
て４−（２−アミノエチル）ベンジルピペリジン30.6
ｇ、１−ハイドロキシベンゾトリアゾル21ｇを加える。
これを冷却下、撹拌し、DCC 29.7ｇを加え、室温で１晩
反応させる。濾過後、THF を留去し、塩化メチレンを加
える。これを飽和炭酸カリウム水溶液、食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒留去する。さらにシリカゲルカラムで
精製し、得られた結晶をエーテル−ヘキサンで再結晶す
ると目的物の白い結晶8.81ｇを得た。これを常法により
塩酸塩とした。
【００８９】・元素分析値；C23H30N4O3・HCl・1/2 H2O
として 理論値（％） C 60.58, H 7.07, N 12.29 実測値（％） C 60.54, H 7.00, N 12.29実施例３ Ｎ−｛２−〔１−(4−ハイドロキシベンジル）ピペリジ
ン−４−イル〕エチル｝−２−キノキサリンカルボン酸
アミド・塩酸塩
【００９０】
【化２４】
【００９１】２−キノキサリンカルボン酸クロライド２
ｇを１−(p−メトキシベンジル）−４−ピペリジンエチ
ルアミン2.52ｇをトリエチルアミン２ｇ存在下、室温で
THF中で反応させた。これを常法により後処理してカラ
ム精製することによりＮ−｛２−〔１−(4−メトキシベ
ンジル）ピペリジン−４−イル〕エチル｝−２−キノキ
サリンカルボン酸アミド 2.5ｇを得た。これを１ｇ塩化
メチレンに溶解しBBr3により脱メチル化反応を行い、カ
ラム精製することにより生成物 0.3ｇを得た。これを塩
酸塩とすることによりクリーム色の結晶を 0.2ｇ得た。
【００９２】・分子式；C23H26N4O2・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.08〜1.92(9H,m)、2.84〜3.18(2H,m)、3.24〜3.64(2H,
m)、3.52(2H,s)、6.60(2H,d)、7.05(2H,d)、7.17(2H,
s)、7.64〜8.14(4H,m)、9.53(1H,m)実施例４ Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−２−キノキサリンカルボン酸アミド
【００９３】
【化２５】
【００９４】１−ベンジル−４−アミノエチルピペリジ
ン4.6 ｇ、ピリジン50ml、４−ジメチルアミノピリジン
を室温、撹拌下、２−キノキサロイルクロライド40ｇ加
える。３時間反応後、水にあけメチレンクロライドで抽
出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去する。この残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製（５％MeOH−CH2Cl2）し、
酢酸エチルより再結晶し、標題化合物3.0 ｇを得る。
【００９５】・分子式；C23H26N4O2・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.16〜2.20(9H,m)、2.76〜3.04(2
H,m)、3.49(2H,s)、3.48〜3.68(2H,t)、7.13〜7.40(5H,
m)、7.70〜8.26(4H,m)、9.64(1H,s)実施例５ １−ベンジル−４−（N'−フェニルアミノエチル）ピペ
リジン
【００９６】
【化２６】
【００９７】４−(N−ベンゾイルピペリジル）酢酸47ｇ
と塩化チオニル８mlとベンゼン20ml中２時間加熱還流
後、減圧留去する。これをTHF 20mlに溶解し、氷冷撹拌
下アニリン1.86ｇ、トリエチルアミン10ｇ、THF 30ml内
に滴加する。室温で約11時間反応した後、水にあけメチ
レンクロライドで抽出する。飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製（５％MeOH in
CH2Cl2）し４−(N−ベンゾイルピペリジル）酢酸アニリ
ド0.9 ｇを得る。この４−(N−ベンゾイルピペリジル）
酢酸アニリド 0.9ｇをTHF 10mlに溶解し、氷冷撹拌下、
THF 30ml中リチウムアルミニウムハイドライド0.38ｇを
滴下し、さらに１時間加熱還流する。反応後、水を加
え、沈澱濾去後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、１−ベンジル−４−（N'−フェニルアミノエチル）
ピペリジン0.7 ｇを得る。
【００９８】・分子式；C20H26N2 ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.0〜2.2(9H,m) 、2.85(2H,m)、3.10(2H,t)、3.44(2H,
s)、3.7(1H,bs)、6.4〜6.8(3H,m) 、7.0〜7.4 (7H,m)実施例６ Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）エチ
ル〕アセトアニリド
【００９９】
【化２７】
【０１００】１−ベンジル−４−（N'−フェニルアミノ
エチル）ピペリジン 0.7ｇ、トリエチルアミン 2.0ｇ、
THF 20mlを氷冷下撹拌下、アセチルクロライド 0.4ｇを
滴下する。室温で３時間反応後、水20mlを加え、メチレ
ンクロライドで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をカ
ラムクロマトグラフィーで精製（５％MeOH in CH2Cl2）
し、標題化合物を得る。
【０１０１】・分子式；C23H28N2O ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.0〜2.1(12H,m)、2.6〜3.0(2H,m) 、3.39(2H,s)、3.67
(2H,t)、6.9〜7.5(10H,m)実施例７ Ｎ−(3,5−ジメトキシフェニル）−Ｎ−〔２−(1−ベン
ジルピペリジル−４−イル）エチル〕−４−フロロけい
皮酸アミド・塩酸塩
【０１０２】
【化２８】
【０１０３】１−ベンジル−４−〔N'−(3',5'−ジメト
キシフェニル）アミノエチル〕ピペリジン 1.0ｇ、トリ
エチルアミン2.0 ｇ、THF 20mlを氷冷撹拌下、ｐ−フロ
ロけい皮酸クロライド0.51ｇ加える。室温で２時間反応
後水にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製(５％MeOH in CH2Cl2)する。常法により塩酸塩
として標題化合物 0.9ｇを得る。
【０１０４】・分子式；C31H35N2O3F・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.1〜2.1(9H,m) 、2.7〜3.0(2H,bd)、3.51(2H,s)、3.83
(8H,m)、6.1〜6.4(4H,m) 、6.9〜7.8(10H,m)実施例８ Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−Ｎ−フェニルイソニコチン酸アミド・二塩酸塩
【０１０５】
【化２９】
【０１０６】N−〔4'（1'−ベンジルピペリジン）エチ
ル〕アニリン0.70ｇ、４−（N,N'−ジメチルアミノ）ピ
リジン触媒量をピリジン30mlに溶かし、氷冷下撹拌す
る。ここに、イソニコチン酸クロライド塩酸塩0.85ｇを
加え、３時間30分撹拌する。減圧下溶媒を留去し、シリ
カゲルカラムで精製する。常法により二塩酸塩とし、淡
黄色非晶質として0.75ｇを得る（収率73.0％）。
【０１０７】・分子式；C26H29N3O・2HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.13〜2.01(9H,m)、2.81(2H,bd) 、3.44(2H,s)、3.88(2
H,bt) 、6.84〜7.26(12H,m) 、8.31(2H,d)実施例９ ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピオン
アニリド・塩酸塩
【０１０８】
【化３０】
【０１０９】アニリン0.5g、トリエチルアミン１ｇをTH
F 中に溶解する。この中に撹拌下、４−（１−ベンジル
ピペリジン）プロピオン酸クロライドを１ｇ滴下し、室
温で５時間反応させる。その後、溶媒を留去し、塩化メ
チレンを加え、水洗、MgSO4で乾燥する。これを再び溶
媒を留去してシリカゲルカラム精製することにより目的
物の油状物を得た。さらにこのものを常法に従い、塩酸
塩にすることにより白い結晶0.14ｇを得た。
【０１１０】・融点（℃）；197.5 〜198 ・元素分析値；C21H26N2C・HClとして 理論値（％） C 70.28, H 7.58, N 7.81 実測値（％） C 70.50, H 7.58, N 7.83実施例１０ Ｎ−〔(1−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル〕ベ
ンズアミド・塩酸塩
【０１１１】
【化３１】
【０１１２】ベンゾイルクロライド0.74ｇ、３−（2'−
アミノメチル）−ベンジルピロリジン１ｇをトリエチル
アミン1.5 ｇ存在下 THF中、室温で撹拌し反応させた。
これを常法により後処理しカラム精製することにより、
目的物を0.32g 得た。これを一般的方法により塩酸塩に
した。
【０１１３】・分子式；C19H22N2O・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.48〜3.08(7H,m)、3.44(2H,d)、3.62(2H,d)、7.04〜7.
88(10H,m)実施例１１ ４−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−ハイ
ドロキシ−（４−メトキシ）ブチロフェノン
【０１１４】
【化３２】
【０１１５】窒素気流下、THF ７ml中にジイソプロピル
アミン２mlを加え、０℃にて、1.6Mｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液7.6ml を加え、10分間撹拌後、−78℃まで
冷却してｐ−メトキシアセトフェノン1.65ｇのTHF 10ml
溶液を加え20分間撹拌する。さらに１−ベンジル−４−
ピペリジンカルバルデヒド 2.4ｇのTHF 10ml溶液を加
え、10分間撹拌する。１％塩化アンモニウム水溶液を加
え、メチレンクロライドで抽出し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
（５％MeOH−CH2Cl2）により精製し、標題化合物2.0 ｇ
を得る。
【０１１６】・分子式；C23H29NO3 ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.0〜2.2(9H,m) 、2.6〜3.4(5H,m) 、3.43(2H,s)、3.81
(3H,s)、4.1(1H) 、6.83(2H,d)、7.17(5H,s)、7.82(2H,
d)実施例１２ ４−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−（４−メ
トキシ）ブチロフェノン・塩酸塩
【０１１７】
【化３３】
【０１１８】ディーン・スターク装置を用い、４−（Ｎ
−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−ハイドロキシ
−（４−メトキシ）ブチロフェノン0.54ｇ、ｐ−トルエ
ンスルホン酸0.1 ｇ、トルエン30mlで加熱還流を５時間
行う。反応後、炭酸カリウム水溶液にあけ、メチレンク
ロライドで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧留去する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製
（３％MeOH−CH2Cl2）し、１−ベンジル−４−〔４−
（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソブチル〕ピペリ
ジン0.45ｇを得る。これをMeOH20mlに溶解し、10％パラ
ジウム−炭素（含水）40mgを加える。室温常圧で1.5 時
間水素添加する。不溶物を濾去し、減圧留去する。常法
により塩酸塩とし、MeOH−IPE より結晶化し、標題化合
物0.2 ｇを得る。
【０１１９】・分子式；C22H29NO2・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.4〜2.3(11H,m)、2.4〜2.7(2H,m) 、2.95(2H,t)、3.55
(2H,s)、3.87(3H,s)、6.93(2H,d)、7.1〜7.5(5H, m)、
7.94(2H,d) 実施例１３Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）エチ
ル〕−３−フランカルボン酸アミド・塩酸塩
【０１２０】
【化３４】
【０１２１】４−（２−アミノエチル）−１−ベンジル
ピペリジン1.64ｇ、炭酸カリウム2.67ｇをクロロホルム
40ml、水40mlの混液に加え、氷冷下１時間撹拌する。有
機層を分離し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムで
精製、常法で塩酸塩とし、淡黄色非晶質として標題化合
物1.60ｇを得る（収率61.1％）。
【０１２２】・分子式；C19H24N2O2・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.47〜2.10(9H,m)、2.81(2H,bd) 、3.25〜3.47(4H,m)、
5.80(1H,bs) 、6.51(1H,dd) 、7.15〜7.19(6H,m)、7.82
(1H,dd)実施例１４ Ｎ−〔２−(1−アダマンタンメチルピペリジン−４−イ
ル）エチル〕ベンズアミド
【０１２３】
【化３５】
【０１２４】N−（１−アダマンタンメチル）−４−
（２−アミノエチル）ピペリジン1.47ｇ、炭酸カリウム
0.73ｇをクロロホルム15mlと水15mlの混液に加え、氷冷
下激しく撹拌する。ここにベンゾイルクロライド0.90ｇ
を滴下し、室温で一夜撹拌する。有機層を分離し、水と
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒
を減圧下留去する。シリカゲルカラムで精製し、ベンゼ
ン−ｎ−ヘキサンから再結晶し、淡黄色板状晶として標
題化合物1.47ｇを得る（収率72.6％）。
【０１２５】・分子式；C25H36N2O ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.29〜2.28(27H,m) 、2.72(2H,bs) 、3.43(2H,q)、6.01
(1H,bs) 、7.31〜7.43(3H,m)、7.67(1H,dd)実施例１５ Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−(1−アダマンタンメチルピペリ
ジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド・塩酸塩
【０１２６】
【化３６】
【０１２７】ナトリウムハイドライド0.18ｇをテトラハ
イドロフラン（THF)２mlに懸濁させ、氷冷下撹拌する。
ここにＮ−〔２−(1−アダマンタンメチルピペリジン−
４−イル）エチル〕ベンズアミド 1.45ｇをTHF ５mlに
溶かしたものを滴下する。室温で１時間撹拌した後、再
び氷冷し、ヨウ化メチル0.36mlを加え、一夜室温で撹拌
する。氷水にあけ、塩析下クロロホルム抽出し、飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下溶
媒を留去し、シリカゲルクロマトで精製する。0.60ｇの
黄色油状物が得られる（収率47.0％）。また、メチル化
されていない原料0.22ｇを回収した（回収率15.2％）。
得られた油状物を常法で塩酸塩として標題化合物0.52ｇ
を黄色非晶質として得る（収率37.6％）。
【０１２８】・分子式；C26H38N2O・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；0.92〜3.60(63H,m) 、7.29(5H,s)実施例１６ Ｎ−〔２−(1−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−
イル）エチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩
【０１２９】
【化３７】
【０１３０】N−メチル−N−（4'−ピペリジルエチル）
ベンズアミド0.6 ｇ、シクロヘキシルブロマイド1.2
ｇ、炭酸水素ナトリウム2.0 ｇ、メチルエチルケトン30
mlを７時間加熱還流する。反応後、水に加え、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。この残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製（５％MeOH−CH
2Cl2）し、標題化合物0.3 ｇを得る。
【０１３１】・分子式；C22H34N2O・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；0.8〜1.1(20H,m)、1.1〜1.6(4H,
m) 、1.8〜2.6(5H,m) 、7.4(5H,s)実施例１７ １−ベンジル−４−〔(5,6−ジメトキシ−１−インダノ
ン）−２−イル〕メチルピペラジン・２塩酸塩
【０１３２】
【化３８】
【０１３３】5,6−ジメトキシ−１−インダノン1.00
ｇ、パラホルムアルデヒド0.31ｇ、１−ベンジルピペラ
ジン0.90mlをエタノール30ml、水２mlに懸濁し、濃塩酸
を加えてpH３とした。３時間加熱還流した後、放冷し、
白色固体を濾別した。これを塩化メチレンにて懸濁さ
せ、10％炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄し
た。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムにて精製した。さらに常法に
より塩酸塩とし、メタノールから再結晶化し、次の物性
を有する標題化合物0.55ｇ（収率23％) を得た。
【０１３４】・融点（℃）；227 〜228 （分解） ・元素分析値；C23H29N2O3・2HClとして 理論値（％） C 60.79, H 6.88, N 6.16 実測値（％） C 60.31, H 6.95, N 6.06実施例１８〜１３３ 実施例１〜１７と同様にして合成した化合物を表４〜２
８に示す。
【０１３５】
【表４】
【０１３６】
【表５】
【０１３７】
【表６】
【０１３８】
【表７】
【０１３９】
【表８】
【０１４０】
【表９】
【０１４１】
【表１０】
【０１４２】
【表１１】
【０１４３】
【表１２】
【０１４４】
【表１３】
【０１４５】
【表１４】
【０１４６】
【表１５】
【０１４７】
【表１６】
【０１４８】
【表１７】
【０１４９】
【表１８】
【０１５０】
【表１９】
【０１５１】
【表２０】
【０１５２】
【表２１】
【０１５３】
【表２２】
【０１５４】
【表２３】
【０１５５】
【表２４】
【０１５６】
【表２５】
【０１５７】
【表２６】
【０１５８】
【表２７】
【０１５９】
【表２８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/26 211/26 211/32 211/32 211/34 211/34 295/10 295/10 401/06 401/06 401/12 401/12 405/04 405/04 405/06 405/06 405/12 405/12 471/04 １１３ 471/04 １１３ (72)発明者 飯村 洋一 茨城県つくば市天久保２−23−５ メゾ ン学園103 (72)発明者 佐々木 淳 茨城県つくば市春日４−19−13 エーザ イ紫山寮 (72)発明者 山西 嘉晴 茨城県竜ケ崎市松葉３−２−４ (72)発明者 小倉 博雄 茨城県土浦市永国1115−６ (72)発明者 荒木 伸 茨城県つくば市竹園２−11−６ 柏マン ション401号 (72)発明者 小笹 貴史 茨城県つくば市吾妻４−14−５ ヴィ ラ・エスポワール206号 (72)発明者 窪田 篤彦 茨城県つくば市並木４−15−１ ニュー ライフ並木406 (72)発明者 小笹 美智子 茨城県つくば市吾妻４−14−５ ヴィ ラ・エスポワール206号 (72)発明者 山津 清實 神奈川県鎌倉市今泉台７−23−７ (56)参考文献 特開 昭52−122378（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−122379（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−77069（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−87365（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−90267（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−92783（ＪＰ，Ａ) 特公 昭40−6347（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/09 C07D 211/22 - 211/34 C07D 295/10 C07D 401/06 C07D 401/12 C07D 405/04 C07D 405/06 C07D 405/12 C07D 471/04 A61K 31/40 - 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式(I-1) で表される環状アミン
    誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 【化１】 〔式中、 J1-1は炭素数１〜６の低級アルキル基（以下単に低級ア
    ルキル基という）；シクロヘキシル基；置換基として低
    級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基（以下
    単に低級アルコキシ基という）、ニトロ基、ハロゲン、
    カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ
    基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
    基、カルバモイル基、炭素数１〜６の脂肪族飽和モノカ
    ルボン酸から誘導されるアシルアミノ基、シクロヘキシ
    ルオキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル
    基、低級アルキルカルボニルオキシ基、ハロゲン化低級
    アルキル基、水酸基、ホルミル基又は低級アルコキシ低
    級アルキル基を有していてもよいフェニル基、ピリジル
    基あるいはピラジル基；式 【化２】 で示される基；キノリル基；キノキサリル基；フリル基
    又は式 R1-CH＝CH−（式中、R1は水素原子又は低級アル
    コキシカルボニル基を意味する) で示される基を意味す
    る。Bは式 -(CH2)n- で示される基、式 -NR2-(CH2)n-
    （式中、R2は水素原子、低級アルキル基、フェニル基又
    は低級アルキルスルホニル基を意味する）で示される
    基、式 -CONR3-(CH2)n- （式中、R3は水素原子、低級ア
    ルキル基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基、ハロゲン又は水酸基を有してもよいフェニル基、
    ベンジル基又はピリジル基を意味する)で示される基、
    式 -NH-CO-(CH2)n-で示される基、式 -CH2-CO-NH-(CH2)
    n- で示される基、式 -CO-CH2-CH(OH)-CH2-で示される
    基、式 -CO-(CH2)n-で示される基、式 -C(OH)-(CH2)n-
    で示される基又は式 -CO-CH=CH-CH2- で示される基（以
    上の式中、ｎは０又は１〜10の整数を意味する）を意味
    する。T1は炭素原子を意味する。Kはフェニル基が置換
    基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ
    基、ハロゲン、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
    ニル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級
    アルキルアミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６の脂
    肪族飽和モノカルボン酸から誘導されるアシルアミノ
    基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、低級アルキル
    アミノカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ
    基、ハロゲン化低級アルキル基、水酸基、ホルミル基又
    は低級アルコキシ低級アルキル基を有していてもよいフ
    ェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜２）基；シンナ
    ミル基；低級アルキル基；ピリジルメチル基；シクロア
    ルキル（シクロアルキルの炭素数３〜６）アルキル基；
    アダマンタンメチル基；フルフリル基；炭素数３〜６の
    シクロアルキル基又はアシル基を意味する。ｑは１又は
    ２を意味する。但し、以下の(1)〜(9)である場合を除
    く。 (1) J1-1が置換又は無置換のフェニル基、B が-CONR3-
    (CH2)n-で、R3が水素原子、低級アルキル基又はベンジ
    ル基、n が０又１、K が置換又は無置換のフェニルアル
    キル基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル
    基、アダマンタンメチル基、フルフリル基である場合。 (2) J1-1が低級アルキル基、B が-CONR3-(CH2)n-で、R3
    が置換又は無置換のフェニル基、n が０、K が置換又は
    無置換のフェニルアルキル基、低級アルキル基、シクロ
    アルキルアルキル基又はフルフリル基である場合。 (3) J1-1が置換又は無置換のフェニル基、B が-(CH2)n-
    、-CO-(CH2)n-又は -C(OH)-(CH2)n-で、n が０、K が
    置換又は無置換のフェニルアルキル基、低級アルキル
    基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基又は
    アシル基である場合。 (4) J1-1が低級アルキル基、シクロアルキル基又は R1-
    CH＝CH−（R1は前記の意味を有する）、B が-(CH2)n-
    、 -NR2-(CH2)n-又は -C(OH)-(CH2)n-（R2及びnは前記
    の意味を有する）で、K が低級アルキル基又はアシル基
    である場合。 (5) J1-1が低級アルキル基あるいは置換又は無置換のフ
    ェニル基、B が-NR2-(CH2)n-で、R2が水素原子又はフェ
    ニル基、n が０、K が置換又は無置換のフェニルアルキ
    ル基又は低級アルキル基である場合。 (6) J1-1がピリジル基、B が-NR2-(CH2)n-で、R2が水素
    原子、n が０、K が置換又は無置換のフェニルアルキル
    基又は低級アルキル基である場合。 (7) J1-1が低級アルキル基、B が-CO-(CH2)n-、n が
    ０、K が低級アルキル基である場合。 (8) J1-1がフリル基、B が-CONR3-(CH2)n-で、R3が置換
    又は無置換のフェニル基、n が０、K が置換又は無置換
    のフェニルアルキル基、低級アルキル基又はシクロアル
    キル基である場合。 (9) ｑが１で、J1-1が低級アルキル基あるいは置換又は
    無置換のフェニル基、Bが-NHCH2-、-NR2-（R2が水素原
    子、低級アルキル基又はフェニル基）、-CONR3-（R3が
    水素原子、低級アルキル基、置換又は無置換のフェニル
    基もしくはベンジル基）又は-CONHCH 2 -、K が置換又は
    無置換のフェニルアルキル基、低級アルキル基又はシク
    ロアルキル基である場合。]
  2. 【請求項２】 次の一般式(I-2) で表される環状アミン
    誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 【化３】 〔式中、 J1-2は置換基として炭素数１〜６の低級アルキル基又は
    炭素数１〜６の低級アルコキシ基を有してもよいインダ
    ノニル基を意味する。T2は窒素原子を意味する。B, K及
    びｑは前記の意味を有する。〕
  3. 【請求項３】 ｎが０又は１〜３の整数である請求項１
    又は２記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容
    できる塩。
  4. 【請求項４】 下記式で表される化合物群から選択され
    る環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 【化４】 【化５】
  5. 【請求項５】 下記の化合物群から選択される化合物で
    ある請求項１〜４のいずれか一項に記載の環状アミン誘
    導体又はその薬理学的に許容できる塩。 (1) ３−｛Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４−
    イル）エチル〕カルボキシアミド｝−２−ピラジンカル
    ボン酸イソプロピルエステル (2) Ｎ−｛２−〔１−(4−ハイドロキシベンジル）ピペ
    リジン−４−イル〕エチル｝−２−キノキサリンカルボ
    ン酸アミド (3) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）エ
    チル〕−２−キノキサリンカルボン酸アミド (4) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）エ
    チル〕アセトアニリド (5) Ｎ−(3,5−ジメトキシフェニル）−Ｎ−〔２−(1−
    ベンジルピペリジル−４−イル）エチル〕−４−フロロ
    けい皮酸アミド (6) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）エ
    チル〕−Ｎ−フェニルイソニコチン酸アミド (7) ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピ
    オンアニリド (8) Ｎ−〔(1−ベンジルピロリジン−３−イル）メチ
    ル〕ベンズアミド (9) ４−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−（４
    −メトキシ）ブチロフェノン (10) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）
    エチル〕−３−フランカルボン酸アミド (11) Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−(1−アダマンタンメチル
    ピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド (12) Ｎ−〔２−(1−シクロヘキシルメチルピペリジン
    −４−イル）エチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド (13) ４−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−
    (4−ピリジル）ブタノン (14) Ｎ−(4−ピリジル）−３−(1−ベンジルピペリジ
    ン−４−イル）プロピオン酸アミド (15) ３−｛Ｎ−〔２−（１−ベンジルピペリジン−４
    −イル）エチル〕カルボキシアミド｝−２−ピラジンカ
    ルボン酸エチルエステル (16) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）
    エチル〕−Ｎ−フェニル−４−フルオロベンズアミド (17) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）
    エチル〕−Ｎ−フェニルベンズアミド (18) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）
    エチル〕−Ｎ−フェニルピラジンカルボキシアミド (19) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）
    エチル〕−Ｎ−(4−ピリジル) アセトアミド (20) Ｎ−〔２−(1−ベンジルピペリジン−４−イル）
    エチル〕−Ｎ−メチルフランカルボン酸アミド (21) Ｎ−〔２−(1−フルフリルピペリジン−４−イ
    ル）エチル〕ベンズアミド (22) １−ベンジル−４−(5,6−ジメトキシ−１−イン
    ダノン−２−イル）メチルピペラジン
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか一項に記載の環
    状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効
    成分とするアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
  7. 【請求項７】 請求項１〜５のいずれか一項に記載の環
    状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効
    成分とする各種老人性痴呆症治療・予防剤。
  8. 【請求項８】 各種老人性痴呆症がアルツハイマー型老
    年痴呆である請求項７記載の治療・予防剤。
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