[go: up one dir, main page]

FI106797B - Menetelmä atsabisyklo [2.2.1] heptan-3-onioksiimien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä atsabisyklo [2.2.1] heptan-3-onioksiimien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI106797B
FI106797B FI941699A FI941699A FI106797B FI 106797 B FI106797 B FI 106797B FI 941699 A FI941699 A FI 941699A FI 941699 A FI941699 A FI 941699A FI 106797 B FI106797 B FI 106797B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
azabicyclo
oxime
heptan
propynyl
process according
Prior art date
Application number
FI941699A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI941699A0 (fi
FI941699L (fi
Inventor
David Jeffrey Lauffer
Walter Hamilton Moos
Michael Raymond Pavia
Haile Tecle
Anthony Jerome Thomas
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI941699A0 publication Critical patent/FI941699A0/fi
Publication of FI941699L publication Critical patent/FI941699L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI106797B publication Critical patent/FI106797B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

5 106797
Menetelmä atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-onioksiimien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av azabicyklo-[2.2.1]heptan-3-on-oximer
Keksintö koskee menetelmää atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-onioksiimien, jotka ovat muskariinivaikuttajia, mistä johtuen ne ovat käyttökelpoisia farmaseuttisina aineina valmistamiseksi.
10
Tajuntakyvyn häiriöille tyypillisiä oireita ovat muistamattomuus, hajamielisyys,, muistinmenetys, tarkkaavaisuuden puutteet ja/tai eräissä tapauksissa tunnepitoiset häiriöt. Nämä oireet voivat johtua yleisestä ikääntymi-15 sestä ja/tai orgaanisesta aivosairaudesta, aivoverisuonisairaudesta, päävammasta tai kehityshäiriöistä tai geneettisistä vajavuuksista.
Tajuntakyvyn toiminnan yleinen alentuminen, joka liittyy 20 ikääntymiseen, on hyvin tavanomaista. Sama ilmiö on havaittu ja osoitettu oikeaksi monilla alemmilla imettäväisillä, mukaan lukien ne, joita rutiininomaisesti käytetään farmakologisissa testiohjelmissa testattaessa ja ennustettaessa tiettyjen lääkeaineiden hyödyllisyyttä kor-25 keammilla eläimillä, mukaan lukien ihmiset.
( < < . .·. Vaikka tajuntakyvyn häiriöt usein liittyvät yleiseen » ♦ · ikääntymisprosessiin, ensiasteinen degeneratiivinen pre- • · seniili ja seniili dementia ovat yleisimmät syyt henkisen 30 tilan huonontumiseen vanhuksilla. On arvioitu, että il- • · * *♦* * meisesti ainakin 10 % yli 60-vuotiaista henkilöistä kär sii vakavasta henkisen tilan huonontumisesta. Paljon suu- « · · *...* rempi joukko kokee tajuntakyvyn heikentymisen niin vaka- « · · vana, että se häiritsee heidän aktiviteettejaan.
35 ···. Tajuntakyvyn häiriöiden moniin oireisiin, erityisesti '1' huonontuneeseen muistiin, liittyy alentunut asetyyliko- i liniinisynteesi ja kolinoreseptiivisten neuronien heik- • · 106797 2 keneminen. Ensiasteisesta degeneratiivisesta dementiasta kärsivien potilaiden aivotursossa ja aivokuoressa esimerkiksi koliiniasetyylitransferaasi-entsyymin (CAT) pitoisuus voi olla alentunut niinkin paljon kuin 90 %. (Katso 5 Davies et ai., The Lancet, 1976; (Voi. 2): 1403; Perry et ai., J.Neurol.Sei.r 1977; 34:247-265 ja White et ai., The Lancet, 1977; (Voi. 1): 668-670).
Koska CAT katalysoi asetyylikoliinin synteesin sen pre-10 kursoreista koliinista ja asetyyli-koentsyymi A:sta, CAT:n puute heijastuu kolinergisten tai asetyylikoliinia vapauttavien hermopäätteiden puutteena aivotursossa ja aivokuoressa. On runsaasti todisteita siitä, että aivotursossa kolinergiset päät ovat kriittisen tärkeät muis-15 tin muodostukselle.
Kolinerginen hypoteesi esittää, että lääkeaineet, jotka palauttavat asetyylikoliinipitoisuudet tai jotka jäljittelevät asetyylikoliinin vaikutusta (t.s. ovat kolinomi-20 meettisiä) ovat tehokkaita korjaten tämän puutteen neu-rotransmitter-kemiassa ja ovat käyttökelpoisia aivojen vajaatoiminnan oireena esiintyvän huonontuneen muistin hoidossa. Monet biokemialliset, farmakologiset ja elekt-rofysiologiset todisteet tukevat olettamusta, että geri- ( 1 « V * 25 atrisen tajuntakyvyn toimintahäiriön perustana ovat puut- \·.· teet kolinergisessä systeemissä. (Katso C. Peterson ja G.E.Gibson, Neurobiol.Agingm 1983;4:25-30). Ikääntyneillä ,:.· ihmisillä ja muilla kädellisillä, joilla on alentunut ta- juntakyky, havaitaan parantunut muisti, kun heitä hoide- 30 taan esimerkiksi asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittoreil- t···. la, kuten fysostigmiinilla. Nämä aineet lisäävät synapti- • · sen asetyylikoliinin saatavissa olevaa tarjontaa inhiboi- • » maila sen hydrolyysin.
: : 35 Aminopyridiinit, kuten 3,4-diaminopyridiini, parantavat . ’·. ikään liittyviä tajuntakyvyn heikentymisiä lisäämällä asetyylikoliinin vapautumista presynaptisista pääteher- 106797 3 moista, jolloin synaptisen asetyylikoliinin määrä kohoaa. (Katso H.P.Davis et ai., Exp. Agi ng Res. f 1983;9:211-214).
Jonkin aikaa on tiedetty, että luonnollisella alkaloidil-5 la, joka on nimeltään muskariini, on kyky vaikuttaa suhteellisen selektiivisesti autonomisiin vaikuttaja-solui-hin, jolloin tuloksena on kvalitatiivisesti samat vaikutukset kuin asetyylikoliini11a. Kahdella alkaloidilla, pilokarpiinilla ja arekoliinilla (1,2,5,6,-tetrahydro-Ι-ΙΟ metyyli-3-pyridiinikarboksyylihapon metyyliesteri) on samat vaikutuksen pääkohdat kuin muskariinilla ja asetyyli-koliinilla ja siten niillä luokitellaan olevan "muskarii-ninen" vaikutus. Vaikka näillä luonnollisesti esiintyvillä alkaloideilla on suuri arvo farmakologisina väli-15 neinä, nykyinen kliininen käyttö on suurelta osin rajoittunut pilokarpiinin käyttöön mioottisena aineena.
Viime aikoina on osoitettu, että arekoliini on tehokas, sen parantaessa tajuntakyvyn häiriöiden eräitä oireita 20 potilailla, joilla kliinisesti on diagnostisoitu olevan ensiasteinen preseniili degeneratiivinen dementia. Merkittävä parantuminen havaittiin kuvantunnistamistestissä sen jälkeen, kun potilaille oli annettu arekoliinia kak-soissokkotestissä. (Katso Christie et ai., Brit.J.
V ‘ 25 Psychiatry, 1981;138:46-50.) • · · • · · ·:**: Kolinomimeettisten aineiden käyttö moninkertaisissa klii- ··· nisissä kokeissa on osoittanut oikeaksi sekä kolinergis- • · · · .*·*; ten aineiden tehokkaan terapeuttisen hyödyn että ei-toi- 30 vottujen sivuvaikutusten suuren esiintymisen (katso E.
1 .···. Hollander et ai., Brit.Med.Bul Ί . , 1986;42:97-100). Monet • · näistä ei-toivotuista sivuvaikutuksista johtuvat kaikki- • · alla kehossa esiintyvien kolinergisten reseptoreiden (muskariinityyppisten) ei-selektiivisestä stimuloitumi- : 35 sesta. Muskariinireseptorit on luokiteltu farmakologises- ;*·. ti ja molekyylitasolla useisiin alatyyppeihin (katso T.
• « « \ Bonner, Trends Pharmacol . Sei. , 1989 (Suppl. on Subtypes • · 106797 4 of Muscarinic Receptors IV):11-15). Muskariinisten ko-linomimeettisten aineiden keskeisestä tajuntaa lisäävistä vaikutuksista vastuussa olevat reseptorit on yleensä määritelty Mjinä (farmakologinen määritys) tai ml:nä (mole-5 kyylimääritys). Nykyään saatavilla olevien muskariiniai-neiden ei-toivottujen sivuvaikutusten (esim. hikoilu, ripuli, kouristukset, liiallinen syljeneritys, jne.) on arveltu johtuvan perifeeristen M2- ja M3- (tai m2- ja m3-) reseptoreiden aktivoitumisesta. Näin ollen selektiivisille) lä M:- (tai ml-) muskariinivaikuttajilla lienee parhaat mahdollisuudet tajuntakyvyn toiminnan selektiiviseksi parantamiseksi ilman ei-toivottuja sivuvaikutuksia.
Kaavan (i) mukaiset yhdisteet on esitetty julkaisussa EP-15 0445731A keskeisesti aktiivisina muskariiniaineina käy tettäväksi kipulääkkeinä ja hoidettaessa lukuisia aivojen toiminnanvajavuuden olotiloja, joille on tunnusomaista alentunut aivojen asetyylikoliinintuotanto tai -vapautuminen. Erityisesti yhdisteet (ii) ja (iii) on nimenomaan 20 kuvattu muskariinivaikuttajina, tosin tämän väitteen tueksi ei ole esitetty yhtään biologista tulosta. Yleensä julkaisussa EP-0445731A kuvattujen yhdisteiden on ennustettu omaavan vaikuttaja-aktiivisuuden muskariiniresepto-reilla niiden suhteellisesta kyvystä korvata radioleima-25 tut muskariinivastavaikuttajät ja -vaikuttajat muskarii-·.·.* nireseptoreista. Kuitenkaan julkaisussa EP-0445731A ei ole annettu yhtään tulosta, joka tukisi sitä, että yhdisti* teillä olisi selektiivisyys annetulle muskariinialatyy- • · · · ·/·'; piile tai että ne olisivat vapaat edellä mainituista ta- 30 vallisista muskariinisivuvaikutuksista.
• · « III_ Olemme nyt havainneet, että kaavan (ii) mukaisia yhdis- • · teitä muistuttavat yhdisteet, joissa aromaattinen ryhmä ""· on sopivasti substituoitu, ja kaavan (iii) mukaisia yh- : 35 disteitä muistuttavat yhdisteet, joissa oksiimisivuketjun ; ,·. päähän on lisätty uusi aromaattinen ryhmä (substituoitu « » « tai substituoimaton) , ja oksiimisivuket jun olefiinisiin 106797 5 hiiliatomeihin on lisätty alkyylisubstituentit, ovat eräät kaikkein tehokkaimmat ja ml-selektiivisimmät muska-riinivaikuttajat, jotka tunnetaan. Tämä alatyypin selek-tiivisyys on osoitettu oikeaksi kilpailevilla sitoutumis-5 testeillä kloonatuissa solulinjoissa, jotka ilmentävät ainoastaan yhden muskariinireseptorin alatyypeistä, ja mittaamalla second-messenger-vasteet. samoissa solulin-joissa. Nämä tulokset osoittavat, että hakemuksen mukaisilla yhdisteillä on suurempi selektiivisyys ml-resepto-10 reille kuin julkaisussa EP-0445731A esitetyillä yhdisteillä, mutta vielä tärkeämpiä ovat havainnot second-messengrer-kokeista, jotka osoittavat oikeaksi sen, että nyt esitetyt uudet yhdisteet ovat ml-reseptoreiden tehokkaita ja selektiivisiä aktivaattoreita, joilla on mini-15 maalinen aktiivisuus muilla muskariinialatyypin reseptoreilla. Tämä uusi aktiivisuuspiirre erottaa nämä yhdisteet julkaisussa EP-0445731A esitetyistä yhdisteistä.
20 —(CH2) n ( ' ^ (l> (ii)
'·'/ 25 ’^^Jii'NvO-CH2-CH = CH — C = CK
• · *!· (iii) ti·» tl» • · 1 • · « 30 Keksintö koskee yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ja - ... niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja • · • · · • · ·
P. . V
ti·
· I
• ♦ 1 1 f · · • - I · • · 1 « · • · i • β 106797 Ο jossa kaavassa R on -CH2CSC-Ph1 tai -CH2-C=C-C=c-Ph
I I
5 H Rj
Ha Hb joissa Ph! on fenyyli, joka on substituoitu 1 tai 2 subs-tituentilla, joita ovat suora tai haarautunut, 1-4 hiili-10 atomia sisältävä alkyyli, suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, kloori, fluori, trifluori-metyyli tai nitro,
Ph on fenyyli,
Rj on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, mieluimmin me-15 tyyli.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kummassakin jäljempänä esitetyn oksiimin kahdesta Z- ja E-isomeeri-sesta muodosta. Keksintö koskee yhdisteiden molempia muo-20 toja sekä Z- ja E-muotojen seoksia. Kaavat III ja IV
esittävät kaavan I mukaisten yhdisteiden Z- ja E-muodot. Lisäksi niissä yhdisteissä, joissa hiiliketjussa on kak-soissidos, olefiinien sekä Z- että E-muodot kuuluvat keksinnön piiriin.
v : 25 lii °\ ch2 ch2 .·;·. N n • · * 30 Z-muoto E-muoto
... III IV
• ·
4 I
IM »M 4 · *··· Yleisellä kaavalla I esitettyjen yhdisteiden eri substi- ‘i’ ’ tuentit on seuraavassa kuvattu tarkemmin. Kuvaavia esi- 35 merkkejä suorasta tai haarautuneesta, 1-4 hiiliatomia . ’. sisältävästä alempialkyylistä ovat metyyli, etyyli, n- £ * * ; propyyli, isopropyyli, n-butyyli tai tert.-butyyli.
4 ·· » 106797 7
Kuvaavia alempialkoksiryhmiä, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia, ovat metoksi, etoksi ja n-propoksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyt-5 täviä happoadditiosuoloja kuvaavat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, bentsoe-, sitruuna-, maloni-, salisyy-li-, omena-, fumaari-, oksaali-, meripihka-, viini-, maito-, glukoni-, askorbiini-, maleiini-, aspartiini-, bent-seenisulfoni-, metaani- ja etaanisulfoni-, hydroksimetaa-10 ni- ja hydroksietaanisulfonihappojen suolat. (Katso esimerkiksi "Pharmaceutical Salts", J.Pharm.Sci., 1977; 66(1):1-19.)
Keksinnön edullisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan III 15 mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kaikkein edullisimpia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R on kaavan Ha tai 20 Hb mukainen ryhmä, jossa Ra on metyyli ja Ph tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kaikkein edullisimpia hiilivetyryhmiä, joita R voi tarkoittaa ovat seuraavat: 25 . .·. —CH2C=C—Phj ja —CH2CH=C—C=C—Ph, jossa 1 tarkoittaa, että • · · ch3 stereokonfiguraatio voi olla E tai Z.
• · · • · · 30
Kaikkein edullisin Phj-ryhmä on fenyyli, joka on substitu- ·...· oitu yhdellä substituentilla, joka on 1-4 hiiliatomia »·» sisältävä, suora alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä, suo-ra alkoksi, kloori tai trifluorimetyyli.
» · 35 « · « ·
Ci-· · • · · 106797 8
Erityisen arvokkaita ovat seuraavat yhdisteet: Z-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(3-(2 '-metoksifenyyli) -2-propynyyli) oksiimi; Z-( + )-1-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0- (3-5 (2'-metoksifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; Z-(-)-1-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(3-(2'-metoksifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(3-(4'-metoksifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; 10 Z-(+)-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(3- (4'-metoksifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; Z-(—)-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-0-(3-(4'-metoksifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(3- 15 (3 '-metoksifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; Z-(+)-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(3-(31-metoksifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; Z—(—)-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(3-(31-metoksifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; 20 Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(3- (21-kloorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; Z—(+)-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(3-(2'-kloorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; Z—(-)-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(3- .25 (2 ' -kloorifenyyli) -2-propynyyli) oksiimi; . .*. Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(3- (3 ' -kloorifenyyli) -2-propynyyli) oksiimi ; • ♦ Z-(+)-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(3- ***! (3 ' -kloorifenyyli) -2-propynyyli) oksiimi; • · · 30 Z-(-)-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(3- (3'-kloorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; ·..." Z- (±) -1-atsabisyklo [ 2.2.1] heptan-3-oni-O- (3- (4 ' -kloorifenyyli) -2-propynyyli) oksiimi; Z- ( + ) -1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O- (3-· ··. 35 (4 ' -kloorifenyyli) -2-propynyyli) oksiimi; Ί* Z-(-)-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(3- : (4 ' -kloorifenyyli) -2-propynyyli) oksiimi; 106797 9 Z-(±)-l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(3- (21-fluorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; Z-(+)-l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(3- (2'-fluorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; 5 Z-(-)-l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(3- (2'-fluorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; Z-(±)-l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(3- (31-fluorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; Z-(+)-l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(3- 10 (3'-fluorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; Z-(-)-1-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(3- (3'-fluorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; Z-(±)-l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(3- (4'-fluorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; 15 Z—(+)-l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(3- (4'-fluorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; Z-(-)-l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(3- (4'-fluorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi; Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(Z-3- 20 metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli)oksiimi; Z-(+)-1-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(Z-3- metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli)oksiimi; Z-(-)-l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(Z-3- ; metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli)oksiimi; . 25 Z-(±)-1-atsabisyklo [2.2.1] heptan-3-oni-O- (E-3- . .·. metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli) oksiimi; • ♦ · #***; Z- ( + ) -1-atsabisyklo [2.2 . l]heptan-3-oni-0- (E-3- • · . metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli)oksiimi; **” Z-(-)-1-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(E-3- *·* 30 metyyli-5-f enyyli-2-penten-4-ynyyli) oksiimi; E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(Z-3-•... · metyy1i-5-fenyy1i-2-penten-4-ynyy1i) oks i imi; E- (+) -1-atsabisyklo[2.2 . l]heptan-3-oni-0- (Z-3-....: metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli) oksiimi; 35 E- (-) -1-atsabisyklo [2.2.1]heptan-3-oni-O- (Z-3- *!* metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli) oksiimi; * · 106797 10 E-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-0-(E-3-metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli)oksiimi; E-(+)-l-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-0-(E-3-metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli)oksiimi; 5 E-(-)-l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(E-3- metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli)oksiimi;
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä, joita kuvaa edellä esitetty kaava I, voidaan käyttää uusien farmaseuttisten 10 valmisteiden valmistuksessa.
Farmaseuttiset koostumukset ovat käyttökelpoisia anal-geettisina aineina ja sisältävät analgeettisesti tehokkaan määrän edellä määriteltyä yhdistettä yhdessä farma-15 seuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa. Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan käyttää menetelmässä kivun lievittämiseksi imettäväisellä, jossa menetelmässä tällaista hoitoa tarvitsevalle imettäväiselle annostetaan analgeettisesti tehokas määrä edellä määriteltyä yhdis-20 tettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat keskeisesti vaikuttavia muskariiniaineita ja siksi käyttökelpoisia analgeettisina 25 aineina kivun hoitamiseksi imettäväisillä, mukaan lukien . .·. ihminen, nukahtamisen apuaineina ja aineina seniilin de- • · · mentian oireiden, Alzheimerin taudin, Huntingtonin tau-din, tardiivisen dyskineesian, hyperkineesian, kiihkomie- « ”” lisyyden tai aivojen toiminnanvajavuuden samankaltaisten
f » I
30 olotilojen hoitamiseksi, joille on tunnusomaista aivojen asetyylikoliinituotannon tai -vapautumisen vähentyminen.
• · » * ·
Keksinnön mukaisten yhdisteiden biologinen aktiivisuus arvioitiin käyttäen monia testejä. Keksinnön mukaisten <<. 35 yhdisteiden aktiivisuus keskeisinä muaskariinisitoutumis- kohdan vaikuttajina ja vastavaikuttajina mitattiin.
: -RQNB-seulontakokeessa, jonka on täydellisemmin kuvannut 106797 11
Mark Watson et ai. julkaisussa J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986;237(2):411, rotan aivokuoren kudos käsiteltiin ra-dioleixnatulla kinuklidinyylibentsilaatilla, joka on tunnettu muskariinisitoutumiskohdan vastavaikuttaja. Määri-5 tettiin testattavan yhdisteen konsentraatiot, jotka vaaditaan tämän muskariinivastavaikuttajan sitoutumisen estämiseksi 50%:isesti.
Samalla tavalla RCMD-seulontakokeessa, jonka on täydelli-10 semmin kuvannut T.W.Vickroy et ai., 1984;229(3):747, rotan aivokuoren kudos käsiteltiin radioleimatulla cis-me-tyylidioksolaanilla, joka on tunnettu muskariinisitoutumiskohdan vaikuttaja. Määritettiin testattavien yhdisteiden konsentraatiot, jotka vaaditaan tämän muskariinivai-15 kuttajan sitoutumisen estymiseksi 50%risesti. Nämä tulokset on esitetty taulukossa 2 IC50-konsentraatioina, jotka osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat merkittävän muskari iniakti ivisuuden.
20 TAULUKKO I
Esimerkki IC50 nM IC50 nM
RCMD RQNB
25 1 218 17658 3 110 13101 • · · .*.*.*.: 5 27 6927 . 7 12 1305 « * ♦ *:f; 9 19 3882 30 11 53 6300 12 30 6092 • · « 13 0,15 44 15 12 1587 .... 35 • · » · « * * « » 106797 12
Samalla tavalla RQNB-sitoutumiskokeessa CHO-hml- ja CHO-hm2-soluissa (katso T.Bonner, Trends Pharmacol.Sei ., 1989 (Suppl. on Subtypes of Muscarinic Receptors IV):11-15) saatiin seuraavat tulokset, jotka edelleen osoittavat 5 tiettyjen yhdisteiden selektiivisyyden Ml-reseptorille.
TAULUKKO II
Esimerkki RQNB3m2 RQNB3ml RQNB3m2/ 10 IC50 nM IC50 nM RQNB3ml 1 69300 16600 4,2 3 84400 10600 6,80 5 52000 7680 7,96 15 7 4020 1120 3,6 9 20700 3340 6,2 11 24750 4010 6,2 12 27200 5500 5,0 13 120 35 3,43 20 15 7510 870 8,69
Seuraavassa esitetty kuvaa keksinnön valittujen yhdisteiden ylivoimaisuuttaa verrattuna eurooppalaisessa patent-'25 ti julkaisussa 0445731 kuvattuihin yhdisteisiin.
RQNB/RCMD-, RQNB3m2/RQNB3ml- (m2/m1) ja fosfatidyyli- • « . inositolin (PI) turnover-tulokset esimerkeistä 3, 5, 13- ·;;; 16, 56 (EP-0445,7 31A1) ja 22 (EP-0445,731A1) on annettu « · * 30 taulukoissa III ja IV. RQNB3m2/RQNB3ml- ja fosfatidyyli-inositolin (PI) turnover-arvot määritettiin CHO-soluissa • « « selektiivisesti ilmentyvillä ihmisen ml-, m2-, m3- ja m5- • · · reseptoreilla (Schwarz, R.D., Boyd, D.K., Spencer C.J., Woodward, Abstracts of papers, 21st Annual Meeting of the .··, 35 Society for Neuroscience, New Orleans, LA, Society for
Neuroscience; Washington, DC, 1991). Suurien RQBN/RCMD-:,: : suhteiden on osoitettu ennustavan hyvää muskariinivaikut- 106797 13 taja-aktiivisuutta (Tecle H., Bergmeier S., Moos W., Hershenson F., Coughenour L., Davis R., Schwarz R., Moreland D., Dudley D., Abstracts of papers, 197th National Meeting of the American Chemical Society, Dallas, TX; 5 American Chemical Society; Washington, DC, 1989; Abstract MEDI-47). Kun RQNB3m2/RQNB3ml-suhde on suurempi kuin 1, se ennustaa selektiivistä ml-muskariinivaikuttaja-aktii-visuutta. Second-messenger muskariinialatyyppeille ml, m3 ja m5 on fosfatidyyli-inositoli (PI). Esimerkeissä 3, 5 10 ja 56 (EP-0445,731A1) lisääntyy PI-käänteisarvo ainoastaan ml-alatyypin muskariinisoluilla (taulukko III). Yhdisteillä ei havaita minkäänlaista forsokliinin stimuloiman cAMP:n kasautumisen, estymistä. cAMP on second-messenger, joka liittyy m2-alatyypin muskariinisoluihin.
15 Nämä tulokset osoittavat selvästi, että yhdisteet ovat selektiivisiä ml-muskariinialatyypille. Lisäksi esimerkit 3, 5 ja 13-16 osoittavat ylivoimaista ml-selektiivisyyt-tä, mistä osoituksena RQNB3m2/RQNB3ml-suhteet (taulukko III ja taulukko IV).
20 • · · • · · • · · • · • · · «»·· • · · ♦ · · • · · • · · ♦ · • · ·«1 * · · i « . t · « 1 « • · 4 1 • · • 1 · r r » 1 1 1 • 1 14 106797
TAULUKKO III
l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(3-fenyyli-2-propynyy-li)oksiimin (I) ja 1-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-3-(aryyli-2-propynyyli)oksiimin (II) SAR 5 _ IQ] V I ) PI—Tu m over _ Sitoutumistulokset 1 Carbachol- 15 _____vaste____ RQNB/RCMD nv> / m I Ηπί, Hjti-
Esimerkki
5 6 E P - 0 4 4 5 7 3 1A ι 106 4 4 6 4 C
” ctr""......x1 /
(I IX
Esimerkki 3 (X = 3-OKe) 250 6,80 51 C 11 25 5 (X = 4 -OMe)_1 1 0 7.9 6 89 2 3 4 · • · · 4 4 4 4 4 4 4 4 4
TAULUKKO IV
106797 15 l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(2-penten-4-ynyyli)-oksiimin (I) ja l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-0-(3-raetyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli)oksiimin (II) SAR 5 ._
v H
chr
10 I
Sitoutu-
Geometria minen_ICS0 rqnb/ m2/ _C=N C=C_RCMD_RQNB_RCMD m.
Esimerkki 22 EP- 04 4 57 31A1 Z/E E 35 13850 350 2.40 15 o.
Ph 20 13 Z Z 0.15 44 285 3.43 14 E Z 1.07 181 169 3.43 15 Z E 12.4 1587 128 8.69 16 EE >10,000 >10,000 ' l < I i I _____ 25 l 4 « , ,·. Farmaseuttiset koostumukset seniiliydestä johtuvan hei- • · · ’**. kentyneen tajuntakyvyn oireiden hoitamiseksi sisältävät • · . kolinergisesti tehokkaan määrän edellä määriteltyä yhdis- ··· tettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen • · · *·* 3 0 kanssa. Vanhalla ihmisellä seniiliydestä johtuvan heiken tyneen tajuntakyvyn oireiden, joille on tunnusomaista ·»« alentunut aivojen asetyylikoliinituotanto tai -vapautumi- • · · ί<tt* nen, hoitamiseksi annostetaan kolinergisesti tehokas mää- rä edellä määriteltyä yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti • · ...f 3 5 hyväksyttävän kantoaineen kanssa.
• · t · « « * * * · • * · I I « · • • * * « '· Φ · 106797 16
Terapeuttisesssa käytössä aineina kivun hoitamiseksi tai aivojen toiminnanvajavuuden hoitamiseksi keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään siten, että niitä annostetaan potilaalle annospitoisuuksina, jotka ovat 0,07 mg:sta 700 5 mg:aan päivässä. Normaalilla aikaihmisellä, joka painaa noin 70 kg, tämä merkitsee annosta, joka on 0,01 mg:sta 100 mg:aan/kehon painokilo päivässä. Kuitenkin käytetyt spesifiset annokset voivat vaihdella riippuen potilaan asettamista vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta 10 ja käytetyn yhdisteen aktiivisuudesta. Optimiannosten määrittäminen tietyssä tilanteessa on alan ammattimiehen suoritettavissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla seu-15 raavassa esitetyn kaavan V mukainen ketoni reagoimaan kaavan NH2OR, jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, mukaisen hydroksyyliamiinin (joka on vapaana emäksenä tai suolana) kanssa seuraavan kaavan mukaisesti: 20
MeOH
cv2 + NH-OR · HCl -► Kaava I
\ 1 y
N RT
V
25 • · » · * * Edellä esitetyssä reaktiossa liuottimena käytetään taval- » lisesti metanolia ja reaktio suoritetaan huoneen lämpöti-: lassa (RT) .
30 Lopullisten tuotteiden suolat valmistetaan saattamalla • I ( .···. keksinnön mukaisten yhdisteiden vapaa emäsmuoto reagoi- • ^ maan riittävän määrän kanssa haluttua happoa suolan tuot- ' ‘ tamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäsmuodot voidaan * » · haluttaessa saada uudestaan käsittelemällä suolamuoto : 35 emäksellä. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää esimerkik- .·. : si sellaisten emästen, kuten natriumhydroksi, kaliumkar- 106797 17 bonaatti, ammoniakki ja natriumbikarbonaatti, laimeita vesiliuoksia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vapaat emäsmuodot eroavat 5 jokin verran vastaavista suolamuodoistaan sellaisissa fysikaalisissa ominaisuuksissa kuin sulamispisteessä ja liukoisuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta muuten keksinnön tarkoituksiin suolat ovat ekvivalentteja vastaaviin vapaisiin happo- tai emäsmuotoihin nähden.
10
Kaavalla V esitetty lähtöaine on alalla tunnettu. Katso esimerkiksi J.Saunders et ai., J.Chem.Soc., chem.comm., 1988:1618 ja R.J.Snow ja L.J.Street, Tet.Lett. , 1989:30: 5795. Myös kaavalla NH2OR esitetyt hydroksyyliamiinit ovat 15 kaupallisesti saatavissa olevia tai ne voidaan valmistaa alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi hydroksyyliamiinit voidaan valmistaa AfitsunoJbu-reaktiol-la, saattamalla N-hydroksiftaali-imidi reagoimaan sopivan alkoholin kanssa ja hydrolysoimalla muodostunut välituote 20 metyylihydratsiinilla. Samalla tavalla N-hydroksiftaali-imidi voidaan saattaa reagoimaan sopivan alifaattisen tai alisyklisen bromidin kanssa. Seuraavassa esitetyt esimerkit ja valmisteet kuvaavat edelleen keksinnön mukaisen yhdisteen synteesiä.
25
Yleinen menetelmä kaavan I mukaisten oksiimien valmista- » mi seksi • · · · 1B 106797 vataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös muutetaan oksalaattisuolakseen ja kiteytetään uudestaan etanolista, saadaan haluttu oksiimi E- ja Z-oksiimien seoksena. Nämä kaksi geometrista iso-5 meeria voidaan erotaa pylväskromatografisesti piihappo-geelillä (CH2Cl2:MeOH; 9:1). Käyttäen tätä menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet: ESIMERKKI 1 Z- ( + )-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-Q-(3-(21-metoksi-fenyvli)-2-propynyyl1)oksi imin oksalaatti, sul.p. 155-157 5 °C.
ESIMERKKI 2 E-(+)-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-Q-(1-(2'-metoksi-fenyyli)-2-propynyvli)oksi imin oksalaatti, sul.p. 132-133 10 °C.
ESIMERKKI 3 Z-(±)-Ί-atsabisyk1 o[2.2.1]heptan-3-oni-Q-(3-(31-metoksi-fenyyl1)-2-propynyyl1)oksi imin oksalaatti, sul.p. 126-127 15 °C.
ESIMERKKI 4 E-(+)-1-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-onl-Q-(3-(31-metoksi-·”· fenyyli)-2-propynyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 80-82 20 °c.
• · · ESIMERKKI 5 .·*'. Z- (±) -1 -atsabisyk! o [2.2. l]heptan-3-oni-Q- (3 - (4 1 -metoksi - .···. fenyyl i) -2-propynyyl i) oksiimin oksalaatti , sul.p. 158-159 25 °C.
ESIMERKKI 6 : .·. E- (±) -l-atsabisyklo[2.2 . l]heptan-3-oni-Q- (3 - (4 ' -metoksi - .·. : fenyyli) -2-propynyyl i ) oksi imin oksalaatti , sul.p. 147-148 30 °C.
106797 19 ESIMERKKI 7 7:-( + )-1 -afr.sabi syklo [ 2.2.1 ]heptan-3-oni-Q- (3-(2 '-klQOri-•Fpnyyli) -2-propynyyli) oksiimin oksalaatti. sul.p. 143-145 °C.
5 ESIMERKKI 8 F-(+)-1-atsabi syklo[2.2.1]heptan-3-oni-Q-(3-(2 *-klPQri-fpnyyli)-2-propynyyli)oksi imin oksalaatti,. sul.p. 102-104 °C.
10 ESIMERKKI 9 7- (+ ) -1 -atsabi syklo [2.2.1 ]heptan-3-oni-Q-(3-(3 ' -klQQri-fpnyyli)-2-propynyyli)oksi imin oksalaatti,· sul.p. 140-142 °C.
15 ESIMERKKI 10 F-(+)-1-atsahisyk~lo[2.2.1]haptan-3-oni-Q-(3-(31-klooria fenyy1i)-2-propynyyli)oksi imin oksalaattir sul.p. 114-116 °C.
20 ESIMERKKI 11 7-( + )-1-atsabi syklo[2.2.1]haptan-3-oni-Q-(3-(41-kloori-fenyyli)-2-propynyyli)oksi imin oksalaatti, sul.p. 163-164 °C.
25 :·*: ESIMERKKI 12 ··· 7.-( + ) -1—atsabi syklo [2.2.1 ] heptan-3-oni —O— (3- (4 '-fluori- . · · « fanyyli)-2-propynyyl i) oksiimin oksalaatti,. sul.p. 144-145 °C.
. —; 30 ::: esimerkki 13 « · 7- (±) -1—atsabi syklo [2.2.1 ]heptan-3-oni-Q- (7.-3-metyyli-5_-. fenyyT i-2-penten-4-ynyy1 i)oksi imin oksalaatti , sul.p. 137-141 °c.
: *.·. 35 106797 20 ESIMERKKI 14 E-(±)-l-atsabisykla[2.2.l]heptan-3-oni-Q-(Z-3-metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli)oksi imin oksalaatti, sul.p. 106-110 °C.
5 ESIMERKKI 15 Z-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-on1-O-(E-3-metyyli-5-£enyyli-2-penten-4-ynyyli) Qksiimin oksalaatti f sul.p. 133-134 °C.
10 ESIMERKKI 16 E- (±) -l-atsabisyklo [2.2.1] heptan-3-oni-O- (E-3-metyyli-5-fenyyl1-2-penten-4-ynyyli)oksi imin oksalaatti, sul.p. 129-131 °C.
15
HYDROKSYYLIAMIINIEN VALMISTUS
I - Q-(trans-3-metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyy- li)hydroksyyljämiini n hydrokloridi 20 (a) Trans-3-metyyl i-5-fenyyl i -2-pp.n-hRn-4-yn-1 -oi i Trans-3-metyyli-2-penten-4-yn-l-oli (10,57 g, 0,11 moolia), dietyyliamiini (80 ml), kupari(I)jodidi (0,7 g), tetrahydrofuraani (30 ml) ja tetrakis(trifenyylifosfii-25 ni)palladium(o) (1,0 g) laitettiin 300 ml kolviin typpi-;·*: atmosfäärissä. Tiputussuppilon kautta lisättiin jodibent- ·«· seeniä (11,2 ml, 0,1 moolia) tipoittain huoneen lämpöti- ) · ♦ # lassa. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, saatiin rus- ... 30 kea puolikiinteä jäännös. Raaka jäännös liuotettiin 200 • · ”* ml:aan vettä, jonka jälkeen uutettiin neljä kertaa 200 ’”** ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ·:*·: vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjös- sä, saatiin kirkas ruskea neste. Tämä puhdistettiin pyl-. *. 35 väskromatografisesti (piihappogeeli), eluoimalla heksaa- ·;· ; nin ja etyyliasetaatin 2: l-seoksella, saatiin 12,5 g ot- ’· sikossa mainittua tuotetta.
106797 21 ^NMR 6 (CDC13) : 7,2-7,45 (5H,in) ; 6,06-6,13 (lH,m) ; 4,25- 4,28 (2H,d); 1,92 (3H,s); 1,76 (1H,leveä s).
13CNMR 6 (CDC13) : 17,62; 59,2; 60,5; 87,7; 91,5; 120,85; 123,2; 128,1; 128,3; 131,56; 135,59.
5 (b) N-(trans-3-metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli)oksi-ftaal i -imidi
Dietyyliatsodikarboksylaattia (15,2 ml, 76 mmoolia) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli N-hydroksiftaali-10 imidiä (11,2 g, 69 mmoolia), trans-3-metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-yn-l-olia (11,83 g, 69 mmoolia) ja trifenyyli-fosfiinia (18,03 g, 69 mmoolia) 500 ml:ssa tetrahydrofu-raania huoneen lämpötilassa. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos haihdutet-15 tiin tyhjössä, saatiin keltainen kiinteä aine. Tämä kiinteä aine puhdistettiin pylväskromatografisesti (piihappo-geeli), eluointiaineena dikloorimetaani, saatiin keltainen kiinteä aine, joka kiteytettiin uudestaan etanolista, saanto oli 12,29 g otsikossa mainittua tuotetta sul.p.
20 96-98 °C.
(c) Q-(trans-3-metyy1i-5-fenyyli-2-penten-4-ynyy1i)hyd-roksyylj ami inin hydrokloridi
Metyylihydratsiinia (1 ml, 18,8 mmoolia) lisättiin ti-25 poittain liuokseen, jossa oli N-(trans-3-metyyli-5-fenyy-;··; li-2-penten-4-ynyyli) oksiftaali-imidiä (5,96 g, 18,8 .i. mmoolia) 20 ml:ssa dikloorimetaania. Sakka muodostui vä- I · · · littömästi. Reaktioseosta sekoitettiin 2,5 tuntia, jonka i · · jälkeen se suodatettiin. Suodos laimennettiin 500 ml:ksi ... 3 0 dietyylieetterillä ja vedetöntä kloorivetykaasu johdet- ·*” tiin laimeaan liuokseen, saatiin otsikossa mainitun tuot- • · ’···* teen sakka, 4.04 g, sul.p. 196-197 °C.
• < 1 « < « I « • « 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · I · 4 * · 106797 22 II. 0-(3-(4'-metoksifenyyl1)-2-propynyy1i)hydrok- syyllamiinin hydrokloridi (a) 3- (4 1 -inp-1-nksi fenyyl i) -2-propyn-l-Qli 5 Dietyyliamiini (80 ml), propargyylialkoholi (6,4 ml, 0,11 moolia), kupari(I)jodidi (0,7 g), tetrahydrofuraani (25 ml) ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium(o) (1,2 g) laitettiin 250 ml:n kolviin typpiatmosfäärissä. Reaktio-seokseen lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa liuos, 10 jossa oli p-jodianisolia (23,4 g, 0,1 moolia) 40 mlrssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen haihdutettiin tyhjössä, saatiin tummanruskea jäännös. Jäännös liuotettiin 200 ml: aan vettä ja uutettiin neljä kertaa dietyylieetterillä 15 (200 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä nat- riumsulfaatilla ja haihdutettiin, saatiin tummanruskea kiinteä aine, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti (piihappogeeli), eluointiaineena heksaaninen ja etyyliasetaatin 9:l-seos, saanto oli 15,38 g otsikossa mainit-20 tua tuotetta.
!HNMR δ (CDC13) : 7,2-7,3 (2H,d); 6,6-6,7 (2H,d); 4,25-4,40 (2 H,d) ; 3,65 (3H,s); 1,85-2,05 (lH,t).
(b) N-(3-(4 »-metoksi fenyyli)-2-propynyy1i)oksi ftaali-25 imidi
Dietyyliatsodikarboksylaattia (21 ml, 104 mmoolia) lisät- ··· tiin tipoittain liuokseen, jossa oli 3-(4 ' -metoksifenyy- ' « « · li) -2-propyn-l-olia (15,38 g, 94,8 mmoolia), N-hydroksi- 4 ftaali-imidiä (15,47 g, 94,8 mmoolia) ja trifenyylifos-...^ 30 fiiniä (24,9 g, 94,8 mmoolia) 500 ml:ssa tetrahydrof uraani nia huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Reaktioseos- *··/ ta sekoitettiin 24 tuntia, jonka jälkeen se haihdutettiin tyhjössä, saatiin raaka kiinteä aine. Tämä raaka kiinteä aine puhdistettiin pylväskromatografisesti (piihappogee-. '35 li), eluoitiin kloroformilla, saatiin liuottimen haihdut-! tamisen jälkeen kiteinen kiinteä aine, joka kiteytettiin

Claims (22)

106797 23 uudestaan etanolista, saanto oli 20,13 g, sul.p. 145-147 °C. (c) 0-(3-(4♦-metoksifenyyli)-2-propynyyli)hydroksyyli-5 amiinin hydrokloridi Metyylihydratsiinia (2 ml, 37,6 mmoolia) lisättiin ti-poittain liuokseen, jossa oli N-(3-(4'-metoksifenyyli)-2-propynyyli)oksiftaali-imidiä (11,55 g, 37,6 mmoolia) 40 ml:ssa dikloorimetaania 0 °C:ssa. Reaktioseos lämmitet-10 tiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 3 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos laimennettiin 500 mlrksi dietyylieetterillä. Laimeaan liuokseen johdettiin vedetöntä kloorivetykaasua otsikossa mainitun hydrokloridi-suolan saostamiseksi, 8,21 g, sul.p. 140-142 °C. 15 20
1. Menetelmä kaavan I mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-onioksiimien valmistamiseksi .... » (TT * * N • · · ' * ♦ · jossa kaavassa R on .···. 30 -CH^C-Ph! tai -CH2-C=C-C=C-Ph I | '·:** h Rj ♦ Ha Hb : .·. 35 joissa Phj on fenyyli, joka on substituoitu 1 tai 2 subs- **.’ ; tituentilla, joita ovat suora tai haarautunut, 1-4 hiili- atomia sisältävä alkyyli, suora tai haarautunut 1-4 hii- 106797 24 liatomia sisältävä alkoksi, kloori, fluori, trifluori-metyyli tai nitro, Ph on fenyyli, Rj on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 5 tai sen yksittäisen geometrisen tai optisesti aktiivisen isomeerin tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan V tr N mukainen ketoni saatetaan reagoimaan kaavan h2nor 15 mukaisen hydroksyyliamiinin kanssa, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä; ja oksiimisuolan valmistamiseksi saatu kaavan fy\f*N0R
20 L\ j N mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hapon kanssa. :*·: 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu ··· siitä, että vaatimuksessa 1 esitetyn kaavan -CH2C=C-Ph1 φ · · mukainen hydroksyyliamiinijohdannainen on kaavan ... 3 0 H:N-0-CH2C =C-Ph1 * · » · · *·;· mukainen hydroksyyliamiini johdannainen, jossa Ph, on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä substituentilla, joka on suora, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, suora, ,35 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, kloori, tai fluori. 106797 25
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan Z-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]hep-tan-3-oni-O-(3-(21-metoksifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan E-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]hep-tan-3-oni-O-(3-(2'-metoksifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu 10 siitä, että valmistetaan Z-(±)-l-atsabisyklo[2.2.l]hep- tan-3-oni-O-(3-(3'-metoksifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan E-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]hep- 15 tan-3-oni-O-(3- (3 ' -metoksifenyyli) -2-propynyyli) oksiimi.
7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan Z-(±)-l-atsabisyklo[2.2.l]hep-tan-3-oni-O- (3- (4' -metoksifenyyli) -2-propynyyli) oksiimi. 20
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu • « » ·/· - siitä, että valmistetaan E-(±)-l-atsabisyklo[2.2.l]hep— tan-3-oni-O-(3-(4 '-metoksifenyyli) -2-propynyyli) oksiimi. « • · «
9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan Z-(±)-l-atsabisyklo[2.2. l]hep-tan-3-oni-0-(3- (2' -kloorifenyyli) -2-propynyyli) oksiimi. • ♦ « ♦
10. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu • ' 30 siitä, että valmistetaan E-(±)-l-atsabisyklo[2.2.l]hep- • •f . tan-3-oni-O-(3-(2'-kloorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi. • ·
11. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan Z-(±)-l-atsabisyklo[2.2.l]hep- 35 tan-3-oni-0-(3-(3'-kloorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi. 1 Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu 106797 26 siitä, että valmistetaan E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]hep-tan-3-oni-O-(3-(3'-kloorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi.
13. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu 5 siitä, että valmistetaan Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.l]hep- tan-3-oni-0-(3-(4'-kloorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi.
14. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan Z-(±)-l-atsabisyklo[2.2.l]hep- 10 tan-3-oni-O-(3-(4'-fluorifenyyli)-2-propynyyli)oksiimi.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaatimuksessa 1 esitetyn kaavan
15 -CH2-C=C-C=C-Ph I I H Rj mukainen hydroksyyliamiinijohdannainen on kaavan 20 H2N-0-CH2-C=C-C=C-Ph I I H Rl 25 mukainen hydroksyyliamiinijohdannainen, jossa Rx ja Ph tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1. * · *
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rx on metyyliryhmä. 30 • «
17. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu ·;·· siitä, että valmistetaan Z-(±) -1-atsabisyklo[2.2.1]hep- tan-3-oni-O-(Z-3-metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli)oksiimi. 1 Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu 106797 27 siitä, että valmistetaan E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.l]hep-tan-3-oni-O-(Z-3-metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli)ok-siimi.
19. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]hep-tan-3-oni-O-(E-3-metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli)oksiini.
20. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]hep-tan-3-oni-O-(E-3-metyyli-5-fenyyli-2-penten-4-ynyyli)oksi imi.
21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan hydrokloridi- tai oksalaattisuo-la.
20 Patentkrav
FI941699A 1991-10-16 1994-04-13 Menetelmä atsabisyklo [2.2.1] heptan-3-onioksiimien valmistamiseksi FI106797B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77841291 1991-10-16
US07/778,412 US5306718A (en) 1990-03-06 1991-10-16 Oxime and amine substituted azabicyclo and azocyclo muscarinic agonists and methods of treatment
US9208642 1992-10-09
PCT/US1992/008642 WO1993008192A1 (en) 1991-10-16 1992-10-09 Azabicyclo arylacetylene and arylenyne oximes as cholinergic agents and methods of treatment

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI941699A0 FI941699A0 (fi) 1994-04-13
FI941699L FI941699L (fi) 1994-04-13
FI106797B true FI106797B (fi) 2001-04-12

Family

ID=25113261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI941699A FI106797B (fi) 1991-10-16 1994-04-13 Menetelmä atsabisyklo [2.2.1] heptan-3-onioksiimien valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5306718A (fi)
EP (1) EP0608336B1 (fi)
JP (1) JP3367670B2 (fi)
KR (1) KR100241479B1 (fi)
AT (1) ATE166354T1 (fi)
AU (1) AU658685B2 (fi)
CA (1) CA2115443C (fi)
DE (1) DE69225601T2 (fi)
DK (1) DK0608336T3 (fi)
ES (1) ES2119823T3 (fi)
FI (1) FI106797B (fi)
NO (1) NO302072B1 (fi)
NZ (1) NZ244726A (fi)
PH (1) PH31431A (fi)
PT (1) PT100961B (fi)
WO (1) WO1993008192A1 (fi)
ZA (1) ZA927973B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5346911A (en) * 1990-03-06 1994-09-13 Warner-Lambert Company Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
US5514812A (en) * 1994-06-10 1996-05-07 Warner-Lambert Company Preparation of stereochemically pure oximes with muscarinic activity
AUPM910994A0 (en) * 1994-10-28 1994-11-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Bisallyloxyimides
US5534522A (en) * 1995-06-07 1996-07-09 Warner-Lambert Company (R)-(Z)-1-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one,O-[3-(3-methoxyphenyl)-2-propynyl] oxime maleate as a pharmaceutical agent
US6168912B1 (en) 1996-01-23 2001-01-02 Martek Biosciences Corporation Method and kit for making a multidimensional combinatorial chemical library
AU741566B2 (en) * 1997-01-27 2001-12-06 Warner-Lambert Company Single pot process for producing (Z)-azabicyclo oxime ethers
US6924313B1 (en) 1999-09-23 2005-08-02 Pfizer Inc. Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6544974B2 (en) * 1999-09-23 2003-04-08 G.D. Searle & Co. (R)-chiral halogenated substituted fused heterocyclic amino compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20030129186A1 (en) 2001-07-25 2003-07-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
KR100465277B1 (ko) * 2002-01-24 2005-01-13 한국과학기술연구원 신규한 옥심계 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법
CN101287411B (zh) 2005-04-28 2013-03-06 普罗秋斯生物医学公司 药物信息系统及其用途
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
DK3395372T3 (da) 2009-02-20 2022-04-19 Enhanx Biopharm Inc System til afgivelse af glutathion-baseret medikament
EP2427178B1 (en) 2009-05-06 2023-01-04 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3381012A (en) * 1961-08-08 1968-04-30 Sterling Drug Inc Primary, secondary, and tertiary-(1-piperidyl)-lower-alkylamines
US3502692A (en) * 1962-06-13 1970-03-24 American Cyanamid Co Cyclic nitroxides and process for preparing same
DE2019536A1 (de) * 1970-04-23 1971-11-11 Basf Ag Oximcarbamate
DE2552176A1 (de) * 1975-11-21 1977-06-02 Hoechst Ag Neue piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
US4341795A (en) * 1975-12-01 1982-07-27 Union Carbide Corporation Asymmetrical bis-carbamate compounds
US4710508A (en) * 1986-12-08 1987-12-01 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
NZ226000A (en) * 1987-09-10 1991-06-25 Merck Sharp & Dohme Oxadiazolyl-azabicycloheptanes and pharmaceutical compositions
US4937239A (en) * 1989-02-13 1990-06-26 Warner-Lambert Company Azabicycloalkane oxime & azabicycloalkene oxime muscarinic agents
IL97266A0 (en) * 1990-03-06 1992-05-25 Warner Lambert Co Azabicyclo and azacyclo oximes and amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI941699A0 (fi) 1994-04-13
CA2115443A1 (en) 1993-04-29
NO941365L (no) 1994-04-15
KR100241479B1 (ko) 2000-03-02
ES2119823T3 (es) 1998-10-16
US5482938A (en) 1996-01-09
NO941365D0 (no) 1994-04-15
PH31431A (en) 1998-11-03
JP3367670B2 (ja) 2003-01-14
DE69225601T2 (de) 1998-12-17
AU658685B2 (en) 1995-04-27
EP0608336A1 (en) 1994-08-03
DE69225601D1 (de) 1998-06-25
JPH07500337A (ja) 1995-01-12
DK0608336T3 (da) 1999-01-18
ZA927973B (en) 1994-04-15
FI941699L (fi) 1994-04-13
CA2115443C (en) 2003-05-13
WO1993008192A1 (en) 1993-04-29
PT100961A (pt) 1993-11-30
NZ244726A (en) 1995-09-26
NO302072B1 (no) 1998-01-19
EP0608336B1 (en) 1998-05-20
US5306718A (en) 1994-04-26
ATE166354T1 (de) 1998-06-15
PT100961B (pt) 1999-07-30
AU2783592A (en) 1993-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5397800A (en) Certain 1-azabicyclo[2.2.1]heptanes useful as muscarinic receptor antagonists
FI85467C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-substituerade tetrahydropyridiner.
FI106797B (fi) Menetelmä atsabisyklo [2.2.1] heptan-3-onioksiimien valmistamiseksi
US5015741A (en) Nicotine analogs
FI95705C (fi) Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten 1-atsabisyklo/2.2.1/heptaani- tai -/2.2.2/oktaani-3-oni-O-oksiimien valmistamiseksi
PT101045A (pt) Derivados de etilenodiamina aciclicos de compostos heterociclicos contendo azoto
JPH0684370B2 (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
HK1005025B (en) Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP0167901A2 (en) Active compounds
US5346911A (en) Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
US4727072A (en) 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents
US5464842A (en) Azabicyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
PT90127B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com accao analgesica que contem 4-aril-4-piperidino (ou pirrolidino ou hexa-hidroazepino)-carbinois ou os seus analogos heterociclicos
US5138062A (en) Nicotine analogs
FI90775B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten siltaimidiyhdisteiden valmistamiseksi
JPH0319236B2 (fi)
US4758563A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
EP0505379B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
WO1995025100A1 (fr) Utilisation d&#39;esters de l&#39;acide 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoique comme 5-ht4 agonistes
JPWO1991018900A1 (ja) テトラヒドロイミダゾピリジン誘導体またはその塩