JP2992769B2 - １，２―ジヒドロ―３ｈ―ジベンズイソキノリン―１，３―ジオン抗ガン剤 - Google Patents
１，２―ジヒドロ―３ｈ―ジベンズイソキノリン―１，３―ジオン抗ガン剤Info
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は改良された抗腫瘍活性を有するアゾナフィド
（azonafide）誘導体に関するものである。
（azonafide）誘導体に関するものである。
背景技術 最近数年来の抗腫瘍活性を提示する化合物の研究には
アントラセン誘導体等の縮合環式構造及びイソキノリン
やアクリジン等の複素環のものがある。有望とされた最
初のアントラセン誘導体は2,2−（9,10アントラセン−
ジメチレン）ビス−（２−チオシュードウレア）ジヒド
ロクロライドで、これは不幸にして光毒性の欠点があっ
た（米国特許第3,190,795号及びカーター（Carter）、
キャンサーケモテラレポ（Cancer Chemother.Rep.）、
１、153−163、1968）。またフライ、イーIII（Frei,E.
III）ら、キャンサーケモテラレポ、55、91−97、（197
1）も参照されたい。
アントラセン誘導体等の縮合環式構造及びイソキノリン
やアクリジン等の複素環のものがある。有望とされた最
初のアントラセン誘導体は2,2−（9,10アントラセン−
ジメチレン）ビス−（２−チオシュードウレア）ジヒド
ロクロライドで、これは不幸にして光毒性の欠点があっ
た（米国特許第3,190,795号及びカーター（Carter）、
キャンサーケモテラレポ（Cancer Chemother.Rep.）、
１、153−163、1968）。またフライ、イーIII（Frei,E.
III）ら、キャンサーケモテラレポ、55、91−97、（197
1）も参照されたい。
さらにブラナ（Brana）らはキャンサーケモテラファ
ルマコロ（Cancer Chemother Pharmacol）、４、61−66
（1980）及びヨーロピアンジャーナル・オブ・メディシ
ン（Eur.J.Med.）16、207−212（1981）に於いて式、 （但し式中のＸはＨ、NO2、NH2、Cl、OH、NHCO2Et、OCH
3、NHCOCH3又はｔ−ブチルであって、Ｙは置換されたア
ミン、OH、OCH3、CH（CH3）２、SH又はNHCOCH3であっ
て、ｎは０から３の整数である。）を有する２−及び５
−置換ベンズ［de］イソキノリン−1,3−ジオン類を開
示している。その中で該化合物はヘラ細胞（Hela Cell
s）を阻害すると述べられている。
ルマコロ（Cancer Chemother Pharmacol）、４、61−66
（1980）及びヨーロピアンジャーナル・オブ・メディシ
ン（Eur.J.Med.）16、207−212（1981）に於いて式、 （但し式中のＸはＨ、NO2、NH2、Cl、OH、NHCO2Et、OCH
3、NHCOCH3又はｔ−ブチルであって、Ｙは置換されたア
ミン、OH、OCH3、CH（CH3）２、SH又はNHCOCH3であっ
て、ｎは０から３の整数である。）を有する２−及び５
−置換ベンズ［de］イソキノリン−1,3−ジオン類を開
示している。その中で該化合物はヘラ細胞（Hela Cell
s）を阻害すると述べられている。
ミラー（Miller）らは米国特許第4,108,896に於いて
式 （但し式中のＡは１から６の炭素原子を有する直鎖の又
は分枝したアルキレン鎖であって、R1及びR2はそれぞれ
水素、１から６の炭素原子を有する低級アルキル、３か
ら６の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル基
の１位以外の部位に不飽和を有する３から６の炭素原子
を有するアルケニルの基から選ばれるか又はR1とR2は結
合している窒素原子と合してピロリジニル、ピペリジノ
又はモルホリノ基を表わし、R3は水素及び の基から選ばれ、但しＲ基の１つは水素である。）を有
する化合物を開示している。
式 （但し式中のＡは１から６の炭素原子を有する直鎖の又
は分枝したアルキレン鎖であって、R1及びR2はそれぞれ
水素、１から６の炭素原子を有する低級アルキル、３か
ら６の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル基
の１位以外の部位に不飽和を有する３から６の炭素原子
を有するアルケニルの基から選ばれるか又はR1とR2は結
合している窒素原子と合してピロリジニル、ピペリジノ
又はモルホリノ基を表わし、R3は水素及び の基から選ばれ、但しＲ基の１つは水素である。）を有
する化合物を開示している。
この化合物は抗ウイルス剤としての用途を有するもの
として開示されている。
として開示されている。
しかしながら、これら上述の引例の教示するところは
そこで論議されるアントラセン及びイソキノリン誘導体
に限られたものである。これらいずれの引例も本発明の
ジベンズイソキノリン−1,3−ジオン類が抗腫瘍剤とし
て有用且つ効果的であろうということを示唆してはいな
い。
そこで論議されるアントラセン及びイソキノリン誘導体
に限られたものである。これらいずれの引例も本発明の
ジベンズイソキノリン−1,3−ジオン類が抗腫瘍剤とし
て有用且つ効果的であろうということを示唆してはいな
い。
アモナフィド（NSC 308847）は抗腫瘍活性を有する
イソキノリンジオン誘導体である。さらに詳しくはアモ
ナフィドすなわちアミノ−Ｎ−ジメチルアミノエチルベ
ンズ［de］イソキノリンは大規模なその抗腫瘍活性試験
を受けた。米国国立ガン研究所（The Natinal Cancer I
nstitute）は1984年にアモナフィドの抗腫瘍活性につい
てまとめた小冊子を製作し配布した。アモナフィドの活
性レベルは大変注目されて現在に至るが、この化合物は
改良されるべき特性を有するという重大な欠点を有して
いるのである。まず第１にアモナフィドは実質的な骨髄
毒性を有していて１日服薬量の５倍量を投与された患者
に数人の死者を出してしまった。さらにこの報告ではア
モナフィドはマウスの白血病モデルで単に中程度の活性
を有していたにすぎないと報告された。またそこではア
モナフィドは大腸、肺及び乳ガンについてマウス内のヒ
ト腫瘍移植片には全く活性を有さないと報告されてい
る。このようにアモナフィドは一方で顕著な活性を示し
たにも関わらずネズミでの腫瘍モデルに於いては活性の
実質的な広域スペクトルを有していないのである。
イソキノリンジオン誘導体である。さらに詳しくはアモ
ナフィドすなわちアミノ−Ｎ−ジメチルアミノエチルベ
ンズ［de］イソキノリンは大規模なその抗腫瘍活性試験
を受けた。米国国立ガン研究所（The Natinal Cancer I
nstitute）は1984年にアモナフィドの抗腫瘍活性につい
てまとめた小冊子を製作し配布した。アモナフィドの活
性レベルは大変注目されて現在に至るが、この化合物は
改良されるべき特性を有するという重大な欠点を有して
いるのである。まず第１にアモナフィドは実質的な骨髄
毒性を有していて１日服薬量の５倍量を投与された患者
に数人の死者を出してしまった。さらにこの報告ではア
モナフィドはマウスの白血病モデルで単に中程度の活性
を有していたにすぎないと報告された。またそこではア
モナフィドは大腸、肺及び乳ガンについてマウス内のヒ
ト腫瘍移植片には全く活性を有さないと報告されてい
る。このようにアモナフィドは一方で顕著な活性を示し
たにも関わらずネズミでの腫瘍モデルに於いては活性の
実質的な広域スペクトルを有していないのである。
別のグループが原発性のヒト固形腫瘍で試験した場合
にアモナフィド及びナフィジミド（nafidimide）が弱い
活性を有すると報告している。アジャニジェイエー（Aj
ani.J.A）ら、インベストニュードラッグ（Invest New
Drugs）、６、79−83（1988）を参照されたい。
にアモナフィド及びナフィジミド（nafidimide）が弱い
活性を有すると報告している。アジャニジェイエー（Aj
ani.J.A）ら、インベストニュードラッグ（Invest New
Drugs）、６、79−83（1988）を参照されたい。
これに対して我々はナフタレンの替わりにアントラセ
ンに基づく化合物が驚くべき抗腫瘍活性を示すことを見
出した。
ンに基づく化合物が驚くべき抗腫瘍活性を示すことを見
出した。
発明の開示 本発明は抗腫瘍活性を示して且つ抗ガン剤として有用
な1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズイソキノリン−1,3−ジ
オン誘導体に関する。
な1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズイソキノリン−1,3−ジ
オン誘導体に関する。
さらに詳しくは本発明は式 （但し式中のR8、R10及びR6は独立して水素、低級アル
キル、アリール（aryl）、低級アルカノイル、フォルミ
ル、ハロゲン、ニトロ、NR2R3、OR1、シアノ、CO2H、CO
NR1R2、SO2NR1R2又はSR1であって； R1、R2及びR3は独立に水素、低級アルキル、アリール
低級アルキル、アリール、フォルミル又は低級アルカノ
イルであって； R9、R11及びR7は独立に水素又は低級アルキルである
か又はR9とR11はそれらが結合している炭素原子と一緒
になりフェニル環を形成するか、又はR9とR10はそれら
が結合している炭素原子と一緒になりフェニル基を形成
するか又はR7とR10はそれらが結合している炭素原子と
一緒になりフェニル基を形成してよく； Ａは（CR4R5）n3、低級シクロアルキル、アリール、
又は化学結合であって； R4及びR5のそれぞれは独立して水素又は低級アルキル
であって； R12及びR13は独立に水素、又はヒドロキシ、メルカプ
ト、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、
カルボキシ又はカルボ低級アルコキシで置換された或い
は置換されていない低級アルキルであるか又はR12とR13
はそれらが結合している窒素原子と一緒になり３から６
員の複素環を形成してよく； Ｄは化学結合、又はNR12と一緒になり５又は６員の複
素環を形成してよく； n1及びn2は独立して０、１、又は２であって且つn3は
０、１、２、３、４又は５である。）を有する化合物に
関する。
キル、アリール（aryl）、低級アルカノイル、フォルミ
ル、ハロゲン、ニトロ、NR2R3、OR1、シアノ、CO2H、CO
NR1R2、SO2NR1R2又はSR1であって； R1、R2及びR3は独立に水素、低級アルキル、アリール
低級アルキル、アリール、フォルミル又は低級アルカノ
イルであって； R9、R11及びR7は独立に水素又は低級アルキルである
か又はR9とR11はそれらが結合している炭素原子と一緒
になりフェニル環を形成するか、又はR9とR10はそれら
が結合している炭素原子と一緒になりフェニル基を形成
するか又はR7とR10はそれらが結合している炭素原子と
一緒になりフェニル基を形成してよく； Ａは（CR4R5）n3、低級シクロアルキル、アリール、
又は化学結合であって； R4及びR5のそれぞれは独立して水素又は低級アルキル
であって； R12及びR13は独立に水素、又はヒドロキシ、メルカプ
ト、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、
カルボキシ又はカルボ低級アルコキシで置換された或い
は置換されていない低級アルキルであるか又はR12とR13
はそれらが結合している窒素原子と一緒になり３から６
員の複素環を形成してよく； Ｄは化学結合、又はNR12と一緒になり５又は６員の複
素環を形成してよく； n1及びn2は独立して０、１、又は２であって且つn3は
０、１、２、３、４又は５である。）を有する化合物に
関する。
これらの化合物は該化合物の有効抗腫瘍量を投与する
ことにより哺乳類を含む動物のガンの治療に有用であ
る。
ことにより哺乳類を含む動物のガンの治療に有用であ
る。
上に述べたように本発明は1,2−ジヒドロ−3H−ジベ
ンズ（デ）イソキノリン−1,3−ジオン誘導体に関す
る。環構造は種々の部位に置換基を有してよく、種々の
誘導体を理解する手助けにジベンズイソキノリン構造に
関する命名は次に示されるものとする。
ンズ（デ）イソキノリン−1,3−ジオン誘導体に関す
る。環構造は種々の部位に置換基を有してよく、種々の
誘導体を理解する手助けにジベンズイソキノリン構造に
関する命名は次に示されるものとする。
ここで単独で或いは他と組み合わせて用いられる「ア
ルキル」なる用語は１から６の炭素原子を有する炭素鎖
である。アルキル基は直鎖であっても分枝した鎖であっ
てもよい。これにはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、アミル、ｎ−ヘキシルその他等
の基が含まれる。好ましいアルキル基はメチルである。
ルキル」なる用語は１から６の炭素原子を有する炭素鎖
である。アルキル基は直鎖であっても分枝した鎖であっ
てもよい。これにはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、アミル、ｎ−ヘキシルその他等
の基が含まれる。好ましいアルキル基はメチルである。
単独で或いは他と組み合わせて用いられる「アリー
ル」なる用語は６から10の環上炭素原子を有する芳香族
の単環又は二環構造で総炭素原子数が15までのものであ
る。これにはフェニル、−ナフチル又はβ−ナフチル等
の構造物が含まれる。好ましいアリール基はフェニルで
ある。
ル」なる用語は６から10の環上炭素原子を有する芳香族
の単環又は二環構造で総炭素原子数が15までのものであ
る。これにはフェニル、−ナフチル又はβ−ナフチル等
の構造物が含まれる。好ましいアリール基はフェニルで
ある。
「アリール低級アルキル」なる用語はアリール基がメ
チレン、エチレン、プロピレンその他等のアルキレン基
を介してジベンズイソキノリン環に結合するものであ
る。好ましいアリール低級アルキル基はベンジルであ
る。
チレン、エチレン、プロピレンその他等のアルキレン基
を介してジベンズイソキノリン環に結合するものであ
る。好ましいアリール低級アルキル基はベンジルであ
る。
ここで用いられる「アルキレン」は単独で或いは他と
組み合わせて用いられるに関わらずアルキル基が２つの
炭素結合を介して本発明の化合物の主鎖に結合するもの
である。この基は直鎖であっても分枝していてもよい。
これにはメチレン（−CH2−）、エチレン（−CH2−CH2
−）、プロピレン（−CH2−CH2−CH2−）、イソプロピ
レン イソブチレン、ブチレン、sec−ブチレンその他が含ま
れる。
組み合わせて用いられるに関わらずアルキル基が２つの
炭素結合を介して本発明の化合物の主鎖に結合するもの
である。この基は直鎖であっても分枝していてもよい。
これにはメチレン（−CH2−）、エチレン（−CH2−CH2
−）、プロピレン（−CH2−CH2−CH2−）、イソプロピ
レン イソブチレン、ブチレン、sec−ブチレンその他が含ま
れる。
ここで用いられる「アルカノイル」なる用語はオキソ
基で置換されたアルキル基である。オキソ基はどの炭素
原子位置でも置換されうるが、好ましくは１−位でのも
のであってすなわち直接ジベンズイソキノリン環構造に
結合している炭素原子である。この基にはアセチル、プ
ロパノイル、ブタノイルその他が含まれる。好ましい基
はアセチルである。
基で置換されたアルキル基である。オキソ基はどの炭素
原子位置でも置換されうるが、好ましくは１−位でのも
のであってすなわち直接ジベンズイソキノリン環構造に
結合している炭素原子である。この基にはアセチル、プ
ロパノイル、ブタノイルその他が含まれる。好ましい基
はアセチルである。
ここで用いられるハロゲンはフッ素、塩素、臭素又は
ヨウ素である。
ヨウ素である。
「低級シクロアルキル」なる用語は３から６の環炭素
原子を有する単環アルキル基で総炭素原子数が10までの
ものである。この基にはシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルその他が含まれ
る。好ましいシクロアルキル基はシクロペンチル又はシ
クロヘキシルである。
原子を有する単環アルキル基で総炭素原子数が10までの
ものである。この基にはシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルその他が含まれ
る。好ましいシクロアルキル基はシクロペンチル又はシ
クロヘキシルである。
ここで定義される複素環は少なくとも１つの酸素、硫
黄及び窒素を環原子のうちに有する３−６員環であって
且つ全体で４までの環異種原子を有するものである。し
かし好ましくは１又は２の環異種原子のものである。特
に好ましくは１つの環異種原子である。好ましい異種原
子は窒素である。複素環は完全に飽和していても又は部
分的に不飽和があってもよく、又は複素芳香族であって
もよい。好ましくは複素環は５から６の環原子を有す
る。例としてチオフェン、フラン、ピラン、ピロール、
イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、イソチアゾール、フラザン、イソ
オキサゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾ
リジン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラ
ヒドロフラン、テトラゾールその他が含まれる。好まし
い複素環基はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、又
はイミダゾール、ピリジル、又はアジリジニルである。
特に好ましい複素環基はピペリジン及びピロリジンであ
る。
黄及び窒素を環原子のうちに有する３−６員環であって
且つ全体で４までの環異種原子を有するものである。し
かし好ましくは１又は２の環異種原子のものである。特
に好ましくは１つの環異種原子である。好ましい異種原
子は窒素である。複素環は完全に飽和していても又は部
分的に不飽和があってもよく、又は複素芳香族であって
もよい。好ましくは複素環は５から６の環原子を有す
る。例としてチオフェン、フラン、ピラン、ピロール、
イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、イソチアゾール、フラザン、イソ
オキサゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾ
リジン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラ
ヒドロフラン、テトラゾールその他が含まれる。好まし
い複素環基はピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、又
はイミダゾール、ピリジル、又はアジリジニルである。
特に好ましい複素環基はピペリジン及びピロリジンであ
る。
上記式に示されるように側鎖「Ａ−Ｄ−NR12R13」は
ジベンズイソキノリン−1,3−ジオンの２位の窒素に結
合している。この基は （CH2）n3NR12R13（但し式中のn3は１−５であって、R
12及びR13はそれぞれ低級アルキル又は水素である。）
等の直鎖であってよい。或いはR12及びR13はそれらが結
合している窒素原子と一緒になりピロリジン又はピペリ
ジン等の３から６員環を形成してもよい。
ジベンズイソキノリン−1,3−ジオンの２位の窒素に結
合している。この基は （CH2）n3NR12R13（但し式中のn3は１−５であって、R
12及びR13はそれぞれ低級アルキル又は水素である。）
等の直鎖であってよい。或いはR12及びR13はそれらが結
合している窒素原子と一緒になりピロリジン又はピペリ
ジン等の３から６員環を形成してもよい。
さらにNR12はＤと一緒になりピペリジン又はピロリジ
ン等の５から６員の窒素複素環、すなわち （但し式中のR13は上記のとおり。）等であってよい。
ン等の５から６員の窒素複素環、すなわち （但し式中のR13は上記のとおり。）等であってよい。
基R9及びR11は一緒になりアリール環を形成してもよ
い。例えばもしR9及びR11がフェニル環を形成するなら
式Ｉの化合物は次のようになる。
い。例えばもしR9及びR11がフェニル環を形成するなら
式Ｉの化合物は次のようになる。
或いはR10及びR9は一緒になりアリール環すなわちフェ
ニル環を形成してもよい。この場合式Ｉの化合物は次の
ようになるであろう。
ニル環を形成してもよい。この場合式Ｉの化合物は次の
ようになるであろう。
さらにR7及びR10が結合している炭素原子と一緒にな
りフェニル等のアリール基を形成すると式Ｉの化合物は
次のようになる。
りフェニル等のアリール基を形成すると式Ｉの化合物は
次のようになる。
以上全ての構造中のR11、R6、R9、R10、R7、R8、Ａ、
Ｄ、R12、R13、n1及びn2は上記の通りである。
Ｄ、R12、R13、n1及びn2は上記の通りである。
本発明の好ましい実施態様は次の式を有する化合物が
あげられる。
あげられる。
（但し式中のR6、Ａ、Ｄ、R12及びR13は上記の通りであ
る。）。好ましいR6は水素、アミノ、クロロ又はニトロ
である。さらに好ましくはR6は本発明のジベンズイソキ
ノリン−1,3−ジオンの８−、９−、10−又は11−位で
置換されたものである。
る。）。好ましいR6は水素、アミノ、クロロ又はニトロ
である。さらに好ましくはR6は本発明のジベンズイソキ
ノリン−1,3−ジオンの８−、９−、10−又は11−位で
置換されたものである。
好ましいR1、R2及びR3の基は水素又はメチルである。
それゆえNR2R3、OR1、及びSR1基はアミノ、ヒドロキシ
又はメルカプトであることが好ましい。
それゆえNR2R3、OR1、及びSR1基はアミノ、ヒドロキシ
又はメルカプトであることが好ましい。
好ましくはＡはアリール、化学結合又は１−４の炭素
原子を有するアルキレンである。特に好ましくはアルキ
レン基は式（CH2）n3（但し式中のn3は２−３であ
る。）のものである。好ましいアリール基はフェニルで
ある。
原子を有するアルキレンである。特に好ましくはアルキ
レン基は式（CH2）n3（但し式中のn3は２−３であ
る。）のものである。好ましいアリール基はフェニルで
ある。
最も好ましいR12及びR13の基は低級アルキル又はヒド
ロキシで置換された低級アルキルである。NR12がＤと環
を形成しない場合、好ましくはR12及びR13の基は同じで
ある。最も好ましいR12及びR13はメチル又はCH2CH2OHで
ある。
ロキシで置換された低級アルキルである。NR12がＤと環
を形成しない場合、好ましくはR12及びR13の基は同じで
ある。最も好ましいR12及びR13はメチル又はCH2CH2OHで
ある。
好ましくはR10は水素、メチル、メトキシ、クロロ又
はヒドロキシである。
はヒドロキシである。
本発明の特に好ましい実施態様は次の式を有する化合
物である。
物である。
（但し式中R12、R13、n3、R6及びR10は上記の通りであ
ってn4は０又は１である。） 本発明の化合物は当該分野の既知の技術によって製造
されうる。さらに詳しくは本発明の化合物は下記のよう
に式IIのアントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物を式N
H2−Ａ−Ｄ−NR12R13（III）と縮合させることによって
製造されうる。
ってn4は０又は１である。） 本発明の化合物は当該分野の既知の技術によって製造
されうる。さらに詳しくは本発明の化合物は下記のよう
に式IIのアントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物を式N
H2−Ａ−Ｄ−NR12R13（III）と縮合させることによって
製造されうる。
（上式に於いてR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、
R10、R11、R12、R13、Ａ、Ｄ、n1、n2及びn3は上記の通
りである。） この反応は不活性溶媒中で行われるが、該不活性溶媒
は両反応物及び生成物に対して不活性であって且つ両反
応物を溶解させるであろうもの、例えばトルエン、ベン
ゼン、石油エーテル、ヘキサン、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、メタノールやエタノール等のアル
コール等その他である。反応は室温から溶媒の還流温度
までで達成されうる。好ましくは溶媒はトルエンであっ
て、反応は還流温度で縮合が起こるに十分な時間、例え
ば２−24時間で行う。
R10、R11、R12、R13、Ａ、Ｄ、n1、n2及びn3は上記の通
りである。） この反応は不活性溶媒中で行われるが、該不活性溶媒
は両反応物及び生成物に対して不活性であって且つ両反
応物を溶解させるであろうもの、例えばトルエン、ベン
ゼン、石油エーテル、ヘキサン、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、メタノールやエタノール等のアル
コール等その他である。反応は室温から溶媒の還流温度
までで達成されうる。好ましくは溶媒はトルエンであっ
て、反応は還流温度で縮合が起こるに十分な時間、例え
ば２−24時間で行う。
R10がハロゲンのとき、ヒドロキシド及びメトキシド
等の強い求核原子団によるR10の該ハロゲンの求核置換
反応によってその他のR10の代表的な基が製造される。
等の強い求核原子団によるR10の該ハロゲンの求核置換
反応によってその他のR10の代表的な基が製造される。
R8又はR6上にNH2、OH又はSR1等の反応性の基がある場
合、これらの基は当該分野に既知の保護基で保護されて
もよい。「プロテクティブグループインオーガニックシ
ンセシス（Protective groups in Organic Synthesi
s）」、ティダブリュグリーン、ジョンウイリーアンド
ソン（T.W.Greene,John Wiley and Sons）、ニューヨー
ク、ニューヨーク、1981にはこうした保護基が数多く記
載されており、その内容をここに参考として含むものと
する。例えばR8又はR6がNH2の場合にそれはＮ−フォル
ミル、Ｎ−アセチル等その他の基で保護されうる。
合、これらの基は当該分野に既知の保護基で保護されて
もよい。「プロテクティブグループインオーガニックシ
ンセシス（Protective groups in Organic Synthesi
s）」、ティダブリュグリーン、ジョンウイリーアンド
ソン（T.W.Greene,John Wiley and Sons）、ニューヨー
ク、ニューヨーク、1981にはこうした保護基が数多く記
載されており、その内容をここに参考として含むものと
する。例えばR8又はR6がNH2の場合にそれはＮ−フォル
ミル、Ｎ−アセチル等その他の基で保護されうる。
或いはこれらの反応性の基は縮合の起きた後に環上で
置換させることもできる。次の図はその例である。
置換させることもできる。次の図はその例である。
（但し図中のＡ、Ｄ、R12及びR13は上記の通りであ
る。） アントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物（II A）を
硝酸でニトロ化して、次にアミンと縮合させて、ニトロ
化ベンジズ−イソキノリン−1,3−ジオン誘導体を形成
させる。この該ニトロ化化合物を次にH2/Pd、又はH2/Pt
その他等の還元剤で還元して対応するアミンを形成させ
る。
る。） アントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物（II A）を
硝酸でニトロ化して、次にアミンと縮合させて、ニトロ
化ベンジズ−イソキノリン−1,3−ジオン誘導体を形成
させる。この該ニトロ化化合物を次にH2/Pd、又はH2/Pt
その他等の還元剤で還元して対応するアミンを形成させ
る。
別の例として式Ｉの化合物（但し式中のＡ、Ｄ、R1、
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、n1、n2及びn3
は上記の通りであって、R6はSO2NH2である。）は、次の
ように形成させることができる。
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、n1、n2及びn3
は上記の通りであって、R6はSO2NH2である。）は、次の
ように形成させることができる。
式Ｉの化合物（但し式中のＡ、Ｄ、R8、R10、R1、
R2、R3、R9、R11、R7、R4、R5、R12及びR13は上記の通
りであって、R6は水素である。）をクロロスルホン酸
（ClSO3H）と反応させ続いてNR12R13を付加して上記化
合物を形成させる。
R2、R3、R9、R11、R7、R4、R5、R12及びR13は上記の通
りであって、R6は水素である。）をクロロスルホン酸
（ClSO3H）と反応させ続いてNR12R13を付加して上記化
合物を形成させる。
またアントラセン1,9−ジカルボン酸無水物（II）は
当該分野に既知の技術によって製造されうる。その例と
なる反応工程を次に示す。
当該分野に既知の技術によって製造されうる。その例と
なる反応工程を次に示す。
（但し式中のR11、R6、R9、R10、R9、R8、n1、及びn2は
上記の通りである。） アントラセン誘導体IIはイーディバーグマン（E.D.Be
rgmann）及びアール、イカン（R.Ikan）、ジャーナルオ
ブオーガニックケミカル（J.Org.Chem.）、23、907（19
58）に記載される方法に従いアントラセンをオキザリル
クロライドで処理して、次に過酸化水素で酸化処理をし
て製造した。
上記の通りである。） アントラセン誘導体IIはイーディバーグマン（E.D.Be
rgmann）及びアール、イカン（R.Ikan）、ジャーナルオ
ブオーガニックケミカル（J.Org.Chem.）、23、907（19
58）に記載される方法に従いアントラセンをオキザリル
クロライドで処理して、次に過酸化水素で酸化処理をし
て製造した。
５−置換の式Ｉの化合物はまた対応する５−置換イン
ダノン類からの合成により製造されうる。例えば５−ニ
トロインダノンは水素化ホウ素ナトリウム続いてトリフ
ェニルホスフィンジブロマイドで処理して１−ブロモ−
５−ニトロインダンを与えるがこれはエーテル中のマグ
ネシウムでグリニャール試薬になる。２−シクロヘキセ
ノン及びヨウ化銅（Ｉ）の付加反応で１−（シクロヘキ
サノン−３−イル）−５−ニトロインダンを与える。こ
の生成物はギ酸エチル及びナトリウムエチラートにより
そのヒドロキシメチレン誘導体へ転化されて、そしてポ
リリン酸存在下の環化反応によって７−ニトロ−４−オ
キソ−1,2,3,4,86,11a−ヘキサヒドロシクロペンタノア
ントラセンを与え、これは水素化ホウ素ナトリウムで還
元して３−ニトロ−1,9−シクロペンタノアントラセン
を与え、続いてジクロロジシアノベンゾキノンで処理を
する。この生成物を重クロム酸ナトリウムで酸化してか
ら酸性化すると５−ニトロ−1,9−ジカルボン酸無水物
を与えるが、これはジメチルエチレンジアミン等のアミ
ンで処理して所望の５−置換の式Ｉ化合物を得る。この
化合物のニトロ基はH2/Pd又はH2/Pt等の当該分野に既知
の技術を用いて接触還元されえてアミンとなりうる。こ
のアミンは無水酢酸等のアセチル化試薬を用いてアセチ
ル化されうる。こうした変換を次に示す。
ダノン類からの合成により製造されうる。例えば５−ニ
トロインダノンは水素化ホウ素ナトリウム続いてトリフ
ェニルホスフィンジブロマイドで処理して１−ブロモ−
５−ニトロインダンを与えるがこれはエーテル中のマグ
ネシウムでグリニャール試薬になる。２−シクロヘキセ
ノン及びヨウ化銅（Ｉ）の付加反応で１−（シクロヘキ
サノン−３−イル）−５−ニトロインダンを与える。こ
の生成物はギ酸エチル及びナトリウムエチラートにより
そのヒドロキシメチレン誘導体へ転化されて、そしてポ
リリン酸存在下の環化反応によって７−ニトロ−４−オ
キソ−1,2,3,4,86,11a−ヘキサヒドロシクロペンタノア
ントラセンを与え、これは水素化ホウ素ナトリウムで還
元して３−ニトロ−1,9−シクロペンタノアントラセン
を与え、続いてジクロロジシアノベンゾキノンで処理を
する。この生成物を重クロム酸ナトリウムで酸化してか
ら酸性化すると５−ニトロ−1,9−ジカルボン酸無水物
を与えるが、これはジメチルエチレンジアミン等のアミ
ンで処理して所望の５−置換の式Ｉ化合物を得る。この
化合物のニトロ基はH2/Pd又はH2/Pt等の当該分野に既知
の技術を用いて接触還元されえてアミンとなりうる。こ
のアミンは無水酢酸等のアセチル化試薬を用いてアセチ
ル化されうる。こうした変換を次に示す。
塩基性窒素を有する本発明の化合物は有機、無機の両
方の酸と塩を形成する。特に価値あるものに製薬学上許
容しうる塩があり、特には投与形態で該塩の水溶性を高
めたものが最も優れており、その水性系における投与に
基づくものが特に有用である。製薬学上は許容されえな
い酸とから形成された塩であってもまた塩基性窒素を含
有する本新規化合物の分離及び精製には有用である。そ
の塩には塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、リン酸、酢酸、マレイン
酸、マロン酸、酒石酸その他との各塩が含まれる。
方の酸と塩を形成する。特に価値あるものに製薬学上許
容しうる塩があり、特には投与形態で該塩の水溶性を高
めたものが最も優れており、その水性系における投与に
基づくものが特に有用である。製薬学上は許容されえな
い酸とから形成された塩であってもまた塩基性窒素を含
有する本新規化合物の分離及び精製には有用である。そ
の塩には塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、リン酸、酢酸、マレイン
酸、マロン酸、酒石酸その他との各塩が含まれる。
本発明の化合物は所望のルートすなわち経口投与、静
脈投与、筋肉内投与又は皮下投与といった投薬形態に合
わせた種々の形態で宿主に投与することができる。
脈投与、筋肉内投与又は皮下投与といった投薬形態に合
わせた種々の形態で宿主に投与することができる。
例えば、不活性溶媒又は同化しうる可食性担体と共に
活性化合物を経口投与してよく、又は固い或いは柔らか
い殻のゼラチンカプセル中に封じられてよく、又は錠剤
に圧縮されてよく、又は食事療法の食物に直接加えても
よい。経口治療投与には活性化合物を賦型剤と共に摂取
可能な錠剤、口内経皮剤、トローチ、カプセル、シロッ
プ剤、懸濁液、エリキシール、ウエハース等にして用い
てよい。こうした組成物及び調製物は少なくとも0.1％
の活性化合物含有しているべきである。組成物及び調製
物の百分率は勿論変更してもよいが便宜的には単位当り
約２から約60重量％の間であってよい。このような治療
に用いられる組成物の活性化合物の量は好適な服薬量が
得られるようにすべきである。本発明に従った好ましい
組成物又は調製物は１経口服薬量単位中におよそ50と30
0mgの間の活性化合物を含有するよう製造される。
活性化合物を経口投与してよく、又は固い或いは柔らか
い殻のゼラチンカプセル中に封じられてよく、又は錠剤
に圧縮されてよく、又は食事療法の食物に直接加えても
よい。経口治療投与には活性化合物を賦型剤と共に摂取
可能な錠剤、口内経皮剤、トローチ、カプセル、シロッ
プ剤、懸濁液、エリキシール、ウエハース等にして用い
てよい。こうした組成物及び調製物は少なくとも0.1％
の活性化合物含有しているべきである。組成物及び調製
物の百分率は勿論変更してもよいが便宜的には単位当り
約２から約60重量％の間であってよい。このような治療
に用いられる組成物の活性化合物の量は好適な服薬量が
得られるようにすべきである。本発明に従った好ましい
組成物又は調製物は１経口服薬量単位中におよそ50と30
0mgの間の活性化合物を含有するよう製造される。
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルその他はさらに次の
ものを含有してよい。すなわちトラガカントゴム、アカ
シア、コーンスターチ又はゼラチン等のバインザー；リ
ン酸二カルシウム等の賦型剤；コーンスターチ、ポテト
スターチ、アルギン酸その他の崩壊剤；ステアリン酸マ
グネシウム等の潤滑剤；及びスクロース、ラクトース又
はサッカリン等の甘味剤、これには冬緑油（wintergree
n oil）、ペパーミント、チェリー香料等のフレーバー
剤を添加して風味付けてもよい；などである。服薬量単
位形態がカプセルならばそれは上記種類のものに加えて
液体担体を含有してもよい。また服薬量単位の物理的形
態を修飾する種々のコーティング剤又はその他を含んで
もよい。例えば錠剤、丸薬又はカプセルはシェラック、
砂糖又はその両方でコートされてよい。シロップ又はエ
リキシールには活性化合物、甘味料としてのスクロー
ス、保存料としてのメチル又はプロピルパラベン、色
素、及びチェリーやオレンジ等の香料を含んでよい。勿
論服薬量形態の製造に用いられる原料は製薬学上純粋で
且つ使用される量において実質的に無毒なものであるべ
きである。さらに活性化合物は徐放性調製物及び製剤中
に導入されてもよい。
ものを含有してよい。すなわちトラガカントゴム、アカ
シア、コーンスターチ又はゼラチン等のバインザー；リ
ン酸二カルシウム等の賦型剤；コーンスターチ、ポテト
スターチ、アルギン酸その他の崩壊剤；ステアリン酸マ
グネシウム等の潤滑剤；及びスクロース、ラクトース又
はサッカリン等の甘味剤、これには冬緑油（wintergree
n oil）、ペパーミント、チェリー香料等のフレーバー
剤を添加して風味付けてもよい；などである。服薬量単
位形態がカプセルならばそれは上記種類のものに加えて
液体担体を含有してもよい。また服薬量単位の物理的形
態を修飾する種々のコーティング剤又はその他を含んで
もよい。例えば錠剤、丸薬又はカプセルはシェラック、
砂糖又はその両方でコートされてよい。シロップ又はエ
リキシールには活性化合物、甘味料としてのスクロー
ス、保存料としてのメチル又はプロピルパラベン、色
素、及びチェリーやオレンジ等の香料を含んでよい。勿
論服薬量形態の製造に用いられる原料は製薬学上純粋で
且つ使用される量において実質的に無毒なものであるべ
きである。さらに活性化合物は徐放性調製物及び製剤中
に導入されてもよい。
また活性化合物は非経口的に又は腹腔内に投与されて
もよい。遊離塩基又は製薬学上許容しうる塩である活性
化合物の溶液はヒドロキシプロピルセルロース等の界面
活性剤と好適に混合された水で製造されうる。さらに分
散剤はグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及
びそれらの混合物中、及び油中で製造しうる。通常の保
存及び使用条件下ではこれらの調製物に保存料を含有さ
せて微生物の成長を阻止させる。
もよい。遊離塩基又は製薬学上許容しうる塩である活性
化合物の溶液はヒドロキシプロピルセルロース等の界面
活性剤と好適に混合された水で製造されうる。さらに分
散剤はグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及
びそれらの混合物中、及び油中で製造しうる。通常の保
存及び使用条件下ではこれらの調製物に保存料を含有さ
せて微生物の成長を阻止させる。
注射用に好適な製薬学的形態としては無菌水溶液ある
いは分散液、あるいは滅菌注射用溶液又は分散液を用時
調製できる無菌粉末があげられる。全ての場合該形態は
滅菌され且つ容易なシリンジ操作性を有するよう流動性
でなければならない。また製造及び保存条件下で安定で
あってよく且つ細菌やカビ等の微生物の汚染から保護さ
れなければならない。担体は例えば、水、エタノール、
ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコー
ル及び液体ポリエチレングリコールその他）、これらの
適当な混合物を含有する溶媒又は分散剤、及び植物油で
あってよい。例えばレシチン等のコーティングを用い
て、或いは分散剤の場合は必要な粒子径のものを用いて
及び界面活性剤を用いて適切な流動性が保持されえる。
さらにパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソ
ルビン酸、チメロサールその他等の種々の抗細菌剤又は
抗菌剤を用いて微生物の作用を妨げることができよう。
多くの場合、砂糖や塩化ナトリウム等の等張化剤を含有
させることが好ましいであろう。モノステアリン酸アル
ミニウム及びゼラチン等の吸収を遅らせる試薬を該調製
物中に含有させることで注射用調製物の吸収を持続させ
ることができる。
いは分散液、あるいは滅菌注射用溶液又は分散液を用時
調製できる無菌粉末があげられる。全ての場合該形態は
滅菌され且つ容易なシリンジ操作性を有するよう流動性
でなければならない。また製造及び保存条件下で安定で
あってよく且つ細菌やカビ等の微生物の汚染から保護さ
れなければならない。担体は例えば、水、エタノール、
ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコー
ル及び液体ポリエチレングリコールその他）、これらの
適当な混合物を含有する溶媒又は分散剤、及び植物油で
あってよい。例えばレシチン等のコーティングを用い
て、或いは分散剤の場合は必要な粒子径のものを用いて
及び界面活性剤を用いて適切な流動性が保持されえる。
さらにパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソ
ルビン酸、チメロサールその他等の種々の抗細菌剤又は
抗菌剤を用いて微生物の作用を妨げることができよう。
多くの場合、砂糖や塩化ナトリウム等の等張化剤を含有
させることが好ましいであろう。モノステアリン酸アル
ミニウム及びゼラチン等の吸収を遅らせる試薬を該調製
物中に含有させることで注射用調製物の吸収を持続させ
ることができる。
滅菌注射溶液は上に列挙した種々のその他成分を含む
適切な溶媒中に必要量の活性化合物を導入して製造され
る。一般に分散剤は基本的分散液媒体及び上に列挙した
ものから必要なその他成分を含有する滅菌担体に種々の
滅菌剤活性成分を導入して製造される。滅菌注射用溶液
の製造用の滅菌粉末の場合に好ましい製造方法は真空乾
燥及び凍結乾燥技術であってこれらにより予め滅菌ろ過
された溶液から活性成分及び所望の付加成分の粉末を得
る。
適切な溶媒中に必要量の活性化合物を導入して製造され
る。一般に分散剤は基本的分散液媒体及び上に列挙した
ものから必要なその他成分を含有する滅菌担体に種々の
滅菌剤活性成分を導入して製造される。滅菌注射用溶液
の製造用の滅菌粉末の場合に好ましい製造方法は真空乾
燥及び凍結乾燥技術であってこれらにより予め滅菌ろ過
された溶液から活性成分及び所望の付加成分の粉末を得
る。
以下の実施例によってさらに本発明の説明をすすめ
る。これらの実施例は単に説明の便宜のために用意した
ものであって、本発明はこれによる何らの制限をうける
ものではない。
る。これらの実施例は単に説明の便宜のために用意した
ものであって、本発明はこれによる何らの制限をうける
ものではない。
実施例１ アントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物の製造 100ml無水酢酸中6.5gアントラセン−1,9−ジカルボン
酸（イーディバーグマン（E.D.Bergmann）、及びアー
ル．イカン（R.Ikan）、ジャーナルオブオーガニックケ
ミカル（J.Org.Chem.）、23、907（1958））の懸濁液を
加熱して３時間還流した。混合物を冷却して橙色の沈澱
物をろ過により回収し、エーテルで洗浄してから空気中
で乾燥して標題の化合物5.1g（68％）を得た。ジメチル
スルホキシド又はトルエン中から再結晶法により、融点
289−290℃の橙色の板を得た。
酸（イーディバーグマン（E.D.Bergmann）、及びアー
ル．イカン（R.Ikan）、ジャーナルオブオーガニックケ
ミカル（J.Org.Chem.）、23、907（1958））の懸濁液を
加熱して３時間還流した。混合物を冷却して橙色の沈澱
物をろ過により回収し、エーテルで洗浄してから空気中
で乾燥して標題の化合物5.1g（68％）を得た。ジメチル
スルホキシド又はトルエン中から再結晶法により、融点
289−290℃の橙色の板を得た。
実施例２ ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−3H−ジベンズ（deh）−イソキノリン−1,3−ジオ
ン（１） 25mlトルエン中248mg（１ミリモル）のアントラセン
−1,9−ジカルボン酸無水物の懸濁液を106mg（1.2ミリ
モル）のN,N−ジメチルエチレンジアミンで処理した。
混合物を４時間還流した。清澄な黄色反応溶液を減圧下
に濃縮して油状残渣を得たが、さらにこれをシリカゲル
カラム上でクロロホルム−メタノール（9.5:0.5又は9:
1）を溶媒として分離して標題の化合物245mg（77％）を
得た。トルエンから再結晶させてたものは融点が126−1
28℃であって且つ後続の分析に供した。1 H NMR （d6DMSO,TS），δ値はppm. 2.3（s,6,N−CH3）,2.4−2.65（t,2,N−CH2）,4.0−4.2
5（t,2,CON−CH2）,7.55−7.9（m,3,プロトン５＋９＋1
0）,8.05−8.20（d,1,H−８）,8.3−8.5（ｔ＜＜ｄオー
バーｄ＞＞,2,H−４＋Ｈ−６）,8.9（s,1,H−７）,9.6
−9.8（d,1,H−11）． 実施例３ ２−［２′−（Ｎ−ピロリジノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン
（８） 10mlトルエン中500mg（2.02ミリモル）のアントラセ
ン−1,9−ジカルボン酸無水物懸濁液を250mg（2.20ミリ
モル）の１−（２−アミノエチル）ピロリジンで処理し
た。混合物を一晩還流した。デカンテーションしてレジ
ンから清澄な反応溶液を分離し次に室温まで冷却した。
結晶状黄色の沈澱物（640mg、92％）を回収し、1:1のヘ
キサン：トルエン中から再結晶させて融点162−164℃で
あって次の分析値を有する黄色の結晶を得た。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 1.65−1.95（m,4,−CH2−）,2.5−3.0（m,6,N−CH2）,
4.35−4.55（t,2,CON−CH2）,7.53−7.9（m,3,H−５＋
Ｈ−９＋Ｈ−10）,8.0−8.1（d,1,H−８）,8.23−8.33
（d,1,H−４）,8.65−8.75（ｓオーバーd,2,H−６＋Ｈ
−７）,9.9−10.0（d,1,H−11）． 実施例４ ２−［２′−（Ｎ−ピペリジノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン
（７） 10mlトルエン中500mg（2.02ミリモル）のアントラセ
ン−1,9−ジカルボン酸無水物懸濁液を283mg（2.21ミリ
モル）の１−（２−アミノエチル）ピペリジンで処理し
た。混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。デカンテー
ションによりタール状物質から清澄な反応溶液を分離し
た。そして室温まで冷却した。沈澱した暗黄色の固体を
回収し（715mg、99％）、1:1のヘキサン：トルエンの混
合物中から再結晶させて得られた黄色の結晶は融点が17
1−173℃で次の分析値を有していた。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 1.1−1.8（m,6,−CH2−）,2.5−2.9（m,6,N−CH2）,4.3
5−4.55（t,2,CON−CH2）,7.55−7.90（m,3,H−５＋Ｈ
−９＋Ｈ−10）,8.05−8.15（d,1,H−８）,8.25−8.35
（d,1,H−４）,8.65−8.75（ｓオーバーd,2,H−６＋Ｈ
−７）,9.9−10.0（d,2,H−11）． 実施例５ ２−（１′−エチル−３′−ピペリジニル）−1,2−ジ
ヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオ
ン（９） 10mlトルエン中600mg（2.42ミリモル）のアントラセ
ン−1,9−ジヒドロカルボン酸無水物懸濁液を343mg（2.
68ミリモル）の３−アミノ−１−エチルピペリジンで処
理した。混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。デカン
テーションによりタール状物質から清澄な反応溶液を分
離した。トルエンを蒸発させて800mg（92％）の明褐色
の固体を得た。これをヘキサン−トルエン（2:1）の混
合物から再結晶させて標題の化合物を淡黄色の結晶とし
て得た。融点は163−165℃で次の分析値を有していた。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 1.05−1.20（t,3,CH3）,1.3−2.2（m,4,−CH2−）,2.25
−2.75（m,4,N−CH2エンドサイクリック）,2.9−3.1
（m,2,N−CH2エキソサイクリック）,5.2−5.62（m,1,CO
N−CH）,7.5−7.9（m,3,H−５＋Ｈ−９＋Ｈ−10）,8.0
−8.10（d,1,H−８）,8.25−8.35（d,1,H−４）,8.65−
8.75（ｓオーバーd,2,H−６＋Ｈ−７）,9.85−9.95（d,
1,H−11）． 実施例６ ２−［３′−（ジエタノールアミノ）アミノプロピル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン（12） 45ml乾燥トルエン中248mg（１ミリモル）のアントラ
セン−1,9−ジカルボン酸無水物懸濁液を1ml無水エタノ
ール中194mg（1.2ミリモル）のＮ−（３−アミノプロピ
ル）ジエタノールアミンで処理した。混合物を窒素雰囲
気下で７時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ
ゲルカラム上でクロロホルム−メタノール（8:2）を溶
媒として用いて分離して311mg（79％）の標題化合物を
得た。これをトルエンから再結晶させて融点が139−141
℃及び次の分析値を有する黄色の針状物を得た。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 1.8−2.1（クイント,2,−CH2−）,2.65−2.8（m,6,N−C
H2）,3.68−3.78（t,4,CH2−OH）,3.0−3.3（br,2,O
H）,4.2−4.4（t,2,CON−CH2）,7.5−7.85（m,3,H−５
＋Ｈ−９＋Ｈ−10）,7.95−8.05（d,1,H−８）,8.15−
8.25（d,1,H−４）,8.6−8.7（ｓオーバーd,2,H−６＋
Ｈ−７）,9.75−9.85（d,1,H−11）． 実施例７ ２−［３′−（ジメチルアミノ）プロピル］−1,2−ジ
ヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオ
ン（11） 15mlトルエン中600mg（2.42ミリモル）のアントラセ
ン−1,9−ジカルボン酸無水物懸濁液を280mg（2.75ミリ
モル）の３−ジメチルアミノプロピルアミンで処理し
た。混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。デカンテー
ションによりタール状物質から清澄な反応溶液を分離し
た。溶媒を蒸発させて標題の化合物715mg（89％）を得
たがこれをヘキサン−トルエン（2:1）の混合物から再
結晶させると融点111−113℃及び次の分析値を有する黄
色の針状物を得た。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 1.9−2.15（クイント,2,−CH2−）,2.3（s,6,N−CH3）,
2.4−2.6（t,2,N−CH2）,4.2−4.4（t,2,CON−CH2）,7.
48−7.85（m,3,H−５＋Ｈ−９＋Ｈ−10）,7.95−8.05
（d,1,H−８）,8.2−8.3（d,1,H−４）,8.60−8.70（ｓ
オーバーd,2,H−６＋Ｈ−７）,9.85−9.995（d,1,H−1
1）． 実施例８ ２−（４′−ジメチルアミノフェニル）−1,2−ジヒド
ロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン
（10） 40ml無水エタノール中300mg（1.21ミリモル）のアン
トラセン−1,9−ジカルボン酸無水物懸濁液を10ml無水
エタノール中496mg（3.65ミリモル）のN,N−ジメチル−
ｐ−フェニレンジアミンで処理した。窒素雰囲気下で24
時間還流した後、20ml乾燥トルエンを加えて混合物をさ
らに72時間還流した。不溶性の黄色固体をろ過して空気
乾燥した。これを100mlジオキサン中で沸騰させて未反
応の無水物である不溶性物質（110mg）をろ過した。ろ
過、蒸発させて標題の化合物230mg（反応したものの82
％）を得たがこれをジオキサンから再結晶させて融点33
2−334℃で次の分析値を有する黄色の針状物を得た。1 H NMR （d6DMSO,TS），δ値はppm. 3.18（s,6,N−CH3）,7.37−7.43（t,1,H−９）,7.47−
7.61（ｍ＜＜ｄオーバーｔ＞＞,4,H−５＋Ｈ−10＋Ｈ−
３′＋Ｈ−５′）,7.69−7.72（d,2,H−２′＋Ｈ−
６′）,7.89−7.92（d,1,H−８）,8.18−8.22（d,1,H−
４）,8.41−8.44（d,1,H−６）,8.65（s,1,H−７）,9.5
0−9.56（d,1,H−11）． 実施例９ ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−８−ニトロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン
−1,3−ジオン（13）及び２−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−11−ニトロ−2H−ジベ
ンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン（２） 25ml濃硫酸中416mg（1.68ミリモル）のアントラセン
−1,9−ジカルボン酸無水物の攪拌溶液を温度−10から
−12℃で1ml濃硫酸中155mlの70％硝酸（1.7ミリモル）
溶液で処理した。添加終了後15分間攪拌を続けてから混
合物を氷水上に注いだ。この結果生じた黄色の沈澱すな
わちモノニトロ誘導体の異性体混合物を水で十分洗浄し
てから空気中で乾燥して直接次工程に供した。
ドロ−3H−ジベンズ（deh）−イソキノリン−1,3−ジオ
ン（１） 25mlトルエン中248mg（１ミリモル）のアントラセン
−1,9−ジカルボン酸無水物の懸濁液を106mg（1.2ミリ
モル）のN,N−ジメチルエチレンジアミンで処理した。
混合物を４時間還流した。清澄な黄色反応溶液を減圧下
に濃縮して油状残渣を得たが、さらにこれをシリカゲル
カラム上でクロロホルム−メタノール（9.5:0.5又は9:
1）を溶媒として分離して標題の化合物245mg（77％）を
得た。トルエンから再結晶させてたものは融点が126−1
28℃であって且つ後続の分析に供した。1 H NMR （d6DMSO,TS），δ値はppm. 2.3（s,6,N−CH3）,2.4−2.65（t,2,N−CH2）,4.0−4.2
5（t,2,CON−CH2）,7.55−7.9（m,3,プロトン５＋９＋1
0）,8.05−8.20（d,1,H−８）,8.3−8.5（ｔ＜＜ｄオー
バーｄ＞＞,2,H−４＋Ｈ−６）,8.9（s,1,H−７）,9.6
−9.8（d,1,H−11）． 実施例３ ２−［２′−（Ｎ−ピロリジノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン
（８） 10mlトルエン中500mg（2.02ミリモル）のアントラセ
ン−1,9−ジカルボン酸無水物懸濁液を250mg（2.20ミリ
モル）の１−（２−アミノエチル）ピロリジンで処理し
た。混合物を一晩還流した。デカンテーションしてレジ
ンから清澄な反応溶液を分離し次に室温まで冷却した。
結晶状黄色の沈澱物（640mg、92％）を回収し、1:1のヘ
キサン：トルエン中から再結晶させて融点162−164℃で
あって次の分析値を有する黄色の結晶を得た。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 1.65−1.95（m,4,−CH2−）,2.5−3.0（m,6,N−CH2）,
4.35−4.55（t,2,CON−CH2）,7.53−7.9（m,3,H−５＋
Ｈ−９＋Ｈ−10）,8.0−8.1（d,1,H−８）,8.23−8.33
（d,1,H−４）,8.65−8.75（ｓオーバーd,2,H−６＋Ｈ
−７）,9.9−10.0（d,1,H−11）． 実施例４ ２−［２′−（Ｎ−ピペリジノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン
（７） 10mlトルエン中500mg（2.02ミリモル）のアントラセ
ン−1,9−ジカルボン酸無水物懸濁液を283mg（2.21ミリ
モル）の１−（２−アミノエチル）ピペリジンで処理し
た。混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。デカンテー
ションによりタール状物質から清澄な反応溶液を分離し
た。そして室温まで冷却した。沈澱した暗黄色の固体を
回収し（715mg、99％）、1:1のヘキサン：トルエンの混
合物中から再結晶させて得られた黄色の結晶は融点が17
1−173℃で次の分析値を有していた。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 1.1−1.8（m,6,−CH2−）,2.5−2.9（m,6,N−CH2）,4.3
5−4.55（t,2,CON−CH2）,7.55−7.90（m,3,H−５＋Ｈ
−９＋Ｈ−10）,8.05−8.15（d,1,H−８）,8.25−8.35
（d,1,H−４）,8.65−8.75（ｓオーバーd,2,H−６＋Ｈ
−７）,9.9−10.0（d,2,H−11）． 実施例５ ２−（１′−エチル−３′−ピペリジニル）−1,2−ジ
ヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオ
ン（９） 10mlトルエン中600mg（2.42ミリモル）のアントラセ
ン−1,9−ジヒドロカルボン酸無水物懸濁液を343mg（2.
68ミリモル）の３−アミノ−１−エチルピペリジンで処
理した。混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。デカン
テーションによりタール状物質から清澄な反応溶液を分
離した。トルエンを蒸発させて800mg（92％）の明褐色
の固体を得た。これをヘキサン−トルエン（2:1）の混
合物から再結晶させて標題の化合物を淡黄色の結晶とし
て得た。融点は163−165℃で次の分析値を有していた。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 1.05−1.20（t,3,CH3）,1.3−2.2（m,4,−CH2−）,2.25
−2.75（m,4,N−CH2エンドサイクリック）,2.9−3.1
（m,2,N−CH2エキソサイクリック）,5.2−5.62（m,1,CO
N−CH）,7.5−7.9（m,3,H−５＋Ｈ−９＋Ｈ−10）,8.0
−8.10（d,1,H−８）,8.25−8.35（d,1,H−４）,8.65−
8.75（ｓオーバーd,2,H−６＋Ｈ−７）,9.85−9.95（d,
1,H−11）． 実施例６ ２−［３′−（ジエタノールアミノ）アミノプロピル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン（12） 45ml乾燥トルエン中248mg（１ミリモル）のアントラ
セン−1,9−ジカルボン酸無水物懸濁液を1ml無水エタノ
ール中194mg（1.2ミリモル）のＮ−（３−アミノプロピ
ル）ジエタノールアミンで処理した。混合物を窒素雰囲
気下で７時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ
ゲルカラム上でクロロホルム−メタノール（8:2）を溶
媒として用いて分離して311mg（79％）の標題化合物を
得た。これをトルエンから再結晶させて融点が139−141
℃及び次の分析値を有する黄色の針状物を得た。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 1.8−2.1（クイント,2,−CH2−）,2.65−2.8（m,6,N−C
H2）,3.68−3.78（t,4,CH2−OH）,3.0−3.3（br,2,O
H）,4.2−4.4（t,2,CON−CH2）,7.5−7.85（m,3,H−５
＋Ｈ−９＋Ｈ−10）,7.95−8.05（d,1,H−８）,8.15−
8.25（d,1,H−４）,8.6−8.7（ｓオーバーd,2,H−６＋
Ｈ−７）,9.75−9.85（d,1,H−11）． 実施例７ ２−［３′−（ジメチルアミノ）プロピル］−1,2−ジ
ヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオ
ン（11） 15mlトルエン中600mg（2.42ミリモル）のアントラセ
ン−1,9−ジカルボン酸無水物懸濁液を280mg（2.75ミリ
モル）の３−ジメチルアミノプロピルアミンで処理し
た。混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。デカンテー
ションによりタール状物質から清澄な反応溶液を分離し
た。溶媒を蒸発させて標題の化合物715mg（89％）を得
たがこれをヘキサン−トルエン（2:1）の混合物から再
結晶させると融点111−113℃及び次の分析値を有する黄
色の針状物を得た。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 1.9−2.15（クイント,2,−CH2−）,2.3（s,6,N−CH3）,
2.4−2.6（t,2,N−CH2）,4.2−4.4（t,2,CON−CH2）,7.
48−7.85（m,3,H−５＋Ｈ−９＋Ｈ−10）,7.95−8.05
（d,1,H−８）,8.2−8.3（d,1,H−４）,8.60−8.70（ｓ
オーバーd,2,H−６＋Ｈ−７）,9.85−9.995（d,1,H−1
1）． 実施例８ ２−（４′−ジメチルアミノフェニル）−1,2−ジヒド
ロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン
（10） 40ml無水エタノール中300mg（1.21ミリモル）のアン
トラセン−1,9−ジカルボン酸無水物懸濁液を10ml無水
エタノール中496mg（3.65ミリモル）のN,N−ジメチル−
ｐ−フェニレンジアミンで処理した。窒素雰囲気下で24
時間還流した後、20ml乾燥トルエンを加えて混合物をさ
らに72時間還流した。不溶性の黄色固体をろ過して空気
乾燥した。これを100mlジオキサン中で沸騰させて未反
応の無水物である不溶性物質（110mg）をろ過した。ろ
過、蒸発させて標題の化合物230mg（反応したものの82
％）を得たがこれをジオキサンから再結晶させて融点33
2−334℃で次の分析値を有する黄色の針状物を得た。1 H NMR （d6DMSO,TS），δ値はppm. 3.18（s,6,N−CH3）,7.37−7.43（t,1,H−９）,7.47−
7.61（ｍ＜＜ｄオーバーｔ＞＞,4,H−５＋Ｈ−10＋Ｈ−
３′＋Ｈ−５′）,7.69−7.72（d,2,H−２′＋Ｈ−
６′）,7.89−7.92（d,1,H−８）,8.18−8.22（d,1,H−
４）,8.41−8.44（d,1,H−６）,8.65（s,1,H−７）,9.5
0−9.56（d,1,H−11）． 実施例９ ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−８−ニトロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン
−1,3−ジオン（13）及び２−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−11−ニトロ−2H−ジベ
ンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン（２） 25ml濃硫酸中416mg（1.68ミリモル）のアントラセン
−1,9−ジカルボン酸無水物の攪拌溶液を温度−10から
−12℃で1ml濃硫酸中155mlの70％硝酸（1.7ミリモル）
溶液で処理した。添加終了後15分間攪拌を続けてから混
合物を氷水上に注いだ。この結果生じた黄色の沈澱すな
わちモノニトロ誘導体の異性体混合物を水で十分洗浄し
てから空気中で乾燥して直接次工程に供した。
50ml乾燥トルエン中570mg（1.95ミリモル）のモノニ
トロ誘導体の混合物懸濁液を15ml乾燥エタノール中206m
g（2.35ミリモル）のN,N−ジメチルエチレンジアミン溶
液で処理した。混合物を加熱して４時間還流し、この間
に清澄な黄褐色の溶液が形成された。溶液を蒸発させて
後、シリカゲルカラム上でクロロホルム−アセトン（1:
1）を溶媒とするクロマトグラフィーにより固体残渣を
その成分に分離した。第１の黄色分画を濃縮して247mg
（35％）の２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−
1,2−ジヒドロ−11−ニトロ−3H−ジベンズ（deh）イソ
キノリン−1,3−ジオンを得た。これをトルエンから再
結晶させて融点238−240℃で且つ次の分析値を有する黄
色のフレーク状物を得た。1 H NMR （d6DMSO,TS），δ値はppm. 2.99（s,6,NCH3）,3.52−3.57（t,2,NCH2）,4.49−4.53
（t,2,CONCH2）,7.79−7.86（t,1,H−５）,7.92−7.98
（t,1,H−９）,8.47−8.50（d,1,H−４）,8.59−8.67
［ダブルオーバーダブル（トリプルとして）,2,H−６＋
Ｈ−８］,8.75−8.77（d,1,H−10）,9.32（s,1,H−
７）． 第２の黄色分画を濃縮して181mg（26％）の２−
［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒドロ
−８−ニトロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3
−ジオンを得た。これをヘキサン−トルエン（1:1）か
ら再結晶させて融点210−212℃で且つ次の分析値を有す
る黄褐色の魂を得た。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 2.40（s,6,NCH3）,2.70−2.77（t,2,NCH2）,4.39−4.45
（t,2,CON−CH2）,7.77−7.86（m,2,H−５＋Ｈ−10）,
8.27−8.30（d,1,H−４）,8.35−8.39（d,1,H−６）,8.
75−8.80（d,1,H−９）,9.42（s,1,H−７）,10.34−10.
38（d,1,H−11）． 実施例10 ８−アミノ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン（14） 100mlの無水エタノール中84mgの２−［２′−（ジメ
チルアミノ）エチル］−８−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3
H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン溶液を1
0mgの炭素上パラジウム触媒で処理し、42p.s.iの水素と
共に５時間振とうした。混合物をろ過したろ液を蒸発さ
せて77mg（99.9％）の標題化合物を褐色の固体として得
た。これは165−168℃で一部溶融し、200−202℃で完全
に溶融した。（ジヒドロクロライド塩の融点は300℃以
上であった）。
トロ誘導体の混合物懸濁液を15ml乾燥エタノール中206m
g（2.35ミリモル）のN,N−ジメチルエチレンジアミン溶
液で処理した。混合物を加熱して４時間還流し、この間
に清澄な黄褐色の溶液が形成された。溶液を蒸発させて
後、シリカゲルカラム上でクロロホルム−アセトン（1:
1）を溶媒とするクロマトグラフィーにより固体残渣を
その成分に分離した。第１の黄色分画を濃縮して247mg
（35％）の２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−
1,2−ジヒドロ−11−ニトロ−3H−ジベンズ（deh）イソ
キノリン−1,3−ジオンを得た。これをトルエンから再
結晶させて融点238−240℃で且つ次の分析値を有する黄
色のフレーク状物を得た。1 H NMR （d6DMSO,TS），δ値はppm. 2.99（s,6,NCH3）,3.52−3.57（t,2,NCH2）,4.49−4.53
（t,2,CONCH2）,7.79−7.86（t,1,H−５）,7.92−7.98
（t,1,H−９）,8.47−8.50（d,1,H−４）,8.59−8.67
［ダブルオーバーダブル（トリプルとして）,2,H−６＋
Ｈ−８］,8.75−8.77（d,1,H−10）,9.32（s,1,H−
７）． 第２の黄色分画を濃縮して181mg（26％）の２−
［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒドロ
−８−ニトロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3
−ジオンを得た。これをヘキサン−トルエン（1:1）か
ら再結晶させて融点210−212℃で且つ次の分析値を有す
る黄褐色の魂を得た。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 2.40（s,6,NCH3）,2.70−2.77（t,2,NCH2）,4.39−4.45
（t,2,CON−CH2）,7.77−7.86（m,2,H−５＋Ｈ−10）,
8.27−8.30（d,1,H−４）,8.35−8.39（d,1,H−６）,8.
75−8.80（d,1,H−９）,9.42（s,1,H−７）,10.34−10.
38（d,1,H−11）． 実施例10 ８−アミノ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン（14） 100mlの無水エタノール中84mgの２−［２′−（ジメ
チルアミノ）エチル］−８−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3
H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン溶液を1
0mgの炭素上パラジウム触媒で処理し、42p.s.iの水素と
共に５時間振とうした。混合物をろ過したろ液を蒸発さ
せて77mg（99.9％）の標題化合物を褐色の固体として得
た。これは165−168℃で一部溶融し、200−202℃で完全
に溶融した。（ジヒドロクロライド塩の融点は300℃以
上であった）。
実施例11 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−６−エチル−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン
−1,3−ジオン（15） 30ml乾燥テトラヒドロフラン中500mgの２−［２′−
（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジ
ベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン溶液をテトラ
ヒドロフラン中エチルマグネシウムブロマイドの2M溶液
4mlで処理した。混合物を一晩攪拌してから飽和塩化ア
ンモニウム溶液中に注ぎ入れた。２層に分離し、水性層
をクロロホルムで抽出した。化合した有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥してから蒸発させて油状残渣を得たが、こ
れをシリカゲルカラム上でアセトン−トルエン（2:1）
を溶媒として用意した薄層クロマトグラフィーで各成分
に分離して出発物質（94mg）、３成分からなる分極した
褐色の油（268mg）、及び黄色の固体として標題化合物
（極性は殆んど有さない）（118mg、転化した出発物質
に対して27％）を得た。標題化合物をヘキサン−トルエ
ン（3:1）から再結晶させて融点が148−150℃であって
且つ次の分析値を有する黄色の針状物を得た。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 1.37−1.43（t,3,CH3）,2.42（s,6,N−CH3）,2.69−2.7
5（t,2,N−CH2）,3.44−3.53（q,2,CH2）,4.39−4.44
（t,2,CON−CH2）,7.46−7.49（d,1,H−５）,7.53−7.5
9（t,1,H−９）,7.72−7.79（t,1,H−10）,7.98−8.02
（d,1,H−８）,8.10−8.13（d,1,H−４）,8.61（s,1,H
−７）,9.93−9.97（d,1,H−11）． 実施例12 11−アミノ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン（３） 100ml無水エタノール中100mgの２−［２′−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−11−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H
−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン溶液を12
mgの炭素上パラジウム触媒で処理して42p.s.iの水素と
共に５時間振とうした。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し
て91mg（99％）の標題化合物を、融点150−152℃（ジヒ
ドロクロライド塩の融点は300℃以上）で次の分析値を
有する褐色の固体として得た。1 H NMR （d6DMSO,TS），δ値はppm. 2.94（s,6,N−CH3）,3.30−3.60（ブロード,2,NH2）,3.
63−3.70（t,2,N−CH2）,4.50−4.54（t,2,CON−CH2）,
7.81−7.87（t,1,H−９）,7.93−8.02（ｑ＜＜ｄオーバ
ーｔ＞＞,2,H−５＋Ｈ−10）,8.37−8.41（d,1,H−
８）,8.68−8.75（ｔ＜＜ｄオーバーｄ＞＞,2,H−４＋
Ｈ−６）,9.41（s,1,H−７）． 実施例13 ７−クロロアントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物の
製造 40ml ｐ−ジオキサン中2.0gの７−クロロ−1,9−オ
キサリルアントラセン（リーベルマン（Liebermann）及
びブテスク（Butescu）、ケムバー（Chem.Ber）、45、1
213（1912））の懸濁液を15mlの２規定NaOH溶液及び12m
lの30％過酸化水素で処理した。その結果起こる発熱反
応を氷水浴中で冷却して制御した。40分間室温に置いた
後にその溶液を希H2SO4で酸性化した。これをろ過して
回収した黄色の沈澱を水洗し空気中で乾燥して2.14g（9
5％）のジカルボン酸を得た。Ｐ−ジオキサン及びジメ
チルスルホキシド（4:1）から再結晶させるとそれは325
−327℃で溶融した。（加熱により無水物が生じる）。
ドロ−６−エチル−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン
−1,3−ジオン（15） 30ml乾燥テトラヒドロフラン中500mgの２−［２′−
（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジ
ベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン溶液をテトラ
ヒドロフラン中エチルマグネシウムブロマイドの2M溶液
4mlで処理した。混合物を一晩攪拌してから飽和塩化ア
ンモニウム溶液中に注ぎ入れた。２層に分離し、水性層
をクロロホルムで抽出した。化合した有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥してから蒸発させて油状残渣を得たが、こ
れをシリカゲルカラム上でアセトン−トルエン（2:1）
を溶媒として用意した薄層クロマトグラフィーで各成分
に分離して出発物質（94mg）、３成分からなる分極した
褐色の油（268mg）、及び黄色の固体として標題化合物
（極性は殆んど有さない）（118mg、転化した出発物質
に対して27％）を得た。標題化合物をヘキサン−トルエ
ン（3:1）から再結晶させて融点が148−150℃であって
且つ次の分析値を有する黄色の針状物を得た。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 1.37−1.43（t,3,CH3）,2.42（s,6,N−CH3）,2.69−2.7
5（t,2,N−CH2）,3.44−3.53（q,2,CH2）,4.39−4.44
（t,2,CON−CH2）,7.46−7.49（d,1,H−５）,7.53−7.5
9（t,1,H−９）,7.72−7.79（t,1,H−10）,7.98−8.02
（d,1,H−８）,8.10−8.13（d,1,H−４）,8.61（s,1,H
−７）,9.93−9.97（d,1,H−11）． 実施例12 11−アミノ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン（３） 100ml無水エタノール中100mgの２−［２′−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−11−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3H
−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン溶液を12
mgの炭素上パラジウム触媒で処理して42p.s.iの水素と
共に５時間振とうした。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し
て91mg（99％）の標題化合物を、融点150−152℃（ジヒ
ドロクロライド塩の融点は300℃以上）で次の分析値を
有する褐色の固体として得た。1 H NMR （d6DMSO,TS），δ値はppm. 2.94（s,6,N−CH3）,3.30−3.60（ブロード,2,NH2）,3.
63−3.70（t,2,N−CH2）,4.50−4.54（t,2,CON−CH2）,
7.81−7.87（t,1,H−９）,7.93−8.02（ｑ＜＜ｄオーバ
ーｔ＞＞,2,H−５＋Ｈ−10）,8.37−8.41（d,1,H−
８）,8.68−8.75（ｔ＜＜ｄオーバーｄ＞＞,2,H−４＋
Ｈ−６）,9.41（s,1,H−７）． 実施例13 ７−クロロアントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物の
製造 40ml ｐ−ジオキサン中2.0gの７−クロロ−1,9−オ
キサリルアントラセン（リーベルマン（Liebermann）及
びブテスク（Butescu）、ケムバー（Chem.Ber）、45、1
213（1912））の懸濁液を15mlの２規定NaOH溶液及び12m
lの30％過酸化水素で処理した。その結果起こる発熱反
応を氷水浴中で冷却して制御した。40分間室温に置いた
後にその溶液を希H2SO4で酸性化した。これをろ過して
回収した黄色の沈澱を水洗し空気中で乾燥して2.14g（9
5％）のジカルボン酸を得た。Ｐ−ジオキサン及びジメ
チルスルホキシド（4:1）から再結晶させるとそれは325
−327℃で溶融した。（加熱により無水物が生じる）。
50ml無水酢酸中2.0gの該ジカルボン酸懸濁液を還流し
ながら48時間加熱してから室温まで冷却した。その結果
生じた橙色の固体をエタノールで洗浄して乾燥すると標
題の化合物1.84g（97％）を得た。ｐ−ジオキサン及び
ジメチルスルホキシド（4:1）から再結晶させて融点325
−327℃の橙色の結晶を得た。
ながら48時間加熱してから室温まで冷却した。その結果
生じた橙色の固体をエタノールで洗浄して乾燥すると標
題の化合物1.84g（97％）を得た。ｐ−ジオキサン及び
ジメチルスルホキシド（4:1）から再結晶させて融点325
−327℃の橙色の結晶を得た。
実施例14 10−クロロ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン（16） 70ml乾燥トルエン中1g（3.6ミリモル）の７−クロロ
アントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物及び0.36g（４
ミリモル）のN,N−ジメチルエチレンジアミンの混合物
を還流しながら８時間加熱した。その結果生じた溶液を
減圧下に蒸発させて、シリカゲル上でトルエン−メタノ
ール（9:1）を溶媒とするカラムクロマトグラフィーに
よって橙色の残渣を精製した。この工程で1.23g（99
％）の標題化合物が得られ、トルエンから再結晶させる
と融点は165−167℃で次の分析値を示した。1 H NMR （d6DMSO,TS），δ値はppm. 2.4（s,6,N−CH3）,2.56−2.80（t,2,N−CH2）,4.3−4.
46（t,2,CON−CH2）,7.45−7.60（t,1,H−５）,7.68−
7.78（d,1,H−９）,7.87−7.97（d,1,H−８）,8.19−8.
29（d,1,H−４）,8.62（ｓオーバーd,1,H−７）,8.62−
8.72（ｄオーバーs,1,H−６）,9.93（s,1,H−11）． 実施例15 10−クロロアントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物の
製造 35ml二硫化炭素中5.0g（23.5ミリモル）の９−クロロ
アントラセン及び6.5ml及びオキサリルクロライドの冷
却（０℃）攪拌混合物に4gの無水塩化アルミニウムを添
加した。２時間後さらに15mlの二硫化炭素及び4gの塩化
アルミニウムを加えた。混合物をさらに０℃で２時間攪
拌した後一晩室温に置いた。希HClを加えて形成した橙
色の沈澱物をろ過して回収し、水洗し、そして100mlの
５％NaOH溶液によく温浸した。不溶性固体を回収し水で
洗浄し空気中で乾燥させると4.16g（16％）の10−クロ
ロ−1,9−オキサリル−アントラセン、融点255−258℃
を得た。少量のｐ−ジオキサンを含有するメタノールか
ら再結晶させる。ろ液を酸性化して1.83gの10−クロロ
−９−アントロイック酸を得た。
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン（16） 70ml乾燥トルエン中1g（3.6ミリモル）の７−クロロ
アントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物及び0.36g（４
ミリモル）のN,N−ジメチルエチレンジアミンの混合物
を還流しながら８時間加熱した。その結果生じた溶液を
減圧下に蒸発させて、シリカゲル上でトルエン−メタノ
ール（9:1）を溶媒とするカラムクロマトグラフィーに
よって橙色の残渣を精製した。この工程で1.23g（99
％）の標題化合物が得られ、トルエンから再結晶させる
と融点は165−167℃で次の分析値を示した。1 H NMR （d6DMSO,TS），δ値はppm. 2.4（s,6,N−CH3）,2.56−2.80（t,2,N−CH2）,4.3−4.
46（t,2,CON−CH2）,7.45−7.60（t,1,H−５）,7.68−
7.78（d,1,H−９）,7.87−7.97（d,1,H−８）,8.19−8.
29（d,1,H−４）,8.62（ｓオーバーd,1,H−７）,8.62−
8.72（ｄオーバーs,1,H−６）,9.93（s,1,H−11）． 実施例15 10−クロロアントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物の
製造 35ml二硫化炭素中5.0g（23.5ミリモル）の９−クロロ
アントラセン及び6.5ml及びオキサリルクロライドの冷
却（０℃）攪拌混合物に4gの無水塩化アルミニウムを添
加した。２時間後さらに15mlの二硫化炭素及び4gの塩化
アルミニウムを加えた。混合物をさらに０℃で２時間攪
拌した後一晩室温に置いた。希HClを加えて形成した橙
色の沈澱物をろ過して回収し、水洗し、そして100mlの
５％NaOH溶液によく温浸した。不溶性固体を回収し水で
洗浄し空気中で乾燥させると4.16g（16％）の10−クロ
ロ−1,9−オキサリル−アントラセン、融点255−258℃
を得た。少量のｐ−ジオキサンを含有するメタノールか
ら再結晶させる。ろ液を酸性化して1.83gの10−クロロ
−９−アントロイック酸を得た。
15℃の14ml ２規定NaOH及び120mlのｐ−ジオキサン
中2g（7.5ミリモル）の10−クロロ−1,9−オキサリルア
ントラセン懸濁液を振とうしながら14mlの30％過酸化水
素溶液で少しずつ処理した。添加が完了して後混合液を
室温で１時間攪拌し、それから100mlの水で希釈した。
希H2SO4で酸性化してこれを空気中で乾燥し、10−クロ
ロアントラセン−1,9−ジカルボン酸1.95g（86％）の沈
澱を得た。ｐ−ジオキサンから再結晶させた後のその融
点は269−271℃（加熱で無水物が生じる）であった。
中2g（7.5ミリモル）の10−クロロ−1,9−オキサリルア
ントラセン懸濁液を振とうしながら14mlの30％過酸化水
素溶液で少しずつ処理した。添加が完了して後混合液を
室温で１時間攪拌し、それから100mlの水で希釈した。
希H2SO4で酸性化してこれを空気中で乾燥し、10−クロ
ロアントラセン−1,9−ジカルボン酸1.95g（86％）の沈
澱を得た。ｐ−ジオキサンから再結晶させた後のその融
点は269−271℃（加熱で無水物が生じる）であった。
50ml無水酢酸中1.45g（4.8ミリモル）の10−クロロア
ントラセン−1,9−ジカルボン酸懸濁液を還流しながら
４時間加熱した後室温まで冷却した。形成した黄色の沈
澱物をろ過して回収し冷メタノールで洗浄乾燥して標題
化合物0.83g（61％）を得た。融点269−271℃。
ントラセン−1,9−ジカルボン酸懸濁液を還流しながら
４時間加熱した後室温まで冷却した。形成した黄色の沈
澱物をろ過して回収し冷メタノールで洗浄乾燥して標題
化合物0.83g（61％）を得た。融点269−271℃。
実施例16 ７−クロロ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン（17） 50ml乾燥トルエン中0.823g（2.9ミリモル）の10−ク
ロロアントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物及び0.256
g（3.0ミリモル）のN,N−ジメチルエチレンジアミンを
還流下48時間加熱した。この溶液を蒸発乾燥させて残渣
をシリカゲル上でトルエン−メタノール（8:2）を溶媒
とするカラムクロマトグラフィーで精製して、さらにシ
リカゲル上でトルエン−メタノール（9:1）を溶媒とす
る薄層クロマトグラフで精製して黄色の固体を得た。こ
の工程で標題化合物0.71g（69％）を得た。ヘキサン−
トルエン（4:1）から再結晶させるとこれは融点169−17
1℃（分解）であって次の分析値を有する。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 2.4（s,6,N−CH3）,2.65−2.78（t,2,N−CH2）,4.3−4.
46（t,2,CON−CH2）,7.5−7.82（m,3,H−５＋Ｈ−９＋
Ｈ−10）,8.44−8.54（d,1,H−８）,8.65−8.7（d,2,H
−４＋Ｈ−６）,9.88−9.98（d,1,H−11）． 実施例17 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオン（21） 50mlメタノール中50mg（0.14ミリモル）の７−クロロ
−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジ
ヒドロ−3H−ジベンズ（deh）−イソキノリン−1,3−ジ
オン溶液を1.5ml水中12mg（0.3ミリモル）NaOH溶液で処
理した。混合液を６時間攪拌し氷酢酸を2,3滴加えてか
ら蒸発乾燥させた。シリカゲル上でトルエン−メタノー
ル（9:1）を溶媒とする薄層クロマトグラフィーで残渣
を精製して標題化合物30mg（63％）を得た。少量のメタ
ノールを含むヘキサン−トルエン（1:1）から再結晶さ
せると融点163−165℃で次の分析値を示す橙色の結晶で
あった。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 2.4（s,6,N−CH3）,2.70−2.73（t,2,N−CH2）,4.23
（s,1,OH）,4.40−4.43（t,2,CON−CH2）,7.62−7.65
（t,1,H−５）,7.71−7.74（t,1,H−９）,7.80−7.83
（t,1,H−10）,8.40−8.44（d,1,H−８）,8.64−8.65
（d,1,H−４）,8.74−8.76（d,1,H−６）,10.03−10.05
（d,1,H−10）． IR（KBr板）3440cm-1（OH）． 実施例18 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−７−メトキシ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン（20） 25ml乾燥メタノール中50mg（0.14ミリモル）の７−ク
ロロ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2
−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−
ジオン溶液を2ml乾燥メタノール中16.2mg（0.30ミリモ
ル）のナトリウムメトキシド溶液で処理した。混合液を
24時間攪拌し、2,3滴の氷酢酸を加えてから減圧下に濃
縮した。シリカゲル上でトルエンメタノールを溶媒とす
る薄層クロマトグラフィーで濃縮物を精製して標題化合
物43mg（87％）を得た。ヘキサン−トルエン（5:1）か
ら再結晶させると融点147−149℃で次の分析値を得た。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 2.4（s,6,N−CH3）,2.65−2.8（t,2,N−CH2）,4.23（s,
3,OCH3）,4.33−4.48（t,2,CON−CH2）,7.52−7.88（m,
3,H−５＋Ｈ−９＋Ｈ−10）,8.37−8.47（d,1,H−８）,
8.58−8.78（ｔ＜＜ｄオーバーｄ＞＞,2,H−４＋Ｈ−
６）,9.95−10.06（d,1,H−11）． 実施例19 10−メチルアントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物の
製造 35ml二硫化炭素中5g（26ミリモル）の９−メチルアン
トラセン及び6.5mlのオキサリルクロライドの冷却（０
℃）攪拌混合物に4gの無水塩化アルミニウムを添加し
た。２時間後さらに35mlの二硫化炭素及び4gの塩化アル
ミニウムを加えた。混合物をさらに０℃で２時間攪拌し
た後一晩室温に置いた。希HClを加え、形成した橙色の
沈澱物をろ過して回収し、水洗し、そして100mlの５％N
aOH溶液によく温浸した。ろ過により不溶性固体を回収
し水で洗浄し空気中で乾燥し、ｐ−ジオキサンから再結
晶させて3.17g（50％）の10−メチル−1,9−オキサリル
アントラセン、融点266−268℃を得た。濃HClでろ過精
製して2.06gの10−メチル−９−アントイック酸を回収
した。
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン（17） 50ml乾燥トルエン中0.823g（2.9ミリモル）の10−ク
ロロアントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物及び0.256
g（3.0ミリモル）のN,N−ジメチルエチレンジアミンを
還流下48時間加熱した。この溶液を蒸発乾燥させて残渣
をシリカゲル上でトルエン−メタノール（8:2）を溶媒
とするカラムクロマトグラフィーで精製して、さらにシ
リカゲル上でトルエン−メタノール（9:1）を溶媒とす
る薄層クロマトグラフで精製して黄色の固体を得た。こ
の工程で標題化合物0.71g（69％）を得た。ヘキサン−
トルエン（4:1）から再結晶させるとこれは融点169−17
1℃（分解）であって次の分析値を有する。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 2.4（s,6,N−CH3）,2.65−2.78（t,2,N−CH2）,4.3−4.
46（t,2,CON−CH2）,7.5−7.82（m,3,H−５＋Ｈ−９＋
Ｈ−10）,8.44−8.54（d,1,H−８）,8.65−8.7（d,2,H
−４＋Ｈ−６）,9.88−9.98（d,1,H−11）． 実施例17 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオン（21） 50mlメタノール中50mg（0.14ミリモル）の７−クロロ
−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジ
ヒドロ−3H−ジベンズ（deh）−イソキノリン−1,3−ジ
オン溶液を1.5ml水中12mg（0.3ミリモル）NaOH溶液で処
理した。混合液を６時間攪拌し氷酢酸を2,3滴加えてか
ら蒸発乾燥させた。シリカゲル上でトルエン−メタノー
ル（9:1）を溶媒とする薄層クロマトグラフィーで残渣
を精製して標題化合物30mg（63％）を得た。少量のメタ
ノールを含むヘキサン−トルエン（1:1）から再結晶さ
せると融点163−165℃で次の分析値を示す橙色の結晶で
あった。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 2.4（s,6,N−CH3）,2.70−2.73（t,2,N−CH2）,4.23
（s,1,OH）,4.40−4.43（t,2,CON−CH2）,7.62−7.65
（t,1,H−５）,7.71−7.74（t,1,H−９）,7.80−7.83
（t,1,H−10）,8.40−8.44（d,1,H−８）,8.64−8.65
（d,1,H−４）,8.74−8.76（d,1,H−６）,10.03−10.05
（d,1,H−10）． IR（KBr板）3440cm-1（OH）． 実施例18 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−７−メトキシ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン（20） 25ml乾燥メタノール中50mg（0.14ミリモル）の７−ク
ロロ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2
−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−
ジオン溶液を2ml乾燥メタノール中16.2mg（0.30ミリモ
ル）のナトリウムメトキシド溶液で処理した。混合液を
24時間攪拌し、2,3滴の氷酢酸を加えてから減圧下に濃
縮した。シリカゲル上でトルエンメタノールを溶媒とす
る薄層クロマトグラフィーで濃縮物を精製して標題化合
物43mg（87％）を得た。ヘキサン−トルエン（5:1）か
ら再結晶させると融点147−149℃で次の分析値を得た。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 2.4（s,6,N−CH3）,2.65−2.8（t,2,N−CH2）,4.23（s,
3,OCH3）,4.33−4.48（t,2,CON−CH2）,7.52−7.88（m,
3,H−５＋Ｈ−９＋Ｈ−10）,8.37−8.47（d,1,H−８）,
8.58−8.78（ｔ＜＜ｄオーバーｄ＞＞,2,H−４＋Ｈ−
６）,9.95−10.06（d,1,H−11）． 実施例19 10−メチルアントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物の
製造 35ml二硫化炭素中5g（26ミリモル）の９−メチルアン
トラセン及び6.5mlのオキサリルクロライドの冷却（０
℃）攪拌混合物に4gの無水塩化アルミニウムを添加し
た。２時間後さらに35mlの二硫化炭素及び4gの塩化アル
ミニウムを加えた。混合物をさらに０℃で２時間攪拌し
た後一晩室温に置いた。希HClを加え、形成した橙色の
沈澱物をろ過して回収し、水洗し、そして100mlの５％N
aOH溶液によく温浸した。ろ過により不溶性固体を回収
し水で洗浄し空気中で乾燥し、ｐ−ジオキサンから再結
晶させて3.17g（50％）の10−メチル−1,9−オキサリル
アントラセン、融点266−268℃を得た。濃HClでろ過精
製して2.06gの10−メチル−９−アントイック酸を回収
した。
80ml ｐ−ジオキサン及び15ml 2N−NaOH中2.0g（8.
12ミリモル）の10−メチル−1,9−オキサリルアントラ
センの冷却（10℃）溶液を振とうしながら13mlの30％過
酸化水素で少しずつ処理した。発熱反応が起こり固体が
除々に溶解した。完全に添加が終了した後混合物を40分
間攪拌してから希H2SO4で酸性化した。その結果生じた
橙色の沈澱物をろ過により回収し、水で洗浄乾燥し1.97
g（87％）の10−メチル−1,9−アントラセンジカルボン
酸を得たが、これはクロロホルム−ｐ−ジオキサン（2:
1）から再結晶させて融点275−280℃の黄色の結晶を形
成した。
12ミリモル）の10−メチル−1,9−オキサリルアントラ
センの冷却（10℃）溶液を振とうしながら13mlの30％過
酸化水素で少しずつ処理した。発熱反応が起こり固体が
除々に溶解した。完全に添加が終了した後混合物を40分
間攪拌してから希H2SO4で酸性化した。その結果生じた
橙色の沈澱物をろ過により回収し、水で洗浄乾燥し1.97
g（87％）の10−メチル−1,9−アントラセンジカルボン
酸を得たが、これはクロロホルム−ｐ−ジオキサン（2:
1）から再結晶させて融点275−280℃の黄色の結晶を形
成した。
25ml無水酢酸中1.82g（6.5ミリモル）のジカルボン酸
溶液を還流下に４時間加熱してから室温に冷却した。黄
色固体をエーテルで洗浄乾燥して標題化合物1.04g、融
点275−280℃を得た。ろ液を蒸発させて残渣をｎ−ヘキ
サンで２度温浸してさらに0.27g（総回収率77％）を得
た。
溶液を還流下に４時間加熱してから室温に冷却した。黄
色固体をエーテルで洗浄乾燥して標題化合物1.04g、融
点275−280℃を得た。ろ液を蒸発させて残渣をｎ−ヘキ
サンで２度温浸してさらに0.27g（総回収率77％）を得
た。
実施例20 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−７−メチル−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン
−1,3−ジオン（19） 50ml乾燥トルエン中500mg（1.91ミリモル）の10−メ
チルアントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物及び2.0ミ
リモルN,N−ジメチルエチレンジアミンの混合物を還流
下に５時間加熱した。溶媒を蒸発させて残渣固体をシリ
カゲル上でクロロホルム−メタノール（9:1）を溶媒と
するカラムクロマトグラフィーで精製した。この工程で
標題化合物605mg（95％）を得たがこれはヘキサン−ト
ルエン（3:1）から再結晶させて融点155−157℃で次の
分析値を示す金色の針状物であった。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 2.4（s,6,N−CH3）,2.63−2.80（t,2,NCH2）,3.08（s,
3,CH3）,4.29−4.46（t,2,CON−CH2）,7.47−7.82（m,
3,H−５＋Ｈ−９＋Ｈ−10）,8.20−8.30（d,1,H−８）,
8.48−8.58（d,1,H−４）,8.59−8.69（d,1,H−６）,9.
90−10.00（d,1,H−11）． 実施例21 1,2−ジヒドロ−２−［２′−（メチルアミノ）エチ
ル］−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン
（22） 477mg（1.5ミリモル）の２−［２′−（メチルアミ
ノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）−
イソキノリン−1,3−ジオン、240mg（1.5ミリモル）の
臭素、及び25mlの氷酢酸の混合物を還流下に24時間加熱
してから室温にまで冷却し、エーテルで希釈した。分離
した固体をメタノール中に溶解させ該溶液をわずかにア
ルカリになるまでメタノリックKOHで処理した。次に濃
縮して残渣をシリカゲル上でクロロホルム−メタノール
（19:1次に9:1）を溶媒とする薄層クロマトグラフィー
で各成分に分離した。第１分画（橙色）から400mgの未
反応出発物質を回収した。第２分画（緑）からはシリカ
ゲル上でクロロホルム−メタノール（9:1）を溶媒とす
る薄層クロマトグラフィー（TCL）で精製して固体を得
た。この工程で標題化合物39mgを得たが、これは融点23
0−235℃（分解）の塩酸塩を形成した。標準化合物は次
の分析値を示した。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 1.22（s,1,HN）,2.55（s,3,NCH3）,3.06−3.11（t,2,NC
H2）,4.39−4.44（t,2,CON−CH2）,7.52−7.66（m,2,H
−５＋Ｈ−９）,7.72−7.79（t,1,H−10）,7.98−8.01
（d,1,H−８）,8.21−8.24（d,1,H−４）,8.62−8.65
（d,1,H−６）,8.66（s,1,H−７）,9.84−9.88（d,1,H
−11）． 実施例22 1,2−ジヒドロ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン−８−スルホンアミド 実施例１の生成物をクロロスルホン酸、続いてアンモ
ニアで処理してから実施例２に記載の工程に従ってジメ
チルエチレンジアミンで処理して上記標題化合物を得
た。
ドロ−７−メチル−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン
−1,3−ジオン（19） 50ml乾燥トルエン中500mg（1.91ミリモル）の10−メ
チルアントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物及び2.0ミ
リモルN,N−ジメチルエチレンジアミンの混合物を還流
下に５時間加熱した。溶媒を蒸発させて残渣固体をシリ
カゲル上でクロロホルム−メタノール（9:1）を溶媒と
するカラムクロマトグラフィーで精製した。この工程で
標題化合物605mg（95％）を得たがこれはヘキサン−ト
ルエン（3:1）から再結晶させて融点155−157℃で次の
分析値を示す金色の針状物であった。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 2.4（s,6,N−CH3）,2.63−2.80（t,2,NCH2）,3.08（s,
3,CH3）,4.29−4.46（t,2,CON−CH2）,7.47−7.82（m,
3,H−５＋Ｈ−９＋Ｈ−10）,8.20−8.30（d,1,H−８）,
8.48−8.58（d,1,H−４）,8.59−8.69（d,1,H−６）,9.
90−10.00（d,1,H−11）． 実施例21 1,2−ジヒドロ−２−［２′−（メチルアミノ）エチ
ル］−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン
（22） 477mg（1.5ミリモル）の２−［２′−（メチルアミ
ノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）−
イソキノリン−1,3−ジオン、240mg（1.5ミリモル）の
臭素、及び25mlの氷酢酸の混合物を還流下に24時間加熱
してから室温にまで冷却し、エーテルで希釈した。分離
した固体をメタノール中に溶解させ該溶液をわずかにア
ルカリになるまでメタノリックKOHで処理した。次に濃
縮して残渣をシリカゲル上でクロロホルム−メタノール
（19:1次に9:1）を溶媒とする薄層クロマトグラフィー
で各成分に分離した。第１分画（橙色）から400mgの未
反応出発物質を回収した。第２分画（緑）からはシリカ
ゲル上でクロロホルム−メタノール（9:1）を溶媒とす
る薄層クロマトグラフィー（TCL）で精製して固体を得
た。この工程で標題化合物39mgを得たが、これは融点23
0−235℃（分解）の塩酸塩を形成した。標準化合物は次
の分析値を示した。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 1.22（s,1,HN）,2.55（s,3,NCH3）,3.06−3.11（t,2,NC
H2）,4.39−4.44（t,2,CON−CH2）,7.52−7.66（m,2,H
−５＋Ｈ−９）,7.72−7.79（t,1,H−10）,7.98−8.01
（d,1,H−８）,8.21−8.24（d,1,H−４）,8.62−8.65
（d,1,H−６）,8.66（s,1,H−７）,9.84−9.88（d,1,H
−11）． 実施例22 1,2−ジヒドロ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン−８−スルホンアミド 実施例１の生成物をクロロスルホン酸、続いてアンモ
ニアで処理してから実施例２に記載の工程に従ってジメ
チルエチレンジアミンで処理して上記標題化合物を得
た。
実施例23 ２−、６−、及び７−アセトアミドアントラセン−1,9
−ジカルボン酸の製造 乾燥テトラヒドロフラン中１当量の２−アミノアント
ラセン及び1.5当量の無水酢酸の溶液を室温で３時間攪
拌して２−アセトアミドアントラセンを製造した（97
％）。この生成物（2.9g）を35ml二硫化炭素中に溶解し
て4mlのオキサリルクロライドを加えた。攪拌溶液を０
℃に冷却し2.5gの無水塩化アルミニウムで処理した。さ
らに２時間後に35ml二硫化炭素及び2.5g塩化アルミニウ
ムを加えた。混合物を０℃で２時間そして室温で一晩攪
拌してから希HClで処理した。形成した褐色の沈澱物を
水洗してから５％NaOH溶液で十分温浸した。回収後不溶
性の固体を水洗して空気中で乾燥し、２−、６−、及び
７−アセトアミド−1,9−オキサリルアントラセンの混
合物1.25g（35％）を得た。
−ジカルボン酸の製造 乾燥テトラヒドロフラン中１当量の２−アミノアント
ラセン及び1.5当量の無水酢酸の溶液を室温で３時間攪
拌して２−アセトアミドアントラセンを製造した（97
％）。この生成物（2.9g）を35ml二硫化炭素中に溶解し
て4mlのオキサリルクロライドを加えた。攪拌溶液を０
℃に冷却し2.5gの無水塩化アルミニウムで処理した。さ
らに２時間後に35ml二硫化炭素及び2.5g塩化アルミニウ
ムを加えた。混合物を０℃で２時間そして室温で一晩攪
拌してから希HClで処理した。形成した褐色の沈澱物を
水洗してから５％NaOH溶液で十分温浸した。回収後不溶
性の固体を水洗して空気中で乾燥し、２−、６−、及び
７−アセトアミド−1,9−オキサリルアントラセンの混
合物1.25g（35％）を得た。
25ml ｐ−ジオキサン及び8mlの５％NaOH中1.24g（4.
27ミリモル）の該アセトアミドオキサリルアントラセン
の懸濁液を15℃で、30％過酸化水素で処理した。混合物
を室温で45分間攪拌した後50mlの水で希釈し、ろ過し
た。清澄な褐色のろ液を希H2SO4で酸性化し、形成した
赤レンガ色の固体を回収し、よく水洗し空気中で乾燥し
て標題化合物混合物1.1g（80％）を得た。この混合物を
直接実施例24で使用した。
27ミリモル）の該アセトアミドオキサリルアントラセン
の懸濁液を15℃で、30％過酸化水素で処理した。混合物
を室温で45分間攪拌した後50mlの水で希釈し、ろ過し
た。清澄な褐色のろ液を希H2SO4で酸性化し、形成した
赤レンガ色の固体を回収し、よく水洗し空気中で乾燥し
て標題化合物混合物1.1g（80％）を得た。この混合物を
直接実施例24で使用した。
実施例24 ４−、９−、及び10−アセトアミド−２−［２′−（ジ
メチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベン
ズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン 50ml乾燥トルエン中1g（3.09ミリモル）の２−、３
−、６−、及び７−アセトアミド−1,9−ジカルボン酸
混合物の懸濁液を310mg（3.52ミリモル）のN,N−ジメチ
ルエチレンジアミンと共に還流下15時間加熱した。10ml
の無水エタノールを加えてさらに５時間還流を続けた。
混合物を減圧下に濃縮して油状残渣をシリカゲル上でト
ルエン−メタノール（8:2）を溶媒とするクロマトグラ
フィーにかけて３分画を得た。第１分画をさらにシリカ
ゲルのTLCで精製して27mg（２％）の４−アセトアミド
−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジ
ヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオ
ンを黄色の固体として得た。第２分画からは244mgの他
の異性体のアセトアミド誘導体、融点249−252℃を得
た。第３分画から得られた橙色の固体（714mg）はクロ
ロホルムによって抽出した。不溶性の固体をクロロホル
ムで洗浄し、空気中で乾燥させて79mg（７％）の10−ア
セトアミド−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオンを得たが、これは360℃以下では溶融しなか
った。クロロホルム抽出物の濃縮により632mg（55％）
の９−アセトアミド−２−［２′−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキ
ノリン−1,3−ジオンを得、トルエンで再結晶後の融点
は197−199℃であった。
メチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベン
ズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン 50ml乾燥トルエン中1g（3.09ミリモル）の２−、３
−、６−、及び７−アセトアミド−1,9−ジカルボン酸
混合物の懸濁液を310mg（3.52ミリモル）のN,N−ジメチ
ルエチレンジアミンと共に還流下15時間加熱した。10ml
の無水エタノールを加えてさらに５時間還流を続けた。
混合物を減圧下に濃縮して油状残渣をシリカゲル上でト
ルエン−メタノール（8:2）を溶媒とするクロマトグラ
フィーにかけて３分画を得た。第１分画をさらにシリカ
ゲルのTLCで精製して27mg（２％）の４−アセトアミド
−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジ
ヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオ
ンを黄色の固体として得た。第２分画からは244mgの他
の異性体のアセトアミド誘導体、融点249−252℃を得
た。第３分画から得られた橙色の固体（714mg）はクロ
ロホルムによって抽出した。不溶性の固体をクロロホル
ムで洗浄し、空気中で乾燥させて79mg（７％）の10−ア
セトアミド−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオンを得たが、これは360℃以下では溶融しなか
った。クロロホルム抽出物の濃縮により632mg（55％）
の９−アセトアミド−２−［２′−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキ
ノリン−1,3−ジオンを得、トルエンで再結晶後の融点
は197−199℃であった。
実施例25 ９−アミノ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン 210.3mgの９−アセトアミド−２−［２′−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（d
eh）イソキノリン−1,3−ジオン、50mlのエタノール、
及び5mlの37％HClを還流下に２時間加熱した後濃縮して
乾燥した。残渣をメタノール中に溶解し、該溶液をメタ
ノリックKOHでアルカリにした。これを濃縮して残渣を
シリカゲル上でトルエン−メタノール（9:1）を溶媒と
するTLCで精製した。この工程で標題化合物162mg（76
％）を赤レンガ色の固体として得、トルエンから再結晶
の後の融点は193−145℃であった。
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン 210.3mgの９−アセトアミド−２−［２′−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（d
eh）イソキノリン−1,3−ジオン、50mlのエタノール、
及び5mlの37％HClを還流下に２時間加熱した後濃縮して
乾燥した。残渣をメタノール中に溶解し、該溶液をメタ
ノリックKOHでアルカリにした。これを濃縮して残渣を
シリカゲル上でトルエン−メタノール（9:1）を溶媒と
するTLCで精製した。この工程で標題化合物162mg（76
％）を赤レンガ色の固体として得、トルエンから再結晶
の後の融点は193−145℃であった。
実施例26 10−アミノ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン 実施例25の工程により標題化合物を製造した。54mgの
10−アセトアミドミノ−２−［２′−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イ
ソキノリン−1,3−ジオンから標題化合物5mg（10％）を
得た。
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン 実施例25の工程により標題化合物を製造した。54mgの
10−アセトアミドミノ−２−［２′−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イ
ソキノリン−1,3−ジオンから標題化合物5mg（10％）を
得た。
実施例27 ４−アミノ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン 実施例25の工程により標題化合物を製造した。15mgの
４−アセトアミド−２−［２′−（ジメチルアミノ）エ
チル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオンから標題化合物7mg（53％）を得た。
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン 実施例25の工程により標題化合物を製造した。15mgの
４−アセトアミド−２−［２′−（ジメチルアミノ）エ
チル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオンから標題化合物7mg（53％）を得た。
実施例28 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−７−メチルチオ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオン 暖めた30ml無水メタノール中50mg（0.142ミリモル）
の２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジ
ヒドロ−７−クロロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン溶液を12ml（0.17ミリモル）のナトリ
ウムチオメトキシドで処理した。混合物を一晩室温で攪
拌してから濃縮乾燥した。残渣をシリカゲル上でトルエ
ン−メタノール（9:1）を溶媒とするTLCで精製して標題
化合物34mg（66％）を得たが、これは137−139℃の融点
と次の分析値を有していた。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 2.35（s,6,N−CH3）,2.40（s,3,S−CH3）,2.58−2.75
（t,2,N−CH2）,4.27−4.42（t,2,CONH2）,7.53−7.83
（m,3,H−５＋Ｈ−９＋Ｈ−10）,8.65−8.73（d,1,H−
８）,8.96−9.06（d,1,H−４）,9.18−9.28（d,1,H−
６）,9.90−10.00（d,1,H−11）． 実施例29 ２−［２′−（イミダゾリニル）メチル］−1,2−ジヒ
ドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン 実施例１で製造した化合物をアミノアセトニトリルで
処理して続いて実施例２記載の工程に従ってエチレンジ
アミンジヒドロクロライドで処理して標題化合物を製造
しうる。
ドロ−７−メチルチオ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオン 暖めた30ml無水メタノール中50mg（0.142ミリモル）
の２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジ
ヒドロ−７−クロロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン溶液を12ml（0.17ミリモル）のナトリ
ウムチオメトキシドで処理した。混合物を一晩室温で攪
拌してから濃縮乾燥した。残渣をシリカゲル上でトルエ
ン−メタノール（9:1）を溶媒とするTLCで精製して標題
化合物34mg（66％）を得たが、これは137−139℃の融点
と次の分析値を有していた。1 H NMR （CDCl3,TS），δ値はppm. 2.35（s,6,N−CH3）,2.40（s,3,S−CH3）,2.58−2.75
（t,2,N−CH2）,4.27−4.42（t,2,CONH2）,7.53−7.83
（m,3,H−５＋Ｈ−９＋Ｈ−10）,8.65−8.73（d,1,H−
８）,8.96−9.06（d,1,H−４）,9.18−9.28（d,1,H−
６）,9.90−10.00（d,1,H−11）． 実施例29 ２−［２′−（イミダゾリニル）メチル］−1,2−ジヒ
ドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン 実施例１で製造した化合物をアミノアセトニトリルで
処理して続いて実施例２記載の工程に従ってエチレンジ
アミンジヒドロクロライドで処理して標題化合物を製造
しうる。
実施例30 実施例１で製造したアントラセン−1,9−ジカルボン
酸無水物及び適当なアミンを用いて、実施例２に記載の
工程に従い次の化合物が製造しうる： ２−［２′−（１−ピペラジニル）エチル］−1,2−ジ
ヒドロ−3Hジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオ
ン： ２−［２′−（Ｎ−モルホリニル）エチル］−1,2−ジ
ヒドロ−3Hジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオ
ン： ２−［（１′−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−
1,2−ジヒドロ−3Hジベンズ（deh）イソキノリン−1,3
−ジオン： ２−［２′−（１−メチル）−２−ピロリジニル）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3Hジベンズ（deh）イソキノリン
−1,3−ジオン： ２−［（３′−ピペリジニル）メチル］−1,2−ジヒド
ロ−3Hジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン： ２−（３′−ピリジル）−1,2−ジヒドロ−3Hジベンズ
（deh）イソキノリン−1,3−ジオン： ２−［２′−（２−ピリジル）エチル］−1,2−ジヒド
ロ−3Hジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン： ２−［（１′−アジリジニル）エチル］−1,2−ジヒド
ロ−3Hジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン。
酸無水物及び適当なアミンを用いて、実施例２に記載の
工程に従い次の化合物が製造しうる： ２−［２′−（１−ピペラジニル）エチル］−1,2−ジ
ヒドロ−3Hジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオ
ン： ２−［２′−（Ｎ−モルホリニル）エチル］−1,2−ジ
ヒドロ−3Hジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオ
ン： ２−［（１′−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−
1,2−ジヒドロ−3Hジベンズ（deh）イソキノリン−1,3
−ジオン： ２−［２′−（１−メチル）−２−ピロリジニル）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3Hジベンズ（deh）イソキノリン
−1,3−ジオン： ２−［（３′−ピペリジニル）メチル］−1,2−ジヒド
ロ−3Hジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン： ２−（３′−ピリジル）−1,2−ジヒドロ−3Hジベンズ
（deh）イソキノリン−1,3−ジオン： ２−［２′−（２−ピリジル）エチル］−1,2−ジヒド
ロ−3Hジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン： ２−［（１′−アジリジニル）エチル］−1,2−ジヒド
ロ−3Hジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン。
実施例31 同様にここに記載される工程により次の２−（２′−
ジメチルアミノエチル）−1,2−ジヒドロ−3H−ジベン
ズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン誘導体を製造しう
る： ４−OH、OCH3、NO2、Cl、Br or CF3; ５−OH、or OCH3、Cl、or Br; ６−NHCOCH3、NH2、OH、OCH3、Cl、Br、CF3、NO2、or
CH3; ７−NHCOCH3、NH2、Cl、Br or CF3; ８−NHCOCH3、OH、OCH3、Cl、Br or CF3; ９−OH、OCH3、Cl、Br、CF3 or NO2; 10−OH、OCH3、CF3、Cl、Br or NO2; 11−NHCOCH3、Cl、OH、or OCH3. CF3誘導体は当該分野で既知の技術に従って対応する
ブロモ及びクロロ置換基からCF3CO2Na及びCuIで処理し
て得られる。
ジメチルアミノエチル）−1,2−ジヒドロ−3H−ジベン
ズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン誘導体を製造しう
る： ４−OH、OCH3、NO2、Cl、Br or CF3; ５−OH、or OCH3、Cl、or Br; ６−NHCOCH3、NH2、OH、OCH3、Cl、Br、CF3、NO2、or
CH3; ７−NHCOCH3、NH2、Cl、Br or CF3; ８−NHCOCH3、OH、OCH3、Cl、Br or CF3; ９−OH、OCH3、Cl、Br、CF3 or NO2; 10−OH、OCH3、CF3、Cl、Br or NO2; 11−NHCOCH3、Cl、OH、or OCH3. CF3誘導体は当該分野で既知の技術に従って対応する
ブロモ及びクロロ置換基からCF3CO2Na及びCuIで処理し
て得られる。
実施例32 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−５−ニトロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン
−1,3−ジオン ５−ニトロインダノン（ムレイ（Murray）及びクロム
ウエル（Cromwell）、ジャーナルオブオーガニックケミ
カル（J.Org.Chem.）、41、3540（1976））のエタノー
ル溶液を水素化ホウ素ナトリウム続いてトリフェニルホ
スフィンジブロマイドで処理して１−ブロモ−５−ニト
ロインダンを得る。これをエーテル中のマグネシウムに
よってグリニャール試薬に転化する。２−シクロヘキサ
ノン及びヨウ化銅（Ｉ）を加えて１−（シクロヘキサノ
ン−３−イル）−５−ニトロインダンを得る。該生成物
をギ酸エチル及びナトリウムエチラートによりそのヒド
ロキシメチレン誘導体に転化し、さらにポリリン酸存在
下の環化反応により７−ニトロ−４−オキソ−1,2,3,4,
86,11a−ヘキサヒドロシクロペンタノンアントラセンを
得るが、これを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、ジク
ロロジシアノベンゾキノンで処理して３−ニトロ−1,9
−シクロペンタノアントラセンを得る。重クロム酸ナト
リウムを使用した酸化、続く酸性化により５−ニトロア
ントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物を得る。実施例
２記載の工程に従い該無水物をN,N−ジメチルエチレン
ジアミンと反応させて上記生成物を得る。
ドロ−５−ニトロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン
−1,3−ジオン ５−ニトロインダノン（ムレイ（Murray）及びクロム
ウエル（Cromwell）、ジャーナルオブオーガニックケミ
カル（J.Org.Chem.）、41、3540（1976））のエタノー
ル溶液を水素化ホウ素ナトリウム続いてトリフェニルホ
スフィンジブロマイドで処理して１−ブロモ−５−ニト
ロインダンを得る。これをエーテル中のマグネシウムに
よってグリニャール試薬に転化する。２−シクロヘキサ
ノン及びヨウ化銅（Ｉ）を加えて１−（シクロヘキサノ
ン−３−イル）−５−ニトロインダンを得る。該生成物
をギ酸エチル及びナトリウムエチラートによりそのヒド
ロキシメチレン誘導体に転化し、さらにポリリン酸存在
下の環化反応により７−ニトロ−４−オキソ−1,2,3,4,
86,11a−ヘキサヒドロシクロペンタノンアントラセンを
得るが、これを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、ジク
ロロジシアノベンゾキノンで処理して３−ニトロ−1,9
−シクロペンタノアントラセンを得る。重クロム酸ナト
リウムを使用した酸化、続く酸性化により５−ニトロア
ントラセン−1,9−ジカルボン酸無水物を得る。実施例
２記載の工程に従い該無水物をN,N−ジメチルエチレン
ジアミンと反応させて上記生成物を得る。
実施例33 ５−アミノ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン 実施例32で製造した生成物を実施例12記載の工程に従
ってパラジウム上の水素で還元することにより標題化合
物を製造する。
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン 実施例32で製造した生成物を実施例12記載の工程に従
ってパラジウム上の水素で還元することにより標題化合
物を製造する。
実施例34 ５−アセトアミド−２−［２′−（ジメチルアミノ）エ
チル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオン 実施例33で製造した対応する５−アミノ誘導体をピリ
ジン中で無水酢酸で処理して標題化合物を製造する。
チル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオン 実施例33で製造した対応する５−アミノ誘導体をピリ
ジン中で無水酢酸で処理して標題化合物を製造する。
本発明の化合物の種々のモデル系に於ける抗腫瘍活性
を試験した。使用したモデル系は次の通りである。
を試験した。使用したモデル系は次の通りである。
（１）ネズミ及びヒト腫瘍細胞セルライン、及び新鮮ヒ
ト腫瘍細胞に対する軟寒天中の試験管内（インビトロ）
腫瘍コロニー形成試験。
ト腫瘍細胞に対する軟寒天中の試験管内（インビトロ）
腫瘍コロニー形成試験。
（２）MTT色素反応終了点を用いるインビトロ腫瘍細胞
生育試験。
生育試験。
（３）腹腔内に固形わき膜腫瘍又は血液悪性腫瘍を持つ
マウスの生存調査。
マウスの生存調査。
例えば本発明の化合物のクローン化されたヒト大腸カ
ルシノーマ（腺ガン）に対する細胞毒性を評価した。ク
ローン形成試験は下記の方法に従って行った。
ルシノーマ（腺ガン）に対する細胞毒性を評価した。ク
ローン形成試験は下記の方法に従って行った。
（１）軟寒天中コロニー形成試験：機械的、低張及び／
又は酵素的（トリプシン）方法を用いて新鮮ヒト又はネ
ズミ腫瘍をバラバラにして単一の細胞の懸濁液にする。
５−10％（体積／体積）熱不活性化胎児牛血清、溶融し
た0.3％寒天及び抗生物質ペニシリン（100μg/ml）、ス
トレプトマイシン（100μg/ml）からなる成長培地に0.3
％寒天を溶解した1ml「フィーダー層」上に該単一の細
胞（約５×104−105個）を流し込む。製剤との接触は１
時間又は連続（薬剤を最終培地に加える）とする。加
湿、CO2通気、37℃恒温条件で10−20日培養の後に60μ
Ｍ以上の大きさの腫瘍細胞コロニーを自動画像分析機で
計数する。代表的にはプレート当り数百個の成長の場合
に対照（非処理）プレートとの比較に基づいてコロニー
形成阻害率を求める（サルモン（Salmon S.E.）ら、エ
ヌイングルジャーナルオブメディシン（N Engl J Me
d）、298（24）;1321−1327、1978）。その結果を次の
表に示した。
又は酵素的（トリプシン）方法を用いて新鮮ヒト又はネ
ズミ腫瘍をバラバラにして単一の細胞の懸濁液にする。
５−10％（体積／体積）熱不活性化胎児牛血清、溶融し
た0.3％寒天及び抗生物質ペニシリン（100μg/ml）、ス
トレプトマイシン（100μg/ml）からなる成長培地に0.3
％寒天を溶解した1ml「フィーダー層」上に該単一の細
胞（約５×104−105個）を流し込む。製剤との接触は１
時間又は連続（薬剤を最終培地に加える）とする。加
湿、CO2通気、37℃恒温条件で10−20日培養の後に60μ
Ｍ以上の大きさの腫瘍細胞コロニーを自動画像分析機で
計数する。代表的にはプレート当り数百個の成長の場合
に対照（非処理）プレートとの比較に基づいてコロニー
形成阻害率を求める（サルモン（Salmon S.E.）ら、エ
ヌイングルジャーナルオブメディシン（N Engl J Me
d）、298（24）;1321−1327、1978）。その結果を次の
表に示した。
通常の抗ガン剤に感受性及び耐性の腫瘍細胞に対する
本発明の化合物の生体外活性を試験した。本指標に用い
た腫瘍細胞セルラインは8226ヒトメラノーマ（マツオカ
ら、プロックソックエクスペリメタンルバイオロジカル
メディシン（Proc Soc Exptl.Biol Med）、125、1246−
1250（1967））:8226/Dox−40（ダルトン（Dalton,W.
S）、キャンサーリサーチ（Cancer Reseach）、46、512
5−5130（1986））、Ｌ−1210/ネズミ白血病、多薬剤耐
性Ｌ−210/（ドル（Dorr）ら、バイオケミカルファーマ
コロジー（Biochem.Pharmcol）、36、3115−3120（198
0））、2780ヒト卵巣ガン及び2780/AD（ローガン（Roga
n,A.M.）ら、サイエンス、224、994−996（1984））で
ある。
本発明の化合物の生体外活性を試験した。本指標に用い
た腫瘍細胞セルラインは8226ヒトメラノーマ（マツオカ
ら、プロックソックエクスペリメタンルバイオロジカル
メディシン（Proc Soc Exptl.Biol Med）、125、1246−
1250（1967））:8226/Dox−40（ダルトン（Dalton,W.
S）、キャンサーリサーチ（Cancer Reseach）、46、512
5−5130（1986））、Ｌ−1210/ネズミ白血病、多薬剤耐
性Ｌ−210/（ドル（Dorr）ら、バイオケミカルファーマ
コロジー（Biochem.Pharmcol）、36、3115−3120（198
0））、2780ヒト卵巣ガン及び2780/AD（ローガン（Roga
n,A.M.）ら、サイエンス、224、994−996（1984））で
ある。
耐性細胞セルラインのそれぞれは多薬剤耐性又は「MD
R」細胞セルラインとして知られるものである。これら
の細胞セルラインはｐ−グリコプロテインと称する活性
薬剤排出ポンプとして作用する分子量17000の膜タンパ
クを生産し、種々の天然物に関係のないものを細胞外に
汲み出す能力を持つようになる。そのようなものはドク
ソルビシン（アドリアマイシン）、ビンカアルカロイド
類（ビンクリスチン（Vincristine）及びビンブラステ
ィン（Vinblastine）等）及びアクチノマイシンＤやダ
ウノマイシン等のその他DNA結合剤がある。本発明の化
合物の有効性を測定する指標は次の通りである： （２）MTT色素を用いる生体外腫瘍細胞生育試験：腫瘍
を上記のように単一の細胞懸濁液にする。該細胞を３−
５×104個/1ml濃度でプラスチック製96穴ウエルに植え
る。５−10％（体積／体積）の熱不活性化牛胎児血清及
びペニシリン／ストレプトマイシン（上記の通り）を含
有する成長培地を加えて37℃で６日間培養する。その後
薬剤を含んでいる培地を取り除き新しい培地又はリン酸
緩衝液（pH7.4）中で遠心分離器で細胞を「洗浄」す
る。テトラゾリウム色素（3,4,5−ジメチルチアゾール
−２−イル）−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマ
イド、MTT）を加える。該色素は生存細胞中のミトコン
ドリアレアクターゼによる活性化に対して有色のホルマ
ザン生成物を形成する。典型的にはホルマザン生成物を
酸−プロパノール又はDMSOに溶解し、その色強度は生存
細胞数に比例し、マイクロELISAプレートリーダーで分
光光度計の吸光度（570ナノメーター）から定量がなさ
れる。非処理の腫瘍細胞からの対照吸光度で試験結果を
較正する（モスマン（Mossman T）：ジャーナルオブイ
ムノロジカルメソッド（J Immunol Meth）65:55−63、
（1983）。
R」細胞セルラインとして知られるものである。これら
の細胞セルラインはｐ−グリコプロテインと称する活性
薬剤排出ポンプとして作用する分子量17000の膜タンパ
クを生産し、種々の天然物に関係のないものを細胞外に
汲み出す能力を持つようになる。そのようなものはドク
ソルビシン（アドリアマイシン）、ビンカアルカロイド
類（ビンクリスチン（Vincristine）及びビンブラステ
ィン（Vinblastine）等）及びアクチノマイシンＤやダ
ウノマイシン等のその他DNA結合剤がある。本発明の化
合物の有効性を測定する指標は次の通りである： （２）MTT色素を用いる生体外腫瘍細胞生育試験：腫瘍
を上記のように単一の細胞懸濁液にする。該細胞を３−
５×104個/1ml濃度でプラスチック製96穴ウエルに植え
る。５−10％（体積／体積）の熱不活性化牛胎児血清及
びペニシリン／ストレプトマイシン（上記の通り）を含
有する成長培地を加えて37℃で６日間培養する。その後
薬剤を含んでいる培地を取り除き新しい培地又はリン酸
緩衝液（pH7.4）中で遠心分離器で細胞を「洗浄」す
る。テトラゾリウム色素（3,4,5−ジメチルチアゾール
−２−イル）−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマ
イド、MTT）を加える。該色素は生存細胞中のミトコン
ドリアレアクターゼによる活性化に対して有色のホルマ
ザン生成物を形成する。典型的にはホルマザン生成物を
酸−プロパノール又はDMSOに溶解し、その色強度は生存
細胞数に比例し、マイクロELISAプレートリーダーで分
光光度計の吸光度（570ナノメーター）から定量がなさ
れる。非処理の腫瘍細胞からの対照吸光度で試験結果を
較正する（モスマン（Mossman T）：ジャーナルオブイ
ムノロジカルメソッド（J Immunol Meth）65:55−63、
（1983）。
上記工程を用いて種々の腫瘍細胞セルラインに対する
化合物１の細胞毒性活性を試験した。その結果を以下表
２に示す。
化合物１の細胞毒性活性を試験した。その結果を以下表
２に示す。
表２は化合物１がこれらの多薬剤耐性腫瘍に対して生
体外で抗腫瘍活性を保持していたことを示している。
体外で抗腫瘍活性を保持していたことを示している。
化合物１が完全には活性を表わさなかった唯一の例は
Dox−40細胞セルラインに関するもので、ありうる３倍
交叉耐性が顕著であった。しかしこれは高度に人為的な
耐性水準である（すなわち通常の医療現場で40倍耐性は
見られない）。従って10倍マイトマイシンＣ耐性L1210
及び10倍アドリアマイシン耐性2780卵巣ガン等その低い
レベルの細胞セルラインにあって化合物１はその完全な
活性を保持していることが表２に示されている。
Dox−40細胞セルラインに関するもので、ありうる３倍
交叉耐性が顕著であった。しかしこれは高度に人為的な
耐性水準である（すなわち通常の医療現場で40倍耐性は
見られない）。従って10倍マイトマイシンＣ耐性L1210
及び10倍アドリアマイシン耐性2780卵巣ガン等その低い
レベルの細胞セルラインにあって化合物１はその完全な
活性を保持していることが表２に示されている。
本発明の化合物の生体内ネズミモデルに於ける抗腫瘍
活性を調査した。
活性を調査した。
（３）腫瘍担持マウスの生存調査： Ｐ−388白血病モデル：アメリカンタイプカルチャー
コレクション（ロックビル、メリーランド州）から独自
に入手した106個のＰ−388白血病細胞を成獣雄マウスDB
A−2J（ジャクソンラボラトリーズ、バルハーバー、メ
ーン州）の腹腔内に移殖する。24時間後生理食塩水で希
釈した薬剤を腹腔内に体重10g当り0.1ml注射した。該マ
ウス（グループ当り10個体）の生存を経日的に追跡し非
処理の腫瘍担持マウスと比較する。生存結果を非処理対
照群に対して延長された寿命の百分率に換算した（ゲラ
ンIRら、キャンサーケモテラピーリポート（Cancer Che
mo Rep.）、３、１−10、1972）。Ｐ−388/アドリアマ
イシン耐性細胞：ランダルジョンソン（Randall Johnso
n）博士（ジョンソンらキャンサートリートリポ（Cance
r treat Rep.）、62,1535−1547、1978）によって生体
内で樹立され提供された多薬剤耐性Ｐ−388細胞セルラ
インについての調査には上記と同じ指標を用いた。
コレクション（ロックビル、メリーランド州）から独自
に入手した106個のＰ−388白血病細胞を成獣雄マウスDB
A−2J（ジャクソンラボラトリーズ、バルハーバー、メ
ーン州）の腹腔内に移殖する。24時間後生理食塩水で希
釈した薬剤を腹腔内に体重10g当り0.1ml注射した。該マ
ウス（グループ当り10個体）の生存を経日的に追跡し非
処理の腫瘍担持マウスと比較する。生存結果を非処理対
照群に対して延長された寿命の百分率に換算した（ゲラ
ンIRら、キャンサーケモテラピーリポート（Cancer Che
mo Rep.）、３、１−10、1972）。Ｐ−388/アドリアマ
イシン耐性細胞：ランダルジョンソン（Randall Johnso
n）博士（ジョンソンらキャンサートリートリポ（Cance
r treat Rep.）、62,1535−1547、1978）によって生体
内で樹立され提供された多薬剤耐性Ｐ−388細胞セルラ
インについての調査には上記と同じ指標を用いた。
コロン−38:新しく採取した生存しているコロン−38ア
デノカルシノーマ片20−30mgをC57/B1成獣マウスの右前
面わき腹に注射する。該腫瘍は３日間成長させる。接種
３日後及び６日後に体重10g当り0.1mlの薬剤を腹腔内注
射する。週に３度カリパスで腫瘍で垂直２方向の幅を計
測して式 により腫瘍推定重量に換算する（但し式中のＷ＝腫瘍の
幅及び１＝腫瘍の長さである）。腫瘍の成長遅延は処理
マウス群で腫瘍推定重量が750mg又は1.5gに至るまでの
非処理の対照群との日数の差として計算する： 750mgに至る日数（処理群−非処理群）＝腫瘍成長遅
延日数（コルベット（Corbett,T.H）ら、キャンサーケ
モテラリポ（Cancer Chemo Rep.）、５（1975）。
デノカルシノーマ片20−30mgをC57/B1成獣マウスの右前
面わき腹に注射する。該腫瘍は３日間成長させる。接種
３日後及び６日後に体重10g当り0.1mlの薬剤を腹腔内注
射する。週に３度カリパスで腫瘍で垂直２方向の幅を計
測して式 により腫瘍推定重量に換算する（但し式中のＷ＝腫瘍の
幅及び１＝腫瘍の長さである）。腫瘍の成長遅延は処理
マウス群で腫瘍推定重量が750mg又は1.5gに至るまでの
非処理の対照群との日数の差として計算する： 750mgに至る日数（処理群−非処理群）＝腫瘍成長遅
延日数（コルベット（Corbett,T.H）ら、キャンサーケ
モテラリポ（Cancer Chemo Rep.）、５（1975）。
哺乳類の16−Ｃアデノカルシノーマ及びM5−76ザルコ
ーマ：腫瘍塊（20−50mg）をB6C3F1雌マウスのわき腹に
皮下移殖する。薬剤（10−45mg/kg）を塩溶液に溶解し
腹腔内注射を腫瘍移殖後１日めから開始して４日毎に３
回していく。腫瘍の体積を上記のようにして計測して、
腫瘍成長遅延を腫瘍が1.5g及び3.0gに至る時間で計算す
る。種々の生体内マウスモデル及び上記方法を用いるこ
とにより化合物１の抗ガン活性を試験した。その結果を
表３に示す。
ーマ：腫瘍塊（20−50mg）をB6C3F1雌マウスのわき腹に
皮下移殖する。薬剤（10−45mg/kg）を塩溶液に溶解し
腹腔内注射を腫瘍移殖後１日めから開始して４日毎に３
回していく。腫瘍の体積を上記のようにして計測して、
腫瘍成長遅延を腫瘍が1.5g及び3.0gに至る時間で計算す
る。種々の生体内マウスモデル及び上記方法を用いるこ
とにより化合物１の抗ガン活性を試験した。その結果を
表３に示す。
薬剤死：腫瘍が550mg以下でありながら致死日数が非処
理対照群に比較して有意に早い場合、又は処理の最終日
から45日以内に550mg又はそれ以下の腫瘍で死亡した場
合、又は処理した動物が薬剤死に特有の特徴を有した場
合には、これらの処理した腫瘍動物は薬剤毒性による死
と見なした。腫瘍細胞からは薬剤死の固体、無腫瘍生存
の個体、及びその他の寸法の推定が行えなかった個体は
除外してあり、また処理群及び非処理群の移殖後両群が
推定寸法に到達した期間のメジアン値の平均の差には重
み付けをしていない。
理対照群に比較して有意に早い場合、又は処理の最終日
から45日以内に550mg又はそれ以下の腫瘍で死亡した場
合、又は処理した動物が薬剤死に特有の特徴を有した場
合には、これらの処理した腫瘍動物は薬剤毒性による死
と見なした。腫瘍細胞からは薬剤死の固体、無腫瘍生存
の個体、及びその他の寸法の推定が行えなかった個体は
除外してあり、また処理群及び非処理群の移殖後両群が
推定寸法に到達した期間のメジアン値の平均の差には重
み付けをしていない。
腫瘍成長の推定 ５×106個のM5076カルシノーマ細胞を移殖した10個体
のマウス（B6C3F0、18−22g）群の腫瘍の成長及びしき
い値寸法の腫瘍の出現をNSC308847及び化合物１で処理
したものとの比較を表３に示す。値は試料のメジアン値
であり、時間に対する腫瘍重量を示している。
のマウス（B6C3F0、18−22g）群の腫瘍の成長及びしき
い値寸法の腫瘍の出現をNSC308847及び化合物１で処理
したものとの比較を表３に示す。値は試料のメジアン値
であり、時間に対する腫瘍重量を示している。
これらの調査結果により本発明の化合物はしきい値水
準の腫瘍の出現を対照及び同じ投与量の比較薬剤（アモ
ナフィド）よりも有意に遅らせて且つ、より少ない投与
量に於いて腫瘍成長を減ずることが確証された。
準の腫瘍の出現を対照及び同じ投与量の比較薬剤（アモ
ナフィド）よりも有意に遅らせて且つ、より少ない投与
量に於いて腫瘍成長を減ずることが確証された。
さらに新鮮ヒト腫瘍に於ける本発明の化合物の細胞毒
性活性を試験した。その指標は次の通りである： 新鮮ヒト腫瘍試料をバラバラにして単細胞懸濁液と
し、0.001μg/mlの薬剤に連続的に接触させた。生存百
分率は処理後に出現した腫瘍コロニー（＞μｍ寸法）と
同じ腫瘍の非処理細胞との比較である。全体の感受性は
対照のコロニー形成細胞のわずか50％腫瘍細胞生存であ
る。それぞれの腫瘍試料は３つの異なるシャーレで分析
を行う（すなわち各試料でｎ＝３）。その結果を表４に
示す。
性活性を試験した。その指標は次の通りである： 新鮮ヒト腫瘍試料をバラバラにして単細胞懸濁液と
し、0.001μg/mlの薬剤に連続的に接触させた。生存百
分率は処理後に出現した腫瘍コロニー（＞μｍ寸法）と
同じ腫瘍の非処理細胞との比較である。全体の感受性は
対照のコロニー形成細胞のわずか50％腫瘍細胞生存であ
る。それぞれの腫瘍試料は３つの異なるシャーレで分析
を行う（すなわち各試料でｎ＝３）。その結果を表４に
示す。
表４のデータは総数43の異なるヒトのガンに及ぶヒト
腫瘍群を試験して得たものである。0.001μg/mlの一連
の薬剤濃度を用いて43試料の全体（オーバーオールの）
反応率は51％であった。このデータは非常に高水準の生
体内活性を示している：最も高い水準の活性は胸部ガン
及び卵巣ガン等のアクチノマイシン感受性ガンに典型的
に見られた。意外にもメラノーマに対する化合物１の活
性が高かった（64％）。メラノーマは殆どの普通試薬に
対して化学的耐性の病気として広く知られているのであ
る（ルース（Luce,J.K）、セミナーオンコロ（Seminar
Oncol）、２、179−185（1975））。（全体の反応率20
％の）ドクソルビシンと比較して化合物１は有意に優れ
ていることをこのデータは示している。
腫瘍群を試験して得たものである。0.001μg/mlの一連
の薬剤濃度を用いて43試料の全体（オーバーオールの）
反応率は51％であった。このデータは非常に高水準の生
体内活性を示している：最も高い水準の活性は胸部ガン
及び卵巣ガン等のアクチノマイシン感受性ガンに典型的
に見られた。意外にもメラノーマに対する化合物１の活
性が高かった（64％）。メラノーマは殆どの普通試薬に
対して化学的耐性の病気として広く知られているのであ
る（ルース（Luce,J.K）、セミナーオンコロ（Seminar
Oncol）、２、179−185（1975））。（全体の反応率20
％の）ドクソルビシンと比較して化合物１は有意に優れ
ていることをこのデータは示している。
表２に関して上記方法に従って他の化合物の生体内細
胞毒性活性を試験した。その結果を表５に示す。
胞毒性活性を試験した。その結果を表５に示す。
上記の好ましい実施態様及び実施例は本発明の範囲及
び精神を説明するために提示したものである。当業者に
はこれらの実施態様及び実施例から別の実施態様及び実
施例が考えられよう。そうした他の実施態様及び実施例
も本発明の意図する範囲内にあるものである。それゆえ
本発明は請求項によってのみ制限されるべきではない。
び精神を説明するために提示したものである。当業者に
はこれらの実施態様及び実施例から別の実施態様及び実
施例が考えられよう。そうした他の実施態様及び実施例
も本発明の意図する範囲内にあるものである。それゆえ
本発明は請求項によってのみ制限されるべきではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/06 401/06 (72)発明者 レマース，ウイリアム エイ アメリカ合衆国アリゾナ州 85718 ツ ーソン イースト コーラ ゲイベイビ ー 5022 (72)発明者 サミー，サラ エム アメリカ合衆国アリゾナ州 85719 ツ ーソン イースト アルチュラス 827 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】次式の化合物： （但し式中のR8、R10及びR6は独立して水素、低級アル
キル、アリール、低級アルカノイル、フォルミル、ハロ
ゲン、ニトロ、NR2R3、OR1、又はSR1、ヒドロキシ、メ
トキシ、シアノ、CO2H、CONR1R2、又はSO2NR1R2であっ
て； R1、R2及びR3は独立に水素、低級アルキル、アリール低
級アルキル、アリール、フォルミル又は低級アルカノイ
ルであって； R9、R11、R10及びR7は独立に水素又は低級アルキルであ
るか又はR9とR11はそれらが結合している炭素原子と一
緒になりフェニル基を形成してよいか、又はR9とR10は
結合している炭素原子と一緒になりフェニル基を形成し
てよいか又はR7とR10は結合している炭素原子と合して
フェニル基を形成してよく； Ａは（CR4R5）n3、低級シクロアルキル、アリール、又
は化学結合であって； R4及びR5のそれぞれは独立して水素又は低級アルキルで
あって； R12及びR13は独立に水素、又はヒドロキシ、メルカプ
ト、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、
カルボキシ又はカルボ低級アルコキシで置換された或い
は置換されていない低級アルキルであるか又はR12とR13
は結合している窒素原子と一緒になり３から６員の複素
環を形成してよく； Ｄは化学結合、又はNR12と一緒になり５又は６員の複素
環を形成してよく； n1及びn2は独立して０、１又は２であって且つn3は０、
１、２、３、４又は５である。） - 【請求項２】R9、R11、R10、R7及びR8が水素である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】R6が水素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ又
はハロであってｎが１である請求項１又は２記載の化合
物。 - 【請求項４】R6が８−ニトロ、８−アミノ、11−ニトロ
又は11−アミノである請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】Ａがアリール又は（CR4R5）n3であってＤ
が化学結合である請求項１から３のいずれかに記載の化
合物。 - 【請求項６】n3が２から４である請求項５記載の化合
物。 - 【請求項７】R4及びR5が独立に水素である請求項６記載
の化合物。 - 【請求項８】R10が水素、メチル、クロロ、メトキシ又
はヒドロキシである請求項10記載の化合物。 - 【請求項９】R12及びR13が水素、又はヒドロキシで置換
された或いは置換されていない低級アルキルである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１０】R12及びR13が同一である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項１１】ＤがNR12と合して５又は６員の含窒素環
を形成している請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】ADNR12R13が である請求項１記載の化合物。
- 【請求項１３】R12及びR13がそれらが結合している窒素
原子と合してピロリジン又はピペリジンを形成している
請求項11記載の化合物。 - 【請求項１４】２−［２′−（Ｎ−ピロリジノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 ２−［２′−（Ｎ−ピペリジノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオ
ン、 ２−［１′−エチル−３′−ピペリジニル）−1,2−ジ
ヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオ
ン、 ２−［３′−（ビス−β−ヒドロキシエチル）アミノプ
ロピル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキ
ノリン−1,3−ジオン、 ２−［３′−（ジメチルアミノ）プロピル］−1,2−ジ
ヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオ
ン、 ２−（４′−ジメチルアミノフェニル）−1,2−ジヒド
ロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン、 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−11−ニトロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン
−1,3−ジオン、 ８−アミノ−２−［２′−ジメチルアミノエチル］−1,
2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3
−ジオン、 11−アミノ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−６−エチル
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ７−クロロ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ２−［２′−（１−ピペラジニル）エチル］−1,2−ジ
ヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオ
ン、 ２−［２′−（Ｎ−モルホリニル）エチル］−1,2−ジ
ヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオ
ン、 ２−［（１′−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−
1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,
3−ジオン、 ２−［２′−（１−メチル）−２−ピロリジニル）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 ２−［（３′−ピペリジニル）メチル］−1,2−ジヒド
ロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン、 ２−（３′−ピリジル）−1,2−ジヒドロ−3H−ジベン
ズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン、 ２−［２′−（２−ピリジル）エチル］−1,2−ジヒド
ロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン、
及び ２−［（１′−アジリジニル）エチル］−1,2−ジヒド
ロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１５】２−［２′−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−８−ニトロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン
−1,3−ジオン、 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−６−エチル−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン
−1,3−ジオン、 10−クロロ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオン、 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−７−メトキシ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−７−メチル−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン
−1,3−ジオン、 1,2−ジヒドロ−２−［２′−メチルアミノエチル］−3
H−ジベンズ（deh）イソキノリン−1,3−ジオン、 ４−アセトアミド−２−［（２′−（ジメチルアミノ）
エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキ
ノリン−1,3−ジオン、 ４−アミノ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ４−ヒドロキシ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 ４−メトキシ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 ４−クロロ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ４−トリフルオロメチル−２−［（２′−ジメチルアミ
ノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イ
ソキノリン−1,3−ジオン、 ５−アセトアミド−２−［（２′−ジメチルアミノ）エ
チル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオン、 ５−アミノ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ５−メトキシ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 ５−ニトロ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ６−アセトアミド−２−［（２′−ジメチルアミノ）エ
チル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオン、 ６−アミノ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ６−ヒドロキシ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 ６−メトキシ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 ６−クロロ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ６−トリフルオロメチル−２−［（２′−ジメチルアミ
ノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イ
ソキノリン−1,3−ジオン、 ６−ニトロ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ６−メチル−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ７−アセトアミド−２−［（２′−ジメチルアミノ）エ
チル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオン、 ７−アミノ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ７−トリフルオロメチル−２−［（２′−ジメチルアミ
ノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イ
ソキノリン−1,3−ジオン、 ７−メチルチオ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 ８−アセトアミド−２−［（２′−ジメチルアミノ）エ
チル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオン、 ８−ヒドロキシ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 ８−メトキシ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 ８−クロロ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ８−トリフルオロメチル−２−［（２′−ジメチルアミ
ノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イ
ソキノリン−1,3−ジオン、 ９−アセトアミド−２−［（２′−ジメチルアミノ）エ
チル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオン、 ９−アミノ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ９−ヒドロキシ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 ９−メトキシ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 ９−クロロ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 ９−トリフルオロメチル−２−［（２′−ジメチルアミ
ノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イ
ソキノリン−1,3−ジオン、 ９−ニトロ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 10−アセトアミド−２−［（２′−ジメチルアミノ）エ
チル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオン、 10−アミノ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 10−ヒドロキシ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 10−メトキシ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 10−トリフルオロメチル−２−［（２′−ジメチルアミ
ノ）エチル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イ
ソキノリン−1,3−ジオン、 10−ニトロ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、 11−アセトアミド−２−［（２′−ジメチルアミノ）エ
チル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオン、 11−ヒドロキシ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 11−メトキシ−２−［（２′−ジメチルアミノ）エチ
ル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリ
ン−1,3−ジオン、 ２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−1,2−ジヒ
ドロ−５−ニトロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン
−1,3−ジオン、 ５−アミノ−２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］
−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノリン−
1,3−ジオン、又は ５−アセトアミド−２−［２′−（ジメチルアミノ）エ
チル］−1,2−ジヒドロ−3H−ジベンズ（deh）イソキノ
リン−1,3−ジオン である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１６】請求項１から15のいずれかに記載される
化合物の抗腫瘍有効量及びその製薬学的担体を含む腫瘍
治療用の製薬学的組成物。 - 【請求項１７】腫瘍治療に有用な組成物を製造するため
の請求項１から15のいずれかに記載される化合物。
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