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JP2860385B2 - ビスべンジルイソキノリン誘導体 - Google Patents

ビスべンジルイソキノリン誘導体

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Publication number
JP2860385B2
JP2860385B2 JP20479689A JP20479689A JP2860385B2 JP 2860385 B2 JP2860385 B2 JP 2860385B2 JP 20479689 A JP20479689 A JP 20479689A JP 20479689 A JP20479689 A JP 20479689A JP 2860385 B2 JP2860385 B2 JP 2860385B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
group
acid
acyl group
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP20479689A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0368557A (ja
Inventor
通範 赤須
一哉 小玉
淳司 大木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaken Shoyaku Co Ltd
Original Assignee
Kaken Shoyaku Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Kaken Shoyaku Co Ltd filed Critical Kaken Shoyaku Co Ltd
Priority to JP20479689A priority Critical patent/JP2860385B2/ja
Publication of JPH0368557A publication Critical patent/JPH0368557A/ja
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なビスベンジルイソキノリン誘導体及び
それを有効成分とする抗がん剤に関する。
つづらふじ科その他の植物に含有されるビスベンジル
イソキノリン系アルカロイド、例えばテトランドリン、
セフアランチン等に抗がん作用のあることは知られてい
る（Chem.Pharm.Bull.第24巻2413〜2420頁1976年参
照）。本発明者らは、ベンゼン環に水酸基を有するビス
ベンジルイソキノリン系アルカロイド例えばイソリエン
シニン及びネフエリンの水酸基にアシル基を導入して各
種誘導体を合成し、それら化合物について薬理作用を検
討した。その結果、ある種のビスベンジルイソキノリン
誘導体が優れたがん細胞増殖抑制作用を示すことを見出
した。
本発明はこの知見に基くもので、一般式 （式中R1はC3〜C10−アシル基又はメトキシ基、R2はC3
〜C10−アシル基を示す）で表わされるビスベンジルイ
ソキノリン誘導体又はその酸付加塩である。
式Ｉの化合物は文献未載の新規化合物であつて、例え
ば下記のものがあげられる。7,12−O,O−ジプロピオニ
ルイソリエンシニン（化合物１）、7,12−O,O−ジ−ｎ
−カプロイルイソリエンシニン（化合物２）、12−Ｏ−
ｎ−バレリルネフエリン（化合物３）、12−Ｏ−ｎ−カ
プリルネフエリン（化合物４）など。
式Ｉの化合物は、一般式 （式中Ｘは水酸基又はメトキシ基を示す）で表わされる
化合物を一般式 Ｒ−Ｙ （III） （式中ＲはC3〜C10−アシル基を示し、Ｙはハロゲン原
子又は水酸基を示す）で表わされる化合物、又は一般式 Ｒ−Ｏ−Ｒ （IV） （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされる化合物と
反応させることによつて得られる。
すなわちＸが水酸基である式IIの化合物を用いると、
R1及びR2が同一のC3〜C10−アシル基である式Ｉの化合
物が得られる。この場合は式III及び式IVの化合物のＲ
と式Ｉの化合物のR1及びR2は同一である。またＸがメト
キシ基である式IIの化合物を用いると、R1がメトキシ
基、R2がC3〜C10−アシル基である式Ｉの化合物が得ら
れる。
式IIの化合物としてはイソリエンシニン（Ｘ＝−O
H）、ネフエリン（Ｘ＝−OCH3）があげられる。式IIの
化合物にはSS体、SR体、RS体及びRR体の４種の立体異性
体が存在するが、これらの異性体を用いてもよい。
式IIIの化合物の置換基Ｙのためのハロゲン原子とし
ては例えば塩素原子、沃素原子、臭素原子があげられ
る。式III及び式IVの置換基ＲのためのC3〜C10−アシル
基としては例えばプロピオニル基、ブチリル基、バレリ
ル基、カプロイル基、カプリル基があげられる。直鎖状
のアシル基が好ましい。
式IIの化合物とＹがハロゲン原子である式IIIの化合
物又は式IVの化合物との反応は塩基性溶媒中で行うこと
が好ましい。塩基性溶媒としてはピリジン、トリエチル
アミンなどが用いられるが、エーテル、ベンゼン、ジク
ロルメタンなどの溶媒を混合してもよい。
式IIの化合物とＹが水酸基である式IIIの化合物の反
応は縮合剤の存在下、溶媒中で行うことが好ましい。縮
合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミドが
用いられる。溶媒としては例えばジクロルメタン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等が用いられる。
式Ｉの化合物は定法により酸付加塩に導くことができ
る。酸としては生理的に無害な酸、例えば塩酸、硫酸、
硝酸、燐酸等の無機酸、酢酸、フマル酸、りんご酸、く
えん酸等の有機酸が好ましい。
式Ｉの化合物は優れたがん細胞増殖抑制作用を示す。
したがつて本発明はさらに式Ｉの化合物を有効成分とす
る抗がん剤である。
式Ｉの化合物は抗がん剤としてそのまま用いてもよい
が、通常は賦形剤、結合剤、滑沢剤、溶剤、安定剤等を
添加し、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤等に
製剤化して用いられる。賦形剤としては例えば殿粉、乳
糖、メチルセルロース、合成珪酸アルミニウム等、結合
剤としては例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン等、滑沢剤としては例えばタルク、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が
あげられる。
本発明の薬剤の投与量は、経口投与の場合は１日当り
有効成分として10〜1000mg好ましくは30〜300mgであ
る。
製造例１ イソリエンシニン100mgをピリジン−ジクロルメタン
（1:1）の混合溶媒2mlに溶かし、氷冷下プロピオニルク
ロライド100mgを加える。室温で２時間反応後水20mlを
加えエーテルで抽出する。抽出物を分取し、カラムクロ
マト〔シリカゲル；クロロホルム−メタノール（5:
1）〕で精製すると、化合物１が融点55〜58℃の無晶状
粉末として得られる。
同様にして化合物２及び３が得られる。
化合物2:融点37〜40℃無晶状粉末 化合物3:〃 47〜52℃ 〃 製造例２ ネフエリン100mg、カプリル酸25mgをジクロルメタン2
mlに溶解した溶液に、氷冷下N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド34mgを加える。室温で１時間反応後不溶
物を去する。液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロ
マト〔シリカゲル；クロロホルム−メタノール（5:
1）〕で精製すると、化合物４が融点40〜43℃の無晶状
粉末として得られる。
実験例 ヒト大腸ガン由来培養細胞株RPMI4788細胞を用い、山
崎らのdye−uptake法（Jpn.J.Med.Sci.Biol.第39巻105
〜118頁1986年参照）によつて被験物質のがん細胞増殖
抑制の程度を測定した。
がん細胞の増殖を50％抑制する被験物質の濃度（I
C50）を下記表に示す。
製剤例１ 化合物１の500mg、乳糖3.0g、とうもろこし殿粉1.28
g、ヒドロキシプロピルセルロース200mg及びステアリン
酸マグネシウム20mgをよく混合し、造粒したのち打錠し
て１錠当り100mgの錠剤とする。
製剤例２ 化合物２の500mg、乳糖2.5g、ばれいしよ殿粉1.75g、
結晶セルロース240mg及びステアリン酸カルシウム10mg
をよく混合し、この混合物をカプセルに充填して１カプ
セル中有効成分10mgを含有するカプセル剤とする。
製剤例３ 化合物３の塩酸塩500mg及びＤ−マンニトール1.0gを
注射用蒸留水に溶解して全量100mlとする。この溶液を
0.2μのメンブレンフイルターで過し、2mlのアンプル
に分注し、溶封したのち加熱滅菌して注射剤とする。

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中R1はC3〜C10−アシル基又はメトキシ基、R2はC3
    〜C10−アシル基を示す）で表わされるビスベンジルイ
    ソキノリン誘導体又はその酸付加塩。
  2. 【請求項２】第１請求項に記載のビスベンジルイソキノ
    リン誘導体又はその酸付加塩を有効成分とする抗がん
    剤。
JP20479689A 1989-08-09 1989-08-09 ビスべンジルイソキノリン誘導体 Expired - Lifetime JP2860385B2 (ja)

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