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JP2739122B2 - ２成分系医薬 - Google Patents

２成分系医薬

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JP2739122B2
JP2739122B2 JP63502235A JP50223588A JP2739122B2 JP 2739122 B2 JP2739122 B2 JP 2739122B2 JP 63502235 A JP63502235 A JP 63502235A JP 50223588 A JP50223588 A JP 50223588A JP 2739122 B2 JP2739122 B2 JP 2739122B2
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component
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Zeneca Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、薬剤輸送系すなわちドラッグデリバリーシ
ステム（drug delivery system）、特にプロドラッグ
（pro-drug）と、該プロドラッグ用の標的指向化された
（tergetted）トリガーとの間の相互作用を伴う２成分
系医薬に関するものである。
背景の技術 病気の治療に用いる薬剤の薬理学的作用は、身体にお
ける細胞腫間の相違及びその解剖学的位置によつて大き
く決定される。従つていくつかの薬剤の作用がある組織
に集中することは有利である。ある分子群に対する親和
性によって、体内で改良された保持パターンを有する薬
剤が開発されてはきた。しかしながらガンのようなある
組織に選択的に保持される薬剤を開発する試みは、種々
のガンと関連した抗原とは別に、それらの組織における
特異的な分子配置を欠くために達成するのが困難である
ことがわかつた。
人間のガンへの攻撃における主要な問題の１つは選択
性の問題である。使用する薬剤の多くは正常な組織並び
にガンに対して細胞毒性を持つ。
抗ガン性薬剤又は放射性ヌクレオチドを、ガン関連抗
原に対してある程度の特異性をもつ抗体又は抗体フラグ
メントに連結させることによってガンの治療を向上させ
る試みが行われている。これらの抗体の抱合体又は複合
体（conjugate）はその大きさが比較的大きいために身
体の空間中をゆつくり拡散して腫瘍に至る。抱合体は抗
原が他よりも高濃度であるところに、より大きい程度で
保持される。従つて腫瘍及び非腫瘍部位間のその分布に
おける最大の差異は投与から数時間又は数日後に始めて
得られる。この時点で、抗体と薬剤の複合体の濃度は、
非腫瘍及び腫瘍組織の双方において比較的低い値まで低
下している。治療の有効性は、腫瘍及び非腫瘍組織にお
ける活性薬剤の相対濃度と、有効濃度が維持される期間
（しばしば、「血清中濃度−時間曲線下の面積」、AUC
と呼ばれる）とに部分的に左右される。抗体と薬剤の複
合体の遅い局在化は治療の目的に好ましくない時間×濃
度値をもたらす。抗体投薬量の２〜10％がマウスの腫瘍
の標的に局在化することが示されているけれど、人間の
対応する数値は0.1％に近い。プロ−ドラツグの形態で
あり且つある腫瘍中に過剰に存在すると考えられる酵素
によつて活性化される抗ガン薬剤を開発する試みが過去
に行われた。悪いことにこれらの試みは、酵素が必要な
作用の特異性を付与するのに十分な量で又は十分に独特
な分布で腫瘍中に存在することが証明されなかつたから
成功しなかつた。しかしながら酵素によりプロドラッグ
を活性な形態に活性化することはは本質的に良く確立さ
れており、そして広く使用されている抗ガン薬剤、シク
ロホスフアミド及びイフオスフアミドは投与時に不活性
であるが、肝臓の酵素により活性な代謝物に転化され
る。
アルキル化剤、アニリン・マスタード（mustard）は
肝臓においてグルクロニダーゼと抱合又は複合すること
によつて急速に不活性化することも示されている。アニ
リン・マスタード−グルクロニドはグルクロニダーゼに
よつて活性な形態に戻すことができる。悪いことに、そ
のような酵素はある種のガンにおいてだけ十分な量で生
じ、そしてそれは実験的なマウスにおいてだけ観察され
た。
更なる例はプラスミンによるペプチジル・プロ−ドラ
ツグのバリン−ロイシン−リシン−フエニレンジアミン
・マスタードからのアルキル化剤フエニレンジアミン・
マスタードの遊離である。プラスミンはプラスミノーゲ
ン活性化剤のプラスミノーゲンへの作用によつて生成す
る。
本発明者は最近、抗体又は抗体フラグメントを酵素と
抱合又は複合させることが可能であること、及び得られ
る抱合体又は複合体がその抗体活性及びその酵素活性を
保持することを明らかにした。今回本発明者は細胞毒性
化合物を予じめ選択した部位に活性な形で選択的に輸送
し且つ放出させるためにこの系を更に発展させることが
できた。
発明の詳細な説明 最も広い要旨において、本発明は、別個に且つ連続的
に投与される２成分からなり且つ新生物細胞の生長を抑
制するのに使用される２成分系医薬であって、 （ｉ） 第１の成分が、腫瘍関連抗原と結合することが
できる抗体フラグメンであって細胞毒性薬物のプロドラ
ッグを細胞毒性薬物に転化し得る酵素と抱合されている
抗体フラグメントであり、 （ii） 第２の成分が、酵素の影響下に細胞毒性薬物に
転化し得る細胞毒性薬物のプロドラッグである ことを特徴とする２成分系医薬を提供するものである。
これとの関連において、また本記述を通して、「腫瘍
（tumor）」とは白血病を含めてすべての形態の新生物
の生長に関するものであることを理解すべきである。
本発明によれば、腫瘍をもつ哺乳動物に対する第１の
成分の投与は、その第１の成分が腫瘍の腫瘍関連抗原を
認識し且つそれに結合するならば、腫瘍の領域において
第１の成分を選択的に高濃度化せしめるであろう。第１
の成分の投与から適当な期間の後、ある割合の抗体−酵
素複合体は腫瘍関連抗原の部位に位置し、それに特異的
に結合しているであろう。
普通、薬剤自体よりもかなり低い細胞毒性を示す適当
なプロ−ドラツグを選択することにより、抗体−酵素が
高濃度で存在する場所、即ち標的部位において有効量の
細胞毒性化合物が放出されることとなろう。
それ故に、選択的な治療の１つの尺度は、従来の方
法、特に、腫瘍関連抗原に対する抗体に細胞毒性化合物
を直接結合させる方法、或いは細胞毒性化合物をプロ−
ドラッグから遊離させるのに十分な濃度で内因性酵素が
存在することに依存している方法によって得られている
選択性の程度よりもかなり高い水準で得ることができる
ということが理解されよう。
本発明は本質的にいずれかの種類の、プロ−ドラツグ
形の細胞毒性化合物の輸送に適用することができる。
２成分系医薬の成分の各に必要とされる特性を以下に
記述しよう。抗体が指向する抗原の標的又はエピトープ
は理想的には、ガン細胞膜の広範囲に発現される成分で
ありしかも体液中に分泌されないものであるべきであ
る。しかしながら、免疫シンチグラフイー（immunoscin
tigraphy）での経験は、抗原又はエピトープが正常な細
胞によつてもある程度まで発現されること及びそれがガ
ン細胞よりも豊富に分泌されるならばガン部位への抗体
の選択的な分布を阻害することなくして体液中への分布
がガン細胞又は正常細胞によつて行なわれることを示唆
する。
腫瘍関連抗原に対する抗体及びそのフラグメントにつ
いてはすでにかなりの研究が行なわれ、例えば人間の絨
毛性ゴナドトロピン（hCG）、α−フェトプロティン、
ガン胎児性抗原（CEA）、及び胎盤性アルカリホスフア
ターゼ（PLAP）、前立腺特異抗原、Ca-125及び人間の乳
脂膜蛋白質を認識し且つこれに結合する抗体はすでに容
易に入手しうる。
抗体フラグメント−酵素の抱合体の製造に使用される
抗体は標的の抗原又はエピトープに高い親和性を有すべ
きであり、広範囲の親和性を有する抗体が免疫シンチグ
ラフイーにおいて成功裏に使用されてきた。抗体は一般
にIgGクラスのものであるが、他の種類の免疫グロブリ
ンを除外するものではない。それらはポリクローナル又
は更に好ましくはモノクローナルであつてよく、不純物
を極度に含むべきでない。抗体フラグメントは標準的な
方法で調製することができる。抱合体に使用される抗体
のフラグメントは１つ又はそれ以上の抗原結合部位を保
有していてよく且つこれらは化学的結合を含む別の技術
或いは遺伝子工学でのハイブリツド分子の生成によつて
酵素に抱合せしめうる。同様の又は異なる特異性を有し
ていてよい２つの抗原結合部位を有する抗体フラグメン
トはFcフラグメントを除去する標準的な方法によつて製
造することができ、或いはそれらはそれぞれ１つだけの
抗原結合部位を有する２つのフラグメントを一緒に結合
させて、或いは遺伝子工学により構築してもよい。この
２つのフラグメント間の化学的結合又は橋架けの性質は
生体内で容易には壊れないようなものであるべきであ
り、構築された抗体中のフラグメント間の橋架けは酵素
への結合に適した化学的構造を有していてよい。酵素は
巨大分子であるから、完全な抗体及び酵素からなる抱合
体を抗体単独よりかなり大きく、これはガン部位への複
合体の分布をより遅延させうる。抗体フラグメント例え
ばＦ（ab′）2は、より小さく且つFc成分による（due t
o Fc component）非特異的結合を受けず、従って抗体−
酵素抱合体における抗体成分として使用される。しか
し、他の抗体フラグメント例えばFab1を除外するもので
はない。
適当な酵素は、ヒドロラーゼ、アミダーゼ、スルフア
ターゼ、リパーゼ、グルクロニダーゼ及びカルボキシペ
プチダーゼ、ホスフアターゼ例えばカルボキシペプチダ
ーゼG2を含めて広く選択しうる。
非哺乳動物の酵素の使用は、プロ−ドラツグからの細
胞毒性の薬剤の遊離が非哺乳動物の酵素の作用によつて
だけ保証されるならば、内因性酵素によるプロ−ドラツ
グからの細胞毒性薬剤の時期尚早の遊離が回避されるか
ら有利である。
抗体フラグメント及び酵素は普通1:1の比で一緒に結
合し、これが最も簡単な取合わせ（arrangement）であ
る。しかしながら本発明はそのような1:1の比に制限さ
れるものではない。
酵素及び抗体を1:1の割合で満足裏に化学的に連結す
るために、生理学的条件下に不安定でないヘテロ二官能
性結合剤を用いなければならない。例えばカルボキシペ
プチダーゼG2及び適当な抗体は、抗体にチオール基を豊
富にし且つ酵素をこれらのチオール基と反応しうる二官
能性試剤例えばヨード酢酸のＮ−ヒドロキシ−コハク酸
イミドエステルNHIA［レクター（Rector）等］、Ｎ−マ
レイミドベンゾイルコハク酸イミドエステルMBS（シグ
マ社）、Ｎ−サクシンイミジル−３−（２−ピリジル−
ジチオ）−プロピオネートSPDP（フアーマシア社）で処
理することによつて一緒に結合することができる。しか
しながら他の公表された経路又は市販の二官能性の薬剤
を用いる不安定でない結合を生成する同様の反応も使用
しうる。即ち製造される化合物は、酵素活性と免疫学的
活性が維持されねばならないことを除いて結合の独特さ
を必要としない。この連結法は、フラグメント化抗体
（例えばFab′2−抗hCG）に適用でき、しかも他の公知
の腫瘍関連抗原に向けて指向された抗体又はフラグメン
ト化抗体、例えば上述したものに適用することができ
る。
本発明の本質は、酵素の選択的な作用のもとで細胞毒
性薬剤に逆戻りしうるプロ−ドラツグに転化されるいず
れかの細胞毒性薬剤の輸送に適用しうることは容易に理
解されよう。即ちプロ−ドラツグは種々の種類の抗腫瘍
化合物例えば 1.アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード）、例えば
シクロホスフアミド、ビスルフアン、クロランブシル、
ニトロソ尿素など、 2.挿入剤、例えばアドリアマイシン及びダクチノマイシ
ン、 3.紡すい体毒、例えばビンカアルカロイド、 4.抗葉酸塩、抗プリン、抗ピリミジン又はヒドロキシ尿
素を含む抗代謝物、 のいずれかから製造することができる。
本発明者の実験はこの段階においてナイトロジェンマ
スタードの使用に集中しており、本発明で使用するため
の興味ある１つのプロ−ドラツグはカルボン酸残基がグ
ルタミン酸でアミド化されているビス（２−クロルエチ
ル）アミノ安息香酸である。次いでグルタミル側鎖は例
えばカルボキシペプチダーゼを用いて酵素的に除去し
て、ナイトロジェンマスタードを遊離させることができ
る。
安息香酸及びその置換誘導体に基づくナイトロジェン
マスタードであって、そのカルボキシ基が例えばグルタ
ミン酸を用いたアミド化によって保護されているナイト
ロジェンマスタードのあるものは新規な化合物であり、
本発明の別の要旨を構成する。
前記の新規化合物は式 ［式中、Ｍはジ置換アミノ「マスタード」基であり、そ
してＲはα−アミノ酸RNH2の残基であり、またＭは次の
基：すなわち である］ のものを含む。
前記の新規化合物は式 の対応する化合物からHO基をC1又はCH3SO3−に置換する
反応剤との反応により製造できるし或いは式 のナイトロジェンマスタード又はそのカルボキシ誘導体
と、カルボキシ基が保護されたアミノ酸RNH2との反応及
びカルボキシ保護基の除去により製造することができ
る。
例示の目的のために、これらの新規な化合物が製造し
うる。例えば安息香酸が市販されている式Ｉの化合物か
ら（２−クロルエチル）（２−メシルエチル）アミノ基
で置換しうる場合、ｐ−アミノベンゾイルグルタミン酸
のエチル保護誘導体から次の反応で製造できる。
他の新規な安息香酸ナイトロジェンマスタード誘導体
すなわち下記の化合物は本発明の有効性を示すのに適当
である： ｐ−Ｎ−ビス（メシル）アミノベンゾイルグルタミン酸 安息香酸ナイトロジェンマスタードは本発明の系の異
なる観点を実験的に例示するのに有用であるけれど、細
胞培養実験における活性化された薬剤及びプロ−ドラツ
グ間の毒性の差は５〜10倍にすぎず、これは生体内での
状態において反映されるように見える。臨床的使用のた
めの薬剤はこの差異が更に大きい、例えば少くとも100
倍、好ましくはプロ−ドラツグよりも500〜1000倍以上
の毒性であることを必要とする。そのようなプロ−ドラ
ツグの例は、末端アミノ基がＤ−アミノ酸とのアミドと
して誘導体化されているアンスラサイクリン、及びハロ
ゲンで置換されたアルカンアミド基を有するｐ−フエニ
レンジアミンに基づくナイトロジェンマスタードであ
る。例えば必須のアミノ基が誘導体（即ちＲ′）化され
たアドリアマイシン及びその同族体のペプチジル・プロ
−ドラツグ は、次後に前記の酵素又は同様の酵素により活性薬剤と
して遊離されうるから使用することができ、これはこの
アンスラサイクリン薬剤の範囲まで本分野を広げるもの
である。
適当なプロ−ドラツグを有する他の抗体／酵素抱合体
を利用してもよい。酵素として、リシル酸基のカルボキ
シル基において特異的にペプチドを加水分解するリゾバ
クター（lysobacter）酵素原（enzymogen）からのエン
ドプロテイナーゼLys−Ｃを利用してもよい。この酵素
は分子量37,500と適当な酵素ならしめるpH最適値7.7を
有してリシルに富むペプチジル・プロ−ドラツグからナ
イトロジェンマスタードを遊離する。ヒストリチクス菌
（clostridium histolyticum）からのクロストリパイン
（EC3,4,22,8）はＬ−アルギニンのカルボキシル部位に
おいて優先的にペプチドを開裂する非常に特異的なエン
ドプロテアーゼ（Boehringer Mannheimから入手し得
る）である。クロストリパインは普通プロテアーゼによ
つて攻撃されないアルギニン−プロリンペプチドも開裂
する。その50,000の分子量及びpH最適値7.6は、それを
抗体と抱合するための適当な候補者ならしめ、アルギニ
ル−プロリル修飾ナイトロジェンマスタードからマスタ
ードと共同して窒素を遊離する。
関連するヌクレオチドから毒性のヌクレオチドを遊離
する酵素を用いることも可能である。
本発明の２成分系医薬は連続投与により、即ち第１の
成分即ち抗体フラグメント／酵素の抱合体を最初に投与
し、次いでプロ−ドラツグを投与して使用することがで
きる。所望の治療の部位における抱合体の最高濃度を保
証するために、２成分の投与を少くとも４時間離して行
なうことが普通望しい。的確な治療（regime）は、標的
にすべき腫瘍の性質及びプロ−ドラツグの性質を含む種
々の因子によつて影響されるが、普通抱合体が24時間以
内に、しばしば12時間以内に又は８時間で所望の治療部
位において適当な濃度になり、斯くしてこの時点でプロ
−ドラツグを投与しうる。
２成分は普通非経口的に投与される。本発明の更なる
観点によれば非経口的投与に適当である抱合体の製剤及
びプロ−ドラツグの製剤が提供される。投与は普通静脈
内投与であり、そのような製剤は簡便上注射のための血
液等張性食塩水中で調製される。
本発明医薬の有効性を示す目的のために、本発明者は
ダモン・バイオテク社（Damon Biotech Ltd.,Kirkton C
ampus,Livingston,EH54,7BT,Scotland）から入手しうる
絨毛性ゴナドトロピン（hCG）対して指向されたモノク
ロナール抗体W14A及び該抗体のＦ（ab′）2フラグメン
ト（２、４）を用いるモデル系で検討した。
本実験において、これが葉酸塩、メトトレキセート
（methotrexate）から及びｐ−アミノ安息香酸にから誘
導されたナイトロジェンマスタードからグルタメート残
基を除去しうることが知られている酵素であるから、本
発明者はシュードモナス属から単離した酵素のカルボキ
シペプチダーゼG2、即ち葉酸塩分解酵素を使用した
（３）。上述した試剤を用いることによるカルボキシペ
プチダーゼG2及びモノクローナル抗体（W14A）のＦ（a
b′）2フラグメントの間で形成される特別な抱合体は酵
素と免疫学的活性を保持した。カルボキシペプチダーゼ
G2と、hCGに対して指向されたモノクローナル抗体（W14
A）のＦ（ab′）2フラグメントの間の抱合体は新規な化
合物であり、本発明の一部を構成する。
実施例を通して使用されるプロ−ドラツグ（ｐ−Ｎ−
ビス−（２−クロルエチル）アミノベンゾイルグルタミ
ン酸）及びその活性化された薬剤（安息香酸マスター
ド）は、メシルクロライドの代わりにチオニルクロライ
ドを用いた以外は（２−クロルエチル）−（２−メシル
エチル）化合物の製造について上述した一般的方法によ
り製造した。しかしながら、上述したように、薬剤とプ
ロ−ドラツグの間の毒性の差がかなり小さいから、この
特別なプロ−ドラツグが人間に使用されるとは予想され
ない。
実施例１は完全な抗体W14A又はそのＦ（ab′）フラグ
メントをCPG2に連結させた抱合体同志の間の比較であ
る。
実施例１に実験は完全な抗体W14Aの抱合体よりも前記
抗体フラグメントの抱合体の性質が優れていることを示
し、その他の実施例は抗体フラグメントの抱合体の使用
のみに関するものである。
実施例１ 完全な抗体を用いる抱合体及びＦ（ab′）2抱合体間の
比較 それぞれチオエーテル（６）及びジスルフイド（７）
結合を生成するカップリング試薬Ｎ−マレイミドベンゾ
イルサクシンイミドエステル（MBS）及びＮ−サクシニ
ミジル−３−（２−ピリジルジチオ）−プロピオネート
（SPDP）を用いることにより、完全なW14A及びＰ（a
b′）2フラグメントを131Ｉ又は125Ｉ標識したCPG2と抱
合させた。抗体に関してカップリング反応の収率は、ウ
ルトロゲル（Ultrogel）AcA34（８）でのゲル濾過によ
りカップリングしてない抗体及びCPG2から分離した後、
SPDPに対して約27％及びMBSに対して40％であった。
W14A:131I-CPG2抱合体は比活性960uCi/mgのCPG2を用
いて製造した。MBSで連結したW14A:CPG2抱合体の比放射
線活性は0.24uCi/ugであり、そしてSPDPで連結したW14
A:CPG2抱合体のそれは0.21uCi/ugであった。
Ｆ（ab′）2：131I-CPG2抱合体は比活性1048uCi/mgの
CPG2を用いて製造した。MBSで連結したＦ（ab′）2:CPG
2抱合体の比放射線活性は0.36uCi/ugであり、またSPDP
で連結したＦ（ab′）2:CPG2抱合体のそれは0.34uCi/ug
であった。
写像を検討するために、完全なW14A:131I-CPG2抱合体
を、CC3絨毛膜ガンの異種移植片をもつヌードラットに
静脈内又は腹腔内注射した（９）。Ｆ（ab′）2：131I-
CPG2抱合体は静脈内経路だけで投与した。この動物を、
ニユクレア・エンタープライズ（Nuclear Enterprise）
LFOV型ガンマーカメラを用いて掃引した。
定量的な組織分布には、CC3異種移植物をもつ４匹の
ヌードマウス群を使用した。抱合体を、125Ｉで標識し
たCPG2を用いて調製し、これを動物がそれぞれ約2uCi/4
5ugを受けるように静脈内注射した。次いで動物を24時
間々隔で殺し、組織試料を集め、これを6M KOHに溶解
し、LKB80,000型「コンプガンマ（Compugamma）」計数
機で計測した。
結果 抱合体調製物から完全に除去するのが難しいカップリ
ングしてない抗体よりもむしろ、測定される局存化効果
が明白に抱合体の局存化に帰せられるように、CPG2残基
にだけ標識された抱合体を使用した（８）。元々のCPG2
の循環系（circulation）半減期は非常に短く、マウス
で約３時間及びラットで１時間であり、従がつて遊離の
酵素は迅速に消滅した。この酵素はいずれの組織にもか
なりの程度まで蓄積するように見えなかった（５）。
（ｉ） W14A:CPG2抱合体 24及び48時間後に得たガンマ−カメラ画像をそれぞれ
第1a及び1b図に示す。MBS及びSPDPで連結した抱合体を
静脈内注射した動物の場合、腫瘍部位が明確に限定さ
れ、局在化の起こったことを確認したが、肝臓での相当
な吸収も起こった。予想されるように、元の酵素は循環
系から迅速に消失し、腫瘍又は肝臓の吸収は観察されな
かった。
SPDPで連結した抱合体はMBSで連結した物質よりも迅
速に腫瘍から除去され、これはジスルフイド結合がより
不安定であることを示唆した。以前の報告書はジスルフ
イド結合が生体内で不安定であることを示唆しており
（10、11）、この連結法はこの適用に不適当であるよう
に見える。
抱合体を腹腔内注射した動物は腫瘍の吸収を示さず、
SPDPで連結した抱合体の場合には48時間までに除去さ
れ、そしてMBSで連結した抱合体では肝臓及び血液のプ
ール内に保持された。薬理動力学的検討（未発表デー
タ）は、腹腔内注射が抱合体の循環系への除放に帰結
し、ピーク値は対比しうる静脈内投薬の30％にすぎなか
った。
（ii） Ｆ（ab′）2:CPG2抱合体 静脈内注射から24及び72時間後に得られたガンマ−カ
メラ画像を第2a及び2b図に示す。MBSで連結した抱合体
は鋭敏な腫瘍画像を示し、肝臓への捕捉は殆んど又は全
然示さなかった。SPDPで連結した抱合体は24時間で肝臓
にいくらか吸収されたが、その物質は72時間で除去され
た。腫瘍の吸収は著しく少なく、これらの結果はSPDPで
連結した抱合体が腫瘍像に対して不適当であることを再
確認した。
（iii） 抗体：酵素抱合体の定量的な組織分布 MBSで連結したW14A及びＦ（ab′）2:CPG2抱合体の、
腫瘍、血液及び肝臓における組織分布を第１表に示す。
表の値は組織のｇ当りの注射した投薬量のパーセント
として計算され、完全なW14A及びＦ（ab′）2フラグメ
ント対照例と比較した。結果は以下のように要約するこ
とができる。
Ｆ（ab′）2:CPG2の血中量は、 −W14A:CPG2抱合体に対して見出されたものに匹敵し、 −完全なW14Aの値の約50％であり、 −元のＦ（ab′）2フラグメントの値より約３倍高かっ
た。
Ｆ（ab′）2:CPG2の腫瘍での吸収は、 −元のW14Aで得られたものと対比でき、 −W14A:CPG2抱合体又は遊離のＦ（ab′）2で達成された
値より３倍高かった。
Ｆ（ab′）2:CPG2の肝臓での吸収は、 −元のW14Aの量より低く、 −完全なW14A:CPG2抱合体又はＦ（ab′）2フラグメント
で得られた値に同様であった。
Ｆ（ab′）2抱合体の肺、脾臓、腎臓、結腸及び筋肉
における吸収量は肝臓のそれと同様のパターンに従い、
量は元のＦ（ab′）2フラグメント又はW14A:CPG2抱合体
と同様であった。
腫瘍以外の器官のバッグラウンド値がW14A:CPG2に同
様であったけれども、フラグメント抱合体の、血液に対
する腫瘍中の比がW14A抱合体に対するより３倍高かった
ので、上述のことはW14A:CPG2抱合体よりもむしろＦ（a
b′）2:CPG2抱合体を用いることによって得られる利点
を示す。
実施例２ プロ−ドラツグ＋活性薬剤の試験管内細胞毒性 これは細胞毒性化合物とそのより低い毒性のプロ−ド
ラッグの間の毒性の関係を示す。
試験管内でのMAWI細胞［直腸結腸ガン、５×104細胞/
ml］に対する50％生育阻止投薬量（ID50）は活性薬剤
（安息香酸マスタード）を用いて25umであった。プロ−
ドラッグで得ることのできた最大阻止率は400umの濃度
で７％であった。
濃度６単位で媒体中に存在するカルボキシペプチダー
ゼG2（CPG2）を含むMAWI細胞上のプロ−ドラッグに対す
るID50は30umであった（即ち活性薬剤に対するそれに非
常に類似した）。
LS174（直腸結腸ガン）細胞の場合、活性な薬剤に対
するID50は30umであり、また６単位/mlでCPG2の存在す
るプロ−ドラッグに対しても同様であった。400umのプ
ロ−ドラッグだけでは未処置の対照培養物と比較して15
％だけ生長を阻止した。
実施例３ 抗体−酵素抱合体の投与24時間後及び48時間後の血漿中
の生体内プロ−ドラッグ及び活性薬剤の分布 人間の絨毛膜ガン（CC3）をもつヌードマウスに、抗H
CG（W14 Fab2）に抱合したCPG2の29単位を与え、そして
24又は48時間後にプロ−ドラッグ（41uM/kg）を与え
た。対照のマウスには同一量のプロ−ドラッグを与えた
が、CPG2-W14（Fab2）抱合体を与えなかった。
対照マウスの場合、プロ−ドラッグの血漿濃度は注射
後５分での5uMから３時間の0.8uMまで低下した。活性薬
剤は注射から２時間で検知できるようになり、３時間ま
でに15uMに上昇した。プロ−ドラッグ及びCPG2-W14（Fa
b2）を受けるマウスは注射から５分で2.8uM及び60分で
0.5uMのプロ−ドラッグ値を有した；活性薬剤は５分で2
00uMが検出され、３時間で2uMに低下した。
CPG2-14（Fab2）の投与を24時間前に受けるか又は48
時間前に受けるかいずれにしろ、プロドラッグの投与後
５分では、漿血中の活性薬剤濃度は、CPG2-14（Fab2）
の投与を受けていない対照マウスにおける活性薬剤濃度
よりも（150分後であっても）10倍高かった。これはプ
ロ−ドラッグの活性薬剤の転化が抗体酸素抱合体の存在
下に生体内で効果的に起こることを示している。
実施例４ プロ−ドラッグ及び活性薬剤の生体内（血漿及び腫瘍）
における分布 第１群マウスはプロ−ドラッグを41uM/kg受け、これ
を５、15、30、60、120、240分後に出血させ、殺ろし、
組織を取り出した。
第２群マウスは同モル濃度（41uM/kg）の活性薬剤を
受ける以外第１群と同様の処置をした。
第３群マウスは48時間前にCPG2-W14（Fab2）抱合体を
受けたが、その他は第１群と同様に処理した。
血漿： 第１群において、プロ−ドラッグのピーク濃度30uMは
120分で2uMに低下した。活性薬剤は120分で最初に検知
されるようになり、240分で40uMに増大した。
第３群において、活性薬剤の濃度は５分で100uM、30
分で150uM、そして240分で60uMであった。
腫瘍： 第１群において、プロ−ドラッグの５分における腫瘍
濃度は8uMであり、240分までに0.4uMに低下した；活性
薬剤は240分において0.6uMとして丁度検知できた。
第２群において、活性薬剤の濃度は30分で35uM及び24
0分で18uMであった。
第３群において、活性薬剤の濃度は検討した期間を通
して約20uM付近で変動した。
第３群に対する血漿濃度は腫瘍濃度よりも高かったけ
れど、腫瘍値は使用した抽出操作によりで遊離されなか
ったDNAに共有結合した薬剤を考慮していない。
実施例５ CC3腫瘍を用いる治療実験 人間の絨毛膜腫瘍をもつヌードマウスに、CPG2-W14
（Fab2）100単位を与えてから、48、60及び72時間後に
食塩水（第Ａ群）又はプロ−ドラッグ9mgの調製物（第
Ｂ群）又は22.5mgのそれ（第Ｃ群）を与えた。腫瘍の体
積を３つの平面で測定し、そしてその体積を計算した
（第３図）。第Ｂ群のマウスは腫瘍の生長開始に遅れを
示し、一方それより高い薬剤投与量は腫瘍の完全な抑制
を示した。
実施例６ 上述した反応工程図に従い、ｐ−アミノベンゾイルグ
ルタミドエチルエステルのエチレンオキシドとの公知の
方法での反応によって製造したｐ−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ−ベンゾイルグルタミドエチルエステ
ルから出発してｐ−［（２−メシルエチル）−（２−ク
ロルエチル）−アミノ］ベンゾイルグルタミド（化合物
IV）を製造した。ビス−２−ヒドロキシエチル化合物
を、3:1（モル）メシルクロライド／ジヒドロキシ化合
物を用いることにより、ピリジン中で80℃下に10分間還
流させて、所望の化合物IVのジエチルエステル17〜20重
量％を含む反応生成物を得た。精製したジエチルエステ
ルの質量スペクトルは506の分子量を示す。次いでジエ
チルエステル保護基を、最初に水性水酸化ナトリウムで
の処理により除去し、次いで得られたジナトリウム塩を
水性塩酸で処理して化合物IVを含む生成物を製造した。
生成物IVは１％酢酸を含む25％アセトニトリル／水を用
いる高速液体クロマトグラフイーにより反応生成物から
単離した。化合物IVは306分で流出した。この流出した
生成物は薄層クロマトグラフイーにより純粋な化合物IV
であることがわかった。更なる同定の目的のために化合
物IVをジメチルエステルに転化した。この質量スペクト
ルは478の分子量を示した。
同様の方法に従い、メシルクロライドとの還流を、3:
1（モル）のメシルサルフエート／ジヒドロキシ化合物
を用いることによりピリジン中２℃下に20分間行なうこ
とにより、対応するビス−（２−メシルエチル）化合物
を製造した。
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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バグシヨー，ケネス・デイ イギリス国ロンドン ダブリユー６ ８ アールエフ・フラムパレスロード （番 地なし） チヤリングクロスホスピタ ル・デパートメントオブメデイカルオン コロジイ内 (72)発明者 ジヤーマン，マイケル イギリス国サリイ エスエム２ ５ピー エツクス・サツトン・クリフトンアベニ ユー （番地なし） ジインスチチユー トオブキヤンサーリサーチ内

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】別個に且つ連続的に投与される２成分から
    なり且つ新生物細胞の生長を抑制するのに使用される２
    成分系医薬であって、 （ｉ） 第１の成分が、腫瘍関連抗原と結合することが
    できる抗体フラグメントであって細胞毒性薬物のプロド
    ラッグを細胞毒性薬物に転化し得る酵素と抱合されてい
    る抗体フラグメントであり、 （ii） 第２の成分が、酵素の影響下に細胞毒性薬物に
    転化し得る細胞毒性薬物のプロドラッグである ことを特徴とする２成分系医薬。
  2. 【請求項２】抗体がモノクロナール抗体である請求項１
    記載の医薬。
  3. 【請求項３】抗体がIgGクラスのものである請求項１又
    は２に記載の医薬。
  4. 【請求項４】抗体フラグメントがＦ（ab′）2フラグメ
    ントである請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  5. 【請求項５】酵素が哺乳動物以外の起源のものである請
    求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
  6. 【請求項６】酵素がカルボキシペプチダーゼである請求
    項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
  7. 【請求項７】酵素がカルボキシペプチダーゼG2である請
    求項６記載の医薬。
  8. 【請求項８】プロドラッグがジ置換アミノ安息香酸ナイ
    トロジェンマスタードとアミノ酸との反応によって得ら
    れるアミドである請求項１〜７のいずれか１項に記載の
    医薬。
  9. 【請求項９】アミノ酸がグルタミン酸である請求項８記
    載の医薬。
  10. 【請求項１０】前記のナイトロジェンマスタードがｐ−
    ビス（２−クロルエチル）アミノ安息香酸である請求項
    ８〜９のいずれか１項に記載の医薬。
  11. 【請求項１１】前記のナイトロジェンマスタードがｐ−
    ビス［（２−クロルエチル）−（２−メシルエチル）ア
    ミノ］安息香酸又はｐ−ビス（２−メシルエチル）アミ
    ノ安息香酸である請求項８〜９のいずれか１項に記載の
    医薬。
  12. 【請求項１２】宿主に第１の成分を非経口投与し、その
    後に第２の成分を非経口投与する請求項１〜11のいずれ
    か１項に記載の医薬。
  13. 【請求項１３】請求項１記載のプロドラッグであって、
    次の式： （式中、Ｒはα−アミノ酸RNH2の残基であり、またＭは
    次の基： である）で表わされるナイトロジェンマスタードである
    プロドラッグ。
  14. 【請求項１４】Ｒがグルタミン酸残基である請求項13記
    載のプロドラッグ。
  15. 【請求項１５】請求項13記載のプロドラッグを製薬学的
    に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に含んでなる医薬組
    成物であって、新生物細胞の生長を抑制するのに使用さ
    れる医薬組成物。
  16. 【請求項１６】静脈内投与に適した請求項15記載の組成
    物。
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