JP2719233B2 - 黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗ペプチド - Google Patents
黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗ペプチドInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、黄体形成ホルモンの新規なペプチド拮抗物
質に関する。
質に関する。
発明の背景 哺乳動物において、脳下垂体前葉は、脳の基部に位置
するが、それとは分離している。閉鎖循環血管の特殊な
集合が、視床下部域で脳下垂体前葉を脳に連結してい
る。主として脳下垂体前葉による黄体形成ホルモン（L
H）およびろ胞刺激ホルモン（FSH）の産生を、調節して
いるのが、視床下部の働きである。視床下部の中の神経
性分泌細胞は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）
のような性腺刺激ホルモン放出ホルモンを、これはまた
ゴナンドトロピン放出ホルモン（GnRH）としても知られ
ているが、生産し放出する。LHRHは、視床下部と脳下垂
体前葉を結んでいる血管の閉鎖系に直接入る。LHRHは、
脳下垂体前葉の中の神経性分泌細胞に接すると、これら
の細胞は、刺激され、全身系の血流中に黄体形成ホルモ
ンを放出する。同様にして、視床下部は、脳下垂体前葉
をして、FSHを放出させる。
するが、それとは分離している。閉鎖循環血管の特殊な
集合が、視床下部域で脳下垂体前葉を脳に連結してい
る。主として脳下垂体前葉による黄体形成ホルモン（L
H）およびろ胞刺激ホルモン（FSH）の産生を、調節して
いるのが、視床下部の働きである。視床下部の中の神経
性分泌細胞は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）
のような性腺刺激ホルモン放出ホルモンを、これはまた
ゴナンドトロピン放出ホルモン（GnRH）としても知られ
ているが、生産し放出する。LHRHは、視床下部と脳下垂
体前葉を結んでいる血管の閉鎖系に直接入る。LHRHは、
脳下垂体前葉の中の神経性分泌細胞に接すると、これら
の細胞は、刺激され、全身系の血流中に黄体形成ホルモ
ンを放出する。同様にして、視床下部は、脳下垂体前葉
をして、FSHを放出させる。
発育中の哺乳動物の卵、卵母細胞は、卵巣ろ胞中で成
長し成熟する。周期的に、視床下部は、ろ胞刺激ホルモ
ン放出因子を脳下垂体前葉が視床下部に付着している閉
鎖毛細管系中に分泌する。FSHRHが、一旦、脳下垂体前
葉に接触すると、それは、神経性分泌細胞を刺激し、FS
Hを生産させる。FSHは、哺乳動物卵胞を大きさと細胞数
の両面で成長させる。ろ胞細胞は、受精が起きるべき胚
の着床の用意のため、次々に子宮壁の成長を刺激するエ
ストロゲンを分泌する。フィードバック現象は、脳下垂
体前葉によるFSHの分泌における直接的減少、ならびに
脳下垂体前葉の視床下部刺激を減少させることによる間
接的効果、の両方を引き起こすFSH上昇によって刺激さ
れるエストロゲンレベルの生産として起きる。ろ胞が、
完全熟成に達すると、視床下部は、脳下垂体前葉を視床
下部に結び付けている閉鎖毛細管系中に、LHRHもしくは
黄体形成ホルモン放出ホルモンを分泌することによって
上昇するエストロゲンレベルに応答する。LHRHが、脳下
垂体前葉に達すると、それは黄体形成ホルモンの放出を
刺激する。黄体形成ホルモンは、ろ胞および卵子の成熟
の完成を刺激する。LHはまた、それが、テストステロン
産生を刺激することによって、精巣中の間質細胞に作用
するので、間質細胞刺激ホルモンとしても知られてい
る。成熟ろ胞が、卵管中に卵子を放出した後、破裂した
ろ胞細胞の残遺顆粒膜細胞および卵胞膜細胞から生じる
黄体は、LHの影響下でプロゲステロンを分泌する内分泌
腺と同価値のものになる。
長し成熟する。周期的に、視床下部は、ろ胞刺激ホルモ
ン放出因子を脳下垂体前葉が視床下部に付着している閉
鎖毛細管系中に分泌する。FSHRHが、一旦、脳下垂体前
葉に接触すると、それは、神経性分泌細胞を刺激し、FS
Hを生産させる。FSHは、哺乳動物卵胞を大きさと細胞数
の両面で成長させる。ろ胞細胞は、受精が起きるべき胚
の着床の用意のため、次々に子宮壁の成長を刺激するエ
ストロゲンを分泌する。フィードバック現象は、脳下垂
体前葉によるFSHの分泌における直接的減少、ならびに
脳下垂体前葉の視床下部刺激を減少させることによる間
接的効果、の両方を引き起こすFSH上昇によって刺激さ
れるエストロゲンレベルの生産として起きる。ろ胞が、
完全熟成に達すると、視床下部は、脳下垂体前葉を視床
下部に結び付けている閉鎖毛細管系中に、LHRHもしくは
黄体形成ホルモン放出ホルモンを分泌することによって
上昇するエストロゲンレベルに応答する。LHRHが、脳下
垂体前葉に達すると、それは黄体形成ホルモンの放出を
刺激する。黄体形成ホルモンは、ろ胞および卵子の成熟
の完成を刺激する。LHはまた、それが、テストステロン
産生を刺激することによって、精巣中の間質細胞に作用
するので、間質細胞刺激ホルモンとしても知られてい
る。成熟ろ胞が、卵管中に卵子を放出した後、破裂した
ろ胞細胞の残遺顆粒膜細胞および卵胞膜細胞から生じる
黄体は、LHの影響下でプロゲステロンを分泌する内分泌
腺と同価値のものになる。
もし成熟卵が、着床されるならば、絨毛膜ゴナンドト
ロピンもしくはCGが、胎盤組織によって分泌される。CG
は、黄体の退化を防ぎ、それが、プロゲステロンの産生
を継続するようにする。プロゲステロンは、子宮内膜細
胞の成長を維持し、ならびに着床した胚に栄養を与える
ための十分な血液供給を維持する。
ロピンもしくはCGが、胎盤組織によって分泌される。CG
は、黄体の退化を防ぎ、それが、プロゲステロンの産生
を継続するようにする。プロゲステロンは、子宮内膜細
胞の成長を維持し、ならびに着床した胚に栄養を与える
ための十分な血液供給を維持する。
通常は、上に略記したように、LHおよびFSHの機能
は、生物学的にポジティブである。FSHは、哺乳動物の
ろ胞を刺激してエストロゲンを産生させるが、一方、LH
は、黄体を刺激してプロゲステロンを産生させ、さらに
精巣および卵巣の間質細胞より、それぞれテストステロ
ンおよびエストロゲンを産生させる。FSHおよびLHは、
相乗作用をもっている。即ち、LHは、それ自体で役立っ
ている場合には、殆どまたは全く効果を持たないが、FS
Hの少量と組合わさるとろ胞成熟を誘導する。同様にし
て、少量のLHは、少量のFSHに対して組織の反応を非常
に増大する。この理由から、LHRHの拮抗物質は、また、
FSHの活性に影響を与える。
は、生物学的にポジティブである。FSHは、哺乳動物の
ろ胞を刺激してエストロゲンを産生させるが、一方、LH
は、黄体を刺激してプロゲステロンを産生させ、さらに
精巣および卵巣の間質細胞より、それぞれテストステロ
ンおよびエストロゲンを産生させる。FSHおよびLHは、
相乗作用をもっている。即ち、LHは、それ自体で役立っ
ている場合には、殆どまたは全く効果を持たないが、FS
Hの少量と組合わさるとろ胞成熟を誘導する。同様にし
て、少量のLHは、少量のFSHに対して組織の反応を非常
に増大する。この理由から、LHRHの拮抗物質は、また、
FSHの活性に影響を与える。
上記のホルモンは、それらが、生殖組織の成長および
機能を刺激する性腺刺激ホルモンと同様に分類される。
しかしながら、これらのホルモンの性腺刺激ホルモン的
効果は、個体の健康に有害な影響を与えることもある位
置に置かれる。ホルモン依存性の組織に由来するある腫
瘍は、健康な組織を刺激する性腺刺激ホルモンによって
刺激される。もしそのような腫瘍が、そのようなホルモ
ンの正常な同化効果に曝されると、急速な成長、および
悪性腫瘍の場合には転移が促進される。
機能を刺激する性腺刺激ホルモンと同様に分類される。
しかしながら、これらのホルモンの性腺刺激ホルモン的
効果は、個体の健康に有害な影響を与えることもある位
置に置かれる。ホルモン依存性の組織に由来するある腫
瘍は、健康な組織を刺激する性腺刺激ホルモンによって
刺激される。もしそのような腫瘍が、そのようなホルモ
ンの正常な同化効果に曝されると、急速な成長、および
悪性腫瘍の場合には転移が促進される。
種々の処置様式が、ホルモン応答性組織の疾病治療に
使われてきた。基本的に、これらの処置様式は、エスト
ロゲン、アンドロゲン、およびプロゲスチン添加の治療
を包含するもの、または睾丸切断および卵巣切除を含む
切除手術として分類される。
使われてきた。基本的に、これらの処置様式は、エスト
ロゲン、アンドロゲン、およびプロゲスチン添加の治療
を包含するもの、または睾丸切断および卵巣切除を含む
切除手術として分類される。
子宮繊維腫、乳癌、前立腺および睾丸間質癌、子宮内
膜症、ならびにある種のヒト・パピローマウイルス性腫
瘍のようなホルモン依存性の病気の治療は、循環するエ
ストロゲン、プロゲステロン、またはテストステロンの
量を変化させることによって実施出来る。早発青春期
は、循環する性腺刺激ホルモンのレベルを低下させるこ
とにより処置することが出来る。
膜症、ならびにある種のヒト・パピローマウイルス性腫
瘍のようなホルモン依存性の病気の治療は、循環するエ
ストロゲン、プロゲステロン、またはテストステロンの
量を変化させることによって実施出来る。早発青春期
は、循環する性腺刺激ホルモンのレベルを低下させるこ
とにより処置することが出来る。
切除、もしくは去勢治療は、ホルモンに正常に反応、
または依存する器官に発した腫瘍を治療するのに応用さ
れてきた。切除術は、乳癌の女性において広く行われて
きた。卵巣の切除は、乳房切除と再発の間が長期であっ
たり、あるいは主として骨または柔組織に転移をもつ閉
経期前の女性に対して最も効果的である。睾丸剔除術
は、前立腺癌の治療に利用されてきた。その他の切除処
置と同様に、ホルモン療法は、時には切除の場所におい
て使用される。前立腺癌においては、エストロゲン療法
は、かなりの成功度で応用されてきた。去勢は、特に乳
癌の男性に効果的であり、応答率約70％の結果である。
Thorn et al.,Harrison's Principles of Internal Med
icine,eighth ed.pp.1753,（1977）。
または依存する器官に発した腫瘍を治療するのに応用さ
れてきた。切除術は、乳癌の女性において広く行われて
きた。卵巣の切除は、乳房切除と再発の間が長期であっ
たり、あるいは主として骨または柔組織に転移をもつ閉
経期前の女性に対して最も効果的である。睾丸剔除術
は、前立腺癌の治療に利用されてきた。その他の切除処
置と同様に、ホルモン療法は、時には切除の場所におい
て使用される。前立腺癌においては、エストロゲン療法
は、かなりの成功度で応用されてきた。去勢は、特に乳
癌の男性に効果的であり、応答率約70％の結果である。
Thorn et al.,Harrison's Principles of Internal Med
icine,eighth ed.pp.1753,（1977）。
Filicori et al.,GnRH Agonists and Antagonists Cu
rrent Clinical Status,Drugs 35:63-82（1988）は、Gn
RH同族体の治療上の応用について開示している。その文
献は、早発青春期、前立腺癌、乳癌、女性の避妊、男性
の避妊、子宮内膜症、平滑筋腫、および多嚢胞性卵巣症
の有効な治療における、これらの主働物質（agonist）
薬の使用を開示している。しかしながら、これらの種々
の病気治療での約束される結果は開示されているけれど
も、有効なLHRH拮抗物質（antagonist）の必要性が、強
く強調されている。
rrent Clinical Status,Drugs 35:63-82（1988）は、Gn
RH同族体の治療上の応用について開示している。その文
献は、早発青春期、前立腺癌、乳癌、女性の避妊、男性
の避妊、子宮内膜症、平滑筋腫、および多嚢胞性卵巣症
の有効な治療における、これらの主働物質（agonist）
薬の使用を開示している。しかしながら、これらの種々
の病気治療での約束される結果は開示されているけれど
も、有効なLHRH拮抗物質（antagonist）の必要性が、強
く強調されている。
過去のLHRH拮抗薬は、特別活性の強いGnRH主働物質を
作成するために必要な比較的小さい変化と比べて、強い
拮抗的効果を得るためには、天然のLHRHにおける広範な
修飾を必要とした。拮抗物質のアミノ酸置換の数および
型、ならびにその結果生じるコンホメーションが、LHRH
受容体の結合に影響すると、信じられてきた。
作成するために必要な比較的小さい変化と比べて、強い
拮抗的効果を得るためには、天然のLHRHにおける広範な
修飾を必要とした。拮抗物質のアミノ酸置換の数および
型、ならびにその結果生じるコンホメーションが、LHRH
受容体の結合に影響すると、信じられてきた。
子宮繊維腫、早発青春期、子宮内膜症およびホルモン
依存性の癌のような、性腺刺激ホルモンの血漿レベルの
減少に通常応答する、病理学的状態を処置するために、
LHRH拮抗物質のような性腺刺激ホルモン拮抗物質の使用
に対して、現在、多くの研究が向けられている。これら
の拮抗ペプチドは、LH分泌を強く阻害し、また前記のよ
うにFSH活性の減少に対しある影響を示す。
依存性の癌のような、性腺刺激ホルモンの血漿レベルの
減少に通常応答する、病理学的状態を処置するために、
LHRH拮抗物質のような性腺刺激ホルモン拮抗物質の使用
に対して、現在、多くの研究が向けられている。これら
の拮抗ペプチドは、LH分泌を強く阻害し、また前記のよ
うにFSH活性の減少に対しある影響を示す。
LHRH拮抗物質のよく知られた例は、A.V.Schally and
others in Proc.Natl.Acad.Sci.（USA）,Vol.85,pp.163
7-1641（1988）、K.Folkers and others in Tetrahedro
n,Vol.46,pp.33297-3304（1990）およびin Proc.Natl.A
cad.Sci.（USA）Vol 85,pp.8236-8240（1988）に記載さ
れたものである。
others in Proc.Natl.Acad.Sci.（USA）,Vol.85,pp.163
7-1641（1988）、K.Folkers and others in Tetrahedro
n,Vol.46,pp.33297-3304（1990）およびin Proc.Natl.A
cad.Sci.（USA）Vol 85,pp.8236-8240（1988）に記載さ
れたものである。
LHRH拮抗物質は、ホルモン応答性疾病の治療におい
て、有望な選択を提供するけれども、合成されたペプチ
ド拮抗物質は、今までに重大な欠陥と副作用を示した。
現在は、拮抗ペプチドに対して十分な能力は、生体内
（in vivo）で示されていなかった。その上さらに、ヒ
スタミン放出、アナフィラキシー様反応、および低血圧
症のような重大な副作用が起きる。LHRH拮抗物質は、ま
た、局部的な血管透過性の変化と関連した浮腫形成作
用、低水溶性および不十分な作用の持続も引き起こし
た。
て、有望な選択を提供するけれども、合成されたペプチ
ド拮抗物質は、今までに重大な欠陥と副作用を示した。
現在は、拮抗ペプチドに対して十分な能力は、生体内
（in vivo）で示されていなかった。その上さらに、ヒ
スタミン放出、アナフィラキシー様反応、および低血圧
症のような重大な副作用が起きる。LHRH拮抗物質は、ま
た、局部的な血管透過性の変化と関連した浮腫形成作
用、低水溶性および不十分な作用の持続も引き起こし
た。
必要とされるものは、有効な治療効果のみならず、前
述したこれまでの拮抗物質にみられたアナフィラキシー
様反応の減少を達成するために、十分な性能を発揮する
ところの水溶性LHRH拮抗ペプチドである。
述したこれまでの拮抗物質にみられたアナフィラキシー
様反応の減少を達成するために、十分な性能を発揮する
ところの水溶性LHRH拮抗ペプチドである。
発明の概要 今、本発明によって、脳下垂体前葉により産生される
黄体形成ホルモンおよびろ胞刺激ホルモンの量を効果的
に減少させる、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）
拮抗物質が、発見された。本発明のLHRH拮抗物質は、該
拮抗物質の治療的な有効投与量によって処置される哺乳
動物において、循環するエストロゲン、プロゲステロン
およびテストステロンのレベルを減少させる。
黄体形成ホルモンおよびろ胞刺激ホルモンの量を効果的
に減少させる、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）
拮抗物質が、発見された。本発明のLHRH拮抗物質は、該
拮抗物質の治療的な有効投与量によって処置される哺乳
動物において、循環するエストロゲン、プロゲステロン
およびテストステロンのレベルを減少させる。
本発明によるLHRH拮抗ペプチドの好適な実施態様は、
次式による特徴を有する： 配列番号:1（SEQ ID No.:1） 式中、配列位置１におけるアラニン残基は、Ｎ−アセチ
ル−Ｄ−３−（２−ナフチル）−アラニン；配列位置２
におけるフェニルアラニン残基は、Ｄ−３−（４−クロ
ロフェニル）−アラニン；配列位置３におけるアラニン
残基は、Ｄ−３−（３−ピリジル）−アラニン；配列位
置６におけるリジン残基は、Ｄ−６−カルバモイルリジ
ン；配列位置８におけるリジン残基は、Ｎ−イソプロピ
ル−リジン；および配列位置10におけるアラニン残基
は、Ｄ−Ala−NH2である。（なお、このペプチドは後述
の実施例５の表１のペプチドと同一である。） 本発明のもう一つの実施態様は、次式による特徴を有
する： 配列番号:2（SEQ ID No.:2） 式中、配列位置１におけるアラニン残基は、Ｎ−アセ
チル−Ｄ−３−（２−ナフチル）−アラニン；配列位置
２におけるフェニルアラニン残基は、Ｄ−３−（４−ク
ロロフェニル）−アラニン；配列位置３におけるアラニ
ン残基は、Ｄ−３−（３−ピリジル）−アラニン；配列
位置６におけるリジン残基は、Ｄ−６−カルバモイルリ
ジン；配列位置８におけるリジン残基は、Ｎ−イソプロ
ピル−リジン；および配列位置９におけるプロリン残基
は、Pro−NHCH2CH3である。
次式による特徴を有する： 配列番号:1（SEQ ID No.:1） 式中、配列位置１におけるアラニン残基は、Ｎ−アセチ
ル−Ｄ−３−（２−ナフチル）−アラニン；配列位置２
におけるフェニルアラニン残基は、Ｄ−３−（４−クロ
ロフェニル）−アラニン；配列位置３におけるアラニン
残基は、Ｄ−３−（３−ピリジル）−アラニン；配列位
置６におけるリジン残基は、Ｄ−６−カルバモイルリジ
ン；配列位置８におけるリジン残基は、Ｎ−イソプロピ
ル−リジン；および配列位置10におけるアラニン残基
は、Ｄ−Ala−NH2である。（なお、このペプチドは後述
の実施例５の表１のペプチドと同一である。） 本発明のもう一つの実施態様は、次式による特徴を有
する： 配列番号:2（SEQ ID No.:2） 式中、配列位置１におけるアラニン残基は、Ｎ−アセ
チル−Ｄ−３−（２−ナフチル）−アラニン；配列位置
２におけるフェニルアラニン残基は、Ｄ−３−（４−ク
ロロフェニル）−アラニン；配列位置３におけるアラニ
ン残基は、Ｄ−３−（３−ピリジル）−アラニン；配列
位置６におけるリジン残基は、Ｄ−６−カルバモイルリ
ジン；配列位置８におけるリジン残基は、Ｎ−イソプロ
ピル−リジン；および配列位置９におけるプロリン残基
は、Pro−NHCH2CH3である。
本発明のその他の実施態様においては、エストロゲ
ン、プロゲステロンおよびテストステロンの循環レベル
を減少させるための方法が、提供されるが、この方法に
おいて、本発明によるLHRH拮抗物質は、該レベルを減少
させるために、治療的な有効投与量において対象哺乳動
物に投与される。技術上周知のとおり、どれか特定のホ
ルモン拮抗物質に対する治療的な有効投与量は、対象の
体重、年令、代謝速度および性腺刺激ホルモンの血中レ
ベルのような処置される各対象に固有の種々の因子に依
存する。しかしながら、本発明のLHRH拮抗物質に対する
ヒトへの投与量は、エストラジオールもしくはテストス
テロンの去勢レベルを達成するために、一般的には0.1
〜1.0mg/dayの範囲である。
ン、プロゲステロンおよびテストステロンの循環レベル
を減少させるための方法が、提供されるが、この方法に
おいて、本発明によるLHRH拮抗物質は、該レベルを減少
させるために、治療的な有効投与量において対象哺乳動
物に投与される。技術上周知のとおり、どれか特定のホ
ルモン拮抗物質に対する治療的な有効投与量は、対象の
体重、年令、代謝速度および性腺刺激ホルモンの血中レ
ベルのような処置される各対象に固有の種々の因子に依
存する。しかしながら、本発明のLHRH拮抗物質に対する
ヒトへの投与量は、エストラジオールもしくはテストス
テロンの去勢レベルを達成するために、一般的には0.1
〜1.0mg/dayの範囲である。
本発明のLHRH拮抗ペプチドは、これらのホルモンの血
中レベルの減少に、通常応答するエストロゲンおよびア
ンドロゲン応答組織の疾病の治療における、切除処置と
は別の方法として利用される。この目的のために利用さ
れる場合、個々の対象は、血漿テストステロンもしくは
エストロゲン（エストラジオール）の切除レベルの値に
されるべきである。前述したように、約0.1〜1.0mgの一
日の投与量が、望まれる去勢レベルを達成するために使
用される。
中レベルの減少に、通常応答するエストロゲンおよびア
ンドロゲン応答組織の疾病の治療における、切除処置と
は別の方法として利用される。この目的のために利用さ
れる場合、個々の対象は、血漿テストステロンもしくは
エストロゲン（エストラジオール）の切除レベルの値に
されるべきである。前述したように、約0.1〜1.0mgの一
日の投与量が、望まれる去勢レベルを達成するために使
用される。
好適な実施態様の詳細説明 本発明のLHRH拮抗ペプチドは、前立腺癌の治療におい
て利用できる。拮抗物質は、循環アンドロゲンレベルを
実質的に減少させるために、去勢レベルに合わせるべく
要求される投与量に算定される。
て利用できる。拮抗物質は、循環アンドロゲンレベルを
実質的に減少させるために、去勢レベルに合わせるべく
要求される投与量に算定される。
本発明のペプチドは、単独で、またはフルタミド、シ
プロテロンアセタート、およびケトコナゾールのような
抗アンドロゲンと組み合わせて、利用されてもよい。こ
れらの抗アンドロゲン製剤は、副腎において特別にアン
ドロゲン産生が起きる場合に、必要とされる。アンドロ
ゲンの副腎産生は、LHRHによって影響されないので、抗
アンドロゲンは、副腎からのアンドロゲン活性を抑える
ために、本発明のペプチドとともに組み合わせることが
出来る。
プロテロンアセタート、およびケトコナゾールのような
抗アンドロゲンと組み合わせて、利用されてもよい。こ
れらの抗アンドロゲン製剤は、副腎において特別にアン
ドロゲン産生が起きる場合に、必要とされる。アンドロ
ゲンの副腎産生は、LHRHによって影響されないので、抗
アンドロゲンは、副腎からのアンドロゲン活性を抑える
ために、本発明のペプチドとともに組み合わせることが
出来る。
本発明のLHRH拮抗ペプチドは、閉経期前の女性の乳癌
の一時的な処置として、卵巣切除の代わりに使用され
る。閉経期後の女性、および卵巣切除を既に受けている
女性においては、エストロゲンのレベルは比較的低いの
で、本発明のLHRH拮抗ペプチド利用による、このホルモ
ンのいかなる減少も限界値をもつであろう。
の一時的な処置として、卵巣切除の代わりに使用され
る。閉経期後の女性、および卵巣切除を既に受けている
女性においては、エストロゲンのレベルは比較的低いの
で、本発明のLHRH拮抗ペプチド利用による、このホルモ
ンのいかなる減少も限界値をもつであろう。
本発明のペプチドは、深い下垂体および生殖腺抑制を
達成するように、力価を決められねばならない。そのよ
うな抑制は、前述したように、一日の平均投与量範囲、
約0.1〜1.0mg/dayによって起きる。
達成するように、力価を決められねばならない。そのよ
うな抑制は、前述したように、一日の平均投与量範囲、
約0.1〜1.0mg/dayによって起きる。
本発明のペプチドは、子宮内膜症；一般に腹腔内子宮
内膜組織の逸所発生の治療に利用されてもよい。生殖腺
ステロイド分泌の抑制によって子宮内膜組織の成長は、
萎縮のレベルまで減退し、その結果、子宮筋層内もしく
は子宮外骨盤腔内に、子宮内膜組織島を形成するまでに
効果的に退化する。このようにして、ダナゾール（Dana
zol）、（プレグナ−2,4−ジエン−20−イノ［2,3−
ｄ］イソオキサゾール−17−オール）のような脳下垂体
前葉薬剤、および腹腔鏡を通しての着床物の外科的切除
に代わる方法が、子宮内膜症の治療法において提供さ
れ、この方法では、そのような薬剤に関連する心臓血管
の副作用および弱いアンドロゲン生成作用が避けられ、
外科的切除術の必要性が排除または減少される。本発明
のLHRH拮抗ペプチドは、さらに加えて、閉経期前の女性
における子宮平滑筋腫の治療に対する方法も提供する。
閉経期後の女性に見られるそれらのレベルまで患者エス
トロゲンレベルを調節することによって、腫瘍の成長を
コントロールし、また退行させることが可能である。こ
のようにして、本発明のペプチドは、子宮平滑筋腫の唯
一現在既知の（非外科的）薬物療法;LHRH主動の治療に
代わる方法を提供する。完全な脳下垂体前葉の抑制は、
子宮平滑筋腫の効果的な治療を確実にするために必要で
ある。
内膜組織の逸所発生の治療に利用されてもよい。生殖腺
ステロイド分泌の抑制によって子宮内膜組織の成長は、
萎縮のレベルまで減退し、その結果、子宮筋層内もしく
は子宮外骨盤腔内に、子宮内膜組織島を形成するまでに
効果的に退化する。このようにして、ダナゾール（Dana
zol）、（プレグナ−2,4−ジエン−20−イノ［2,3−
ｄ］イソオキサゾール−17−オール）のような脳下垂体
前葉薬剤、および腹腔鏡を通しての着床物の外科的切除
に代わる方法が、子宮内膜症の治療法において提供さ
れ、この方法では、そのような薬剤に関連する心臓血管
の副作用および弱いアンドロゲン生成作用が避けられ、
外科的切除術の必要性が排除または減少される。本発明
のLHRH拮抗ペプチドは、さらに加えて、閉経期前の女性
における子宮平滑筋腫の治療に対する方法も提供する。
閉経期後の女性に見られるそれらのレベルまで患者エス
トロゲンレベルを調節することによって、腫瘍の成長を
コントロールし、また退行させることが可能である。こ
のようにして、本発明のペプチドは、子宮平滑筋腫の唯
一現在既知の（非外科的）薬物療法;LHRH主動の治療に
代わる方法を提供する。完全な脳下垂体前葉の抑制は、
子宮平滑筋腫の効果的な治療を確実にするために必要で
ある。
本発明のLHRH拮抗ペプチドは、多嚢胞性卵巣症の治療
法を提供する。この病気に関連するアンドロゲン分泌の
増大は、卵巣もしくは副腎の分泌と関連付けられる。副
腎分泌は、性腺刺激ホルモンレベルにおける変化に応答
しないので、本発明のLHRH拮抗物質は、一方では、アン
ドロゲンの血中レベル上昇の起源を特定する診断用の道
具として用いることも出来る。多嚢胞性卵巣症の患者
に、本発明のペプチドを去勢レベルで投与することによ
って、もし卵巣組織（LH応答性組織）が、アンドロゲン
の異常な高レベルに反応するならば、アンドロゲンレベ
ルは、顕著に減少するであろう。もし、これとは反対
に、アンドロゲンレベルにおける実質的減少が検出出来
ないならば、それは、上昇したアンドロゲンレベルに応
答出来る副腎である。もし卵巣組織が、上昇したアンド
ロゲンレベルに応答出来るならば、本発明のLHRH拮抗ペ
プチドは、（去勢レベルにおいて）多嚢胞性症ならびに
関連する座瘡および粗毛症を抑えるために利用される。
法を提供する。この病気に関連するアンドロゲン分泌の
増大は、卵巣もしくは副腎の分泌と関連付けられる。副
腎分泌は、性腺刺激ホルモンレベルにおける変化に応答
しないので、本発明のLHRH拮抗物質は、一方では、アン
ドロゲンの血中レベル上昇の起源を特定する診断用の道
具として用いることも出来る。多嚢胞性卵巣症の患者
に、本発明のペプチドを去勢レベルで投与することによ
って、もし卵巣組織（LH応答性組織）が、アンドロゲン
の異常な高レベルに反応するならば、アンドロゲンレベ
ルは、顕著に減少するであろう。もし、これとは反対
に、アンドロゲンレベルにおける実質的減少が検出出来
ないならば、それは、上昇したアンドロゲンレベルに応
答出来る副腎である。もし卵巣組織が、上昇したアンド
ロゲンレベルに応答出来るならば、本発明のLHRH拮抗ペ
プチドは、（去勢レベルにおいて）多嚢胞性症ならびに
関連する座瘡および粗毛症を抑えるために利用される。
本発明のLHRH拮抗ペプチドは、技術上周知の自動ペプ
チド合成技術を利用して作成される。次の実施例は、標
準的技術を用いる二つの方法を開示しているが、当業者
は、容易に他の技術を異なる合成機に適応することは可
能である。
チド合成技術を利用して作成される。次の実施例は、標
準的技術を用いる二つの方法を開示しているが、当業者
は、容易に他の技術を異なる合成機に適応することは可
能である。
実施例１ 本発明によるLHRH拮抗ペプチドの合成は、Fmoc−アミ
ノ酸（FMOC＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル）および製造者の指示を用い、ラボルテック（LABORT
EC）ペプチドシンセサイザー（SP 650,LABORTEC AG,441
6-Bubendorf,Switzerland）を使用して、ポリスチレン
支持体上のベンズヒドリルアミン樹脂の固相法によって
実施された。
ノ酸（FMOC＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル）および製造者の指示を用い、ラボルテック（LABORT
EC）ペプチドシンセサイザー（SP 650,LABORTEC AG,441
6-Bubendorf,Switzerland）を使用して、ポリスチレン
支持体上のベンズヒドリルアミン樹脂の固相法によって
実施された。
任意に、Boc−アミノ酸（Boc＝ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）が，使用される。天然および非天然アミノ酸の
両方は、Bachem AG,Bubendorf,Switzerlandより入手さ
れた。粗ペプチドの精製は、セファデックスG25による
ゲル浸透クロマトグラフィー、続いて、セファデックス
G25による浸透クロマトグラフィー、続いて、シリカゲ
ルによる調製用HPLC精製によって行われた。
ボニル）が，使用される。天然および非天然アミノ酸の
両方は、Bachem AG,Bubendorf,Switzerlandより入手さ
れた。粗ペプチドの精製は、セファデックスG25による
ゲル浸透クロマトグラフィー、続いて、セファデックス
G25による浸透クロマトグラフィー、続いて、シリカゲ
ルによる調製用HPLC精製によって行われた。
このようにして、次のペプチドが得られた。
配列番号:1、この場合、配列位置１におけるアラニン残
基は、Ｎ−アセチル−Ｄ−３−（２−ナフチル）−アラ
ニン；配列位置２におけるフェニルアラニン残基は、Ｄ
−３−（４−クロロフェニル）−アラニン；配列位置３
におけるアラニン残基は、Ｄ−３−（３−ピリジル）−
アラニン；配列位置６におけるリジン残基は、Ｄ−６−
カルバモイルリジン；配列位置８におけるリジン残基
は、Ｎ−イソプロピル−リジン；および配列位置10にお
けるアラニン残基は、Ｄ−Ala−NH2である。
基は、Ｎ−アセチル−Ｄ−３−（２−ナフチル）−アラ
ニン；配列位置２におけるフェニルアラニン残基は、Ｄ
−３−（４−クロロフェニル）−アラニン；配列位置３
におけるアラニン残基は、Ｄ−３−（３−ピリジル）−
アラニン；配列位置６におけるリジン残基は、Ｄ−６−
カルバモイルリジン；配列位置８におけるリジン残基
は、Ｎ−イソプロピル−リジン；および配列位置10にお
けるアラニン残基は、Ｄ−Ala−NH2である。
そのように合成されたLHRH拮抗物質の分子量は、145
9.2g/molである。アミノ酸分析の結果は、次のとおりで
あった：セリン0.92、プロリン1.07、アラニン0.98、チ
ロシン1.03。その生成物は、容易に水に溶解する。
9.2g/molである。アミノ酸分析の結果は、次のとおりで
あった：セリン0.92、プロリン1.07、アラニン0.98、チ
ロシン1.03。その生成物は、容易に水に溶解する。
実施例２ 実質的に、実施例１と同様の方法を用いて、次の本発
明のLHRH拮抗物質が得られた。
明のLHRH拮抗物質が得られた。
配列番号:2、この場合、配列位置１におけるアラニン残
基は、Ｎ−アセチル−Ｄ−３−（２−ナフチル）−アラ
ニン；配列位置２におけるフェニルアラニン残基は、Ｄ
−３−（４−クロロフェニル）−アラニン；配列位置３
におけるアラニン残基は、Ｄ−３−（３−ピリジル）−
アラニン；配列位置６におけるリジン残基は、Ｄ−６−
カルバモイルリジン；配列位置８におけるリジン残基
は、Ｎ−イソプロピル−リジン；および配列位置９にお
けるプロリン残基は、Pro−NHCH2CH3である。
基は、Ｎ−アセチル−Ｄ−３−（２−ナフチル）−アラ
ニン；配列位置２におけるフェニルアラニン残基は、Ｄ
−３−（４−クロロフェニル）−アラニン；配列位置３
におけるアラニン残基は、Ｄ−３−（３−ピリジル）−
アラニン；配列位置６におけるリジン残基は、Ｄ−６−
カルバモイルリジン；配列位置８におけるリジン残基
は、Ｎ−イソプロピル−リジン；および配列位置９にお
けるプロリン残基は、Pro−NHCH2CH3である。
実施例３ 実施例１のLHRH拮抗ペプチドは、わずかに水溶性のパ
モ酸塩［または4,4−メチレンビス（３−ヒドロキシ−
２−ナフトエ酸）塩］に変換された。実施例１のペプチ
ドの水溶液は、ナトリウムパモ酸の水溶液と混合され
た。次いで、得られた混合液は濾過され、生成されたわ
ずかに水溶性のペプチドパモ酸塩が、採取された。
モ酸塩［または4,4−メチレンビス（３−ヒドロキシ−
２−ナフトエ酸）塩］に変換された。実施例１のペプチ
ドの水溶液は、ナトリウムパモ酸の水溶液と混合され
た。次いで、得られた混合液は濾過され、生成されたわ
ずかに水溶性のペプチドパモ酸塩が、採取された。
実施例４ 実施例２の水溶性ペプチドが、該ペプチドの水溶液と
ステアリン酸のアルコール（エタノール）溶液とを混合
し、得られた生成ステアリン酸塩を濾過することによっ
て、わずかに水溶性のステアリン酸塩に変換された。
ステアリン酸のアルコール（エタノール）溶液とを混合
し、得られた生成ステアリン酸塩を濾過することによっ
て、わずかに水溶性のステアリン酸塩に変換された。
実施例５ アナフィラキシー様性質に対して、本発明の実施例１
のLHRH拮抗ペプチドを試験するために、６匹のラットが
供試された。６匹のラットの各々は、供試ペプチドの5m
g/kgを注射された。弊死またはその他のアナフィラキシ
ー様反応の兆候は、24時間にわたり観察されなかった。
のLHRH拮抗ペプチドを試験するために、６匹のラットが
供試された。６匹のラットの各々は、供試ペプチドの5m
g/kgを注射された。弊死またはその他のアナフィラキシ
ー様反応の兆候は、24時間にわたり観察されなかった。
本発明の実施例１のLHRH拮抗ペプチド効果は、“アン
タイド（Antide）”（参照、A.Ljunggvist et al.,Bioc
hem.Biophys.Res.Comm.,148,849-856（1987））、先行
技術のLHRH拮抗物質、の効果と比較された。両LHRH拮抗
物質は、300mcg/kgの投与量で６匹のラットに、筋肉内
注射された。次の結果が得られた： 上記、表１のデータより明らかなように、実施例１の
LHRH拮抗ペプチドは、先行技術のLHRH拮抗物質、アンタ
イドと比べて、24時間目のラットにおける血漿テストス
テロンの抑制において約10倍以上の効果である。実施例
１の48時間のデータは、アンタイドの約２倍以上であ
る。
タイド（Antide）”（参照、A.Ljunggvist et al.,Bioc
hem.Biophys.Res.Comm.,148,849-856（1987））、先行
技術のLHRH拮抗物質、の効果と比較された。両LHRH拮抗
物質は、300mcg/kgの投与量で６匹のラットに、筋肉内
注射された。次の結果が得られた： 上記、表１のデータより明らかなように、実施例１の
LHRH拮抗ペプチドは、先行技術のLHRH拮抗物質、アンタ
イドと比べて、24時間目のラットにおける血漿テストス
テロンの抑制において約10倍以上の効果である。実施例
１の48時間のデータは、アンタイドの約２倍以上であ
る。
意図する治療上の使用のために、本発明のペプチド
は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences Ha
ndbook,Mack Pub.Co.,N.Y.USA,XVII ed.に開示されてい
るような既知の技術および賦形剤を用いて、好適な薬学
的調合品に製剤化される。本発明の調合薬は、好ましく
は、非経口的もしくは鼻内投与のために適合されるであ
ろう：非経口的投与のためには、基剤として生分解性お
よび生物適合性ポリマーよりなる投薬システムが、特に
好ましいし、一方、鼻内投与のためには、薬学的に受容
可能なペプチダーゼ阻害剤および／または薬学的に受容
可能な粘膜浸透促進剤（界面活性剤、第４級アンモニウ
ム塩、ベタイン誘導体および類似物）の組み合わせ使用
が好ましい。
は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences Ha
ndbook,Mack Pub.Co.,N.Y.USA,XVII ed.に開示されてい
るような既知の技術および賦形剤を用いて、好適な薬学
的調合品に製剤化される。本発明の調合薬は、好ましく
は、非経口的もしくは鼻内投与のために適合されるであ
ろう：非経口的投与のためには、基剤として生分解性お
よび生物適合性ポリマーよりなる投薬システムが、特に
好ましいし、一方、鼻内投与のためには、薬学的に受容
可能なペプチダーゼ阻害剤および／または薬学的に受容
可能な粘膜浸透促進剤（界面活性剤、第４級アンモニウ
ム塩、ベタイン誘導体および類似物）の組み合わせ使用
が好ましい。
一日の投与ペプチドは、適宜製剤化された本発明のペ
プチド、0.1〜1.0mgの範囲であろう。
プチド、0.1〜1.0mgの範囲であろう。
本願で開示された発明は、上記、目的を遂行するため
に十分に計算されていることは明らかであるが、種々の
変形および実施態様が、当業者によって案出され得るこ
とは評価されるし、また、添付された請求項が、本発明
の真の精神および範囲内に入るそのような変形および実
施態様を全てカバーすることも意図している。
に十分に計算されていることは明らかであるが、種々の
変形および実施態様が、当業者によって案出され得るこ
とは評価されるし、また、添付された請求項が、本発明
の真の精神および範囲内に入るそのような変形および実
施態様を全てカバーすることも意図している。
Claims (10)
- 【請求項１】構造が、配列番号:1である黄体形成ホルモ
ン放出ホルモン拮抗ペプチドであって、この場合、配列
位置１におけるアラニン残基は、Ｎ−アセチル−Ｄ−３
−（２−ナフチル）−アラニンであり；配列位置２にお
けるフェニルアラニン残基は、Ｄ−３−（４−クロロフ
ェニル）−アラニンであり；配列位置３におけるアラニ
ン残基は、Ｄ−３−（３−ピリジル）−アラニンであ
り；配列位置６におけるリジン残基は、Ｄ−６−カルバ
モイルリジンであり；配列位置８におけるリジン残基
は、Ｎ−イソプロピル−リジンであり、そして配列位置
10におけるアラニン残基は、Ｄ−Ala−NH2であるペプチ
ド。 - 【請求項２】薬学的に受容可能な塩形態にある請求の範
囲１のペプチド。 - 【請求項３】該薬学的に受容可能な塩が、パモ酸もしく
はステアリン酸塩である請求の範囲２のペプチド。 - 【請求項４】構造が、配列番号:2である黄体形成ホルモ
ン放出ホルモン拮抗ペプチドであって、この場合、配列
位置１におけるアラニン残基は、Ｎ−アセチル−Ｄ−３
−（２−ナフチル）−アラニンであり；配列位置２にお
けるフェニルアラニン残基は、Ｄ−３−（４−クロロフ
ェニル）−アラニンであり；配列位置３におけるアラニ
ン残基は、Ｄ−３−（３−ピリジル）−アラニンであ
り；配列位置６におけるリジン残基は、Ｄ−６−カルバ
モイルリジンであり；配列位置８におけるリジン残基
は、Ｎ−イソプロピル−リジンであり、そして配列位置
９におけるプロリン残基は、Pro−NHCH2CH3であるペプ
チド。 - 【請求項５】薬学的に受容可能な塩形態にある請求の範
囲４のペプチド。 - 【請求項６】該薬学的に受容可能な塩が、パモ酸もしく
はステアリン酸塩である請求の範囲５のペプチド。 - 【請求項７】薬学的に受容可能なキャリヤーとともに混
合された請求の範囲１〜４のいずれかのペプチドを有効
成分として含有する薬学的製剤。 - 【請求項８】基剤として生分解性および生物適合性ポリ
マーを含んでなる、請求の範囲１〜４のいずれかのペプ
チドの非経口的投与のために好ましい薬学的製剤。 - 【請求項９】薬学的に受容可能なペプチダーゼ阻害剤と
ともに混合された請求の範囲１〜４のいずれかのペプチ
ドを有効成分として含んでなる鼻内投与のために好まし
い薬学的製剤。 - 【請求項１０】薬学的に受容可能な粘膜浸透促進剤とと
もに混合された請求の範囲１〜４のいずれかのペプチド
を有効成分として含んでなる鼻内投与のために好ましい
薬学的製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69086191A | 1991-04-25 | 1991-04-25 | |
| US690,861 | 1991-04-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06507604A JPH06507604A (ja) | 1994-09-01 |
| JP2719233B2 true JP2719233B2 (ja) | 1998-02-25 |
Family
ID=24774274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4505977A Expired - Fee Related JP2719233B2 (ja) | 1991-04-25 | 1992-03-17 | 黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗ペプチド |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5516887A (ja) |
| EP (1) | EP0593491B1 (ja) |
| JP (1) | JP2719233B2 (ja) |
| AT (1) | ATE144538T1 (ja) |
| AU (1) | AU1371892A (ja) |
| CA (1) | CA2108977C (ja) |
| DE (2) | DE593491T1 (ja) |
| DK (1) | DK0593491T3 (ja) |
| ES (1) | ES2052488T3 (ja) |
| GR (2) | GR940300048T1 (ja) |
| HK (1) | HK1006172A1 (ja) |
| WO (1) | WO1992019651A1 (ja) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6225431B1 (en) * | 1991-07-05 | 2001-05-01 | Biocompatibles Limited | Biocompatibilizing process |
| US6284854B1 (en) * | 1991-07-05 | 2001-09-04 | Biccompatibles Limited | Polymeric surface coatings |
| US5843901A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
| DE19544212A1 (de) * | 1995-11-28 | 1997-06-05 | Asta Medica Ag | Neue LH-RH-Antagonisten mit verbesserter Wirkung |
| US5925730A (en) | 1997-04-11 | 1999-07-20 | Ferring Bv | GnRH antagonists |
| US5821230A (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-13 | Ferring Bv | GnRH antagonist decapeptides |
| AU770565B2 (en) * | 1998-04-27 | 2004-02-26 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Methods for treating hot flashes and gynaecomastia |
| US6235782B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
| US6235776B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative |
| US6703367B1 (en) * | 1999-04-27 | 2004-03-09 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hot flashes and gynaecomastia |
| AU6011001A (en) | 2000-03-14 | 2001-09-24 | Zentaris Ag | Novel lhrh-antagonists, production and use thereof as medicament |
| WO2002002144A1 (fr) * | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations medicinales pour le traitement des maladies dependant des hormones sexuelles |
| GB0117057D0 (en) * | 2001-07-12 | 2001-09-05 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| EP1778278B1 (en) | 2004-07-16 | 2014-05-21 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Gonadotropin releasing hormone antagonists |
| JOP20090061B1 (ar) | 2008-02-11 | 2021-08-17 | Ferring Int Center Sa | طريقة معالجة سرطان البروستاتا بمضادات الهرمونات التناسلية GnRH |
| EP2424503B1 (en) * | 2009-05-01 | 2017-07-05 | Ferring BV | Composition for the treatment of prostate cancer |
| TW201043221A (en) * | 2009-05-06 | 2010-12-16 | Ferring Int Ct Sa | Kit and method for preparation of a Degarelix solution |
| US20110039787A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-02-17 | Ferring International Center S.A. | Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia |
| DK2632934T3 (en) | 2010-10-27 | 2017-01-23 | Ferring Bv | Process for the preparation of Degarelix and its intermediates |
| EP2447276A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-02 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| JO3755B1 (ar) | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
| PL4512389T1 (pl) | 2012-06-01 | 2025-09-01 | Ferring B.V. | Produkt leczniczy degareliksu |
| EP3307262B1 (en) | 2015-06-15 | 2021-05-19 | NMD Pharma A/S | Compounds for use in treating neuromuscular disorders |
| US12440477B2 (en) | 2017-12-14 | 2025-10-14 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
| US11730714B2 (en) | 2017-12-14 | 2023-08-22 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
| US11147788B2 (en) | 2017-12-14 | 2021-10-19 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
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