JP2710375B2

JP2710375B2 - 制酸組成物

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Publication number: JP2710375B2
Application number: JP63503479A
Authority: JP
Inventors: ホルダガー・ヨルゲン; トフトキヤー・ヘル; キヨルナス・キム
Original assignee: フェラサンインターナショナルエイ／エス
Priority date: 1987-04-08
Filing date: 1988-04-06
Publication date: 1998-02-10
Anticipated expiration: 2013-02-10
Also published as: GR3005891T3; AU614962B2; ES2033977T3; DE3872560T2; WO1988007862A1; NO176467B; NO885447D0; ATE77953T1; JPH02502908A; NO885447L; DE3872560D1; AU1625388A; EP0286085A1; DK179687D0; CA1319106C; NO176467C; EP0286085B1; US5068109A

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野この発明は、浮遊性を有する制酸組成物及び上部胃腸
の消化不良障害の治療法もしくは軽減法に関する。

技術的背景上腹部消化不良障害は、潰瘍、胆管の疾病、膵臓炎お
よび胃食道の逆流などの各種疾病の前兆である。しか
し、これらの疾病に関連する徴候（胸やけ、吐き戻しお
よび上腹部の痛み）は、Ｘ線または内視鏡による検査で
観察されたいずれの具体的な臨床的疾病も、一見したと
ころ、原因でないように起こる。

このように、これらの徴候は、その外の点では健康な
個体でも、ごくありふれたもので、少なくとも時々起こ
るものである。米国における成人人口の約50〜60％は、
急性の上部胃腸の苦痛にみまわれていると推定されてい
る。それ故、制酸剤の短期間もしくは長期間の使用が広
まっている。

現在使用されている大部分の制酸組成物の制酸効果
は、胃酸を中和し、その結果胃の内容物のpHを上昇させ
る該組成物の性能によるものである。かような通常の制
酸剤の酸中和効果は、生体内では短期間であることが知
られているが、これは以下に述べる２つの主要原因に基
いている。すなわち、通常の胃が空になる速度によっ
て、組成物の酸を中和して緩衝する性能が消費される前
に、組成物が腸に移動してしまうことと、pH感受性の幽
門端にあるいわゆるＧ細胞からガストリンの放出が増大
することが原因で“酸の反撥現象”すなわち酸分泌の増
大がおこること（なお胃内容物のpHが約４〜５以上の場
合ガストリンの産生が増大する）が原因である。これら
の理由によって、胃の内容物の酸度が、制酸剤摂取後１
〜２時間で、一般に通常のレベルに到達してしまうの
で、消化不良を短期間で軽減する場合よりも特に潰瘍の
ような胃の疾病を長時間で治療する場合に、繰返し制酸
剤を服用する服用規制が必要になる。

現在用いられている制酸剤は、通常、酸中和剤とし
て、１種以上のアルカリ金属塩、もしくはアルカリ土類
金属塩、アルミニウム塩または余り一般的ではないがビ
スマス塩を含有している。最も一般に使用されている無
機塩は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、アルミ
ニウム塩またはマグネシウム塩である。

炭酸水素ナトリウムは、強力で有効な速やかに作用す
る制酸剤として知られているが、短期間しか効果を示さ
ない。また炭酸水素ナトリウムは、長期の使用または大
量服用には推奨されない全身系制酸剤である。というの
は、ナトリウムイオンを大量に全身吸収すると、血漿中
の、二酸化炭素のレベルとpHとが上昇する特徴があるア
ルカローシスを起こすからである。アルカローシスの症
状には、頭痛、精神錯乱と食欲欠乏が含まれる。

非全身系の胃制酸剤である炭酸カルシウムは、胃酸を
迅速に長期間有効に中和することが知られているが、主
としてその“酸反撥現象”の効果のため、制酸剤として
は推奨されない。塩化カルシウムの等張溶液を経口投与
すると、健康な個体と特に潰瘍の患者（50〜75％）の両
者の胃酸分泌が増大するということが研究の結果から分
かっている。別の研究によれば、胃中の遊離のカルシウ
ムは、ガストリンを放出させ、その結果上記のように、
胃酸の生成を誘発することが分かっている。酸反撥現象
とは別に、カルシウムは過カルシウム血症と便秘を起こ
すことがある。

最も一般的に用いられるアルミニウム塩は、水酸化
物、炭酸塩またリン酸塩であり、主として水酸化物が用
いられる。その酸を中和する容量は、その外の通常の制
酸剤より低く、便秘を起こすことがある。それ故アルミ
ニウム塩は、酸化物、水酸化物、炭酸塩および三ケイ酸
塩のようなマグネシウム塩と併用することが多く、この
マグネシウム塩は、酸中和容量がアルミニウム塩より高
いが下痢を起こすことがある。組合わせ製剤では、その
２つの成分は釣合って胃腸の機能に対して両者の効果を
相殺する。水酸化アルミニウムゲルと水酸化マグネシウ
ムゲルと組合わせたものは、多くの市販制酸剤に含有さ
れている。最近、アルミニウムは、早老性痴呆症（アル
ツハイマー症）の発病に関与している疑いがもたれるよ
うになり、したがってこれを制酸剤として使用すること
はおそらく少なくなるであろう。

したがって、さきに考察した各種のアルカリ塩を使用
すると、大なり小なりの苛酷度の多くの副作用の形態の
いくつもの欠点が付随する。これらの副作用は、高い制
酸剤投与量で長期間治療する場合、非常に重大である。
最近では、胃腸病に対する別の取組み方が試みられてい
るがそれは主として酸の分泌の減少に関するものであ
る。胃内での胃酸分泌の減少に寄与する薬剤は、抗コリ
ン作用剤類とH₂−レセプタ拮抗剤類とからなるものであ
る。しかしかような薬剤は、多量に投与すると苛酷な副
作用があることと、処方箋でしか入手できないという重
大な欠点がある（後者が欠点である理由は、制酸剤が消
化不良症状を短期間で軽減するのに用いられることが多
く、そのため信頼性の高い完全な制酸製剤は、店先販売
製品として入手できる方が好ましいからである）。

制酸剤の効能は、以下に述べるパラメータによって評
価すべきであると、一般に認められている。すなわち、
酸中和容量のレベル、酸中和効果が始まるまで、すなわ
ちpHが３に増大するまでの潜伏期間、最大pH測定値およ
びpHが３〜５の範囲にある持続期間（この期間はできる
だけ長いことが望ましい）である。上記の制酸剤のほと
んどが、生体外でこれらパラメータによって試験された
とき、高い得点を示すが、それらの生体内での性能は、
上記の酸が反撥する現象と胃が空になる現象とによって
余り納得できない。

それ故に、公知のいくつもの制酸剤に共通の酸の反撥
現象を受けることなく、高い酸中和容量と長期にわたる
効力という上記の望ましい性質を示し、かつ副作用が殆
どない安全で信頼性のある制酸組成物が要望されてい
る。

発明の要約したがって、この発明は、ａ）中性もしくはアルカリ性のpHでは水溶性であるが、
酸性pHでは凝集性ゲルを形成できる物質と、ｂ）緩衝剤として作用可能で、酸性pH下で物質ａ）によ
って形成されたゲル構造内に捕捉されうる物質と、ｃ）酸性pH下で物質ａ）によって形成されたゲル構造内
にトラップされうる１つ以上の酸中和剤であって、その
少なくとも１つが酸と接触した際、前記ゲルを発泡させ
る酸中和剤と、からなり、物質ａ）が組成物の摂取前に溶解され、胃
環境内でラフト形成性（raft−forming properties）を
有するように製剤されてなる制酸組成物に関する。

本願明細書における“ラフト形成性”という用語は、
胃環境内において、この発明の組成物は、非常に粘着性
の凝集ゲルを形成し、そのゲルは、胃液よりかさ密度が
低いので胃内容物の上部に浮くことを意味すると解すべ
きである。したがって、この発明の製品は、食道と胃液
との間のバリヤーとして作用し、そのため酸性の胃内容
物が食道に逆流するのを防止する。このラフト形成効果
の他の長所は、組成物を摂取後は、幽門端におけるpH
が、pH感受性Ｇ細胞からガストリンを放出させて酸の分
泌を増大させるに至るような臨界レベルにまで胃液の酸
性が低下しないことである。さらにこの発明の組成物の
利点は、単一もしくは複数の酸中和剤ｃ）が、物質ａ）
のゲル構造内に含まれており、それ故、酸中和剤が、そ
の酸中和効果が消費し尽くされないような速さで胃から
排出される通常の制酸組成物について観察されるのと同
じ速度では胃から排出されないということである。この
こととは別に、この発明の組成物に混合された緩衝液
は、酸中和効果を延長するのに寄与する。

ゲル形成薬と酸中和剤を含有する制酸組成物は公知で
ある。［エヌ．ワシントンら（N.Washington et al）、
Int.J.Pharm.27巻、279−286頁、1985年；エヌ・ワシン
トンらInt.J.Pharm.28巻、139−143頁、1986年参
照］。これら公知の組成物が含有するゲル形成薬はアル
ギン酸であり、さらにこれら組成物は、炭酸水素ナトリ
ウムを含有し、その上に通常少なくともひとつの他の酸
中和剤を含有している。摂取されると、アルギン酸ナト
リウムは、単一もしくは複数の他の酸中和剤を含有する
発泡アルギン酸塩ゲルを形成する。このゲルは胃内容物
の上部に浮き、胃液が食道に逆流するのを防止する。し
かしこの種の組成物は、酸中和剤の含有量が少なすぎる
ために胃酸を有効に緩衝できないと評価されており、こ
の発明の製品に反して、酸性胃液と接触したときに形成
されるゲル構造内に捕捉される緩衝剤が全く含有されて
いない。生体外で実験において、この発明の組成物は、
酸中和容量について、ある市販のアルギン酸含有制酸剤
より優れているとが分かった（実施例５参照）。またこ
れら公知の制酸剤には不適切なラフトが形成されている
徴候がある［ナイトら（Knight et al）、J.Nucl.Med.2
0巻、1023〜1028頁、1979年］。

発明の詳細な説明酸性pH下でゲルを形成することとは別に、物質ａ）
は、例えば、咀嚼の結果、口内で溶解される場合、溶解
して粘質物を形成するものが好ましく、その粘質物は食
道とその胃の粘膜をコートし、その結果それらを胃酸の
炎症効果から保護する。あまりに粘度が高い物質は、歯
にかなり強く粘着し、口腔内を乾燥させて口腔内に不快
感を与える傾向があるので、物質ａ）によって形成され
る粘質物は低粘度のものが好ましい。この目的のため
に、天然または合成の多糖類とタンパク質物質から選択
したゲル形成物質ａ）を使用することが好ましい。この
発明の組成物に用いられる適切な多糖類は、ペクチン、
アルギン酸、カラゲーニン、またはカルボキシメチルセ
ルロースのようなセルロース誘導体（特にカルボキシル
メチルセルロースナトリウム）から選択される。

現在、特に好ましい多糖はペクチンである。その理由
は、ペクチンが、上記のように好ましいゲル形成性と粘
膜被覆性を有するだけでなく胆汁酸および脂質と結合す
る性質を有するからである。胆汁酸は胃食道の疾病（胃
炎）および潰瘍の発生に影響すると考えられるので、こ
の発明のペクチン含有組成物は、この発明の特に有用な
態様を構成すると考えられる。この目的に対して特に有
用なペクチンは、低メトキシル化ペクチンとアミド化ペ
クチンである。低メトキシル化ペクチンとは、メトキシ
ル化度が15％以下のペクチンを意味する。メトキシル化
度が10％以下のペクチンが好ましく、メトキシル化度が
５％以下のペクチンが特に好ましい。アルカリ金属塩、
例えばナトリウムまたはカリウム塩のような、低メトキ
シル化ペクチンの塩も利用することができる。

物質ａ）としてこの発明の組成物に組込まれるタンパ
ク質性物質は、ゼラチン、カゼインもしくはカゼイナー
トもしくはホエータンパク質のような牛乳タンパク質、
アミノ酸（グリシンのような）もしくはその塩、または
大豆タンパク質分離物のような植物タンパク質から選ぶ
のが有利である。

ある酸性pH下で物質ａ）によって形成されるゲル構造
内に捕捉される緩衝物質ｂ）は、例えば酸性環境内でゲ
ルにすなわちゲル表面に凝集することにより、ゲル構造
内に分散されて、ゲル特性を変化させる。上記の性質と
は別に、酸性pH下で物質ａ）によって形成されたゲルに
一層大きなこわさ（rigidity）を与えることができる緩
衝物質ｂ）を用いることが好ましく、その結果、その胃
の条件下での崩壊は余り速くない。例えばある多糖をゲ
ル形成物質ａ）として用いると、その多糖の連鎖は緩衝
物質ｂ）のコロイド粒子を封じ込んで、ゲル表面以外に
凝集または凝固するのを防止する。いずれの理論にも限
定されないが、緩衝物質ｂ）のコロイド粒子が多糖類の
連鎖に封じ込められることによって一層かたいゲル構造
が生成すると考えられる。その結果、コロイド粒子が存
在しない場合は多糖の連鎖が占めていたはずの空間を、
存在するコロイド粒子によって占められるので、多糖の
分子はより密に圧縮される（いわゆる“排除体積”現
象）。

優れたゲル改良特性と緩衝特性を示すことが分かった
物質は、主としてタンパク質性物質である。“タンパク
質性物質”という用語は、タンパク質類、ペプチド類ま
たはアミノ酸類からなる物質を意味すると解される。適
切な物質の例は、カゼイン、カゼイン酸ナトリウムもし
くはカゼイン酸カリウムもしくはカゼイン酸アンモニウ
ムのようなカゼイナート、粉末牛乳、ゼラチン、大豆タ
ンパク質分離物のような植物タンパク質、またはアミノ
酸（グリシンのような）もしくはその塩である。しか
し、物質ａ）として用いられる物質がこれらのタンパク
質性物質の一つである場合は、物質ｂ）は物質ａ）と同
一でないことは理解されるべきである。

現在最も好ましい緩衝物質ｂ）は、カゼイン、カゼイ
ナート類と粉末牛乳（これは勿論カゼインとカゼイナー
トの両者を含有している）であるが、その理由は、牛乳
タンパク質は高い緩衝容量をもっているので、酸中和剤
の制酸効果が長期間にわたって持続されるからである。
さらに、牛乳タンパク質は、胃の条件下で物質ａ）のゲ
ル構造内にコロイド粒子を形成し、その結果ゲルが上記
説明のように分解される。粉末牛乳は以前からそれ自体
制酸剤として使用されているが、ゲル形成剤と酸中和剤
からなるこの発明の組成物内で牛乳が有利な効果を有す
ることは、従来、認識されていなかった。カゼインが緩
衝物質ｂ）として用いられる場合、通常、例えば塩酸、
乳酸またはレンネットカゼインで酸沈澱されるカゼイン
である。

ゲル自体が充分かたい場合、それ以上にその物質を改
善することは通常必要でない。このような場合、緩衝剤
は、主としてその緩衝容量のために選択される。ゲルを
改良する特性を特に必要としない場合に用いられる一群
の有利な緩衝剤はリン酸塩類であるが、その理由は、そ
れらの緩衝容量が、好都合なことにpHが約５の場合に高
いからである。有用なリン酸塩の例は、リン酸ナトリウ
ム、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸ア
ンモニウム、リン酸アルミニウムまたはリン酸カリウム
である。

この発明の組成物中に物質ｃ）として組入れた酸中和
剤の少なくとも１つは、酸との反応によってガスの泡を
生成して物質ａ）で作製されたゲルを発泡させる物質で
あり、そのガスの泡はゲルにトラップされる。

酸に接触するとゲルを泡立てることができる物質は、
通常の制酸組成物に用いられるいくつかの酸中和剤、例
えば医薬的に受容のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩もしくはビスマス
塩から選択される。アルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカ
ルシウムから選択される。最も有利な発泡特性を示すア
ルカリ金属塩は、炭酸塩、炭酸水素塩、もしくは次炭酸
塩（subcarbonate）であるが、その理由はこれらの塩は
酸と反応して二酸化炭素を生成するからである。

この発明の組成物に混合して用いられる酸中和剤の有
利な組合わせは、炭酸水素カリウムと、次炭酸マグネシ
ウムであることが見出された。その理由は、炭酸水素カ
リウムは、胃酸と接触すると直ちに二酸化炭素を形成し
てゲルを発泡させるが一方次炭酸マグネシウムは、炭酸
水素カリウムよりゆっくりと反応し、その結果、組成物
を摂取してすぐには消費されない部分は発泡したゲル内
にトラップされ、二酸化炭素を生成してゲルから徐々に
放出し、したがってゲルが連続的に浮動するのに寄与す
るからである。

上記の酸中和剤は、１つ以上の他の中和剤と組合わせ
てもよく、他の中和剤としては、例えばナトリウム、カ
リウム、マグネシウムおよびカルシウムのような、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属の酸化物もしくは水酸
化物、またはアルミニウムの酸化物もしくは水酸化物が
挙げられる。これらの化合物はゲルの浮動には寄与しな
いが、ゲル構造内にトラップされ、その酸中和容量が消
費つくされる前に胃から排出されないように徐々に放出
される。またこの酸中和量が消費しつくされる前に胃か
ら排出されることは上記のように通常の制酸剤の欠点で
ある。

この発明の制酸組成物は、物質ａ）の溶媒として作用
し、物質ａ）のゲル化を起こさず、および酸中和剤もし
くはさらに他の成分とも反応しない液体による、成分の
分散液として製剤してもよい。この発明の液体組成物の
代表的な製剤法は、以下の実施例４に開示されている。
しかし、通常の錠剤化用賦形剤と希釈剤とともに咀しや
く錠剤として組成物を製剤することが好ましい。このよ
うな錠剤は、摂取する前に物質ａ）の溶液を得るため
に、のみ下す前に充分咀しやくしなければならない。と
いうのは、さもなければ組成物が胃の内容物全体に適確
に分布して必要なゲルを形成しないからである。別の態
様において、この発明の組成物は、通常の賦形剤ととも
に発泡錠として製剤してもよい。この錠剤は、摂取前に
液体中で崩壊するよう構成されている。

この発明の組成物の各成分の量は、広い範囲で変えて
もよい。したがって物質ａ）は組成物の単位服用量当り
１〜50重量％存在し、物質ｂ）は１〜50重量％存在して
いてもよい。特性の好ましいバランスを得るために、物
質ａ）と物質ｂ）は実質的に等量存在すべきである。酸
中和剤ｃ）は、組成物の単位服用量当り１〜30重量％の
量で存在していてもよく、適切な酸中和を行うために、
組成物の単位服用量当り少なくとも5meqの塩基の量で存
在するのが好ましい。

この発明の組成物は、制酸剤の投与を含むすべての医
療用途に用いることができる。したがってこの発明は、
さらにこの発明の組成物の治療上有効な量を下記の治療
を必要とする患者に投することからなる上部胃腸の消化
不良疾患を治療もしくは軽減する方法に関する。これら
の疾患には、胃食道の逆流、胃炎、胃もしくは十二指腸
の潰痕、胸やけおよび胃カタルが含まれる。

予想外のことであったが、物質ａ）として低メトキシ
化ペクチンを用いると、組成物に緩衝物質ｂ）を含有さ
せる必要がなく、しかも充分な酸中和容量を得ることが
できることが見出されたのである。かくして、別の態様
として、この発明は、ａ）メトキシル化度が約15％未満の低メトキシル化ペク
チンまたはその塩と、ｃ）酸性pH下で上記低メトキシル化ペクチンによって形
成されたゲルで捕捉されうる１つ以上の酸中和剤であっ
て、その少なくとも１つが酸と接触するとゲルを発泡さ
せる酸中和剤と、ｂ）任意に、緩衝剤として作用しうる物質と、からなり、組成物を摂取する前に、低メトキシル化ペ
クチンが溶解されるように製剤され、胃の環境でラフト
を形成する制酸組成物に関する。

低メトキシル化ペクチン化ペクチンの塩は、例えばナ
トリウム塩もしくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩
である。

この発明の組成物に用いられる低メトキシル化ペクチ
ン（すなわちペクテート）としては、メトキシル化度が
約10％より小さいもの、特に０％より大きく、５％以下
のものが好ましい。

この発明の組成物はほかの場合でもその特性を示すの
で、上記の症状に用いられる。

この発明をさらに、下記の実施例で例証する。

実施例１この発明の咀しやく錠剤を、下記成分を混合し、得ら
れた混合物を、圧縮して錠剤とすることによって調製し
た。各錠剤は5meqの塩基を含有し、約1275mgの重量であ
った。成分重量％ペクチン^* 21.2 酸カゼイン 30.8 炭酸水素カリウム 14.2 次炭酸マグネシウム 15.7 ソルビトール 8.5 粉末牛乳 8.5 はっか油 0.1 アスパルテーム 0.1 ステアリン酸マグネシウム 0.5 蒸留モノおよびジクリセリド 0.5 100.0 ^* メトキシル化度が０％より大きく、５％以下の低メト
キシル化ペクチン（全実施例に使用）実施例２この発明の咀しやく錠剤を、下記成分を混合し、得ら
れた混合物を、それ自体公知の方法で圧縮して錠剤とす
ることによって調製した。各錠剤は5meqの塩基を含有
し、約1275mgの重量であった。成分重量％ペクチン 15.0 カゼイン 31.0 炭酸水素カリウム 14.2 次炭酸マグネシウム 11.6 ソルビトール 27.0 蒸留モノーおよびジクリセリド 0.3 ステアリン酸マグネシウム 0.5 二酸化ケイ素 0.2 フレーバー類 0.1 甘味剤 0.1 100.0 実施例３この発明の咀しやく剤を、下記成分を混合し、得られ
た混合物を、それ自体公知の方法で圧縮して錠剤とする
ことによって調製した。各錠剤の重量は約1275mgであっ
た。成分重量％ペクチン 15.0 カゼイン 15.0 炭酸水素カリウム 7.2 次炭酸マグネシウム 18.6 グリセリン 17.4 ソルビトール 10.0 ラクトース 10.5 粉末牛乳 5.0 モノ、ジおよびトリグリセリド 0.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 二酸化ケイ素 0.2 甘味剤 0.1 フレーバー類 0.1 100.0 実施例４この発明の液体組成物を、下記成分をそれ自体公知の方
法で混合して調製した。この混合物は、適切な容器に充
填して使用する。成分量ペクチン 380mg カゼイン 380mg 次炭酸マグネシウム 474mg 炭酸水素カリウム 184mg フレーバー類 q.s. 甘味剤 q.s. 水 25g 実施例５この発明の組成物（実施例１の組成物）を、下記の方
法にしたがって擬似胃液を用いて生体外で試験した。

擬似胃液（USP XX）と蒸留水との（4:6）混合物（pH
約1.3）100mlを、500rpmで運転されるマグネテイックス
ターラー（FRAMO M22/1）上に置いた。pHが安定した時
（約1.25）、被検制酸剤試料を添加した。

試料を添加してから１分後、ENE 09−チューブを備え
たISMATEC mini−S 840ポンプによって、pH1.2の擬似胃
液を連続的に添加した（約2ml/minの速度、約10mmole/h
ourに相当する）。pHは、BBC,SE120記録計に接続したPH
M84 pHメータ（Radiometer社、デンマーク）で測定し
た。

この発明の組成物を、下記のパラメータについて試験
した。すなわち３以上のpHが得られるまでの潜伏持続期
間（このpHは制酸効果が起こるpHとして設定された）、
記録された最高のpH、３〜５のpH範囲における変動、お
よび反応混合物がpH2に達するまでの持続期間（このpH
で実験は終了する）である。この発明の組成物を、これ
らのパラメータについて、次の２つの通常の制酸剤と比
較した。すなわち１）炭酸水素カリウムと炭酸マグネシ
ウム、および２）ガビスコン（Gaviscon、登録商標、ス
エーデン、Ferring社製；アルギン酸、炭酸水素ナトリ
ウムおよび水酸化アルミニウムを組合わせたもの）であ
る。結果を第１表に示す。

最大のpH（4.88）は、この発明の組成物で記録された
ことは上表から明らかである。緩衝容量もこの発明の組
成物が最も大きく、２以上のpH値は55分間記録された。
これらの結果に基づいて、アルカリ塩の混合物とガビス
コンのそれぞれと比較して、この発明の製品は、上記の
生体外の方法によって測定した場合、最大の酸中和緩衝
容量を示すことが見出された。

実施例６この発明の組成物をさらに、得られる最大pHと酸中和
効果の持続期間に対する、活性成分ａ）、ｂ）および
ｃ）の量を変化させて入れた場合の効果について試験し
た。これらのパラメータ／変数を試験に用いた方法は、
実施例５に記載した方法すなわち擬似胃液を用いる生体
外の方法に類似したものである。

最大pHと酸中和持続効果に対するカゼインの効果は、
下記の第２表から明らかである。184mgのKHCO₃＋480mg
のMgCO₃とを塩基に用いた。これは10meqの塩基に相当す
る。

最大pHと、制酸効果の持続時間とに対するペクチンの
効果を下記第３表に示す。

カゼインとペクチンの比率の、最大pH、制酸効果の持
続時間および発泡に対する効果は下記第４表から明らか
である。同量の塩基、すなわち10meq（343mgのKHCO₃＋2
83mgのMgCO₃）を各実験に用いた。

組成物に入れたカゼインの量が、pH2.5が得られるま
での期間として示される酸中和効果の持続時間に影響を
与え、その結果カゼインの添加量が多くなると、酸中和
効果の持続時間が長くなり、一方、ペクチンの添加量が
多くなると逆に最大pHが低下し酸中和効果の持続時間が
短くなる。しかしペクチンの量は、得られる発泡度に影
響を与え、その結果この発明の組成物を製剤する場合、
組成物に添加される、カゼインの量とペクチンの量との
間に釣り合いをとらなければならない。

実施例７この発明の咀しやく錠剤を、下記成分を混合し、得ら
れた混合物をそれ自体公知の方法で圧縮して錠剤するこ
とによって調製した。各錠剤の重量は約1275mgであっ
た。

アルギナートカゼイン 15.0 アルギン酸^*) 15.0 炭酸水素カリウム 7.2 炭酸マグネシウム 18.6 グリセリン 6.35 粉末ホエー 155.0 キシリトール 30.0 モノ、ジ、トリグリセリド 0.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 二酸化ケイ素 0.2 サッカリン 0.15 クエン酸 1.0 香料 0.5 100.0 ^*)デンマーク、Grindsted Products社から購入（VLVA
試料I;カタログ番号、2001814）この組成物を、実施例５と６に記載したのと同様にし
て試験して、実施例３の組成物と比較した。結果を、下
記第５表に示す。

アルギン酸の方が、ペクチンよりもゲル発泡が少ない
ことが第５表から明らかである。

実施例８この発明の咀しやく錠剤を、下記成分を混合し、得ら
れた混合物を、それ自体公知の方法で圧縮して錠剤とす
ることによって調製した。

上記組成物を、得られた発泡度について、実施例５と
６に記載したのと実質的に同様にして試験した。結果は
上記のとおりである。大豆タンパク質が発泡の点で、酸
カゼインと同程度で、好都合である。

実施例９この発明の組成物の臨床試験実施例１の組成物を、その治療効果、起こりうる副作
用および容認性について、次の通常の制酸剤と比較して
試験した。すなわち、バランシッド（Balancid,登録商
標）（水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムとで構成
されている）；ノバルチッド（Novaluzid,登録商標）
（水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムおよび炭酸
マグネシウムで構成されている）；リンク（Link,登録
商標）（水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムで構成
されている）；およびティトララック（Titralac）（炭
酸カルシウムで構成されている）である。

この研究は、ノルウエー、オスローのウレバル病院
（Ullevl Hospital）の胃腸病内科の外来患者診療所
において、1986年２月〜５月に実施した。上腹部の消化
不良症にかかり、同意を得た20名の患者（男性12名、女
性８名、年齢23〜64歳）をこの研究に含めた。平均年齢
は40歳であった。患者の内15名は、この研究に加わった
時にはバランシドを使っていた。胃鏡検査で確かめられ
た消化性潰瘍、びらん性の幽門前の変化、強度の胃炎、
症状の存在を説明できるその他の器質性胃腸疾患に患者
がかかっている場合、または、患者が胃腸器官に影響を
与えることが知られている医薬を使っている場合はこの
研究から除外した。したがって、この研究に含めたすべ
ての患者は、非潰瘍性の消化不良（NVD）にかかってい
ると診断された。

患者は、試験治療開始時と、治療期間の２週間が経過
した後との２回診療所を訪問した。17名の患者からは利
用可能な治療結果が得られた第２回目の治療時に、３名
の患者は顔をなせなかった。試験期間中、患者は、毎日
服用量の用紙に記入し、経験した副作用もしくは薬害反
応を記録した。２週間の期間、実施例１の組成物を、必
要に応じて服用したが、１度に２錠だけ服用した。13名
の患者は、全期間を通じて、この発明の組成物を平均52
錠服用した（19〜10錠の範囲）。下記の４名の患者は早
期にこの発明の組成物の服用を停止した。第３号の患者
は、７日後に停止したが、その理由は、以前のようにバ
ランシドを服用しなければならなくなり、それ故、この
発明の組成物で治療を続ける理由がなくなったからであ
る。第５号の患者は、症状がなくなったので８日後に停
止した。また第11号の患者は、第１日目に２回服用した
所、吐気と嘔吐を示したので停止した。第18号の患者は
重症の嘔吐と脱水状態のために入院したので（重症の胃
炎であると診断されたが、この発明の組成物の服用が原
因ではなかった）９日後に停止した。

この発明の組成物の最終的な総合評価は、17名の患者
から得た。11名の患者は、試験治療で満足していた。３
名は以前の治療と同等であるとみなした。また３名は不
満であった（患者のうち２名は効果が不充分なためで１
名は吐き気と嘔吐のためであった）。重症度と持続性に
ついて記録された種々の症状に対するこの発明の組成物
の効果を、第６表に示す。

結果を、ｐ＝0.05の水準でスチューデントＴ検定法を
用いて統計的に分析した。推定連続分布の変数を非パラ
メータ検定法を用いて分析した。非連続分布の変数につ
いては、カテゴリックデータ分析法を用いた。

上記結果は、吐き戻し、上腹部のいたみおよび吐気
は、２週間の試験期間中、有意に減少し（ｐ＜0.01）、
一方胸やけ、腹部のいたみおよび嘔吐は改善されたが、
十分に有意ではなかった。潜伏期間と、効果の持続時間
を第７表と８表に示す。

記録値はかなり変動しているが、持続時間の状況は、
この発明の組成物の方が、対照として用いた通常の制酸
剤よりも増大する傾向が見られることは、上記の表から
明らかである。

この発明の組成物の効果は、従来の制酸剤による治療
と比べて有利であることは、上記の結果から明らかであ
る。

実施例10 この発明の組成物の臨床試験実施例３の組成物をインジウム113mで放射能標識をつ
け、組成物の胃内の分布と滞留時間を、ガンマ・シンチ
グラフィー法を用いて６名の健康人について測定し、試
験食が胃から出て胃が空になることに対する製剤の効果
を測定した。

年齢が18〜25歳の４名の健康な男性と２名の健康な女
性の被検者がこの試験に参加した。参加除外基準には、
体重がグループの平均体重の±10％の範囲からはずれて
いること、この研究の結果に影響を与える可能性がある
薬剤を使っていること、胃腸疾患の病歴、過剰なタバコ
もしくはアルコールの消費、または過去12カ月以内に類
似の研究に参加していたことが含まれる。過去28日以内
に月経のなかった女性被検者も除外した。試験に入る
前、被検者から書面による同意を得た。

被検者は１夜絶食し、研究日の朝に、下記のものから
なる放射能標識をつけた炒り卵の朝食を与えられた。す
なわち、調理前に加えた1MBqテクネチウム99m硫黄コロ
イドで放射能標識をつけた２個の卵（60g）と30mlの牛
乳と25gのバターと２枚のトーストと200mlの甘味剤なし
のオレンジジュースである。全カロリー値は1693kJであ
る。

炒り卵には、調理前、材料にテクネチウム−99m硫黄
コロイドを加えて標識をつけた。

30分後、被検者に、放射能で標識をつけた２個の錠剤
をつぶして20mlの水に入れたものかまたはプラセボを与
えた。錠剤は、3MBqのインジウム−113m含有の1mlの0.0
4M塩酸を、実施例３の組成物の２錠剤をつぶしたものに
加えることによって放射能標識をつけ、得られたものを
攪拌して均一なペーストを作製した。これを、37℃の擬
似胃液（米国薬局方処方）125mlに添加した。得られた
混合物を攪拌して酸の中に懸濁させた。混合物の試料2m
lを、間隔をおいて取り出して2500rpmで遠心分離した。
生成したペレットを蒸留水中に再分散させ次いで再遠心
分離することによって洗浄した。ペクチンの試料、洗浄
水及び上澄み液を計数して、ペクチンに対する放射能標
識の強さを評価した。

１週間の間隔をおいて分離して交差研究を行った。解
剖上の参照マーカーを、少量のテクネチウム−99mを0.5
×0.5cm²の濾紙片上で乾燥し、耐水性テープでカバーす
ることによって作製した。このマーカーを胃に対して前
記と後方の被検体の皮膚にテープでとめて、影像の心合
わせのための参照点とした。

30秒持続の前方と後方の影像を、15分間隔で、胃が空
になるまで（約５時間）記録した。テクネチウムとイン
ジウムの影像を同時に記録したが、次の分析に備えてコ
ンピュータへ別々に記憶させた。

各影像を、問題の３つの領域、すなわち、第１に胃の
全領域、第２に胃の上半分の領域および第３にバックグ
ラウンドの放射能を評価するための領域を作製すること
によって分析した。問題の領域からの計数率はバックグ
ラウンドと崩壊について補正した。テクネチウムの計数
率も、テクネチウムチャネルへのインジウムエネルギー
のオーバーラップについて補正をした。前方と後方の影
像中の問題の領域における放射能の幾何平均値を計算し
て、アテニュエーションの補正を行った。

37℃で擬似胃液とともに生体外で２時間培養後、イン
ジウム−113mの86％以上がペクチン相と結合しているこ
とが分かった。このことは、上記の標識が、この発明の
製剤の挙動をガンマ・シンチグラフィーで追跡可能とす
るのに適切であることを示した。

この発明の組成物は、胃が空になるのは試験食よりも
著しく遅く、服用量の50％以上が３時間も胃の底部に残
っていた。各被検体のこの発明の製剤と食糧の1/2量が
胃の中に残っている時間（T₅₀）を第９表に示し、T₅₀の
平均値±SDはそれぞれ4.13±0.67時間と2.17±0.15時間
である。この発明の組成物は、試験食が胃からでて空に
なることに有意な効力がないことが見出されたが、医薬
とプラセボのT₅₀はそれぞれ2.17±0.15時間と1.7±0.32
時間であった。

実施例11 この発明の発泡錠剤を下記の成分から調製した。

クエン酸 800mg 炭酸水素カリウム 500mg 炭酸水素ナトリウム 500mg 炭酸マグネシウム 480mg ペクチン 380mg カゼイン 380mg 錠剤化賦形剤、フレーバー、色素および甘味剤 960mg 4000mg 上記の組成物を実施例５と６に記載したのと同様にし
て試験したところ30分後の発泡量は35mlであった。

引用文献 1.H.A.May,C.G.Wilson,J.G.Hardy,Int.J.Pharm.19,198
4,169−176. 2.N.Washington,C.Washington,C.G.Wilson,Int.J.Phar
m.1987,in press. 3.B.Flourie,N.Vidon,J.A.Chayville et al.,Am.J.Cli
n.Nutr.42,1985,495−503. 4.M.Feldman,H.J.Smith,T.R.Simon,Gastroenterology 8
7,1984,895−902. 5.L.S.Malmud,N.D.Charkes,J.Littlefield et al.,J.Nu
cl.Med.20,1979,1023−1028 6.L.S.Knight,A.H.Maurer,L.A.Anmar et al.,J.Nucl.Me
d.27,1986,1011−1012. 7.B.Flourie,N.Vidon,C.Florent,J.J.Bernier,Gut 25,1
984,936−941 8.S.Holt,R.C.Heading,D.C.Carter et al.,Lancet i,19
81,638−639. 9.A.R.Leeds,D.N.Ralphs,F.Ebied et al.,Lancet i,198
1,1075−1078 10.D.N.Ralphs,O.Lawaetz,N.J.G.Brown,Gut 19,1978,98
6−7A abstract.

フロントページの続き (72)発明者キヨルナス・キムデンマーク、ディケィ‐3500 バルロス、ハレスコブビイ、リンデベイ８ビイ (56)参考文献特開昭58−105914（ＪＰ，Ａ) 特開昭52−83964（ＪＰ，Ａ) 特表昭61−501916（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】ａ）酸性pH下で凝集ゲルを形成しうるペク
チン又はその塩と、ｂ）緩衝剤として作用し、酸性pH下で物質ａ）によって
形成されたゲル構造にトラップされうる物質と、ｃ）酸性pH下で物質ａ）によって形成されたゲル構造に
トラップされうる１つ以上の酸中和剤であって、その少
なくとも１つが酸と接触した際にゲルを発泡させる酸中
和剤とからなり、胃の環境内でラフト形成性を有する制酸組成物。
【請求項２】ペクチンが、アミド化ペクチンである請求
項１の組成物。
【請求項３】酸中和剤が、酸と反応して物質ａ）を発泡
させる物質である請求項１の組成物。
【請求項４】酸中和剤が、医薬として受容な、アルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、
アンモニウム塩またはビスマス塩から選択される請求項
３の組成物。
【請求項５】アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
が、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシ
ウムから選択される請求項４の組成物。
【請求項６】塩が、炭酸塩、炭酸水素塩もしくは次炭酸
塩、又はこれら塩とアルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属またはアルミニウムの酸化物もしくは水酸化物との
組合せである請求項４の組成物。
【請求項７】アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
が、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシ
ウムから選択される請求項６の組成物。
【請求項８】酸と接触した際にゲルを発泡させる少なく
とも１つの酸中和剤が、アルカリ金属の炭酸塩又は炭酸
水素塩から選択される請求項１の組成物。
【請求項９】アンモニウム塩が、炭酸アンモニウム又は
炭酸水素アンモニウムから選択される請求項４の組成
物。
【請求項１０】ビスマス塩が、炭酸ビスマスである請求
項４の組成物。
【請求項１１】物質ｂ）が、さらに酸性pH下で物質ａ）
によって形成されるゲルに、より大きな固さを与えるこ
とができる請求項１の組成物。
【請求項１２】物質ｂ）が、タンパク質性物質である請
求項11の組成物。
【請求項１３】物質ｂ）が、ホスファートである請求項
１の組成物。
【請求項１４】ホスファートが、リン酸ナトリウム、リ
ン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸アンモニ
ウム、リン酸アルミニウムおよびリン酸カリウムから選
択される請求項13の組成物。
【請求項１５】物質が、カゼイン；カゼイナート；粉末
牛乳；ゼラチン；植物タンパク質；またはアミノ酸もし
くはその塩である請求項12の組成物。
【請求項１６】カゼイナートがカゼイン酸ナトリウム、
カゼイン酸カリウム又はカゼイン酸アンモニウム、植物
タンパク質が大豆タンパク質分離物、アミノ酸がグリシ
ンである請求項15の組成物。
【請求項１７】咀しやく錠剤の形態である請求項１の組
成物。
【請求項１８】液体の形態である請求項１の組成物。
【請求項１９】物質ａ）が、組成物の単位投与量当り１
〜50重量％の量で存在する請求項１の組成物。
【請求項２０】物質ｂ）が、組成物の単位投与量当り１
〜50重量％の量で存在する請求項１の組成物。
【請求項２１】物質ａ）と物質ｂ）が、実質的に等しい
量で存在する請求項１の組成物。
【請求項２２】酸中和剤が、組成物の単位投与量当り１
〜30重量％の量で存在する請求項１の組成物。
【請求項２３】酸中和剤が、組成物の単位投与量当り少
なくとも5meqの塩基の量で存在する請求項22の組成物。
【請求項２４】ａ）酸性pH下で凝集ゲルを形成しうるメ
トキシル化度が15％以下の低メトキシル化ペクチンまた
はその塩と、ｂ）任意に、緩衝剤として作用し、酸性pH下で物質ａ）
によって形成されるゲル構造にトラップされうる物質
と、ｃ）酸性pH下で物質ａ）によって形成されるゲル構造に
トラップされうる１つ以上の酸中和剤であって、その少
なくとも１つが酸と接触した時に、ゲルを発泡させる酸
中和剤とからなり、胃の環境内でラフト形成性を有する制酸組成物。
【請求項２５】低メトキシル化ペクチンの塩が、アルカ
リ金属塩である請求項24の組成物。
【請求項２６】アルカリ金属塩が、ナトリウム塩又はカ
リウム塩である請求項25の組成物。
【請求項２７】低メトキシル化ペクチンもしくはその塩
が、10％以下のメトキシル化度を有する請求項24の組成
物。
【請求項２８】低メトキシル化ペクチンもしくはその塩
が、５％以下のメトキシル化度を有する請求項27の組成
物。
【請求項２９】酸中和剤が、酸と反応して物質ａ）を発
泡させる物質である請求項24の組成物。
【請求項３０】酸中和剤が、医薬として受容な、アルカ
リ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、アルミニウム
塩、アンモニウム塩またはビスマス塩から選択される請
求項29の組成物。
【請求項３１】アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
が、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシ
ウムから選択される請求項30の組成物。
【請求項３２】塩が、炭酸塩、炭酸水素塩もしくは次炭
酸塩、又はこれら塩とアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属またはアルミニウムの酸化物もしくは水酸化物と
の組合せである請求項30の組成物。
【請求項３３】アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
が、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシ
ウムから選択される請求項32の組成物。
【請求項３４】酸と接触した際にゲルを発泡させる少な
くとも１つの酸中和剤が、アルカリ金属の炭酸塩又は炭
酸水素塩から選択される請求項24の組成物。
【請求項３５】アンモニウム塩が、炭酸アンモニウム又
は炭酸水素アンモニウムから選択される請求項30の組成
物。
【請求項３６】ビスマス塩が、炭酸ビスマスである請求
項30の組成物。
【請求項３７】物質ｂ）が、さらに酸性pH下で物質ａ）
によって形成されるゲルに、より大きな固さを与えるこ
とができる請求項24の組成物。
【請求項３８】物質ｂ）が、タンパク質性物質である請
求項37の組成物。
【請求項３９】物質ｂ）が、ホスファートである請求項
24の組成物。
【請求項４０】ホスファートが、リン酸ナトリウム、リ
ン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸アンモニ
ウム、リン酸アルミニウムおよびリン酸カリウムから選
択される請求項39の組成物。
【請求項４１】物質が、カゼイン；カゼイナート；粉末
牛乳；ゼラチン；植物タンパク質；またはアミノ酸もし
くはその塩である請求項38の組成物。
【請求項４２】カゼイナートがカゼイン酸ナトリウム、
カゼイン酸カリウム又はカゼイン酸アンモニウム、植物
タンパク質が大豆タンパク質分離物、アミノ酸がグリシ
ンである請求項41の組成物。
【請求項４３】咀しやく錠剤の形態である請求項24の組
成物。
【請求項４４】液体の形態である請求項24の組成物。
【請求項４５】物質ａ）が、組成物の単位投与量当り１
〜50重量％の量で存在する請求項24の組成物。
【請求項４６】物質ｂ）が、組成物の単位投与量当り１
〜50重量％の量で存在する請求項24の組成物。
【請求項４７】物質ａ）と物質ｂ）が実質的に等しい量
で存在する請求項24の組成物。