JP2511293B2 - （Ｅ）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（Ｅ）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−
３−フルオロアリルアミンとその製法及びモノアミンオ
キシダーゼ−Ｂを阻害するその薬理活性及びパーキンソ
ン病の治療に於けるその最終用途に関するものである。

より詳しくは本発明は、パーキンソン病にかかってい
る患者を治療するのに有用であるMAO-Bの強力で且つ選
択的酵素活性化、非可逆的阻害剤である構造式 を有する化合物である２−（ｐ−フルオロフェネチル）
−３−フルオロアリルアミン及び製薬上受け入れられる
その塩に関するものである。

適当な製薬上受け入れられる、そして付加塩は塩酸、
臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、燐酸、硝酸、マレイン
酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモイッ
クアシッド、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデ
ル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イタコン酸、及びベンゼ
ンスルホン酸等の有機及び無機酸から由来する塩であ
る。

一般に本発明の化合物の製造は、ｐ−フルオロフェニ
ルエチルマロン酸のジエステルが、まずそのジエステル
を強塩基で処理し、対応するカルバニオンを生成し、そ
して次にそのカルバニオンを適当なハロメチル化剤と接
触させることによって既知の方法でハロメチル化される
この技術で良く知られた手順によって実施できる（例え
ば、米国特許4,454,158）。強塩基は、非親核性でなけ
ればならず、そして出発エステルのカルボキシル基に隣
接するメチン部分からプロトンを除去するのに十分な強
度のものでなければならない。適当なそのような塩基は
この技術で知られている、その例は（ａ）アルキルリチ
ウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）で、（ｂ）アリー
ルリチウム（例えば、フェニルリチウム）、（ｃ）リチ
ウムジアルキルアミド（例えば、リチウムジイソプロピ
ルアミド）、（ｄ）ナトリウム又はリチウムアミド、
（ｅ）金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム又は水
素化カリウム）、（ｆ）金属アルコレート（例えば、ナ
トリウム第三ブトキシド又はカリウム第三ブトキシ
ド）、又は（ｇ）リチウムアセチリド又はジリチウムア
セチリドである。ジエステルと塩基の間の反応は中性有
機溶媒（例えばテトラヒドロフラン（THF）、ジエチル
エーテル、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルス
ルホキサイド（DMSO）、ジメトキシエタン、又はジオキ
サン又はこれらの混合物）中で、約０°〜70℃、好まし
くは45℃の温度範囲で、そして反応時間約５分〜２時間
を用いて実施される。カルバニオンを形成する為の好ま
しい塩基は、ジメトキシエタン中の水素化ナトリウム、
THF中のカリウム第三ブトキシド/n−ブチルリチウム、
又はTHF中のナトリウム第三ブトキシドである。

ハロメチル化に続いて選択的にエステル基の一つを酸
加水分解によって除去するのが好ましい。選択的な開裂
を達成する為に一つのエステル基が容易に開裂される
（例えば、一つのエステル基はｔ−ブチル、ベンジル、
ジフェニルメチル又はトリフェニルメチルを有してい
る）が、他のものは直鎖アルキル（例えば、メチル、エ
チル、プロピル又はｎ−ブチル）を有している混合ジエ
ステル有するのが好ましい。

容易に開裂されたエステル基は、溶媒を加えるか加え
ることなく温度範囲約０℃〜25℃、そして反応時間約１
〜10時間を用いて有機又は無機酸で処理することによっ
て選択的に加水分解される。環境温度が好ましい。加水
分解の為の酸の選択は臨界的ではないが、但し加水分解
段階の後に容易に除去できるように酸を選ばなければな
らない。トリフルオロ酢酸は、その低い沸点が、加水分
解生成物の容易な除去を可能にするので好ましい。一つ
のエステル基がベンジル、ジフェニルメチル、又はトリ
フェニルメチルを有し、他方が直鎖C₁〜C₄アルキル基を
有するときは、この容易に開裂されるエステル基は、混
合ジエステルを慣用の手順、例えば水素雰囲気下で触媒
（例えば、Pd/C）の存在下で環境温度で１〜48時間処理
することによって、接触水添分解にかける事によっても
選択的に開裂できる。当業者に明らかなようにエステル
基は両方の基が、酸加水分解又は接触水添分解によって
同時に開裂できるように選ばれることができる。

選択的加水分解に続いてハロメチル化されたモノエス
テルを塩基での処理によってそのアクリレートエステル
に転換する。この反応は強塩基、例えば水酸化ナトリウ
ム等又は弱塩基、例えばトリエチルアミン又は重炭酸ナ
トリウムを使用して、水性又は非水性溶媒を用いて実施
できる。強塩基を用いる場合は二重結合との相互作用を
避ける為に過剰の塩基を使用することを避けることに注
意を払わなければならない。塩基の選択、反応溶媒及び
反応条件は当業者に明らかである。好ましい手順はTHF
中の水性水酸化ナトリウムを環境温度に於いて使用する
ことである。一般に０°〜25℃の温度範囲、及び15分〜
２時間の反応時間が使用できる。

アシレートエステルは、還元されてアリルアルコール
を生成する。この変換に使用される還元剤は、エステル
官能基又はカルボン酸官能基を二重結合の存在下で対応
するカルビノールに選択的に還元することが出来ること
がこの技術で知られている任意の試薬であり得る。好ま
しい還元剤はヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニ
ウム（DIBAL-H）、THF、ジエチルエーテル、又はジクロ
ロメタ、又はこれらの混合物である。好ましい手順に於
いては、THF中のアクリレートメチルエステルの溶液が
約０℃〜−78℃（好ましくは−60℃〜−70℃）に冷却さ
れ、ヘキサン中に溶解されたDIBAL-Hが加えられ、そし
て混合物の温度が環境温度に上昇される。反応時間は約
２〜24時間である。

アリルアルコールはアリルヒドロキシル基をアリル第
一級アミノ基に置き換えるのに有用であることが、この
技術で知られている手順を使用して所望のアリル第一級
アミンに変換できる。好ましい実験室方法は、イミド誘
導体の直接形成、好ましくはフタルイミドの形成、及び
その後のイミド基の開裂による第一級アミノ基の生成を
含んでいる。イミド誘導体は、アリルアルコールを適当
なイミド（例えば、フタルイミド、コハク酸イミド、又
はマレイミド）でトリアリールホスフィン（例えば、ト
リフェニルホスフィン）又はトリアルキルホスフィン及
びジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で中性有機
溶媒（例えば、THF又はジオキサン）中に於いて、処理
することによって慣用の方法で製造できる。反応は約０
〜70℃の温度範囲及び約１〜24時間の反応時間を用いて
実施できる。環境温度が好ましい。イミド誘導体は、好
ましくは有機溶媒、例えばアルカノール（例えば、エタ
ノール）中で還流温度（50℃〜100℃）において、そし
て反応時間約30分〜10時間でヒドラジンとの反応によっ
て開裂できる。ヒドラジン処理の後、生成物を酸付加塩
に転換する為に酸（例えば、塩酸）を加えるのが好まし
い。イミド官能基を開裂させる為に他の試薬を使用する
ことが出来る。例えばイミドは強鉱酸（例えば、塩酸又
は硫酸）又は塩酸と酢酸の混合物と共に加熱することが
出来る。オレフィンに対して反応性である臭化水素酸の
様な酸は、通常は使用できない。最終生成物は慣用の精
製法を用いて、酸付加塩として慣用的な方法で精製及び
単離される。

前記の手順は次の実施例によって説明できる。

実施例１ ２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリル
アミンHCl 段階Ａエチル２−（第三ブトキシカルボニル）−ｐ−フ
ルオロフェニルブチレート 第三ブチルアセテート（349ml）中のｐ−フルオロフ
ェニル酪酸（25g）の溶液を過塩素酸（1.77ml）で処理
し、次に環境温度で1.5時間撹拌した。これを次にNaOH
（48g）を含有している水（350ml）中に注ぎ、第三ブチ
ルエステルをエーテル抽出によって薄黄色の油として単
離した。リチウムジイソプロピルアミドの溶液をTHF（2
00ml）中のジイソプロピルアミン（22.74g）及び1.6M n
−ブチルリチウム（143.7ml）から製造した。これを−7
8℃に冷却し、THF（100ml）中の第三ブチルｐ−フルオ
ロフェニルブチレート（26.76g）の溶液をゆっくりと加
えた。１時間後、THF（100ml）中のエチルクロロホルメ
ート（12.19g）の溶液を加え、撹拌を環境温度で24時間
続けた。混合物を次に水中に注ぎ、水性希HClで中和
し、そして生成物をエーテル抽出で単離した。この方法
で粗マロネートがオレンジ色の油として得られた（32.2
7g）。

段階Ｂエチル２−（第三ブトキシカルボニル）−２−
（ジフルオロメチル）−ｐ−フルオロフェニルブチレー
ト 固体ナトリウム第三ブトキシド（19.81g）をTHF（400
ml）中の粗エチル２−（第三ブトキシカルボニル）−ｐ
−フルオロフェニルブチレート（32.14g）の溶液に加え
た。混合物を１時間撹拌し、次に45℃に加熱し、その時
に約15分間ClCHF₂ガスを急速に加えた。撹拌を１時間Cl
CHF₂雰囲気下で続け、その時間の間に温度は環境温度に
下がった。反応混合物を水／塩水中に注ぎ、粗生成物を
オレンジ色の油としてエーテル抽出によって単離した
（34.55g）。

段階Ｃ（Ｅ）−エチル２−（ｐ−フルオロフェネチル）
−３−フルオロアクリレート トルフルオロ酢酸（168ml）中のエチル２−（第三ブ
トキシカルボニル）−２−（ジフルオロメチル）−ｐ−
フルオロフェニルブチレート（30.28g）の溶液を１時間
撹拌し、次に過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発で除いた。
残留油（25.82g）をTHF（230ml）中に溶解し、pHが7.02
以上に上がらないように2M NaOH（80ml）でゆっくりと
処理した。添加の完了後溶液をさらに15分間撹拌し、生
成物をエーテル中に抽出した。エーテルを蒸発し、残留
物を溶媒として軽油中の５％EtOAcを用いるシリカゲル
の短いカラムを通してろ過した。溶媒の蒸発によって本
質的に純粋な生成物を薄いオレンジ色の油として得た
（15.75g）。

段階Ｄ（Ｅ）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−
フルオロアリルアルコール −10℃に冷却したヘキサン（350ml）中の上記段階Ｃ
のアクリレート（15.70g）の溶液を、ヘキサン中の水素
化ジイソブチルアルミニウムの溶液（1M溶液、196ml）
でゆっくりと処理した。溶液を環境温度で90分間撹拌
し、次に10℃に冷却し、連続してCH₃OH（196ml）及び6M
水性HCl（245ml）で処理した。水を加え生成物をエーテ
ル抽出し、続いて溶媒を蒸留して単離し、ほとんど純粋
なアルコールを残した（11.36g）。

段階Ｅ（Ｅ）−１−フルオロ−２−（ｐ−フルオロフェ
ネチル）−３−フタルイミドプロペン THF（400ml）中の上記段階Ｄの粗製アルコール（11.3
6g）フタルイミド（8.43g）及びトリフェニルフォスフ
ィン（5.03g）の溶液を０℃に冷却し、ゆっくりとTHF
（50ml）中のジエチルアゾジカルボキシレート（9.99
g）の溶液で処理した。撹拌を環境温度で一夜続け、次
に溶液を蒸発させてオレンジ色のペーストを残した（30
g）。シリカ上のクロマトグラフィー（石油エーテル中
の20％EtOAcを溶離液とした）によって薄黄色固体とし
て純粋な生成物の分離が可能となった（13.90g）。

段階Ｆエタノール（5ml）中の上記段階Ｅのフタルイミ
ド（0.26g）及びヒドラジン水和物（80mg）の混合物を
2.5時間還流した。6N水性HCl（1.2ml）を加え、混合物
を蒸発乾固した。残留物をNaOH（10ml）中に溶解し、粗
製アミンをエーテル抽出によって単離し、次にTHF（10m
l）中に溶解し、そしてジ第三ブチルジカルボネート（1
94mg）で処理した。溶液を２時間還流し、粗製N-Boc誘
導体をエーテル抽出によって単離した。精製はシリカゲ
ルクロマトグラフィー（石油エーテル中25％EtOAc）に
よって達成し、それによってほとんど無色の油として純
粋な物質（180mg）が得られた。これを塩化水素飽和エ
ーテル（12ml）中に溶解し、一夜放置し、次にろ過して
無色のプレート状物として（Ｅ）−２−（ｐ−フルオロ
フェネチル）−３−フルオロアリルアミンの塩酸塩（30
mg）を得た。融点131℃。

モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤は、20年以上
臨床的に使用されてきた。1970年代MAOが二つの酵素で
あって異なる分布、基質、及び阻害剤選択性を有するこ
とが認識された。人間に於いてはＡ型の酵素が、主とし
てノルエピネフリン及びセロトニンを代謝し、一方Ｂ型
の酵素がドパミンの代謝に重要である。MAO A型はクロ
ルジリンによって選択的に阻害される。Ｌ−デプレニル
はMAO B型を選択的に阻害する。Ｌ−デプレニルは多数
の臨床的な試みに於いて、パーキンソン病の患者に対し
有益であることが示されている。この阻害剤はＬ−ドー
パ及びデカルボキシラーゼ阻害剤との組み合わせに於い
て使用され、オン−オフ（on-off）効果及び投与が終っ
た時（end of close）の運動不全を抑制するのに特に価
値がある。その上Ｌ−デプレニルとマドパー（Madopar
＝Ｌ−ドーパ＋ベンセラザイド）で治療した者と、マド
パーだけで治療した数多くのパーキンソン病患者からの
データの分析は、Ｌ−デプレニルでの処理は寿命をかな
り延すことを示した。この観察に関連して、Ｌ−デプレ
ニル処理は人に於いてパーキンソン症候群を生じるMPTP
（Ｎ−メチル−４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジン）の神経毒効果を封鎖することがマウス及び猿
に於いて示されている。事実MPTP様の神経毒が自然発生
パーキンソン病の原因かもしれないことが示唆されてい
る。

人及び動物に於いてＬ−デプレニルは、Ｌ−アンフェ
タミン及びメタアンフェタミンに急速に変換され、これ
らの生成物がＬ−デプレニルで観測される副作用の幾つ
かの原因であるかもしれない。更にＬ−デプレニルはMA
O-B酵素に対しては限られた選択性しか有さない。この
ようにMAO-B酵素に対する強められた選択性を有し、ア
ンフェタミン様の効果の無い化合物はパーキンソン病に
於いてかなり有益なものである。本発明の化合物はこれ
らの基準に合う生化学的及び薬理学的プロフィールを有
している。

（Ｅ）−２−ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオ
ロアリルミンは、MAO-Bの強力且つ選択的酵素活性化非
可逆阻害剤である。インビトロに於いてラットの脳ミト
コンドリアMAO-A及びMAO-Bの阻害に対するIC50の値は、
それぞれ6.8×10^-7M及び3.6×10^-9Mであり、MAO-B阻害
の方に有利な選択的な比率が190である。生体内に於い
て化合物は経口的に活性であり、強力であり、MAO-Bに
対し選択性が選択比44を残している。

14日間繰り返し毎日投与した後、（Ｅ）−２−ｐ−フ
ルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミンはMAO-
B酵素に対し選択性のままであった。非可逆的阻害、作
用形態及び酵素の長い半減期から酵素を阻害するのによ
り低い毎日の投与量しか必要でない。ラット中の種々の
組織の於けるMAO-A及びMAO-B酵素を、50％阻害するのに
必要な経口投与量が表１に示されている。

非経口的にマウスに与えられたMPTPは、条のドパミン
を涸渇させる。この効果は、MAO-Bによって防止される
が、MAO-A阻害剤によっては防止されない。（Ｅ）−２
−ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオロアリルアミ
ンは、表２からわかるようにMPTPの神経毒効果からマウ
スを保護する。

非選択性及びMAO-A選択性阻害剤は、チラミンを含有
している食物との危険な心臓血管相互作用を生じること
が知られている。即ち、いわゆる「チーズ反応であ
る」。Ｌ−デプレニルはこの効果が存在しない。MAO-B
の阻害に対するED50投与量の10及び50倍に於いて急性的
に与えられたとき（Ｅ）−２−ｐ−フルオロフェネチ
ル）−３−フルオロアリルアミンも表３からわかるよう
にチラミンとの相互作用が存在しない。

このようにパーキンソン病の治療に対する末端用途に
於いて、（Ｅ）−２−ｐ−フルオロフェネチル）−３−
フルオロアリルアミンは、一日当り体重キログラム当り
約0.01〜1mgの投与範囲で使用できる。

もちろんパーキンソン病を治療するのに使用されると
き、本発明の化合物の効果的な投与量は病気の性質及び
ひどさ及び処置される特定の対照に従って変化する。一
般に効果的な結果は体重キログラム当り一日当り約0.1
〜1mgの投与水準に於いて、化合物を投与することによ
って達成できる。実施するに際し、そのような治療法は
全身的により低い投与量で開始されるべきで、その後投
与量を固体投与形で、例えばカプセル、錠剤、又は粉
末、又は液体投与形、例えば溶液、又は懸濁液で経口的
に投与する。化合物は又、滅菌溶液又は懸濁液の形態で
非経口的に注射し得る。固体経口形は、慣用の賦形薬、
例えば乳糖、庶糖、ステアリン酸マグネシウム、樹脂
類、及び同様の物質を含有できる。液体経口形は、種々
の香味剤、着色剤、保存剤、安定剤、可溶化剤又は懸濁
剤を含有できる。もし望まれるならば、食塩又はグルコ
ースなどの添加物を溶液を等張にする為に添加できる。
本発明の化合物がＬ−ドーパとの組み合わせ療法に於い
て使用されるときは、より低い量のＬ−ドーパしか要求
されず、従って多量のＬ−ドーパに付随するどんな副作
用も減少されるか、又はなくされる。

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（Ｅ）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）
   −３−フルオロアリルアミン
2. 【請求項２】治療上有効量の（Ｅ）−２−（ｐ−フルオ
   ロフェネチル）−３−フルオロアリルアミンを含むパー
   キンソン病の治療剤。
3. 【請求項３】治療がＬ−ドーパの投与と組み合わせてな
   される特許請求の範囲第２項に記載の治療剤。
4. 【請求項４】治療が芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラ
   ーゼカルボキシラーゼ末梢阻害剤と組み合わせてなされ
   る特許請求の範囲第２項に記載の治療剤。
5. 【請求項５】（ａ）（Ｅ）−２−（ｐ−フルオロフェネ
   チル）−３−フルオロアクリル酸エステルを還元して、
   （Ｅ）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−フルオ
   ロアリルアルコールを生成し、そして （ｂ）（Ｅ）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）−３−
   フルオロアリルアルコールのアリルヒドロキシル基を第
   一級アミノ基と置き換えて、（Ｅ）−２−（ｐ−フルオ
   ロフェネチル）−３−フルオロアリルアミンを生成する
   ことからなる（Ｅ）−２−（ｐ−フルオロフェネチル）
   −３−フルオロアリルアミンの製法。