JP2017531664A - Ｔｌｒ９アゴニストをチェックポイント阻害剤と共に用いるがんの治療 - Google Patents

Abstract

本発明は、がん患者に１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと１種または複数種のチェックポイント阻害剤とを同時投与することを含む、がんに対する免疫応答の誘導方法を提供する。上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストは、上記患者に腫瘍内（ｉ．ｔ．）投与によって投与されることが好ましい。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は２０１４年１０月１０日出願の米国仮出願第６２／０６２，２７４号及び２０１５年９月１５日出願の米国仮出願第６２／２１８，９３４号の優先権を主張する。上記出願（複数可）の全ての教示は参照により本明細書に援用される。
技術分野
本発明は概括的には腫瘍学の分野に関し、より詳細には、がんの治療における免疫療法の使用に関する。

トール様受容体（ＴＬＲ）は免疫系の多くの細胞上に存在し、自然免疫応答に関与することが明らかになっている（Ｈｏｒｎｕｎｇ、Ｖ． ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４５３１−４５３７）。脊椎動物において、このファミリーは、細菌、真菌、寄生虫、及びウイルス由来の病原体関連分子パターンを認識することが知られている、ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１１と呼ばれる１１種のタンパク質から構成される（Ｐｏｌｔｏｒａｋ， Ａ． ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８２：２０８５−２０８８； Ｕｎｄｅｒｈｉｌｌ， Ｄ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｎａｔｕｒｅ ４０１：８１１−８１５； Ｈａｙａｓｈｉ， Ｆ． ｅｔ． ａｌ （２００１） Ｎａｔｕｒｅ ４１０：１０９９−１１０３； Ｚｈａｎｇ， Ｄ． ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０３：１５２２−１５２６； Ｍｅｉｅｒ， Ａ． ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｃｅｌｌ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ５：５６１−５７０； Ｃａｍｐｏｓ， Ｍ．Ａ． ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６７： ４１６−４２３； Ｈｏｅｂｅ， Ｋ． ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｎａｔｕｒｅ ４２４： ７４３−７４８； Ｌｕｎｄ， Ｊ． （２００３） Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １９８：５１３−５２０； Ｈｅｉｌ， Ｆ． ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０３：１５２６−１５２９； Ｄｉｅｂｏｌｄ， Ｓ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０３：１５２９−１５３１； Ｈｏｒｎｕｎｇ， Ｖ． ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７３：５９３５−５９４３）； ＤｅＮａｒｄｏ， （２０１５） Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ７４： １８１−１８９。

ＴＬＲは、脊椎動物が外来分子を認識し、且つこれらに対する免疫応答を開始する重要な手段であり、また、自然免疫応答と適応免疫応答とを連結する手段も提供する（Ａｋｉｒａ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２：６７５−６８０； Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ， Ｒ． （２００１） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １：１３５−１４５）。いくつかのＴＬＲは細胞表面上に位置し、細胞外病原体を検知してこれらに対する応答を開始し、他のＴＬＲは細胞内に位置し、細胞内病原体を検知してこれらに対する応答を開始する。

ＴＬＲ９は細菌ＤＮＡ及び合成オリゴヌクレオチド中の非メチル化ＣｐＧモチーフを認識することが知られている。（Ｈｅｍｍｉ， Ｈ． ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｎａｔｕｒｅ ４０８：７４０−７４５）。天然起源のＴＬＲ９のアゴニストは抗腫瘍活性（例えば、腫瘍増殖及び血管新生）を生み出し、有効な抗がん応答（例えば、抗白血病）をもたらすことが明らかになっている（Ｓｍｉｔｈ， Ｊ．Ｂ． ａｎｄ Ｗｉｃｋｓｔｒｏｍ， Ｅ． （１９９８） Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ９０：１１４６−１１５４）。

がん免疫療法の最も興味を抱かせる展望の１つは、より長期にわたり持続するがん制御の可能性である。活性化された免疫細胞は、がん細胞の固有のタンパク質マーカー、または抗原の恒久的な記憶を保持する。がんが再発すると免疫細胞が再活性化する。しかしながら、免疫系にがん細胞を無視させ、それによってがん免疫療法の有効性を制限する多くの因子が確認されている（Ｍａｒａｂｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ． （２０１３） Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ， １２３（６）：２４４７−２４６３； Ｍｅｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ （２０１１） Ｎａｔｕｒｅ ４８０（７３７８）：４８０−４８９）。詳細には、免疫系は多数の分子ブレーキまたはチェックポイントを有し、これらは自己免疫寛容の維持及び末梢組織の損傷を最小限に抑えるための免疫系応答の程度の調節を担う、免疫系における内因性阻害経路として機能する。また、腫瘍組織はチェックポイント系を利用して、宿主免疫応答の有効性を低下させ、結果として免疫系を阻害し腫瘍を増殖させることが明らかになっている（例えば、Ｐａｒｄｏｌｌ， ２０１２， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １２：２５２−６４； Ｎｉｒｓｃｈｌ ＆ Ｄｒａｋｅ， ２０１３， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９：４９１７−２４を参照のこと。）。

したがって、免疫系の関与を維持し、腫瘍細胞に対する免疫調節療法の有効性を向上させる治療法が必要とされている。

本発明は、がん患者に１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと１種または複数種のチェックポイント阻害剤とを同時投与することを含む、がんに対する免疫応答の誘導方法を提供する。上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストは、上記患者に腫瘍内（ｉ．ｔ．）投与によって投与されることが好ましい。上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストはイムノマー（ｉｍｍｕｎｏｍｅｒ）であることが好ましい。

本明細書では、特定の実施形態において、患者に１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと１種または複数種のチェックポイント阻害剤とを同時投与することを含む、それを必要とする個体におけるがんの治療方法が開示される。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストは腫瘍内投与される。いくつかの実施形態において、上記ＴＬＲ９アゴニストはイムノマーである。いくつかの実施形態において、上記イムノマーは表ＩＩから選択される化合物である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１であり、Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られる）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３，２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激因子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＩＤＯ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＬＡＧ３、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ３の阻害剤、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＩＤＯ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のチェックポイント阻害剤は任意の適切な経路によって投与される。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のチェックポイント阻害剤の上記投与経路は、非経口、粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所、吸入、鼻腔内、エアロゾル、腫瘍内、眼内、気管内、直腸内、胃内、膣内、遺伝子銃による、皮膚パッチまたは点眼剤もしくはうがい薬の形態である。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと１種または複数種のチェックポイント阻害剤とはそれぞれ薬学的に有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、上記がんは固形腫瘍である。

いくつかの実施形態において、上記がんは血液がんである。いくつかの実施形態において、上記血液がんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、血液がんはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、上記Ｂ細胞悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞性Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発または難治性Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、上記再発または難治性Ｂ細胞悪性腫瘍はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、再発または難治性ＤＬＢＣＬは活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、再発または難治性Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は転移したＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、上記転移したＢ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ−ＰＬＬ）、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記がんは肉腫または癌腫である。いくつかの実施形態において、上記がんは、肛門がん、虫垂がん、胆管がん（すなわち、胆管腺癌）、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、原発不明がん（ＣＵＰ）、食道がん、眼のがん、卵管がん、胃腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、髄芽細胞腫、黒色腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、副甲状腺疾患、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、直腸がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、咽喉がん、甲状腺がん、子宮がん、膣がん、または外陰がんから選択される。いくつかの実施形態において、上記がんは、膀胱がん、乳がん、結腸がん、胃腸がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、近位または遠位胆管がん、及び黒色腫から選択される。いくつかの実施形態において、上記がんは乳がんである。いくつかの実施形態において、上記乳がんは、非浸潤性乳管癌、非浸潤性小葉癌、浸潤性（ｉｎｖａｓｉｖｅ）または浸潤性（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ）乳管癌、浸潤性（ｉｎｖａｓｉｖｅ）または浸潤性（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ）小葉癌、炎症性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫または浸潤性乳癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは結腸がんである。いくつかの実施形態において、上記結腸がんは、腺癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍、原発性大腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、粘液腺癌、またはシグネット環細胞腺癌である。いくつかの実施形態において、上記がんは再発または難治性のがんである。いくつかの実施形態において、上記再発または難治性のがんは、膀胱がん、乳がん、結腸がん、胃腸がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、近位または遠位胆管がん、及び黒色腫から選択される。いくつかの実施形態において、上記がんは転移がんである。いくつかの実施形態において、上記転移性がんは、膀胱がん、乳がん、結腸がん、胃腸がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、近位または遠位胆管がん、及び黒色腫から選択される。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤は抗体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はモノクローナル抗体である。

いくつかの実施形態において、がんの治療のための免疫チェックポイント阻害剤治療及びＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内投与を含む併用は、更なる抗がん剤の投与を更に含む。いくつかの実施形態において、上記更なる抗がん剤は化学療法剤または放射線療法の中から選択される。いくつかの実施形態において、上記化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される。

本発明の前述の及び他の目的、特徴及び利点は、添付の図面に図解される、本発明の好ましい実施形態の、以下のより詳細な説明から明らかになろう。なお、上記図面においては、同様の参照文字は異なる投影図を通じて同一の部材を指す。これらの図面は必ずしも一定の縮尺で描かれてはおらず、それよりも本発明の原理を説明することに重点が置かれている。

イムノマーの直線型合成のための合成スキームである。ＤＭＴｒ＝４，４’−ジメトキシトリチル、ＣＥ＝シアノエチル。 イムノマーの並列型合成のための合成スキームの例である。ＤＭＴｒ＝４，４’−ジメトキシトリチル；ＣＥ＝シアノエチル。 図３Ａ及び図３Ｂは、ＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内投与が、皮下投与と比較して、強力な抗腫瘍活性を誘導し且つＣＤ３＋ ＴＩＬの浸潤を増加させることを示す図である。 図４Ａ及び図４Ｂは、ＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内投与が、Ａ２０リンパ腫モデルにおける局所腫瘍及び遠隔腫瘍の両方に対して強力な抗腫瘍活性を誘導したことを示す図である。 図５Ａ及び図５Ｂは、ＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内投与が、ＣＴ２６結腸癌モデルにおける局所腫瘍及び遠隔腫瘍の両方に対して強力な抗腫瘍活性を誘導したことを示す図である。 図６Ａ及び図６Ｂは、ＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内投与が、Ｂ１６黒色腫モデルにおける局所腫瘍及び遠隔腫瘍の両方に対して強力な抗腫瘍活性を誘導したことを示す図である。 図７Ａ〜図７Ｄは、抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ治療とＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内注入との併用が、直接治療を受ける腫瘍結節に対して腫瘍増殖を阻害することを示す図である。 図８Ａ及び図８Ｂは、抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ治療及び腫瘍内投与されたＴＬＲ９アゴニストが、全身性肺転移を退縮させることを示す図である。 図９Ａ〜図９Ｄは、腫瘍内投与されたＴＬＲ９アゴニストと抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ治療との併用が、肺転移腫瘍におけるＴ細胞の浸潤を高めることを示す図である。図９Ａは、ＰＢＳ処理群の正常組織に隣接する腫瘍組織に少数のＴ細胞が存在することを示す図である。図９Ｂ及び図９Ｃは、腫瘍組織へのＴ細胞の浸潤が増加するが、ＴＬＲ９アゴニストとＣＴＬＡ−４ ｍＡｂとの併用治療を受けたマウス由来の腫瘍中に最も多くのＴ細胞の浸潤が存在することを示す図である（ＣＤ３ ＩＨＣ染色、４００倍）。 図１０Ａ及び図１０Ｂは、抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ治療及び治療を受ける局所腫瘍に対するＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内注入が、局所腫瘍及び遠隔腫瘍の両方に対して強力な抗腫瘍効果をもたらすことを示す図である。 図１１Ａ〜図１１Ｅは、抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ及びＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内注入が腫瘍組織へのＴリンパ球の浸潤を増加させることを示す図である。ＰＢＳ（ビヒクル）注入マウス由来の正常組織に隣接する腫瘍組織にはＣＤ３＋細胞は殆ど存在しない一方で、ＴＬＲ９アゴニストまたはＣＴＬＡ−ｍＡｂで治療したマウス由来の腫瘍組織には多数のＣＤ＋３細胞が存在する。但し、ＴＬＲ９アゴニストとＣＴＬＡ−４ ｍＡｂとの併用治療を受けたマウス由来の腫瘍に最も多くのＣＤ３＋細胞が存在する。 図１２Ａ〜図１２Ｄは、抗ＰＤ−１ ｍＡｂ治療とＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内注入との併用が、直接治療を受ける腫瘍結節に対して腫瘍増殖を阻害することを示す図である。 図１３Ａ及び図１３Ｂは、抗ＰＤ−１治療及び腫瘍内投与されたＴＬＲ９アゴニストが、全身性肺転移を退縮させることを示す図である。 図１４Ａ〜図１４Ｅは、抗ＩＤＯ１阻害剤治療とＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内注入との併用が、直接治療を受ける腫瘍結節に対して腫瘍増殖を阻害することを示す図である。 図１５Ａ及び図１５Ｂは、抗ＩＤＯ１治療及び腫瘍内投与されたＴＬＲ９アゴニストが、全身性肺転移を退縮させることを示す図である。 図１６Ａ〜図１６Ｄは、抗ＩＤＯ１治療及び腫瘍内投与されたＴＬＲ９アゴニストが、全身性転移性腫瘍を抑制することを示す図である。図１６ＡはＰＢＳ処理群の大部分の肺組織に腫瘍結節が浸潤していることを示す図である。図１６Ｂ及び図１６Ｃは、ＴＬＲ９アゴニスト群に関しては、腫瘍結節がＰＢＳ群の腫瘍結節よりも小さく肺組織の辺縁に存在するが、ＴＬＲ９アゴニストとＩＤＯとの併用治療を受けたマウスに由来する肺組織の大部分には腫瘍結節が見られないことを示す図である。 図１７Ａ〜図１７Ｄは、ＴＬＲ９アゴニストとＩＤＯ−１阻害剤とによる治療が、肺転移性腫瘍におけるＣＤ３＋ Ｔ細胞の浸潤を増加させることを示す図である。

本発明は、概括的には腫瘍学の分野に関し、より詳細にはがんの治療または予防における免疫療法の使用に関する。本発明は、１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと１種または複数種のチェックポイント阻害剤との同時投与を提供することが好ましい。これらの薬剤は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）などの疾患関連抗原に対する免疫応答を誘導または増強し、且つ治療の全体的な有効性を高めるために用いることができる。

特定の理論に拘束されるものではないが、トール様受容体（ＴＬＲ）は、侵入する病原体に対する身体の防御の第一線である自然免疫系、ならびにがん細胞を含む損傷を受けたまたは機能不全の細胞において中心的役割を果たすと考えられている。ＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内投与は強力な抗腫瘍活性を有することが明らかになってはいるが、ＴＬＲ９アゴニスト単独療法の将来性にもかかわらず、結果として生じる免疫応答は、ＴＬＲ９アゴニストの有効性を低下させる、免疫チェックポイントを始めとする免疫系抑制経路を誘導した。したがって、併用療法が必要と思われる。

自然免疫系はまた、標的病原体または組織に対する高度に特異的な免疫応答を組織化する適応免疫系の活性化にも関与する。しかしながら、がん細胞は免疫系によって認識されることを回避するために制御性チェックポイント経路を悪用し、それによって腫瘍を免疫攻撃から遮蔽することができる。

現在、チェックポイント阻害剤は、これらの免疫チェックポイントを遮断し、それによって免疫系が腫瘍細胞を認識できるようにし、持続的な免疫療法の応答を可能にするように設計されている。チェックポイント阻害剤による単独療法はいくつかの有望な結果を示してはいるが、これらの結果はＰＤ−Ｌ１陽性の患者においてのみ示されている。また、単独療法としてのチェックポイント阻害剤の使用に対する潜在的な欠点は、自己免疫毒性の発生である。

ＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内投与により、免疫チェックポイント遺伝子発現の調節によって示されるように、治療を受ける腫瘍及び遠隔腫瘍の両方において腫瘍微小環境が変化する。この状況においては、腫瘍内へのＴＬＲ９アゴニストの投与は腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）を増加させ、注入を受けた腫瘍のみならず全身的に、チェックポイント阻害剤の抗がん活性を増強させ得る。したがって、ＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内投与は、１種または複数種のチェックポイント阻害剤との併用に対して腫瘍微小環境を感作することができる。

本明細書に引用される全ての刊行物は本技術分野の技術水準を反映し、その全体が参照により本明細書に援用される。これらの参照文献の教示と本明細書の教示との間の如何なる不一致も、後者を優先することにより解決されるものとする。

定義
用語「２’−置換ヌクレオシド」または「２’−置換アラビノシド」は一般に、ペントースまたはアラビノース部分の２’位のヒドロキシル基が置換されて２’−置換または２’−Ｏ−置換リボヌクレオシドが生じたヌクレオシドまたはアラビノヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、かかる置換は、１〜６の飽和または不飽和炭素原子を含む低級ヒドロカルビル基、ハロゲン原子または６〜１０の炭素原子を有するアリール基によるものであり、かかるヒドロカルビルまたはアリール基は、無置換であってもよく、または、例えば、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、もしくはアミノ基で置換されていてもよい。２’−Ｏ−置換リボヌクレオシドまたは２’−Ｏ−置換アラビノシドの例としては、限定はされないが、２’−アミノ、２’−フルオロ、２’−アリル、２’−Ｏ−アルキル及び２’−プロパルギルリボヌクレオシドまたはアラビノシド、２’−Ｏ−メチルリボヌクレオシドまたは２’−Ｏ−メチルアラビノシドならびに２’−Ｏ−メトキシエトキシリボヌクレオシドまたは２’−Ｏ−メトキシエトキシアラビノシドが挙げられる。

用語「３’」とは、方向性に関して用いられる場合、一般に、ポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド３’中の領域または位置であって、同一のポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド中の別の領域または位置からの（当該オリゴヌクレオチドの３’位に向かう）上記領域または位置をいう。

用語「５’」とは、方向性に関して用いられる場合、一般に、ポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド５’中の領域または位置であって、同一のポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド中の別の領域または位置からの（当該オリゴヌクレオチドの５’位に向かう）上記領域または位置をいう。

用語「約」とは、一般に、厳密な数が臨界的でないことを意味する。したがって、オリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基の数は臨界的ではなく、１もしくは２少ないヌクレオシド残基、または１〜数個の更なるヌクレオシド残基を有するオリゴヌクレオチドは、上記の各実施形態の等価物であることが企図される。

用語「アジュバント」とは、一般に、ワクチンまたは抗原などの免疫原性薬剤に添加される場合に、当該混合物に暴露した際に、受容者である宿主における当該薬剤に対する免疫応答を高めるまたは増強する物質をいう。

本発明で用いるための抗体としては、モノクローナル抗体、合成抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（二重特異性ｓｃＦｖを含む）、単鎖抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、及び上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントが挙げられるが、これらに限定はされない。特に、本発明で用いるための抗体としては、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、上記免疫チェックポイント分子に免疫特異的に結合する、免疫チェックポイント分子に対する結合部位を含む分子が挙げられる。本発明で用いるための免疫グロブリン分子は、任意の型｛例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、綱｛例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）または亜綱の免疫グロブリン分子であってよい。本発明で用いるための抗体はＩｇＧであることが好ましく、ＩｇＧ１であることがより好ましい。本明細書に開示される方法での使用に好適な免疫チェックポイント分子に対する抗体は、鳥類及び哺乳動物｛例えば、ヒト、ネズミ、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、サメまたはニワトリ）を含む任意の動物を起源とするものであってよい。上記抗体はヒトまたはヒト化モノクローナル抗体であることが好ましい。本明細書では、「ヒト」抗体は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を包含し、ヒト免疫グロブリンライブラリから、またはヒト遺伝子由来の抗体を発現するマウスもしくは他の動物から単離された抗体を包含する。本明細書に開示される方法での使用に好適な免疫チェックポイント分子に対する抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性であってよく、またはこれを超える多重特異性の抗体であってよい。多重特異性抗体は、ポリペプチドの異なるエピトープに免疫特異的に結合することができ、またはポリペプチドならびに、異種ポリペプチドまたは固体支持体物質などの異種エピトープの両方に免疫特異的に結合することができる。

用語「アゴニスト」とは、一般に、細胞の受容体に結合して応答を誘導する物質をいう。かかる応答は、受容体によって媒介される活性の増加であってよい。アゴニストは多くの場合、リガンドなどの天然起源の物質の作用を模倣する。

用語「アンタゴニスト」または「阻害剤」とは、一般に、受容体に結合することができるが、結合の際に生物学的応答を生じさせない物質をいう。上記アンタゴニストまたは阻害剤は、アゴニストによって媒介される応答を遮断、阻害、または減弱することができ、受容体との結合に関してアゴニストと競争となる場合がある。かかるアンタゴニストまたは阻害活性は可逆的または不可逆的であってよい。

用語「抗原」とは、一般に、抗体によってまたはＴ細胞抗原受容体によって認識され、これらが選択的に結合する物質をいう。抗原としては、ペプチド、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド及びそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定はされない。抗原は天然のものまたは合成によるものであってよく、一般に当該抗原に特異的な免疫応答を誘導する。

用語「がん」とは、限定はされないが、一般に、異常なもしくは制御されない細胞増殖及び／または分裂によって引き起こされる任意の悪性増殖あるいは腫瘍をいう。がんはヒト及び／または動物に起こり得るものであり、任意且つ全ての組織において発生し得る。がんを有する患者の本発明による治療としては、上記異常なもしくは制御されない細胞増殖及び／または分裂に影響を与えるような、本発明に係る化合物、医薬製剤またはワクチンの投与を挙げることができる。

用語「担体」とは、一般に、任意の賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、油分、脂質、脂質含有ベシクル、ミクロスフェア、リポソームによるカプセル化、または医薬製剤に用いるための本技術分野で周知の他の物質を包含する。上記担体、賦形剤、または希釈剤の特性は、特定の適用に対する投与経路に依存することが理解されよう。これらの物質を含有する薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｅｄ． Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９０に記載される。

用語「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」とは、一般に、本発明に係る化合物の有効性を妨害せず、且つ細胞、細胞培養物、組織、または生物体などの生物学的系に適合する物質をいう。上記生物学的系は脊椎動物などの生きた生物であることが好ましい。

用語「同時投与」、「同時投与すること」または「同時投与される」とは、一般に、時間的に十分に近接した、少なくとも２種の異なる治療薬の投与をいう。かかる投与は同時の投与、ならびに数秒から数日離れた、時間的に間隔を置いた順序を含む任意の順序で行うことができる。かかる投与はまた、１種の薬剤及び／または独立に他の薬剤の単回を超える投与を包含し得る。上記薬剤の投与は同一または異なる経路によることができる。

用語「高める」または「高めること」とは、効力または持続期間のいずれかにおいて所望の効果を増加または延長させることを意味する。例として、治療薬の効果を「高めること」とは、効力または持続時間のいずれかにおいて、疾患、障害または疾病の治療に際しての治療薬の効果を増加または延長させる能力をいう。本明細書では、「高める有効量」とは、疾患、障害または疾病の治療における治療薬の効果を高めるために適当な量をいう。患者に用いられる場合、当該の使用に有効な量は、疾患、障害または疾病の重篤度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する応答、ならびに治療に当たる医師の判断に依存する。

用語「有効量」とは、一般に、有益な結果などの所望の生物学的効果に影響を与えるために十分な量をいう。したがって、「有効量」は、それが投与されている文脈に依存する。有効量は１回または複数回の予防的または治療的投与で投与することができる。

用語「〜との併用で」とは、一般に、疾患または疾病の治療に有用な第１の薬剤及び別の薬剤を投与することを意味する。

用語「個体」、「患者」または「対象」は同義で用いられ、一般にヒトなどの哺乳動物をいう。哺乳動物としては、一般に、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ及びウサギが挙げられるが、これらに限定はされない。

用語「キナーゼ阻害剤」とは、一般に、細胞内のリン酸化依存性の細胞シグナル伝達経路及び／または増殖経路に拮抗するまたはこれらを阻害する分子をいう。キナーゼ阻害剤は天然起源または合成によるものであってよく、経口治療薬として投与される可能性を有する低分子を包含する。キナーゼ阻害剤は、標的キナーゼ分子の活性化を迅速且つ特異的に阻害する能力を有する。プロテインキナーゼは魅力的な薬物標的であり、その理由の一部は、プロテインキナーゼが多様なシグナル伝達経路及び増殖経路を制御し、且つ多くの異なるタンパク質を含むからである。このように、これらは、がん、心臓血管疾患、炎症性障害、糖尿病、黄斑変性症及び神経学的障害を含む、キナーゼシグナル伝達が関与する疾患の治療において大きな可能性を秘めている。キナーゼ阻害剤の例としては、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））、スーテント（登録商標）、ダサチニブ、ザクティマ（商標）、タイケルブ（商標）、イブルチニブ（イムブルビカ（登録商標））、及びＳＴＩ５７１が挙げられる。

用語「直線型合成」とは、一般に、オリゴヌクレオチドの一方の末端で開始し、他方の末端に直線的に進行する合成をいう。直線型合成により、（長さ、塩基組成及び／または組み込まれる化学修飾の観点から）同一または非同一である単量体単位をオリゴヌクレオチドに組み込むことができる。

用語「修飾ヌクレオシド」は、一般に、修飾複素環塩基、修飾糖部分、またはそれらの任意の組み合わせを含むヌクレオシドである。いくつかの実施形態において、上記修飾ヌクレオシドは、本明細書に記載の非天然ピリミジンまたはプリンヌクレオシドである。本発明の目的に対しては、修飾ヌクレオシド、ピリミジンもしくはプリン類似体または非天然起源のピリミジンもしくはプリンは同義で用いることができ、非天然起源の塩基及び／または非天然起源の糖部分を含むヌクレオシドをいう。本発明の目的に対しては、塩基は、それがグアニン、シトシン、アデニン、チミンまたはウラシルでない場合には、非天然であると見なされる。

用語「リンカー」とは、一般に、糖、塩基、または骨格を介して共有結合または非共有結合によってオリゴヌクレオチドに結合することができる任意の部分をいう。上記リンカーは、２以上のヌクレオシドを結合するために用いることができ、またはオリゴヌクレオチド中の５’及び／または３’末端ヌクレオチドに結合することができる。本発明の特定の実施形態において、かかるリンカーは非ヌクレオチドリンカーであってよい。

用語「非ヌクレオチドリンカー」とは、一般に、共有結合または非共有結合によってオリゴヌクレオチドに結合することができる、ヌクレオシド結合以外の化学的部分をいう。かかる非ヌクレオチドリンカーは、長さが約２オングストローム〜約２００オングストロームであることが好ましく、シスまたはトランスのいずれかの配置であってよい。

用語「ヌクレオシド結合」とは、一般に、隣接するヌクレオシド間のリン原子及び荷電した、または中性の基（例えば、ホスホジエステル、ホスホロチオエートもしくはホスホロジチオエート）から構成される、２のヌクレオシドをそれらの糖（例えば、３’−３’、２’−３’、２’−５’、３’−５’）を介して結合させる化学結合をいう。

用語「オリゴヌクレオチド」とは、複数の結合したヌクレオシド単位から形成されるポリヌクレオシドをいう。上記ヌクレオシド単位は、ウイルス、細菌、細胞デブリ、ｓｉＲＮＡまたはミクロＲＮＡの一部であってもよく、またはこれらの一部とされてもよい。かかるオリゴヌクレオチドはまた、ゲノムまたはｃＤＮＡを含む既存の核酸源から得ることもできるが、好ましくは合成法によって生成される。好ましい実施形態において、各ヌクレオシド単位は、複素環塩基及びペントフラノシル、トレハロース、アラビノース、２’−デオキシ−２’−置換ヌクレオシド、２’−デオキシ−２’−置換アラビノース、２’−Ｏ−置換アラビノースまたはヘキソース糖基を含む。上記ヌクレオシド残基は、多数の既知のヌクレオシド間結合のいずれかによって互いに結合することができる。かかるヌクレオシド間結合としては、限定されないが、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホネート、アルキルホスホノチオエート、ホスホトリエステル、ホスホロアミデート、シロキサン、カルボネート、カルボアルコキシ、アセトアミデート、カルバメート、モルホリノ、ボラノ、チオエーテル、架橋ホスホロアミデート、架橋メチレンホスホネート、架橋ホスホロチオエート、及びスルホンヌクレオシド間結合が挙げられる。用語「オリゴヌクレオチドに基づく化合物」はまた、１種または複数種の立体特異的ヌクレオシド間結合（例えば、（Ｒ_ｐ）−または（Ｓ_ｐ）−ホスホロチオエート、アルキルホスホネート、またはホスホトリエステル結合）を有するポリヌクレオシドも包含する。本明細書では、用語「オリゴヌクレオチド」及び「ジヌクレオチド」は、上記ヌクレオシド間結合がリン酸基を含むか否かにかかわらず、いずれかのかかるヌクレオシド間結合を有するポリヌクレオシド及びジヌクレオシドを含むことを明示的に意図する。特定の好ましい実施形態において、これらのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合、ホスホロチオエート結合またはホスホロジチオエート結合、またはそれらの組み合わせであってよい。

用語「ペプチド」とは、一般に、当該ペプチドがハプテンであるか否かにかかわらず、生物学的応答、例えば抗体産生またはサイトカイン活性に影響を及ぼすために十分な長さ及び組成のポリペプチドをいう。用語「ペプチド」は、（天然起源であるか非天然起源であるか否かにかかわらず）修飾アミノ酸を含んでもよく、かかる修飾としては、リン酸化、グリコシル化、ペグ化、脂質化及びメチル化が挙げられるが、これらに限定はされない。

用語「治療」とは、一般に、症状の緩和、または疾患の進行の遅延もしくは寛解を含み得る、有益なあるいは所望の結果を得ることを意図する取り組みをいう。

本明細書では、特定の実施形態において、患者に１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと１種または複数種のチェックポイント阻害剤とを同時投与することを含む、それを必要とする個体におけるがんの治療方法が開示される。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストは腫瘍内投与される。いくつかの実施形態において、上記ＴＬＲ９アゴニストはイムノマーである。いくつかの実施形態において、上記イムノマーは表ＩＩから選択される化合物である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１であり、Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られる）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３，２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激因子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＬＡＧ３、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ３の阻害剤、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＩＤＯ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のチェックポイント阻害剤は任意の適切な経路によって投与される。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のチェックポイント阻害剤の上記投与経路は、非経口、粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所、吸入、鼻腔内、エアロゾル、腫瘍内、眼内、気管内、直腸内、胃内、膣内、遺伝子銃による、皮膚パッチまたは点眼剤もしくはうがい薬の形態である。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと１種または複数種のチェックポイント阻害剤とはそれぞれ薬学的に有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、上記がんは固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、上記がんは血液がんである。

本明細書では、特定の実施形態において、患者に１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと１種または複数種のチェックポイント阻害剤とを同時投与することを含む、それを必要とする個体における固形腫瘍の治療方法が開示される。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストは腫瘍内投与される。いくつかの実施形態において、上記ＴＬＲ９アゴニストはイムノマーである。いくつかの実施形態において、上記イムノマーは表ＩＩから選択される化合物である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１であり、Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られる）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３，２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激因子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＬＡＧ３、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ３の阻害剤、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＩＤＯ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のチェックポイント阻害剤は任意の適切な経路によって投与される。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のチェックポイント阻害剤の上記投与経路は、非経口、粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所、吸入、鼻腔内、エアロゾル、腫瘍内、眼内、気管内、直腸内、胃内、膣内、遺伝子銃による、皮膚パッチまたは点眼剤もしくはうがい薬の形態である。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと１種または複数種のチェックポイント阻害剤とはそれぞれ薬学的に有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、上記固形腫瘍は肉腫または癌腫である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は肉腫である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は癌腫である。

いくつかの実施形態において、上記固形腫瘍は再発または難治性の固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、上記再発または難治性の固形腫瘍は肉腫または癌腫である。いくつかの実施形態において、再発または難治性の固形腫瘍は肉腫である。いくつかの実施形態において、再発または難治性の固形腫瘍は癌腫である。

いくつかの実施形態において、上記固形腫瘍は転移固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、上記転移固形腫瘍は肉腫または癌腫である。いくつかの実施形態において、転移固形腫瘍は肉腫である。いくつかの実施形態において、転移固形腫瘍は癌腫である。

いくつかの実施形態において、上記肉腫は、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮腫、血管肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、軟組織の明細胞肉腫、脱分化脂肪肉腫、類線維腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、胎児性横紋筋肉腫、類上皮線維肉腫、類上皮血管内皮腫、類上皮肉腫、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、骨外性粘液様軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、巨細胞腫、血管周囲細胞腫、乳児線維肉腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、カポジ肉腫、骨の平滑筋肉腫、脂肪肉腫、骨の脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、骨の悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、悪性間葉腫、悪性末梢神経鞘腫、間葉系軟骨肉腫、粘液線維肉腫、粘液様脂肪肉腫、粘液炎症性線維芽細胞肉腫、血管周囲類上皮細胞腫瘍、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、血管周囲類上皮細胞腫瘍、骨膜性骨肉腫、多形性脂肪肉腫、多形性横紋筋肉腫、ＰＮＥＴ／骨外性ユーイング腫瘍、横紋筋肉腫、円形細胞脂肪肉腫、小細胞骨肉腫、孤在性線維性腫瘍、滑膜肉腫、末梢血管拡張型骨肉腫から選択される。

いくつかの実施形態において、上記癌腫は、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、または小細胞癌から選択される。いくつかの実施形態において、癌腫は、肛門がん、虫垂がん、胆管がん（すなわち、胆管細胞癌）、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、原発不明がん（ＣＵＰ）、食道がん、眼のがん、卵管がん、胃腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、髄芽細胞腫、黒色腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、副甲状腺疾患、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、直腸がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、咽喉がん、甲状腺がん、子宮がん、膣がん、または外陰がんから選択される。いくつかの実施形態において、癌腫は乳がんである。いくつかの実施形態において、上記乳がんは浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、または非浸潤性小葉癌である。いくつかの実施形態において、癌腫は膵臓がんである。いくつかの実施形態において、上記膵臓がんは腺癌、または膵島細胞癌である。いくつかの実施形態において、癌腫は大腸（結腸）がんである。いくつかの実施形態において、上記大腸がんは腺癌である。いくつかの実施形態において、上記固形腫瘍は結腸ポリープである。いくつかの実施形態において、上記結腸ポリープは家族性大腸腺腫症と関連する。いくつかの実施形態において、癌腫は膀胱がんである。いくつかの実施形態において、上記膀胱がんは移行上皮膀胱がん、扁平上皮膀胱がん、または腺癌である。いくつかの実施形態において、膀胱がんは泌尿生殖器がんに包含される。いくつかの実施形態において、上記泌尿生殖器がんはまた、腎臓がん、前立腺がん、及び生殖器官に関連するがんを包含する。いくつかの実施形態において、癌腫は肺がんである。いくつかの実施形態において、上記肺がんは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、上記非小細胞肺がんは腺癌、扁平上皮肺癌、または大細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、肺がんは小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、癌腫は前立腺がんである。いくつかの実施形態において、上記前立腺がんは腺癌または小細胞癌である。いくつかの実施形態において、癌腫は卵巣がんである。いくつかの実施形態において、上記卵巣がんは上皮性卵巣がんである。いくつかの実施形態において、癌腫は胆管がんである。いくつかの実施形態において、上記胆管がんは近位胆管癌または遠位胆管癌である。

いくつかの実施形態において、上記固形腫瘍は、胞巣状軟部肉腫、膀胱がん、乳がん、大腸（結腸）がん、ユーイング骨肉腫、消化器がん、頭頸部がん、腎臓がん、平滑筋肉腫、肺がん、黒色腫、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、近位または遠位胆管がん、及び神経芽細胞腫から選択される。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は前立腺がんである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は乳がんである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は肺がんである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は大腸（結腸）がんである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は消化器がんである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は黒色腫である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は肺がんである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は腎臓がんである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は頭頸部がんである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は近位または遠位胆管がんである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は胞巣状軟部肉腫である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍はユーイング骨肉腫である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は膀胱がんである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は卵巣がんである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は平滑筋肉腫である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は骨肉腫である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は神経芽細胞腫である。

いくつかの実施形態において、上記乳がんは、非浸潤性乳管癌（乳管内癌）、非浸潤性小葉癌、浸潤性（ｉｎｖａｓｉｖｅ）（または浸潤性（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ））乳管癌、浸潤性（ｉｎｖａｓｉｖｅ）（または浸潤性（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ））小葉癌、炎症性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫または浸潤性乳癌である。いくつかの実施形態において、浸潤性乳癌は更に下位の型に分類される。いくつかの実施形態において、上記下位の型としては、腺様嚢胞（または腺嚢）癌、低悪性度腺癌、髄様癌、粘液性（または粘液）癌、乳頭癌、管状癌、化生性癌、微小乳頭癌または混合癌が挙げられる。

いくつかの実施形態において、上記乳がんは、ステージまたは腫瘍細胞が乳房組織内及び身体の他の部分にどの程度まで広がっているかに基づいて分類される。いくつかの実施形態において、５段階の乳がんのステージ、ステージ０〜ＩＶがある。いくつかの実施形態において、ステージ０の乳がんとは、非浸潤性乳がんまたは、がん細胞もしくは異常な非がん性細胞が原発部位から外に飛び出した形跡がない乳がんをいう。いくつかの実施形態において、ステージＩの乳がんとは、がん細胞が周囲の組織に浸潤している浸潤性乳がんをいう。いくつかの実施形態において、ステージＩはステージＩＡ及びＩＢに下位分類され、ここで、ステージＩＡは腫瘍が２ｃｍまでの大きさで、がん細胞の拡散を伴わないことを表わす。ステージＩＢは、腫瘍が乳房中に存在しないが、リンパ節内に０．２ｍｍ〜２ｍｍのがん細胞の小塊を有することを表わす。いくつかの実施形態において、ステージＩＩの乳がんは更にステージＩＩＡ及びステージＩＩＢに細分化される。いくつかの実施形態において、ステージＩＩＡは、乳房中のみに２ｃｍ〜５ｃｍの腫瘍があるか、または腫瘍が乳房中に存在しないが、腋窩リンパ節中に２ｍｍ〜２ｃｍのがんがあることを表わす。いくつかの実施形態において、ステージＩＩＢは、乳房中のみの５ｃｍよりも大きな腫瘍、または腋窩リンパ節中の０．２ｍｍ〜２ｍｍの小さな腫瘍の存在を伴う乳房中の２ｃｍ〜５ｃｍの腫瘍を表わす。いくつかの実施形態において、ステージＩＩＩの乳がんは更にテージＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ及びＩＩＩＣに細分化される。いくつかの実施形態において、ステージＩＩＩＡは、乳房中に腫瘍または５ｃｍより大きな腫瘍がなく、４〜９の腋窩リンパ節中に小さな腫瘍があるまたは腋窩リンパ節中に大きさが０．２ｍｍ〜２ｍｍの小さな腫瘍があることを表わす。いくつかの実施形態において、ステージＩＩＩＢは、９までの腋窩リンパ節中の腫瘍の存在を伴う、胸壁または乳房の皮膚中へ広がり、腫脹もしくは潰瘍を引き起こす腫瘍を表わす。いくつかの実施形態において、炎症性乳がんもステージＩＩＩＢと見なされる。いくつかの実施形態において、ステージＩＩＩＣは、腫瘍または胸壁もしくは乳房の皮膚中へ広がった腫瘍がなく、１０以上の腋窩リンパ節中に腫瘍が存在することを表わす。いくつかの実施形態において、ステージＩＶの乳がんとは、リンパ節及び身体の他の部分に転移した浸潤性乳がんをいう。

いくつかの実施形態において、上記結腸がんは大腸がんである。本明細書では及び全体を通して、結腸がんは大腸がんと同義で用いられる。いくつかの実施形態において、大腸（結腸）がんは直腸がんをいう。いくつかの実施形態において、上記結腸がんは、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性大腸リンパ腫、平滑筋肉腫、黒色腫、または扁平上皮癌である。いくつかの実施形態において、腺癌は粘液腺癌またはシグネット環細胞腺癌である。

いくつかの実施形態において、上記結腸がんは、ステージまたは当該のがんが結腸及び直腸の壁を通してどの程度まで広がっているかに基づいて分類される。いくつかの実施形態において、５段階の結腸がんのステージ、ステージ０〜ＩＶがある。いくつかの実施形態において、ステージ０の結腸がんとは、非常に初期の段階のがんをいう。いくつかの実施形態において、ステージＩの結腸がんとは、当該のがんが結腸の最内層を越えて第２及び第３の層に広がっており、且つ結腸の内壁に影響を及ぼす場合をいう。いくつかの実施形態において、ステージＩＩの結腸がんとは、当該の腫瘍が筋肉壁を貫通しているが、未だリンパ節に広がっていない場合をいう。いくつかの実施形態において、ステージＩＩＩの結腸がんとは、当該の腫瘍が結腸から１または複数のリンパ節に転移している場合をいう。いくつかの実施形態において、ステージＩＶの結腸がんとは、当該の腫瘍が身体の他の部分に転移している場合をいう。いくつかの実施形態において、直腸がんにはステージ０及びステージＩとして分類される２段階のステージがある。いくつかの実施形態において、ステージ０の直腸がんとは、当該の腫瘍が直腸の内層上にのみ位置する場合をいう。いくつかの実施形態において、ステージＩとは、当該の腫瘍が直腸の内層を通って進行しているが、未だ筋肉壁を越えていない場合をいう。

いくつかの実施形態において、がんの治療のための、免疫チェックポイント阻害剤治療とＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内投与とを含む併用は、更なる抗がん剤を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、上記更なる抗がん剤は化学療法剤または放射線療法の中から選択される。いくつかの実施形態において、上記化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される。

本明細書では、特定の実施形態において、患者に１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと１種または複数種のチェックポイント阻害剤とを同時投与することを含む、それを必要とする個体における血液がんの治療方法が開示される。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストは腫瘍内投与される。いくつかの実施形態において、上記ＴＬＲ９アゴニストはイムノマーである。いくつかの実施形態において、上記イムノマーは表ＩＩから選択される化合物である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１であり、Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られる）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３，２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激因子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＬＡＧ３、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ３の阻害剤、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のチェックポイント阻害剤は任意の適切な経路によって投与される。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のチェックポイント阻害剤の上記投与経路は、非経口、粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所、吸入、鼻腔内、エアロゾル、腫瘍内、眼内、気管内、直腸内、胃内、膣内、遺伝子銃による、皮膚パッチまたは点眼剤もしくはうがい薬の形態である。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと１種または複数種のチェックポイント阻害剤とはそれぞれ薬学的に有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＩＤＯ１の阻害剤である。

いくつかの実施形態において、上記血液がんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。

いくつかの実施形態において、上記血液がんはＴ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、上記Ｔ細胞悪性腫瘍は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫−非特定型（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、または治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。

いくつかの実施形態において、上記血液がんはＢ細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態において、上記がんは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、または非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態において、上記がんは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞性Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは更に下位型に分割される。すなわち、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）、及びダブルヒット（ＤＨ）ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＣＤ７９Ｂ変異を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＣＤ７９Ａ変異を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＭｙＤ８８、Ａ２０における変異、またはそれらの組み合わせを特徴とする。いくつかの実施形態において、上記がんは、急性または慢性骨髄性（または骨髄球性）白血病、骨髄異形成症候群、または急性リンパ芽球性白血病である。

いくつかの実施形態において、上記がんはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、上記がんは活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、上記がんは濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態において、上記がんは多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、上記がんは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態において、上記がんは小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。いくつかの実施形態において、上記がんは非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態において、上記がんは高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである。

いくつかの実施形態において、上記血液がんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、血液がんはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、上記Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞性Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、上記血液がんはＣＬＬである。いくつかの実施形態において、上記血液がんはＳＬＬである。いくつかの実施形態において、上記血液がんはＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、上記血液がんはマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、上記血液がんはＦＬである。いくつかの実施形態において、上記血液がんはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、上記血液がんは多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、上記血液がんはバーキットリンパ腫である。

本明細書では、特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤の抗腫瘍活性の増強方法であって、患者に１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと上記チェックポイント阻害剤とを同時投与することを含む上記方法が開示される。この態様の特定の実施形態において、上記ＴＬＲ９アゴニストは、上記がん患者に、上記チェックポイント阻害剤が該患者に投与される前に腫瘍内投与によって投与される。好ましい実施形態において、上記ＴＬＲ９アゴニストはイムノマーである。いくつかの実施形態において、上記イムノマーは表ＩＩから選択される化合物である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１であり、Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られる）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３，２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激因子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＩＤＯ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＬＡＧ３、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ３の阻害剤、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＩＤＯ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のチェックポイント阻害剤は任意の適切な経路によって投与される。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のチェックポイント阻害剤の上記投与経路は、非経口、粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所、吸入、鼻腔内、エアロゾル、腫瘍内、眼内、気管内、直腸内、胃内、膣内、遺伝子銃による、皮膚パッチまたは点眼剤もしくはうがい薬の形態である。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと１種または複数種のチェックポイント阻害剤とはそれぞれ薬学的に有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、上記がんは固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、上記がんは血液がんである。

本明細書では、特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤に対して既に非応答性であるか、または耐性となったがんにおける該チェックポイント阻害剤の抗腫瘍活性の増加または復元方法であって、患者に１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと上記チェックポイント阻害剤とを同時投与することを含む上記方法が開示される。この態様の特定の実施形態において、上記ＴＬＲ９アゴニストは、上記がん患者に対して、上記チェックポイント阻害剤が該患者に投与される前に腫瘍内投与によって投与される。いくつかの実施形態において、上記ＴＬＲ９アゴニストはイムノマーである。いくつかの実施形態において、上記イムノマーは表ＩＩから選択される化合物である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１であり、Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られる）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３，２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激因子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＬＡＧ３、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ３の阻害剤、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＩＤＯ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のチェックポイント阻害剤は任意の適切な経路によって投与される。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のチェックポイント阻害剤の上記投与経路は、非経口、粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所、吸入、鼻腔内、エアロゾル、腫瘍内、眼内、気管内、直腸内、胃内、膣内、遺伝子銃による、皮膚パッチまたは点眼剤もしくはうがい薬の形態である。いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと上記１種または複数種のチェックポイント阻害剤とはそれぞれ薬学的に有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、上記がんは固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、上記がんは血液がんである。

本明細書のいずれかの方法におけるいくつかの実施形態において、上記がんは、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、毛状細胞白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、多発性骨髄腫、神経膠腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、癌腫、黒色腫、肉腫、神経膠腫、皮膚がん、口腔がん、消化管がん、結腸がん、胃がん、気道がん（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮頚がん、膀胱がん、膵臓がん、骨がん、肝臓がん、胆嚢がん、腎臓がん及び精巣がんからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記がんはリンパ腫、結腸癌、または黒色腫である。いくつかの実施形態において、上記がんは黒色腫である。いくつかの実施形態において、上記がんはリンパ腫である。いくつかの実施形態において、上記がんは結腸癌である。

本明細書では、用語「ＴＬＲ９アゴニスト」とは、一般に、ＣｐＧジヌクレオチドモチーフを含む免疫賦活性オリゴヌクレオチド化合物をいい、ＴＬＲ９によって媒介される免疫刺激を高めるまたは誘導することができる。いくつかの実施形態において、上記ＣｐＧジヌクレオチドは、ＣｐＧ、Ｃ^＊ｐＧ、ＣｐＧ^＊、及びＣ^＊ｐＧ^＊からなる群より選択され、但し、Ｃは２’−デオキシシチジンであり、Ｃ^＊はその類似体であり、Ｇは２’−デオキシグアノシンであり、Ｇ^＊はその類似体であり、ｐは、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、及びホスホロジチオエートからなる群より選択されるヌクレオシド間結合である。好ましい実施形態において、Ｃ^＊は、２’−デオキシチミジン、アラビノシチジン、２’−デオキシチミジン、２’−デオキシ−２’−置換アラビノシチジン、２’−Ｏ−置換アラビノシチジン、２’−デオキシ−５−ヒドロキシシチジン、２’−デオキシ−Ｎ４−アルキル−シチジン、２’−デオキシ−４−チオウリジンからなる群より選択される。好ましい実施形態において、Ｇ^＊は、２’デオキシ−７−デアザグアノシン、２’−デオキシ−６−チオグアノシン、アラビノグアノシン、２’−デオキシ−２’置換−アラビノグアノシン、２’−Ｏ−置換−アラビノグアノシン、２’−デオキシイノシンである。特定の好ましい実施形態において、上記免疫賦活性ジヌクレオチドは、Ｃ^＊ｐＧ、ＣｐＧ^＊、及びＣ^＊ｐＧ^＊からなる群より選択される。

本明細書では、イムノマーとは、当該イムノマーが２以上のアクセス可能な５’末端を有するように、少なくとも２の、３’末端によって互いに結合したオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、上記オリゴヌクレオチドの少なくとも１は免疫賦活性オリゴヌクレオチドである上記化合物をいう。上記構成成分オリゴヌクレオチドの３’末端における結合は他のオリゴヌクレオチドの結合とは独立であり、直接５’、３’もしくは２’のヒドロキシル基を介するか、または間接的に、非ヌクレオチドリンカーもしくは、ヌクレオシドであって該ヌクレオシドの２’もしくは３’ヒドロキシルの位置を利用する上記ヌクレオシドを介する。結合はまた、３’末端ヌクレオチドの官能化された糖または核酸塩基を利用してもよい。用語「アクセス可能な５’末端」とは、イムノマーを認識してこれらに結合し、免疫系を刺激する因子が当該イムノマーにアクセスするように、当該オリゴヌクレオチドの５’末端が十分にアクセス可能であることを意味する。任意選択で、５’のＯＨは、ホスフェート、ホスホロチオエート、もしくはホスホロジチオエート部分、芳香族もしくは脂肪族リンカー、コレステロール、またはアクセス可能であることを妨げない別の物質に結合することができる。

本明細書では、免疫賦活性オリゴヌクレオチドは、ＣｐＧジヌクレオチドモチーフを含み、ＴＬＲ９媒介免疫応答を増強または誘導することが可能であるオリゴデオキシリボヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、上記ＣｐＧジヌクレオチドは、ＣｐＧ、Ｃ^＊ｐＧ、ＣｐＧ^＊、及びＣ^＊ｐＧ^＊からなる群より選択され、但し、Ｃは２’−デオキシシチジンであり、Ｃ^＊はその類似体であり、Ｇは２’−デオキシグアノシンであり、Ｇ^＊ははその類似体であり、ｐは、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、及びホスホロジチオエートからなる群より選択されるヌクレオシド間結合である。好ましい実施形態において、Ｃ^＊は、２’−デオキシチミジン、アラビノシチジン、２’−デオキシチミジン、２’−デオキシ−２’−置換アラビノシチジン、２’−Ｏ−置換アラビノシチジン、２’−デオキシ−５−ヒドロキシシチジン、２’−デオキシ−Ｎ４−アルキル−シチジン、２’−デオキシ−４−チオウリジンからなる群より選択される。好ましい実施形態において、Ｇ^＊は、２’デオキシ−７−デアザグアノシン、２’−デオキシ−６−チオグアノシン、アラビノグアノシン、２’−デオキシ−２’置換−アラビノグアノシン、２’−Ｏ−置換−アラビノグアノシン、２’−デオキシイノシンである。特定の好ましい実施形態において、上記免疫賦活性ジヌクレオチドは、Ｃ^＊ｐＧ、ＣｐＧ^＊、及びＣ^＊ｐＧ^＊からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、上記イムノマーは、同一であってもまたは異なっていてもよい２以上の免疫賦活性オリゴヌクレオチドを含む。それぞれのかかる免疫賦活性オリゴヌクレオチドは少なくとも１のアクセス可能な５’末端を有することが好ましい。

いくつかの実施形態において、上記イムノマーの上記オリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、約３〜約３５のヌクレオシド残基、好ましくは約４〜約３０のヌクレオシド残基、より好ましくは約４〜約２０のヌクレオシド残基を有する。いくつかの実施形態において、上記オリゴヌクレオチドは、約５〜約１８、または約５〜約１４のヌクレオシド残基を有する。本明細書では、用語「約」とは、厳密な数が臨界的でないことを意味する。したがって、上記オリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基の数は臨界的ではなく、１もしくは２少ないヌクレオシド残基、または１〜数個の更なるヌクレオシド残基を有するオリゴヌクレオチドは、上記の各実施形態の均等物であることが企図される。いくつかの実施形態において、１種または複数種の上記オリゴヌクレオチドは１１のヌクレオチドを有する。

本発明の特定の実施態様において、上記イムノマーは、２のオリゴヌクレオチドであって、該オリゴヌクレオチドの３’末端において、ヌクレオチド結合、もしくは非ヌクレオチドリンカーによって、または非ヌクレオチドリンカーもしくはヌクレオチド結合を介して、官能化された糖もしくは官能化された核酸塩基によって共有結合された上記オリゴヌクレオチドを含む。非限定的な例として、上記リンカーは３’−ヒドロキシルに結合してもよい。かかる実施形態において、上記リンカーは官能基を含み、該官能基は、例えば、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネートのようなホスフェート系結合によって、または非ホスフェート系結合によって３’−ヒドロキシルに結合する。上記リボヌクレオチドに関する結合の可能な部位を下記の式Ｉに示し、式中、Ｂは複素環塩基を表し、Ｐを指す矢印はリンに対する任意の結合を示す。

いくつかの実施形態において、上記非ヌクレオチドリンカーは、低分子、高分子またはポリペプチド、抗体、脂質、抗原、アレルゲン、及びオリゴ糖を含む、但しこれらに限定されない生体分子である。いくつかの他の実施形態において、非ヌクレオチドリンカーは低分子である。本発明の目的に対しては、低分子は１，０００Ｄａ未満の分子量を有する有機部分である。いくつかの実施形態において、上記低分子は７５０Ｄａ未満の分子量を有する。

いくつかの実施形態において、上記低分子は、脂肪族または芳香族炭化水素であって、それらのいずれかが、任意選択で、オリゴリボヌクレオチドに結合するかまたはそれらに付加するかのいずれかの直鎖中に、ヒドロキシ、アミノ、チオール、チオエーテル、エーテル、アミド、チオアミド、エステル、尿素、またはチオ尿素を含む、但しこれらに限定されない１または複数の官能基を含んでもよい上記炭化水素である。上記低分子は環式または非環式であってよい。低分子リンカーの例としては、アミノ酸、炭水化物、シクロデキストリン、アダマンタン、コレステロール、ハプテン及び抗生物質が挙げられるが、これらに限定はされない。但し、上記非ヌクレオチドリンカーを表わす目的のためには、用語「低分子」はヌクレオシドを包含することを意図しない。

いくつかの実施形態において、上記非ヌクレオチドリンカーはアルキルリンカーまたはアミノリンカーである。上記アルキルリンカーは、分枝または非分枝、環式または非環式、置換または非置換、飽和または不飽和、キラル、アキラルまたはラセミ混合物であってよい。アルキルリンカーは約２〜約１８の炭素原子を有することができる。いくつかの実施形態において、かかるアルキルリンカーは約３〜約９の炭素原子を有する。いくつかのアルキルリンカーは、１または複数の、ヒドロキシ、アミノ、チオール、チオエーテル、エーテル、アミド、チオアミド、エステル、尿素、及びチオエーテルを含む、但しこれらに限定されない官能基を含む。かかるアルキルリンカーとしては、１，２プロパンジオール、１，２，３プロパントリオール、１，３プロパンジオール、トリエチレングリコールヘキサエチレングリコール、ポリエチレングリコールリンカー（例えば、［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−］_ｎ（ｎ＝１〜９））、メチルリンカー（ｍｅｔｈｙｌ ｌｉｎｋｅｒｓ）、エチルリンカー（ｅｔｈｙｌ ｌｉｎｋｅｒｓ）、プロピルリンカー（ｐｒｏｐｙｌ ｌｉｎｋｅｒｓ）、ブチルリンカー（ｂｕｔｈｙｌ ｌｉｎｋｅｒｓ）またはヘキシルリンカー（ｈｅｘｙｌ ｌｉｎｋｅｒｓ）を挙げることができるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、かかるアルキルリンカーはペプチドまたはアミノ酸を含むことができる。

いくつかの実施形態において、上記非ヌクレオチドリンカーとしては表Ｉに掲載するリンカーを挙げることができるが、これらに限定はされない。

上記イムノマーのオリゴヌクレオチドとしては、独立に、天然起源のヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、またはそれらの混合物を挙げることができる。イムノマーのオリゴヌクレオチドはまた、独立に、ハイブリッド及びキメラオリゴヌクレオチドから選択することもできる。「キメラオリゴヌクレオチド」とは、２種以上のヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドである。かかるキメラオリゴヌクレオチドの１つの好ましい例は、ホスホロチオエート領域、ホスホジエステル領域またはホスホロジチオエート領域及びアルキルホスホネート結合またはアルキルホスホノチオエート結合などの非イオン性結合を含むキメラオリゴヌクレオチドである（例えば、Ｐｅｄｅｒｓｏｎら、米国特許第５，６３５，３７７号及び第５，３６６，８７８号を参照のこと。）。

「ハイブリッドオリゴヌクレオチド」とは、２種類以上のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドである。かかるハイブリッドオリゴヌクレオチドの１つの好ましい例は、リボヌクレオチド領域または２’−置換リボヌクレオチド領域、及びデオキシリボヌクレオチド領域を含む（例えば、Ｍｅｔｅｌｅｖ及びＡｇｒａｗａｌ、米国特許第５，６５２，３５５号、第６，３４６，６１４号及び第６，１４３，８８１号を参照のこと。）。

図１及び図２に概略図として描かれ、更に実施例に記載されるように、上記イムノマーは自動合成装置及びホスホルアミダイト手法を用いて簡便に合成することができる。いくつかの実施形態において、イムノマーは、直線型合成手法によって合成される（図１を参照のこと）。本明細書では、用語「直線型合成」とは、当該イムノマーの一方の末端で開始し、他方の末端へと直線的に進行する合成をいう。直線型合成は、イムノマーに、（長さ、塩基組成及び／または組み込まれる化学修飾の観点で）同一または非同一のいずれかの単量体単位を取り込むことを可能にする。

これに代わる１つの合成様式としては例えば「並列型合成」があり、該並列型合成においては、合成が中央のリンカー部分から外向きに進行する（図２を参照のこと）。米国特許第５，９１２，３３２号に記載されるように、固体支持体に結合したリンカーを並列型合成に用いることができる。あるいは、普遍的な固体支持体（リン酸が結合した制御された細孔のガラス支持体などを用いることができる。

イムノマーの並列型合成は直線型合成に対していくつかの利点を有する。すなわち、（１）並列型合成は同一の単量体単位の組み込みを可能にし、（２）直線型合成とは異なり、両方（または全て）の単量体単位が同時に合成され、それによって合成に必要な合成ステップの数及び時間が単量体単位の合成ステップの数及び時間と同一であり、（３）合成ステップの削減が、最終的なイムノマー生成物の純度及び収率を向上させる。

修飾ヌクレオシドを取り込む場合には、直線型合成または並列型合成プロトコルのいずれかによる合成の最後に、イムノマーを濃アンモニア溶液で、またはホスホルアミダイト供給業者によって推奨されるようにして簡便に脱保護することができる。生成物であるイムノマーは、好ましくは、逆相ＨＰＬＣによって精製され、脱トリチル化、脱塩及び透析される。

表ＩＩは代表的なイムノマーを示す。別段の記載がない限り、全てのヌクレオチド間結合はホスホロチオエートである。
但し、Ｇ_１は２’−デオキシ−７−デアザグアノシンであり、Ｇ_２は２’−デオキシ−アラビノグアノシンであり、［Ｇ］／［Ｃ］／［Ｕ］は２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドであり、Ｕ_１は２’−デオキシ−Ｕであり、ｏはホスホジエステル結合であり、Ｘはグリセリンリンカーであり、Ｘ_２＝イソブタントリオールリンカーであり、ＹはＣ３−リンカーであり、ｍはシス，トランス−１，３，５−シクロヘキサントリオールリンカーであり、Ｙ_２は１，３−プロパンジオールリンカーであり、Ｙ_３は１，４−ブタンジオールリンカーであり、Ｙ_４は１，５−ペンタンジオールリンカーであり、Ｚは１，３，５−ペンタントリオールリンカーであり、Ｍはシス，シス−１，３，５−シクロヘキサントリオールリンカーである。

免疫チェックポイントとは、自己免疫寛容の維持及び末梢組織の損傷を最小限に抑えるための免疫系応答の程度の調節を担う、免疫系における阻害経路をいう。免疫応答の誘導は、病原体（例えば、細菌、ウイルスまたは真菌）による感染によるもの、または合成免疫アゴニスト（例えば、ＴＬＲ９アゴニスト）の投与によるもののいずれであっても、免疫チェックポイントを上方制御する。しかしながら、腫瘍細胞も免疫系チェックポイントを活性化して、腫瘍組織に対する免疫応答の有効性を低下させることが明らかになっている。代表的なチェックポイント分子としては、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４であり、ＣＤ１５２としても知られる）、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１であり、ＣＤ２７９としても知られる）、プログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１であり、ＣＤ２７４としても知られる）、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３；ＣＤ２２３）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、キラー免疫グロブリン受容体（ＫＩＲ）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー メンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４であり、ＯＸ４０及びＣＤ１３４としても知られる）及びそのリガンドＯＸ４０Ｌ（ＣＤ２５２）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ−１）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＩＤＯ−２）、癌胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１）、Ｂ及びＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡであり、ＣＤ２７２としても知られる）、ならびにＴ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）が挙げられるが、これらに限定はされない。好ましい実施形態において、上記チェックポイントは、ＣＴＬＡ４、ＩＤＯ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１である。好ましい実施形態において、チェックポイントはＣＴＬＡ４である。好ましい実施形態において、チェックポイントはＰＤ−Ｌ１である。好ましい実施形態において、チェックポイントはＩＤＯ−１である。好ましい実施形態において、チェックポイントはＰＤ−１である。

本明細書に開示される方法での使用に対して、任意の好適な免疫チェックポイント阻害剤が企図される。本明細書では、「免疫チェックポイント阻害剤」とは、当該免疫チェックポイント分子の活性を阻害する任意の調節剤をいう。免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫チェックポイント分子結合タンパク質、低分子阻害剤、抗体、抗体誘導体（Ｆａｂフラグメント及びｓｃＦｖを含む）、抗体−薬物複合体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、アプタマー、ペプチド及びペプチド模倣物が挙げられるが、これらに限定はされない。免疫チェックポイント分子の発現及び／または活性を低下させる阻害性核酸もまた、本明細書に開示される方法において用いることができる。一実施形態は、標的遺伝子の発現の妨害または阻害のための低分子抑制性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である。ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２をコードする核酸配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＮＭ＿００５０１８、ＡＦ３４４４２４、ＮＰ＿０７９５１５、及びＮＰ＿０５４８６２に開示される。

一実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤は、１種または複数種の免疫チェックポイントタンパク質の発現または活性を低下させる。別の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、１種または複数種の免疫チェックポイントタンパク質とそれらのリガンドとの間の相互作用を低下させる。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１に対する抗体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１に対するモノクローナル抗体である。他のまたは更なる実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１に対するヒトまたはヒト化抗体である。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１などの１種または複数種の免疫チェックポイントタンパク質の発現または活性を低下させる。別の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を低下させる。代表的な免疫チェックポイント阻害剤としては、抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、ＲＮＡｉ分子（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１ ＲＮＡｉ）、アンチセンス分子（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１アンチセンスＲＮＡ）、優性阻害タンパク質（例えば、優性阻害ＰＤ−Ｌ１タンパク質）、及び低分子阻害剤が挙げられる。抗体としては、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、脱免疫化抗体、及びＩｇ融合タンパク質が挙げられる。代表的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体としてはクローンＥＨ１２が挙げられる。ＰＤ−Ｌ１に対する代表的な抗体としては、ジェネンテック社のＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）、ＢｉｏＸｃｅｌｌ社の抗マウスＰＤ−Ｌ１抗体クローン１０Ｆ．９Ｇ２（カタログ番号ＢＥ０１０１）、ブリストル・マイヤーズスクイブ社の抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９）及びＢＭＳ−９３５５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、マウス抗ＰＤ−Ｌ１クローン２９Ｅ．２Ａ３、ならびにアストラゼネカ社のＭＥＤＩ４７３６が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、以下の特許公開（参照により本明細書に援用される）、ＷＯ２０１３０７９１７４、ＣＮ１０１１０４６４０、ＷＯ２０１００３６９５９、ＷＯ２０１３０５６７１６、ＷＯ２００７００５８７４、ＷＯ２０１００８９４１１、ＷＯ２０１００７７６３４、ＷＯ２００４００４７７１、ＷＯ２００６１３３３９６、ＷＯ２０１３０９９０６、ＵＳ２０１４０２９４８９８、ＷＯ２０１３１８１６３４またはＷＯ２０１２１４５４９３のいずれかに開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。

いくつかの実施形態において、上記ＰＤ−Ｌ１阻害剤はＰＤ−Ｌ１発現の核酸阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、以下の特許公開（参照により本明細書に援用される）、ＷＯ２０１１１２７１８０またはＷＯ２０１１０００８４１の１に開示される。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はラパマイシンである。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ２の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ２に対する抗体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ２に対するモノクローナル抗体である。他のまたは更なる実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ２に対するヒトまたはヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２などの１種または複数種の免疫チェックポイントタンパク質の発現または活性を低下させる。他の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との間の相互作用を低下させる。代表的な免疫チェックポイント阻害剤としては、抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２抗体）、ＲＮＡｉ分子（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２ ＲＮＡｉ）、アンチセンス分子（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２アンチセンスＲＮＡ）、優性阻害タンパク質（例えば、優性阻害ＰＤ−Ｌ２タンパク質）、及び低分子阻害剤が挙げられる。抗体としては、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、脱免疫化抗体、及びＩｇ融合タンパク質が挙げられる。

いくつかの実施形態において、上記ＰＤ−Ｌ２阻害剤はグラクソスミスクライン社のＡＭＰ−２２４（アンプリニューン社）である。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ２阻害剤はｒＨＩｇＭ１２Ｂ７である。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１に対する抗体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１に対するモノクローナル抗体である。他のまたは更なる実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１に対するヒトまたはヒト化抗体である。例えば、米国特許第７，０２９，６７４号、第６，８０８，７１０号、または米国特許出願第２００５０２５０１０６号及び第２００５０１５９３５１号に開示されるＰＤ−１の生物学的活性（またはその配位子）の阻害剤は、本明細書に提供される方法において用いることができる。ＰＤ−１に対する代表的な抗体としては、ＢｉｏＸｃｅｌｌ社の抗マウスＰＤ−１抗体クローンＪ４３（カタログ番号ＢＥ００３３−２）、ＢｉｏＸｃｅｌｌ社の抗マウスＰＤ−１抗体クローンＲＭＰ１−１４（カタログ番号ＢＥ０１４６）、マウス抗ＰＤ−１抗体クローンＥＨ１２、メルク社のＭＫ−３４７５抗マウスＰＤ−１抗体（キートルーダ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ）、及びＡＮＢ０１１として知られるアナプティスバイオ社の抗ＰＤ−１抗体、抗体ＭＤＸ−１ １０６（ＯＮＯ−４５３８）、ブリストル・マイヤーズスクイブ社のヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体ニボルマブ（オプジーボ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６）、アストラゼネカ社のＡＭＰ−５１４、及びＡＭＰ−２２４、ならびにＣｕｒｅＴｅｃｈ Ｌｔｄ．のピディリズマブ（ＣＴ−０１１）が挙げられる。

更なる代表的な抗ＰＤ−１抗体及びそれらの使用方法が、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ， Ｂｌｏｏｄ １ １０（１）： １８６−１９２ （２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １３（６）： １７５７−１７６１ （２００７）、及びＫｏｒｍａｎら、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６号（公開第ＷＯ２００６／１２１１６８Ａ１号）によって記載されており、これらのそれぞれは、明示的に参照により本明細書に援用される。いくつかの実施形態において、上記抗ＰＤ−１抗体は、以下の特許公開（参照により本明細書に援用される）、ＷＯ０１４５５７、ＷＯ２０１１１１０６０４、ＷＯ２００８１５６７１２、ＵＳ２０１２０２３７５２、ＷＯ２０１１１１０６２１、ＷＯ２００４０７２２８６、ＷＯ２００４０５６８７５、ＷＯ２０１０００３６９５９、ＷＯ２０１００２９４３４、ＷＯ２０１２１３５４８、ＷＯ２００２０７８７３１、ＷＯ２０１２１４５４９３、ＷＯ２０１００８９４１１、ＷＯ２００１０１４５５７、ＷＯ２０１３０２２０９１、ＷＯ２０１３０１９９０６、ＷＯ２００３０１１９１１、ＵＳ２０１４０２９４８９８、及びＷＯ２０１０００１６１７のいずれかに開示される抗ＰＤ−１抗体である。

いくつかの実施形態において、上記ＰＤ−１阻害剤はＷＯ２００９１４３３５（参照により本明細書に援用される）に開示されるＰＤ−１結合タンパク質である。

いくつかの実施形態において、上記ＰＤ−１阻害剤はＷＯ２０１３１３２３１７（参照により本明細書に援用される）に開示されるＰＤ−１のペプチド模倣体阻害剤である。

いくつかの実施形態において、上記ＰＤ−１阻害剤はＢｉｏＸＣｅｌｌ社（ニューハンプシャー州ウエストレバノン）の抗マウスＰＤ−１ ｍＡｂ：クローンＪ４３である。

いくつかの実施形態において、上記ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１タンパク質、ＰＤ−Ｌ２タンパク質、またはフラグメント、ならびに特定の悪性腫瘍の治療に対する治験において試験された抗体ＭＤＸ−１ １０６（ＯＮＯ−４５３８）（Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１０ ２８（１９）： ３１６７−７５， Ｅｐｕｂ ２０１０ Ｊｕｎ． １）である。他の遮断抗体は、上記のＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２との間の公知の相互作用のドメインに基づいて、当業者が容易に識別及び調製することができる。例えば、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２のＩｇＶ領域（またはこの領域の一部）に相当するペプチドを、当技術分野で周知の方法を用いて、遮断抗体を発生させるための抗原として用いることができる。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＩＤＯ１の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＩＤＯ１に対する低分子である。代表的なＩＤＯ１に対する低分子としては、インサイト社のＩＮＣＢ０２４３６０（
）、ＮＳＣ−７２１７８２（１−メチル−Ｄ−トリプトファンとしても知られる）、及びブリストル・マイヤーズスクイブ社のＦ００１２８７が挙げられる。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４に対する抗体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４に対するモノクローナル抗体である。他のまたは更なる実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４に対するヒトまたはヒト化抗体である。一実施形態において、上記抗ＣＴＬＡ−４抗体は、抗原提示細胞上に発現されたＣＤ８０（Ｂ７−１）及び／またはＣＤ８６（Ｂ７−２）に対するＣＴＬＡ−４の結合を遮断する。代表的なＣＴＬＡ−４に対する抗体としては、ブリストル・マイヤーズスクイブ社の抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標）としても知られる、ＭＤＸ−０１０、ＢＭＳ−７３４０１６及びＭＤＸ−１０１）、ミリポア社の抗ＣＴＬＡ４抗体、クローン９Ｈ１０、ファイザー社のトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６、チシリムマブ）、及びアブカム社の抗ＣＴＬＡ４抗体クローンＢＮＩ３が挙げられる。

いくつかの実施形態において、上記抗ＣＴＬＡ−４抗体は、以下の特許公開（参照により本明細書に援用される）、ＷＯ２００１０１４４２４、ＷＯ２００４０３５６０７、ＵＳ２００５／０２０１９９４、ＥＰ１２１２４２２Ｂ１、ＷＯ２００３０８６４５９、ＷＯ２０１２１２０１２５、ＷＯ２００００３７５０４、ＷＯ２００９１００１４０、ＷＯ２００６０９６４９、ＷＯ２００５０９２３８０、ＷＯ２００７１２３７３７、ＷＯ２００６０２９２１９、ＷＯ２０１００９７９５９７、ＷＯ２００６１２１６８、及びＷＯ１９９７０２０５７４のいずれかに開示される抗ＣＴＬＡ−４抗体である。更なるＣＴＬＡ−４抗体が、米国特許第５，８１１，０９７号、第５，８５５，８８７号、第６，０５１，２２７号、及び第６，９８４，７２０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ０１／１４４２４号及び第ＷＯ００／３７５０４号、ならびに米国公開第２００２／００３９５８１号及び第２００２／０８６０１４号、及び／または米国特許第５，９７７，３１８号、第６，６８２，７３６号、第７，１０９，００３号、及び第７，１３２，２８１号（参照により本明細書に援用される）に記載される。いくつかの実施形態において、上記抗ＣＴＬＡ−４抗体は、例えば、ＷＯ９８／４２７５２、米国特許第６，６８２，７３６号及び第６，２０７，１５６号、Ｈｕｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９５（１７）： １００６７−１００７１ （１９９８）； Ｃａｍａｃｈｏ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．， ２２（１４５）： Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ． ２５０５ （２００４） （ａｎｔｉｂｏｄｙ ＣＰ−６７５２０６）； Ｍｏｋｙｒ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ５８：５３０１−５３０４ （１９９８）（参照により本明細書に援用される）に記載される抗ＣＴＬＡ−４抗体である。

いくつかの実施形態において、上記ＣＴＬＡ−４阻害剤はＷＯ１９９６０４０９１５に開示されるＣＴＬＡ−４リガンドである。

いくつかの実施形態において、上記ＣＴＬＡ−４阻害剤はＣＴＬＡ−４発現の核酸阻害剤である。例えば、抗ＣＴＬＡ４ ＲＮＡｉ分子は、Ｍｅｌｌｏ及びＦｉｒｅによりＰＣＴ公開第ＷＯ１９９９／０３２６１９号及び第ＷＯ２００１／０２９０５８号、米国公開第２００３／００５１２６３号、第２００３／００５５０２０号、第２００３／００５６２３５号、２００４／２６５８３９、２００５／０１００９１３、２００６／００２４７９８、２００８／００５０３４２、２００８／００８１３７３、２００８／０２４８５７６、及び２００８／０５５４４３；及び／または米国特許第６，５０６，５５９号、第７，２８２，５６４号、第７，５３８，０９５号、ならびに第７，５６０，４３８号（参照により本明細書に援用される）に記載される分子の形態をとっていてもよい。いくつかの例において、上記抗ＣＴＬＡ４ ＲＮＡｉ分子は、Ｔｕｓｃｈｌにより欧州特許第ＥＰ１３０９７２６号（参照により本明細書に援用される）に記載される二本鎖ＲＮＡｉ分子の形態をとる。いくつかの例において、抗ＣＴＬＡ４ ＲＮＡｉ分子は、Ｔｕｓｃｈｌにより米国特許第７，０５６，７０４号及び第７，０７８，１９６号（参照により本明細書に援用される）に記載される二本鎖ＲＮＡｉ分子の形態をとる。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ４阻害剤はＰＣＴ公開第ＷＯ２００４０８１０２１号に記載されるアプタマーである。

また、本発明の抗ＣＴＬＡ４ ＲＮＡｉ分子は、Ｃｒｏｏｋｅにより米国特許第５，８９８，０３１号、第６，１０７，０９４号、第７，４３２，２４９号、及び第７，４３２，２５０号、ならびに欧州出願第ＥＰ０９２８２９０号（参照により本明細書に援用される）に記載されるＲＮＡ分子の形態をとっていてもよい。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３（ＣＤ２２３）の阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３に対する抗体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３に対するモノクローナル抗体である。他のまたは更なる実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３に対するヒトまたはヒト化抗体である。更なる実施形態において、上記ＬＡＧ３に対する抗体は、ＬＡＧ３の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分類ＩＩ分子との相互作用を遮断する。代表的なＬＡＧ３に対する抗体としては、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社の抗Ｌａｇ−３抗体クローンｅＢｉｏＣ９Ｂ７Ｗ（Ｃ９Ｂ７Ｗ）、ＬｉｆｅＳｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社の抗Ｌａｇ３抗体ＬＳ−Ｂ２２３７、Ｉｍｍｕｔｅｐ社のＩＭＰ３２１（ＩｍｍｕＦａｃｔ）、抗Ｌａｇ３抗体ＢＭＳ−９８６０１６、及びＬＡＧ−３キメラ抗体Ａ９Ｈ１２が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記抗ＬＡＧ３抗体は、以下の特許公開（参照により本明細書に援用される）、ＷＯ２０１００１９５７０、ＷＯ２００８１３２６０１、またはＷＯ２００４０７８９２８のいずれかに開示される抗ＬＡＧ３抗体である。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２としても知られる）に対する抗体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３に対するモノクローナル抗体である。他のまたは更なる実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＭ３に対するヒトまたはヒト化抗体である。更なる実施形態において、ＴＩＭ３に対する抗体はＴＩＭ３のガレクチン−９（Ｇａｌ９）との相互作用を遮断する。いくつかの実施形態において、上記抗ＴＩＭ３抗体は、以下の特許公開（参照により本明細書に援用される）、ＷＯ２０１３００６４９０、ＷＯ２０１１５５６０７、ＷＯ２０１１１５９８７７、またはＷＯ２００１１７０５７のいずれかに開示される抗ＴＩＭ３抗体である。別の実施形態において、ＴＩＭ３阻害剤はＷＯ２００９０５２６２３に開示されるＴＩＭ３阻害剤である。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＢ７−Ｈ３に対する抗体である。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＭＧＡ２７１である。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＭＲに対する抗体である。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はリリルマブ（ＩＰＨ２１０１）である。いくつかの実施形態において、ＭＲに対する抗体はＫＩＲのＨＬＡとの相互作用を遮断する。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢまたはＴＮＦＲＳＦ９としても知られる）に対する抗体である。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、ブリストル・マイヤーズスクイブ社）、ＰＦ−０５０８２５６６（抗４−１ＢＢ、ＰＦ−２５６６、ファイザー社）、またはＸｍＡｂ−５５９２（Ｘｅｎｃｏｒ社）である。一実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国出願公開第２００５／００９５２４４号に開示される抗体、発行済み米国特許第７，２８８，６３８号に開示される抗体（２０Ｈ４．９−ＩｇＧ４［１０Ｃ７もしくはＢＭＳ−６６３５１３］または２０Ｈ４．９−ＩｇＧ１［ＢＭＳ−６６３０３１］など）、発行済み米国特許第６，８８７，６７３号に開示される抗体［４Ｅ９またはＢＭＳ−５５４２７１］、発行済み米国特許第７，２１４，４９３号に開示される抗体、発行済み米国特許第６，３０３，１２１号に開示される抗体、発行済み米国特許第６，５６９，９９７号に開示される抗体、発行済み米国特許第６，９０５，６８５号に開示される抗体、発行済み米国特許第６，３５５，４７６号に開示される抗体、発行済み米国特許第６，３６２，３２５号に開示される抗体［１Ｄ８もしくはＢＭＳ−４６９４９２、３Ｈ３もしくはＢＭＳ−４６９４９７、または３Ｅ１］、発行済み米国特許第６，９７４，８６３号に開示される抗体（５３Ａ２など）、あるいは発行済み米国特許第６，２１０，６６９号に開示される抗体（１Ｄ８、３Ｂ８、または３Ｅ１など）である。更なる実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＷＯ２０１４０３６４１２に開示されるものである。別の実施形態において、ＣＤ１３７に対する抗体はＣＤ１３７のＣＤ１３７Ｌとの相互作用を遮断する。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＰＳに対する抗体である。一実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はバビツキシマブである。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ５２に対する抗体である。一実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はアレムツズマブである。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ３０に対する抗体である。一実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はブレンツキシマブ・ベドチンである。別の実施形態において、ＣＤ３０に対する抗体はＣＤ３０のＣＤ３０Ｌとの相互作用を遮断する。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ３３に対する抗体である。一実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はゲムツズマブ・オゾガマイシンである。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ２０に対する抗体である。一実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はイブリツモマブ・チウセタンである。別の実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はオファツムマブである。別の実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はリツキシマブである。別の実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はトシツモマブである。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７としても知られる）に対する抗体である。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤＸ−１１２７（Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）である。別の実施形態において、ＣＤ２７に対する抗体はＣＤ２７のＣＤ７０との相互作用を遮断する。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はＯＸ４０（ＴＮＦＲＳＦ４またはＣＤ１３４としても知られる）に対する抗体である。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＯＸ４０マウスＩｇＧである。別の実施形態において、ＯＸ４０に対する抗体は、ＯＸ４０のＯＸ４０Ｌとの相互作用を遮断する。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤はグルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）に対する抗体である。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＲＸ５１８（ＧＩＴＲ社）である。別の実施形態において、ＧＩＴＲに対する抗体はＧＩＴＲのＧＩＴＲＬとの相互作用を遮断する。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤は誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳであり、ＣＤ２７８としても知られる）に対する抗体である。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＭＥＤＩ５７０（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＬＬＣ）またはＡＭＧ５５７（アムジェン社）である。別の実施形態において、ＩＣＯＳに対する抗体は、ＩＣＯＳのＩＣＯＳＬ及び／またはＢ７−Ｈ２との相互作用を遮断する。

いくつかの実施形態において、上記免疫チェックポイント阻害剤は、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＬＡＩＲ１、ＴＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ、ＤＲ３、ＣＤ２２６、ＣＤ２、またはＳＬＡＭに対する阻害剤である。本明細書の他所に記載されるように、免疫チェックポイント阻害剤は、１種または複数種の、結合タンパク質、免疫チェックポイント分子に結合する抗体（またはそのフラグメントもしくは変異体）、上記免疫チェックポイント分子の発現を下方制御する核酸、または免疫チェックポイント分子に結合する任意の他の分子（すなわち、有機低分子、ペプチド模倣物、アプタマーなど）であってよい。いくつかの例において、ＢＴＬＡの阻害剤（ＣＤ２７２）はＨＶＥＭである。いくつかの例において、ＣＤ１６０の阻害剤はＨＶＥＭである。いくつかの例において、２Ｂ４の阻害剤はＣＤ４８である。いくつかの例において、ＬＡＩＲ１の阻害剤はコラーゲンである。いくつかの例において、ＴＩＧＨＴの阻害剤は、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、またはＣＤ１５５である。いくつかの例において、ＣＤ２８の阻害剤はＣＤ８０またはＣＤ８６である。いくつかの例において、ＬＩＧＨＴの阻害剤はＨＶＥＭである。いくつかの例において、ＤＲ３の阻害剤はＴＬ１Ａである。いくつかの例において、ＣＤ２２６の阻害剤はＣＤ１５５またはＣＤ１１２である。いくつかの例において、ＣＤ２の阻害剤はＣＤ４８またはＣＤ５８である。いくつかの例において、ＳＬＡＭは自己阻害性であり、ＳＬＡＭの阻害剤はＳＬＡＭである。

好ましい実施形態において、上記チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ１、ＩＤＯ１もしくＰＤ−１の阻害剤またはそれらの組み合わせである。好ましい実施形態において、チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ４の阻害剤である。好ましい実施形態において、チェックポイント阻害剤はＩＤＯ−１の阻害剤である。好ましい実施形態において、チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。

本発明に係る方法のいずれかにおいて、上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニスト及び／または上記１種または複数種のチェックポイント阻害剤は、薬学的に許容される担体または希釈剤中に、薬学的に有効な量を患者に送達するために十分な量で含まれる。

本発明に係る方法のいずれかにおいて、上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニスト及び／または１種または複数種のチェックポイント阻害剤の同時投与は、当該疾患の症状または代替マーカーを低減するために有効な投薬量で且つかかる期間、公知の手順を用いて行うことができる。薬学的に有効な量の１種または複数種の本発明の治療用組成物を、単一の治療エピソードとして、個体に対して同時にまたは逐次的に投与することが望ましい場合がある。

本発明に係るいずれかの方法において、上記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニスト及び／または１種または複数種のチェックポイント阻害剤は更に、該ＴＬＲ９アゴニストまたはチェックポイント阻害剤の効果を消失させることのない、当該疾患もしくは疾病の予防または治療に有用な任意の他の薬剤と同時投与、または併用で投与することができる。本発明に係るいずれかの方法において、疾患または疾病の予防または治療に有用な薬剤としては、ワクチン、抗原、抗体、細胞傷害性薬剤、化学療法剤、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＬＲアゴニスト、キナーゼ阻害剤、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、免疫応答の特異性もしくは大きさを増強するためのＤＮＡワクチン及び／またはアジュバント、あるいはサイトカイン、ケモカイン、タンパク質リガンド、トランス活性化因子、ペプチド及び修飾アミノ酸を含むペプチドなどの共刺激分子が挙げられるが、これらに限定はされない。例えば、がんの予防及び／または治療において、化学療法剤またはモノクローナル抗体を、ＴＬＲ９アゴニストもしくはチェックポイント阻害剤と同時投与、または併用で投与してもよいことが企図される。好ましい化学療法剤としては、限定はされないが、ゲムシタビン メトトレキサート、ビンクリスチン、アドリアマイシン、シスプラチン、非糖含有クロロエチルニトロソ尿素、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダカルバジン、タキソール（登録商標）、フラジリン、メグラミンＧＬＡ、バルルビシン、カルマステイン及びポリフェルポザン（ｐｏｌｉｆｅｒｐｏｓａｎ）、ＭＭＩ２７０、ＢＡＹ １２−９５６６、ＲＡＳファメシルトランスフェラーゼ（ｆａｍｅｓｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）阻害剤、ファメシルトランスフェラーゼ（ｆａｍｅｓｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）阻害剤、ＭＭＰ、ＭＴＡ／ＬＹ２３１５１４、ＬＹ２６４６１８／ロメテキソール（Ｌｏｍｅｔｅｘｏｌ）、グラモレック、ＣＩ−９９４、ＴＮＰ−４７０、ハイカムチン／トポテカン、ＰＫＣ４１２、バルスポダール／ＰＳＣ８３３、ノバントロン（登録商標）／ミトロキサントロン、メタレット／スラミン、バスチマスタット、Ｅ７０７０、ＢＣＨ−４５５６、ＣＳ−６８２、９−ＡＣ、ＡＧ３３４０、ＡＧ３４３３、インセル／ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＺＤ０１０１、ＩＳＩ６４１、ＯＤＮ ６９８、ＴＡ ２５１６／マリマスタット、ＢＢ２５１６／マリマスタット、ＣＤＰ ８４５、Ｄ２１６３、ＰＤ１８３８０５、ＤＸ８９５１ｆ、レモナールＤＰ ２２０２、ＦＫ ３１７、イマチニブメシレート／グリベック（登録商標）、ピシバニール／ＯＫ−４３２、ＡＤ ３２／バルルビシン、メタストロン（登録商標）／ストロンチウム誘導体、テモダール／テモゾロミド、エバセト／リポソーム化ドキソルビシン、イエウタキサン／プラクリタキセル（Ｐｌａｃｌｉｔａｘｅｌ）、タキソール（登録商標）／パクリタキセル、ゼローダ／カペシタビン、フルツロン／ドキシフルリジン、シクロパックス／経口パクリタキセル、経口タキソイド、ＳＰＵ−０７７／シスプラチン、ＨＭＲ １２７５／フラボピリドール、ＣＰ−３５８（７７４）／ＥＧＦＲ、ＣＰ−６０９（７５４）／ＲＡＳ癌遺伝子阻害剤、ＢＭＳ−１８２７５１／経口白金剤、ＵＦＴ（商標）（テガフール／ウラシル）、エルガミゾール（登録商標）／レバミゾール、エニルウラシル／７７６Ｃ８５／５ＦＵ増強剤、カンプト／レバミゾール、カンプトサール（登録商標）／イリノテカン、Ｔｕｍｏｄｅｘ／Ｒａｌｉｔｒｅｘｅｄ、ロイスタチン（登録商標）／クラドリビン、パクセクス（Ｐａｘｅｘ）／パクリタキセル、ドキシル（登録商標）／リポソーム化ドキソルビシン、ケリックス／リポソーム化ドキソルビシン、フルダラ（登録商標）／フルダラビン、ファルモルビシン／エピルビシン、デポサイト（登録商標）、ＺＤ１８３９、ＬＵ ７９５５３／ビス−ナフタルイミド、ＬＵ １０３７９３／ドラスタイン、カエティクス（Ｃａｅｔｙｘ）／リポソーム化ドキソルビシン、ゲムザール（登録商標）／ゲムシタビン、ＺＤ ０４７３／アノルメッド（Ａｎｏｒｍｅｄ）（登録商標）、ＹＭ １１６、ヨウ素シード、ＣＤＫ４及びＣＤＫ２阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｄ４８０９／デキシフォサミド（Ｄｅｘｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、イフェス（Ｉｆｅｘ）／メスネクス（ＭＥＳＮＥＸ）（登録商標）／イホスファミド、ビューモン（ＶＵＭＯＮ）（登録商標）／テニポシド、パラプラチン（登録商標）／カルボプラチン、プランチノール（Ｐｌａｎｔｉｎｏｌ）／シスプラチン、ベプシド／エトポシド、ＺＤ ９３３１、タキソテール（登録商標）／ドセタキセル、グアニンアラビノシドのプロドラッグ、タキサン類似体、ニトロソ尿素、メルファラン及びシクロホスファミドなどのアルキル化剤、アミノグルテチミド、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クロランブシル、シタラビンＨＣｌ、ダクチノマイシン、ダウノルビシンＨＣｌ、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム、エトポシド（ＶＰ１６−２１３）、フロクスウリジン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルタミド、ヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバミド）、イホスファミド、インターフェロンアルファ−２ａ、アルファ−２ｂ、酢酸ロイプロリド（ＬＨＲＨ−放出因子類似体）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミンＨＣｌ（ナイトロジェンマスタード）、メルカプトプリン、メスナ、ミトタン（ｏ．ｐ’−ＤＤＤ）、ミトキサントロンＨＣｌ、オクトレオチド、プリカマイシン、プロカルバジンＨＣｌ、ストレプトゾシン、クエン酸タモキシフェン、チオグアニン、チオテパ、硫酸ビンブラスチン、アムサクリン（ｍ−ＡＭＳＡ）、アザシチジン、エリスロポエチン、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、インターロイキン２、ミトグアゾン（メチル−ＧＡＧ、メチルグリオキサールビス−グアニルヒドラゾン、ＭＧＢＧ）、ペントスタチン（２’デオキシコホルマイシン）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、テニポシド（ＶＭ−２６）ならびに硫酸ビンデシンが挙げられる。好ましいモノクローナル抗体としては、パノレックス（Ｐａｎｏｒｅｘ）（登録商標）（グラクソ・ウエルカム社）、リツキサン（登録商標）（アイデック／ジェネンテック／ホフマン・ラロシュ社）、マイロターグ（登録商標）（ワイス社）、キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標）（ミレニアム社）、ゼヴァリン（登録商標）（アイデック社及びシェーリングＡＧ）、ベキサー（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標）（Ｃｏｒｉｘａ／ＧＳＫ社）、エルビタックス（登録商標）（イムクローン／ＢＭＳ社）、アバスチン（登録商標）（ジェネンテック社） ハーセプチン（登録商標）（ジェネンテック／ホフマン・ラロシュ社）、タルセバ（登録商標）（ＯＳＩファーマスーティカルス／ジェネンテック社）が挙げられるが、これらに限定はされない。

以下の実施例は本発明の特定の好ましい実施形態を更に説明することを意図するものであり、如何なる形においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

実施例１：イムノマーの合成
本発明に係る化学物質は、自動ＤＮＡ合成装置（ＯｌｉｇｏＰｉｌｏｔ ＩＩ、ＡＫＴＡ、（アマシャム）及び／またはＥｘｐｅｄｉｔｅ ８９０９（アプライドバイオシステム））を用いて、図１及び２に概略を示した直線型合成または並列型合成手順に従って、１μｍｏｌ〜０．１ｍＭの規模で合成した。

５’−ＤＭＴ ｄＡ、ｄＧ、ｄＣ及びＴホスホルアミダイトは、プロリゴ社（コロラド州ボルダー）から購入した。５’−ＤＭＴ ７−デアザ−ｄＧ及びａｒａＧホスホルアミダイトはケムジェンズ社（マサチューセッツ州ウィルミントン）から入手した。ジＤＭＴ−グリセリンリンカー固体支持体はケムジェンズ社から入手した。１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−オキソ−７−デアザ−８−メチル−プリンアミダイトはグレンリサーチ社（バージニア州スターリング）から入手し、２’−Ｏ−メチルリボヌクレオシドアミダイトはプロメガ社（カリフォルニア州オビスポ）から入手した。本発明に係る全ての化合物はホスホロチオエート骨格修飾物であった。

全てのヌクレオシドホスホルアミダイトは^３１Ｐ及び^１Ｈ ＮＭＲスペクトルによってキャラクタライズした。修飾ヌクレオシドは、供給業者によって推奨された標準的なカップリングサイクルを用いて特定の部位に組み込んだ。合成後、濃水酸化アンモニウムを用いて化合物を脱保護し、逆相ＨＰＬＣ、脱トリチル化、続いて透析により精製した。ナトリウム塩の形態の精製した化合物を使用前に凍結乾燥した。純度はＣＧＥ及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによって調べた。内毒素レベルはＬＡＬ試験によって測定し、１．０ＥＵ／ｍｇ未満であった。

実施例２：Ａ２０リンパ腫モデルにおける皮下投与と比較したＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内注入
ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝１０）の右側腹部に、３×１０^６のＡ２０細胞を皮下注入により移植した。８日目に、２．５ｍｇ／ｋｇのＩＭＯ−４の腫瘍内（ｉ．ｔ．）または皮下（ｓ．ｃ．）注入のいずれかによって治療を開始した。８日目、１０日目、１２日目及び１４日目にＩＭＯ−４を与えた。プラセボ（ＰＢＳ）対照及びＩＭＯ−４により治療した腫瘍を有するマウス由来の試料を、腫瘍移植後２１日目に採取した。図３Ａ及び３Ｂに示すように、腫瘍内投与したＩＭＯ−４は強力な抗腫瘍活性及びＣＤ３＋ ＴＩＬの浸潤を誘導した。腫瘍内投与したＩＭＯ−４はまた、皮下投与と比較して、腫瘍チェックポイント発現を調節し、それによって１種または複数種のチェックポイント阻害剤との併用に対して腫瘍微小環境を感作した（データは示さず）。

実施例３：Ａ２０リンパ腫モデルにおけるＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内注入
ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝１０）の左右の側腹部に、３×１０^６のＣＴ２６細胞を皮下注入により移植した。８日目に、２．５ｍｇ／ｋｇのＩＭＯ−４を用いた左側腹部における腫瘍内注入によって治療を開始した。８日目、１０日目、１２日目及び１４日目にＩＭＯ−４を与えた。プラセボ（ＰＢＳ）対照及びＩＭＯ−４により治療した腫瘍を有するマウス由来の試料を、腫瘍移植後２１日目に採取した。図４に示すように、腫瘍内投与したＩＭＯ−４は治療した腫瘍小結節及び遠隔腫瘍小結節の両方において強力な抗腫瘍活性を誘導した。腫瘍内投与したＩＭＯ−４はまた、腫瘍チェックポイント発現を調節し、それによって１種または複数種のチェックポイント阻害剤との併用に対して腫瘍微小環境を感作した（データは示さず）。

実施例４：ＣＴ２６結腸癌モデルにおけるＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内注入
ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝９）の左右の側腹部に、２×１０^６のＣＴ２６細胞を皮下注入により移植した。７日目に、２．５ｍｇ／ｋｇのＩＭＯ−４を用いた左側腹部における腫瘍内注入によって治療を開始した。７日目、９日目、１１日目、１３日目及び１５日目にＩＭＯ−４を与えた。プラセボ（ＰＢＳ）対照及びＩＭＯ−４により治療した腫瘍を有するマウス由来の試料を、腫瘍移植後２７日目に採取した。図５に示すように、腫瘍内投与したＩＭＯ−４は治療した腫瘍小結節及び遠隔腫瘍小結節の両方において強力な抗腫瘍活性を誘導した。腫瘍内投与したＩＭＯ−４はまた、腫瘍チェックポイント発現を調節し、それによって１種または複数種のチェックポイント阻害剤との併用に対して腫瘍微小環境を感作した（データは示さず）。

実施例５：Ｂ１６黒色腫モデルにおけるＴＬＲ９アゴニストの腫瘍内注入
ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝９）の左右の側腹部に、１×１０^６のＢ１６細胞を皮下注入により移植した。７日目に、２．５ｍｇ／ｋｇのＩＭＯ−４を用いた左側腹部における腫瘍内注入によって治療を開始した。７日目、９日目、１１日目、１３日目及び１５日目にＩＭＯ−４を与えた。プラセボ（ＰＢＳ）対照及びＩＭＯ−４により治療した腫瘍を有するマウス由来の試料を、腫瘍移植後の２２日目に採取した。図６に示すように、腫瘍内投与したＩＭＯ−４は治療した腫瘍小結節及び遠隔腫瘍小結節の両方において強力な抗腫瘍活性を誘導した。腫瘍内投与したＩＭＯ−４はまた、腫瘍チェックポイント発現を調節し、それによって１種または複数種のチェックポイント阻害剤との併用に対して腫瘍微小環境を感作した（データは示さず）。

実施例６：治療した腫瘍及び肺転移に対するＴＬＲ９アゴニストとチェックポイント阻害剤との併用療法
ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝９）の右側腹部に、２×１０^７のＣＴ２６細胞を皮下注入により移植した。次いで、肺転移を生じさせるために、マウスに３×１０^６のＣＴ２６細胞を静脈内注入した。治療を５日目に開始した。２．５ｍｇ／ｋｇのＩＭＯ−４を右側腹部のＣＴ２６固形腫瘍に腫瘍内投与し、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４ ｍＡｂを腹腔内（ｉ．ｐ．）注入によって投与した。５日目、６日目、８日目及び９日目に、ＩＭＯ−４または抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂのいずれかを単独で与えるか、またはこれらを同時投与した。ＰＢＳ対照、ＩＭＯ−４、抗ＣＴＬＡ−４ ｍＡｂ、またはＩＭＯ−４及び抗ＣＴＬＡ−４ ｍＡｂで治療した、腫瘍を有するマウスの肺及び脾臓由来のＴ細胞を採取した。図７〜９は、ＩＭＯ−４及び抗ＣＴＬＡ−４ ｍＡｂの直接治療した腫瘍及び全身性肺転移に対する効果を示す。

図７及び８に示すように、ＩＭＯ−４と抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂとの併用療法は、ＩＭＯ−４または抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ単独に対して腫瘍増殖の阻害を向上させた。図９に示すように、全身性肺転移部位中に存在するβ−ｇａｌに対する細胞傷害性Ｔ細胞は、いずれかの単独療法のみと比較して劇的に増加した（ｐ＜０．０１）。

実施例７：治療した腫瘍及び遠隔腫瘍に対するＴＬＲ９アゴニストとチェックポイント阻害剤との併用療法
ＢＡＬＢ／ｃマウス（群当たりｎ＝８）の右側腹部（腫瘍１）及び左側腹部（腫瘍２）に、１×１０^７のマウス結腸癌ＣＴ２６細胞を皮下注入により移植した。腫瘍容積が２００〜３００ｍｍ^３に達した７日目に治療を開始した。７日目、８日目、１１日目及び１２日目に計４回、２．５ｍｇ／ｋｇのＩＭＯ−４（１００μｌのＰＢＳ中に５０μｇ）を右側の腫瘍小結節に腫瘍内注入し、抗ＰＤ−１ ｍＡｂ（１０ｍｇ／ｋｇ、２００μｇ／マウス）を腹腔内注入によって、単独で投与するかまたは同時投与するかのいずれかを行った。腫瘍結節を１４日目に採取した。

図１０に示すように、ＩＭＯ−４に加えて抗ＰＤ−１ ｍＡｂを単一の腫瘍に腫瘍内注入すると、局所腫瘍（図１０Ａ）及び遠隔腫瘍（図１０Ｂ）の両方に対して強力な抗腫瘍効果を生じる。図１１は、ＩＭＯ−４が腫瘍組織中へのＴリンパ球の浸潤を増加させることを示す。ＰＢＳ（ビヒクル）を注入したマウス由来の正常組織に隣接する腫瘍組織中にはＣＤ３＋細胞は僅かにしか存在しない一方で、ＩＭＯ−４または抗ＰＤ−１ ｍＡｂで治療したマウス由来の腫瘍組織には多数のＣＤ＋３細胞が存在する。但し、ＩＭＯ−４とＣＴＬＡ−４ ｍＡｂとの併用治療を受けたマウス由来の腫瘍中に最も多くのＣＤ３＋細胞が存在する。

実施例８：治療した腫瘍及び全身性肺転移に対するＴＬＲ９アゴニストとチェックポイント阻害剤との併用療法
ＢＡＬＢ／ｃマウスの右側腹部に、１×１０^７のＢ１６．Ｆ１０細胞を皮下注入により移植した。次いで、肺転移を生じさせるために、マウスに２×１０^６のＢ１６．Ｆ１０細胞を静脈内注入した。５日目に治療を開始した。５ｍｇ／ｋｇのＩＭＯ−４を右側腹部のＢ１６固形腫瘍に腫瘍内投与し、１５ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１ ｍＡｂを腹腔内（ｉ．ｐ．）注入によって投与した。５日目、６日目、７日目、８日目、及び９日目に、ＩＭＯ−４または抗ＰＤ−１ ｍＡｂのいずれかを単独で与えるか、またはこれらを同時投与した。対照、ＩＭＯ−４、抗ＰＤ−１ ｍＡｂ、またはＩＭＯ−４及び抗ＰＤ−１ ｍＡｂで治療した、腫瘍を有するマウス由来の試料を採取した。図１２及び１３は、ＩＭＯ−４及び抗ＰＤ−１ ｍＡｂの直接治療した腫瘍及び全身性肺転移に対する効果を示す。

実施例９：治療した腫瘍及び全身性肺転移に対するＴＬＲ９アゴニストとチェックポイント阻害剤との併用療法
ＢＡＬＢ／ｃマウスの右側腹部に、１×１０^７のＣＴ２６細胞を皮下注入により移植した。次いで、肺転移を生じさせるために、マウスに３×１０^６のＣＴ２６細胞を静脈内注入した。４日目に治療を開始した。２．５ｍｇ／ｋｇのＩＭＯ−４を右側腹部の固形腫瘍に腫瘍内投与し、７５ｍｇ／ｋｇの抗ＩＤＯ１阻害剤を経口投与（ｐ．ｏ．）した。４日目、５日目、７日目、及び８日目に、ＩＭＯ−４またはＩＤＯ１阻害剤のいずれかを単独で与えるか、またはこれらを同時投与した。抗ＩＤＯ１は２回投与した。対照、ＩＭＯ−４、抗ＩＤＯ１阻害剤、またはＩＭＯ−４及び抗ＩＤＯ１阻害剤で治療した、腫瘍を有するマウス由来の試料を採取した。図１４〜１７は、ＩＭＯ−４及び抗ＩＤＯ１阻害剤の直接治療した腫瘍及び全身性肺転移に対する効果を示す。

等価物
上述の発明は、明確さ及び理解を目的としてある程度詳細に記載してきたが、本開示を読めば、本発明及び添付の特許請求の範囲の真の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細において、種々の変更がなされ得ることが当業者によって認識されよう。

Claims (25)

1. １種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと１種または複数種のチェックポイント阻害剤との同時投与を含み、前記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストが腫瘍内投与される、患者のがんの治療方法。
2. 前記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと前記１種または複数種のチェックポイント阻害剤とがそれぞれ薬学上有効な量で投与される、請求項１に記載の方法。
3. 前記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストが、前記１種または複数種のチェックポイント阻害剤が前記患者に投与される前に投与される、請求項２に記載の方法。
4. 前記ＴＬＲ９アゴニストがイムノマーである、請求項１に記載の方法。
5. 前記１種または複数種のチェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＫＩＲ、ＯＸ４０、ＩｇＧ、ＩＤＯ−１、ＩＤＯ−２、ＣＥＡＣＡＭ１、ＴＮＦＲＳＦ４、ＢＴＬＡ、ＯＸ４０Ｌ、及びＴＩＭ３からなる群より選択される免疫チェックポイントまたはそれらの組み合わせを標的とする、請求項１に記載の方法。
6. 前記１種または複数種のチェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−１からなる群より選択される免疫チェックポイントまたはそれらの組み合わせを標的とする、請求項５に記載の方法。
7. 前記イムノマーが、５’−ＴＣＴＧＡＣＧ_１ＴＴＣＴ−Ｘ−ＴＣＴＴＧ_１ＣＡＧＴＣＴ−５’、５’−ＴＣＴＧＴＣＧ_１ＴＴＣＴ−Ｘ−ＴＣＴＴＧ_１ＣＴＧＴＣＴ−５’、５−ＴＣＧ_１ＴＣＧ_１ＴＴＣＴＧ−Ｘ−ＧＴＣＴＴＧ_１ＣＴＧ_１ＣＴ−５’、５−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１−Ｘ−Ｇ_１ＣＴＴＧ_１ＣＡＡＧ_１ＣＴ−５’、５−ＣＴＧＴＣｏＧ_２ＴＴＣＴＣ−Ｘ−ＣＴＣＴＴＧ_２ｏＣＴＧＴＣ−５’、５−ＣＴＧＴＣＧ_２ＴＴＣＴＣｏ−Ｘ−ｏＣＴＣＴＴＧ_２ＣＴＧＴＣ−５’、５’−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１−Ｘ−ＴＣＴＴＧ_２ＣＴＧＴＣＴ−５’、５−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１−Ｙ−ＧＡＣＡＧ_１ＣＴＧＴＣＴ−５’、５−ＣＡＧＴＣＧ_２ＴＴＣＡＧ−Ｘ−ＧＡＣＴＴＧ_２ＣＴＧＡＣ−５’、５−ＣＡＧＴＣＧ_１ＴＴＣＡＧ−Ｘ−ＧＡＣＴＴＧ_１ＣＴＧＡＣ−５’、５’−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣｏ［Ｇ］−Ｚ−［Ｇ］ｏＣＴＴＧ_１ＣＡＡＧ_１ＣＴ−５’、５’−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１−Ｙ_２−ＴＣＴＴＧ_１ＣＴＧＴ［Ｃ］ＴＴＧ_１ＣＴ−５’、５’−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１−Ｙ_２−ＴＣＴＴＧ_１ＣＴＧ［Ｕ］ＣＴ−５’、５’−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴｏＴＣｏ［Ｇ］−ｍ−［Ｇ］ｏＣＴｏＴＧ_１ＣＡＡＧ_１ＣＴ−５’、５’−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣｏ［Ｇ］−Ｙ_３−ＧＡＣＴＴＧ_２ＣＴＧＡＣ−５’、５’−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１−Ｙ_４−ＴＧＴＴＧ_１ＣＴＧＴ［Ｃ］ＴＴＧ_１ＣＴ−５’、５’−ＴＣＧ_２ＴＣＧ_２ＴＴＵ_１Ｙ−Ｍ−ＹＵ_１ＴＴＧ_２ＣＴＧ_２ＣＴ−５’、及び５’−ＣＡＧＴＣＧ_２ＴＴＣＡＧ−Ｙ_３−ＴＣＴＴＧ_１ＣＴＧＴＣＴ−５’からなる群より選択され、但し、Ｇ_１は２’−デオキシ−７−デアザグアノシンであり、Ｇ_２は２’−デオキシ−アラビノグアノシンであり、［Ｇ］／［Ｃ］／［Ｕ］は２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドであり、Ｕ_１は２’−デオキシ−Ｕであり、ｏはホスホジエステル結合であり、Ｘはグリセリンリンカーであり、ＹはＣ３−リンカーであり、ｍはシス，トランス−１，３，５−シクロヘキサントリオールリンカーであり、Ｙ_２は１，３−プロパンジオールリンカーであり、Ｙ_３は１，４−ブタンジオールリンカーであり、Ｙ_４は１，５−ペンタンジオールリンカーであり、Ｚは１，３，５−ペンタントリオールリンカーであり、Ｍはシス，シス−１，３，５−シクロヘキサントリオールリンカーである、請求項４に記載の方法。
8. 前記イムノマーが配列５−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１−Ｘ−Ｇ_１ＣＴＴＧ_１ＣＡＡＧ_１ＣＴ−５を含み、但し、Ｇ_１は２’−デオキシ−７−デアザグアノシンであり、Ｘはグリセリンリンカーである、請求項７に記載の方法。
9. がんが、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、毛状細胞白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、多発性骨髄腫、神経膠腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、癌腫、黒色腫、肉腫、神経膠腫、皮膚がん、口腔がん、消化管がん、結腸がん、胃がん、気道がん（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮頚がん、膀胱がん、膵臓がん、骨がん、肝臓がん、胆嚢がん、腎臓がん及び精巣がんからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
10. 前記がんが黒色腫である、請求項９に記載の方法。
11. １種または複数種のＴＬＲ９アゴニスト、ＩＤＯ１のチェックポイント阻害剤、及び１種または複数種の更なるチェックポイント阻害剤の同時投与を含み、前記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストが腫瘍内投与される、患者のがんの治療方法。
12. 前記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストと前記１種または複数種のチェックポイント阻害剤とがそれぞれ薬学上有効な量で投与される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記１種または複数種のＴＬＲ９アゴニストが、前記ＩＤＯ１のチェックポイント阻害剤及び前記１種または複数種の更なるチェックポイント阻害剤が前記患者に投与される前に投与される、請求項１２に記載の方法。
14. 前記ＴＬＲ９アゴニストがイムノマーである、請求項１１に記載の方法。
15. 前記１種または複数種の更なるチェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＫＩＲ、ＯＸ４０、ＩｇＧ、ＩＤＯ−２、ＣＥＡＣＡＭ１、ＴＮＦＲＳＦ４、ＢＴＬＡ、ＯＸ４０Ｌ、及びＴＩＭ３からなる群より選択される免疫チェックポイントまたはそれらの組み合わせを標的とする、請求項１１に記載の方法。
16. 前記１種または複数種のチェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−１からなる群より選択される免疫チェックポイントまたはそれらの組み合わせを標的とする、請求項１５に記載の方法。
17. 前記イムノマーが、５’−ＴＣＴＧＡＣＧ_１ＴＴＣＴ−Ｘ−ＴＣＴＴＧ_１ＣＡＧＴＣＴ−５’、５’−ＴＣＴＧＴＣＧ_１ＴＴＣＴ−Ｘ−ＴＣＴＴＧ_１ＣＴＧＴＣＴ−５’、５−ＴＣＧ_１ＴＣＧ_１ＴＴＣＴＧ−Ｘ−ＧＴＣＴＴＧ_１ＣＴＧ_１ＣＴ−５’、５−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１−Ｘ−Ｇ_１ＣＴＴＧ_１ＣＡＡＧ_１ＣＴ−５’、５−ＣＴＧＴＣｏＧ_２ＴＴＣＴＣ−Ｘ−ＣＴＣＴＴＧ_２ｏＣＴＧＴＣ−５’、５−ＣＴＧＴＣＧ_２ＴＴＣＴＣｏ−Ｘ−ｏＣＴＣＴＴＧ_２ＣＴＧＴＣ−５’、５’−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１−Ｘ−ＴＣＴＴＧ_２ＣＴＧＴＣＴ−５’、５−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１−Ｙ−ＧＡＣＡＧ_１ＣＴＧＴＣＴ−５’、５−ＣＡＧＴＣＧ_２ＴＴＣＡＧ−Ｘ−ＧＡＣＴＴＧ_２ＣＴＧＡＣ−５’、５−ＣＡＧＴＣＧ_１ＴＴＣＡＧ−Ｘ−ＧＡＣＴＴＧ_１ＣＴＧＡＣ−５’、５’−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣｏ［Ｇ］−Ｚ−［Ｇ］ｏＣＴＴＧ_１ＣＡＡＧ_１ＣＴ−５’、５’−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１−Ｙ_２−ＴＣＴＴＧ_１ＣＴＧＴ［Ｃ］ＴＴＧ_１ＣＴ−５’、５’−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１−Ｙ_２−ＴＣＴＴＧ_１ＣＴＧ［Ｕ］ＣＴ−５’、５’−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴｏＴＣｏ［Ｇ］−ｍ−［Ｇ］ｏＣＴｏＴＧ_１ＣＡＡＧ_１ＣＴ−５’、５’−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣｏ［Ｇ］−Ｙ_３−ＧＡＣＴＴＧ_２ＣＴＧＡＣ−５’、５’−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１−Ｙ_４−ＴＧＴＴＧ_１ＣＴＧＴ［Ｃ］ＴＴＧ_１ＣＴ−５’、５’−ＴＣＧ_２ＴＣＧ_２ＴＴＵ_１Ｙ−Ｍ−ＹＵ_１ＴＴＧ_２ＣＴＧ_２ＣＴ−５’、及び５’−ＣＡＧＴＣＧ_２ＴＴＣＡＧ−Ｙ_３−ＴＣＴＴＧ_１ＣＴＧＴＣＴ−５’からなる群より選択され、但し、Ｇ_１は２’−デオキシ−７−デアザグアノシンであり、Ｇ_２は２’−デオキシ−アラビノグアノシンであり、［Ｇ］／［Ｃ］／［Ｕ］は２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドであり、Ｕ_１は２’−デオキシ−Ｕであり、ｏはホスホジエステル結合であり、Ｘはグリセリンリンカーであり、ＹはＣ３−リンカーであり、ｍはシス，トランス−１，３，５−シクロヘキサントリオールリンカーであり、Ｙ_２は１，３−プロパンジオールリンカーであり、Ｙ_３は１，４−ブタンジオールリンカーであり、Ｙ_４は１，５−ペンタンジオールリンカーであり、Ｚは１，３，５−ペンタントリオールリンカーであり、Ｍはシス，シス−１，３，５−シクロヘキサントリオールリンカーである、請求項１４に記載の方法。
18. 前記イムノマーが配列５−ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１−Ｘ−Ｇ_１ＣＴＴＧ_１ＣＡＡＧ_１ＣＴ−５を含み、但し、Ｇ_１は２’−デオキシ−７−デアザグアノシンであり、Ｘはグリセリンリンカーである、請求項１７に記載の方法。
19. がんが、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、毛状細胞白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、多発性骨髄腫、神経膠腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、癌腫、黒色腫、肉腫、神経膠腫、皮膚がん、口腔がん、消化管がん、結腸がん、胃がん、気道がん（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮頚がん、膀胱がん、膵臓がん、骨がん、肝臓がん、胆嚢がん、腎臓がん及び精巣がんからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
20. 前記がんの治療が更なる抗がん剤を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
21. 前記更なる抗がん剤が、化学療法剤または放射線療法の中から選択される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記化学療法剤が、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される、請求項２１に記載の方法。
23. 前記がんの治療が更なる抗がん剤を投与することを更に含む、請求項１１に記載の方法。
24. 前記更なる抗がん剤が、化学療法剤または放射線療法の中から選択される、請求項２３に記載の方法。
25. 前記化学療法剤が、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される、請求項２４に記載の方法。