JP2016041699A - 抗ウイルス性化合物を調製するための方法 - Google Patents

Abstract

【課題】Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に由来する肝臓障害の進行を防止するための治療用組成物（ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５ａ阻害剤、インターフェロン剤、リバビリン及び抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤との組合せで使用される新規化合物を含む医薬組成物）及び該化合物の製造方法の提供。
【解決手段】下記式（４）の化合物、その誘導体、若しくはその塩。

【選択図】なし

Description

本開示は、（ａ）とりわけ、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の抑制に有用な化合物およびその塩を調製するための方法、（ｂ）前記化合物および塩の調製に有用な中間体、（ｃ）前記化合物または塩を含む医薬組成物、ならびに（ｄ）上記組成物の使用方法を対象とする。

Ｃ型肝炎は、ＨＣＶと呼ばれる肝臓指向性のウイルスによって引き起こされる血液感染性、伝染性、ウイルス性疾患である。少なくとも６つの異なる遺伝子型（各遺伝子型の中にはいくつかの亜型を含む）が今までに知られている。北アメリカにおいてはＨＣＶ遺伝子型１ａ、続いてＨＣＶ遺伝子型１ｂ、２ａ、２ｂおよび３ａが優位である。アメリカ合衆国においてはＨＣＶ遺伝子型１、２および３が最も一般的であり、約８０％のＣ型肝炎患者がＨＣＶ遺伝子型１を有する。ヨーロッパにおいてはＨＣＶ遺伝子型１ｂ、続いてＨＣＶ遺伝子型２ａ、２ｂ、２ｃおよび３ａが優位である。アフリカにおいては、ほとんどＨＣＶ遺伝子型４および５のみが見出されている。以下で論じるように、患者のＨＣＶ遺伝子型は、患者の治療に対する潜在的な応答およびかかる治療の所要の持続期間を判定するのに臨床的に重要である。

ＨＣＶ感染は、肝臓の炎症（肝炎）を引き起こす可能性があり、この肝炎は無症状ではあることが多いが、続いて起こる慢性肝炎は、肝硬変（肝臓の線維性瘢痕）、肝臓癌および／または肝不全を引き起こす可能性がある。世界保健機関は、世界で約１億７千万の人々がＨＣＶに慢性的に感染しており、地球全体では毎年約３百万から約４百万の人々が新たに感染しているものと推定している。疾病対策予防センターによれば、米国においては約４百万の人々がＨＣＶに感染している。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）との同時感染はよく見られ、ＨＩＶ陽性の人口の中でのＨＣＶ感染の割合はより高い。

ウイルスを自然に取り除くわずかな機会はあるが、慢性Ｃ型肝炎の大多数の患者は、治療しないでそれを取り除くことはできない。治療のための目安としては、典型的には、立証されたＨＣＶ感染および持続する異常な肝臓機能検査が挙げられる。Ｃ型肝炎を治療するために主として使用される治療法には、単独療法（インターフェロン剤−「通常の」または長期間効果のあるペグ化されたインターフェロンのいずれかを使用する）と併用療法（インターフェロン剤およびリバビリンを使用）の２つが存在する。血流中に注入されるインターフェロンは、ＨＣＶに対する免疫反応を強化することによって作用し、経口で摂取されるリバビリンはＨＣＶ複製を阻止することによって作用するものと考えられる。単独で摂取されるリバビリンはＨＣＶのレベルを効果的に抑えないが、インターフェロン／リバビリンの組合せはインターフェロン単独よりもっと効果的である。一般的に、Ｃ型肝炎は、ペグ化されたインターフェロンαおよびリバビロンの組合せによってＨＣＶ遺伝子型に応じて２４週または４８週にわたって治療される。

治療の目標は、持続さウイルス応答である−−治療が完了した後でＨＣＶが血液中に測定できないことを意味する。ペグ化されたインターフェロンαとリバビリンとの組合せによる治療の後には、ＨＣＶ遺伝子型２および３を有する人々では２４週間の治療で約７５％以上の、ＨＣＶ遺伝子型１を有する人々では４８週間の治療で約５０％の、ＨＣＶ遺伝子型４を有する人々では４８週間の治療で約６５％の持続治癒率（持続ウイルス応答）がみられる。

インターフェロンおよびリバビリンはいずれも多数の副作用を有するため、治療は、特に薬物またはアルコールの乱用の前歴を有する者にとっては、肉体的にきついものであり得る。普通のインターフェロンと関連する副作用としては、インフルエンザに似た症状、過労、吐き気、食欲不振、甲状腺疾患、高血糖、脱毛および注射部位の皮膚反応が挙げられる。可能性のある重篤なインターフェロンと関連する副作用としては、精神病（例えば、自殺行動）、心臓の不具合（例えば、心臓麻痺、低血圧）、その他の内臓器官の損傷、血液の不具合（例えば、血球数の危険なほどの低下）および新たなもしくは悪化する自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ）が挙げられる。リバビリンと関連する副作用としては、貧血、疲労、易刺激性、皮疹、鼻閉、副鼻腔炎および咳が挙げられる。リバビリンは、また、先天性欠損を引き起こすことがあり得、そのため女性患者および男性患者の女性配偶者の妊娠は、治療中およびその後６ヶ月にわたって避けなければならない。

患者によっては、上で述べた重篤な副作用の故に治療を完了せず、他の患者（無応答者）は治療を行っても無視できないほどのＨＣＶレベルを有し続け、さらに他の患者（再発患者）は、治療中にウイルスを取り除いたように見えるが、治療計画が終了した後しばらくしてウイルスは戻る。したがって、Ｃ型肝炎に由来する肝臓障害の進行を防止するための治療の別の組成物および方法（インターフェロン剤および／またはリバビリンとの組合せでまたはそれらの代わりに使用される）に対する必要性が引き続き存在する。本開示は、１つのかかる化合物−Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ））−およびその塩を調製するための方法を提供する。

本開示は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ））またはその塩を調製するための方法（前記方法は、スルホン酸塩（化合物（５））のスルホンアミド化を含む。）を対象とする。

本開示は、また、上記の方法によって調製された化合物（Ａ）およびその塩を対象とする。

本開示は、また、上記の方法によって調製された化合物（Ａ）およびそれのカリウムまたはナトリウム塩を対象とする。

本開示は、また、化合物（５）を調製するための方法を対象とする。

本開示は、また、化合物（４）を対象とする。

本開示は、また、化合物（４）を調製するために有用なさまざまな中間体ならびにそれらの中間体を調製するための方法を対象とする。

本開示は、また、上記の方法によって調製された化合物（Ａ）またはその塩を含む組成物（医薬組成物を含める）を対象とする。場合によって、該組成物は、1つ以上のさらなる治療薬を含むことができる。

本開示は、また、上記の化合物および組成物の、例えば、リボ核酸（ＲＮＡ）ウイルス（ＨＣＶを含める）の複製を抑制するためまたはＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ（Ｃ型肝炎を含める）を抑制することによって治療可能な疾患を治療するための使用方法を対象とする。

本開示のさらなる利点は、当業者には明らかであろう。

この詳細な説明は、他の当業者が、この開示が特定の用途の必要条件に最適となり得るようにその多数の形態で適合させおよび応用することができるように、本開示、その原理およびその実際の適用を他の当業者に熟知させることのみを意図する。この説明およびその具体例は、説明の目的のみを意図する。この開示は、それ故、この特許出願書類中に記載されている実施形態に限定されることはなく、さまざまに修正され得る。

Ａ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物Ｉ）および対応する塩を調製するための方法

上記のように、本開示は、一つには、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）およびその塩を調製するための方法を対象とする。化合物（Ａ）の塩は、カリウム塩、ナトリウム塩または任意のその他の適切な塩であり得る。複数の実施形態において、化合物（Ａ）の塩はカリウム塩である。複数の実施形態において、化合物（Ａ）の塩はナトリウム塩である。この方法は、Ｒ^１ａが、ｐ−トリルもしくはフェニル等のアリール、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチルまたはペルフルオロブチルの異性体ならびにその他のより高級およびより低級同族体、例えば限定はされないが、ペルフルオロペンチル、ペルフルオロへキシルおよびペルフルオロオクチルなどである化合物（５）のスルホンアミド化：

を含む。

ある実施形態において、この方法は、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合物（５ａ））のスルホンアミド化：

を含む。

化合物（５）は、遷移金属触媒前駆物質および配位子を用いてスルホンアミド化することができる。

複数の実施形態において、該配位子は式（Ｉ）の構造、

（式中、Ｘはリンを含有する複素環である。）
に相当する構造を有する。

Ａｒ^１およびＡｒ^２は、それぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールである。Ａｒ^１−Ａｒ^２基の例は、式（Ｉ−１）−（Ｉ−４２）

で示され、
式中、Ｘはホスフィンであり、
Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４は、ＣＲ^１もしくはＮから独立して選択され、
Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８およびＶ^９は、ＣＲ^２もしくはＮから独立して選択され、
Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３は、ＣＲ^１、ＮＲ^１、ＮもしくはＯから独立して選択され、
Ｗ^４は、ＣもしくはＮであり、
Ｗ^５は、ＣもしくはＮであり、
Ｗ^６、Ｗ^７、Ｗ^８およびＷ^９は、ＣＲ^２、ＮＲ^２、ＮもしくはＯから独立して選択され、
環Ｃは、各存在において、独立して、非置換の、またはそれぞれに、例えば、安定性および原子価の規則に応じて、Ｒ^１およびＲ^２により任意の回数置換されている縮合アリールもしくは縮合ヘテロアリールである。

は、５もしくは６員環が芳香族であることを示す。

Ａｒ^１およびＡｒ^２は、それぞれ独立して、それぞれ1つ以上のＲ^１およびＲ^２等の基により場合によって置換されている。Ａｒ^１およびＡｒ^２は、独立して、それぞれに、例えば、安定性および原子価の規則によって何回もＲ^１およびＲ^２により置換され得る。式（Ｉ−１）−（Ｉ−４２）のいずれかにおいてＲ基が見当たらないのは、通常通りその位置が水素原子によって占められていることを示す。

複数の実施形態において、基Ｒ^１およびＲ^２は、配位子が遷移金属化合物との組合せで触媒組成物中に使用されるとき、それらの触媒作用を妨げない任意的な置換基であり得る。複数の実施形態において、基Ｒ^１およびＲ^２は、水素；アミノ；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；オキソアルキル；アルコキシ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているシクロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているシクロアルキルオキシ；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているフェニル；ヒドロキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルコキシアルキル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；Ｌ^１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１’、Ｌ^１−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ^１’）_２もしくはＬ^１−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＲ^１’（ここでＬ^１は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^１’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。）；Ｌ^２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２’（ここでＬ^２は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；Ｌ^３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３’Ｒ^４’（ここでＬ^３は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^３’およびＲ^４’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。）；Ｌ^４−ＮＲ^５’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６’（ここでＬ^４は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^５’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ^６’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；スルファモイル；Ｎ−（アルキル）スルファモイル；Ｎ，Ｎ−（ジアルキル）スルファモイル；スルホンアミド；サルフェート；アルキルチオおよびチオアルキルからなる群からそれぞれの存在で独立して選択され、またはＲ^１およびＲ^２は一緒に結びついてアルキレンもしくは−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ここでｍは１、２、３もしくは４である。）を形成する。

複数の実施形態において、式（Ｉ−１）−（Ｉ−４２）のそれぞれに示されている置換されたＲ^１およびＲ^２のそれぞれは、独立して、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、フルオロアルキルまたはフェニルである。複数の実施形態において、アルキル基は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、アルコキシ基は、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ基であり、ハロアルキルおよびフルオロアルキルのアルキル基は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。アルキルの例としては、メチル、エチルおよびイソプロピルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシおよびイソプロポキシが挙げられる。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチルが挙げられる。ジアルキルアミノの例としては、ジメチルアミノが挙げられる。

複数の実施形態において、Ｘは、式（Ｉａ）のリン含有複素環である。

これらの配位子において、環Ａとして上で標識化されているリン複素環（「ホスファサイクル」）は、リン原子を介して置換された芳香環に結合され、それは順次、このホスファサイクルに隣接したまたはオルト位の炭素原子のところで別の芳香環により置換されている。このホスファサイクルは、リン原子およびこのリン原子に直接結合している２つの環炭素を含めて３つ以上の環原子を含有する。環Ａは、リンの単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環であり得る。環Ａは、式（Ｉａ）のリンおよび２個の炭素環原子に加えて０個から９個の環原子を含む。この環原子のそれぞれは、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択され得る。リン原子に結合している２つの環炭素は、炭素原子を介して置換基Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３に結合されていてよく、すなわち、置換基Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれの置換基の炭素原子を介してホスファサイクルに結合させることができる。このホスファサイクルは、アルケニル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アルキル；アルキルアミノ；アルキルチオ；アルキニル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているアリールアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているシクロアルキル；ジアルキルアミノ；ハロ；ハロアルキル；フルオロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているＣ_５−６ヘテロアリール；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているヘテロシクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；オキソ；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール等の基により場合によって置換されている環外二重結合；０個、１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３員から７員のスピロ環；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているフェニル；Ｌ^１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１’、Ｌ^１−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ^１’）_２もしくはＬ^１−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＲ^１’（ここでＬ^１は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^１’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。）；Ｌ^２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２’（ここでＬ^２は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；Ｌ^３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３’Ｒ^４’（ここでＬ^３は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^３’およびＲ^４’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。）；Ｌ^４−ＮＲ^５’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６’（ここでＬ^４は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^５’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ^６’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；およびＬ^７−ＮＲ^８’−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^９’（ここでＬ^７は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^８’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ^９’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）からなる群から選択される1つ以上の環置換基を場合によって含有することができる。

さまざまな実施形態において、環Ａは、Ｐ原子以外にはヘテロ環原子を含有しない式（Ｉａ）に示されている４員、５員、６員、７員または８員環である。環Ａは、架橋原子を含有しない単環であり得、または環Ａは、架橋原子を含有する二環式もしくは三環式の環のような多環式の環であり得る。

複数の実施形態において、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、水素；アルキル；アルケニル；ハロアルキル；アルキニル；オキソアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているシクロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているヘテロシクリル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているＣ_５−６ヘテロアリール；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているフェニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；チオアルキル；Ｌ^１３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１４’、Ｌ^１３−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ^１４’）_２もしくはＬ^１３−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＲ^１４’（ここでＬ^１３は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^１４’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。）；Ｌ^１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１６’（Ｌ^１５はアルキレンであり、Ｒ^１６’は、アルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；Ｌ^１７−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１８’Ｒ^１９’（ここでＬ^１７は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^１８’およびＲ^１９’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。）；およびＬ^２０−ＮＲ^２１’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２２’（ここでＬ^２０はアルキレンであり、Ｒ^２１’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ^２２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）からなる群からそれぞれ独立して選択され得る。

Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３に対して上で定義済みの置換基に加えて、またはそれとは別に、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３のそれぞれは、独立して、環を形成することに関与し得る。例えば、Ｒ^１０またはＲ^１１は、Ｒ^１２またはＲ^１３と一緒に環を形成することができる。Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になってスピロ環式環を形成することができ、および／または、Ｒ^１２とＲ^１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってスピロ環式環を形成することができる。Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の1つ以上は、環Ａの環置換基と一緒になって環を形成することができる。

複数の実施形態において、Ｘは、式（Ｉｂ）のリン含有複素環である。

式Ｉｂのホスファサイクルは、リン原子を介して場合によって置換されている芳香環に結合されており、それは、順次、このリン原子に隣接してまたはオルト位の炭素原子のところで別の芳香環により置換されている。このホスファサイクルは、リン原子およびこのリン原子に直接結合している２つの環炭素に加えてフェロセニル部分を含有する。リン原子に結合している２つの環炭素は、炭素原子を介して置換基Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３に順次結合しており、すなわち、置換基Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれの置換基の炭素原子を介してホスファサイクルに結合している。Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、上記のものと同じである。

複数の実施形態において、Ｘは、Ａｒ^１に縮合されて式（Ｉｃ）：

の化合物を生じる。環Ｂは式（Ｉ−ｃ）のリン原子および炭素環原子に加えて０個から５個の環原子を有するリン複素環（ホスファサイクル）である。この環原子のそれぞれは、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群からそれぞれ独立して選択され得る。このホスファサイクルは、また、アルケニル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アルキル；アルキルアミノ；アルキルチオ；アルキニル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているアリールアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているシクロアルキル；ジアルキルアミノ；ハロ；ハロアルキル；フルオロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているＣ_５−６ヘテロアリール；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているヘテロシクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；オキソ；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール等の基により場合によって置換されている環外二重結合；０個、１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３員から７員のスピロ環；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているフェニル；Ｌ^１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１’、Ｌ^１−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ^１’）_２もしくはＬ^１−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＲ^１’（ここでＬ^１は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^１’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。）；Ｌ^２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２’（ここでＬ^２は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；Ｌ^３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３’Ｒ^４’（ここでＬ^３は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^３’およびＲ^４’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。）；Ｌ^４−ＮＲ^５’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６’（ここでＬ^４は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^５’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ^６’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；およびＬ^７−ＮＲ^８’−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^９’（ここでＬ^７は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^８’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ^９’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）からなる群から選択される1つ以上の環置換基を場合によって含有することができる。

Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが結合している炭素原子と一緒にスピロ環式環を形成することができる。Ｒ^１４およびＲ^１５の１つまたは両方が、環Ｂの環置換基と一緒に環を形成することができる。Ｒ^１４およびＲ^１５のそれぞれは、水素；アルキル；アルケニル；ハロアルキル；アルキニル；オキソアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール等の基により場合によって置換されているシクロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているヘテロシクリル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているＣ_５−６ヘテロアリール；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシ等の基により場合によって置換されているフェニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；チオアルキル；Ｌ^１３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１４’、Ｌ^１３−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ^１４’）_２もしくはＬ^１３−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＲ^１４’（ここでＬ^１３は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^１４’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。）；Ｌ^１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１６’（ここでＬ^１５はアルキレンであり、Ｒ^１６’は、アルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；Ｌ^１７−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１８’Ｒ^１９’（ここでＬ^１７は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^１８’およびＲ^１９’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。）；およびＬ^２０−ＮＲ^２１’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２２’（ここでＬ^２０はアルキレンであり、Ｒ^２１’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ^２２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）からなる群から独立して選択され得る。

Ｒ^Ｐは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択することができる。Ｒ^Ｐは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは−（ＣＲ^４１Ｒ^４２−Ｏ）_ｑ−（式中、１つの末端は、該ホスファサイクルのリン原子に結合しており、他の末端はＢ環の原子に結合しており、Ｒ^４１およびＲ^４２は、それぞれ独立して水素もしくはアルキルであり、ｑは、１もしくは２である。）からなる群から選択することができる。言い換えれば、Ｒ^Ｐが、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは−（ＣＲ^４１Ｒ^４２−Ｏ）_ｑ−であるとき、Ｒ^Ｐは、ホスファサイクルのリン原子と環Ｂの別の環原子との間の橋かけ基であり得る。

複数の実施形態において、ホスファサイクルＸは、式（Ｉｄ）：

（式中、基Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３は上記のものと同じである。）
の構造に相当する構造を有する。式（Ｉｄ）のホスファサイクルは、結合ａおよびｂが、ａとｂが同時に二重結合ではないという条件で、単結合または二重結合である６員環である。

は、単結合または二重結合である結合を表す。

式（Ｉｄ）のホスファサイクルにおいては、置換基Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９の1つ以上が、場合によって、置換基Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２またはＲ^１３と共に環を形成することができる。さらに、またはそれとは別に、Ｒ^１６およびＲ^１９は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルケニルおよびアルコキシから選択することができる。複数の実施形態においてＲ^１６およびＲ^１９は、それぞれ水素である。

Ｒ^１７およびＲ^１８は、一緒に、カルボニル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール等の基により場合によって置換されている環外二重結合；または０個、１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３員から７員のスピロ環を形成することができる。複数の実施形態において、環外二重結合を置換しているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールならびに、Ｒ^１７およびＲ^１８によって場合によって形成された環外スピロ環は、遷移金属化合物と組み合わせて使用されるときのそれぞれの配位子の触媒作用を受け入れ難いほど妨げることはない置換基等の基により場合によって置換されている。複数の実施形態において、これらの随意的な置換基は、Ｒ^１およびＲ^２に対して記載されているそれらの基から選択される。

さらに、またはそれとは別に、Ｒ^１７およびＲ^１８のそれぞれは、遷移金属化合物と組み合わせて使用されるときのそれぞれの配位子の触媒作用を受け入れ難いほど妨げることはない部分から独立して選択することができる。Ｒ^１７およびＲ^１８のそれぞれは、水素、ハロ、フルオロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換へテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_５−６ヘテロアリール、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリールアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；Ｌ^１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１’、Ｌ^１−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ^１’）_２もしくはＬ^１−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＲ^１’（ここでＲ^１’は、水素、アルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、Ｌ^１は結合もしくはアルキレンである。）；Ｌ^２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２’（ここでＲ^２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、Ｌ^２は結合もしくはアルキレンである。）；Ｌ^３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３’Ｒ^４’（ここでＲ^３’およびＲ^４’は、水素、アルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、ここでＬ^３は、結合もしくはアルキレンである。）；Ｌ^４−ＮＲ^５’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６’（ここでＲ^５’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ^６’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、Ｌ^４は結合もしくはアルキレンである。）から独立して選択することができる。

このホスファサイクルとしては、架橋原子を有する多環式の環が挙げられ得る。

式（Ｉｄ）に相当する構造を有するホスファサイクルの例は、次のものである：

これらのホスファサイクルは、例えば、ホスファサイクル１−１５、１−１６、１−１７、１−１８、１−１９、１−２０、１−２１、１−２２、１−３２、１−３３、１−３４、１−３５、１−４２、１−４３および１−４４等の不斉中心を有することができる。

複数の実施形態において、ホスファサイクルＸは、６員環以外の環に基づいている。そのようなホスファサイクルは、式（Ｉｅ）：

の構造に相当する構造を有する。

式（Ｉｅ）のホスファサイクルＸは、多環式の環を形成するための橋かけを場合によって含有する４員環、５員環、７員環または８員環であり得る。

Ｑ^１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２１）−、＝Ｃ（Ｒ^２２）−または−Ｃ（Ｒ^２３）（Ｒ^２４）−であり得、Ｑ^２は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２５）−、＝Ｃ（Ｒ^２６）−または−Ｃ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）−であり得、Ｑ^３は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２９）−、＝Ｃ（Ｒ^３０）−または−Ｃ（Ｒ^３２）（Ｒ^３０）−であり得、Ｑ^４は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^３３）−、＝Ｃ（Ｒ^３４）−または−Ｃ（Ｒ^３５）（Ｒ^３６）−であり得、Ｑ^５は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^３７）−、＝Ｃ（Ｒ^３８）−または−Ｃ（Ｒ^３９）（Ｒ^４０）−であり得、ただし、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^２１からＲ^４０までは環置換基である。複数の実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５の少なくとも１つは結合ではなく、そのため、このホスファサイクルは少なくとも４の環員数を有する。

Ｒ^２１からＲ^４０までの環置換基の1つ以上は別の環置換基と一緒に環を形成することができる。さらに、またはそれとは別に、Ｒ^２１からＲ^４０までの環置換基のそれぞれは、水素、ハロ、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換へテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_５−６ヘテロアリール、置換もしくは非置換フェニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；Ｌ^１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１’、Ｌ^１−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ^１’）_２もしくはＬ^１−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＲ^１’（ここでＲ^１’は、水素、アルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、Ｌ^１は結合もしくはアルキレンである。）；Ｌ^２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２’（ここでＲ^２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、Ｌ^２は結合もしくはアルキレンである。）；Ｌ^３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３’Ｒ^４’（ここでＲ^３’およびＲ^４’は、それぞれ独立して、水素、アルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、Ｌ^３は、結合もしくはアルキレンである。）；Ｌ^４−ＮＲ^５’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６’（ここでＲ^５’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ^６’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルであり、Ｌ^４は結合もしくはアルキレンである。）；およびアルキルチオから独立して選択される。

さらに、またはそれとは別に、同じ環原子Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４またはＱ５上の２つの環置換基は、一緒に、カルボニル；アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール等の基により場合によって置換されている環外二重結合；または０個、１個もしくは２個のヘテロ環原子を含有する３員から７員のスピロ環を形成することができる。複数の実施形態において、この環外二重結合またはスピロ環上の随意的な置換基は、基Ｒ^１およびＲ^２に対して上で記載されている置換基から選択される。

式（Ｉｅ）のホスファサイクルが式（Ｉ）のＡｒ^１−Ａｒ^２基上の基Ｘと同様に置換されている複数の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれは、水素、アルキル、アミノアルキルおよびアルコキシからなる群から独立して選択され、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３のそれぞれは、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択されおよび／またはＲ^１０もしくはＲ^１１は、Ｒ^１２もしくはＲ^１３と一緒になって環を形成する。

式（Ｉｅ）の非限定のホスファサイクルの例は、以下のものである。

複数の実施形態において、式（Ｉａ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）のホスフェサイクルは、基Ｒ^１およびＲ^２が水素または水素ではない置換基である式（Ｉ）のＡｒ^１−Ａｒ^２基上の基Ｘと同様に置換されている。

ホスフィン配位子としては、例えば、７，７，９，９−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナン；８，８，１０，１０−テトラメチル−９−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，５−ジオキサ−９−ホスファスピロ［５．５］ウンデカン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オール；８−（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；１，３，５，７−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−イソプロポキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）ホスフィン；２，２，５，５−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスホラン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィナン；２，２，７，７−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフェパン；２，２，８，８−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスホカン；１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン；８−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２−アミン；８−（２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；８−（１，１’−ビナフチル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；７，７，９，９−テトラメチル−８−（２−（ナフタレン−１−イル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；７，７，９，９−テトラメチル−８−（２−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オン；３，３，８，８，１０，１０−ヘキサメチル−９−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，５−ジオキサ−９−ホスファスピロ［５．５］ウンデカン；１−（２’−（ジメチルアミノ）−６’−メトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（２’，６’−ビス（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（２’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（ビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（１，１’−ビナフチル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−４，５−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オン；１−（３’，５’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；Ｎ^２，Ｎ^２，Ｎ^６，Ｎ^６−テトラメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２，６−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２−アミン；８−（ビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；８−（３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；８−（３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；または任意のその他の適切なホスフィンを挙げることができる。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、７，７，９，９−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８，８，１０，１０−テトラメチル−９−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，５−ジオキサ−９−ホスファスピロ［５．５］ウンデカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オールである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８−（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１，３，５，７−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−イソプロポキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）ホスフィンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，５，５−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスホランである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィナンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，７，７−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフェパンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，８，８−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスホカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２−アミンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８−（２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８−（１，１’−ビナフチル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、７，７，９，９−テトラメチル−８−（２−（ナフタレン−１−イル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、７，７，９，９−テトラメチル−８−（２−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、３，３，８，８，１０，１０−ヘキサメチル−９−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，５−ジオキサ−９−ホスファスピロ［５．５］ウンデカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（２’−（ジメチルアミノ）−６’−メトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（２’，６’−ビス（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（２’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホ
スフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（ビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（１，１’−ビナフチル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−４，５−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オン；１−（３’，５’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、Ｎ^２，Ｎ^２，Ｎ^６，Ｎ^６−テトラメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２，６−ジアミンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２−アミンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８−（ビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８−（３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。複数の実施形態において、このホスフィン配位子は、８−（３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンである。

化合物（５）は、遷移金属触媒前駆物質の存在下でスルホンアミド化することができる。複数の実施形態において、この遷移金属触媒前駆物質は、遷移金属化合物である。複数の実施形態において、この遷移金属触媒前駆物質は、パラジウム触媒前駆物質である。パラジウム触媒前駆物質としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＩＩ）、ジクロロトリス（シクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（η３−アリル）パラジウム（ＩＩ）ダイマー−トリフェニルホスフィン、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）および任意のその他の適切なパラジウム触媒前駆物質が挙げられる。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、酢酸パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、臭化パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、塩化パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、ジクロロ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、ジクロロトリス（シクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、クロロ（η３−アリル）パラジウム（ＩＩ）ダイマー−トリフェニルホスフィンである。

複数の実施形態において、化合物（５）は、溶媒の存在下でスルホンアミド化される。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ｔｅｒｔ−アミルアルコールおよびｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アニソール、トリフルオロトルエンならびに任意のその他の適切な溶媒およびそれらの組合せを挙げることができる。複数の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。複数の実施形態において、この溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。複数の実施形態において、この溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。複数の実施形態において、この溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンである。複数の実施形態において、この溶媒は、ジメチルスルホキシドである。複数の実施形態において、この溶媒は、１，２−ジメトキシエタンである。複数の実施形態において、この溶媒は、１，４−ジオキサンである。複数の実施形態において、この溶媒は、アセトニトリルである。複数の実施形態において、この溶媒は、シクロペンチルメチルエーテルである。複数の実施形態において、この溶媒は、トルエンである。複数の実施形態において、この溶媒は、ベンゼンである。複数の実施形態において、この溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコールである。複数の実施形態において、この溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールである。複数の実施形態において、この溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランである。複数の実施形態において、この溶媒は、酢酸エチルである。複数の実施形態において、この溶媒は、酢酸イソプロピルである。複数の実施形態において、この溶媒は、アニソールである。複数の実施形態において、この溶媒は、トリフルオロトルエンである。

化合物（５）は、塩基の存在下でスルホンアミド化することができる。塩基としては、例えば、三塩基性リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムフェノキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドならびに任意のその他の適切な塩基およびそれらの組合せを挙げることができる。複数の実施形態において、この塩基は、三塩基性リン酸カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は、炭酸セシウムである。複数の実施形態において、この塩基は、炭酸カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は、炭酸ナトリウムである。複数の実施形態において、この塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。複数の実施形態において、この塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。複数の実施形態において、この塩基は、ナトリウムフェノキシドである。複数の実施形態において、この塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。複数の実施形態において、この塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。

化合物（５）は、約２０℃から約１３０℃まで、または約６０℃から約１００℃までの温度でスルホンアミド化することができる。複数の実施形態において、化合物（５）は、約６０℃、次に約８５℃、最後に約９５℃の温度でスルホンアミド化される。

化合物（５）は、不活性雰囲気中でスルホンアミド化することができる。複数の実施形態において、この不活性雰囲気は、窒素によって提供される。複数の実施形態において、この不活性雰囲気は、アルゴンによって提供される。

ある実施形態において、化合物（５）は、アルゴン雰囲気下の三塩基性リン酸カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィンが存在するｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。

ある実施形態において、化合物（５）は、アルゴン雰囲気下の三塩基性リン酸カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および７，７，９，９−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンが存在するｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。

ある実施形態において、化合物（５）は、三塩基性リン酸カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナンが存在するｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。

ある実施形態において、化合物（５）は、三塩基性リン酸カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および８，８，１０，１０−テトラメチル−９−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，５−ジオキサ−９−ホスファスピロ［５．５］ウンデカンが存在するｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。

ある実施形態において、化合物（５）は、三塩基性リン酸カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オールが存在するｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。

ある実施形態において、化合物（５）は、三塩基性リン酸カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および８−（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンが存在するｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。

ある実施形態において、化合物（５）は、三塩基性リン酸カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および１，３，５，７−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカンが存在するｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。

ある実施形態において、化合物（５）は、三塩基性リン酸カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および８−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンが存在するｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。

ある実施形態において、化合物（５）は、三塩基性リン酸カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２−アミンが存在するｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。

ある実施形態において、化合物（５）は、三塩基性リン酸カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および８−（２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンが存在するｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。

ある実施形態において、化合物（５）は、三塩基性リン酸カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および８−（１，１’−ビナフチル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンが存在するｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。

ある実施形態において、化合物（５）は、三塩基性リン酸カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および７，７，９，９−テトラメチル−８−（２−（ナフタレン−１−イル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンが存在するｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。

ある実施形態において、化合物（５）は、三塩基性リン酸カリウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および７，７，９，９−テトラメチル−８−（２−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンが存在するｔ−アミルアルコール中でメタンスルホンアミドとの反応を受けて化合物（Ａ）を生ずる。

式（Ａ）の化合物は、対応する塩に転化させることができる。化合物（Ａ）の塩は、この塩の性質の1つ以上、例えば、異なる温度および湿度における高められた薬剤安定性または水もしくはその他の溶媒中の望ましい溶解性等の理由から有利であり得る。塩が患者に投与することを目的としている場合（例えば、インビトロ状況で使用されるものとは対照的に）、この塩は、医薬として許容されるおよび／または生理的に適合性であると考えられる。したがって用語の「医薬として許容される」は、本開示においては形容詞的に使用され、修飾された名詞が薬剤製品としてもしくは薬剤製品の一部として使用するために適していることを意味する。医薬として許容される塩としては、アルカリ金属塩を形成するためおよび遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩が挙げられる。一般にこれらの塩は、典型的には、例えば、適切な酸もしくは塩基を開示されている化合物と反応させることによる常法によって調製することができる。式（Ａ）の化合物の医薬として許容される塩基付加塩としては、例えば、金属塩および有機塩が挙げられる。金属塩としては、アルカリ金属（族Ｉａ）塩、アルカリ土類金属（族ＩＩａ）塩およびその他の生理的に受け入れられる金属塩を挙げることができる。かかる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造することができる。

ある実施形態において、式（Ａ）の化合物は、塩基、溶媒または溶媒中の塩基で処理することによって対応する塩、化合物（Ａｓ）、に転化することができる。

塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび任意の適切な塩基を挙げることができる。複数の実施形態において、この塩基は、水酸化カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は、水酸化ナトリウムである。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、２−プロパノール、水および任意のその他の適切な溶媒もしくはそれらの混合物が挙げられる。ある実施形態において、化合物（Ａ）は、ジメチルスルホキシド、２−プロパノールおよび水の混合物中で水酸化ナトリウムとの反応を受けてナトリウム塩としての化合物（Ａｓ）を生ずる。ある実施形態において、対応する塩への転化は、約６８℃の温度で実施される。

化合物（Ａ）の有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン等のアミン類から製造することができる。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）およびその他等の薬剤により第四級化することができる。

本開示は、また、開示されている方法の中間体を含めた一定の開示されている化合物の特定の塩および多形体、ならびにかかる化合物、塩および多形体を含む組成物およびそれらを調製するための方法も対象とする。例えば、本開示は、一つには、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ））ならびに対応するナトリウム塩およびカリウム塩の結晶形、すなわち、参照により本明細書に組み込まれている国際特許公開番号ＷＯ２００９／０３９１３４およびＷＯ２００９／０３９１２７に記載されている溶媒和物、水和物および無溶剤結晶形を対象とする。

Ｂ．６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合物５）を調製するための方法

化合物（５）は、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（４））を、Ｘ^１が塩素もしくはフッ素であり、Ｒ^１ａが、ｐ−トリル、フェニル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチルもしくはペルフルオロブチルの異性体ならびにその他のより高級なおよびより低級な同族体、例えば、限定はされないが、ペルフルオロペンチル、ペルフルオロへキシルおよびペルフルオロオクチルなどであるスルホニルフルオリド、スルホニルクロリドもしくはスルホン酸無水物と反応させることによって調製することができる：

化合物（４）は、塩基の存在下でスルホニル化することができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化カリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジンもしくは任意のその他の適切な塩基を挙げることができる。複数の実施形態において、この塩基は水素化ナトリウムである。複数の実施形態において、この塩基は水酸化ナトリウムである。複数の実施形態において、この塩基はナトリウムメトキシドである。複数の実施形態において、この塩基はナトリウムエトキシドである。複数の実施形態において、この塩基はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。複数の実施形態において、この塩基は水素化カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は水酸化カリウムである。複数の実施形態において、この塩基はカリウムメトキシドである。複数の実施形態において、この塩基はカリウムエトキシドである。複数の実施形態において、この塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。複数の実施形態において、この塩基は炭酸カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は炭酸セシウムである。複数の実施形態において、この塩基は炭酸ナトリウムである。複数の実施形態において、この塩基は重炭酸ナトリウムである。複数の実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。複数の実施形態において、この塩基はジイソプロピルエチルアミンである。複数の実施形態において、この塩基は４−メチルモルホリンである。複数の実施形態において、この塩基はピリジンである。複数の実施形態において、この塩基は２,６−ジメチルピリジンである。

化合物（４）は、溶媒の存在下でスルホニル化することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテルまたは任意のその他の適切な溶媒もしくはそれらの混合物が挙げられる。複数の実施形態において、この溶媒は、テトラヒドロフランである。複数の実施形態において、この溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランである。複数の実施形態において、この溶媒は、ジメチルスルホキシドである。複数の実施形態において、この溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。複数の実施形態において、この溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。複数の実施形態において、この溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンである。複数の実施形態において、この溶媒は、１，２−ジメトキシエタンである。複数の実施形態において、この溶媒は、１，４−ジオキサンである。複数の実施形態において、この溶媒は、アセトニトリルである。複数の実施形態において、この溶媒は、ジクロロメタンである。複数の実施形態において、この溶媒は、クロロホルムである。複数の実施形態において、この溶媒は、ジエチルエーテルである。

化合物（４）は、約−１５℃から約５０℃までまたは約−５℃から約３０℃までの温度でスルホニル化することができる。ある実施形態において、化合物（４）は、室温でスルホニル化される。

化合物（４）は、不活性雰囲気中でスルホニル化することができる。複数の実施形態において、この不活性雰囲気は、窒素により提供される。複数の実施形態において、この不活性雰囲気は、アルゴンにより提供される。

ある実施形態において、化合物（４）は、炭酸カリウムが存在するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、周辺温度で、不活性窒素雰囲気下でペルフルオロブタンスルホニルフルオリドとの反応を受けて化合物（５ａ）を提供する。

Ｃ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（４））を調製するための方法

本開示は、一つには、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（４））またはその塩を対象とする。化合物（４）は、化合物（１）を遷移金属触媒前駆物質、塩基および配位子の存在する鈴木反応条件下で化合物（３）と反応させることによって調製することができる。

化合物（１）のＸ^２は、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。複数の実施形態においてＸ^２は塩素である。複数の実施形態においてＸ^２は臭素である。複数の実施形態においてＸ^２はヨウ素である。化合物（１）としては、例えば、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（１ａ））、１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（１ｂ））または１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（１ｃ））を挙げることができる。化合物（１）の製法は、以下の実施例１ならびに参照により本明細書に組み込まれている国際特許公開番号ＷＯ２００９／０３９１２７に記載されている。

化合物（３）のＹ^１は、ボロン酸、ボロン酸エステルまたはボロン酸塩であり得る。複数の実施形態において、Ｙ^１はボロン酸である。複数の実施形態において、Ｙ^１はボロン酸エステルである。複数の実施形態において、Ｙ^１はボロン酸塩である。化合物（３）としては、例えば、６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸（化合物（３ａ））、トリフルオロ（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ボロン酸カリウム（化合物（３ｂ））および６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オール（化合物（３ｃ））を挙げることができ、これらのそれぞれは市販されている。

クロスカップリング反応は、触媒前駆物質の存在下で行うことができる。この触媒は、例えば、ケイ素、ホウ素、スズ、亜鉛またはその他の適切な触媒であり得る。複数の実施形態において、この触媒は遷移金属触媒前駆物質である。複数の実施形態において、この遷移金属触媒前駆物質はパラジウム触媒前駆物質である。パラジウム触媒前駆物質としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）ジアセテート、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体または任意のその他の適切なパラジウム触媒前駆物質を挙げることができる。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）である。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、パラジウム（ＩＩ）ジアセテートである。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。複数の実施形態において、このパラジウム触媒前駆物質は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体である。

このクロスカップリング反応は、配位子の存在下で行うことができる。複数の実施形態においてこの配位子はホスフィンである。配位子としては、例えば、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリス（２−フリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、ビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンまたは任意のその他の適切な配位子を挙げることができる。複数の実施形態において、この配位子はトリ−ｔ−ブチルホスフィンである。複数の実施形態においてこの配位子は、トリシクロヘキシルホスフィンである。複数の実施形態において、この配位子はトリス（２−フリル）ホスフィンである。複数の実施形態において、この配位子は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである。複数の実施形態において、この配位子は１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカンである。複数の実施形態において、この配位子はビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィンである。複数の実施形態において、この配位子はジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンである。複数の実施形態において、この配位子はジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンである。

化合物（１）は、塩基の存在下で化合物（３）と反応させることができる。塩基としては、例えば、三塩基性リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムまたは任意のその他の適切な塩基を挙げることができる。複数の実施形態において、この塩基は三塩基性リン酸カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は炭酸セシウムである。複数の実施形態において、この塩基は炭酸カリウムである。複数の実施形態において、この塩基は炭酸ナトリウムである。複数の実施形態において、この塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。複数の実施形態において、この塩基はフッ化セシウムである。

化合物（１）は、溶媒の存在下で化合物（３）と反応させることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、トルエン、水または任意のその他の適切な溶媒もしくはそれらの混合物を挙げることができる。複数の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。複数の実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。複数の実施形態において、この溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。複数の実施形態において、この溶媒は、１，２−ジメトキシエタンである。複数の実施形態において、この溶媒は１，４−ジオキサンである。複数の実施形態において、この溶媒はエタノールである。複数の実施形態において、この溶媒はトルエンである。複数の実施形態において、この溶媒は水である。

化合物（１）は、約２０℃から約１３０℃までの温度でまたは約４０℃から約８０℃までの温度で化合物（３）と反応させることができる。ある実施形態において、この反応は周辺温度または高温で行われる。ある実施形態において、この反応は約６５℃で行われる。この温度は、通常の加熱によるまたはマイクロ波加熱によるいずれかで制御することができる。

化合物（１）は、化合物（３）と不活性雰囲気中で反応させることができる。複数の実施形態において、この不活性雰囲気は窒素によって提供される。複数の実施形態において、この不活性雰囲気はアルゴンによって提供される。

ある実施形態において、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（１ｃ））は、三塩基性リン酸カリウム、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカンおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在するテトラヒドロフラン中で、６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸（化合物３ａ）との反応を受けて、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（４））を提供する。

Ｄ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、それとは異なるように明記されていない限り、以下の用語は示されている意味を有する。

本明細書で使用される用語の「アルケニル」とは、２個から１０個までの炭素を含有しており、２つの水素の除去によって形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有している直鎖状または分枝炭化水素鎖を指す。アルケニルの代表的な例としては、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「アルコキシ」とは、酸素原子により親分子部分に付加している本明細書で定義されているアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「アルコキシアルキル」とは、本明細書で定義されているアルキル基により親分子部分に付加している本明細書で定義されているアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表的な例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「アルキル」とは、１個から１０個までの炭素原子を含有する直鎖状または分枝飽和炭化水素鎖を指す。用語の「低級アルキル」または「Ｃ_１−６アルキル」とは、１個から６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素を指す。用語の「Ｃ_１−３アルキル」とは、１個から３個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素を指す。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「アルキルアミノ」とは、本明細書で定義されているアミノ基により親分子部分に付加されている本明細書で定義されているアルキル基を指す。アルキルアミノの代表的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノおよびｓｅｃ−ブチルアミノが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「Ｎ−アルキルアミノアルキル」とは、本明細書で定義されているアミノアルキル基により親分子部分に付加されている本明細書で定義されているアルキル基を指す。Ｎ−アルキルアミノアルキルの代表的な例としては、メチルアミノエチルおよびメチルアミノ−２−プロピルが挙げられるがこれらに限定されない。

用語の「アルキルカルボニル」とは、本明細書で定義されているカルボニル基により親分子部分に付加されているアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表的な例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが挙げられるがこれらに限定されない。

用語の「アルキレン」とは、１個から１０個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素から生じる二価の基を意味する。アルキレンの代表的な例としては、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「Ｎ−（アルキル）スルファモイル」とは、本明細書で定義されているスルファモイル基により親分子部分に付加している本明細書で定義されているアルキル基を指す。Ｎ−（アルキル）スルファモイルの代表的な例としては、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイルが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「アルキルチオ」とは、硫黄原子により親分子部分に付加している本明細書で定義されているアルキル基を指す。アルキルチオの代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「アルキニル」とは、２個から１０個までの炭素原子を含有しており、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有している直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指す。アルキニルの代表的な例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「アミノ」とは、−ＮＨ_２基を指す。

本明細書で使用される用語の「アミノアルキル」とは、本明細書で定義されているアルキル基により親分子部分に付加している本明細書で定義されている少なくとも１つのアミノ基を指す。アミノアルキルの代表的な例としては、アミノメチル、２−アミノエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチルおよび２−アミノプロピルが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「アリール」とは、フェニルまたは二環式アリールを指す。この二環式アリールは、ナフチルまたは単環式シクロアルキルに縮合したフェニルまたは単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。アリール基の代表的な例としては、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが挙げられるがこれらに限定されない。この二環式アリールは、この二環式環系中に含有されている任意の炭素原子により親分子部分に結合されている。本開示のこのアリール基は、非置換のまたは置換されたものであり得る。

本明細書で使用される用語の「シアノ」とは、−ＣＮ基を指す。

本明細書で使用される用語の「シクロアルコキシ」とは、酸素原子により親分子部分に付加された本明細書で定義されているシクロアルキル基を指す。シクロアルコキシの代表的な例としては、シクロヘキシルオキシおよびシクロプロポキシが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「シクロアルアルキル」または「シクロアルカン」とは、単環式、二環式または三環式シクロアルキルを指す。単環式シクロアルキルは、３個から８個の炭素原子を含有し、ヘテロ原子および二重結合のない炭素環式環系である。単環式環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるがこれらに限定されない。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルキルまたは単環式環の２個の非隣接炭素原子が１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子を含有するアルキレン架橋によって連結されている架橋された単環式環系である。二環式環系の代表的な例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるがこれらに限定されない。三環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合した二環式シクロアルキルまたは環系の２個の非隣接炭素原子が、１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式シクロアルキルによって例示される。三環式環系の代表的な例としては、トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）およびトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン（アダマンタン）が挙げられるがこれらに限定されない。これらの単環式、二環式および三環式シクロアルキル類は、非置換のものまたは置換されたものであり得、これらの環系内に含まれている任意の置換可能な原子により親分子部分に結合されている。

本明細書で使用される用語の「ジアルキルアミノ」とは、本明細書で定義されているアミノ基により親分子部分に付加されている独立して選択された２つの本明細書で定義されているアルキル基を指す。ジアルキルアミノの代表的な例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル」とは、本明細書で定義されているアミノアルキル基により親分子部分に付加されている独立して選択された２つの本明細書で定義されているアルキル基を指す。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルの代表的な例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルおよびＮ，Ｎ−メチル（２−プロピル）アミノエチルが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「Ｎ，Ｎ−（ジアルキル）スルファモイル」とは、本明細書で定義されているスルファモイル基により親分子部分に付加されている独立して選択された２つの本明細書で定義されているアルキル基を指す。Ｎ，Ｎ−（ジアルキル）スルファモイルの代表的な例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチル−スルファモイルが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「ハロ」または「ハロゲン」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを指す。

本明細書で使用される用語の「ハロアルコキシ」とは、本明細書で定義されているアルコキシ基により親分子部分に付加されている本明細書で定義されている少なくとも１つのハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表的な例としては、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「ハロアルキル」とは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンにより置換されている本明細書で定義されているアルキル基を指す。ハロアルキルの代表的な例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよびトリフルオロプロピル例えば３，３，３−トリフルオロプロピルなどが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「ヘテロアリール」とは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを指す。この単環式ヘテロアリールは、５員環または６員環である。この５員環は２つの二重結合を含有する。この５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子、または１個、２個、３個もしくは４個の窒素原子および場合によって１個の酸素もしくは硫黄原子を含有することができる。この６員環は、３つの二重結合および１個、２個、３個または４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの代表的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾイル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられるがこれらに限定されない。二環式ヘテロアリールとしては、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリールが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の代表的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが挙げられるがこれらに限定されない。本開示の単環式および二環式ヘテロアリール基は、置換されたものまたは非置換のものであり得、その環系内に含まれている任意の炭素原子または任意の窒素原子により親分子部分に連結されている。

本明細書で使用される用語の「複素環」または「複素環式の」とは、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を指す。この単環式複素環は、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３員、４員、５員、６員、７員または８員環である。３員環または４員環は、０個または１つの二重結合と、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群から選択される１個のヘテロ原子とを含有する。５員環は、０個または１つの二重結合と、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子とを含有する。６員環は、０個、１つまたは２つの二重結合と、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子とを含有する。７員環および８員環は、０個、１つ、２つまたは３つの二重結合と、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子とを含有する。単環式複素環の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ホスフィナン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアチアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、または単環式複素環に縮合した単環式複素環、または環の２つの非隣接原子が、１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、もしくは２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋により連結されている架橋した単環式複素環系である。二環式複素環の代表的な例としては、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含める）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、９−ホスファビシクロ［３．３．１］ノナン、８−ホスファビシクロ［３．２．１］オクタンおよびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられるがこれらに限定されない。三環式複素環は、フェニル基に縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式複素環、または単環式複素環に縮合した二環式複素環、または二環式環の２個の非隣接原子が、１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、もしくは２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋により連結されている二環式複素環によって例示される。三環式複素環の例としては、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン）、オキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン）および２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが挙げられるがこれらに限定されない。これらの単環式、二環式および三環式複素環は、それらの環中に含まれているいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子により親分子部分に結合されており、非置換のまたは置換されたものであり得る。

本明細書で使用される用語の「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。

本明細書で使用される用語の「ヒドロキシアルコキシ」とは、本明細書で定義されているアルコキシ基により親分子部分に付加されている本明細書で定義されているヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルコキシの代表的な例としては、ヒドロキシエトキシおよび２−ヒドロキシプロポキシが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書で定義されているアルキル基により親分子部分に付加されている本明細書で定義されている少なくとも１つのヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「オキソ」とは、＝Ｏ基を指す。

本明細書で使用される用語の「スルファモイル」とは、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２基を指す。

本明細書で使用される用語の「硫酸エステル」とは、Ｚ^１ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ−を指し、式中、Ｚ^１は、場合によって置換されている本明細書で定義されているアルキル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロアリールである。硫酸エステルの代表的な例としては、硫酸メチル、トリフルオロメチル硫酸および硫酸フェニルが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「スルホンアミド」とは、本明細書で定義されているＺ^１Ｓ（Ｏ）_２ＮＺ^２−基を指し、ただし、Ｚ^１は、場合によって置換されている本明細書で定義されているアルキル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロアリールであり、Ｚ^２は、水素またはアルキルである。スルホンアミドの代表的な例としては、メタンスルホンアミド、トリフルオロメタンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書で使用される用語の「スルホネート」とは、本明細書で定義されているＺ^１Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−基を指し、ただし、Ｚ^１は、場合によって置換されている本明細書で定義されているアルキル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロアリールである。スルホネートの代表的な例としては、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートが挙げられるがこれらに限定されない。

用語の「チオ」または「メルカプト」とは、−ＳＨ基を指す。

本明細書で使用される用語の「チオアルキル」とは、本明細書で定義されているアルキル基により親分子部分に付加されている本明細書で定義されている少なくとも１つのチオ基を指す。チオアルキルの代表的な例としては、チオメチルまたはメルカプトメチルおよび２−チオエチルまたは２−メルカプトエチルが挙げられるがこれらに限定されない。

置換基は、それが１個以上の水素原子に結合している少なくとも１個の炭素原子または窒素原子を含む場合、「置換可能」である。したがって、例えば、水素、ハロゲンおよびシアノは、この定義の範囲に入らない。なお、硫黄原子を含有する複素環中の硫黄原子は、１つまたは２つのオキソ置換基と置換可能である。

置換基が、「置換された」ものであるように記載されている場合、非水素基がその置換基の炭素または窒素上の水素基の場所にある。したがって、例えば、置換されたアルキル置換基は、少なくとも１つの非水素基がそのアルキル置換基上の水素基の場所にあるアルキル置換基である。例えば、モノフルオロアルキルは、１つのフルオロ基により置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２つのフルオロ基により置換されたアルキルである。複数の置換が置換基上に存在する場合、それぞれの非水素基は、同一でありまたは異なり得る（特に明記されない限り）ことが認識されるべきである。

置換基が、「場合によって置換されている」ものであるように記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないものまたは（２）置換されているものいずれかであり得る。置換基が、最大で特定の数の非水素基により場合によって置換されているように記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないもの、または、（２）最大でその特定数までの非水素基により、もしくは最大でその最大数までの置換可能なその置換基の位置により、どちらがより少ないにしても、置換されたもののいずれかであり得る。したがって、例えば、置換基が、最大３つまでの非水素基により場合によって置換されているヘテロアリールとして記載されている場合、３つより少ない置換可能位置を有するどのヘテロアリールも、最大で丁度このヘテロアリールが置換可能位置を有するのと同じ多さの非水素基により場合によって置換されているであろう。例えば、テトラゾリル（これは置換可能位置を１つだけ有する）は、最大１つまでの非水素基により場合によって置換されているであろう。さらに例を示せば、アミノ窒素が最大２つまでの非水素基により場合によって置換されていると記載されている場合、第一級アミノ窒素は最大２つまでの非水素基により場合によって置換されており、一方、第二級アミノ窒素は、最大でただ１つの非水素基により場合によって置換されている。

用語の「置換基」および「基」は、本明細書では互換的に使用される。

接頭辞の「ハロ」は、この接頭辞が付けられている置換基が、1つ以上の、独立して選択されたハロゲン基により置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１つの水素基がハロゲン基によって置換されているアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例としては、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルが挙げられる。置換基が複数のハロゲン基によって置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でありまたは異なり得る（特に明記されない限り）ことが認識されるべきである。

接頭辞の「ペルハロ」は、この接頭辞が付いている置換基上の全ての水素基が独立して選択されたハロゲン基により置換されている、すなわち、置換基上のそれぞれの水素基がハロゲン基により置換されていることを示す。全てのハロゲン基が同一である場合、この接頭辞は、一般的にはそのハロゲン基を特定する。したがって、例えば、用語の「ペルフルオロ」とは、この接頭辞が付いている置換基上の全ての水素基がフッ素基により置換されていることを指す。例えば、用語の「ペルフルオロアルキル」とは、フッ素基がそれぞれの水素基の代わりになっているアルキル置換基を指す。

複数成分の置換基に付いている接頭辞は、最初の成分にのみ当てはまる。例えば、用語の「アルキルシクロアルキル」は、２つの成分、アルキルおよびシクロアルキルを含有する。したがって、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルシクロアルキルについてのＣ_１−Ｃ_６−接頭辞は、このアルキルシクロアルキルのアルキル成分が１個から６個までの炭素原子を含有していることを意味し、このＣ_１−Ｃ_６−接頭辞は、シクロアルキル成分を説明してはいない。例えばさらに、ハロアルコキシアルキルの接頭辞「ハロ」は、このアルコキシアルキル置換基のアルコキシ成分のみが1つ以上のハロゲン基により置換されていることを示す。ハロゲン置換基がアルキル成分上に代わりにまたはさらに存在し得る場合、この置換基は、代わりに、「ハロアルコキシアルキル」よりむしろ「ハロゲン置換アルコキシアルキル」のように記載されるであろう。このハロゲン置換がアルキル成分上でのみ起こり得る場合、その置換基は、代わりに、「アルコキシハロアルキル」のように記載されるであろう。

置換基が、群から「独立して選択される」ものであるように記載される場合、それぞれの置換基は、他から独立して選択される。各置換基は、それ故、他の置換基（複数可）と同一でありまたは異なり得る。

置換基を説明するために複数の単語が使用されるとき、その置換基の右端に記載された成分は、自由原子価を有する成分である。

Ｅ．組成物
本開示は、また、一つには、開示されている化合物またはそれらの塩またはそれらの多形体、および開示されている方法によって調製された化合物またはそれらの塩またはそれらの多形体を含む組成物を対象とする。複数の実施形態において、上記の方法によって調製されるＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ））およびその塩またはその多形体は、組成物を調製するために使用することができる。これらの組成物は、また、1つ以上の通常の医薬として許容される担体、補助剤および／または媒体（共に「賦形剤」と称される）を含むこともできる。

組成物としては、固体の剤形を挙げることができる。固体の剤形としては、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤または任意のその他の適切な固体の剤形を挙げることができる。かかる固体剤形中で該化合物または塩は、1つ以上の賦形剤と組み合わせることができる。経口で投与される場合、これらの組成物または塩は、例えば、ラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールまたは任意のその他の適切な賦形剤と混合し、その後便利な投与のために錠剤化またはカプセル化することができる。かかるカプセルまたは錠剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中での該化合物または塩の分散状態で提供され得るとき、制御された放出をする製剤を含有することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は、緩衝剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはマグネシウムもしくはカルシウムの炭酸塩、重炭酸塩などまたは任意のその他の適切な緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸剤は、さらに、腸溶コーティングを用いて調製することができる。

本明細書に開示されている化合物は、遊離酸または塩として投与することができる。該化合物およびそれらの塩は、約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１から約３０ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当りの該化合物または塩のｍｇ数）の１日当りの総量で投与する（単回投与または分割投与で）ことができる。化合物（Ａ）またはその塩は、約４ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの１日当りの総量で投与する（単回投与または分割投与で）ことができる。化合物（Ａ）またはその塩は、約６００ｍｇから約１８００ｍｇまたは約８００ｍｇから約１６００ｍｇの１日当りの総用量で投与することができる。ある実施形態において、化合物（Ａ）またはその塩は、約４００ｍｇの用量単位組成物で投与される。ある実施形態において、化合物（Ａ）またはその塩は、約８００ｍｇの用量単位組成物で投与される。ある実施形態において、化合物（Ａ）またはその塩は、約１２００ｍｇの用量単位組成物で投与される。

用量単位組成物は、上記のような量またはその約数を含有して１日当りの総量を構成することができる。この化合物または塩の投与は、複数回繰り返すことができる。１日当り複数回の投与が１日当りの総量を達成するために用いられ得る。

投与計画に影響を及ぼす要因としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および状態；病態の重症度；薬理学的考慮事項、例えば、使用される特定の化合物または塩の活性、有効性、薬物動態および毒性プロファイルなど；薬物送達システムが使用されるかどうか；ならびに具体的な薬剤の組み合わせが挙げられる。したがって、実際に採用される投与計画は、幅広く変化する可能性があり、それ故、上記の投与計画から導き出すことができる。

Ｆ．使用方法
本開示は、また、一つには、開示された化合物またはそれらの塩またはそれらの多形体を使用する方法、開示された方法によって調製された化合物またはそれらの塩またはそれらの多形体を使用する方法、開示された化合物またはそれらの塩またはそれらの多形体を含む組成物を使用する方法および開示された方法によって調製された化合物またはそれらの塩またはそれらの多形体を含む組成物を使用する方法を対象とする。

例えば、本開示は、一つには、ＲＮＡウイルスの複製を阻止するために開示された化合物、塩および組成物を使用する方法を対象とする。これらの方法は、該ウイルスを開示された化合物、塩および組成物にさらすことを含む。複数の実施形態において、ＲＮＡウイルスの複製は、インビトロで阻止される。複数の実施形態において、ＲＮＡウイルスの複製は、インビボで阻止される。複数の実施形態において、複製が阻止されつつあるＲＮＡウイルスは、一本鎖のプラスセンスのＲＮＡウイルスである。複数の実施形態において、複製が阻止されつつあるＲＮＡウイルスは、フラビウイルス科群からのウイルスである。複数の実施形態において、複製が阻止されつつあるＲＮＡウイルスは、ＨＣＶである。

本開示は、一つには、ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼを阻止するために開示された化合物、塩および組成物を使用する方法を対象とする。その方法は、このポリメラーゼを開示された化合物、塩および組成物にさらすことを含む。いくつかの実施形態において、ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ活性はインビトロで阻止される。いくつかの実施形態において、ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ活性はインビボで阻止される。

用語の「阻止する」とは、インビトロまたはインビボのいずれかで、ＲＮＡウイルス複製／ＨＣＶポリメラーゼ活性のレベルを低下させることを指す。例えば、本開示の組成物が、ＲＮＡウイルスが該組成物にさらされる前のこのウイルスの複製レベルと比較して少なくとも約１０％ＲＮＡウイルス複製のレベルを低下した場合、この組成物はＲＮＡウイルス複製を阻止している。いくつかの実施形態において、この化合物、塩または組成物は、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％ＲＮＡウイルス複製を阻止することができる。

本開示は、一つには、ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼを阻止することによって治療することができる疾患を治療するために開示されている化合物、塩および組成物を使用する方法を対象とする。したがって、本開示は、また、一つには、Ｃ型肝炎治療が必要な動物における上記治療のための方法を対象とする。これらの方法は、開示された化合物、塩および組成物の1つ以上を動物に投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療効果のある量の該化合物（またはその塩）が動物に投与される。「治療する」とは、治療される病気の危険性の改善、鎮圧、根絶、防止、減少および／または発病を遅らせることを指す。出願人らは、用語の「治療する」は、臓器移植を将来しそうな人であるＨＣＶ陰性患者への本開示の組成物の投与を含むことを特に意図している。これらの治療の方法はヒトで使用するために特に適しているが、他の動物、特に哺乳類で使用することができる。「治療効果のある量」または「有効量」とは、標的とされた状態を治療する目標を達成する量である。

いくつかの実施形態において、本方法は併用療法であり、そこでは、化合物、塩および／または本開示の組成物が、1つ以上のさらなる治療薬、例えば、Ｃ型肝炎を治療するために使用される別の治療薬（例えば、インターフェロンもしくはインターフェロン／リバビリンの組合せ、またはＨＣＶ阻害剤、例えば、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤もしくはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤など）などと共投与される。本開示の化合物、塩および／または組成物は、また、Ｃ型肝炎を治療するために使用される治療薬（例えば、抗ＨＩＶ剤）以外の治療薬とも共投与され得る。これらの共投与の実施形態において、本開示の化合物、塩および／または組成物とさらなる治療薬（複数可）とは、実質的に同時のやり方（例えば、すなわち互いの約５分以内）、順次的やり方またはその両方で投与することができる。かかる併用療法は、１つの治療薬を複数回投与することを他のものの投与の間に含むことができる。それぞれの薬剤の投与の間の時間枠は、数秒（またはそれ以下）から数時間または数日まで変化することがあり得、例えば、それぞれの組成物および活性成分の特性（例えば、効能、溶解性、生体利用能、半減期および動態学的特性）、ならびに患者の状態に依存する。

本開示は、また、一つには、開示された化合物、塩および／または組成物ならびに場合によって薬剤を調製するための1つ以上のさらなる治療薬の使用を対象とする。例えば、開示された方法によって製造されたＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ））は、薬剤の製造において使用され得る。

複数の実施形態において、この薬剤は、1つ以上のさらなる治療薬との共投与用である。

複数の実施形態において、この薬剤は、ＨＣＶ等のＲＮＡウイルスの複製を阻止するためのものである。

複数の実施形態において、この薬剤は、ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼを阻止するためのものである。

複数の実施形態において、この薬剤は、Ｃ型肝炎を治療するためのものである。

本開示は、また、一つには、ＲＮＡウイルスの複製を阻止するのに使用するため、ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼを阻止するためまたはＣ型肝炎を治療するための開示されている化合物、塩および／または組成物ならびに場合によって1つ以上のさらなる治療薬を対象とする。

以下の実施例は、ただ単に説明のためであり、本開示を多少なりとも限定はしない。

スキームおよび後に続く実施例の説明で使用されている略語は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対するＤＭＦ、ジメチルスルホキシドに対するＤＭＳＯ、高速液体クロマトグラフィーに対するＨＰＬＣ、メチルに対するＭｅ、ピーク面積％に対するｐａ％、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）に対するＰｄ_２ｄｂａ_３、体積／体積に対するｖ／ｖ、重量に対するｗｔ、重量／重量に対するｗ／ｗである。

［実施例１］
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（１ｃ））の調製

パートＡ ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジヨードフェノールの調製

２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（９９．９５ｇ、６６５．３６ｍｍｏｌ）を、１２５０ｍＬのメタノールに溶解し、３１．９６ｇ（７９９．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の水酸化ナトリウムを用いて、その水酸化ナトリウムのペレットを室温で撹拌し、次いでその反応混合物を氷／塩浴中で冷却することによって対応するフェノキシドに転化した。ヨウ化ナトリウム（２９９．３４ｇ、１９９７．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）および８．３％の漂白剤（１２６５．８３ｇ、１４１１．３９ｍｍｏｌ、２．１当量）を、漂白剤は、反応混合物を＜０℃に保ちながら加えて、４つの同等部分の冷たい反応溶液に加えた。５００ｍＬの２０％（ｗ／ｗ）チオ硫酸ナトリウム溶液を１８分間かけて添加し、温度が−０．６℃から２．５℃まで上昇した。その反応混合物のｐＨを、１９７．５ｍＬの濃ＨＣｌを９７分間かけて加えて約３に調節し、反応温度は１．２℃から４．１℃まで進んだ。得られたスラリーを濾過し、そのウェットケーキを約２Ｌの水で洗浄した。そのウェットケーキを真空下のブフナー漏斗上に一晩（約１５時間）そのまま置き、２８９．３３ｇ（濃度調整収率＝２５４．６１ｇ）の標題生成物を得た。

パートＢ １−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンの調製

パートＡからの生成物（９３％アッセイ、２１．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１４０ｍＬのアセトンに溶解した。ヨウ化メチル（４．２ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ、１．３５当量）を、次いで５０％の水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。その反応物を一晩撹拌し、次いで約５０−６０ｍＬまで濃縮した。８０ｍＬのヘプタンを、次いで５０ｍＬの水を加え、その層を振盪し、分離し、水層を２０ｍＬのヘプタンで逆抽出した。その有機層を混ぜ合わせ、２回それぞれ５０ｍＬの１０％ＮａＣｌ水溶液により洗浄し、９１．１グラムのヘプタン溶液を生じさせ、それは１９．１ｇの標題化合物の含有量を示した。

パートＣ １−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製

ウラシル（３３．３ｇ、２９７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１０６ｇ、５００ｍｍｏｌ、２．１当量）、ＣｕＩ（４．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（６．４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、０．１２当量）をフラスコに入れ、その混合物にアルゴンを充填した。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンをアセトニトリルに溶媒変換し、１Ｌのジメチルスルホキシドに溶解し、アルゴンを充填し、前記固体に加えた。その反応物を１６時間にわたって６０℃に加熱した。冷却後、その反応物を２Ｌの酢酸エチルで希釈し、２．６Ｌの水で洗浄した（３×１Ｌの酢酸エチルで逆抽出した）。混ぜ合わせた有機層を、２×１Ｌの０．２５Ｍの酢酸銅（ＩＩ）、次いで２×８３０ｍＬの１５％ＮＨ_４Ｃｌおよび次に８００ｍＬの塩水で洗浄した。この有機層はその後濃縮した後１Ｌのヘプタンを加え、次いで８５：１５（ｖ／ｖ）のヘプタン：酢酸イソプロピルを還流させて４時間にわたって細かく砕いた。冷却後、その生成物を濾過によって集め、追加の３３０ｍＬの８５：１５ｖ／ｖのヘプタン：酢酸エチルにより洗浄し、乾燥後白色固体としての６６．９ｇ（収率７０％）の標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。

［実施例２］
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（４））の調製

この反応は酸素に敏感であり、そのため全ての容器はゴム隔膜で密封した。溶液移動は全て不活性ガスとして窒素を用いるカニューレ技法により達成した。無水テトラヒドロフランを使用前に２時間にわたってそれを無酸素にするために窒素で充填した。以後これを脱気テトラヒドロフランと称する。

１００ｍＬの丸底フラスコに、１２．９ｇの三塩基性リン酸カリウム（６０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、磁気撹拌棒および６０ｍＬの水を加えた。その混合物を撹拌して固体を溶解し、その水溶液を使用前に２時間にわたって窒素ガスで充填した。以後これをホスフェート溶液と称する。

１００ｍＬの丸底フラスコを窒素ガスで浄化し、２８２ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３１ｍｍｏｌ、０．０２当量のＰｄ）、４１３ｍｇのホスフィン配位子、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン（１．４ｍｍｏｌ、Ｐｄに対して２．３当量）および磁気撹拌棒を加えた。このフラスコを隔膜で密封し、固体の上の雰囲気を窒素ガスで浄化した。６０ｍＬの脱気テトラヒドロフランをそのフラスコに加え、その混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。この溶液を使用前に１５分間充填した。これを以後触媒溶液と称する。

５００ｍＬのジャケット付きの反応器にオーバーヘッド撹拌器および還流冷却器を装着し、雰囲気を窒素ガスで浄化した。その反応器に、１２．１ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および５．９８ｇの６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸（３１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。２０分間にわたり、雰囲気を窒素ガスで浄化しながら固体試薬を撹拌した。その反応器に１２０ｍＬの脱気テトラヒドロフランを加え、その混合物を撹拌して固体を溶解した。その溶液を窒素ガスで１０分間充填した。ホスフェート溶液をカニューレによってその反応器に加え、続いて触媒溶液を加えた。得られた二相混合物を、適切な相混合を確保するために激しく混合し、ジャケットを６５℃に加温した。その反応ジャケットは、室温まで冷却した後クエンチした。

２．５時間後、その反応ジャケットは室温まで冷却し、その後クエンチした。

反応の仕上げも無酸素条件下で行われた。５７グラムの塩化ナトリウムおよび４．２ｇのシステイン（パラジウム触媒に対して１５重量当量）を、３００ｍＬの水に溶解し、得られた溶液を使用前に２時間にわたって充填した。反応をクエンチするために、この溶液の約１／３を、窒素ガスの下でカニューレにより反応混合物に移し、得られた二相混合物を２時間にわたって激しく撹拌した。機械撹拌を停止し、２つの溶液をそのまま分離させ、水溶液を反応器から底のバルブを通して抜き取った。クエンチ溶液の約１／３を、窒素ガスの下でカニューレにより反応混合物に移し、得られた二相混合物を、４５分間激しく撹拌した。機械撹拌を停止し、２つの溶液をそのまま分離させ、水溶液を反応器から底のバルブを通して抜き取った。クエンチ溶液の最後の部分を、カニューレにより反応混合物に移し、得られた二相混合物を、４５分間激しく撹拌し、その水溶液を、反応器から底のバルブを通して抜き取った。

残りの仕上げは、無酸素条件下で行われなかった。淡黄色の有機溶液が底のバルブを通して反応器から抜き取られ、グレード４のＦｉｌｔｒｏｌ（登録商標）のパッド（深さ１ｃｍで直径４．５ｃｍ）により濾過された。反応器および濾過器は、７０ｍＬのテトラヒドロフランですすいだ。その溶媒の大部分を真空（約９０−１３０トール）中約４０℃で、オーバーヘッド撹拌器による十分な撹拌をしながら蒸留した。その溶液は、約５０ｍＬの容積まで濃縮され、その時間の間に、生成物が沈殿し始めた。酢酸エチル（１００ｍＬ、生成物の重量に対して８倍の容積）をその混合物に加え、得られたスラリーを室温で一晩撹拌した。結晶性物質が濾過によって単離され、そのフィルターケーキを２回、２０ｍＬ部の酢酸エチルにより洗浄した。そのウェットケーキをフィルター上で空気乾燥し、穏やかな窒素スイープを伴う約２５０トールの５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。

所望の生成物を白色固体として単離した（１１．６ｇ、９６．４％の標準に対する力価、８８％の力価調整収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍδ１１．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。

［実施例３］
６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合物（５ａ））の調製

反応器にオーバーヘッド撹拌器を中央の首に装備し、４５．０ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９７．８重量％、１０６ｍｍｏｌ、１．０当量）および２１．９ｇの３２５メッシュの炭酸カリウム（１５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その固体が撹拌される間、雰囲気を窒素ガスで充填した。そのフラスコに４４５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、そのスラリーを撹拌して１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを溶解した。充填を停止し、反応はわずかに陽圧の窒素ガスの下で行った。ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（３５．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度で加え、その混合物を勢いよく撹拌してその混じり合わない液体を一晩混合した。

その無機固体を濾過によって分離し、フラスコおよびフィルターケーキを約３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドですすいだ。そのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を、オーバーヘッド撹拌器を有する２番目のフラスコ中に直接濾過して入れた。撹拌しながら１１２ｇの水（使用したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド全量の２５重量％）を、約０．５時間かけてその生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に加え、所望の生成物の沈殿を誘発し、その混合物は、そのまま５時間撹拌した。ウェットケーキを、全ての固体を回収するために濃縮溶液を再循環させて濾過することによって単離した。そのウェットケーキを６０ｍＬの２５％（ｖ／ｖ）の水／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、次いで８５ｍＬの水で洗浄した。

その固体を、７６０ｍＬの酢酸イソプロピル中に溶解した。得られた有機溶液を、残留Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去するために、２００ｍＬの水で１回、２７０ｍＬ部の水で２回および２００ｍＬの水で１回洗浄した。溶媒は、全体の容積が約２００ｍＬになるまで５５℃に加熱して約１３０トールで蒸留することによって除去された。十分に撹拌しながらヘプタン（４５０ｍＬ）を温かい（５５℃）スラリーに加えた。そのスラリーは、一晩撹拌しながら室温までそのまま冷却した。所望の生成物を、固体物質の全てを単離するために、濃縮溶液をリサイクルして濾過することによって単離した。そのウェットケーキを１００ｍＬ部の２０％（ｖ／ｖ）酢酸イソプロピル／ヘプタンで２回洗浄した。そのウェットケーキをフィルター上で空気乾燥し、穏やかな窒素スイープを伴う約２５０トールの５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。標題化合物は、白色固体として単離された（６４．０ｇ、１００％の標準に対する力価、８７％の収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１１．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２１−８．１５（ｍ，４Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。

［実施例３−１］
６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合物（５ａ））の代替の調製

オーバーヘッド撹拌器が装備されている２５０Ｌの３つ口丸底フラスコに、１０ｇの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９８重量％、２３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および６．５ｇのミルにかけた炭酸カリウム（３２５メッシュ、４７．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。アセトニトリル（ＭｅＣＮ、６０ｍＬ、ナフトールに対して６倍の容積）およびジメチルホルムアミド（ジメチルホルムアミド、４０ｍＬ、ナフトールに対して４倍の容積）をその反応器に加え、そのスラリーを撹拌した。ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（９６重量％、８．３ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、そのよく撹拌された混合物に注射器ポンプによって６０分かけて加えた。痕跡量（＜０．１の面積％）の出発物質が、２０分の反応時間におけるアリコートのＨＰＬＣ分析によって検出された。該アセトニトリル／ジメチルホルムアミド溶液を、粗くフリット化した漏斗により濾過して無機固体を分離し、そのフラスコとフィルターを１５ｍＬの３：２（ｖ／ｖ）のアセトニトリル／ジメチルホルムアミドですすいだ。使用した溶媒の全質量は約９２ｇであった。

１回目の結晶化：該アセトニトリル／ジメチルホルムアミド溶液を、オーバーヘッド撹拌器が装備されている３つ口丸底フラスコに移した。水（５０ｇ、加えられた全体の溶液に対して５４重量％）を、１００分間かけて十分に撹拌された溶液に加えた。これは、溶媒組成を３５重量％の水に調節する。水を加える間に混合物は、自然にでき上がり、その溶液は水の添加が完了した後約１時間にわたって保持した。固体は濾過によって単離し、そのウェットケーキは、３０ｍＬ部の４０重量％の水／２７重量％のジメチルホルムアミド／３３重量％のアセトニトリルの洗浄液で２回と、その後４０ｍＬの水で１回洗浄した。

水洗浄：オーバーヘッド撹拌器および垂直混合を助けるテフロン（登録商標）邪魔板を備えたジャケット付き円筒型５００Ｌの反応器に、前記ウェットケーキおよび１３３ｇの酢酸エチル（生成物の８倍の理論質量、１５０ｍＬ）を加えた。この混合物を撹拌して基材を溶解し、その溶液を４０ｍＬ部の水で２回洗浄した。

濃縮および結晶化：一定容量の蒸留を真空中（約１００ｍｍＨｇ、５０℃のジャケット温度）でヘプタンについて行い、溶媒組成を約１２重量％の酢酸エチル／８８重量％のヘプタンに調節した。蒸留中に溶液から固体が晶出し始めた。蒸留が完了した時点で、その溶液を周囲温度（２３℃）まで冷却した。固体を蒸留によって単離し、ウェットケーキを５０ｍＬ部のヘプタンにより洗浄した。そのウェットケーキを乾燥して最終生成物（１４．０ｇ）を生じさせた。その固体は８５％の単離された収率に対して、ＨＰＬＣ分析により９８．１％の純度であり、１００％の参照標準に対する力価であった。

［実施例４］
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ））の調製

３Ｌの３つ口丸底フラスコに、オーバーヘッド撹拌器、サーモカップル、クライゼン冷却器および還流冷却器を備えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３３０ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．４１６ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）およびミルにかけた三塩基性リン酸カリウム（２１．０ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）をその３Ｌのフラスコに加えた。そのフラスコをそれら固体の一定の撹拌をしながら９０分以上にわたってアルゴンにより充填した。ｔ−アミルアルコール（２５０ｍｌ）を３０分以上にわたってアルゴンにより充填し、アルゴン雰囲気下でカニューレを用いてその３Ｌのフラスコに移した。その３Ｌのフラスコの内容物を８０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。磁気撹拌棒を備えた１Ｌの丸底フラスコに、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（６２．９ｇ、９０ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１２．８５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびｔ−アミルアルコール（５０５ｍＬ）を加え、アルゴンにより充填し、６０℃に加熱した。この反応混合物をアルゴン下で３０分以上撹拌した。透明な黄色の溶液が観察された。この溶液をアルゴン雰囲気下の該３Ｌフラスコにカニューレを用いて移した。その３Ｌフラスコの温度を８５℃に上昇させ、内容物を陽圧のアルゴンの下で１４時間にわたって撹拌した。温度をその後９５℃に上げ、内容物を陽圧のアルゴンの下でさらに４時間撹拌した。その反応混合物を室温までそのまま冷却し、テトラヒドロフラン（２２００ｍＬ）および水（８００ｍＬ）で希釈し、６Ｌの分液漏斗に移した。その有機層をＬ−システイン（１７．３ｇ）およびＮａＣｌ（２３５ｇ）を含有する水（２０００ｍＬ）により３回洗浄した。その有機層を集め、珪藻土のパッドにより濾過し、真空中で約２５０ｍＬまで濃縮した。酢酸エチル（７７５ｍＬ）を撹拌しながら７時間かけて加え、その混合物をそのままさらに１４時間にわたって撹拌した。白色固体が濾過によって単離され、その固体は、酢酸エチル（１０００ｍＬ）により洗浄した。その固体をテトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）中に溶解し、珪藻土のパッドにより濾過し、透明な溶液を得た。前記珪藻土をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）で洗浄した。混ぜ合わせたテトラヒドロフラン溶液を真空中で約２５０ｍＬまで濃縮し、その後、酢酸エチル（７７５ｍＬ）を撹拌しながら７時間かけて加えた。その生成物の溶液をそのままさらに１４時間にわたって撹拌した。白色固体が濾過によって単離された。その固体を、酢酸エチル（１０００ｍＬ）により洗浄し、６０℃の真空オーブン中で２４時間乾燥させた。その固体を３０８ｍＬの度数（ｐｒｏｏｆ）２００のエタノール中で１．５時間にわたってスラリーにし、その後濾過によって単離した。その固体を１３２ｍＬの度数２００のエタノールにより洗浄し、５０℃の真空オーブン中で１８時間にわたって乾燥した。その標題化合物は、白色固体として単離された（３２．６ｇ、１００％の標準に対する力価、７３％の収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１１．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。

その他の配位子、例えば、２，２，７，７−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフェパン、７，７，９，９−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンおよび８−（２−（２−メトキシナフタレン−１−イル）フェニル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンなどが、上記の条件下でテストされ、スルホンアミド化生成物の５０％を超える有利な収率を生じた。

［実施例４−１］
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ））の代替の調製

４５０ｍＬのオーバーヘッド撹拌器を備えたステンレス製Ｐａｒｒ圧力反応器に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３１ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１６７ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびミルにかけた三塩基性リン酸カリウム（６．６９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを９０分以上にわたってアルゴンで充填した。テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコにとり、３０分以上アルゴンで充填し、アルゴン雰囲気下の４５０ｍＬの反応器にカニューレを用いて移した。その４５０ｍＬの反応器の内容物を、８０℃まで加熱し、この温度で３０分間撹拌した。磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（２０．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（３．２７ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）を加え、アルゴンにより４５分間以上充填した。透明な黄色の溶液が観察された。この溶液を、室温まで冷却されている４５０ｍＬの反応器にアルゴン雰囲気下でカニューレを用いて移した。この４５０ｍＬのフラスコの温度を９０℃に上げ、その内容物を２０時間撹拌した。その反応混合物をそのまま５０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）とＬ−システイン（０．８７５ｇ）および塩化ナトリウム（７．７ｇ）を含有する水（７０ｍｌ）とで希釈した。その内容物を５０℃で２時間撹拌した。その水層を廃棄し、有機層を約２インチの珪藻土のパッドにより濾過し、テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）ですすいで透明な淡黄色の溶液を得た。反応混合物の全重量は３６３．４３ｇであった。その反応混合物のＨＰＬＣ分析は、１３．７１ｇ（９７％）の標題化合物がその反応混合物中に存在することを明らかにした。反応混合物の一部（５０ｇ）を、真空下で１２−１４ｍＬの最終容積まで濃縮した。酢酸エチル（４５ｍＬ）をゆっくりと加え、その反応混合物を一晩室温で撹拌して白色のスラリーを得た。生成物を濾過によって集め、酢酸エチル（７ｍＬ）で洗浄し、５０−６０℃の真空オーブン中で一晩乾燥し、２．０２ｇの白色固体を得た。エタノール（１４ｍＬ）をその固体に加え、室温で一晩撹拌した。その生成物を濾過によって集め、エタノール（４ｍＬ）で洗浄し、５０−６０℃の真空オーブン中で一晩乾燥し、標題化合物のエタノール溶媒和物を得た（１．７９ｇ、９５．４％、標準に対するＨＰＬＣにより９９．５３％の純度）。

［実施例４−２］
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ））の代替の調製

４５０ｍＬのオーバーヘッド撹拌器を備えたステンレス製Ｐａｒｒ圧力反応器に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１３３ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびミルにかけた三塩基性リン酸カリウム（５．３５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを９０分以上にわたってアルゴンで充填した。２−メチル−テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコにとり、３０分以上アルゴンで充填し、アルゴン雰囲気下の４５０ｍＬの反応器にカニューレを用いて移した。その４５０ｍＬの反応器の内容物を、８０℃まで加熱し、この温度で３０分間撹拌した。磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（１６．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２．６１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）および２−メチル−テトラヒドロフラン（１５５ｍＬ）を加え、アルゴンにより６０分間以上充填した。この溶液を、室温まで冷却されている４５０ｍＬの反応器にアルゴン雰囲気下でカニューレを用いて移した。この４５０ｍＬのフラスコの温度を９０℃に上げ、その内容物を１４時間撹拌した。その反応混合物をそのまま７０℃まで冷却し、酢酸エチル（１９０ｍＬ）で希釈し、７０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、さらに４時間撹拌し、細かいフリットフィルター漏斗により濾過し、酢酸エチル（９０ｍＬ）ですすぎ、２９．４ｇの淡褐色の固体を得た。この固体の一部（１３．０４ｇ）を、５００ｍＬのオーバーヘッド撹拌器およびサーモカップルを備えた３つ口丸底フラスコに移した。テトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）を加え、Ｌ−システイン（０．６３ｇ）および塩化ナトリウム（５．５ｇ）を含有する水５０ｍＬの添加を続けた。この反応混合物を、わずかに陽圧のアルゴン下の５０℃で２時間にわたって撹拌した。その反応混合物を５００ｍＬの分液漏斗に移し、水層を廃棄した。その有機層を約２インチの珪藻土のパッドにより濾過し、テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）ですすいで透明な淡黄色の溶液を得た。その有機層を４５．５９ｇの全体量まで濃縮した。この有機溶液の一部（４１．５８ｇ）を、オーバーヘッド撹拌器およびゆっくりの添加ポンプを取り付けた２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに加えた。酢酸エチル（８０ｍＬ）を室温で一定の撹拌をしながら６時間かけて加えた。この生成物を濾過によって集め、酢酸エチル（２０ｍＬ）ですすぎ、真空オーブン中で２時間乾燥して３．１７ｇの標題化合物を得た（＞９９．８％の純度および９４．６％の標準に対する力価）。

［実施例４−３］
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ））の代替の調製

４５０ｍＬのオーバーヘッド撹拌器を備えたステンレス製Ｐａｒｒ圧力反応器に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３１ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１６７ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびミルにかけた三塩基性リン酸カリウム（６．６９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを９０分以上にわたってアルゴンで充填した。酢酸エチル（８０ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコにとり、３０分以上アルゴンで充填し、アルゴン雰囲気下の４５０ｍＬの反応器にカニューレを用いて移した。その４５０ｍＬの反応器の内容物を、８０℃まで加熱し、この温度で３０分間撹拌した。磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（２０．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（３．２７ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１６０ｍＬ）を加え、５０℃で撹拌しながらアルゴンにより６０分間以上充填した。この溶液を、室温まで冷却されている４５０ｍＬの反応器にアルゴン雰囲気下でカニューレを用いて移した。この４５０ｍＬのフラスコの温度を９０℃に上げ、その内容物を１５時間撹拌した。その反応混合物をそのまま室温まで冷却し、濾過して酢酸エチル（１２０ｍＬ）ですすいだ。固体（２６．７６ｇ）が、高真空での２時間にわたるその固体の乾燥後に得られた。

［実施例５］
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドのナトリウム塩（化合物（Ａｓ））の調製

２−プロパノールと水の溶液を、１８．５ｇの水と５１２ｇの２−プロパノールとを混ぜ合わせることによって調製した。以後この溶液を、「アンチソルベント溶液」と称する。

２−プロパノールと水の溶液を、２３．９４ｇの水と５６４ｇの２−プロパノールとを混ぜ合わせることによって調製した。この溶液を、使用前に冷蔵庫中で冷却した。以後この溶液を、「冷洗浄液」と称する。

ジャケット付き反応器にオーバーヘッド撹拌器を備え、３２．０ｇ（６４．８ｍｍｏｌ）のＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドおよび１０５．９ｇのジメチルスルホキシドを加えた。撹拌しながらその混合物を６８℃の内部温度に加熱した。１６ｇの水中の２．６６ｇの水酸化ナトリウム（６６．５ｍｍｏｌ、１．０２６当量）の溶液をその反応器に数分間かけて加え、内部温度を６８℃に維持しながら１２．４ｇの２−プロパノールをその後に続けた。アンチソルベント溶液（２４．５ｇ）を、内部温度を６８℃に維持しながらその反応器に加えた。２２．８ｇのアンチソルベント溶液中の最終生成物の０．３２ｇの種晶のスラリーをその反応器に加え、続いて２．６ｇのアンチソルベント溶液によるフラスコのすすぎを加えた。その反応混合物を、内部温度を６８℃に維持しながら１．５時間にわたって撹拌した。アンチソルベント溶液（３５４ｇ）を、内部温度を６８℃に維持しながら７時間かけてその反応器に加えた。その反応器の内容物を０℃の内部温度に７時間かけて冷却し、その後０℃で７時間にわたって撹拌した。その固体を濾過によって単離し、２５２ｇの冷洗浄液により洗浄した。その単離した固体を５０℃の真空オーブン中で１９時間乾燥させた。その標題化合物を白色固体として単離した（３０．７ｇ、遊離酸標準に対して９２％の力価、５７．２ｍｍｏｌの遊離酸当量、８８％の収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。

全体的に、本出願において立証された方法は、その遺伝毒性の可能性が懸念された総不純物および微量不純物の両方に関して先に開示された方法（国際特許公開番号ＷＯ２００９／０３９１２７）よりもよりきれいな不純物プロファイルを有する望ましい生成物を提供する。

上で引用された参考文献（特許および非特許）は全て、参照により本特許出願中に組み込まれている。それらの参考文献の論議の意図は、それらの著者によって成された主張を単に要約することである。どの参考文献（または参考文献の一部）も、関連する先行技術（またはとにかく先行技術）であるとは了解されない。出願人らは、引用された参考文献の正確さおよび適切性に異議申し立てをする権利を留保する。

本出願は、２０１１年２月１８日に出願した米国仮出願第６１／４４４，４７５号および２０１０年７月１６日に出願した米国仮出願第６１／３６５，２９３号の優先権を主張するものであって、その全ての内容が参照により本明細書に組み込まれている。

Claims (49)

1. 化合物（５）：
   

   

   （式中、Ｒ^１ａは、ｐ−トリル、フェニル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチル、ペルフルオロペンチル、ペルフルオロヘキシル、ペルフルオロオクチルならびにそれらの異性体および同族体からなる群から選択される。）
   をスルホンアミド化する工程を含む、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物（Ａ））またはその塩を調製するための方法。
2. Ｒ^１ａがペルフルオロブチルである、請求項１に記載の方法。
3. 化合物（５）が、遷移金属触媒前駆物質および配位子を用いてスルホンアミド化される、請求項１に記載の方法。
4. 配位子がホスフィンである、請求項３に記載の方法。
5. ホスフィン配位子が、式（Ｉ）
   

   

   の配位子またはその塩であり、
   式中、
   Ａｒ^１およびＡｒ^２が、それぞれ独立してアリールもしくはヘテロアリールであり、Ａｒ^１およびＡｒ^２が、それぞれ独立してＲ^１およびＲ^２の一方または両方により各々場合によって置換されており；
   Ｒ^１およびＲ^２が、水素；アミノ；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；オキソアルキル；アルコキシ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているシクロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているシクロアルキルオキシ；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているフェニル；ヒドロキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルコキシアルキル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；Ｌ^１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１’、Ｌ^１−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ^１’）_２もしくはＬ^１−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＲ^１’（ここでＬ^１は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^１’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。）；Ｌ^２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２’（ここでＬ^２は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；Ｌ^３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３’Ｒ^４’（ここでＬ^３は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^３’およびＲ^４’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。）；Ｌ^４−ＮＲ^５’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６’（ここでＬ^４は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^５’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ^６’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；スルファモイル；Ｎ−（アルキル）スルファモイル；Ｎ，Ｎ−（ジアルキル）スルファモイル；スルホンアミド；サルフェート；アルキルチオ；チオアルキル；ならびに任意の２つのＲ^１もしくは任意の２つのＲ^２もしくはＲ^１およびＲ^２が一緒に結びつくことによって形成されたアルキレンまたは−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−を含有する環（ただし、ｍは１、２、３もしくは４である。）からなる群からそれぞれの存在において独立して選択され；
   Ｘが、式（Ｉａ）：
   

   

   （式中、環Ａは単環式の複素環、二環式の複素環もしくは三環式の複素環であり、環Ａは式（Ｉａ）のリン原子および２個の炭素環原子に加えて０個から９個の環原子を含み、前記環原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群からそれぞれ独立して選択される。）
   のホスフィンであり、または
   Ｘが、式（Ｉｂ）：
   

   

   のホスフィンであり、または
   Ｘが、Ａｒ^１に縮合されて式（Ｉｃ）：
   

   

   （式中、環Ｂは式（Ｉ−ｃ）のリン原子および炭素環原子に加えて０個から５個の環原子を有するリン複素環であり、前記環原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群からそれぞれ独立して選択される。）
   の化合物を生じるホスフィンであり、および
   ここで、環Ａおよび環Ｂの環原子は、アルケニル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アルキル；アルキルアミノ；アルキルチオ；アルキニル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているアリールアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているシクロアルキル；ジアルキルアミノ；ハロ；ハロアルキル；フルオロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているＣ_５−６ヘテロアリール；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているヘテロシクロアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；オキソ；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールにより場合によって置換されている環外二重結合；０個個、１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３員から７員のスピロ環；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているフェニル；Ｌ^１−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１’、Ｌ^１−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ^１’）_２もしくはＬ^１−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＲ^１’（ここでＬ^１は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^１’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。）；Ｌ^２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２’（ここでＬ^２は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；Ｌ^３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３’Ｒ^４’（ここでＬ^３は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^３’およびＲ^４’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。）；Ｌ^４−ＮＲ^５’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６’（ここでＬ^４は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^５’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ^６’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；およびＬ^７−ＮＲ^８’−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^９’（ここでＬ^７は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^８’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ^９’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）からなる群から選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ独立して場合によって置換されており；
   Ｒ^Ｐは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、この場合、Ｒ^Ｐは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されており；またはＲ^Ｐは、リンと別のＢ環の原子との間の架橋基であり、ここで、Ｒ^Ｐは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンおよび−（ＣＲ^４１Ｒ^４２−Ｏ）_ｑ−（式中、Ｒ^４１およびＲ^４２は、それぞれ独立して水素もしくはアルキルであり、式中、ｑは、１もしくは２である。）からなる群から選択され、この場合、Ｒ^Ｐは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されており；
   Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３については、
   ｉ．Ｒ^１０もしくはＲ^１１が、Ｒ^１２もしくはＲ^１３と一緒に環を形成し、または
   ｉｉ．Ｒ^１０およびＲ^１１が、それらが結合している炭素原子と一緒にスピロ環式環を形成し、ならびに／または、Ｒ^１２およびＲ^１３が，それらが結合している炭素原子と一緒にスピロ環式環を形成し、または
   ｉｉｉ．Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の1つ以上が、環Ａの環置換基と一緒に環を形成し、ただし、置換基Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３のいずれもが環を形成しない場合、前記置換基は、水素；アルキル；アルケニル；ハロアルキル；アルキニル；オキソアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているシクロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているヘテロシクリル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているＣ_５−６ヘテロアリール；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているフェニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；チオアルキル；Ｌ^１３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１４’、Ｌ^１３−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ^１４’）_２もしくはＬ^１３−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＲ^１４’（ここでＬ^１３は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^１４’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。）；Ｌ^１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１６’（ここでＬ^１５はアルキレンであり、Ｒ^１６’は、アルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；Ｌ^１７−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１８’Ｒ^１９’（ここでＬ^１７は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^１８’およびＲ^１９’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。）；およびＬ^２０−ＮＲ^２１’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２２’（ここでＬ^２０はアルキレンであり、Ｒ^２１’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ^２２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）からなる群からそれぞれ独立して選択され；
   Ｒ^１４およびＲ^１５については、
   Ｒ^１４およびＲ^１５が、それらが結合している炭素原子と一緒にスピロ環式環を形成し、または、Ｒ^１４およびＲ^１５の１つまたは両方が、環Ｂの環原子もしくは環置換基と一緒に環を形成し、ただし、置換基Ｒ^１４およびＲ^１５のいずれもが環を形成しない場合、前記置換基は、水素；アルキル；アルケニル；ハロアルキル；アルキニル；オキソアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールにより場合によって置換されているシクロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているヘテロシクリル；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているＣ_５−６ヘテロアリール；アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシにより場合によって置換されているフェニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；Ｎ−アルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル；チオアルキル；Ｌ^１３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１４’、Ｌ^１３−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ^１４’）_２もしくはＬ^１３−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＲ^１４’（ここでＬ^１３は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^１４’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。）；Ｌ^１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１６’（Ｌ^１５はアルキレンであり、Ｒ^１６’は、アルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）；Ｌ^１７−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１８’Ｒ^１９’（ここでＬ^１７は結合もしくはアルキレンであり、Ｒ^１８’およびＲ^１９’は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。）；およびＬ^２０−ＮＲ^２１’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２２’（ここでＬ^２０はアルキレンであり、Ｒ^２１’は水素もしくはアルキルであり、Ｒ^２２’はアルキルもしくはヒドロキシアルキルである。）からなる群からそれぞれ独立して選択される、
   請求項４に記載の方法。
6. 配位子が、７，７，９，９−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナン；８，８，１０，１０−テトラメチル−９−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，５−ジオキサ−９−ホスファスピロ［５．５］ウンデカン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オール；８−（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；１，３，５，７−テトラメチル−８−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−イソプロポキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）ホスフィン；２，２，５，５−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスホラン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィナン；２，２，７，７−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフェパン；２，２，８，８−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスホカン；１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン；８−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２−アミン；８−（２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；８−（１，１’−ビナフチル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；７，７，９，９−テトラメチル−８−（２−（ナフタレン−１−イル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；７，７，９，９−テトラメチル−８−（２−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オン；３，３，８，８，１０，１０−ヘキサメチル−９−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−１，５−ジオキサ−９−ホスファスピロ［５．５］ウンデカン；１−（２’−（ジメチルアミノ）−６’−メトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（２’，６’−ビス（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（２’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（ビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（１，１’−ビナフチル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オン；２，２，６，６−テトラメチル−１−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−４，５−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィナン−４−オン；１−（３’，５’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−２−イル）−２，２，６，６−テトラメチルホスフィナン−４−オン；Ｎ^２，Ｎ^２，Ｎ^６，Ｎ^６−テトラメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２，６−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン−８−イル）ビフェニル−２−アミン；８−（ビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；８−（３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカン；および８−（３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリメチルビフェニル−２−イル）−７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−８−ホスファスピロ［４．５］デカンからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
7. ホスフィン配位子が、式（Ｉ−１）−（Ｉ−４２）、
   

   

   

   

   

   

   （式中、
   Ｘは、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のホスフィンであり、
   Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４は、それぞれ独立してＣＲ^１もしくはＮであり、
   Ｖ^５、Ｖ^６、Ｖ^７、Ｖ^８およびＶ^９は、それぞれ独立してＣＲ^２もしくはＮであり、
   Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３は、ＣＲ^１、ＮＲ^１、ＮおよびＯからなる群からそれぞれ独立して選択され、
   Ｗ^４は、ＣもしくはＮであり、
   Ｗ^５は、ＣもしくはＮであり、
   Ｗ^６、Ｗ^７、Ｗ^８およびＷ^９は、ＣＲ^２、ＮＲ^２、ＮおよびＯからなる群からそれぞれ独立して選択され、
   環Ｃは、各存在において、縮合アリールもしくは縮合ヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２により場合によって置換されている。）
   からなる群から選択される式の構造もしくはその塩に相当する構造を有する請求項５に記載の方法。
8. Ｘが、
   

   

   

   

   

   からなる群から選択される式に相当する構造を有するホスフィンまたはその塩
   （式中、
   Ｒ”は、酸素、ＮＲ^２０およびＣ（Ｒ^２０）_２からなる群から選択され、
   Ｒ^２０は、水素もしくはアルキルであり、
   ｎは、０、１もしくは２である。）
   である、請求項５に記載の方法。
9. Ｘが、
   

   

   

   からなる群から選択される式に相当する構造を有するホスフィンである、請求項５に記載の方法。
10. 遷移金属触媒前駆物質が、パラジウム触媒前駆物質である、請求項３に記載の方法。
11. パラジウム触媒前駆物質が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＩＩ）、ジクロロトリス（シクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（η３−アリル）パラジウム（ＩＩ）ダイマー−トリフェニルホスフィン、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）およびビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
12. 化合物（５）が塩基の存在下でスルホンアミド化される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 塩基が、三塩基性リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムジイソプロピルアミドからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
14. 化合物（５）が溶媒の存在下でスルホンアミド化される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 溶媒が、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ｔｅｒｔ−アミルアルコールおよびｔｅｒｔ−ブチルアルコールからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
16. 化合物（５）が、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物４）をスルホニル化する
    

    

    （式中、
    Ｘ^１は、塩素およびフッ素からなる群から選択され、および
    Ｒ^１ａは、ｐ−トリル、フェニル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチル、ペルフルオロペンチル、ペルフルオロへキシル、ペルフルオロオクチルならびにそれらの異性体および同族体からなる群から選択される。）
    ことによって調製される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
17. スルホニル化合物がペルフルオロブタンスルホニルフルオリドである、請求項１６に記載の方法。
18. Ｒ^１ａがペルフルオロブチルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 化合物（５）が、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物４）をペルフルオロブタンスルホニルフルオリドと反応させる
    

    

    ことによって調製される、請求項１８に記載の方法。
20. 化合物（４）およびペルフルオロブタンスルホニルフルオリドが、塩基の存在下で反応させられる、請求項１９に記載の方法。
21. 化合物（４）およびペルフルオロブタンスルホニルフルオリドが、溶媒の存在下で反応させられる、請求項１９または２０に記載の方法。
22. 化合物（４）が、化合物（１）を化合物（３）とカップリングする
    

    

    （式中
    化合物（１）のＸ^２は、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択され、および
    化合物（３）のＹ^１は、ボロン酸、ボロン酸エステルおよびボロン酸塩からなる群から選択される。）
    工程を含む方法によって調製される、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 化合物（１）が１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物（１ｃ））である、請求項２２に記載の方法。
24. 化合物（３）が６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸（化合物（３ａ））である、請求項２２に記載の方法。
25. 化合物（１）および（３）が、遷移金属触媒前駆物質および配位子を使用して結合される、請求項２２に記載の方法。
26. 配位子がホスフィンである、請求項２５に記載の方法。
27. ホスフィン配位子が、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリス（２−フリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、ビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンおよびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
28. 遷移金属触媒前駆物質がパラジウム触媒前駆物質である、請求項２５に記載の方法。
29. パラジウム触媒前駆物質が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム、パラジウム（ＩＩ）ジアセテート、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
30. 化合物（１）と（３）とが塩基の存在下で結合される、請求項２２から２８のいずれか一項に記載の方法。
31. 塩基が、三塩基性リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびフッ化セシウムからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
32. 化合物（１）と（３）とが、溶媒の存在下で結合される、請求項２２から３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 溶媒が、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、トルエン、水およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
34. 化合物（Ａ）が、対応する塩の化合物（Ａｓ）に変換される、請求項１に記載の方法。
35. 化合物（Ａ）が、塩基による処理によって化合物（Ａｓ）に変換される、請求項３４に記載の方法。
36. 塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項３５に記載の方法。
37. 化合物（Ａ）が、溶媒の存在下で化合物（Ａｓ）に変換される、請求項３４に記載の方法。
38. 溶媒が、ジメチルスルホキシド、２−プロパノール、水およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
39. 化合物（Ａｓ）がナトリウム塩である、請求項３４に記載の方法。
40. 化合物が、構造において、次式：
    

    

    に相当する請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法によって調製された化合物またはその塩。
41. 塩がナトリウム塩である、請求項４０に記載の塩。
42. 請求項４０に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
43. 二次ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、リバビリンおよび抗ＨＩＶ薬からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの薬剤をさらに含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
44. ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼを阻害することによって治療可能な疾患の治療を必要としている患者に、請求項４１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼを阻害することによって治療可能な疾患の治療の方法。
45. ＨＣＶウイルスを、請求項４１に記載の化合物の治療有効量と接触させることを含む、前記ウイルスの複製を阻止する方法。
46. ＨＣＶ感染の治療を必要としている患者に、請求項４１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＨＣＶ感染を治療または予防する方法。
47. 構造が式（５ａ）：
    

    

    に相当する化合物またはその塩。
48. 請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法によって調製される、請求項４７に記載の化合物。
49. 構造が次式：
    

    

    に相当する請求項２２から３３のいずれか一項に記載の方法によって調製される化合物またはその塩。