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DE69935933T2 - Liganden für Metalle und verbesserte Metall-katalysierte Verfahren, die darauf basieren - Google Patents

Liganden für Metalle und verbesserte Metall-katalysierte Verfahren, die darauf basieren Download PDF

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DE69935933T2
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transition metal
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John P. Ann Arbor Wolfe
Ken Sakai Kamikawa
Joseph P Cambridge Sadighi
David W Irvine Old
Michael Belle Meade PALUCKI
Andrew Somerville CHIEFFI
Robert A. Singer
Stephen L. Newton Buchwald
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Massachusetts Institute of Technology
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Description

  • Die vorliegende Erfindung wurde mit Unterstützung gemacht, die von den National Institutes of Health und dem Office of Naval Research bereitgestellt wurde; deshalb hat die Regierung gewisse Rechte an der Erfindung.
  • Übergangsmetallkatalysatorkomplexe spielen auf vielen Gebieten der Chemie, einschließlich der Herstellung von Polymeren und Pharmazeutika, wichtige Rollen. Von den Eigenschaften dieser Katalysatorkomplexe wird anerkannt, dass sie sowohl von den Merkmalen des Metalls als auch von denen der Liganden, die mit dem Metallatom assoziiert sind, beeinflusst werden. Beispielsweise können strukturelle Merkmale der Liganden Reaktionsgeschwindigkeit, Regioselektivität und Stereoselektivität beeinflussen. Von elektronenziehenden Liganden kann bei Kupplungsreaktionen erwartet werden, dass sie die oxidative Addition an das Metallzentrum verlangsamen und die reduktive Eliminierung daraus beschleunigen; und von elektronreichen Liganden kann bei Kupplungsreaktionen umgekehrt erwartet werden, dass sie die oxidative Addition an das Metallzentrum beschleunigen und die reduktive Eliminierung daraus verlangsamen.
  • In vielen Fällen wird angenommen, dass der Schritt der oxidativen Addition beim akzeptierten Mechanismus einer Kupplungsreaktion geschwindigkeitsbegrenzend ist. Deshalb sollten Anpassungen des katalytischen Systems als Ganzes, die die Geschwindigkeit des Schritts der oxidativen Addition erhöhen, die Gesamtreaktionsgeschwindigkeit erhöhen. Außerdem ist bekannt, dass die Geschwindigkeit der oxidativen Addition eines Übergangsmetallkatalysators an die Kohlenstoff-Halogen-Bindung eines Arylhalogenids abnimmt, wenn das Halogenid von Iodid zu Bromid zu Chlorid variiert wird, wenn alle anderen Faktoren gleich sind. Wegen dieser Tatsache sind die stabilsten, das niedrigste Molekulargewicht aufweisenden, kostengünstigsten und wohl am einfachsten erhältlichen Vertreter der reaktiven organischen Halogenide – die Chloride – die schlechtesten Substrate für Kupplungsreaktionen und dergleichen, die von traditionellen Übergangsmetallen katalysiert werden.
  • Bis heute sind die besten halogenhaltigen Substrate für Übergangsmetall-katalysierte Reaktionen, bei denen Bindungen zwischen Kohlenstoff und Heteroatom sowie Kohlenstoff und Kohlenstoff geknüpft werden, die Iodide. Bromide sind oft annehmbare Substrate, erfordern aber typischerweise höhere Temperaturen, längere Reaktionsdauern und ergeben niedrigere Ausbeuten an Produkten.
  • Die Bildung einer neuen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung an einer Position in α-Stellung zu einer elektronenziehenden Gruppe, d. h. an einem aktivierten Methyl-, Methylen- oder Methinkohlenstoff, wird typischerweise durch nukleophilen Angriff der konjugierten Base des aktivierten Kohlenstoffs, z. B. ein Enolat oder Ketenacetal, an einem elektrophilen Kohlenstoff, z. B. ein Carbonylkohlenstoff oder ein Kohlenstoff mit einer guten Austrittsgruppe, erreicht. Auch wenn dieses Paradigma in einer Reihe von Kontexten, z. B. die Aldolkondensation und Enolatalkylierung, gültig ist, ist sein Umfang in der Tat begrenzt. Beispielsweise erfordern vorhandene Verfahren zur Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen einem sp2-hybridisierten Kohlenstoff eines aromatischen Kerns und einem aktivierten Kohlenstoff, dass der aromatische Kern für nukleophile aromatische Substitution empfänglich ist, d. h., dass er eine Reihe von elektronenziehenden Gruppen in passenden Positionen trägt. Weiterhin gibt es entsprechende Begrenzungen auf dem Fachgebiet hinsichtlich der Fähigkeit, eine Vinylgruppe an einem aktivierten Kohlenstoff anzubringen, d. h. die Notwendigkeit, dass die vinylierende Gruppe für einen Additions-Eliminierungs-Mechanismus prädisponiert ist. Ein allgemeines Verfahren für die Arylierung und/oder Vinylierung von aktivierten Methyl-, Methylen- und Methinkohlenstoffen, das leicht verfügbare Ausgangsmaterialien einsetzt und Produkte bei hoher Regioselektivität ergibt, ist auf dem Fachgebiet nicht bekannt.
  • A. Aranyos at al. offenbaren elektronenreiche voluminöse Phosphinliganden, von denen angegeben wird, dass sie die durch Palladium katalysierte Herstellung von Diarylethern erleichtern (J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 4369-4378). Unter anderen wurde ein Binaphthylligand untersucht.
  • Die Synthese von α-Arylketonen hat während der vergangenen beiden Jahrzehnte viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Zu diesem Zweck wurden erfolgreich eine Anzahl von stöchiometrischen Arylierungsmitteln entwickelt, jedoch ist deren Nutzen vermindert, da jede Synthese eines α-Arylketons die Synthese eines anderen Arylierungsmittels erfordert. Im Gegensatz dazu würden die direkte Kupplung von Arylhalogeniden mit Ketonen ein bequemes Verfahren für die Synthese von α-Arylketonen bereitstellen. Semmelhack et al. haben gezeigt, dass Ni(COD)2 die intramolekulare Kupplung eines Aryliodids mit einem Enolat eines Ketons katalysiert. Auch wenn es Berichte über Pd- oder Ni-katalysierte intermolekulare Kupplungsreaktionen, die α-Arylketone ergeben, gibt, erforden diese Verfahren die Verwendung stöchiometricher Mengen an Zinnreagenzien und/oder die Verwendung von Enolether-, Enamin- oder α-Chlorketonderivaten an Stelle des Ketons. Somit ist kein allgemeines Verfahren, das leicht verfügbare Ausgangsmaterialien einsetzt und Produkt bei hoher Regioselektivität ergibt, verwirklicht worden.
  • Die Erfindung wird in den folgenden Punkten zusammengefasst:
    • 1. Die Verbindung der allgemeinen Struktur 7:
      Figure 00030001
      wobei R bei jedem Vorkommen unabhängig aus Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl und -(CH2)m-R80 ausgewählt ist; die A-, B-, A'- und B'-Ringe des Binaphthylkerns unabhängig voneinander unsubstituiert oder beliebig oft mit jeweils R1, R2, R3 und R4 substituiert sein können, bis zu den Beschränkungen, die durch Stabilität und den Regeln der Valenz auferlegt werden; R1, R2, R3, und R4 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander aus Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Halogen, -SiR3 und -(CH2)m-R80 ausgewählt sind; R80 ein unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen HeteroZyklus oder einen PolyZyklus darstellt; m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist; und der Ligand, wenn er chiral ist, in der Form eines Enantiomergemisches oder als einzelnes Enantiomer bereitgestellt werden kann.
    • 2. Das Verfahren der verallgemeinerten Reaktion, die in Schema 1 dargestellt ist:
      Figure 00040001
      Schema 1 wobei Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen und polycyclischen aromatischen und heteroaromatischen Einheiten ausgewählt ist; X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist; R' und R'' bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander aus H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkoxyl, Amino, Trialkylsilyl und Triarylsilyl ausgewählt sind; R' und R'' zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten Ring bilden können, welcher aus 3 bis 10 Gerüstatomen einschließlich besteht, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R' und R'' gebunden sind, umfasst; R' und/oder R'' kovalent an Ar gebunden sein können, so dass die Aminierungsreaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Hydriden, Carbonaten, Fluoriden, Phosphaten, Alkoxiden, Phenoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
    • 3. Das Verfahren der verallgemeinerten Kupplungsreaktion, die in Schema 2 dargestellt ist:
      Figure 00040002
      Schema 2 wobei Ar und Ar' unabhängig voneinander aus gegebenenfalls substituierten aromatischen, heteroaromatischen Einheiten und Alkenyleinheiten ausgewählt sind; X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist; M B(OR)2, Mg(Halogenid) oder Zn(Halogenid) darstellt; R bei jedem Vorkommen unabhängig H, Methyl, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl darstellt; oder die zwei Vorkommen von R, wenn sie in B(OR)2 vorkommen, zusammengenommen eine gegebenenfalls substituierte Verknüpfung mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen zwischen den beiden Vorkommen von O darstellen können; Ar und Ar' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
    • 4. Das Verfahren der verallgemeinerten Kupplungsreaktion, die in Schema 3 dargestellt ist:
      Figure 00050001
      Schema 3 wobei Ar aus gegebenenfalls substituierten aromatischen, heteroaromatischen Einheiten und Alkenyleinheiten ausgewählt ist; R aus gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Heteroalkyl und Aralkyl ausgewählt ist; R' bei jedem Vorkommen unabhängig aus Alkyl und Heteroalkyl ausgewählt ist; wobei die Kohlenstoff-Bor-Bindung der Alkyl- und Heteroalkylreste unter den Reaktionsbedingungen inert sind, z. B. stellt BR'2 zusammengenommen 9-Borbicyclo[3.3.1]nonyl dar; M B(R')2, Mg(Halogenid) oder Zn(Halogenid) darstellt; X von ArX aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist; Ar und R kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
    • 5. Das Verfahren der verallgemeinerten α-Arylierungsreaktion, die in Schema 4 dargestellt ist:
      Figure 00060001
      Schema 4 wobei Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen und polycyclischen aromatischen und heteroaromatischen Einheiten ausgewählt ist; X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist; G bei jedem Vorkommen unabhängig einen elektronenziehenden Rest darstellt, ausgewählt aus Formyl, Acyl, -CN, -C(O)OR, -C(O)NR2, Nitro, Nitroso, -S(O)2R, -SO3R, -S(O)2NR2, -C(NR)-R, -C(NOR)-R und -C(NNR2)-R; R bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Halogen, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt; R80 bei jedem Vorkommen unabhängig ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen HeteroZyklus oder einen PolyZyklus darstellt; m bei jedem Vorkommen unabhängig eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist; q eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 einschließlich ist; p eine ganze Zahl von gleich (3-q) ist; Ar und ein Vorkommen von R kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
    • 6. Das Verfahren der verallgemeinerten α-Vinylierungsreaktion, die in Schema 5 dargestellt ist:
      Figure 00070001
      Schema 5 wobei X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist; G bei jedem Vorkommen unabhängig einen elektronenziehenden Rest darstellt, ausgewählt aus Formyl, Acyl, -CN, -C(O)OR, -C(O)NR2, Nitro, Nitroso, -S(O)2R, -SO3R, -S(O)2NR2, -C(NR)-R, -C(NOR)-R und -C(NNR2)-R; R bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Halogen, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt; R' bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt; R80 bei jedem Vorkommen unabhängig ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen HeteroZyklus oder einen PolyZyklus darstellt; m bei jedem Vorkommen unabhängig eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist; q eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 einschließlich ist; p eine ganze Zahl von gleich (3-q) ist; ein Vorkommen von R und ein Vorkommen von R' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
    • 7. Das Verfahren der verallgemeinerten O-Arylierungsreaktion, die in Schema 6 dargestellt
      Figure 00080001
      Schema 6 wobei Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen und polycyclischen aromatischen und heteroaromatischen Einheiten ausgewählt ist; X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist; R'' bei jedem Vorkommen unabhängig Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, -Si(Alkyl)3, -Si(Aryl)3 oder -(CH2)m-R80 darstellt; R80 bei jedem Vorkommen unabhängig ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen HeteroZyklus oder einen PolyZyklus darstellt; m bei jedem Vorkommen unabhängig eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist; Ar und R'' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
    • 8. Das Verfahren der verallgemeinerten O-Vinylierungsreaktion, die in Schema 7 dargestellt ist:
      Figure 00080002
      Schema 7 wobei X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist; R' bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt; R'' bei jedem Vorkommen unabhängig Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, -Si(Alkyl)3, -Si(Aryl)3 oder -(CH2)m-R80 darstellt; R80 bei jedem Vorkommen unabhängig ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen HeteroZyklus oder einen PolyZyklus darstellt; m bei jedem Vorkommen unabhängig eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist; R'' und ein Vorkommen von R' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
    • 9. Das Verfahren der verallgemeinerten Heck-Reaktion, die in Schema 8 dargestellt ist:
      Figure 00090001
      Schema 8 wobei Ar aus gegebenenfalls substituierten aromatischen, heteroaromatischen Einheiten und Alkenyleinheiten ausgewählt ist; X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist; R' bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt; R80 bei jedem Vorkommen unabhängig ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen HeteroZyklus oder einen PolyZyklus darstellt; m bei jedem Vorkommen unabhängig eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist; Ar und ein Vorkommen von R' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
    • 10. Das Verfahren der verallgemeinerten Heck-Reaktion, die in Schema 9 dargestellt ist:
      Figure 00100001
      Schema 9 wobei Ar aus gegebenenfalls substituierten aromatischen, heteroaromatischen Einheiten und Alkenyleinheiten ausgewählt ist; X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist; R' bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt; R80 bei jedem Vorkommen unabhängig ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen HeteroZyklus oder einen PolyZyklus darstellt; m bei jedem Vorkommen unabhängig eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist; Ar und R' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  • Die Verfahren der vorliegenden Erfindung, welche Katalysatoren, die Liganden der allgemeinen Struktur 7 umfassen, bei Übergangsmetall-katalysierten Reaktionen, bei denen Bindungen zwischen Kohlenstoff und Heteroatom sowie Kohlenstoff und Kohlenstoff geknüpft werden, verwenden, stellen Verbesserungen in vielen Merkmalen der Übergangsmetall-katalysierten Reaktionen bereit, einschließlich der Umfang an geeigneten Substraten, Anzahl der Umsätze am Katalysator, Reaktionsbedingungen und Effektivität.
  • Unerwartete, bahnbrechende Verbesserungen gegenüber dem Stand der Technik wurden bei Übergangsmetall-katalysierten Arylaminierungsreaktionen; Suzuki-Kupplungen, bei denen sich sowohl Biaryl- als auch Alkylarylprodukte ergeben; Arylierungen und Vinylierungen an der Position in α-Stellung zu Carbonyl- und verwandten funktionellen Gruppen; und Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindungsbildung verwirklicht. Die Liganden und Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglichen zum ersten Mal die allgemeine und effiziente Verwendung von Arylchloriden in den vorstehend erwähnten Reaktionen. Außerdem ermöglichen die Liganden und Verfahren der vorliegenden Erfindung zum ersten Mal, dass Umwandlungen, bei denen Arylbromide oder -chloride eingesetzt werden, effizient bei Raumtemperatur ablaufen. Weiterhin ermöglichen die Liganden und Verfahren der vorliegenden Erfindung, dass die vorstehend erwähnten Reaktionen mit synthetisch nützlichen Geschwindigkeiten unter Verwendung äußerst kleiner Mengen an Katalysator, z. B. 0,000001 Mol-%, bezogen auf das beschränkende Reagens, eintreten.
  • 1 zeigt das Verfahren zur Herstellung und Reaktionen, die für bestimmte Liganden überprüft wurden.
  • 2 zeigt Liganden, welche die 3 bis 11 und die Beispiele 59 bis 65 betreffen.
  • 3 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Aminierungen von Arylchloriden bei Raumtemperatur.
  • 4 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Aminierungen von nicht aktivierten Arylchloriden.
  • 5 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Aminierungen von nicht aktivierten Arylchloriden.
  • 6 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Aminierungen von Arylchloriden bei geringer Zusetzung von Katalysator.
  • 7 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Aminierungen von Chlorpyridinen.
  • 8 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Aminierungen von funktionalisierten Arylchloriden.
  • 9 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Aminierungen von Arylbromiden.
  • 10 zeigt die Ergebnisse einer Pd-katalysierten Aminierung unter Verwendung von jeweils einem Äquivalent (bezogen auf das Amin) von 4-Brom- und 4-Chlortoluol.
  • 11 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Aminierungen von Aryltriflaten.
  • 12 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Eintopfsynthesen von Triarylaminen.
  • 13 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Eintopfsynthesen von Triarylaminen.
  • 14 zeigt die Ergebnisse einer Pd-katalysierten Aminierung unter Verwendung eines Gemischs dreier gleichartiger Arylamine und dreier Arylbromide.
  • 15 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Arylierungen von Diphenylamin.
  • 16 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Arylierungen von Cyclopropylamin.
  • 17 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Arylierungen von Indol.
  • 18 zeigt bestimmte Liganden.
  • 19 zeigt bestimmte Liganden.
  • 20 zeigt bestimmte Pd-katalysierte α-Arylierungen von Ketonen.
  • 21 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Arylierungen von verschiedenen substituierten Indolen.
  • 22 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Arylierungen von Indol.
  • 23 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Arylierungen von Natrium-tert-butoxid.
  • 24 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Arylierungen von Natrium-tert-butoxid.
  • 25 zeigt bestimmte Pd-katalysierte Arylierungen von Natrium-tert-butyldimethylsilyloxid.
  • 26 zeigt bestimmte Pd-katalysierte asymmetrische α-Arylierungen von Ketonen.
  • 27 zeigt den Enantiomeren-Überschuss, der bei der Pd-katalysierten asymmetrischen α-Arylierung von 2-Methyl-1-tetralon mit einem Arylbromid erhalten wird, als eine Funktion des eingesetzten Liganden.
  • 28 zeigt bestimmte Pd-katalysierte α-Arylierungen von Ketonen, die ohne Phosphinliganden durchgeführt wurden.
  • 1. Verbindungen und Verfahren.
  • Die erfindungsgemäßen Liganden werden durch die allgemeine Struktur 7 wiedergegeben:
    Figure 00130001
    wobei
    R bei jedem Vorkommen unabhängig aus Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl und -(CH2)m-R80 ausgewählt ist;
    die A-, B-, A'- und B'-Ringe des Binaphthylkerns unabhängig voneinander unsubstituiert oder beliebig oft mit jeweils R1, R2, R3 und R4 substituiert sein können, bis zu den Beschränkungen, die durch Stabilität und den Regeln der Valenz auferlegt werden;
    R1, R2, R3, und R4 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander aus Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Halogen, -SiR3 und -(CH2)m-R80 ausgewählt sind;
    R80 ein unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen HeteroZyklus oder einen PolyZyklus darstellt;
    m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist; und
    der Ligand, wenn er chiral ist, in der Form eines Enantiomergemisches oder als einzelnes Enantiomer bereitgestellt werden kann.
  • In bestimmten Ausführungsformen werden die Liganden durch die allgemeine Struktur 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei:
    R1, R2, R3 und R4 abwesend sind;
    beide Vorkommen von R, die an dem N ausdrücklich dargestellt sind, Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, sind; und
    beide Vorkommen von R, die an P ausdrücklich dargestellt sind, Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl, sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen werden die Liganden durch die allgemeine Struktur 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der PR2-Rest ein asymmetrisches P umfasst.
  • In bestimmten Ausführungsformen werden die Liganden durch die allgemeine Struktur 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der PR2-Rest ein asymmetrisches P umfasst; und der Binaphthylkern axial chiral ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch die verallgemeinerte Reaktion wiedergegeben, die in Schema 1 dargestellt ist:
    Figure 00140001
    Schema 1 wobei
    Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen und polycyclischen aromatischen und heteroaromatischen Einheiten ausgewählt ist;
    X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist;
    R' und R'' bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander aus H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkoxyl, Amino, Trialkylsilyl und Triarylsilyl ausgewählt sind;
    R' und R'' zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten Ring bilden können, welcher aus 3 bis 10 Gerüstatomen einschließlich besteht, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R' und R'' gebunden sind, umfasst;
    R' und/oder R'' kovalent an Ar gebunden sein können, so dass die Aminierungsreaktion intramolekular ist;
    das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist;
    der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und
    die Base aus Hydriden, Carbonaten, Fluoriden, Phosphaten, Alkoxiden, Phenoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  • Fachleute werden erkennen, dass in den beschriebenen Ausführungsformen, die auf Schema 1 basieren, (Alkenyl)X als Ersatz für ArX dienen kann.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei:
    X von ArX Cl, -OS(O)2Alkyl oder -OS(O)2Aryl ist; und
    das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base Kaliumphosphat ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei: HN(R')R'' eine gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Verbindung darstellt.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 50% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 70% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 85% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist; und das Verfahren bei einer Temperatur von weniger als etwa 100 °C durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist; und das Verfahren bei einer Temperatur von weniger als etwa 80 °C durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist; und das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,01 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,0001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,000001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 48 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 24 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 12 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter einer inerten Atmosphäre weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter wasserfreien Bedingungen weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 1 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter einer sauerstofffreien Atmosphäre weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch die verallgemeinerte Kupplungsreaktion wiedergegeben, die in Schema 2 dargestellt ist:
    Figure 00170001
    Schema 2 wobei
    Ar und Ar' unabhängig voneinander aus gegebenenfalls substituierten aromatischen, heteroaromatischen Einheiten und Alkenyleinheiten ausgewählt sind;
    X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist;
    M B(OR)2, Mg(Halogenid) oder Zn(Halogenid) darstellt;
    R bei jedem Vorkommen unabhängig H, Methyl, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl darstellt; oder die zwei Vorkommen von R, wenn sie in B(OR)2 vorkommen, zusammengenommen eine gegebenenfalls substituierte Verknüpfung mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen zwischen den beiden Vorkommen von O darstellen können;
    Ar und Ar' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist;
    das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist;
    der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und
    die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; und das Produkt nicht racemisch ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei M B(OR)2 darstellt.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei:
    X von ArX Cl, -OS(O)2Alkyl oder -OS(O)2Aryl ist; und
    das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base Kaliumphosphat ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 50% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 70% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 85% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist; und das Verfahren bei einer Temperatur von weniger als etwa 100 °C durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist; und das Verfahren bei einer Temperatur von weniger als etwa 80 °C durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist; und das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei nicht mehr als einer der vier ortho- und ortho'-Substituenten von Ar-Ar' Wasserstoff ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei wobei X von ArX Chlorid ist; und nicht mehr als einer der vier ortho- und ortho'-Substituenten von Ar-Ar' Wasserstoff ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,01 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,0001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,000001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 48 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 24 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 12 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter einer inerten Atmosphäre weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter wasserfreien Bedingungen weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 2 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter einer sauerstofffreien Atmosphäre weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch die verallgemeinerte Kupplungsreaktion wiedergegeben, die in Schema 3 dargestellt ist:
    Figure 00200001
    Schema 3 Übergangsmetall, erfindungsgemäßer Ligand, Base
    wobei
    Ar aus gegebenenfalls substituierten aromatischen, heteroaromatischen Einheiten und Alkenyleinheiten ausgewählt ist;
    R aus gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Heteroalkyl und Aralkyl ausgewählt ist;
    R' bei jedem Vorkommen unabhängig aus Alkyl und Heteroalkyl ausgewählt ist; wobei die Kohlenstoff-Bor-Bindung der Alkyl- und Heteroalkylreste unter den Reaktionsbedingungen inert sind, z. B. stellt BR'2 zusammengenommen 9-Borbicyclo[3.3.1]nonyl dar;
    M B(R')2, Mg(Halogenid) oder Zn(Halogenid) darstellt;
    X von ArX aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist;
    Ar und R kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist;
    das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist;
    der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und
    die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; und das Produkt nicht racemisch ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei M B(R')2 darstellt.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei:
    X von ArX Cl, -OS(O)2Alkyl oder -OS(O)2Aryl ist; und
    das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base Kaliumphosphat ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 50% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 70% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 85% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist; und das Verfahren bei einer Temperatur von weniger als etwa 100 °C durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist; und das Verfahren bei einer Temperatur von weniger als etwa 80 °C durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist; und das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,01 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,0001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,000001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 48 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 24 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 12 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter einer inerten Atmosphäre weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter wasserfreien Bedingungen weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 3 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter einer sauerstofffreien Atmosphäre weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch die verallgemeinerte α-Arylierungsreaktion wiedergegeben, die in Schema 4 dargestellt ist:
    Figure 00230001
    Schema 4 wobei
    Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen und polycyclischen aromatischen und heteroaromatischen Einheiten ausgewählt ist;
    X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist;
    G bei jedem Vorkommen unabhängig einen elektronenziehenden Rest darstellt, ausgewählt aus Formyl, Acyl, -CN, -C(O)OR, -C(O)NR2, Nitro, Nitroso, -S(O)2R, -SO3R, -S(O)2NR2, -C(NR)-R, -C(NOR)-R und -C(NNR2)-R;
    R bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Halogen, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt;
    R80 bei jedem Vorkommen unabhängig ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen HeteroZyklus oder einen PolyZyklus darstellt;
    m bei jedem Vorkommen unabhängig eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist;
    q eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 einschließlich ist;
    p eine ganze Zahl von gleich (3-q) ist;
    Ar und ein Vorkommen von R kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist;
    das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist;
    der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und
    die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 50% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 70% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 90% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 95% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 50% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 70% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 90% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 95% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; und das Produkt nicht racemisch ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 50% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 70% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 90% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 95% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 50% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 70% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 90% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 95% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei q 1 ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei q 2 ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei:
    X von ArX Cl, -OS(O)2Alkyl oder -OS(O)2Aryl ist; und
    das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base Kaliumphosphat ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    X von ArX Br darstellt; und
    die Reaktion bei Raumtemperatur stattfindet.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 50% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 70% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 85% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist; und das Verfahren bei einer Temperatur von weniger als etwa 100 °C durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist; und das Verfahren bei einer Temperatur von weniger als etwa 80 °C durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist; und das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,01 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,0001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,000001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 48 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 24 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 12 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter einer inerten Atmosphäre weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter wasserfreien Bedingungen weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 4 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter einer sauerstofffreien Atmosphäre weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch die verallgemeinerte α-Vinylierungsreaktion wiedergegeben, die in Schema 5 dargestellt ist:
    Figure 00290001
    Schema 5 wobei
    X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2 Aryl ausgewählt ist;
    G bei jedem Vorkommen unabhängig einen elektronenziehenden Rest darstellt, ausgewählt aus Formyl, Acyl, -CN, -C(O)OR, -C(O)NR2, Nitro, Nitroso, -S(O)2R, -SO3R, -S(O)2NR2, -C(NR)-R, -C(NOR)-R und -C(NNR2)-R;
    R bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Halogen, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt;
    R' bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt;
    R80 bei jedem Vorkommen unabhängig ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen HeteroZyklus oder einen PolyZyklus darstellt;
    m bei jedem Vorkommen unabhängig eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist;
    q eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 einschließlich ist;
    p eine ganze Zahl von gleich (3-q) ist;
    ein Vorkommen von R und ein Vorkommen von R' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist;
    das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist;
    der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und
    die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 50% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 70% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 90% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 95% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 50% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 70% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 90% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt asymmetrisch ist und einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 95% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; und das Produkt nicht racemisch ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 50% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 70% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 90% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren- Überschuss von mehr als etwa 95% aufweist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 50% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 70% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 90% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; das Produkt nicht racemisch ist; und das Produkt einen Enantiomeren-Überschuss von mehr als etwa 95% aufweist; das Übergangsmetall Pd ist; und weniger als 1,0 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei q 1 ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei q 2 ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei:
    X von (R')2CC(R')X -OS(O)2Alkyl oder -OS(O)2Aryl ist; und
    das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base Kaliumphosphat ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    X von (R')2CC(R')X Br darstellt; und
    die Reaktion bei Raumtemperatur stattfindet.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 50% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 70% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 85% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von (R')2CC(R')X Chlorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von (R')2CC(R')X Chlorid ist; und das Verfahren bei einer Temperatur von weniger als etwa 100 °C durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von (R')2CC(R')X Chlorid ist; und das Verfahren bei einer Temperatur von weniger als etwa 80 °C durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von (R')2CC(R')X Chlorid ist; und das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,01 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,0001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,000001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 48 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 24 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 12 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter einer inerten Atmosphäre weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter wasserfreien Bedingungen weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 5 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter einer sauerstofffreien Atmosphäre weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch die verallgemeinerte O-Arylierungsreaktion wiedergegeben, die in Schema 6 dargestellt ist:
    Figure 00350001
    Schema 6 wobei
    Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen und polycyclischen aromatischen und heteroaromatischen Einheiten ausgewählt ist;
    X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist;
    R'' bei jedem Vorkommen unabhängig Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, -Si(Alkyl)3, -Si(Aryl)3 oder -(CH2)m-R80 darstellt;
    R80 bei jedem Vorkommen unabhängig ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen HeteroZyklus oder einen PolyZyklus darstellt;
    m bei jedem Vorkommen unabhängig eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist;
    Ar und R'' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist;
    das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist;
    der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist;
    die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist; und
    das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei R''OH ein primärer Alkohol ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei:
    X von ArX Cl, -OS(O)2Alkyl oder -OS(O)2Aryl ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base Kaliumphosphat ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    X von ArX Br darstellt.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 50% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 70% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 85% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von ArX Chlorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,01 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,0001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,000001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 48 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 24 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 12 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter einer inerten Atmosphäre weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter wasserfreien Bedingungen weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 6 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter einer sauerstofffreien Atmosphäre weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch die verallgemeinerte O-Vinylierungsreaktion wiedergegeben, die in Schema 7 dargestellt ist:
    Figure 00380001
    Schema 7 wobei
    X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist;
    R' bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt;
    R'' bei jedem Vorkommen unabhängig Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, -Si(Alkyl)3, -Si(Aryl)3 oder -(CH2)m-R80 darstellt;
    R80 bei jedem Vorkommen unabhängig ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen HeteroZyklus oder einen PolyZyklus darstellt;
    m bei jedem Vorkommen unabhängig eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist;
    R'' und ein Vorkommen von R' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist;
    das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist;
    der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und
    die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei R''OH ein primärer Alkohol ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei:
    X von (R')2CC(R')X -OS(O)2Alkyl oder -OS(O)2Aryl ist; und
    das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base Kaliumphosphat ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    X von (R')2CC(R')X Br darstellt; und
    die Reaktion bei Raumtemperatur stattfindet.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 50% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 70% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Produkt mit einer Ausbeute von mehr als 85% bereitgestellt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von (R')2CC(R')X Chlorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von (R')2CC(R')X Chlorid ist; und das Verfahren bei einer Temperatur von weniger als etwa 100 °C durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von (R')2CC(R')X Chlorid ist; und das Verfahren bei einer Temperatur von weniger als etwa 80 °C durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei X von (R')2CC(R')X Chlorid ist; und das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,01 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,0001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei weniger als 0,000001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 48 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 24 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das beschränkende Reagens in weniger als 12 Stunden verbraucht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter einer inerten Atmosphäre weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter wasserfreien Bedingungen weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 7 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei das Verfahren unter einer sauerstofffreien Atmosphäre weder angesetzt noch durchgeführt, noch beides, wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch die verallgemeinerte Heck-Reaktion wiedergegeben, die in Schema 8 dargestellt ist:
    Figure 00410001
    Schema 8 wobei
    Ar aus gegebenenfalls substituierten aromatischen, heteroaromatischen Einheiten und Alkenyleinheiten ausgewählt ist;
    X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist;
    R' bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt;
    R80 bei jedem Vorkommen unabhängig ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen HeteroZyklus oder einen PolyZyklus darstellt;
    m bei jedem Vorkommen unabhängig eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist;
    Ar und ein Vorkommen von R' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist;
    das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist;
    der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und
    die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 8 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 8 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei:
    X von ArX Cl, -OS(O)2Alkyl oder -OS(O)2Aryl ist; und
    das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 8 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 8 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base Kaliumphosphat ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch die verallgemeinerte Heck-Reaktion wiedergegeben, die in Schema 9 dargestellt ist:
    Figure 00420001
    Schema 9 wobei
    Ar aus gegebenenfalls substituierten aromatischen, heteroaromatischen Einheiten und Alkenyleinheiten ausgewählt ist;
    X aus Cl, Br, I, -OS(O)2Alkyl und -OS(O)2Aryl ausgewählt ist;
    R' bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt;
    R80 bei jedem Vorkommen unabhängig ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen HeteroZyklus oder einen PolyZyklus darstellt;
    m bei jedem Vorkommen unabhängig eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist;
    Ar und R' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist;
    das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist;
    der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und
    die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 9 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 9 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei:
    X von ArX Cl, -OS(O)2Alkyl oder -OS(O)2Aryl ist; und
    das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 9 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Schema 9 und die damit verbundenen Definitionen wiedergegeben, wobei
    das Übergangsmetall Palladium ist; und
    die Base Kaliumphosphat ist.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verfahren besteht keine Notwendigkeit, einen großen Überschuss an Reaktanten, z. B. Amin, Boronsäure, Keton und dergleichen, oder aromatischer Verbindung zu verwenden. Die Reaktionen verlaufen rasch und in hoher Ausbeute zu den gewünschten Produkten, wobei im Wesentlichen stöchiometrische Mengen der Reagenzien eingesetzt werden. Beispielsweise kann bei den Aminierungsreaktionen der Erfindung das Amin mit einem gerade einmal zweifachen Überschuss und vorzugsweise mit nicht mehr als einem 20%igen Überschuss, bezogen auf die aromatische Verbindung, vorliegen. Alternativ dazu kann die aromatische Verbindung mit einem gerade einmal zweifachen Überschuss und vorzugsweise mit nicht mehr als einem 20%igen Überschuss, bezogen auf das Amin, vorliegen. Eine analoge Betrachtung gilt auch für die erfindungsgemäßen Suzuki-Kupplungen und α-Arylierungen.
  • Die Reaktionen laufen typischerweise bei mäßigen Temperaturen und Drücken ab, wobei sich hohe Ausbeuten an Arylaminen, Biarylen, α-Arylketonen und dergleichen als Produkt ergeben. So können Ausbeuten an den gewünschten Produkten von mehr als 45%, vorzugsweise mehr als 75% und noch stärker bevorzugt mehr als 80% aus erfindungsgemäßen Reaktionen bei mäßigen Temperaturen erhalten werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von weniger als 120 °C und vorzugsweise im Bereich von 20 bis 100 °C durchgeführt werden. In bestimmten Ausführungsformen werden die Reaktionen bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Reaktionen können in einem weiten Bereich von Lösungsmittelsystemen, einschließlich polaren aprotischen Lösungsmitteln, durchgeführt werden. Alternativ dazu können in bestimmten Ausführungsformen die erfindungsgemäßen Reaktionen ohne zugegebenes Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Die Fähigkeit, Syntheseschemata für Arylamine, Biaryle, α-Arylketone und dergleichen, bereitzustellen, die unter milden Bedingungen und/oder mit unpolaren Lösungsmitteln durchgeführt werden können, findet breite Anwendung insbesondere in der Landwirtschafts- und pharmazeutischen Industrie ebenso wie in der Polymerindustrie. In dieser Hinsicht sind die erfindungsgemäßen Reaktionen besonders geeignet für Reaktanten oder Produkte, die empfindliche Funktionalitäten enthalten, welche z. B. ansonsten unter harten Reaktionsbedingungen labil wären.
  • Die erfindungsgemäßen Aminarylierungs-, Suzuki-Kupplungs-, Keton-α-arylierungsreaktionen und dergleichen können als Teil von kombinatorischen Syntheseschemata verwendet werden, wodurch sich Bibliotheken von Arylaminen, Biarylen, α-Arylketonen und dergleichen ergeben. Demgemäß betrifft ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens, um vielfältige Bibliotheken von Arylaminen, Biarylen, α-Arylketonen und dergleichen zu erzeugen, und die Bibliotheken selbst. Die Bibliotheken können löslich oder an unlösliche Träger geknüpft sein, z. B. über einen Substituenten eines Reaktanten (vor der Durchführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens), Z. B. den Arylrest, Amin, Boronsäure, Keton oder dergleichen, oder über einen Substituenten eines Produkts (nach der Durchführung einer erfindungsgemäßen Reaktion), z. B. das Arylamin, Biaryl, α-Arylketon oder dergleichen.
  • Die erfindungsgemäßen Liganden und die Verfahren, die darauf beruhen, ermöglichen die Bildung von Kohlenstoff-Heteroatom- und Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen – über von Übergangsmetallen katalysierte Aminierungen, Suzuki-Kupplungen, α-Arylierungen von Carbonylen und dergleichen – unter Bedingungen, die unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Liganden und Verfahren keine nennenswerten Mengen an betrachtetem Produkt(en) ergeben würden. In bevorzugten Ausführungsformen katalysieren die erfindungsgemäßen Liganden und Verfahren die vorstehend erwähnten Umwandlungen bei Temperaturen unter 50 °C und in bestimmten Ausführungsformen finden sie bei Raumtemperatur statt. Wenn von einer Reaktion gesagt wird, dass sie unter einem gegebenen Satz von Bedingungen stattfindet, bedeutet dies, dass die Reaktionsgeschwindigkeit so ist, dass innerhalb von 48 Stunden und vorzugsweise innerhalb von 24 Stunden und am stärksten bevorzugt innerhalb von 12 Stunden die Hauptmenge der Ausgangsmaterialien verbraucht ist oder eine beträchtliche Menge des gewünschten Produkts hergestellt wird. In bestimmten Ausführungsformen katalysieren die erfindungsgemäßen Liganden und Verfahren die vorstehend erwähnten Umwandlungen, wobei weniger als 1 Mol-% des Katalysatorkomplexes, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet werden, in bestimmten bevorzugten Ausführungsformen weniger als 0,01 Mol-% des Katalysatorkomplexes, bezogen auf das beschränkende Reagens, und in weiteren bevorzugten Ausführungsformen weniger als 0,0001 Mol-% des Katalysatorkomplexes, bezogen auf das beschränkende Reagens.
  • Die erfindungsgemäßen Liganden und die Verfahren, die darauf beruhen, können verwendet werden, um Synthesezwischenstufen herzustellen, die, nachdem sie mit weiteren, auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren behandelt wurden, in gewünschte Endprodukte überführt werden, z. B. Leitverbindungen in medizinischen Chemieprogrammen, Pharmazeutika, Insektizide, antivirale Mittel und Antimykotika. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Liganden und die Verfahren, die darauf beruhen, verwendet werden, um die Effektivität von etablierten Wegen zu gewünschten Endprodukten, z. B. Leitverbindungen in medizinischen Chemieprogrammen, Pharmazeutika, Insektizide, antivirale Mittel und Antimykotika, zu verbessern und/oder diese zu verkürzen.
  • II. Definitionen
  • Der Einfachheit halber werden werden hier vor der weiteren Beschreibung der vorliegenden Erfindung bestimmte Begriffe gesammelt, die in der Beschreibung, den Beispielen und beigefügten Ansprüchen verwendet werden.
  • Der Begriff „Binaphthylen" bezieht sich auf das nachstehenden Ringsystem. Die Ziffern an der Außenseite des Ringsystems sind die Positionsbezifferungssysteme, die hier verwendet werden. In gleicher Weise sind die Großbuchstaben im Inneren der einzelnen Ringe des Ringsystems die Ringdeskriptoren, die hier verwendet werden.
  • Figure 00460001
    Binaphthyl
  • Der Begriff „Arylrestsubstrat" bezieht sich auf einen Arylrest, der ein elektrophiles Atom enthält, das für die erfindungsgemäße Kreuzkupplungsreaktion empfänglich ist, z. B. trägt das elektrophile Atom eine Abgangsgruppe. Im Reaktionsschema 1 wird das Arylsubstrat durch ArX wiedergegeben und X ist die Abgangsgruppe. Der Arylrest Ar wird als substituiert bezeichnet, wenn er zusätzlich zu X an noch weiteren Positionen substituiert ist. Das Arylrestsubstrat kann ein Molekül mit einem einzigen Ring sein oder kann eine Komponente eines größeren Moleküls sein.
  • Der Begriff „Nukleophil" ist auf dem Fachgebiet anerkannt und bedeutet, wie er hier verwendet wird, eine chemische Einheit mit einem reaktiven Elektronenpaar.
  • Der Begriff „Elektrophil" ist auf dem Fachgebiet anerkannt und bezieht sich auf chemische Einheiten, die ein Elektronenpaar von einem vorstehend definierten Nukleophil aufnehmen können. Elektrophile Einheiten, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendbar sind, schließen Halogenide und Sulfonate ein.
  • Die Begriffe „elektrophiles Atom", „elektrophiles Zentrum" und „reaktives Zentrum" beziehen sich, wie sie hier verwendet werden, auf das Atom des Aryleinheitensubstrats, das vom nukleophilen Heteroatom des Hydrazins und dergleichen angegriffen wird und damit eine neue Bindung bildet. In den meisten (aber nicht allen) Fällen ist dies auch das Atom des Arylrings, von dem sich die Austrittsgruppe löst.
  • Der Begriff „elektronenziehender Rest" ist auf dem Fachgebiet anerkannt und bezeichnet die Tendenz eines Substituenten, Valenzelektronen von Nachbaratomen anzuziehen, d. h. der Substituent ist im Vergleich zu den Nachbaratomen elektronegativ. Eine Quantifizierung des Niveaus der elektronenziehenden Wirkung ist durch die Hammett-Konstante sigma (s) gegeben. Diese bekannte Konstante wird in vielen Literaturstellen beschrieben, beispielsweise J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (Ausgabe 1977) S. 251-259. Die Werte der Hammett-Konstanten sind im Allgemeinen negativ für Elektronendonorreste (s[P] = –0,66 für NH2) und positiv für elektronenziehende Reste (s[P] = 0,78 für eine Nitrogruppe), wobei s[P] eine para-Substitution anzeigt. Beispielhafte elektronenziehende Reste schließen Nitro, Keton, Aldehyd, Sulfonyl, Trifluormethyl, -CN, Chlorid und dergleichen ein. Beispielhafte Elektronendonorreste schließen Amino, Methoxy und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Reaktionsprodukt" bedeutet eine Verbindung, die aus der Reaktion des Hydrazins oder dergleichen und dem Arylrestsubstrat resultiert. Im Allgemeinen wird der Begriff „Reaktionsprodukt" hier verwendet, um ein stabiles, isolierbares Aryletheraddukt zu bezeichnen und nicht instabile Zwischenstufen oder Übergangszustände.
  • Der Begriff „Raumtemperatur" ist auf dem Fachgebiet anerkannt und bedeutet eine angenehme Innentemperatur im Allgemeinen zwischen 20 und 25 °C.
  • Der Begriff „katalytische Menge" ist auf dem Fachgebiet anerkannt und bedeutet eine substöchiometrische Menge eines Reagens (eines Katalysators), bezogen auf das/die beschrankende(n) Reagen(s/zien).
  • Der Begriff „meso-Verbindung" ist auf dem Fachgebiet anerkannt und bedeutet eine chemische Verbindung, die mindestens zwei chirale Zentren hat, aber auf Grund des Vorliegens einer internen Symmetrieebene oder eines internen Symmetriepunktes achiral ist.
  • Der Begriff „chiral" bezieht sich auf Moleküle, die die Eigenschaft haben, dass ihre spiegelbildlichen Partner nicht zur Deckung gebracht werden können, während der Begriff „achiral" sich auf Moleküle bezieht, die mit ihrem spiegelbildlichen Partner zur Deckung gebracht werden können. Ein „prochirales Molekül" ist ein Molekül, welches das Potential hat, in einem speziellen Verfahren in ein chirales Molekül umgewandelt zu werden.
  • Der Begriff „Stereoisomere" bezieht sich auf Verbindungen, die identische chemische Konstitution haben, sich aber im Hinblick auf die Anordnung der Atome oder Reste im Raum unterscheiden. Insbesondere bezieht sich „Enantiomere" auf zwei Stereoisomere einer Verbindung, die voneinander Spiegelbilder sind, die sich nicht zur Deckung bringen lassen. „Diastereomere" andererseits bezieht sich auf Stereoisomere mit zwei oder mehreren Zentren der Dissymmetrie und deren Moleküle nicht Spiegelbilder voneinander sind.
  • Weiterhin ist ein „stereoselektives Verfahren" eines, das ein bestimmtes Stereoisomer eines Reaktionsprodukts bevorzugt gegenüber anderen möglichen Stereoisomeren dieses Produkts ergibt. Ein „enantioselektives Verfahren" ist eines, das die Herstellung eines der zwei möglichen Enantiomere eines Reaktionsprodukts begünstigt. Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt ein „an einem Stereoisomer angereichertes" Produkt (z. B. an einem Enantiomer angereichert oder an einem Diastereomer angereichert), wenn die Ausbeute an einem bestimmten Stereoisomer des Produkts um eine statistisch signifikante Menge größer ist im Vergleich zu der Ausbeute an dem Stereoisomer, die aus derselben Reaktion resultiert, die ohne chiralen Katalysator durchgeführt wird. Beispielsweise ergibt eine Reaktion, die üblicherweise ein racemisches Gemisch ergibt, einen e.e. für ein bestimmtes Enantiomer des Produkts, wenn sie mit einem der erfindungsgemäßen chiralen Katalysatoren katalysiert wird.
  • Der Begriff „Regioisomere" bezieht sich auf Verbindungen, die dieselbe Molekülformel haben, sich aber in der Konnektivität der Atome unterscheiden. Demgemäß ist ein „regioselektives Verfahren" eines, das die Herstellung eines bestimmten Regioisomers gegenüber anderen begünstigt, z. B. ergibt die Reaktion eine statistisch signifikante Mehrheit eines bestimmten Regioisomers.
  • Wie nachstehend ausführlicher diskutiert schließen die Reaktionen, die in der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen werden, Reaktionen ein, die enantioselektiv, diastereoselektiv und/oder regioselektiv sind. Eine enantioselektive Reaktion ist eine Reaktion, die einen achiralen Reaktanten in ein chirales Produkt überführt, das an einem Enantiomer angereichert ist. Die Enantioselektivität wird im Allgemeinen als „Enantiomeren-Überschuss" (enantiomeric excess: ee) quantifiziert, der wie folgt definiert ist: % Enantiomeren-Überschuss A (ee) = (% Enantiomer A) – (% Enantiomer B)wobei A und B die gebildeten Enantiomeren sind. Zusätzliche Begriffe, die in Verbindung mit der Enantioselektivität verwendet werden, schließen „optische Reinheit" oder „optische Aktivität" ein. Eine enantioselektive Reaktion ergibt ein Produkt mit einem e.e. größer als null. Bevorzugte enantioselektive Reaktionen ergeben ein Produkt mit einem e.e. größer als 20%, stärker bevorzugt größer als 50%, noch stärker bevorzugt größer als 70% und am stärksten bevorzugt größer als 80%.
  • Eine diastereoselektive Reaktion überführt einen Reaktant oder Reaktanten (die achiral, racemisch, nicht racemisch oderr enantiomerenrein sein können) in ein Produkt, das an einem Diastereomer angereichert ist. Wenn der chirale Reaktant racemisch ist, kann in Gegenwart eines chiralen, nicht racemischen Reagens oder Katalysators ein enantiomerer Reaktant langsamer als der andere reagieren. Dieser Effekt wird als eine kinetische Trennung bezeichnet, wobei die enantiomeren Reaktanten auf Grund der unterschiedlichen Reaktionsgeschwindigkeit getrennt werden, wodurch sich ein an einem Enantiomer angereichertes Produkt ergibt. Kinetische Trennung wird üblicherweise durch die Verwendung von gerade ausreichend Reagens, so dass es mit lediglich einem enantiomeren Reaktant (d. h. ein halbes Mol Reagens pro Mol racemisches Substrat) reagiert, erreicht. Beispiele für katalytische Reaktionen, die zur kinetischen Trennung von racemischen Reaktanten verwendet werden, schließen die Sharpless-Epoxidierung und die Noyori-Hydrierung ein.
  • Eine regioselektive Reaktion ist eine Reaktion, die bevorzugt eher an dem einen reaktiven Zentrum als an dem anderen reaktiven Zentrum stattfindet. Beispielsweise findet eine regioselektive α-Arylierung von Methylisopropylketon bevorzugt an einem der zwei α-Kohlenstoffe des Ketons statt.
  • Der Begriff „nicht racemisch" bedeutet ein Präparat mit mehr als 50% an einem gewünschten Stereoisomer, stärker bevorzugt mindestens 75%. „Im Wesentlichen nicht racemisch" bezieht sich auf Präparate, die mehr als 90% ee für ein gewünschtes Stereoisomer, stärker bevorzugt mehr als 95% ee aufweisen.
  • Der Begriff „Alkyl" bezieht sich auf den Rest von gesättigten aliphatischen Resten, einschließlich geradkettige Alkylreste, verzweigte Alkylreste, Cycloalkyl-(alicyclische) Reste, alkylsubstituierte Cycloalkylreste und cycloalkylsubstituierte Alkylreste. In bevorzugten Ausführungsformen hat ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl 30 oder weniger Kohlenstoffatome in seinem Gerüst (z. B. C1-C30 für geradkettige, C3-C30 für verzweigte) und stärker bevorzugt 20 oder weniger. Gleichermaßen weisen bevorzugte Cycloalkyle 3 bis 10 Kohlenstoffatome in ihrer Ringstruktur auf und weisen vorzugsweise 5, 6 oder 7 Kohlenstoffe in der Ringstruktur auf.
  • Darüber hinaus soll der Begriff „Alkyl" (oder „Niederalkyl"), wie er in der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, sowohl „unsubstituierte Alkyle" als auch „substituierte Alkyle" einschließen, wobei letzteres sich auf Alkyleinheiten bezieht, die Substituenten haben, welche einen Wasserstoff an einem oder mehreren Kohlenstoffen des Kohlenwasserstoffgerüsts ersetzen. Solche Substituenten können beispielsweise ein Halogen, ein Hydroxyl, ein Carbonyl (wie ein Carboxyl, ein Ester, ein Formyl oder ein Keton), ein Thiocarbonyl (wie ein Thioester, ein Thioacetat oder ein Thioformiat), ein Alkoxyl, ein Phosphoryl, ein Phosphonat, ein Phosphinat, ein Amino, ein Amido, ein Amidin, ein Imin, ein Cyano, ein Nitro, ein Azido, ein Sulfhydryl, ein Alkylthio, ein Sulfat, ein Sulfonat, ein Sulfamoyl, ein Sulfonamido, ein Sulfonyl, ein Heterocyclyl, ein Aralkyl oder eine aromatische oder heteroaromatische Einheit einschließen. Für Fachleute ist klar, dass die Einheiten, die an der Kohlenwasserstoffkette substituiert sind, wenn dies angemessen ist, selbst substituiert sein können. Beispielsweise können die Substituenten eines substituierten Alkyls substituierte und unsubstituierte Formen von Amino, Azido, Imino, Amido, Phosphoryl (einschließlich Phosphonat und Phosphinat), Sulfonyl (einschließlich Sulfat, Sulfonamido, Sulfamoyl und Sulfonat) und Silylreste ebenso wie Ether, Alkylthio, Carbonyle (einschließlich Ketone, Aldehyde, Carboxylate und Ester), -CF3, -CH3 und dergleichen einschließen. Besipielhafte substituierte Alkyle werden nachstehend beschrieben. Cycloalkyle können ferner mit Alkylen, Alkenylen, Alkoxy, Alkylthio, Aminoalkylen, carbonylsubstituierten Alkylen, -CF3, -CN und dergleichen substituiert sein.
  • Der Begriff „Aralkyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Alkylrest, der mit einem Arylrest (z. B. einem aromatischen oder heteroaromatischen Rest) substituiert ist.
  • Die Begriffe „Alkenyl" und „Alkinyl" beziehen sich auf ungesättigte aliphatische Reste, die in Länge und möglicher Substitution den vorstehend beschriebenen Alkylen entsprechen, aber mindestens eine Doppel- bzw. Dreifachbindung enthalten.
  • Sofern die Anzahl der Kohlenstoffe nicht anders angegeben ist, bedeutet „Niederalkyl", wie es hier verwendet wird, einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, aber mit einem bis zehn Kohlenstoffen, stärker bevorzugt einem bis sechs Kohlenstoffatomen in seiner Gerüststruktur. In gleicher Weise weisen „Niederalkenyl" und „Niederalkinyl" ähnliche Kettenlängen auf. Bevorzugte Alkylreste sind Niederalkyle. In bevorzugten Ausführungsformen ist ein Substituent, der hier als Alkyl bezeichnet wird, ein Niederalkyl.
  • Der Begriff „Aryl", wie er hier verwendet wird, schließt 5-, 6- und 7-gliedrige aromatische Reste mit einem einzigen Ring, die null bis vier Heteroatome enthalten können, ein, beispielsweise Benzol, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Triazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin und Pyrimidin und dergleichen. Die Arylreste mit Heteroatomen in der Ringstruktur können auch als „Arylheterocyclen" oder „Heteroaromaten" bezeichnet werden. Der aromatische Ring kann an einer oder mehreren Ringpositionen mit den vorstehend beschriebenen Substituenten substituiert sein, beispielsweise Halogen, Azid, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxyl, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Imino, Amido, Phosphonat, Phosphinat, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Alkylthio, Sulfonyl, Sulfonamido, Keton, Aldehyd, Ester, Heterocyclyl, aromatischen oder heteroaromatischen Einheiten, -CF3, -CN oder dergleichen. Der Begriff „Aryl" schließt auch polycyclische Ringsysteme mit zwei oder mehreren cyclischen Ringen ein, bei denen zwei oder mehrere Kohlenstoffe den zwei aneinander grenzenden Ringen gemeinsam sind (die Ringe sind „kondensierte Ringe"), wobei mindestens einer der Ringe aromatisch ist, z. B. können die anderen cyclischen Ringe Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Cycloalkinyle, Aryle und/oder Heterocyclyle sein.
  • Die Abkürzungen Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms bzw. dba stehen für Methyl, Ethyl, Phenyl, Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Methansulfonyl bzw. Dibenzylidenaceton. Eine umfassendere Liste der Abkürzungen, die von Fachleuten der organischen Chemie verwendet werden, erscheint in der ersten Ausgabe jedes Jahrgangs des Journal of Organic Chemistry; diese Liste wird typischerweise in einer Tabelle mit dem Titel Standard List of Abbreviations wiedergegeben. Die Abkürzungen, die in dieser Liste enthalten sind, und alle Abkürzungen, die von Fachleuten der organischen Chemie verwendet werden, sind hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen.
  • Die Begriffe ortho, meta bzw. para beziehen sich auf 1,2-, 1,3- bzw. 1,4-disubstituierte Benzole. Beispielsweise sind die Namen 1,2-Dimethylbenzol und ortho-Dimethylbenzol synonym.
  • Die Begriffe „Heterocyclyl" oder „heterocyclischer Rest" beziehen sich auf 3- bis 10-gliedrige Ringstrukturen, stärker bevorzugt 3- bis 7-gliedrige Ringe, deren Ringstrukturen ein bis vier Heteroatome enthalten. Heterocyclen können auch Polycyclen sein. Heterocyclylreste schließen beispielsweise Thiophen, Thianthren, Furan, Pyran, Isobenzofuran, Chromen, Xanthen, Phenoxathiin, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Isothiazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, Indol, Indazol, Purin, Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Carbazol, Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Pyrimidin, Phenanthrolin, Phenazin, Phenarsazin, Phenothiazin, Furazan, Phenoxazin, Pyrrolidin, Oxolan, Thiolan, Oxazol, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Lactone, Lactame, wie Azetidinone und Pyrrolidinone, Sultame, Sultone und dergleichen ein. Der heterocyclische Ring kann an einer oder mehreren Positionen mit den vorstehend beschriebenen Substituenten substituiert sein, wie beispielsweise Halogen, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxyl, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Imino, Amido, Phosphonat, Phosphinat, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Alkylthio, Sulfonyl, Keton, Aldehyd, Ester, einem Heterocyclyl, einer aromatischen oder heteroaromatischen Einheit, -CF3, -CN oder dergleichen.
  • Die Begriffe „Polycyclyl" oder „polycyclischer Rest" beziehen sich auf zwei oder mehrere Ringe (z. B. Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Cycloalkinyle, Aryle und/oder Heterocyclyle), bei denen zwei oder mehrere Kohlenstoffe den zwei aneinander grenzenden Ringen gemeinsam sind, z. B. sind die Ringe „kondensierte Ringe". Ringe, die über nicht nebeneinander liegende Atome verknüpft sind, werden als „verbrückte" Ringe bezeichnet. Jeder der Ringe des PolyZykluses kann mit den vorstehend beschriebenen Substituenten substituiert sein, wie beispielsweise Halogen, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxyl, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Imino, Amido, Phosphonat, Phosphinat, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Alkylthio, Sulfonyl, Keton, Aldehyd, Ester, einem Heterocyclyl, einer aromatischen oder heteroaromatischen Einheit, -CF3, -CN oder dergleichen.
  • Der Begriff „CarboZyklus", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen aromatischen oder nicht aromatischen Ring, in dem jedes Atom des Rings Kohlenstoff ist.
  • Der Begriff „Heteroatom", wie er hier verwendet wird, bedeutet ein Atom eines beliebigen, von Kohlenstoff oder Wasserstoff verschiedenen Elements. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Nitro" -NO2; bezeichnet der Begriff „Halogen" -F, -Cl, -Br oder -I; bedeutet der Begriff „Sulfhydryl" -SH; bedeutet der Begriff „Hydroxyl" -OH; und bedeutet der Begriff „Sulfonyl" -SO2.
  • Die Begriffe „Amin" und „Amino" sind auf dem Fachgebiet anerkannt und beziehen sich sowohl auf unsubstituierte als auch auf substituierte Amine, z. B. eine Einheit, die durch die allgemeine Formel:
    Figure 00520001
    wiedergegeben werden kann, wobei R9, R10 und R'10 jeweils unabhängig voneinander für einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl, -(CH2)m-R8 stehen oder R9 und R10 zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen HeteroZyklus mit 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur bilden; R8 für ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen HeteroZyklus oder einen PolyZyklus steht; und m null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 ist. In bevorzugten Ausführungsformen kann lediglich einer der Reste R9 oder R10 ein Carbonyl sein, z. B. bilden R9, R10 und der Stickstoff zusammen kein Imid. In noch stärker bevorzugten Ausführungsformen stehen R9 und R10 (und gegebenenfalls R'10) jeweils unabhängig voneinander für einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl oder -(CH2)m-R8. Somit bedeutet der Begriff „Alkylamin", wie er hier verwendet wird, einen wie vorstehend definierten Aminrest, der daran gebunden ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl aufweist, d. h. mindestens einer der Reste R9 und R10 ist ein Alkylrest.
  • Der Begriff „Acylamino" ist auf dem Fachgebiet anerkannt und bezieht sich auf eine Einheit, die durch die allgemeine Formel:
    Figure 00530001
    wiedergegeben werden kann, wobei R9 wie vorstehend definiert ist und R'11 für einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl oder -(CH2)m-R8 steht, wobei m und R8 wie vorstehend definiert sind.
  • Der Begriff „Amido" ist auf dem Fachgebiet als ein aminosubstituiertes Carbonyl anerkannt und schließt eine Einheit ein, die durch die allgemeine Formel:
    Figure 00530002
    wiedergegeben werden kann, wobei R9, R10 wie vorstehend definiert sind. Bevorzugte Ausführungsformen des Amids schließen Imide nicht ein, die instabil sein können.
  • Der Begriff „Alkylthio" bezieht sich auf einen vorstehend definierten Alkylrest, der daran gebunden einen Schwefelrest aufweist. In bevorzugten Ausführungsformen wird die „Alkylthio"-Einheit durch eines von -S-Alkyl, -S-Alkenyl, -S-Alkinyl und -S-(CH2)m-R8 wiedergegeben, wobei m und R8 vorstehend definiert sind. Repräsentative Alkylthioreste schließen Methylthio, Ethylthio und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Carbonyl" ist auf dem Fachgebiet anerkannt und schließt Einheiten ein, die durch die allgemeine Formel:
    Figure 00530003
    wiedergegeben werden können, wobei X eine Bindung ist oder für Sauerstoff oder Schwefel steht und R11 für Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl, -(CH2)m-R8 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz steht, R'11 für Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl oder -(CH2)m-R8 steht, wobei m und R8 wie vorstehend definiert sind. Wenn X Sauerstoff ist und R11 oder R'11 nicht Wasserstoff ist, steht die Formel für einen „Ester". Wenn X Sauerstoff ist und R11 wie vorstehend definiert ist, wird die Einheit hier als eine Carboxylgruppe bezeichnet, und insbesondere wenn R11 Wasserstoff ist, steht die Formel für eine „Carbonsäure". Wenn X Sauerstoff ist und R'11 Wasserstoff ist, steht die Formel für ein „Formiat". Im Allgemeinen steht, wenn das Sauerstoffatom der vorstehenden Formel durch Schwefel ersetzt wird, die Formel für einen „Thiolcarbonyl"-Rest. Wenn X Schwefel ist und R11 oder R'11 nicht Wasserstoff ist, steht die Formel für einen „Thioester". Wenn X Schwefel ist und R11 Wasserstoff ist, steht die Formel für eine „Thiocarbonsäure". Wenn X Schwefel ist und R11 Wasserstoff ist, steht die Formel für ein „Thioformiat". Andererseits steht, wenn X eine Bindung ist und R11 nicht Wasserstoff ist, die vorstehende Formel für einen „Keton"-Rest. Wenn X eine Bindung ist und R11 Wasserstoff ist, steht die vorstehende Formel für einen „Aldehyd"-Rest.
  • Die Begriffe „Alkoxyl" oder „Alkoxy", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf einen vorstehend definierten Alkylrest, der daran gebunden einen Sauerstoffrest aufweist. Repräsentative Alkoxylreste schließen Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, tert-Butoxy und dergleichen ein. Ein „Ether" ist zwei Kohlenwasserstoffe, die kovalent über einen Sauerstoff verknüpft sind. Demgemäß ist der Substituent eines Alkyls, das dieses Alkyl zu einem Ether macht, ein Alkoxyl oder ähnelt einem solchen, wie es von einem aus -O-Alkyl, -O-Alkenyl, -O-Alkinyl, -O-(CH2)m-R8 wiedergegeben werden kann, wobei m und R8 wie vorstehend beschrieben sind.
  • Der Begriff „Sulfonat" ist auf dem Fachgebiet anerkannt und schließt eine Einheit ein, die durch die allgemeine Formel:
    Figure 00540001
    wiedergegeben werden kann, in der R41 ein Elektronenpaar, Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl ist.
  • Die Begriffe Triflyl, Tosyl, Mesyl bzw. Nonaflyl sind auf dem Fachgebiet anerkannt und beziehen sich auf Trifluormethansulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, Methansulfonyl- bzw. Nonafluorbutansulfonylgruppen. Die Begriffe Triflat, Tosylat, Mesylat bzw. Nonaflat sind auf dem Fachgebiet anerkannt und beziehen sich auf funktionelle Trifluormethansulfonatester-, p-Toluolsulfonatester-, Methansulfonatester- bzw. Nonafluorbutansulfonatestergruppen und Moleküle, welche diese Gruppen enthalten.
  • Der Begriff „Sulfat" ist auf dem Fachgebiet anerkannt und schließt eine Einheit ein, die durch die allgemeine Formel:
    Figure 00550001
    wiedergegeben werden kann, in der R41 wie vorstehend definiert ist.
  • Der Begriff „Sulfonamido" ist auf dem Fachgebiet anerkannt und schließt eine Einheit ein, die durch die allgemeine Formel:
    Figure 00550002
    wiedergegeben werden kann, in der R9 und R'11 wie vorstehend definiert sind.
  • Der Begriff „Sulfamoyl" ist auf dem Fachgebiet anerkannt und schließt eine Einheit ein, die durch die allgemeine Formel:
    Figure 00550003
    wiedergegeben werden kann, in der R9 und R10 wie vorstehend definiert sind.
  • Die Begriffe „Sulfoxido" oder „Sulfinyl", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf eine Einheit, die durch die allgemeine Formel:
    Figure 00550004
    wiedergegeben werden kann, in der R44 aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aralkyl oder Aryl ausgewählt ist.
  • Ein „Phosphoryl" kann im Allgemeinen durch die Formel:
    Figure 00550005
    wiedergegeben werden, wobei Q1 für S oder O steht und R46 für Wasserstoff, ein Niederalkyl oder ein Aryl steht. Die Phosphorylgruppe des Phosphorylalkyls kann, wenn sie zur Substitution z. B. eines Alkyls verwendet wird, durch die allgemeine Formel:
    Figure 00560001
    wiedergegeben werden, wobei Q1 für S oder O steht und jeder Rest R46 unabhängig für Wasserstoff, ein Niederalkyl oder ein Aryl steht, Q2 für O, S oder N steht. Wenn Q1 ein S ist, ist die Phosphoryleinheit ein „Phosphorothioat".
  • Ein „Phosphoramidit" kann durch die allgemeine Formel:
    Figure 00560002
    wiedergegeben werden, wobei R9 und R10 wie vorstehend definiert sind und Q2 für O, S oder N steht.
  • Ein „Phosphonamidit" kann durch die allgemeine Formel:
    Figure 00560003
    wiedergegeben werden, wobei R9 und R10 wie vorstehend definiert sind, Q2 für O, S oder N steht und R48 für ein Niederalkyl oder ein Aryl steht, Q2 für O, S oder N steht.
  • Ein „Selenoalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest, der daran gebunden einen substituierten Selenorest aufweist. Beispielhafte „Selenoether", die am Alkyl substituiert sein können, werden aus einem von -Se-Alkyl, -Se-Alkenyl, -Se-Alkinyl und -Se-(CH2)m-R8 gewählt, wobei m und R8 vorstehend definiert sind.
  • Entsprechende Substitutionen können an den Alkenyl- und Alkinylresten durchgeführt werden, wodurch sich beispielsweise Aminoalkenyle, Aminoalkinyle, Amidoalkenyle, Amidoalkinyle, Iminoalkenyle, Iminoalkinyle, Thioalkenyle, Thioalkinyle, carbonylsubstituierte Alkenyle oder Alkinyle ergeben.
  • Der Begriff „Schutzgruppe", wie er hier verwendet wird, bedeutet temporäre Modifikationen einer potenziell reaktiven funktionellen Gruppe, die diese vor unerwünschten chemischen Umwandlungen schützen. Beispiele für solche Schutzgruppen schließen Ester von Carbonsäuren, Silylether von Alkoholen und Acetale bzw. Ketale von Aldehyden bzw. Ketonen ein. Das Gebiet der Schutzgruppenchemie wurde rezensiert (T. W. Greene; P. G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl.; Wiley: New York, 1991).
  • Es versteht sich, dass „Substitution" oder „substituiert mit" die implizite Bedingung einschließt, dass eine solche Substitution mit der zulässigen Wertigkeit des substituierten Atoms und des Substituenten in Übereinstimmung ist und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt, z. B. die nicht spontan eine Umwandlung, wie durch Umlagerung, Cyclisierung, Eliminierung etc., durchmacht.
  • Wie hier verwendet, wird vom Begriff „substituiert" erwogen, dass er alle zulässigen Substituenten organischer Verbindungen einschließt. In einem weiten Zusammenhang schließen die zulässigen Substituenten acyclische und cyclische, verzweigte und unverzweigte, carbocyclische und heterocyclische, aromatische und nicht aromatische Substituenten organischer Verbindungen ein. Veranschaulichende Substituenten schließen beispielsweise die vorstehend beschriebenen ein. Die zulässigen Substituenten können bei passenden organischen Verbindungen einer oder mehrere und gleich oder verschieden sein. Für die Zwecke dieser Erfindung können die Heteroatome, wie Stickstoff, Wasserstoffsubstituenten und/oder alle hier beschriebenen zulässigen Substituenten organischer Verbindungen, die den Wertigkeiten der Heteroatome genügen, aufweisen. Diese Erfindung soll in keiner Weise von den zulässigen Substituenten organischer Verbindungen begrenzt sein.
  • Ein „polares Lösungsmittel" bedeutet ein Lösungsmittel, das eine Dielektrizitätskonstante (ε) von 2,9 oder mehr hat, wie DMF, THF, Ethylenglykoldimethylether (DME), DMSO, Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, t-Butanol oder 2-Methoxyethylether. Bevorzugte polare Lösungsmittel sind DMF, DME, NMP und Acetonitril.
  • Ein „aprotisches Lösungsmittel" bedeutet ein nicht nukleophiles Lösungsmittel mit einem Siedepunktsbereich über Raumtemperatur, vorzugsweise von etwa 25 °C bis etwa 190 °C, stärker bevorzugt von etwa 80 °C bis etwa 160 °C, am stärksten bevorzugt von etwa 80 °C bis 150 °C bei Normaldruck. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Acetonitril, Toluol, DMF, Diglyme, THF oder DMSO.
  • Ein „polares, aprotisches Lösungsmittel" bedeutet ein polares Lösungsmittel, wie vorstehend definiert, das keine verfügbaren Wasserstoffe für den Austausch mit den Verbindungen dieser Erfindung während der Reaktion hat, beispielsweise DMF, Acetonitril, Diglyme, DMSO oder THF.
  • Für die Zwecke dieser Erfindung werden die chemischen Elemente gemäß dem Periodensystem der Elemente, CAS-Version, Handbook of Chemistry and Physics, 67. Aufl., 1986-87, Innenumschlag, identifiziert. Ebenso wird für die Zwecke dieser Erfindung vom Begriff „Kohlenwasserstoff" erwogen, dass er alle zulässigen Verbindungen mit mindestens einem Wasserstoff- und einem Kohlenstoffatom einschließt. In einem weiten Zusammenhang schließen die zulässigen Kohlenwasserstoffe acyclische und cyclische, verzweigte und unverzweigte, carbocyclische und heterocyclische, aromatische und nicht aromatische organische Verbindungen ein, die substituiert oder unsubstituiert sein können.
  • III. Beispielhafte katalysierte Reaktionen
  • Wie vorstehend beschrieben, ist eines der Verfahren der Erfindung eine Übergangsmetallkatalysierte Aminierungsreaktion, die das Vereinigen eines Amins mit einem Arylrestsubstrat, der einen aktivierten Rest X trägt, umfasst. Die Reaktion schließt mindestens eine katalytische Menge eines Übergangsmetallkatalysators, umfassend einen neuen Liganden, ein und die Vereinigung wird unter Bedingungen aufrecht erhalten, so dass der Metallkatalysator die Arylierung des Amins katalysiert.
  • Die nachstehend aufgeführten zwei Liganden (24 und 25; nicht erfindungsgemäß) werden in diesem Abschnitt in den veranschaulichenden Reaktionen mit ihrer Nummer bezeichnet.
  • Figure 00580001
  • Eine veranschaulichende Reaktion ist die intermolekulare Reaktion zwischen einem elektronenreichen Arylchlorid und Pyrrolidin, wodurch sich ein N-Arylpyrrolidin ergibt:
    Figure 00590001
  • Eine zweite veranschaulichende Reaktion ist die N-Arylierung von Indol mit einem elektronenreichen Arylbromid:
    Figure 00590002
  • Im Folgenden wird die Katalyse der Aminierung von elektronenarmen Arylchloriden mit Pd/24 als eine veranschaulichende Umwandlung dargestellt.
  • Figure 00590003
  • Eine zusätzliche Reaktion ist die Aminierung von Aryliodiden oder -bromiden bei Raumtemperatur, wie in der folgenden veranschaulichenden Umwandlung, die ein Aryliodid betrifft, dargestellt.
  • Figure 00590004
  • Eine weitere veranschaulichende Reaktion ist eine durch Palladium katalysierte Aminierung eines elektronisch neutralen Arylchlorids.
  • Figure 00600001
  • Fachleute können sich die intramolekularen Varianten der Aminierungsverfahren vorstellen. Eine veranschaulichende Reaktion folgt:
    Figure 00600002
  • Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung der Anmelder zeichnet sich durch eine Übergangsmetall-katalysierte Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion zwischen einer Arylboronsäure, Arylboronester, Alkylboran oder dergleichen und einem Arylsubstrat, das einen aktivierten Rest X trägt, aus. Die Reaktion schließt mindestens eine katalytische Menge eines Übergangsmetallkatalysators, umfassend einen neuen Liganden, ein und die Vereinigung wird unter Bedingungen aufrecht erhalten, so dass der Metallkatalysator die Kreuzkupplungsreaktion zwischen dem borhaltigen Reaktanten und dem Arylsubstratreaktanten katalysiert.
  • Zu veranschaulichenden Zwecken werden im Folgenden bestimmte Reaktionen unter Verwendung von Ligand 24 (nicht erfindungsgemäß) aufgeführt.
  • Als eine Veranschaulichung der Suzuki-Kupplungsreaktion können die Verfahren bei der Herstellung von 3,5-Dimethoxybiphenyl bei Raumtemperatur aus 1-Chlor-3,5- dimethoxybenzol und Phenylboronsäure ausgenutzt werden:
    Figure 00610001
  • In einer zweiten Veranschaulichung der Suzuki-Kupplungsreaktion können die Verfahren bei der Bildung einer sp3-sp3-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ausgenutzt werden; ein elektronenreiches Arylchlorid reagiert mit einem Alkylboran zu einem Alkylaren:
    Figure 00610002
  • Fachleute können sich die intramolekularen Varianten der Suzuki-Kupplungsverfahren vorstellen. Eine veranschaulichende Ausführungsform folgt:
    Figure 00610003
  • Noch ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung des Anmelders zeichnet sich durch eine durch Übergangsmetalle katalysierte α-Arylierung von Ketonen aus, die die Reaktion eines enolisierbaren Ketons mit einem Arylsubstrat, das einen aktivierten Rest X trägt, betrifft. Die Reaktion schließt mindestens eine katalytische Menge eines Übergangsmetallkatalysators, umfassend einen neuen Liganden, ein und die Vereinigung wird unter Bedingungen aufrecht erhalten, so dass der Metallkatalysator die α-Arylierung des enolisierbaren Ketons katalysiert.
  • Zu veranschaulichenden Zwecken werden im Folgenden bestimmte Reaktionen unter Verwendung von Ligand 24 (nicht erfindungsgemäß) aufgeführt.
  • Als eine Veranschaulichung der α-Arylierungsreaktion können die Verfahren bei der Herstellung von 6-Methyl-2-(3,4-dimethylphenyl)cyclohexanon bei Raumtemperatur aus 1-Brom-3,4-dimethylbenzol und 2-Methylcyclohexanon ausgenutzt werden:
    Figure 00620001
  • Fachleute können sich die intramolekularen Varianten der α-Arylierungsverfahren vorstellen. Eine veranschaulichende Reaktion folgt:
    Figure 00620002
  • Die Arylsubstratverbindungen schließen Verbindungen ein, die sich von einfachen aromatischen Ringen (einzeln oder polycylisch), wie Benzol, Naphthalin, Anthracen und Phenanthren; oder heteroaromatischen Ringen (einzeln oder polycyclisch), wie Pyrrol, Thiophen, Thianthren, Furan, Pyran, Isobenzofuran, Chromen, Xanthen, Phenoxathiin, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Isothiazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, Indol, Indazol, Purin, Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Carbazol, Carbolin, Phtenanthridin, Acridin, Perimidin, Phenanthrolin, Phenazin, Phenarsazin, Phenothiazin, Furazan, Phenoxazin, Pyrrolidin, Oxolan, Thiolan, Oxazol, Piperidin, Piperazin, Morpholin und dergleichen, ableiten. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der reaktive Rest X an einen fünf-, sechs- oder sieben-gliedrigen Ring substituiert (auch wenn er Teil eines größeren PolyZyklus sein kann).
  • In bevorzugten Ausführungsformen kann das Arylsubstrat aus Phenyl und Phenylderivaten, heteroaromatischen Verbindungen, polycyclischen aromatischen und heteroaromatischen Verbindungen und funktionalisierten Derivaten davon gewählt sein. Geeignete aromatische Verbindungen, die sich von einfachen aromatischen Ringen und heteroaromatischen Ringen ableiten, schließen Pyridin, Imidazol, Chinolin, Furan, Pyrrol, Thiophen und dergleichen ein, sind aber nicht darauf begrenzt. Geeignete aromatische Verbindungen, die sich von kondensierten Ringsystemen ableiten, schließen Naphthalin, Anthracen, Tetralin, Indol und dergleichen ein, sind aber nicht darauf begrenzt.
  • Geeignete aromatische Verbindungen können die Formel ZpArX aufweisen, wobei X ein aktivierter Substituent ist. Ein aktivierter Substituent X ist dadurch gekennzeichnet, dass er eine gute Abgangsgruppe ist. Im Allgemeinen ist die Abgangsgruppe eine Gruppe, wie ein Halogenid oder Sulfonat. Geeignete aktivierte Substituenten schließen lediglich als Beispiele Halogenide, wie Chlorid, Bromid und Iodid, und Sulfonatester, wie Triflat, Mesylat, Nonaflat und Tosylat, ein. In bestimmten Ausführungsformen ist die Abgangsgruppe ein Halogenid, ausgewählt aus Iod, Brom und Chlor.
  • Z steht für einen oder mehrere optionale Substituenten am aromatischen Ring, auch wenn jedes Vorkommen von Z (p>1) unabhängig ausgewählt wird. Lediglich als Beispiel kann jedes Auftreten der Substitution unabhängig, wie Valenz und Stabilität es zulassen, ein Halogen, ein Niederalkyl, ein Niederalkenyl, ein Niederalkinyl, ein Carbonyl (z. B. ein Ester, ein Carboxylat oder ein Formiat), ein Thiocarbonyl (z. B. ein Thioester, ein Thiocarboxylat oder ein Thioformiat), ein Ketyl, ein Aldehyd, ein Amino, ein Acylamino, ein Amido, ein Amidino, ein Cyano, ein Nitro, ein Azido, ein Sulfonyl, ein Sulfoxido, ein Sulfat, ein Sulfonat, ein Sulfamoyl, ein Sulfonamido, ein Phospboryl, ein Phosphonat, ein Phosphinat, -(CH2)m-R8, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-niederalkyl, -(CH2)m-O-niederalkenyl, -(CH2)m-O-(CH2)n-R8, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-niederalkyl, -(CH2)m-S-niederalkenyl, -(CH2)m-S-(CH2)n-R8 oder Schutzgruppen für die vorstehenden oder ein fester oder polymerer Träger sein; steht R8 für ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder HeteroZyklus; und sind n und m unabhängig bei jedem Vorkommen null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 6. P liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis 5. Bei kondensierten Ringen, bei denen die Anzahl der Substitutionsstellen am Arylrest zunimmt, kann p in geeigneter Weise angepasst werden.
  • In bestimmten Ausführungsformen schließen geeignete Substituenten Z Alkyl-, Aryl-, Acyl-, Heteroaryl-, Amino-, Carbonsäureester-, Carbonsäure-, Wasserstoff-, Ether-, Thioether-, Amid-, Carboxamid-, Nitro-, Phosphonsäure-, Hydroxyl-, Sulfonsäure-, Halogenid-, Pseudohalogenidreste und substituierte Derivate davon ein und p liegt im Bereich von 0 bis 5. Insbesondere wird erwartet, dass die Reaktion mit Acetalen, Amiden und Silylethern kompatibel ist. Bei kondensierten Ringen, bei denen die Anzahl der Substitutionsstellen am aromatischen Ring zunimmt, kann p in geeigneter Weise angepasst werden.
  • Eine breite Vielzahl an Arylrestsubstraten ist in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbar. Die Auswahl des Substrats hängt von Faktoren, wie das einzusetzende Amin, Boronsäure, Keton oder dergleichen und dem gewünschten Produkt ab und für den Fachmann wird ein passendes Arylsubstrat durch diese Lehren ersichtlich. Es versteht sich, dass das Arylsubstrat vorzugsweise keine störenden Funktionalitäten enthält. Es versteht sich weiterhin, dass nicht alle aktivierten Arylsubstrate mit jedem Amin, Boronsäure, Keton oder dergleichen reagieren.
  • Das reaktive Amine, Boronsäure, Keton oder dergleichen kann ein Molekül sein, das von dem Arylrestsubstrat getrennt ist, oder ein Substituent desselben Moleküls (z. B. bei intramolekularen Varianten).
  • Das Amin, Boronsäure, Keton oder dergleichen wird ausgewählt, so dass das gewünschte Reaktionsprodukt bereitgestellt wird. Das Amin, Boronsäure, Keton oder dergleichen kann funktionalisiert sein. Das Amin, Boronsäure, Keton oder dergleichen können aus einer weiten Vielzahl von strukturellen Typen gewählt werden, einschließlich acyclischer, cyclischer oder heterocyclischer Verbindungen, Verbindungen mit kondensierten Ringen oder Phenolderivaten, aber nicht darauf begrenzt. Die aromatische Verbindung und das Amin, Boronsäure, Keton oder dergleichen können als Einheiten eines einzelnen Moleküls enthalten sein, wodurch die Arylierungsreaktion als eine intramolekulare Reaktion abläuft.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Amin, Boronsäure, Keton oder dergleichen durch Umwandlung einer Vorstufe unter den Reaktionsbedingungen in situ erzeugt.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist das Arylsubstrat und/oder das Amin, Boronsäure, Keton oder dergleichen entweder direkt oder über eine Verknüpfung an einen festen Träger gebunden.
  • Alternativ dazu kann das entsprechende Salz des Amins, Boronsäure, Ketons oder dergleichen hergestellt und an Stelle des Amins, Boronsäure, Ketons oder dergleichen verwendet werden. Wenn das entsprechende Salz des Amins, Boronsäure, Ketons oder dergleichen in der Reaktion verwendet wird, kann es sein, dass eine zusätzliche Base nicht erforderlich ist.
  • Die aktive Form des Übergangsmetallkatalysators ist nicht genau charakterisiert. Deshalb wird erwogen, dass der „Übergangsmetallkatalysator" der vorliegenden Erfindung, wie dieser Begriff hier verwendet wird, alle katalytischen Übergangsmetall- und/oder Katalysatorvorstufen, wie sie in das Reaktionsgefäß eingebracht werden und die erforderlichenfalls in situ in die aktive Form überführt werden, ebenso wie die aktive Form des Katalysators, die an der Reaktion teilnimmt, einschließt.
  • In bevorzugten Ausführungsformen wird der Übergangsmetallkatalysatorkomplex im Reaktionsgemisch in einer katalytischen Menge bereitgestellt. In bestimmten Ausführungsformen liegt diese Menge im Bereich von 0,0001 bis 20 Mol-% und vorzugsweise 0,05 bis 5 Mol-% und am stärksten bevorzugt 1 bis 3 Mol-%, bezogen auf das beschränkende Reagens, was entweder die aromatische Verbindung, das Amin, Boronsäure, Keton oder dergleichen (oder das entsprechende Salz davon) sein kann, je nachdem, welches Reagens in stöchiometrischem Überschuss vorliegt. Wenn die Molekülformel des Katalysatorkomplexes mehr als ein Metall enthält, wird die in der Reaktion verwendete Menge des Katalysatorkomplexes dementsprechend angepasst. Beispielsweise hat Pd2(dba)3 zwei Metallzentren; und somit kann die in der Reaktion verwendete molare Menge an Pd2(dba)3 ohne Verlust an katalytischer Aktivität halbiert werden.
  • Katalysatoren, die Palladium und Nickel enthalten, werden bevorzugt. Es wird erwartet, dass diese Katalysatoren ähnliche Leistungen bringen, da von ihnen bekannt ist, dass sie ähnliche Reaktionen eingehen, nämlich oxidative Additionsreaktionen und reduktive Eliminierungsreaktionen, von denen angenommen wird, dass sie an der Bildung der Produkte der vorliegenden Erfindung beteiligt sind. Von den neuen Liganden wird angenommen, dass sie das Leistungsvermögen der Katalysatoren modifizieren, indem sie beispielsweise die Reaktivität modifizieren und unerwünschte Nebenreaktionen verhindern.
  • Wie es geeignet ist, bringen die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Katalysatoren die Verwendung von Metallen mit sich, die die Kreuzkupplung zwischen den Arylresten ArX und dem Amin, Boronsäure, Keton oder dergleichen, wie vorstehend definiert, vermitteln können. Im Allgemeinen kann jedes Übergangsmetall (das z. B. d-Elektronen hat) verwendet werden, um den Katalysator zu erzeugen, Z. B. ein Metall, ausgewählt aus einer der Gruppen 3 bis 12 des Periodensystems oder aus den Lanthaniden. Jedoch wird in bevorzugten Ausführungsformen das Metall aus der Gruppe der späten Übergangsmetalle gewählt, z. B. vorzugsweise aus den Gruppen 5 bis 12 und noch stärker bevorzugt den Gruppen 7 bis 11. Beispielsweise schließen geeignete Metalle Platin, Palladium, Eisen, Nickel, Ruthenium und Rhodium ein. Die jeweilige Form des Metalls, die in der Reaktion verwendet werden soll, wird gewählt, um unter den Reaktionsbedingungen Metallzentren bereitzustellen, die koordinativ ungesättigt und nicht in ihrer höchsten Oxidationsstufe sind. Der Metallkern des Katalysators sollte ein nullwertiges Übergangsmetall, wie Pd oder Ni, mit der Fähigkeit zur oxidativen Addition an die Ar-X-Bindung sein. Der nullwertige Zustand M(O) kann in situ z. B. aus M(II) erzeugt werden.
  • Zur weiteren Veranschaulichung schließen geeignete Übergangsmetallkatalysatoren lösliche oder unlösliche Komplexe von Platin, Palladium und Nickel ein. Nickel und Palladium werden besonders bevorzugt und Palladium wird am stärksten bevorzugt. Von einem nullwertigen Metallzentrum wird angenommen, dass es an der katalytischen Sequenz zur Bildung der Kohlenstoff-Heteroatom- oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung teilnimmt. Also ist das Metallzentrum wünschenswerterweise in dem nullwertigen Zustand oder kann zu Metall(0) reduziert werden. Geeignete lösliche Palladiumkomplexe schließen Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium [Pd2(dba)3], Bis(dibenzylidenaceton)palladium [Pd(dba)2] und Palladiumacetat ein, sind aber nicht darauf begrenzt. Alternativ dazu kann insbesondere bei Nickelkatalysatoren die aktive Spezies für den Schritt der oxidativen Addition in der Metall(+1)-Oxidationsstufe sein.
  • Katalysatoren, die Palladium und Nickel enthalten, werden bevorzugt. Es wird erwartet, dass diese Katalysatoren vergleichbare Leistungen bringen, da von ihnen auf dem Fachgebiet bekannt ist, dass sie ähnliche Reaktionen eingehen, nämlich Kreuzkupplungsreaktionen, die an der Bildung der Produkte der vorliegenden Erfindung, z. B. Arylamine, Diaryle, α-Arylketone oder dergleichen, beteiligt sein können.
  • Die Kupplung kann von einem Palladiumkatalysator katalysiert werden, wobei das Palladium in der Form von beispielsweise Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd[P(C6H5)3]4 und Pd(0) auf einem Polymerträger bereitgestellt werden kann. In anderen Ausführungsformen kann die Reaktion von einem Nickelkatalysator katalysiert werden, wobei das Nickel in der Form von beispielsweise Ni(acac)2, NiCl2[P(C6H5)3]4, Ni(1,5-cyclooctadien)2, Ni(1,10-phenanthrolin)2, Ni(dppf)2, NiCl2(dppf), NiCl2(1,10-phenanthrolin), Raney-Nickel und dergleichen, wobei „acac" für Acetylacetonat steht, bereitgestellt werden kann.
  • Der Katalysator wird vorzugsweise im Reaktionsgemisch als Metall-Ligand-Komplex, umfassend einen gebundenen Trägerliganden, bereitgestellt, das heißt ein Metall-Trägerligand-Komplex. Die Wirkungen des Liganden können der Schlüssel dazu sein, dass unter anderem der Weg der reduktiven Eliminierung oder dergleichen, der die Produkte ergibt, gegenüber Nebenreaktionen, wie β-Hydrideliminierung, begünstigt wird. In bevorzugten Ausführungsformen setzt die erfindungsgemäße Reaktion zweizähnige Liganden ein, wie Bisphosphine oder Aminophosphine. Wenn der Ligand chiral ist, kann er als ein racemisches Gemisch oder ein gereinigtes Stereoisomer bereitgestellt werden. In bestimmten Fällen, z. B. dem verbesserten Verfahren zur Synthese von Arylaminen, wird die Verwendung eines racemischen, chelatisierenden Liganden bevorzugt.
  • Der Ligand, wie nachstehend ausführlicher beschrieben, kann ein chelatisierender Ligand sein. Schwach oder nicht nukleophile stabilisierende Ionen werden bevorzugt, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden, die das Gegenion betreffen. Der Katalysatorkomplex kann erforderlichenfalls zusätzliche Liganden enthalten, um einen stabilen Komplex zu erhalten. Darüber hinaus kann der Ligand dem Reaktionsgemisch in Form eines Metallkomplexes zugegeben werden oder als ein getrenntes Reagens, bezogen auf die Zugabe des Metalls, zugegeben werden.
  • Der Trägerligand kann der Reaktionslösung als eine getrennte Verbindung zugegeben werden oder er kann an das Metallzentrum komplexiert werden, um vor seinem Einbringen in die Reaktionslösung einen Metall-Trägerligandkomplex zu bilden. Trägerliganden sind zu der Reaktionslösung gegebene Verbindungen, die an das katalytische Metallzentrum binden können. In einigen bevorzugten Ausführungsformen ist der Trägerligand ein chelatisierender Ligand. Auch wenn wir an keine Theorie der Arbeitsweise gebunden sein wollen, wird die Hypothese aufgestellt, dass die Trägerliganden sowohl unerwünschte Nebenreaktionen unterdrücken als auch die Geschwindigkeit und Effektivität des gewünschten Prozesses erhöhen. Außerdem verhindern sie typischerweise die Ausfällung des katalytischen Übergangsmetalls. Auch wenn die vorliegende Erfindung nicht die Bildung eines Metall-Trägerligand-Komplexes erfordert, wurde von solchen Komplexen gezeigt, dass sie mit dem Postulat vereinbar sind, dass sie Zwischenstufen bei diesen Reaktionen sind, und es wurde beobachtet, dass die Auswahl des Trägerliganden Auswirkungen auf den Verlauf der Reaktion hat.
  • Der Trägerligand ist im Bereich von 0,0001 bis 40 Mol-%, bezogen auf das beschränkende Reagens, d. h. Amin, Boronsäure, Keton oder dergleichen oder aromatische Verbindung, vorhanden. Das Verhältnis von Trägerligand zu Katalysatorkomplex liegt typischerweise im Bereich von etwa 1 bis 20 und vorzugsweise im Bereich von etwa 1 bis 4 und beträgt am stärksten bevorzugt 2. Diese Verhältnisse beziehen sich auf einen Komplex mit einem einzigen Metall und einen Liganden mit einer einzigen Bindungsstelle. In Fällen, in denen der Ligand zusätzliche Bindungsstellen (d. h. ein chelatisierender Ligand) enthält oder der Katalysator mehr als ein Metall enthält, wird das Verhältnis dementsprechend angepasst.
  • In bestimmten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens enthält der Übergangsmetallkatalysator einen Liganden der allgemeinen Struktur 7 und gegebenenfalls einen oder mehrere Phosphin- oder Aminophosphinliganden, z. B. als ein Lewis-basischer Ligand, der die Stabilität und Elektronenübertragungseigenschaften des Übergangsmetallkatalysators steuert und/oder die Metallzwischenstufen stabilisiert. Phosphinliganden sind im Handel erhältlich oder können mit Verfahren, die bekannten Verfahren ähnlich sind, hergestellt werden. Die Phosphine können einzähnige Phosphinliganden, wie Trimethylphosphin, Triethylphosphin, Tripropylphosphin, Triisopropylphosphin, Tributylphosphin, Tricyclohexylphosphin, Trimethylphosphit, Triethylphosphit, Tripropylphosphit, Triisopropylphosphit, Tributylphosphit und Tricyclohexylphosphit, insbesondere Triphenylphosphin, Tri(o-tolyl)phosphin, Triisopropylphosphin oder Tricyclohexylphosphin; oder ein zweizähniger Phosphinligand, wie 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP), 1,2-Bis(dimethylphosphino)ethan, 1,2-Bis(diethylphosphino)ethan, 1,2-Bis(dipropylphosphino)ethan, 1,2-Bis(diisopropylphosphino)ethan, 1,2-Bis(dibutylphosphino)ethan, 1,2-Bis(dicyclohexylphospino)ethan, 1,3-Bis(dicyclohexylphosphino)propan, 1,3-Bis(diisopropylphosphino)propan, 1,4-Bis(diisoproprylphosphino)butan und 2,4-Bis(dicyclohexylphosphino)pentan, sein. Die Aminophosphine können einzähnig sein, z. B. stellt jedes Molekül des Aminophosphins dem katalytischen Metallatom lediglich ein Lewis-basisches Stickstoffatom oder ein Lewis-basisches Phosphoratom zur Verfügung. Alternativ dazu kann das Aminophosphin ein chelatisierender Ligand sein, der z. B. dem katalytischen Metallatom sowohl ein Lewis-basisches Stickstoffatom als auch ein Lewis-basisches Phosphoratom zur Verfügung stellen kann.
  • In einigen Fällen kann es notwendig sein, zusätzliche Reagenzien in das Reaktionsgemisch einzuschließen, um die Reaktivität entweder des Übergangsmetallkatalysators oder des aktivierten Arylkerns zu fördern. Insbesondere kann es von Vorteil sein, eine geeignete Base einzuschließen. Im Allgemeinen kann eine Vielzahl von Basen bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Es wurde nicht bestimmt, an welche(m/n) Punkt(en) in den Mechanismen der erfindungsgemäßen Umwandlungen die Base teilnimmt. Die Base kann gegebenenfalls sterisch gehindert sein, um eine Metallkoordination der Base unter den Umständen zu verhindern, bei denen eine solche Koordination möglich ist, d. h. bei Alkalimetallalkoxiden. Beispielhafte Basen schließen beispielsweise Alkoxide, wie Natrium-tert-butoxid; Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid und Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amid, wie z. B. Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (LiHMDS) oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid (NaHMDS); tertiäre Amine (z. B. Triethylamin, Trimethylamin, 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU); Alkali- oder Erdalkalicarbonat, -bicarbonat oder -hydroxid (z. B. Natrium-, Magnesium-, Calcium-, Barium-, Kaliumcarbonat, -phosphat, -hydroxid und -bicarbonat) ein. Beispielsweise schließen geeignete Basen NaH, LiH, KH, K2CO3, Na2CO3, Tl2CO3, Cs2CO3, K(OtBu), Li(OtBu), Na(OtBu), K(OAr), Na(OAr) und Trilethylamin oder Gemische davon ein. Bevorzugte Basen schließen CsF, K3PO4, DBU, NaOt-Bu, KOt-Bu, LiN(i-Pr)2, (LDA), KN(SiMe3)2, NaN(SiMe3)2 und LiN(SiMe3)2 ein.
  • Die Base wird in den erfindungsgemäßen Verfahren in ungefähr stöchimometrischen Anteilen verwendet. Die vorliegende Erfindung hat gezeigt, dass es keine Notwendigkeit für einen großen Überschuss an Base gibt, um gute Ausbeuten an den gewünschten Produkten unter milden Reaktionsbedingungen zu erhalten. Nicht mehr als vier Äquivalente Base und vorzugsweise nicht mehr als zwei Äquivalente werden benötigt. Weiterhin kann es bei Reaktionen, bei denen das entsprechende Salz eines Amins, Boronsäure, Ketons oder dergleichen eingesetzt wird, sein, dass eine zusätzliche Base nicht erforderlich ist.
  • Wie aus der vorstehenden Erläuterung klar ist, können mit den Produkten, die mit den Aminierungs-, Suzuki-Kupplungs- und α-Arylierungsreaktionen in den Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden können, weitere Reaktion(en) durchgeführt werden, um gewünschte Derivate davon zu ergeben. Solche zulässigen Derivatisierungsreaktionen können gemäß herkömmlicher, auf dem Fachgebiet bekannter Vorgehensweisen duchgeführt werden. Beispielsweise schließen mögliche Derivatisierungsreaktionen Veresterung, Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden und Säuren, N-Alkylierung von Amiden, Nitritreduktion, Acylierung von Alkoholen zu Estern, Acylierung von Aminen und dergleichen ein.
  • IV. Reaktionsbedingungen
  • Die Verfahren der vorliegenden Erfindung können unter einem weiten Bereich von Bedingungen durchgeführt werden, auch wenn es klar ist, dass die hier angegebenen Lösungsmittel und Temperaturbereiche nicht begrenzend sind und lediglich einer bevorzugten Auführungsform des Verfahrens der Erfindung entsprechen.
  • Im Allgemeinen ist es erwünscht, dass die Reaktionen unter milden Bedingungen durchgeführt werden, die die Reaktanten, den Katalysator oder das Produkt nicht nachteilig beeinflussen. Beispielsweise beeinflusst die Reaktionstemperatur die Geschwindigkeit der Reaktion ebenso wie die Stabilität der Reaktanten und des Katalysators. Die Reaktionen werden üblicherweise bei Temperaturen im Bereich von 25 °C bis 300 °C, stärker bevorzugt im Bereich von 25 °C bis 150 °C durchgeführt.
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Reaktionen in einem flüssigen Reaktionsmedium durchgeführt. Die Reaktionen können ohne Zugabe eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Alternativ dazu können die Reaktionen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise einem, in dem die Reaktionspartner, einschließlich des Katalysators, im Wesentlichen löslich sind. Geeignete Lösungsmittel schließen Ether, wie Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Diglyme, t-Butylmethylether, Tetrahydrofuran und dergleichen; halogenierte Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Chlorbenzol und dergleichen; aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Pentan und dergleichen; Ester und Ketone, wie Ethylacetat, Aceton und 2-Butanon; polare aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und dergleichen; oder Kombinationen von zwei oder mehreren Lösungsmitteln ein.
  • Die Erfindung zieht auch ein zweiphasiges Gemisch von Lösungsmitteln in einer Emulsion oder Suspension oder Reaktion in einem Lipidvesikel oder -doppelschicht in Betracht. In bestimmten Ausführungsformen kann es bevorzugt sein, die katalysierten Reaktionen in der festen Phase durchzuführen, wobei einer der Reaktanten an einem festen Träger verankert ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird es bevorzugt, die Reaktionen unter einer inerten Atmosphäre eines Gases, wie Stickstoff oder Argon, durchzuführen.
  • Die Reaktionsverfahren der vorliegenden Erfindung können auf kontinuierliche, halbkontinuierliche oder chargenweise Art durchgeführt werden und können, falls gewünscht, einen Arbeitsschritt zum Rezyklieren von Flüssigkeit beinhalten. Die Verfahren dieser Erfindung werden vorzugsweise auf chargenweise Art durchgeführt. Gleichermaßen ist die Art und Weise oder Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsbestandteile, des Katalysators und des Lösungsmittels im Allgemeinen nicht kritisch für den Erfolg der Reaktion und sie können auf jede herkömmliche Weise erfolgen. Bei der Reihenfolge von Vorgängen, die in einigen Fällen zu einer Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit führen können, ist die Base, z. B. t-BuONa, der letzte Bestandteil, der zum Reaktionsgemisch gegeben wird.
  • Die Reaktion kann in einer einzigen Reaktionszone oder in einer Vielzahl von Reaktionszonen in Reihe oder parallel durchgeführt werden oder sie kann chargenweise oder kontinuierlich in einer länglichen röhrenförmigen Zone oder einer Reihe solcher Zonen durchgeführt werden. Die eingesetzten Konstruktionsmaterialien sollten gegenüber den Ausgangsmaterialien während der Reaktion inert sein und die Herstellung der Ausrüstung sollte den Reaktionstemperaturen und -drücken Stand halten können. Mittel, um die Menge an Ausgangsmaterialien oder Bestandteilen, die chargenweise oder kontinuierlich im Verlauf der Reaktion in die Reaktionszone eingeführt werden, einzuführen und/oder anzupassen, können bequem in den Verfahren angewendet werden, insbesondere um das gewünschte Molverhältnis der Ausgangsmaterialien aufrecht zu erhalten. Die Reaktionsschritte können durch schrittweise Zugabe eines der Ausgangsmaterialien zu dem anderen bewirkt werden. Ebenso können die Reaktionsschritte durch gemeinsame Zugabe der Ausgangsmaterialien zum Metallkatalysator kombiniert werden. Wenn die vollständige Umwandlung nicht erwünscht oder nicht erhältlich ist, könne die Ausgangsmaterialien vom Produkt abgetrennt und dann wieder zurück in die Reaktionszone gebarcht werden.
  • Die Verfahren können entweder in mit Glas begrenzter, Edelstahl- oder Reaktionsausrüstung vergleichbaren Typs durchgeführt werden. Die Reaktionszone kann mit einem oder mehreren internen und/oder externen Wärmetauscher(n) ausgerüstet sein, um unerwünschte Temperaturfluktuationen zu kontrollieren, oder um alle möglichen „Runaway"-Reaktionstemperaturen zu verhindern.
  • Weiterhin kann einer oder mehrere der Reaktanten an einem Polymer oder einer anderen unlöslichen Matrix immobilisiert oder angebracht sein, beispielsweise durch Derivatisierung mit einem oder mehreren der Substituenten des Arylrests.
  • V. Kombinatorische Bibliotheken
  • Die erfindungsgemäßen Reaktionen eignen sich gut zur Schaffung von kombinatorischen Bibliotheken von Verbindungen für das Screening von pharmazeutischer, agrochemischer oder anderer biologischer oder mit Medizinischem verbundener Wirksamkeit oder mit Material verbundenen Qualitäten. Eine kombinatorische Bibliothek für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist ein Gemisch von chemisch verwandten Verbindungen, die zusammen auf eine gewünschte Eigenschaft hin gescreent werden können; die Bibliotheken können in Lösung sein oder kovalent an einen festen Träger oder lösliches Polymer geknüpft oder an einen Feststoff adsorbiert sein. Die Herstellung vieler verwandter Verbindungen in einer einzigen Reaktion verringert die Zahl der Screeningverfahren, die durchgeführt werden müssen, stark und vereinfacht sie. Das Screening für die passende biologische, pharmazeutische, agrochemische oder physikalische Eigenschaft kann mit herkömmlichen Verfahren geschehen.
  • Die Diversität in einer Bibliothek kann auf einer Vielzahl verschiedener Niveaus geschaffen werden. Beispielsweise können die bei einem kombinatorischen Ansatz verwendeten Arylrestsubstrate divers im Hinblick auf die Arylkerneinheit sein, z. B. eine Vielfalt im Hinblick auf die Ringstruktur, und/oder können im Hinblick auf die anderen Substituenten unterschiedlich sein.
  • Eine Vielzahl von Verfahren sind auf dem Fachgebiet zur Erzeugung kombinatorischer Bibliotheken von kleinen organischen Molekülen verfügbar. Siehe beispielsweise Blondelle et al. (1995) Trends Anal. Chem. 14:83; die Affymax U.S. Patente 5,359,115 und 5,362,899 ; das Ellman U.S. Patent 5,288,514 ; die Still et al. PCT Veröffentlichung WO 94/08051 ; Chef et al. (1994) JACS 116:2661; Kerr et al. (1993) JACS 115:252; PCT Veröffentlichungen WO 92/10092 , WO 93/09668 und WO 91/07087 ; und die Lerner et al. PCT Veröffentlichung WO 93/20242 ). Demgemäß kann eine Vielzahl von Bibliotheken in der Größenordnung von etwa 16 bis 1.000.000 oder mehr Diversomeren synthetisiert und auf eine bestimmte Wirksamkeit oder Eigenschaft hin gescreent werden.
  • In einer beispielhaften Ausführungsform kann eine Bibliothek substituierter Diversomere unter Verwendung der erfindungsgemäßen Reaktionen synthetisiert werden, die an die Verfahren angepasst wurden, die in der Still et al. PCT Veröffentlichung WO 94/08051 beschrieben sind, z. B. indem sie über einen hydrolysierbaren oder photolytisch lösbaren Rest, der Z. B. an einer der Positionen des Substrats angeordnet ist, mit einem Polymerharzkügelchen verknüpft werden. Nach dem Verfahren von Still et al. wird die Bibliothek auf einem Satz von Harzkügelchen synthetisiert, wobei jedes Harzkügelchen einen Satz von Markierungen einschließt, der das spezielle Diversomer auf diesem Harzkügelchen identifiziert. In einer Ausführungsform, die besonders zur Entdeckung von Enzyminhibitoren geeignet ist, können die Harzkügelchen auf der Oberfläche einer permeablen Membran verteilt werden und die Diversomere von den Harzkügelchen durch Lyse des Linkers des Harzkügelchens freigesetzt werden. Das Diversomer von jedem Harzkügelchen diffundiert durch die Membran in eine Assayzone, wo es mit einem Enzymassay wechselwirkt. Ausführliche Beschreibungen einer Anzahl kombinatorischer Methodiken werden nachstehend bereitgestellt.
  • A) Direkte Charakterisierung
  • Ein zunehmender Trend auf dem Gebiet der kombinatorischen Chemie ist die Ausnutzung der Empfindlichkeit von Verfahren, wie der Massenspektrometrie (MS), die z. B. verwendet werden kann, um sub-femtomolare Mengen einer Verbindung zu charakterisieren und um direkt die chemische Konstitution einer Verbindung, ausgewählt aus einer kombinatorischen Bibliothek, zu bestimmen. Wenn beispielsweise die Bibliothek auf einer unlöslichen Trägermatrix bereitgestellt wird, können diskrete Populationen von Verbindungen zuerst vom Träger freigesetzt und durch MS charakterisiert werden. In anderen Ausführungsformen können als Teil des MS-Probenvorbereitungsverfahrens solche MS-Verfahren, wie MALDI, verwendet werden, um eine Verbindung aus der Matrix freizusetzen, insbesondere wenn ursprünglich eine labile Bindung verwendet wird, um die Verbindung mit der Matrix zu verknüpfen. Beispielsweise kann ein aus der Bibliothek ausgewähltes Harzkügelchen in einem MALDI-Schritt bestrahlt werden, um das Diversomer aus der Matrix freizusetzen und das Diversomer für die MS-Analyse zu ionisieren.
  • B) Multipin-Synthese
  • Die Bibliotheken des erfindungsgemäßen Verfahrens können das Multipin-Bibliothekenformat annehmen. Kurz gesagt, führten Geysen und Mitarbeiter (Geysen et al. (1984) PNAS 81:3998-4002) ein Verfahren zur Erzeugung von Verbindungsbibliotheken über eine parallele Synthese auf mit Polyacrylsäure gepfropften Polyethylenpins, die im Mikrotiterplattenformat angeordnet sind, ein. Das Geysen-Verfahren kann verwendet werden, um Tausende von Verbindungen pro Woche unter Verwendung des Multipinverfahrens zu synthetisieren und zu screenen und die verknüpften Verbindungen können in vielen Assays wiederverwendet werden. Passende Linkereinheiten können auch an die Pins so angehängt werden, dass die Verbindungen von den Trägern nach der Synthese zur Beurteilung von Reinheit und zur weiteren Bewertung abgespalten werden können (vgl. Bray et al. (1990) Tetrahedron Lett. 31:5811-5814; Valerio et al. (1991) Anal. Biochem. 197:168-177; Bray et al. (1991) Tetrahedron Lett. 32:6163-6166).
  • C) Teilen-Kuppeln-Wiedervereinen
  • In noch einer weiteren Ausführungsform kann eine vielfältige Bibliothek von Verbindungen auf einem Satz von Harzkügelchen bereitgestellt werden, wobei die Strategie des Teilen-Kuppeln-Wiedervereinens ausgenutzt wird (siehe z. B. Houghten (1985) PNAS 82:5131-5135; und U.S. Patente 4,631,211 ; 5,440,016 ; 5,480,971 ). Kurz gesagt werden, wie der Name schon sagt, bei jedem Syntheseschritt, bei dem eine Entartung in die Bibliothek eingeführt wird, die Harzkügelchen in getrennte Gruppen, die der Anzahl an verschiedenen Substituenten, die an eine bestimmte Position in der Bibliothek zugegeben werden sollen, gleich sind, geteilt, die verschiedenen Substituenten in getrennten Reaktionen gekuppelt und die Harzkügelchen für die nächste Iteration wieder in einem Pool vereint.
  • In einer Ausführungsform kann die Teilen-Kuppeln-Wiedervereinen-Strategie unter Verwendung eines Ansatzes durchgeführt werden, der zu dem so genannten „Teebeutel"-Verfahren analog ist, das zuerst von Houghten entwickelt wurde, wobei die Verbindungssynthese an Harz stattfindet, das im Inneren poröser Polypropylenbeutel eingeschlossen ist (Houghten et at. (1986) PNAS 82:5131-5135). Die Substituenten werden mit den Verbindung tragenden Harzen gekuppelt, indem die Beutel in passende Reaktionslösungen gelegt werden, wobei alle gemeinsamen Schritte, wie Waschen des Harzes und Schutzgruppenabspaltung, gleichzeitig in einem Reaktionsgefäß durchgeführt werden. Am Ende der Synthese enthält jeder Beutel eine einzige Verbindung.
  • D) Kombinatorische Bibliotheken durch Licht gesteuerte, räumlich adressierbare parallele chemische Synthese
  • Ein System der kombinatorischen Synthese, bei dem die Identität einer Verbindung durch deren genaue Anordnung auf einem Synthesesubstrat gegeben ist, wird als eine räumlich adressierbare Synthese bezeichnet. In einer Ausführungsform wird das kombinatorische Verfahren durchgeführt, indem die Zugabe eines chemischen Reagens zu bestimmten Positionen auf einem festen Träger gesteuert wird (Dower et al. (1991) Annu. Rep. Med. Chem. 26:271-280; Fodor, S. P. A. (1991) Science 251:767; Pirrung et al. (1992) U.S. Patent Nr. 5,143,854 ; Jacobs et al. (1994) Trends Biotechnol. 12:19-26). Die räumliche Auflösung der Photolithographie ergibt eine Miniaturisierung. Dieses Verfahren kann über die Verwendung von Schützungsreaktionen/Schutzgruppenabspaltungsreaktionen mit photolabilen Schutzgruppen durchgeführt werden.
  • Die Schlüsselpunkte dieser Technologie werden in Gallop et al. (1994) J. Med. Chem. 37:1233-1251 veranschaulicht. Ein Synthesesubstrat wird für die Kupplung durch die kovalente Anknüpfung von photolabilen, mit Nitroveratryloxycarbonyl (NVOC) geschützten Aminolinkern oder anderen photolabilen Linker vorbereitet. Licht wird verwendet, um selektiv einen spezifizierten Bereich des Syntheseträgers für die Kupplung zu aktivieren. Die Entfernung der photolabilen Schutzgruppen durch Licht (Schutzgruppenabspaltung) führt zur Aktivierung ausgewählter Gebiete. Nach der Aktivierung wird das Erste eines Satzes von Aminosäureanaloga, die jeweils eine photolabile Schutzgruppe am Aminoterminus tragen, auf der gesamten Oberfläche freigesetzt. Kupplung erfolgt lediglich in Bereichen, die im vorhergehenden Schritt von Licht adressiert wurden. Die Reaktion wird beendet, die Platten gewaschen und das Substrat wieder durch eine zweite Maske belichtet, die einen anderen Bereich zur Reaktion mit einem zweiten geschützten Baustein aktiviert. Die Muster der Masken und die Reihenfolge der Reaktanten definieren die Produkte und deren genaue Anordnungen. Da dieses Verfahren Photolithographietechniken ausnutzt, ist die Anzahl der Verbindungen, die synthetisiert werden können, lediglich durch die Anzahl der Synthesestellen begrenzt, die mit der passenden Auflösung adressiert werden können. Die Position jeder Verbindung ist exakt bekannt; folglich können ihre Wechselwirkungen mit anderen Molekülen direkt beurteilt werden.
  • Bei einer Licht gesteuerten, chemischen Synthese hängen die Produkte vom Muster der Belichtung und von der Reihenfolge der Zugabe der Reaktanten ab. Durch Variation der lithographischen Muster können viele verschiedene Sätze von Testverbindungen gleichzeitig synthetisiert werden; diese Merkmal führt zur Erzeugung vieler verschiedener Maskierungsstrategien.
  • E) Kodierte kombinatorische Bibliotheken
  • In noch einer weiteren Ausführungsform nutzt das erfindungsgemäße Verfahren eine Verbindungsbibliothek, die mit einem kodierten Markierungssystem versehen ist. Eine neuere Verbesserung bei der Identifikation von Wirkstoffen aus kombinatorischen Bibliotheken setzt chemische Indexierungssysteme ein, die Markierungen verwenden, welche eindeutig die Reaktionsschritte, die ein gegebenes Harzkügelchen durchlaufen hat, und im Rückschluss die Struktur, die sie trägt, kodieren. Konzeptuell ahmt dieser Ansatz Phage Display Libraries nach, bei denen die Wirksamkeit sich aus den exprimierten Peptiden ableitet, aber die Strukturen der aktiven Peptide aus der entsprechenden DNA-Genomsequenz abgeleitet werden. Die erste Kodierung von synthetischen kombinatorischen Bibliotheken setzte DNA als den Kode ein. Über eine Vielzahl anderen Formen der Kodierung wurde berichtet, einschließlich der Kodierung mit sequenzierbaren Biooligomeren (z. B. Oligonukleotide und Peptide) und binäre Kodierung mit zusätzlichen nicht sequenzierbaren Markierungen.
  • 1) Markierung mit sequenzierbaren Biooligomeren
  • Das Prinzip der Verwendung von Oligonukleotiden, um kombinatorische synthetische Bibliotheken zu kodieren, wurde 1992 beschrieben (Brenner et al. (1992) PNAS 89:5381-5383) und ein Beispiel für eine solche Bibliothek erschien im folgenden Jahr (Needles et al. (1993) PNAS 90:10700-10704). Eine kombinatorische Bibliothek von nominell 77 (= 823.543) Peptiden aus allen Kombinationen von Arg, Gln, Phe, Lys, Val, D-Val und Thr (dreibuchstabige Kodes für Aminosäuren), wobei jede mit einem speziellen Dinukleotid (TA, TC, CT, AT, TT, CA bzw. AC) kodiert wurde, wurde durch eine Reihe abwechselnder Runden von Peptid- und Oligonukleotidsynthese auf festem Träger hergestellt. Bei dieser Arbeit wurde die aminverknüpfende Funktionalität auf dem Harzkügelchen spezifisch auf Peptid- oder Oligonukleotidsynthese ausdifferenziert, indem die Harzkügelchen gleichzeitig mit Reagenzien vorinkubiert wurden, die geschützte OH-Gruppen für die Oligonukleotidsynthese und geschützte NH2-Gruppen für die Peptidsynthese erzeugen (hier in einem Verhältnis von 1:20). Am Ende bestanden die Markierungen aus 69-meren, wovon 14 Einheiten den Kode trugen. Die an Harzkügelchen gebundene Bibliothek wurde mit einem fluoreszent markierten Antikörper inkubiert und Harzkügelchen, die gebundenen Antikörper enthielten, die stark fluoreszierten, wurden mittels Fluoreszenz aktivierter Zellauswahl (FACS) geerntet. Die DNA-Markierungen wurden durch PCR verstärkt und sequenziert und die vorhergesagten Peptide wurden synthetisiert. Unter Befolgunge solcher Verfahren können Verbindungsbibliotheken abgeleitet werden, bei denen die Oligonukleotidsequenz der Markierung die aufeinander folgenden kombinatorischen Reaktionen, die ein bestimmtes Harzkügelchen durchmachte, identifiziert und deshalb die Identität der Verbindung auf dem Harzkügelchen bestimmt.
  • Die Verwendung von Oligonukleotidmarkierungen lässt eine höchst empfindliche Analyse der Markierungen zu. Auch so erfordert das Verfahren die sorgfältige Auswahl von orthogonalen Sätzen von Schutzgruppen, die für die abwechselnde, gemeinsame Synthese der Markierung und des Bibliotheksmitglieds erforderlich sind. Weiterhin können die chemische Labilität der Markierung, insbesondere die anomeren Phosphat- und Zuckerverknüpfungen, die Auswahl der Reagenzien und Bedingungen, die für die Synthese der nicht oligomeren Bibliotheken eingesetzt werden können, einschränken. In bevorzugten Ausführungsformen setzen die Bibliotheken Linker ein, welche ein selektives Ablösen des Mitglieds der Testverbindungsbibliothek für ein Assay ermöglichen.
  • Peptide werden auch als Markierungsmoleküle für kombinatorische Bibliotheken eingesetzt. Zwei beispielhafte Ansätze werden auf dem Fachgebiet beschrieben, die beide verzweigte Linker an eine feste Phase einsetzen, auf denen Kodier- und Ligandstränge abwechselnd aufgebaut werden. Beim ersten Ansatz (J. M. Kerr et al. (1993) J. Am. Chem. Soc. 115:2529-2531) wird die Orthogonalität bei der Synthese erreicht, indem säurelabiler Schutz für den Kodierstrang und basenlabiler Schutz für den Verbindungsstrang eingesetzt wird.
  • In einem altemativen Ansatz (Nikolaiev et al. (1993) Pept. Res. 6:161-170) werden verzweigte Linker so eingesetzt, dass sowohl die Kodiereinheit als auch die Testverbindung mit derselben funktionellen Gruppe am Harz verknüpft werden können. In einer Ausführungsform kann ein abspaltbarer Linker so zwischen den Verzweigungspunkt und dem Harzkügelchen angeordnet werden, dass die Abspaltung ein Molekül freisetzt, das sowohl Kode als auch die Verbindung enthält (Ptek et al. (1991) Tetrahedron Lett. 32:3891-3894). In einer weiteren Ausführungsform kann der abspaltbare Linker so angeordnet sein, dass die Testverbindung selektiv von dem Harzkügelchen abgetrennt werden kann, wobei der Kode zurückbleibt. Dieser letzte Aufbau ist besonders wertvoll, da er das Screening der Testverbindung ohne mögliche Einflüsse der Kodierungsreste zulässt. Beispiele auf dem Fachgebiet von unabhängiger Abspaltung und Sequenzierung der Bestandteile der Peptidbibliothek und ihrer entsprechenden Markierungen haben bestätigt, dass die Markierungen exakt die Peptidstruktur vorhersagen können.
  • 2) Nicht sequenzierbare Markierung: Binäre Kodierung
  • Eine alternative Form der Kodierung der Testverbindungsbibliothek setzt einen Satz von nicht sequenzierbaren elektrophoren Markierungsmolekülen ein, die als ein binärer Kode verwendet werden (Ohlmeyer et al. (1993) PNAS 90:10922-10926). Beispielhafte Markierungen sind halogenoaromatische Alkylether, die als ihre Trimethylsilylether in weniger als femtomolaren Mengen durch Elektroneneinfanggaschromatographie (ECGC) nachgewiesen werden können. Variationen der Länge der Alkylkette ebenso wie der Art und Position der aromatischen Halogenidsubstituenten lassen die Synthese von mindestens 40 solcher Markierungen zu, die prinzipiell 240 (z. B. mehr als 1012) verschiedene Moleküle kodieren können. Im ursprünglichen Bericht (Ohlmeyer et al., s. o.) waren die Markierungen an etwa 1% der verfügbaren Aminreste einer Peptidbibliothek über einen photolytisch abspaltbaren o-Nitrobenzyllinker gebunden. Dieser Ansatz ist bequem, wenn kombinatorische Bibliotheken von peptidartigen oder anderen aminhaltigen Molekülen hergestellt werden. Ein vielseitiger verwendbares System ist jedoch entwickelt worden, das die Kodierung im Wesentlichen jeder kombinatorischen Bibliothek gestattet. Hierbei wird die Verbindung über den photolytisch abspaltbaren Linker mit dem festen Träger verknüpft und die Markierung wird durch einen Catecholetherlinker über eine Carbeninsertion in die Harzkügelchenmatrix verknüpft (Nestler et al. (1994) J. Org. Chem. 59:4723-4724). Diese orthogonale Verknüpfungsstrategie lässt die selektive Ablösung von Bibliotheksbestandteilen für ein Assay in Lösung und nachfolgendes Dekodieren durch ECGC nach oxidativer Ablösung der Markierungssätze zu.
  • Auch wenn mehrere amidverknüpfte Bibliotheken auf dem Fachgebiet binäre Kodierung mit den elektrophoren Markierungen, die mit Aminresten verknüpft sind, einsetzen, stellt die direkte Verknüpfung dieser Markierungen mit der Harzkügelchenmatrix eine deutlich größere Vielseitigkeit der Strukturen bereit, die in kodierten kombinatorischen Bibliotheken hergestellt werden können. Wenn die Markierungen und ihre Linker auf diese Weise verknüpft sind, sind sie fast so unreaktiv wie die Harzkügelchenmatrix selbst. Über zwei binär kodierte kombinatorische Bibliotheken wurde berichtet, bei denen die elektrophoren Markierungen direkt mit der festen Phase verknüpft sind (Ohlmeyer et al. (1995) PNAS 92:6027-6031) und Orientierung bei der Erzeugung der betreffenden Verbindungsbibliothek bieten. Beide Bibliotheken wurden unter Verwendung einer orthogonalen Verknüpfungsstrategie aufgebaut, wobei der Bibliotheksbestandteil mit dem festen Träger über einen photolabilen Linker verknüpft wurde und die Markierungen durch einen Linker verknüpft waren, der nur durch kräftige Oxidation abspaltbar war. Da die Bibliotheksbestandteile wiederholt teilweise vom festen Träger photolytisch eluiert werden können, können die Bibliotheksbestandteile in mehrfachen Assays ausgenutzt werden. Sukzessive photolytische Elution gestattet auch eine iterative Screeningstrategie mit sehr hohem Durchsatz: zuerst werden mehrere Harzkügelchen in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen platziert; als zweites werden die Verbindungen teilweise abgelöst und auf Assayplatten überführt; als drittes identifiziert ein Metallbindungsassay die aktiven Vertiefungen; als viertes werden die entsprechenden Harzkügelchen wieder einzeln in neue Mikrotiterplatten angeordnet; als fünftes werden einzelne aktive Verbindungen identifiziert; und als sechstes werden die Strukturen dekodiert.
  • Beispiele
  • Die Erfindung lässt sich unter Bezug auf die folgenden Beispiele verstehen, die lediglich zu veranschaulichenden Zwecken aufgeführt werden und die nicht begrenzend sind. Die in diesen Beispielen eingesetzten Substrate waren entweder im Handel erhältlich oder wurden aus im Handel erhältlichen Reagenzien hergestellt.
  • Die Liganden 1 und 2 sind nicht erfindungsgemäß.
  • Beispiel 1
  • Ein hochgradig aktiver Katalysator für durch Palladium katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen: Suzuki-Kupplungen und Aminierung von nicht aktivierten Arylchloriden bei Raumtemperatur
  • Ein hochgradig aktiver Palladiumkatalysator, der den Aminophosphinliganden 1-(N,N-Dimethylamino)-1'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl (2) einsetzt, wurde entwickelt. Dieser Katalysator ist bei der Kreuzkupplung von Arylchloriden mit Aminen, Boronsäuren und Ketonenolaten wirksam. Das System ist ausreichend reaktiv, um die Raumtemperaturaminierung von Arylbromiden und elektronenarmen Arylchloriden zu ermöglichen, und fördert Raumtemperatur-Suzuki-Kupplungsreaktionen sowohl von elektronenreichen als auch elektronenarmen Arylchloriden. Die Koordination der Amineinheit kann der Schlüssel zur erhöhten Reaktivität und Katalysatorstabilität dieses Systems sein.
  • Durch Palladium katalysierte Reaktionen zur C-N-Bindungsbildung haben sich zu einer vielseitigen und effizienten synthetischen Umwandlung entwickelt. Die Verwendung von Palladiumkatalysatoren, die von zweizähnigen Phosphinliganden getragen werden, hat die Substitution von Arylhalogeniden und -triflaten mit Stickstoff-1, Sauerstoff-2 und bestimmten Kohlenstoffnukleophilen3 möglich gemacht. Das Fehlen eines allgemeinen, auf Palladium basierenden Katalysators für Arylchloridsubstitutionsreaktionen4,5 ebenso wie die oft erforderlichen erhöhten Reaktionstemperaturen veranlasste uns, neue Liganden zu suchen, die diese Begrenzungen überwinden können.
  • 1H-NMR-Untersuchungen durch BINAP/Pd(OAc)2 katalysierten Aminierungsreaktionen von Arylbromiden in unseren Laboratorien deuteten an, dass die oxidative Addition geschwindigkeitsbestimmend war6. Bei Arylchloriden kann erwartet werden, dass die oxidative Addition sogar noch reaktionsträger ist. Um diesen langsamen Schritt zu erleichtern, begannen wir die Verwendung von elektronenreichen Phosphinliganden4,5d,7a zu untersuchen. Ein Anfangsexperiment, das PCy3 als den Palladium tragenden Liganden einsetzte, zeigte, dass das Verfahren unter leichter β-Hydrideliminierung und nachfolgender Bildung des reduzierten Arens5a litt, auch wenn dieser Katalysatortyp die Kohlenstoff-Chlor-Bindung aktivieren konnte. Basierend auf unserem Wissen, dass zweizähnige Liganden die β-Hydrideliminierung bei Arylierungen von primären Aminen1c unterdrückten, haben wir unsere Anstrengungen auf die Herstellung von elektronenreichen zweizähnigen Phosphinen6 konzentriert. Wir haben zuerst das bekannte 2,2'-Bis(dicyclohexylphosphino)binaphthyl (1)8 hergestellt. Anfängliches Screening zeigte, dass 1/Pd(0) einen ziemlich effektiven Katalysator für die Kupplung von Pyrrolidin mit Chlortoluol darstellte. Dieses wichtige Ergebnis, zusammen mit unseren Erfahrungen mit den zweizähnigen Monophosphinen PPF-OMe und PPFA1d, veranlasste uns, den Aminophosphinliganden 29 herzustellen. Im Vergleich zu 1 ist die Verwendung von Ligand 2 im Allgemeinen besser und erweitert den Umfang der durch Palladium katalysierten Arylchloridumwandlungen beträchtlich. Hier zeigen wir, dass das 2/Pd(0)-Katalysatorsystem hochgradig aktiv ist und die Raumtemperaturaminierung von Arylbromiden und das erste Beispiel einer Raumtemperaturaminierung eines Arylchlorids zulässt. Darüber hinaus fungiert dieses System als der erste allgemeine Katalysator für Raumtemperatur-Suzuki-Kupplungsreaktionen von Arylchloriden.
  • Figure 00790001
  • Um die Wirksamkeit des 2/Pd(0)-Katalysatorsystems zu zeigen, haben wir mehrere Anilinderivate aus Arylchloriden (Tabelle 1, Einträge 1-2, 4-6, 8-9, 13, 16) hergestellt. Sekundäre Amine ergeben ausgezeichnte Ergebnisse bei der Kupplungsvorgehensweise (Tabelle 1, Einträge 1-2, 4-6, 8-9) und die Arylierung eines primären Anilins kann auch bewerkstelligt werden (Tabelle 1, Eintrag 16). Primäre Alkylamine sind effiziente Kupplungspartner, vorausgesetzt das Arylchlorid ist an der ortho-Position substituiert (Tabelle 1, Eintrag 13), oder durch die Verwendung von Ligand 1 (Tabelle 1, Einträge 14, 17). Katalysatorgehalte von gerade einmal 0,015 Mol-% Pd wurden bei der Reaktion von Chlortoluol mit Di-n-butylamin (Tabelle 1, Eintrag 1) erreicht.
  • In Anbetracht der hohen Reaktivität dieses Katalysators untersuchten wir die Möglichkeit, Aminierungen bei Raumtemperatur durchzuführen. Wir fanden, dass sowohl Aryliodide als auch Arylbromide (Tabelle 1, Einträge 3, 7, 10, 15) bereitwillig bei Raumtemperatur reagierten, wenn DME als Lösungsmittel eingesetzt wurde. Die experimentell einfache Vorgehensweise erforderte weder Kronenether noch andere Zusatzstoffe1e. Grob gesagt zeigt die Raumtemperaturaminierung von Arylbromiden denselben Umfang wie die Reaktionen von Arylchloriden bei 80 °C. Arylbromide, die funktionelle Gruppen enthalten, die gegenüber NaOt-Bu enpfindlich sind, konnten unter Verwendung von K3PO4 als Base in das entsprechende Anilinderivat überführt werden. Bei diesen Reaktionen (Tabelle 1, Einträge 11 und 12) war Erhitzen auf 80 °C auf Grund der verringerten Basizität und/oder Löslichkeit von K3PO4 erforderlich.
  • Unter Verwendung von 2/Pd(0) konnte die erste Aminierung eines Arylchlorids (wenn auch eines aktivierten) bei Raumtemperatur zum ersten Mal erreicht werden10. So wurde die Kupplung von p-Chlorbenzonitril und Morpholin von 2,5 Mol-% Pd2(dba)3, 7,5 Mol-% 2 und NaOt-Bu in DME bei Raumtemperatur katalysiert, wodurch sich das entsprechende Anilinderivat in 96% Ausbeute (Tabelle 1, Eintrag 9) ergab. Tabelle 1: Katalytische Aminierunga von Arylchloriden und -bromiden
    Figure 00800001
    • (a) Reaktionsbedingungen: 1,0 Äquiv. Arylhalogenid, 1,2 Äquiv. Amin, 1,4 Äquiv. NaOtBu, 0,5 Mol-% Pd2(dba)3, 1,5 Mol-% Ligand (1,5L/Pd), Toluol (2 mL/mmol Halogenid), 80 °C. Die Reaktionen waren in 11 bis 27 h beendet; die Reaktionsdauern wurden nicht minimiert.
    • (b) Reaktion bei Raumtemperatur in DME als Lösungsmittel durchgeführt.
    • (c) Reaktion mit 1,5 Mol-% Pd2(dba)3 durchgeführt.
    • (d) Reaktion mit 2,5 Mol-% Pd2(dba)3 durchgeführt.
    • (e) Reaktion unter Verwendung von K3PO4, DME als Lösungsmittel durchgeführt.
    • (f) Reaktion unter Verwendung von Pd(OAc)2, K3PO4, DME als Lösungsmittel durchgeführt.
    • (g) Einer der beiden Ansätze lief lediglich bis zu 98% Umwandlung durch.
    • (h) Reaktion bei 100 °C durchgeführt.
    • (i) Reaktion mit Pd(OAc)2, Ligand 1, Cs2CO3 als Katalysator, Ligand und Base durchgeführt.
    • (j) Unter Verwendung von 1 als Ligand.
    • (k) [ArBr] = 1 M.
    • (l) [ArBr] = 2 M.
    • (m) 1,5 Äquiv. Benzylamin verwendet.
  • Angesichts der hohen Reaktivität dieses neuen Katalysatorsystems bei Aminierungsreaktionen gingen wir daran, seine Anwendbarkeit bei mehreren verschiedenen Pd-katalysierten Reaktionen zur C-C-Bindungsbildung zu untersuchen. Pd-katalysierte Suzuki-Kupplungsreaktionen11, die Arylchloride als Substrate verwenden, erfordern im Allgemeinen recht hohe Reaktionstemperaturen (>90 °C) und sind üblicherweise nicht effizient, wenn das Arylhalogenid keine elektronenziehenden Substituenten7 enthält. Während Nickelkatalysatoren bei der Förderung von Suzuki-Kupplungsreaktionen von elektronisch neutralen oder elektronenreichen Arylchloriden effizienter sind, sind sterisch gehinderte Substrate oft auf Grund der geringen Größe von Nickel im Vergleich zu Palladium12 problematisch. Weiterhin sind Beispiele für Suzuki-Kupplungsreaktionen, die bei Raumtemperatur ablaufen, selten13 und erforden oft stöchiometrische Mengen von hochgradig toxischem Thalliumhydroxid13bc,d Nach unserem besten Wissen wurde über keine Beispiele für Raumtemperatur-Suzuki-Kupplungen eines Arylchlorids berichtet.
  • Wir haben festgestellt, dass Suzuki-Kupplungsreaktionen sowohl von Arylbromiden als auch von Arylchloriden mit hoher Ausbeute bei Raumtemperatur unter Verwendung des 2/Pd(0)-Katalysatorsystems und CsF14 in Dioxan als Lösungsmittel (Tabelle 2, Einträge 2, 5, 7-10)15,16 ablaufen. Diese Bedingungen gestatten sowohl die Kupplung von elektronenreichen als auch elektronenarmen Arylchloriden und tolerieren das Vorhandensein von basenempfindlichen funktionellen Gruppen. Eine Aryl-Alkyl-Kupplungsreaktion eines Arylchlorids unter Verwendung eines Alkylborreagens, das in situ aus 1-Hexen und 9-BBN17 erzeugt wurde, wurde bei 50 °C erreicht; die höhere Temperatur war vermutlich auf Grund der erhöhten Größe des Borreagens und der langsameren Geschwindigkeit der Transmetallierung von Alkylresten im Vergleich zu Arylresten17 notwendig. Suzuki-Kupplungsreaktionen von elektronenreichen Arylchloriden konnten auch unter Verwendung von günstigem K3PO4 bei lediglich 0,5 Mol-% Palladiumkatalysator durchgeführt werden, auch wenn Temperaturen von 100 °C erforderlich waren.
  • Wir haben auch festgestellt, dass das 2/Pd(0)-Katalysatorsystem bei der Pd-katalysierten α-Arylierung von Ketonen3 wirksam war. Die Kupplung von 5-Brom-m-xylol mit 2-Methyl-3-pentanon wurde bei Raumtemperatur unter Verwendung von NaHMDS als Base (Tabelle 2, Eintrag 12) durchgeführt. Interessanterweise war 2/Pd selektiv für die Diarylierung von Methylketonen (Tabelle 2, Eintrag 11), während das BINAP-Katalysatorsystem selektiv bei der Förderung der Monoarylierung von Methylketonen war. Dies kann auf den vergrößerten sterischen Anspruch des Dimethylaminteils von 2 im Vergleich zu der Diphenylphosphingruppe von BINAP zurückzuführen sein.
  • Weitere Pd-katalysierte Kreuzkupplungen von Arylchloriden wurden unter Verwendung dieses Katalysators überprüft. Stille-Kupplungen18, Sonogashira-Kupplungen19 und Kreuzkupplungen von Arylhalogeniden mit Organozinkreagenzien ergaben keine nachweisbaren Produkte20. Die Heck-Arylierung21 von Styrol ergab etwas Umwandlung zum Produkt bei 110 °C. Tabelle 2: Suzuki-Kupplunga und Ketonarylierung
    Figure 00830001
    • (a) Reaktionsbedingungen: 1,0 Äquiv. Arylhalogenid, 1,5 Äquiv. Borreagens, 3,0 Äquiv. CsF, 0,5 bis 2,0 Mol-% Pd(OAc)2, 0,75 bis 3,0 Mol-% 2 (1,5 L/Pd), Dioxan (3 mL/mmol Halogenid). Die Reaktionen waren in 19 bis 30 h beendet; die Reaktionsdauern wurden nicht minimiert.
    • (b) 2,0 Äquiv. K3PO4 an Stelle von CsF verwendet.
    • (c) Einer der beiden Ansätze lief lediglich bis zu 98% Umwandlung durch.
    • (d) Pd2(dba)3, NaOtBu als Katalysator, Base verwendet.
    • (e) Pd2(dba)3, NaHMDS als Katalysator, Base verwendet.
  • Während die exakten mechanistischen Einzelheiten der Reaktionen, die vom 2/Pd(0)-Katalysatorsystem gefördert werden, unbekannt bleiben, nehmen wir an, dass der gesamte katalytische Zyklus für die Aminierungsreaktion demjenigen vergleichbar ist, der für die BINAP/Pd-katalysierte Aminierung von Arylbromiden1c postuliert wurde. Jedoch können bei Reaktionen, die von 2/Pd katalysiert werden, verschiedene Wege für den Aminkoordinierungs/Deprotonierungsschritt verfügbar sein. Unsere derzeitige Ansicht ist ein Weg, der Bindung des Amins an den vierfach koordinierten Komplex I, gefolgt von Deprotonierung des resultierenden fünffach koordinierten Komplexes II zu III (1, Pfad A) umfasst. Alternativ kann die Koordinierung des Aminsubstrats nach anfänglicher Dissoziation der Dimethylaminoeinheit des Liganden eintreten, gefolgt von nukleophilem Angriff des Aminsubstrats am dreifach koordinierten22b Komplex IV zu V. Auf die Deprotonierung von V folgt die rasche Rekomplexierung der Ligandenamingruppe zu III (1, Pfad B)22. Falls Pfad B wirksam ist, ist die Rekomplexierung des Amins vermutlich im Vergleich zur β-Hydrideliminierung schnell, da wenig oder kein reduziertes Nebenprodukt beobachtet wird. Diese Vorstellung wird durch die Tatsache gestützt, dass Cy2PPh kein effektiver Ligand für eines dieser Pd-katalysierten Verfahren15,16 war; Aminierungsreaktionen, die mit elektronenreichen einzähnigen Phosphinen als Liganden, wie Cy3P oder Cy2PPh, durchgeführt wurden, zeigten, dass die Reduktion über β-Hydrideliminierung ohne eine chelatisierende Gruppe am Liganden ein ernstes Problem sein kann. Die verhältnismäßig geringe Größe der Amingruppe in 2 lässt die effiziente Kupplung von sowohl cyclischen als auch acyclischen sekundären Aminen1d zu. Dass 2/Pd(0) in einem Aminierungsverfahren in einer Menge von 0,05 Mol-% (Tabelle 1, Eintrag 1) eingesetzt werden kann, deutet an, dass die Dimethylaminogruppe auch zur Stabilität des Katalysators beiträgt.
  • Figur 1
    Figure 00840001
  • Das Versagen des 2/Pd(0)-Katalysatorsystems bei der Förderung der Heck-, Stille-, Sonogashira- und Zink-Kreuzkupplungsreaktionen deutet an, dass die in diesem Papier erläuterten Reaktionen zur C-C-Bindungsbildung über vierfach koordinierte Zwischenstufen ablaufen, bei denen sowohl die Amin- als auch die Phosphineinheiten während der Schlüsselschritte im katalytischen Zyklus an das Metall gebunden sind. Wenn der Ligand auf zweizähnige Weise gebunden ist, ist die Transmetallierung von Sn, Cu oder Zn oder Olefinkoordinierung langsam21,23. Dieses Argument wird durch die Tatsache gestützt, dass Suzuki-Kupplungen und Ketonarylierungsreaktionen im Allgemeinen mit chelatisierenden Phosphinliganden effizient sind, während es Stille-Reaktionen nicht sind. Auch wenn in einigen Fällen Heck-Reaktionen mit chelatisierenden Liganden effizient sind, sind diese üblicherweise mit kationischen Komplexen oder für intramolekulare Reaktionen21.
  • Wir hoffen, dass Modifikation des Designs dieses Liganden oder weitere Optimierung der Reaktionsbedingungen zu effizienten Heck-Olefinierungen von elektronenreichen Arylchloriden24 führen kann. Weitere Untersuchungen in Richtung auf die Entwicklung hochgradig aktiver Katalysatoren für diese und andere Verfahren sind derzeit im Gange.
  • Literatur und Anmerkungen zu Beispiel 1
    • (1) (a) Guram, A. S.; Rennels, R. A.; Buchwald, S. L., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1348-1349;
    • (b) Wolfe, J. P.; Rennels, R. A.; Buchwald. S. L., Tetrahedron 1996, 52, 7525-7546;
    • (c) Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216;
    • (d) Marcoux, J.-F.; Wagaw, S.; Buchwald, S. L., J. Org. Chem. 1997, 62, 1568-1569;
    • (e) Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L., J. Org. Chem. 1997, 62, 6066-6068;
    • (f) Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J.-F.; Buchwald, S. L., Acc. Chem. Res., zur Veröffentlichung eingereicht;
    • (g) Louie, J.; Hartwig, J., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609-3612;
    • (h) Driver, M. S., Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc. 1916, 118, 7217-7218;
    • (i) Barañano, D.; Mann, G., Hartwig, J. F., Cur. Org. Chem. 1997, 1, 287-305;
    • (j) Hartwig, J. F., Synlett 1997, 329-340.
    • (2) (a) Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L., J Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10333-10334;
    • (b) Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L., J Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3395-3396;
    • (d) Mann, G.; Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 13109-13110;
    • (e) Mann, G.; Hartwig, J. F., J. Org. Chem. 1997, 62, 5413-5418.
    • (3) (a) Palucki, M.; Buchwald, S. L., J Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108-11109;
    • (b) Ahman, J.; Wolfe, J. P.; Troutman, M. V.; Palucki, M.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1918;
    • (c) Hamann, B. C.; Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382-12383;
    • (d) Satoh, T.; Kawamura, Y.; Miura, M.; Nomura, M., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 46, 1740-1742.
    • (4) Arylchloride sind unter dem Gesichtspunkt von Kosten und Verfügbarkeit attraktive Ausgangsmaterialien, sind aber weniger reaktiv als Arylbromide und -iodide. Vgl.: Grushin, V. V.; Alper, H., Chem. Rev. 1994, 94, 1047-1062.
    • (5) Existierende Vorschriften für die Aminierung von Arylchloriden schließen sowohl unsere Arbeit in der Nickelkatalyse als auch zwei auf Palladium basierende Verfahren ein. Unsere auf Nickel basierende Arbeit ist, während sie bei einer breiten Vielzahl von Arylchloridsubstraten recht effektiv ist, bei der Aminierung anderer Arylhalogenide nicht effektiv und toleriert keine basenempfindlichen funktionellen Gruppen. Die Palladiumverfahren sind im Umfang ziemlich begrenzt und führen oft zu Produktgemischen. Vgl.:
    • (a) Wolfe, J, P.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6054-6058;
    • (b) Beller, M.; Riermeier, T. H.; Reisinger, C.-P.; Herrmann, W. A., Tetrahedon Lett. 1997, 38, 2073-2074;
    • (c) Riermeier, T. H.; Zapf, A.; Beller, M., Top. Catal. 1997, 4, 301-309;
    • (d) Reddy, N. P.; Tanaka, M., Tetrahedon Lett., 1997, 38, 4907-4810;
    • (e) Nishiyama, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 617-620;
    • (f) Yamamoto, T.; Nishiyama, M.; Koie, Y., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2367-2370.
    • (6) Hartwig und Hamann haben jüngst über ähnliche NMR-Experimente berichtet. Sie haben auch gezeigt, dass elektronenreiche zweizähnige Bisphosphine zur Pd-katalysierten Aminierung von Arylchloriden verwendet werden können: Hartwig, J. F.; Hamann, B. C., zur Veröffentlichung eingereicht.
    • (7) (a) Shen, W., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5575-5578;
    • (b) Beller, M.; Fischer, H.; Herrmann, W. A.; Öfele, K.; Brossmer, C., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1848-1849.
    • (8) Zhang, X.; Mashima, K.; Koyano, K.; Sayo, N.; Kumobayashi, H.; Akutagawa, S.; Takaya, H., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11994, 2309-2322.
    • (9) Ligand 2 wurde in 3 Schritten aus N,N-Dimethyl-2-bromanilin hergestellt. Der Ligand wird als ein kristalliner Feststoff erhalten und wird ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen an der Luft gelagert und gehandhabt. Unter diesen Bedingungen ist der Ligand mindestens einen Monat ohne nachweisbare Oxidation stabil. Siehe die Zusatzinformationen für die vollständigen experimentellen Einzelheiten.
    • (10) Kontrollexperimente, die ohne Palladium durchgeführt wurden, ergaben nach 24 h bei Raumtemperatur keine gekuppelten Produkte.
    • (11) Suzuki, A. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Hrsgg., Wiley-VCH, Weinhein, Deutschland, 1998, Kap. 2.
    • (c) Bumagin, N. A.; Bykov. V. V., Tetrahedron 1997, 53, 14437-14450;
    • (d) Mitchell, M. B.; Wallbank, P. J., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 2273-2270;
    • (e) Firooznia, K.; Gude, C.; Chan, K.; Satoh, Y., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3985-3988;
    • (f) Cornils, B., Orgn. Proc. Res. Dev. 1998, 2, 121-127.
    • (12) (a) Indolese, A. F, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3513-3516; (b) Saito, S.; Oh-tani, S.; Miyaura, N., J. Org. Chem. 1997, 62, 8024-8030.
    • (13) (a) Campi, E. M.; Jackson, W. R.; Marcuccio, S. M.; Naeslund, C. G. M., J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1994, 2395;
    • (b) Anderson, J. C.; Namli, H.; Roberts, C, A. Tetrahedron 1997, 53, 15123-15134;
    • (c) Anderson, J. C.; Namli, H., Synlett 1995, 765-766;
    • (d) Uenishi, J.-i.; Beau, J.-M.; Armstrong, R. W.; Kishi, Y., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 4756-4758.
    • (14) Wright, S. W.; Hageman, D. L.; McClure, L. D., J. Org. Chem. 1994, 59, 6095-6097.
    • (15) Siehe die Zusatzinformationen für die vollständigen experimentellen Einzelheiten.
    • (16) Kontrollexperimente, die unter Verwendung von Dicyclohexylphenylphosphin an Stelle von 2 durchgeführt wurden, ergaben geringe Umwandlungen und geringe Ausbeuten an Produkten15
    • (17) Miyaura, N.; Ishiyama, T.; Sasaki, H.; Ishikawa, M.; Satoh, M.; Suzuki, A., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314-321.
    • (18) Stille, J. K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508.
    • (19) Sonogashira, K. in Lit. 11, Kap. 5.
    • (20) Knochel, P. in Lit. 11, Kap. 9.
    • (21) (a) de Meijere, A.; Meyer, F. E., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 2379-2411;
    • (b) Bräse, S.; de Meijere, A. in Lit. 11, Kap. 3.
    • (22) (a) Es ist auch möglich, dass die reduktive Eliminierung aus einer dreifach koordinierten Zwischenstufe1j erfolgt, die durch Deprotonierung von V gebildet wird.
    • (b) Es gibt einen Präzedenzfall für die Dissoziation eines Phosphins von einem chelatisierenden Bisphosphin1j.
    • (c) Bei Reaktionen, die NaOt-Bu als Base einsetzen, ist es möglich, dass die in 1 gezeigten Komplexe X = OtBu2d enthalten können. Bei Reaktionen, die Cs2CO3 oder K3PO4 als Base einsetzen, ist es auf Grund der geringen Löslichkeit und geringen Nukleophilie von Cs2CO3 und K3PO4 im Vergleich zu NaOt-Bu unwahrscheinlich, dass sich Carbonat- oder Phosphatkomplexe bilden.
    • (23) Farina, V., Pure Appl. Chem. 1996, 68, 73-78.
    • (24) Heck-Reaktionen von Arylchloriden erfordern im Allgemeinen hohe Reaktionstemperaturen und sind oft bei elektronenreichen Arylchloriden nicht effizient. Vgl. Lit. 5a und dort angegebene Literaturstellen.
    • (a) Herrmann, W. A.; Brossmer, C., Reisinger, C.-P.; Riermeier, T. H.; Öfele, K.; Beller, M., Chem. Eur. J. 1997, 3, 1357-1364.
    • (b) Reetz, M. T.; Lohmer, C.; Schwickardi, R., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 481-483.
    • (c) Ohff, M.; Ohff, A.; van der Boom, M. E.; Milstein, D. J., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11687-11688.
  • Zusatzinformationen zu Beispiel 1
  • Allgemeines. Alle Reaktionen wurden unter einer Atmosphäre aus Argon in ofengetrockneten Glasgeräten durchgeführt. Die Elementaranalysen wurden von E & R Microanalytical Laboratory Inc., Parsippany, N.J., durchgeführt. Toluol wurde unter Stickstoff von geschmolzenem Natrium destilliert. THF wurde unter Argon von Natriumbenzophenonketyl destilliert. Sofern nicht anders angegeben, wurden im Handel erhaltene Materialien ohne Reinigung verwendet. Arylhalogenide wurden von Aldrich Chemical Company bezogen, ausgenommen 4-Chloracetophenon, das von Fluka Chemical Company bezogen wurde. N,N-Dimethyl-2-bromanilin1 wurde durch Alkylierung von 2-Bromanilin mit Iodmethan in DMF in Gegenwart von Natriumcarbonat hergestellt. Dreibasisches Kaliumphosphat wurde von Fluka Chemical Company bezogen. Cäsiumfluorid wurde von Strem Chemical Company bezogen und wurde mit einem Mörser und Pistill vor der Verwendung vermahlen. Cäsiumcarbonat wurde von Chemetal erhalten und wurde mit einem Mörser und Pistill vor der Verwendung vermahlen. Phenylboronsäure, Chlordicyclohexylphosphin, Palladiumacetat, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), (±)-2,2'-Dibrom-1,1'-binaphthyl und n-Butyllithium wurden von Strem Chemical Company bezogen. 2-Methoxyphenylboronsäure2 und 3-Methylphenylboronsäure2 wurden durch Lithiierung des entsprechenden Halogenide und Reaktion mit B(OMe)3 gemäß einer allgemeinen Literaturvorgehensweise2 hergestellt. Diese Boronsäuren wurden nach Kristallisation aus Pentan/Ether in ~85-95% Reinheit erhalten und wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Trimethylborat, Triisopropylborat, 9-BBN (0,5 M Lösung in THF), NaHMDS (95%), 2-Methyl-3-pentanon, 3-Methyl-2-butanon, wasserfreies Dioxan, wasserfreies DMF, Dicyclohexylphenylphosphin und 1-Hexen wurden von Aldrich Chemical Company bezogen. (±)-2,2'-Bis(dicyclohexylphosphino)-1,1'-binaphthyl 13 wurde durch Metallierung des entsprechenden Dibrombinaphthyls mit t-Butyllithium und Quenchen mit Chlordicyclohexylphosphin hergestellt, wobei eine Vorgehensweise analog zu der Synthese von (±)-BINAP4 verwendet wurde. Es wurde durch Elementaranalyse und durch Vergleich seiner 1H- und 31P-NMR-Spektren mit Literaturwerten3 charakterisiert. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium wurde gemäß einem Literaturverfahren5 hergestellt. Natrium-t-butoxid wurde von Aldrich Chemical Company bezogen; der Großteil dieses Materials wurde unter Stickstoff in einer Glovebox von Vacuum Atmospheres gelagert. Kleine Portionen (1 bis 2 g) wurden in Glasfläschchen aus der Glovebox entnommen, an der Luft in Exsikkatoren, die mit wasserfreiem Calciumsulfat gefüllt waren, gelagert und an der Luft abgewogen. IR-Spektren, die in diesem Papier angegeben werden, wurden erhalten, indem unverdünnte Proben direkt auf den DiComp-Sensor eines ASI REACTIR in situ IR-Instruments gegeben wurden. Die Ausbeuten in den Tabellen 1 und 2 beziehen sich auf isolierte Ausbeuten (Mittelwert aus zwei Ansätzen) der Verbindungen, die schätzungsweise zu 95% rein sind, wie durch 1H-NMR- und GC-Analyse oder Verbrennungsanalyse bestimmt. Die Einträge 16, 2, 36, 46, 58, 69, 76, 86, 911 136 und 1410 aus Tabelle 1 wurden bereits von dieser Gruppe berichtet und wurden durch Vergleich ihrer 1H-NMR-Spektren mit denen von Proben, die vor dieser Arbeit hergestellt wurden, charakterisiert; ihre Reinheit wurde durch GC-Analyse bestätigt. Die in diesem Abschnitt beschriebenen Vorgehensweisen sind repräsentativ, so können sich die Ausbeuten von den in den Tabellen 1 und 2 angegebenen unterscheiden.
  • 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl (2).
    Figure 00900001
  • N,N-Dimethylamino-2-bromanilin1 (4,0 g, 20,0 mmol) wurde in einen ofengetrockneten Kolben gefüllt, der unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abgekühlt worden war. Der Kolben wurde mit Argon gespült und THF (20 mL) wurde zugegeben. Die Lösung wurde auf –78 °C abgekühlt und n-Butyllithium (13,1 mL, 21,0 mmol, 1,6 M in Hexanen) wurde unter Rühren zugetropft. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 75 min bei –78 °C gerührt, währenddessen bildete sich ein weißer Niederschlag. Zusätzlich 70 mL THF wurden zugegeben und die Aryllithiumsuspension wurde dann über eine Kanüle in einen anderen Kolben überführt, der eine Lösung von Triisopropylborat (9,2 mL, 40,0 mmol) in THF (20 mL) enthielt, die auf –78 °C gekühlt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –78 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht (25 h) rühren gelassen. Der Ansatz wurde mit 1 M wässriger HCl (250 mL) gequencht und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert des Gemischs wurde mit 6 M wässriger NaOH auf pH 7 eingestellt und das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt. Das Gemisch wurde mit Ether (3 × 150 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch sich ein braunes Öl ergab, das beträchtliche Mengen an N,N-Dimethylanilin enthielt. Dieses Öl wurde dann in Ether (100 mL) aufgenommen und mit 1 M wässriger NaOH (3 × 100 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde verworfen und die wässrigen Extrakte wurden mit 6 M wässriger HCl auf pH 7 eingestellt. Die wässrige Phase wurde dann mit Ether (3 × 100 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch sich 1,85 g 2-(N,N-Dimethylamino)phenylboronsäure12 als viskoses hellbraunes Öl ergaben, das mittels 1H NMR als zu ~50-60% rein befunden wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Die rohe Boronsäure wurde in Ethanol (5 mL) aufgenommen und wurde in einen Kolben gegeben, der eine Lösung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium5 (700 mg, 0,61 mmol, 5 Mol-%) und 2-Bromiodbenzol (4,1 g, 14,5 mmol) in DME (100 mL) unter Argon enthielt. Eine Lösung von Na2CO3 (6,42 g, 60,6 mmol) in entgastem Wasser (30 mL) wurde in das Reaktionsgefäß gegeben und das Gemisch wurde 48 h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (200 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (200 mL) extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde verworfen. Die vereinigten organischen Phasen wurde dann mit 1 M wässriger NaOH (50 mL) gewaschen und die wässrige Waschlösung wurde verworfen. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden dann mit 1 M wässriger HCl (4 × 150 mL) extrahiert. Die organische Fraktion wurde verworfen und die vereinigten wässrigen sauren Extrakte wurden mit 6 M wässriger NaOH auf pH 14 basisch eingestellt. Die wässrige Phase wurde dann mit Ether (3 × 150 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch sich 2,1 g weißer Feststoff ergaben, der mittels 1H NMR als zu ~90-95% rein beurteilt wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Ein ofengetrockneter Rundkolben wurde unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abgekühlt und mit dem rohen 1-(N,N-Dimethylamino)-1'-brombiphenyl befüllt. Der Kolben wurde mit Argon gespült und THF (120 mL) wurde zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren auf –78 °C abgekühlt und n-Butyllithium (5,2 mL, 8,37 mmol, 1,6 M in Hexanen) wurde zugetropft. Die Lösung wurde 35 min bei –78 °C gerührt, dann wurde eine Lösung von Chlordicyclohexylphosphin (2,21 g, 9,51 mmol) in THF (30 mL) in das Reaktionsgefäß getropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78 °C gerührt und konnte sich langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem NH4Cl (30 mL) gequencht, mit Ether (200 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem weißen Feststoff eingeengt. Das rohe Material wurde aus entgastem, heißen Ethanol unter einer Atmosphäre aus Argon umkristallisiert, wodurch sich 2,25 g (29% Gesamtausbeute für 3 Schritte) eines weißen Feststoffs ergaben: Schmp. 110 °C;
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 7,26-7,40 (m, 4H); 7,02-7,05 (m, 1H); 6,93-6,98 (m, 3H); 2,44 (s, 6H); 1,98-2,05 (m, 1H); 1,40-1,82 (m, 11H); 0,75-1,38 (m, 10H);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 151,5; 149,8; 149,5; 135,8; 135,5; 135,3; 132,7; 132,4; 130,54; 130,49; 128,5; 128,1; 125,8; 120,6; 117,3; 43,2; 36,8; 36,7; 33,5; 33,4; 30,9; 30,8; 30,6; 30,4; 29,8; 29,7; 28,5; 27,6; 27,54; 27,46; 27,3; 27,2; 26,7; 26,4
    (beobachtete Komplexität auf Grund von P-C-Kopplung; noch keine definitiven Zuordnungen vorgenommen);
    31P NMR (121,5 MHz; CDCl3) δ-9,2;
    IR (pur, cm–1) 2922, 1444, 745.
    Anal. ber. für C26H36NP: C 79,35; H 9,22. Gefunden: C 79,43; H 9,48.
  • Allgemeine Vorgehensweise für die durch Palladium katalysierte Aminierung von Arylchloriden:
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr oder Reagenzglas, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült und mit Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium (0,005 mmol, 1 Mol-% Pd), Ligand 2 (0,415 mmol, 1,5 Mol-%) und NaOt-Bu (1,4 mmol) befüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült und Toluol (2,0 mL), das Arylchlorid (1,0 mmol) und das Amin (1,2 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 80 °C in einem Ölbad gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, was durch GC-Analyse beurteilt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (20 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde dann durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • N-(4-Methylphenyl)-p-anisidin13.
    Figure 00920001
  • Die allgemeine Vorgehensweise, ausgenommen dass eine Reaktionstemperatur von 100 °C verwendet wurde, ergab 198 mg (93%) eines hellbraunen Feststoffs: Schmp. 80-81 °C (Lit.13 Schmp. 84-85 °C).
    1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6,98-7,05 (m, 4H); 6,80-6,86 (m, 4H); 5,37 (s, br 1H); 3,76 (s, 3H); 2,26 (s, 3H);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 154,8; 142,4; 136,7; 129,7; 129,3; 121,1; 116,6; 114,7; 55,6; 20,5;
    IR (pur, cm–1) 3416, 2910, 1513, 1304, 815.
  • N-Benzyl-p-toluidin14.
  • Figure 00930001
  • Die allgemeine Vorgehensweise, ausgenommen dass 1 als der Ligand und 1,5 Äquiv. Benzylamin verwendet wurden, ergab 177 mg (90%) eines blassgelben Öls:
    1H NMR (250 MHz CDCl3) δ 7,25-7,39 (m, 5H); 6,98 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 6,56 (d, 2H, J=8,5 Hz); 4,31 (s, 2H); 3,90 (br s, 1H); 2,23 (s, 3H);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 145,9; 139,7; 129,7; 128,5; 127,4; 127,1; 126,7; 113,0; 48,6; 20,3;
    IR (pur, cm–1) 3416, 3026, 1521, 807.
  • N-(4-Cyanophenyl)morpholin11.
    Figure 00930002
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Pd2(dba)3 (11,5 mg, 0,025 mmol, 5 Mol-% Pd), 2 (14,8 mg, 0,075 mmol, 7,5 Mol-%), NaOt-Bu (68 mg, 0,71 mmol) und 4-Chlorbenzonitril (69 mg, 0,50 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült, dann wurden DME (0,5 mL) und Morpholin (53 mL, 0,61 mmol) durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 26 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit EtOAc verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 91 mg (96%) eines hellbraunen Feststoffs ergaben.
  • Aminierung unter Verwendung von 0,05 Mol-% Pd. Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Pd2(dba)3 (2,3 mg, 0,0025 mmol, 0,05 Mol-% Pd), 2 (2,9 mg, 0,075 mmol, 7,5 Mol-%) und NaOt-Bu (1,34 mg, 13,9 mmol) gefüllt. Toluol (10 mL), Di-n-butylamin (2,00 mL, 11,9 mmol) und 4-Chlortoluol (1,18 mL, 10,0 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde mittels dreier Gefrier-Pump- Auftau-Zyklen entgast. Das Reaktionsgefäß wurde unter Argon gesetzt, mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und 20 h in einem Ölbad bei 100 °C gerührt, wonach GC-Analyse zeigte, dass das Arylhalogenid vollständig verbraucht worden war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (100 mL) verdünnt und mit 1 M HCl (3 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigte wässrige saure Phase wurde mit 3 N NaOH basisch gemacht, dann mit Ether (3 × 150 mL) extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch sich 2,01 g (95%) Di-n-butyltoluidin6 als ein blassgelbes Öl ergaben.
  • Allgemeine Vorgehensweise für die durch Palladium katalysierte Aminierung von Arylbromiden bei Raumtemperatur: Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Pd2(dba)3 (0,005 bis 0,025 mmol, 1 bis 5 Mol-% Pd), 2 (0,015 bis 0,075 mmol, 1,5 bis 7,5 Mol-%) und NaOt-Bu (1,4 mmol) gefüllt [siehe Tabelle 1 für die verwendete Menge an Pd und Ligand]. Das Rohr wurde mit Argon gespült, mit einem Kautschukseptum versehen und dann wurden DME (0,5 mL bis 1,0 mL), das Arylbromid (1,0 mmol) und das Amin (1,2 mmol) über eine Spritze zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • 2,6-Dimethyl-N-(n-hexyl)anilin.
    Figure 00940001
  • Die allgemeine Vorgehensweise wurde mit 0,5 mmol Arylbromid durchgeführt und ergab 90 mg (87%) eines farblosen Öls:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,98 (d, 2H, J = 7,5 Hz); 6,79 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 2,97 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 2,94-2,99 (br, 1H); 2,28 (s, 6H); 1,52-1,60 (m, 2H); 1,28-1,41 (m, 6H); 0,89 (t, 3H, J = 6,8 Hz);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 146,5; 129,1; 128,8; 121,5; 48,7; 31,7; 31,2; 26,9; 22,6; 15,5; 14,0;
    IR (pur, cm–1) 3384, 2926, 1472, 1256, 1219, 762.
    Anal. ber. für C14H23N: C 81,89; H 11,29. Gefunden: C; H.
  • N-(2,5-Dimethylphenyl)morpholin.
    Figure 00950001
  • Die allgemeine Vorgehensweise wurde bei einer Konzentration von 2,0 M durchgeführt und ergab 185 mg (95%) eines farblosen Öls:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,06 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 6,80-6,82 (m, 2H); 3,84 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 2,89 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 151,1; 130,2; 131,1; 129,0; 124,1; 111,7; 67,5; 52,3; 21,1; 17,4;
    IR (pur, cm–1) 2955, 2851, 1505, 1242, 1117, 807.
    Anal. ber. für C12H17NO: C 75,35; H 8,96. Gefunden: C; H.
  • N-(4-Carbomethoxyphenyl)morpholin15.
    Figure 00950002
  • Die allgemeine Vorgehensweise wurde mit 0,5 mmol Arylbromid durchgeführt, ausgenommen dass K3PO4 an Stelle von NaOt-Bu bei 80 °C und EtOAc als das Lösungsmittel für die Aufarbeitung verwendet wurde, und ergab 89 mg (80%) eines farblosen Feststoffs: Schmp. 152-154 °C (Lit.15 Schmp. 157-160 °C).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,94 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 3,87 (s, 3H); 3,86 (t, 4H, J = 4,8 Hz); 3,29 (t, 4H, J = 4,8 Hz);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 167,0; 154,2; 131,2; 120,4; 113,5; 66,6; 51,6; 47,8;
    IR (pur, cm–1) 2968, 1698, 1289, 1116, 768.
    Anal. ber. für C12H15NO3: C 65,14; H 6,83. Gefunden: C; H.
  • N-(4-Acetylphenyl)morpholin16.
    Figure 00960001
  • Die allgemeine Vorgehensweise, ausgenommen dass Pd(OAc)2, K3PO4 an Stelle von Pd2(dba)3, NaOtBu bei einer Reaktionstemperatur von 80 °C und 1/1 Et2O/EtOAc als das Lösungsmittel für die Aufarbeitung verwendet wurde, ergab 169 mg (82%) eines blassgelben Feststoffs: Schmp. 93-94 °C (Lit.14 Schmp. 97-98 °C).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, 2H, J = 9,1 Hz); 6,87 (d, 2H, J = 9,1 Hz); 3,86 (t, 4H, J = 4,8 Hz); 3,31 (t, 4H, J = 5,1 Hz); 2,54 (s, 3H);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 196,4; 154,1; 130,2; 128,1; 113,2; 66,5; 47,5; 26,0;
    IR (pur, cm–1) 2972, 1660, 1243, 1119, 818.
    Anal. ber. für C12H15NO3: C 70,22; H 7,37. Gefunden: C 70,31; H 7,22.
  • Aminierungen mit Dicyclohexylphenylphosphin als dem Trägerliganden. Die Kupplung von 4-Chlortoluol und Di-n-butylamin unter Befolgung der allgemeinen Vorgehensweise für die katalytische Aminierung von Arylchloriden unter Verwendung von Dicyclohexylphenylphosphin (nicht erfindungsgemäß) an Stelle von 2 führte zu 96% Umwandlung (17% GC-Ausbeute) in 12 h. Im gleichen Zeitraum war die Reaktion unter Verwendung von Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß) vollständig, sie ergab eine isolierte Ausbeute an dem gewünschten Produkt von 97%. Die Kupplung von 2-Brom-p-xylol und Morpholin unter Befolgung der vorstehenden Raumtemperaturvorgehensweise, wobei 2 durch Dicyclohexylphenylphosphin (1,5 L/Pd) ersetzt wurde, führte zu 2,5% Verbrauch des Ausgangsarylbromids, wobei eine Spurenmenge Produkt nachgewiesen wurde (GC). Als ein Verhältnis von 3 L/Pd verwendet wurde, wurde keine Reaktion beobachtet.
  • Allgemeine Vorgehensweise für die Suzuki-Kupplung von Arylhalogeniden bei Raumtemperatur: Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Pd(OAc)2 (0,02 mmol, 2 Mol-%), Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß; 0,03 mmol, 3 Mol-%), der Boronsäure (1,5 mmol) und Cäsiumfluorid (3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült und Dioxan (3 mL) und das Arylhalogenid (1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylhalogenid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 1 M NaOH (20 mL) gewaschen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde dann durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • 3,5-Dimethylbiphenyl17.
    Figure 00970001
  • Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von 1 Mol-% Pd(OAc)2 und 1,5 Mol-% Ligand 2 ergab 171 mg (94%) eines farblosen Öls.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,57 (d, 2H, J = 6,8 Hz); 7,42 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 7,31-7,34 (m, 1H); 7,21 (s, 2H); 7,00 (s, 1H); 2,38 (s, 6H);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 141,5; 141,3; 138,2; 128,9; 128,6; 127,2; 127,0; 125,1; 21,4;
    IR (pur, cm–1) 3030, 1602, 849, 760.
    Anal. ber. für C14H14: C 92,26; H 7,74. Gefunden: C 91,98; H 8,02.
  • 2,5,3' -Trimethylbiphenyl18.
    Figure 00970002
  • Die allgemeine Vorgehensweise ergab 192 mg (98%) eines farblosen Öls, das 4% 3,3'-Dimethylbiphenyl enthielt, wie durch 1H-NMR bestimmt:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,25-7,28 (m, 1H); 7,04-7,16 (m, 6H); 2,39 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,23 (s, 3H);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 142,1; 141,9; 137,5; 135,0; 132,1; 130,5; 130,2; 129,9; 127,85; 127,80; 127,3; 126,2; 21,4; 20,9; 19,9;
    IR (pur, cm–1) 2949, 1451, 811, 703.
    Anal. ber. für C15H15: C 92,26; H 7,74. Gefunden: C 92,34; H 7,66.
  • 4-Acetyl-3'-methylbiphenyl19.
    Figure 00980001
  • Die allgemeine Vorgehensweise ergab 190 mg (90%) eines weißen Feststoffs: Schmp. 84-86 °C (Lit.19 Schmp. 92 °C).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,33-7,44 (m, 3H); 7,20-7,26 (m, 1H); 2,64 (s, 3H); 2,43 (s, 3H);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 197,6; 145,8; 139,7; 138,5; 135,7; 128,9; 128,8; 127,9; 127,1; 124,3; 26,5; 21,4;
    IR (pur, cm–1) 3019, 1683, 1270, 787.
    Anal. ber. für C15H14O: C 85,68; H 6,71. Gefunden: C 85,79; H 6,92.
  • Methyl-4-phenylbenzoat20.
    Figure 00980002
  • Die allgemeine Vorgehensweise (ausgenommen dass Wasser an Stelle von 1 M wässriger NaOH für die wässrige Aufarbeitung verwendet wurde) ergab 193 mg (91%) eines weißen Feststoffs: Schmp. 113 °C (Lit.20 Schmp. 117-118 °C).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,61-7,68 (m, 4H); 7,39-7,49 (m, 3H); 3,94 (s, 3H);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 166,9; 145,5; 139,9; 130,0; 128,8; 128,1; 127,2; 126,9; 52,0;
    IR (pur, cm–1) 2945, 1710, 1270, 1112, 749.
    Anal. ber. für C14H13O2: C 78,85; H 6,14. Gefunden: C 79,04; H 6,16.
  • 4-Hexylanisol21.
    Figure 00980003
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen, unter Durchspülen mit Argon abgekühlt, mit 1-Hexen (0,19 mL, 1,5 mmol) gefüllt und auf 0 °C gekühlt. Eine Lösung von 9-BBN in THF (3 mL, 1,5 mmol, 0,5 M) wurde zugegeben, der Kolben wurde 15 min bei 0 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 5 h gerührt. 4-Chloranisol (0,12 mL, 1,0 mmol) wurde zugegeben, das Septum wurde entfernt und Palladiumacetat (4,4 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%), Ligand 2 (11,9 mg, 0,03 mmol, 3 Mol-%), und Cäsiumfluorid (456 mg, 3,0 mmol) wurden in einem Argonstrom zugegeben. Das Septum wurde wieder aufgesetzt und der Kolben 30 s mit Argon gespült. Dioxan (2 mL) wurde zugegeben, das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 2 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren 22 h auf 50 °C erhitzt, danach zeigte eine GC-Analyse, dass das Arylchlorid vollständig verbraucht worden war. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 1 M wässriger NaOH (20 mL) gewaschen, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch sich 170 mg (89%) eines farblosen Öls ergaben:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,09 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 3,78 (s, 3H); 2,54 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 1,54-1,50 (m, 2H); 1,28-1,35 (m, 6H); 0,88 (t, 3H, J = 6,8 Hz);
    13C NMR (125 MHz. CDCl3) δ 157,6; 135,0; 129,2; 113,6; 55,2; 35,0; 31,73; 31,70; 28,9; 22,6; 14,1;
    IR (pur, cm–1) 2926, 1513, 1243, 1038, 822.
    Anal. ber. für C13H20O: C 81,20; H 10,48. Gefunden: C 81,19; H 10,62.
  • Allgemeine Vorgehensweise für die durch K3PO4 geförderte Suzuki-Kupplung von Arylchloriden: Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Pd(OAc)2 (0,01 mmol, 0,5 Mol-%), Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß; 0,015 mmol, 0,75 Mol-%), der Boronsäure (3,0 mmol) und Kaliumphosphat (4,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült und Dioxan (6 mL) und 4-Chlortoluol (2,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 2 min bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 1 M NaOH (20 mL) gewaschen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde dann durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • 4-Methoxybiphenyl22.
    Figure 01000001
  • Die allgemeine Vorgehensweise ergab 347 mg (94%) eines weißen Feststoffs: Schmp. 83-84 °C (Lit.22 Schmp. 87 °C);
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,57-7,58 (m, 4H); 7,42 (t, 2H, J = 7,9 Hz,); 7,26-7,38 (m, 1H); 6,97 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 3,86 (s, 3H);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 159,1; 140,8; 133,7; 128,7; 128,1; 126,7; 126,6; 114,2; 55,3;
    IR (pur, cm–1) 3003, 1251, 1034, 834, 760.
    Anal. ber. für C13H12O: C 84,75; H 6,57. Gefunden: C 85,06; H 6,72.
  • 4-Methlbihenyl23.
    Figure 01000002
  • Die allgemeine Vorgehensweise ergab 319 mg (95%) eines weißen Feststoffs: Schmp. 44-46 °C (Lit.23 Schmp. 49-50 °C);
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,39-7,51 (m, 4H); 7,23-7,35 (m, 3H); 2,40 (s, 3H);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 141,2; 138,4; 136,9; 129,4; 128,7; 126,94; 126,92; 21,0;
    IR (pur, cm–1) 3030, 1486, 822, 753.
    Anal. ber. für C13H12: C 92,81; H 7,19. Gefunden: C 92,86; H 7,15.
  • 4-Methyl-2'-methoxybiphenyl24.
    Figure 01000003
  • Die allgemeine Vorgehensweise wurde im 1 mmol-Maßstab durchgeführt, wobei 1 Mol-% Pd(OAc)2, 1,5 Mol-% Ligand 2 und 3 Äquiv. CsF an Stelle von K3PO4 verwendet wurden, wodurch sich 196 mg (99%) eines weißen Feststoffs ergaben, Schmp. 74-75 °C (Lit.24 Schmp. 70-72 °C);
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,21-7,33 (m, 4H); 7,16-7,04 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 2,39 (s, 3H);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 156,5; 136,5; 135,6; 130,7; 129,4; 128,6; 128,3; 120,8; 111,2; 55,5. 21,2;
    IR (pur, cm–1) 2964, 1227, 1023, 757.
    Anal. ber. für C14H14O: C 84,81; H 7,12. Gefunden: C 84,94; H 7,36.
  • Suzuki-Kupplungen mit Dicyclohexylphenylphosphin als dem Trägerliganden. Zwei Kupplungsreaktionen von 4-Chlortoluol mit Phenylboronsäure unter Verwendung der vorstehend beschriebenen allgemeinen Vorgehensweisen für Suzuki-Kupplungen wurden mit Dicyclohexylphenylphosphin (nicht erfindungsgemäß; 2 L/Pd) an Stelle von 2 durchgeführt. Die Reaktion, die bei Raumtemperatur mit CsF als der Base durchgeführt wurde, lief nach 2 Tagen bis zu 10% Umwandlung (5% GC-Ausbeute) ab, während die Reaktion bei 100 °C mit K3PO4 als der Base in 2 Tagen bis zu 27% Umwandlung (18% GC-Ausbeute) ablief.
  • 2-Methyl-4-(3,5-xylyl)-3-pentanon.
    Figure 01010001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit NaHMDS (238 mg, 1,3 mmol) unter Stickstoff in einer Glovebox von Vacuum Atmospheres befüllt. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und aus der Glovebox entnommen. Der Schraubdeckel wurde entfernt und Pd2(dba)3 (13,7 mg, 0,015 mmol, 3 Mol-% Pd) und 2 (14,1 mg, 0,036 mmol, 3,6 Mol-%) wurden im Argonstrom zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen und Toluol (3 mL) wurde unter Rühren zugegeben. Der Kolben wurde dann mit 5-Brom-m-xylol (0,135 mL, 1,0 mmol), 2-Methyl-3-pentanon (0,15 mL, 1,2 mmol) und zusätzlichem Toluol (3 mL) gefüllt. Das Septum wurde gegen einen Teflon- Schraubdeckel ausgetauscht und das Reaktionsgemisch wurde 22 h bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylbromid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Der Ansatz wurde mit 5 mL gesättigtem wässrigem NH4Cl gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Gaschromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 163 mg (80%) eines farblosen Öls ergaben. GC- und NMR-Analyse zeigten, dass das erhaltene Material ein Gemisch des gewünschten Produkts und eines Regioisomers, das den Arylrest an der 2-Position des Ketons enthielt, war (Verhältnis 46/1 nach GC-Analyse; Verhältnis 40/1 nach 1H-NMR-Analyse). Die NMR-Daten sind lediglich für das Hauptprodukt angegeben.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 6,88 (s, 1H); 6,81 (s, 2H); 3,83 (q, 1H, J = 6,9 Hz); 2,68 (p, 1H, J = 6,9 Hz); 2,29 (s, 6H); 1,34 (d, 3H, J = 6,9 Hz); 1,07 (d, 3H, J = 7,0 Hz); 0,92 (d, 3H, J = 6,6 Hz);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 214,7; 140,7; 138,3; 128,6; 125,7; 50,9; 39,0; 21,2; 19,3; 18,2; 18,1;
    IR (pur, cm–1) 2972, 1710, 1101, 849.
    Anal. (für das Gemisch) ber. für C14H20O: C 82,3; H 9,87. Gefunden: C 82,09; H 9,85.
  • 1,1-Bis(4-methylphenyl)-3-methyl-2-butanon.
    Figure 01020001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde unter Durchspülen mit Argon abgekühlt und mit Pd2(dba)3 (13,7 mg, 0,015 mmol, 3 Mol-% Pd), 2 (14,1 mg, 0,036 mmol, 3,6 Mol-%) und NaOt-Bu (211 mg, 2,2 mmol) gefüllt. Der Kolben wurde mit Argon gespült und Toluol (3 mL) wurde unter Rühren zugegeben. Der Kolben wurde dann mit 4-Chlortoluol (0,24 mL, 2,0 mmol), 3-Methyl-2-butanon (0,105 mL, 1,0 mmol) und zusätzlichem Toluol (3 mL) gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 min bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Rühren 22 h auf 80 °C erhitzt, danach zeigte eine GC-Analyse, dass das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit gesättigtem wässrigem NH4Cl (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 210 mg (79%) eines weißen Feststoffs ergaben: Schmp. 48-51 °C;
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,00-7-18 (m, 8H); 5,22 (s, 1H); 2,79 (p, 1H, J = 6,8 Hz); 2,31 (s, 6H); 1,10 (d, 6H, J = 6,8 Hz);
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 212,3; 136,6; 131,8; 129,24; 129,16; 128,9; 121,7; 61,4; 40,7; 21,0; 18,6;
    IR (pur, cm–1) 2972, 1718, 1513, 1038, 803.
    Anal. ber. für C14H20O: C 85,67; H 8,32. Gefunden: C 86,02; H 8,59.
  • Literatur zu den Zusatzinformationen zu Beispiel 1
    • (1) Parham, W. E.; Piccirilli, R. M., J. Org. Chem. 1977, 42, 257-260.
    • (2) Thompson, W. J.; Gaudino, J., J. Org. Chem. 1984, 49, 5237-5243.
    • (3) Zhang, X.; Mashima, K.; Koyano, K.; Sayo, N.; Kumobayashi, H.; Akutagawa, S.; Takaya, H., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11994, 2309-2322.
    • (4) Miyashita, A.; Takaya, H.; Souchi, T.; Noyori, R., Tetrahedron 1984, 40, 1245-1251
    • (5) Hegedus, L. S., in: Organometallics in Synthesis, Schlosser, M., Hrsg., John Wiley and Sons, West Sussex, England, 1994, S. 448.
    • (6) Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L., J. Org. Chem. 1996, 61, 1133-1135.
    • (7) Marcoux, J.-F.; Wagaw, S.; Buchwald, S. L., J. Org. Chem. 1997, 62, 1568-1569.
    • (8) Wolfe, J, P.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6054-6058.
    • (9) Wolfe, J, P.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216.
    • (10) Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362.
    • (11) Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L., J. Org. Chem. 1997, 62, 1264-1267.
    • (12) Lauer, M.; Wulff, G., J. Organomet. Chem. 1983, 256, 1-9.
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    • (15) Behringer, H.; Heckmaier, P., Chem. Ber. 1969, 102, 2835-2850.
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    • (17) Häfelinger, G.; Beyer, M.; Burry, P.; Eberle, B.; Ritter, G.; Westermayer, G.; Westermayer, M., Chem. Ber. 1984, 117, 895-903.
    • (18) Novrocik, J.; Novrocikova, M.; Titz, M., Coll. Czech. Chem. Common. 1980, 3140-3149.
    • (19) Wirth, H. O.; Kern, W.; Schmitz, E., Makromol. Chem. 1963, 68, 69-99.
    • (20) Barba, I.; Chinchilla, R.; Gomez, C., Tetrahedron 1990, 46, 7813-7822.
    • (21) Skraup; S.; Nieten, F., Chem. Ber. 1924, 1294-1310.
    • (22) Darses, S.; Jeffery, T.; Brayer, J.-L.; Dernoute, J.-P.; Genet, J.-P., Bull. Soc. Chim. Fr. 1996, 133, 1095-1102.
    • (23) Rao, M. S. C.; Rao, G. S. K., Synthesis 1987, 231-233.
    • (24) Hatanaka, Y.; Goda, K.-i.; Okahara, Y.; Hiyama, T., Tetrahedron 1994, 50, 8301-8316.
  • Beispiel 2 Synthese von N-(2,5-Dimethylphenyl)-N-methylanilin.
    Figure 01040001
  • Ein ofengetrocknetes Reagenzglas wurde mit Argon gespült und mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1,0 Mol-% Pd), 2 [nicht erfindungsgemäß; Beispiel 1] (6,0 mg, 0,015 mmol, 1,5 Mol%) und NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) gefüllt. Das Reagenzglas wurde mit einem Septum versehen, dann wurden Toluol (2,0 mL), N-Methylanilin (135 mL, 1,25 mmol) und 2-Chlor-p-xylol (135 mL, 1,01 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 13 h bei 80 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (20 mL) verdünnt, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 202 mg (95%) eines farblosen Öls ergaben.
  • Beispiel 3 Synthese von Di-n-butyl-n-toluidin.
    Figure 01050001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Pd2(dba)3 (2,3 mg, 0,0025 mmol, 0,05 Mol-% Pd), 2 [nicht erfindungsgemäß; Beispiel 1] (2,9 mg, 0,0075 mmol, 0,075 Mol-%) und NaOt-Bu (1,34 mg, 13,9 mmol) gefüllt. Toluol (10 mL), Di-n-butylamin (2,00 mL, 11,9 mmol) und 4-Chlortoluol (1,18 mL, 10,0 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde mittels dreier Gefrier-Pump-Auftau-Zyklen entgast. Das Reaktionsgefäß wurde unter Argon gesetzt, mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und 20 h in einem Ölbad bei 100 °C gerührt, wonach GC-Analyse zeigte, dass das Arylhalogenid vollständig verbraucht worden war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (100 mL) verdünnt und mit 1 M HCl (3 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigte wässrige saure Phase wurde mit 3 N NaOH basisch gemacht, dann mit Ether (3 × 150 mL) extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch sich 2,01 g (95%) eines blassgelben Öls ergaben.
  • Beispiel 4 Synthese von N-(4-Cyanophenyl)morpholin.
    Figure 01050002
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Pd2(dba)3 (11,5 mg, 0,0125 mmol, 5 Mol-% Pd), 2 [nicht erfindungsgemäß; Beispiel 1] (14,8 mg, 0,075 mmol, 7,5 Mol-%), NaOt-Bu (68 mg, 0,71 mmol) und 4-Chlorbenzonitril (69 mg, 0,50 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült, dann wurden DME (0,5 mL) und Morpholin (53 μL, 0,61 mmol) durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 26 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde dann mit EtOAc (20 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 91 mg (96%) eines hellbraunen Feststoffs ergaben.
  • Beispiel 5 Synthese von N-(2,5-Dimethylphenyl)morpholin.
    Figure 01060001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Pd2(dba)3 (13,9 mg, 0,015 mmol, 3,0 Mol-% Pd), 2 [nicht erfindungsgemäß; Beispiel 1] (17,3 mg, 0,045 mmol, 4,5 Mol-%) und NaOt-Bu (140 mg, 1,4 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült, mit einem Kautschukseptum versehen und dann wurden DME (0,5 mL), 2-Brom-p-xylol (140 μL, 1,01 mmol) und Morpholin (105 μL, 1,2 mmol) über eine Spritze zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 185 mg (95%) eines farblosen Öls ergaben.
  • Beispiel 6 Synthese von N-(4-Carbomethoxyphenyl)morpholin.
    Figure 01060002
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Pd2(dba)3 (2,3 mg, 0,0025 mmol, 1,0 Mol-% Pd), 2 [nicht erfindungsgemäß; Beispiel 1] (3,0 mg, 0,0076 mmol, 1,5 Mol-%), K3PO4 (150 mg, 0,71 mmol) und 4-Brombenzoat (108 mg, 0,50 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült, mit einem Kautschukseptum versehen und dann wurden DME (1,0 mL) und Morpholin (55 μL, 0,63 mmol) zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 24 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc (20 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 89 mg (80%) eines farblosen Feststoffs ergaben.
  • Beispiel 7 Synthese von N-Benzyl-p-toluidin.
    Figure 01070001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1,0 Mol-% Pd), Cy-BINAP (nicht erfindungsgemäß; 9,6 mg, 0,015 mmol, 1,5 Mol-%) und NaOt-Bu (135 mg, 1,4 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde Argon gespült und mit Toluol (2 mL), 4-Chlortoluol (0,12 mL, 1,0 mmol) und Benzylamin (0,165 mL, 1,5 mol) gefüllt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, was durch GC-Analyse beurteilt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (20 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde dann durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 177 mg (90%) eines blassgelben Öls ergaben.
  • Beispiel 8 Synthese von 3,5-Dimethylbiphenyl durch Suzuki-Kupplung
    Figure 01080001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1 Mol-% Pd), Ligand 2 [nicht erfindungsgemäß; Beispiel 1] (5,9 mg, 0,015 mmol, 1,5 Mol-%), Phenylbordihydroxid (183 mg, 1,5 mmol) und Cäsiumfluorid (456 mg, 3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült und Dioxan (3 mL) und 5-Brom-m-xylol (0,135 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylbromid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 1 M NaOH (20 mL) gewaschen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde dann durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 171 mg (94%) eines farblosen Öls ergaben.
  • Beispiel 9 Synthese von 4-Methylbiphenyl durch Suzuki-Kupplung
    Figure 01080002
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Palladiumacetat (4,4 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-% Pd), Ligand 2 [nicht erfindungsgemäß; Beispiel 1] (11,9 mg, 0,03 mmol, 3 Mol-%), Phenylbordihydroxid (183 mg, 1,5 mmol) und Cäsiumfluorid (456 mg, 3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült und Dioxan (3 mL) und 4-Chlortoluol (0,12 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 1 M NaOH (20 mL) gewaschen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde dann durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 157 mg (93%) eines glasartigen Feststoffs ergaben.
  • Beispiel 10 Synthese von 3-Methyl-4'-acetylbiphenyl durch Suzuki-Kupplung
    Figure 01090001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Palladiumacetat (4,4 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-% Pd), Ligand 2 [nicht erfindungsgemäß; Beispiel 1] (11,9 mg, 0,03 mmol, 3 Mol-%), 3-Methylphenylboronsäure (204 mg, 1,5 mmol) und Cäsiumfluorid (456 mg, 3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült und Dioxan (3 mL) und 4-Chloracetophenon (0,13 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 1 M NaOH (20 mL) gewaschen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde dann durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 195 mg (93%) eines weißen Feststoffs ergaben.
  • Beispiel 11 Synthese von 4-Methoxybiphenyl durch Suzuki-Kupplung
    Figure 01100001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 0,5 Mol-% Pd), Ligand 2 [nicht erfindungsgemäß; Beispiel 1] (5,9 mg, 0,015 mmol, 0,75 Mol-%), Phenylbordihydroxid (366 mg, 3,0 mmol) und Kaliumphosphat (850 mg, 4,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült und Dioxan (6 mL) und 4-Chloranisol (0,24 mL, 2,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde zwei Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (40 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 1 M NaOH (40 mL) gewaschen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (40 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde dann durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 347 mg (94%) eines weißen Feststoffs ergaben.
  • Beispiel 12 Synthese von 2-Amino-2'-brom-1,1'-binaphthylbenzophenonimin
    Figure 01100002
  • Ein ofengetrockneter 100-mL-Rundkolben wurde mit einem Rückflusskühler versehen, mit Argon gespült und mit 2,2'-Dibrom-1,1'-binaphthyl (5,0 g, 12,1 mmol), Benzophenonimin (2,9 g, 47 mmol), NaOt-Bu (1,7 g, 18,0 mmol), Pd2(dba)3 (110 mmol, 0,12 mmol), Bis(2-(diphenylphosphino)phenyl)ether (129 mg, 0,24 mmol) und Toluol (50 mL) befüllt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei 100 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zwei Drittel des Lösungsmittels wurden unter vermindertem Druck entfernt. Ethanol (25 mL) und Wasser (3 mL) wurden zum resultierenden Gemisch gegeben. Die gelben Kristalle wurden auf einem Büchner-Trichter gesammelt und mit Ethanol (10 mL) gewaschen, wodurch sich 5,7 g (92%) rohes Material ergaben, das im folgenden Beispiel ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 13 Synthese von 2-Amino-2'-brom-1,1'-binaphthyl
    Figure 01110001
  • Das rohe Imin aus Beispiel 12 (3,0 g, 5,9 mmol) wurde in Dichlormethan (100 mL) in einem 300-mL-Rundkolben suspendiert. Konzentrierte Salzsäure (1,5 mL, 17,6 mmol) wurde zu der Suspension gegeben, die innerhalb von 15 min homogen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen bildete sich ein Niederschlag. Das Gemisch wurde dann mit 1 M NaOH (25 mL) behandelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit zusätzlichem Dichlormethan (10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde dann durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 1,5 g (73%) farblose Kristalle ergaben.
  • Beispiel 14 Synthese von 2-N,N-Dimethylamino-2'-brom-1,1'-binaphthyl
    Figure 01110002
  • Ein 20-mL-Rundkolben wurde mit dem Amin aus Beispiel 13 (480 mg, 1,4 mmol), Iodmethan (0,25 mL, 4,2 mmol), Natriumcarbonat (318 mg, 3,0 mmol) und DMF (8 mL) befüllt und dann mit Argon gespült. Das Gemisch wurde auf 50 °C erhitzt und gerührt, bis das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht worden war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (5 mL) und Wasser (1 mL) verdünnt und dann durch eine Lage Kieselgel geleitet. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch sich 473 mg (91%) farblose Kristalle ergaben.
  • Beispiel 15 Synthese von 2-N,N-Dimethylamino-2'-diphenylphophino-1,1'-binaphthyl (26)
    Figure 01120001
  • Ein ofengetrockneter 20-mL-Rundkolben wurde mit dem Bromid aus Beispiel 14 (300 mg, 0,8 mmol) und THF (8 mL) gefüllt. Das Gemisch wurde mit Argon gespült und auf –78 °C gekühlt, dann wurde n-Butyllithium (0,6 mL, 0,9 mmol) zugetropft. Die Lösung wurde 45 min bei –78 °C gerührt, dann wurde Chlordiphenylphosphin (229 mg, 1,0 mmol) zugetropft. Der Ansatz wurde 1 Stunde bei –78 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden gerührt. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (2 mL) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (2 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 340 mg (88%) 26 als farblose Kristalle ergaben. Dieser Ligand ist erfindungsgemäß.
  • Beispiel 16 Synthese von 2-N,N-Dimethylamino-2'-dicyclohexylphosphino-1,1'-binaphthyl (27)
    Figure 01120002
  • Ein ofengetrockneter 20-mL-Rundkolben wurde mit dem Bromid aus Beispiel 14 (600 mg, 1,6 mmol) und THF (16 mL) gefüllt. Das Gemisch wurde mit Argon gespült und auf –78 °C gekühlt, dann wurde n-Butyllithium (1,1 mL, 1,8 mmol) zugetropft. Die Lösung wurde 45 min bei –78 °C gerührt, dann wurde Chlordicyclohexylphosphin (484 mg, 2,1 mmol) zugetropft. Der Ansatz wurde 1 Stunde bei –78 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden gerührt. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (2 mL) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (2 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde aus Dichlormethan und Methanol umkristallisiert, wodurch sich 623 mg (79%) 27 als farblose Kristalle ergaben. Dieser Ligand ist erfindungsgemäß.
  • Beispiel 17 Synthese von N-(4-Methoxyphenyl)pyrrolidin
    Figure 01130001
  • Ein ofengetrocknetes Reagenzglas wurde mit Pd2(dba)3 (4,5 mg, 0,005 mmol), 27 (erfindungsgemäß; Beispiel 16, 7,4 mg, 0,015 mmol), 4-Chloranisol (140 mg, 0,98 mmol), Pyrrolidin (85 mg, 1,2 mmol), NaOt-Bu (135 mg, 1,4 mmol), Toluol (2 mL) gefüllt und mit Argon gespült. Das Gemisch wurde auf 80 °C erhitzt und 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (5 mL) verdünnt, durch eine Lage Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 165 mg (95%) des Titelprodukts als farblose Kristalle ergaben.
  • Beispiel 18 Synthese von N-Benzyl-p-toluidin
    Figure 01130002
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1,0 Mol-% Pd), 27 (erfindungsgemäß; Beispiel 16, 7,4 mg, 0,015 mmol, 1,5 Mol-%) und NaOt-Bu (135 mg, 1,4 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde Argon gespült und Toluol (2 mL), 4-Chlortoluol (0,12 mL, 1,0 mmol) und Benzylamin (0,165 mL, 1,5 mol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Septum wurde gegen einen Teflon-Schraubdeckel ausgetauscht, das Rohr wurde verschlossen und das Gemisch wurde bei 100 °C unter Rühren erhitzt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Eine geringe Menge an diaryliertem Benzylamin wurde im rohen Reaktionsgemisch nachgewiesen (GC-Verhältnis von Produkt/diaryliertes Benzylamin = 16/1). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (20 mL) verdünnt und mit 1 M HCl (5 × 40 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde verworfen und die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 6 M NaOH auf pH 14 basisch eingestellt und mit Ether (4 × 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch sich 175 g (89%) eines blassgelben Öls ergaben.
  • Beispiel 19 Synthese von N-4-Methylphenyl)indol
    Figure 01140001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Pd2(dba)3 (11,2 mg, 0,012 mmol, 2,5 Mol-% Pd), 2 [nicht erfindungsgemäß; Beispiel 1] (14,4 mg, 0,036 mmol, 7,5 Mol-%), NaOt-Bu (130 mg, 1,35 mmol) und Indol (115 mg, 0,98 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült, dann wurden Toluol (1,0 mL) und 4-Bromtoluol (120 μL, 0,98 mmol) durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 21 h bei 100 °C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 1,91 mg (94%) eines farblosen Öls ergaben.
  • Beispiel 20 Synthese von N-(4-Fluorphenyl)indol
    Figure 01150001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Pd2(dba)3 (11,5 mg, 0,013 mmol, 5 Mol-% Pd), 2 [nicht erfindungsgemäß; Beispiel 1] (14,8 mg, 0,038 mmol, 7,5 Mol-%), NaOt-Bu (68 mg, 0,71 mmol) und Indol (60 mg, 0,51 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült, dann wurden Toluol (0,5 mL) und 1-Brom-4-fluorbenzol (55 μL, 0,50 mmol) durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 36 h bei 100 °C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 81 mg (77%) eines farblosen Öls ergaben.
  • Beispiel 21 Synthese von N-(4-Methylphenyl)indol
    Figure 01150002
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit Pd(dba) (11,6 mg, 0,012 mmol, 5 Mol-% Pd), 2 [nicht erfindungsgemäß; Beispiel 1] (11,0 mg, 0,028 mmol, 5,5 Mol-%), Cs2CO3 (230 mg, 0,75 mmol) und Indol (60 mg, 0,51 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült, dann wurden Toluol (1,0 mL) und 4-Chlortoluol (60 mL, 0,51 mmol) durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 24 h bei 100 °C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 94 mg (89%) eines farblosen Öls ergaben.
  • Beispiel 22 Synthese von 2-Brom-2'-methoxy-1,1'-biphenyl
    Figure 01160001
  • 2-Bromiodbenzol (640 μL, 5,0 mmol) wurde zu einer Suspension von Pd(PPh3)4 (305 mg, 0,26 mmol) in DME (100 mL) bei Raumtemperatur unter Argon gegeben. Nach 15 min bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 2-Methoxyphenylboronsäure (760 mg, 5,0 mmol) in Ethanol (2 mL) zugegeben, gefolgt von wässrigem Na2CO3 (2,0 M, 5 mL, 10 mmol). Das Reaktionsgefäß wurde mit einem Rückflusskühler versehen und 22,5 h unter Argon zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ether und Wasser gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der resultierende wässrige Rückstand wurde mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Ether extrahiert. Die etherische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 823 mg (63%) eines farblosen Öls ergaben.
  • Figure 01160002
  • Beispiel 23 Synthese von 2-Dicyclohexylphosphino-2'-methoxy-1,1'-biphenyl
    Figure 01170001
  • Eine Lösung von 1 (Beispiel 22, 535 mg, 2,03 mmol) in THF (20 mL) wurde unter Argon auf –78 °C abgekühlt, dann wurde n-BuLi (1,6 M in hexane, 1,35 mL, 2,16 mmol) zugetropft. Nach 2,5 h bei –78 °C wurde eine Lösung von Chlordicyclohexylphosphin (571 mg, 2,45 mmol) in THF (3 mL) innerhalb von 10 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 gequencht und im Vakuum eingeengt. Die resultierende wässrige Suspension wurde mit Ether (2 × 50 mL) extrahiert und die vereinigten etherischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende rohe Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch sich 420 mg (54%) eines weißen Feststoffs ergaben.
  • Beispiel 24 Synthese von N-(4-Methylphenyl)indol
    Figure 01170002
  • Ein ofengetrocknetes Reagenzglas wurde mit Argon gespült und dann mit 2-Dicyclohexylphosphino-2'-methoxy-1,1'-biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 14,5 mg, 0,038 mmol, 7,5 Mol-%) und Pd2(dba)3 (11,6 mg, 0,013 mmol, 5,0 Mol-% Pd) gefüllt. Toluol (1,0 mL), Indol (71 mg, 0,61 mmol), 4-Chlortoluol (60 mL, 0,51 mmol) und NaOt-Bu (70 mg, 0,73 mmol) wurden dann zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Septum versehen, mit Argon gespült und 28 h auf 100 °C erhitzt. Der Ansatz wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (20 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 99 mg (94%) eines farblosen Öls ergaben.
  • Beispiel 25 Synthese von 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl
    Figure 01180001
  • Eine Lösung von 2-Brombiphenyl (5,38 g, 23,1 mmol) und einige wenige Iodkristalle in 40 mL THF mit Magnesiumspänen (617 mg, 25,4 mmol) wurde 2 h zum Rückfluss erhitzt. Die Heizquelle wurde temporär für die Zugabe von Kupfer(I)chlorid (2,40 g, 24,2 mmol), gefolgt von Chlor-di-tert-butylphosphin entfernt. Das Erhitzen wurde 8 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann von der Heizquelle entfernt und auf RT abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde auf 200 mL 1:1 Hexan/Ether gegossen. Die Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit 60 mL Hexan gewaschen. Der Feststoff wurde zwischen 150 mL 1:1 Hexan/Ethylacetat und 60 mL konzentriertem Ammoniumhydroxid mit 100 mL Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit 100 mL Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der weiße Feststoff wurde aus 30 mL MeOH umkristallisiert, wodurch sich weiße Kristalle von 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (4,01 g, 58%) ergaben. Eine zweite Charge (464 mg, 67%) wurde durch Umkristallisation aus 50 mL MeOH und 25 mL Wasser erhalten.
  • Beispiel 26 Allgemeine Vorgehensweise zur Bestimmung der Auswirkung verschiedener Zusatzstoffe auf die Herstellung von 4-Methylbiphenyl durch Suzuki-Kupplung
    Figure 01190001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 4,5 mg, 0,015 mmol, 1,5 Mol-%), Phenylbordihydroxid (183 mg, 1,5 mmol), Zusatzstoff (3,0 mmol) und 4-Chlortoluol (0,12 mL, 1,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (2 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 2,0 M NaOH (20 mL), gefolgt von Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde zur GC-Analyse gegeben, was die nachstehend tabellarisch aufgeführten Ergebnisse ergab.
    Zusatzstoff Umwandlung
    Cäsiumfluorid 55%
    Kaliumfluorid 62%
    Kaliumcarbonat 10%
    Kaliumphosphat 38%
    Natriumacetat 0%
  • Beispiel 27 Synthese von 4-t-Butylbiphenyl unter Verwendung von K3PO4 als Base mit 0,1 Mol-% Pd
    Figure 01190002
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Phenylbordihydroxid (183 mg, 1,5 mmol) und Kaliumphosphat (425 mg, 2,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und DME (1,5 mL) und 1-Brom-4-t-butylbenzol (0,17 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Ein anderer Kolben wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 4,5 mmol, 0,015 mmol) und DME (1 mL) gefüllt. Das Gemisch wurde 1 Minute bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 100 μL dieser Lösung (0,1 Mol-% Pd, 4,15 Mol-% 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl) zu dem Schlenk-Rohr gegeben, gefolgt von zusätzlichem THF (1,5 mL). Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylbromid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 1 M NaOH (20 mL) gewaschen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde dann durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 199 mg (95%) eines glasartigen Feststoffs ergaben.
  • Beispiel 28
  • Synthese von 4-t-Butylbiphenyl unter Verwendung von CsF als Base mit 0,05 Mol-% Pd
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Phenylbordihydroxid (183 mg, 1,5 mmol) und Cäsiumfluorid (456 mg, 3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1,5 mL) und 1-Brom-4-t-butylbenzol (0,17 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Ein anderer Kolben wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 4,5 mmol, 0,015 mmol) und THF (1 mL) gefüllt. Das Gemisch wurde 1 Minute bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 50 μL dieser Lösung (0,05 Mol-% Pd, 0,075 Mol-% 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl) zu dem Schlenk-Rohr gegeben, gefolgt von zusätzlichem THF (1,5 mL). Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylbromid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 1 M NaOH (20 mL) gewaschen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (70 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde dann durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 202 mg (96%) eines glasartigen Feststoffs ergaben.
  • Beispiel 29 Optimierte Synthese von 4-Methylbiphenyl unter Verwendung von KF
    Figure 01210001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,020 mmol, 2,0 Mol-%), Phenylbordihydroxid (183 mg, 1,5 mmol) und Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) und 4-Chlortoluol (0,12 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 1,0 M NaOH (20 mL) gewaschen und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 158 mg (94%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 30 Synthese von 2-Cyanomethylbiphenyl
    Figure 01210002
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert- butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,020 mmol, 2,0 Mol-%), Phenylbordihydroxid (183 mg, 1,5 mmol) und Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (3 mL) und 2-Chlorbenzylcyanid (152 mg, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 1,0 M NaOH (20 mL) gewaschen und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 178 mg (92%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 31 Synthese von 4-Carbomethoxy-3'-acetylbiphenyl
    Figure 01220001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,020 mmol, 2,0 Mol-%), 3-Acetylphenylboronsäure (246 mg, 1,5 mmol), Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) und Methyl-4-chlorbenzoat (171 mg, 1,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit Wasser (20 mL) gewaschen und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 224 mg (90%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 32 Synthese von 4-Cyanobiphenyl
    Figure 01230001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,020 mmol, 2,0 Mol-%), Phenylboronsäure (183 mg, 1,5 mmol), Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) und 4-Chlorbenzonitril (136 mg, 1,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit Wasser (20 mL) gewaschen und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 159 mg (89%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 33 Synthese von 4-Formyl-4'-ethoxybiphenyl
    Figure 01230002
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (1,1 mg, 0,005 mmol, 0,5 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 3,0 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 4-Ethoxyphenylboronsäure (249 mg, 1,5 mmol), Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) und 4-Brombenzaldehyd (185 mg, 1,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgensch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylbromid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit Wasser (20 mL) gewaschen und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 203 mg (90%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 34 Synthese von 4-Hydroxybiphenyl
    Figure 01240001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2,0 Mol-%), Phenylboronsäure (183 mg, 1,5 mmol), Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) und 4-Bromphenol (173 mg, 1,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylbromid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 154 mg (91%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 35 Synthese von 2-Hydroxymethylbiphenyl
    Figure 01240002
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2,0 Mol-%), Phenylboronsäure (183 mg, 1,5 mmol), Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) und 2-Brombenzylalkohol (187 mg, 1,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde bei 50 °C gerührt, bis das Ausgangsarylbromid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 153 mg (83%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 36 Synthese von 2,5-Dimethylbiphenyl
    Figure 01250001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,020 mmol, 2,0 Mol-%), Phenylboronsäure (183 mg, 1,5 mmol) und Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) und 2-Brom-p-xylol (0,138 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylbromid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 149 mg (82%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 37 Synthese von 4-Methoxybiphenyl
    Figure 01260001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2,0 Mol-%), Phenylboronsäure (183 mg, 1,5 mmol) und Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) und 4-Chloranisol (0,123 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 176 mg (96%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 38 Synthese von N-Acetyl-4-aminobiphenyl
    Figure 01260002
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2,0 Mol-%), Phenylboronsäure (193 mg, 1,5 mmol), Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) und 4'-Bromacetanilid (214 mg, 1,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde bei 50 °C gerührt, bis das Ausgangsarylbromid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 182 mg (86%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 39 Synthese von 4-Nitrobiphenyl
    Figure 01270001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2,0 Mol-%), Phenylboronsäure (183 mg, 1,5 mmol), Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) und 1-Chlor-4-nitrobenzol (158 mg, 1,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 196 mg (98%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 40 Synthese von2,6-Dimethylbiphenyl
    Figure 01270002
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,020 mmol, 2,0 Mol-%), Phenylboronsäure (183 mg, 1,5 mmol) und Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) und 2-Brom-m-xylol (0,144 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde bei 65 °C gerührt, bis das Ausgangsarylbromid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 144 mg (79%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 41 Synthese von 2-Methoxy-4'-methylbiphenyl
    Figure 01280001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,020 mmol, 2,0 Mol-%), 2-Methoxyphenylboronsäure (228 mg, 1,5 mmol) und Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) und 4-Chlortoluol (0,144 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde bei 65 °C gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 188 mg (95%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 42 Synthese von 2-Methoxy-2'-acetylbiphenyl
    Figure 01280002
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,020 mmol, 2,0 Mol-%), 2-Methoxyphenylboronsäure (228 mg, 1,5 mmol) und Kaliumphosphat (425 mg, 2,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (3 mL) und 2'-Chloracetophenon (0,13 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 65 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit Wasser (20 mL) gewaschen und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 201 mg (89%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 43 Synthese von 3-(3-Acetylphenyl)pyridin
    Figure 01290001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,020 mmol, 2,0 Mol-%), 3-Acetylphenylboronsäure (246 mg, 1,5 mmol) und Kaliumfluorid (173 mg, 3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) und 3-Chlorpyridin (0,095 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 50 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit Wasser (20 mL) gewaschen und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 181 mg (92%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 44 Synthese von 4-Acetylbiphenyl aus einem Arylchlorid unter Verwendung von 0,02 Mol-% Pd
    Figure 01300001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Phenylboronsäure (228 mg, 1,5 mmol) und Kaliumphosphat (425 mg, 2,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (1,5 mL) und 4-Chloracetophenon (0,13 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. In einem anderen Kolben wurden Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol) und 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol) in 5 mL THF unter Argon gelöst. Ein Teil dieser Lösung (100 μL, 0,0002 mmol Pd, 0,02 Mol-% Pd) wurde durch ein Kautschukseptum zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von zusätzlichem Toluol (1,5 mL). Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit Wasser (20 mL) gewaschen und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 178 mg (91%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 45 Synthese von 4-Acetylbiphenyl aus einem Arylbromid unter Verwendung von 0,000001 Mol-% Pd
    Figure 01300002
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Phenylboronsäure (228 mg, 1,5 mmol) und Kaliumphosphat (425 mg, 2,0 mmol) und 4-Bromacetophenon (199 mg, 1,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (1,5 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben. In einem anderen Kolben in einer mit Stickstoff gefüllten Glovebox wurden Palladiumacetat (4,5 mg, 0,02 mmol) und 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 12,0 mg, 0,04 mmol) in 20 mL THF unter Argon gelöst. Ein Teil dieser Lösung (10 μL, 0,00001 mmol Pd, 0,001 Mol-% Pd) wurde zu einem zweiten Kolben, der 10 mL THF enthielt, gegeben. Ein Teil dieser zweiten Lösung (10 μL, 0,00000001 mmol Pd, 0,000001 Mol-% Pd) wurde durch ein Kautschukseptum zum Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von zusätzlichem Toluol (1,5 mL). Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylbromid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit Wasser (20 mL) gewaschen und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 176 mg (90%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 46 Optimierte Synthese von 2-Acetylbiphenyl unter Verwendung von Kaliumfluorid
    Figure 01310001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (4,5 mg, 0,02 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 11,9 mg, 0,040 mmol, 2,0 Mol-%), Phenylbordihydroxid (366 mg, 3,0 mmol) und Kaliumfluorid (349 mg, 6,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (2 mL) und 2-Chloracetophenon (0,26 mL, 2,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, was durch GC-Analyse beurteilt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 2,0 M NaOH (20 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 369 mg (94%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 47 Optimierte Synthese von 2-Formyl-4'-diphenylketiminbiphenyl unter Verwendung von Kaliumfluorid
    Figure 01320001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (4,5 mg, 0,02 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 11,9 mg, 0,040 mmol, 2,0 Mol-%), 4-(Diphenylketimin)phenylbromid (672 mg, 2,0 mmol), 2-Formylphenylbordihydroxid (450 mg, 3,0 mmol) und Kaliumfluorid (349 mg, 6,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (2 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylbromid vollständig verbraucht worden war, was durch GC-Analyse beurteilt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 2,0 M NaOH (20 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 647 mg (90%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 48 Synthese von 3-Acetyl-3',5'-dimethoxybiphenyl
    Figure 01320002
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,020 mmol, 2,0 Mol-%), 3,5-Dimethoxyphenylchlorid (173 mg, 1,0 mmol), 3-Acetylphenylbordihydroxid (246 mg, 1,5 mmol) und Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, was durch GC-Analyse beurteilt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 2,0 M NaOH (20 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 232 mg (91%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 49 Synthese von 2-Phenylthiophen
    Figure 01330001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (2,2 mg, 0,001 mmol, 1,0 Mol-%), 2-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,020 mmol, 2,0 Mol-%), Phenylbordihydroxid (183 mg, 1,5 mmol) und Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) und 2-Bromthiophen (0,097 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylbromid vollständig verbraucht worden war, was durch GC-Analyse beurteilt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 2,0 M NaOH (20 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 159 mg (99%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 50
  • Raumtemperatursynthese von 4-Methylbiphenyl unter Verwendung des Liganden 2,6-Dimethoxyphenyl-di-t-butylphosphin
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (4,4 mg, 0,01 mmol, 1 Mol-%), 2,6-Dimethoxyphenyl-di-t-butylphosphin (nicht erfindungsgemäß; 4,2 mg, 0,015 mmol, 1,5 Mol-%), Phenylbordihydroxid (183 mg, 1,5 mmol) und Cäsiumfluorid (456 mg, 3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (3 mL) und 4-Chlortoluol (0,12 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 1 M NaOH (20 mL) gewaschen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde dann durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 164 mg (98%) eines glasartigen Feststoffs ergaben.
  • Beispiel 51
  • Raumtemperatursynthese von 4-Methylbiphenyl unter Verwendung des Liganden 2,4,6-Trimethoxyphenyl-di-t-butylphosphin
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Palladiumacetat (4,4 mg, 0,01 mmol, 1 Mol-%), 2,4,6-Trimethoxyphenyl-di-t-butylphosphin (nicht erfindungsgemäß; 4,7 mg, 0,015 mmol, 1,5 Mol-%), Phenylbordihydroxid (183 mg, 1,5 mmol) und Cäsiumfluorid (456 mg, 3,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (3 mL) und 4-Chlortoluol (0,12 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 1 M NaOH (20 mL) gewaschen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde dann durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 165 mg (98%) eines glasartigen Feststoffs ergaben.
  • Beispiel 52 Synthese von 4-(Trifluormethyl)phenylboronsäure
    Figure 01350001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde mit Magnesiumspänen (766 mg, 31,5 mmol) gefüllt, evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. In das Reaktionsgefäß wurden 10 mL Ether gegeben, gefolgt von 4-(Trifluormethyl)phenylbromid (4,20 mL, 30,0 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde ohne externe Heizquelle gerührt, währenddessen trat eine Exotherme auf und klang dann ab. Die Lösung wurde mit Ether (10 mL) verdünnt und über eine Kanüle in einen Kolben, der Triisopropylborat (13,8 mL, 60,0 mmol) in 1:1 THF/Ether (20 mL) bei –78 °C enthielt, überführt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei –78 °C gehalten und dann auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 2,0 M HCl (60 mL) gegossen. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, mit Ethylacetat (60 mL) extrahiert, mit Wasser (60 mL) und Kochsalzlösung (60 mL) gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde in 2:1 Hexan/Ethylacetat (90 mL) gelöst und Aktivkohle wurde zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und das Produkt kristallisierte beim Abkühlen. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch sich 1,98 g (35%) blassgelbe Nadeln (nicht erfindungsgemäß) ergaben.
  • Beispiel 53 Synthese von 2-Brom-4'-(trifluormethyl)biphenyl
    Figure 01350002
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (289 mg, 0,25 mmol, 5,0 Mol-%), 2-Bromiodbenzol (0,83 mL, 6,50 mmol), 4-(Trifluormethyl)phenylboronsäure (950 mg, 5,4 mmol) und Natriumcarbonat (2,86 g, 27,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. In das Rohr wurden durch ein Kautschukseptum (entgastes) Dimethoxyethan (45 mL), Ethanol (2 mL) und Wasser (1,5 mL) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 32 Stunden unter Rühren auf 85 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2:1 Hexan/Ethylacetat (100 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit Wasser (80 mL) und Kochsalzlösung (80 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abdekantiert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 1,01 mg (67%) des Produkts (nicht erfindungsgemäß) ergaben.
  • Beispiel 54 Synthese von 2-(Di-t-butylphosphino)-4'-(trifluormethyl)biphenyl
    Figure 01360001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Magnesiumspänen (90 mg, 3,69 mmol), 2-Brom-4'-(trifluormethyl)biphenyl (1,01 g, 3,35 mmol) und einem Iodkristall gefüllt. Das Rohr wurde 5 Minuten mit Argon gespült, dann wurde THF (6 mL) durch ein Kautschukseptum zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Kupfer(I)chlorid (365 mg, 3,69 mmol) und Chlor-di-t-butylphosphin (0,765 mL, 4,03 mmol) wurden zugegeben. Das Erhitzen wurde 14 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether (40 mL) verdünnt. Die Suspension wurde filtriert, um den Feststoff zu isolieren. Der Feststoff wurde zwischen Ethylacetat (60 mL) und 38%igem Ammoniumhydroxid (75 mL) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (60 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abdekantiert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde aus MeOH (10 mL) kristallisiert, wodurch sich 131 mg (11%) blassgelbe Nadeln ergaben. Eine zweite Charge wurde durch Einengen der Mutterlauge und Umkristallisieren des Feststoffs aus MeOH (20 mL) und Wasser (2 mL) isoliert, wodurch sich 260 mg (21%) des Produkts (nicht erfindungsgemäß) ergaben.
  • Beispiel 55 Synthese von 2-(Di-1-adamantylphosphino)biphenyl
    Figure 01370001
  • Ein ofengetrockneter Rundkolben wurde mit Magnesiumspänen (15,3 g, 0,63 mol) und 1-Bromadamantan (9,0 g, 0,041 mol) gefüllt. Der Kolben wurde zweimal evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. In das Reaktionsgefäß wurden 45 mL Ether gegeben und das Gemisch wurde vorsichtig ohne mechanisches Rühren 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die resultierende Lösung des Grignard-Reagens wurde in eine Spritze aufgenommen und sehr langsam in einen anderen, flammengetrockneten Zweihalsrundkolben, der mit einem Rückflusskühler ausgerüstet und der mit PCl3 (0,9 mL, 10 mmol) und 15 mL Ether, der auf –40 °C gekühlt worden war, gefüllt worden war, zugetropft. Während der Zugabe wurde die Temperatur überwacht und unter –25 °C gehalten. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten bei –45 °C gerührt, dann wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch konnte sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgefäß in ein erwärmtes Ölbad (37 °C) gestellt und wurde 22 Stunden vorsichtig zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung wurde durch eine Filterkanüle filtriert. Das Lösungsmittel ebenso wie einiges des Nebenproduktes Adamantan wurde im Vakuum entfernt, ohne dass das Produkt der Luft ausgesetzt wurde, wodurch sich rohes Di-1-adamantylchlorphosphin ergab.
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde mit Magnesiumspänen (240 mg, 9,89 mmol), 2-Brombiphenyl (1,55 mL, 7,5 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde zweimal evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Zu dem vorstehenden Gemisch wurde durch ein Kautschukseptum THF (15 mL) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter sanftem Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann temporär für die Zugabe von Kupfer(I)chlorid (930 mg, 9,45 mmol), gefolgt von einer Lösung des Di-1-adamantylchlorphosphins in 5 mL THF auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Erhitzen wurde weitere 3 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Ether (50 mL) und Pentan (50 mL) wurden zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 10 Minuten gerührt, währenddessen bildete sich ein schwerer dunkelbrauner Niederschlag. Die Suspension wurde filtriert und der Feststoff wurde auf einem Frittentrichter gesammelt. Der Feststoff wurde zwischen Ethylacetat-Ether (100 mL 1:1) und 38%igem Ammoniumhydroxid-Wasser (100 mL 1:1) verteilt. Das Gemisch wurde innerhalb von 30 Minuten mehrere Male heftig geschüttelt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ether-Ethylacetat (1:1, 100 mL) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 50 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abdekantiert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde aus Toluol/Methanol kristallisiert, wodurch sich 450 mg (5,8%) Produkt als weißer Feststoff (nicht erfindungsgemäß) ergaben.
  • Beispiel 56 Synthese von 2-(Di-t-butylphosphino)-2'-(isopropyl)biphenyl
    Figure 01380001
  • Ein flammengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde zweimal evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und wurde mit 2-(Brom)-2'-(isopropyl)biphenyl (1,5 g, 5,45 mmol) und Ether (15 mL) gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –78 °C gekühlt und t-BuLi (6,7 mL, 1,7 M in Pentan) wurde durch ein Kautschukseptum über eine Spritze zugetropft. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten bei –78 °C gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt und t-Bu2PCl wurde zugetropft. Nach dem Erreichen von Raumtemperatur wurde das Reaktionsgefäß in ein erwärmtes Ölbad (37 °C) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, eine gesättigte Lösung von wässrigem Ammoniumchlorid (10 mL) wurde zugegeben und das resultierende Gemisch wurde zwischen Ether (100 mL) und Wasser (50 mL) verteilt. Die organische Phase wurde über einem 1:1-Gemisch von wasserfreiem Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, abdekantiert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde aus MeOH kristallisiert, wodurch sich 601 mg (34%) weiße Nadeln (nicht erfindungsgemäß) ergaben.
  • Beispiel 57 Synthese von Di-t-butyl-(o-cyclohexyl)phenylphosphin (3)
    Figure 01390001
  • Ein ofengetrockneter Schlenk-Kolben konnte sich unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abkühlen und wurde mit 1,2-Dibrombenzol (1,2 mL, 10,0 mmol), Ether (20 mL) und THF (20 mL) gefüllt. Das Gemisch wurde unter Verwendung eines Ethanol/N2-Kältebades unter Rühren auf –119 °C abgekühlt. n-Butyllithium in Hexanen (5,8 mL, 1,6 M, 9,3 mmol) wurde langsam zugetropft. Das Gemisch wurde 45 min bei –119 °C gerührt, dann wurde Cyclohexanon (0,98 mL, 9,5 mmol) zum Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei –78 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 17 h gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (20 mL) gequencht, mit Ether (50 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (1 × 20 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 1,91 g 1 ergaben, das nach der GC-Analyse als zu ~86% rein beurteilt wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Ein Rundkolben wurde mit Argon gespült und mit Alkohol 1 (1,78 g, 7,0 mmol), Dichlormethan (28 mL), Triethylsilan (1,5 mL, 9,1 mmol) und Trifluoressigsäure (1,1 mL, 14,7 mmol) befüllt. Das Gemisch wurde 1 bis 5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde es mit festem Kaliumcarbonat (ca. 2 g) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ether (50 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (50 mL) gewaschen und die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch sich ein Gemisch aus 2 und 1-(2-Bromphenyl)cyclohexen ergab. Das rohe Material wurde in einen Rundkolben gegeben und der Kolben wurde mit Argon gespült. THF (2 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren auf 0 °C abgekühlt. Eine Lösung von BH3 in THF (7 mL, 1 M, 7,0 mmol) wurde zum Gemisch getropft. Das Gemisch wurde 1,5 h bei 0 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 19 h gerührt. Essigsäure (4 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Ether (50 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 1 M NaOH (50 mL) gewaschen, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 555 mg 2 ergaben, das nach der GC-Analyse als zu ~93% rein beurteilt wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde mit Magnesiumspänen (27 mg, 1,1 mmol), THF (1 mL) und 1,2-Dibromethan (8 μL) gefüllt. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 2 (239 mg, 1,0 mmol) auf ein Mal zugegeben. Das Gemisch wurde 20 min bei RT gerührt, dann 15 min auf 60 °C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Septum wurde vom Kolben entfernt und Kupfer(I)chlorid (104 mg, 1,05 mmol) wurde zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und 1 min mit Argon gespült. Das Rohr wurde mit Di-t-butylchlorphosphin (0,23 mL, 1,2 mmol) und zusätzlichem THF (1 mL) gefüllt. Das Gemisch wurde 26 h unter Rühren auf 60 °C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert und die Feststoffe wurden mit Ether/Hexanen (50 mL, 1/1 Vol./Vol.) gewaschen. Die organische Lösung wurde in einen Scheidetrichter gegossen und mit Ammoniumhydroxidlösung (3 × 50 mL) und Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 3 als ein weißer Feststoff (141 mg) ergab, der nach der GC-Analyse als zu ~92% rein beurteilt wurde. Dieses Material wurde aus heißem Methanol umkristallisiert, wodurch sich 101 mg (~3% insgesamt aus 1,2-Dibrombenzol) 3 als weißer, kristalliner Feststoff ergaben.
  • Beispiel 58 Herstellung von o-Di-t-butylphosphino-o-terphenyl (3)
    Figure 01410001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde mit Magnesiumspänen (243 mg, 11,0 mmol), Ether (7 mL) und 1,2-Dibromethan (38 μL) gefüllt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte, dann wurde eine Lösung von 2-Brombiphenyl (1,7 mL, 10,0 mmol) in 5 mL Ether zugetropft. Das Gemisch wurde 1,75 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann in einen anderen Kolben überführt, der eine Lösung von Triisopropylborat (4,6 mL, 20,0 mmol) in THF (20 mL) enthielt, die auf 0 °C abgekühlt worden war. Das Gemisch wurde 15 min bei 0 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 21 h gerührt. Der Ansatz wurde mit 1 M HCl (40 mL) gequencht und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 6 M NaOH auf pH 14 basisch eingestellt, dann mit Ether (1 × 10 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde verworfen und die wässrige Phase wurde mit 6 M HCl auf pH 2 angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Ether (3 × 50 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde aus Ether/Pentan bei –20 °C umkristallisiert, wodurch sich 1,0 g (51%) 1 als ein weißer, kristalliner Feststoff ergab.
  • Ein ofengetrockneter Schlenk-Kolben wurde unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (289 mg, 0,25 mmol, 5 Mol-%), Natriumcarbonat (2,86 g, 27 mmol) und 1 (1,0 g, 5,0 mmol) befüllt. Der Kolben wurde mit Argon gespült und DME (50 mL), Ethanol (2 mL), Wasser (15 mL) und 2-Bromiodbenzol (0,83 mL, 6,05 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Tage unter Rühren auf 85 °C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (100 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 1 M NaOH (2 × 50 mL) gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 1,23 g (79%) 2 als ein farbloses Öl ergaben.
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde mit Magnesiumspänen (54 mg, 2,2 mmol), THF (2 mL) und 1,2-Dibromethan (9 μL) gefüllt. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von 2 (618 mg, 2,0 mmol) in 1 mL THF zugetropft. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt, das Septum wurde vom Kolben entfernt und Kupfer(I)chlorid (283 mg, 2,1 mmol) wurde zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und 1 min mit Argon gespült. Das Rohr wurde mit Di-t-butylchlorphosphin (0,46 mL, 2,4 mmol) und zusätzlichem THF (1 mL) gefüllt. Das Gemisch wurde 26 h unter Rühren auf 60 °C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert und die Feststoffe wurden mit Ether/Hexanen (50 mL, 1/1 Vol./Vol.) gewaschen. Die organische Lösung wurde in einen Scheidetrichter gegossen und mit Ammoniumhydroxidlösung (3 × 50 mL) und Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Dieses Material wurde aus heißem Methanol umkristallisiert, wodurch sich 191 mg (26%) 3 als weißer, kristalliner Feststoff ergaben.
  • Beispiel 59
  • Katalytische Aminierungen von Arylchloriden bei Raumtemperatur
  • Allgemeine Vorgehensweise. Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol, 1 Mol-%), 3 (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%) und NaOtBu (135 mg, 1,4 mmol) befüllt. Der Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt, dann mit einem Kautschukseptum verschlossen. Toluol (0,5 mL), das Arylchlorid (1,0 mmol) (Arylchloride, die bei Raumtemperatur Feststoffe waren, wurden als Feststoffe nach der Zugabe von NaOtBu zugegeben), das Amin (1,2 mmol) und zusätzliches Toluol (0,5 mL) wurden durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde gegen einen Teflon-Schraubdeckel ausgetauscht, der Kolben wurde verschlossen und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Im Verlaufe der Reaktion wurde beobachtet, dass das Gemisch ein Gel bildete (bei rund 50% Umwandlung) und sich dann wieder verflüssigte, als die Reaktion zum Ende fortschritt. Nach dem vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials Arylchlorid wurde das Gemisch mit Ether (20 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • Figure 01430001
  • N-Methyl-1-phenyl-p-toluidin (3, Eintrag 1) Die allgemeine Vorgehensweise wurde so modifiziert, dass, als das Arylhalogenid vollständig verbraucht worden war, das Gemisch mit Ether (50 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt wurde. Das Gemisch wurde mit wässriger HCl (1 M, 2 × 20 mL) gewaschen, mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 197 mg (100%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,19 (m, 2H); 7,15-7,09 (m, 2H); 7,02-6,82 (m, 5H); 3,28 (s, 3H); 2,32 (s, 3H).
  • N-(4-Methylphenyl)morpholin (3, Eintrag 2) Die allgemeine Vorgehensweise ergab 166 mg (94%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Schmp. 47-48 °C (Lit. Schmp. = 48 °C).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,09 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 6,84 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 3,86 (t, 4H, J = 4,7 Hz); 3,11 (t, 4H, J = 4,6 Hz); 2,28 (s, 3H).
  • N,N-Dibutyl-p-toluidin (3, Eintrag 3) Die allgemeine Vorgehensweise wurde so modifiziert, dass 2 Mol-% Pd(OAc)2 und 3 Mol-% 3 eingesetzt wurden. Als das Arylhalogenid vollständig verbraucht worden war, wurde 30% H2O2 (1 mL) zum Reaktionsgemisch gegeben, um den Phosphinliganden zu oxidieren. Das Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (20 mL) und gesättigtem wässrigem Fe(SO)4 (20 mL) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Ether extrahiert; die organischen Extrakte wurden vereinigt und die wässrige Phase wurde verworfen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässrigem HCl (1 M, 4 × 50 mL) extrahiert, die organische Phase wurde verworfen und die wässrigen Extrakte wurden vereinigt und auf pH 14 basisch eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (4 × 50 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, durch eine Lage Kieselgel filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch sich 172 mg (79%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 6,57 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 3,22 (t, 4H, J = 7,7 Hz); 2,23 (s, 3H); 1,56-1,48 (m, 4H); 1,37-1,29 (m, 4H); 0,94 (t, 6H, J = 7,4 Hz).
  • N-(2,5-Xylyl)pyrrolidin (3, Eintrag 4) Die allgemeine Vorgehensweise ergab 169 mg (97%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl, von dem bestimmt wurde, dass es <1% 3 enthielt, wie durch 1H-NMR- und GC-Analyse beurteilt.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 6,99 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 6,69-6,63 (m, 2H); 3,25-3,10 (m, 4H); 2,29 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,95-1,85 (m, 4H).
  • N-(2,5-Xylyl)benzylamin (3, Eintrag 5) Die allgemeine Vorgehensweise wurde so modifiziert, dass 2 Mol-% Pd(OAc)2 und 4 Mol-% 3 eingesetzt wurden. Als das Arylhalogenid vollständig verbraucht worden war, wurden 30% H2O2 (2 mL) und THF (1 mL) zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (20 mL) und gesättigtem wässrigem Fe(SO)4 (20 mL) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Ether extrahiert; die organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 196 mg (99%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,26 (m, 5H); 6,96 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 6,51-6,46 (m, 2H); 4,36 (s, 2H); 3,790 (s, br, 1H); 2,26 (s, 3H); 2,12 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 145,9; 139,5; 129,9; 128,6; 127,6; 127,2; 118,9; 117,8; 110,8; 48,3; 21,5; 17,1;
    IR (pur, cm–1) 3438, 1582, 1453, 795.
    Anal. ber. für C15H17N: C 85,26; H 8,11. Gefunden: C 85,14; H 8,12.
  • N-(4-Methoxyphenyl)morpholin (3, Eintrag 6) Die allgemeine Vorgehensweise wurde so modifiziert, dass 2 Mol-% Pd(OAc)2 und 4 Mol-% 3 eingesetzt wurden. Die Vorgehensweise ergab 173 mg (90%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Schmp. 73-74 °C (Lit. Schmp. 71 °C).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,91-6,81 (m, 4H); 3,88-3,85 (m, 4H); 3,78 (s, 3H); 3,08-3,05 (m, 4H).
  • N-(4-Cyanophenyl)morpholin (3, Eintrag 7) Die allgemeine Vorgehensweise ergab 158 mg (94%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Schmp. 85 °C (Lit. Schmp. 75-76,5 °C).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, 2H, J = 9,1 Hz); 6,86 (d, 2H, J = 9,1 Hz); 3,87-3,84 (m, 4H); 3,29-3,26 (m, 4H)
  • N-(2-Methoxyphenyl)benzylamin (3, Eintrag 8) Die allgemeine Vorgehensweise ergab 211 mg (99%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,20 (m, 5H); 6,86-6,76 (m, 214). 6,70-6,57 (m, 2H); 4,66 (s, br, 1H); 4,35 (s, 214); 3,84 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 146,7; 139,5; 138,0; 128,5; 127,4; 127,0; 121,2; 116,5; 110,0; 109,3; 55,3; 47,9;
    IR (pur, cm–1) 3425, 2937, 1511, 1027, 735.
    Anal. ber. für C14H15NO: C 78,84; H 7,09. Gefunden: C 78,54; H 6,79.
  • Methyl-N-(3,5-dimethoxyphenyl)anilin (3, Eintrag 9) Die allgemeine Vorgehensweise ergab 238 mg (98%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,26 (m, 2H); 7,10-7,01 (m, 3H); 6,12-6,06 (m, 3H); 3,73 (s, 6H); 3,29 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 161,3; 150,9; 148,6; 129,2; 122,3; 97,5; 92,4; 55,2; 40,3;
    IR (pur, cm–1) 2939, 1586, 1150, 1065, 700.
    Anal. ber. für C15H17NO2: C 74,05; H 7,04. Gefunden: C 73,90; H 7,01.
  • Beispiel 60
  • Katalytische Aminierung von Arylchloriden bei 80 bis 110 °C Allgemeine Vorgehensweise. Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit Palladiumacetat (0,5 Mol-%), 3 (nicht erfindungsgemäß; 1,0 Mol-%), NaOtBu (1,4 Äquiv.) gefüllt und evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen und Toluol (2 mL/mmol Halogenid), das Arylhalogenid (1,0 Äquiv.) und das Amin (1,2 Äquiv.) wurden durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde gegen einen Teflon-Schraubdeckel ausgetauscht, der Kolben wurde verschlossen und das Gemisch wurde bei 80 °C unter Rühren erhitzt, bis das Ausgangsarylhalogenid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, mit Ether (30 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • Figure 01460001
  • Die Verbindungen 2 bis 6 sind nicht erfindungsgemäße Liganden.
  • N-(4-Methylphenyl)hexylamin (4, Eintrag 1). Die allgemeine Vorgehensweise wurde im 2 mmol-Maßstab unter Verwendung von 1,5 Äquiv. Amin durchgeführt. Nach dem Ende der Reaktion wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (40 mL) verdünnt und mit 1 M wässriger HCl (3 × 50 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde verworfen und die wässrige Phase wurde mit 6 M wässriger NaOH auf pH 14 basisch eingestellt. Die wässrige Phase wurde dann mit Ether (3 × 50 mL) extrahiert und die Etherphasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch sich 318 mg (83%) eines weißen Feststoffs ergaben. Schmp. 37 °C (Lit. Schmp. 37,1-37,3 °C). Dieses Material enthielt 1% 3, wie durch GC- und 1H-NMR-Analyse beurteilt:
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,97 (d, 2H, J = 8,89 Hz); 6,54 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 3,45 (s, br, 1H); 3,07 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 1,64-1,26 (m, 8H); 0,89 (m, 3H).
  • N-(4-Methylphenylmorpholin) (4, Eintrag 2) Die im 2 mmol-Maßstab durchgeführte allgemeine Vorgehensweise ergab 316 mg (95%) eines weißen Feststoffs. NMR-Daten siehe oben.
  • Di-p-tolylamin (4, Eintrag 3) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 ergab 185 mg (93%) eines weißen Feststoffs: Schmp. 78-79 °C (Lit. 79 °C);
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 4H); 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 4H); 5,53 (s, 1H); 2,33) (s, 6H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 141,3; 130,3; 130,0; 118,1; 20,8;
    IR (pur, cm–1) 3419, 3026, 2914, 2860, 1609, 1589, 1515, 1320, 1239, 1227, 1177, 1123, 1108, 1381, 1040, 880, 805, 772, 704.
    Anal. ber. für C14H11N: C 85,24; H 7,66. Gefunden: C 85,29; H 8,02.
  • N-(p-Tolyl)diphenylamin (4, Eintrag 4) Die allgemeine Vorgehensweise ergab 242 mg (93%) eines blassgelben Feststoffs: Schmp. 66-67,5 °C (Lit. 68,8 °C);
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,23 (d, 7,3 Hz, 4H); 7,11-6,96 (m, 10H); 2,34 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 148,2; 145,4; 132,9; 130,1; 129,3; 125,1; 123,8; 122,4; 21,0;
    IR (pur, cm–1) 3085, 3058, 3033, 3004, 2975, 2919, 2860, 1594, 1582, 1509, 1490, 1449, 1323, 1293, 1274, 1171, 1150, 1111, 1075, 1028, 917, 899, 888, 814, 749, 712, 695.
    Anal. ber. für C19H17N: C 87,99; H 6,61. Gefunden: C 88,01; H 6,84.
  • N-Benzyl-p-toluidin (4, Eintrag 5). Die allgemeine Vorgehensweise wurde im 2 mmol-Maßstab unter Verwendung von 1,5 Äquiv. Amin durchgeführt. Mit dem Ansatz wurde dieselbe Aufarbeitung duchgeführt, wie vorstehend für N-(4-Methylphenyl)hexylamin beschrieben, wodurch sich 344 mg (87%) eines blassgelben Öls ergaben. Dieses Material enthielt 1% 3, wie durch GC- und 1H-NMR-Analyse beurteilt. NMR-Daten siehe oben.
  • N,N-Dibutyl-p-toluidin (4, Eintrag 6). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und 5 (nicht erfindungsgemäß) ergab 193 mg (88%) eines blassgelben Öls. NMR-Daten siehe oben.
  • N,N-Dibutyl-p-toluidin (4, Eintrag 6). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und 6 (nicht erfindungsgemäß) ergab 199 mg (91%) eines blassgelben Öls. NMR-Daten siehe oben.
  • N-Ethyl-N-phenyl-p-toluidin (4, Eintrag 7). Die allgemeine Vorgehensweise ergab 196 mg (93%) eines blassgelben Öls:
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,25-7,18 (m, 4H); 7,11 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 6,99-6,79 (m, 3H); 3,74 (q, 2H, J = 7,1 Hz); 2,32 (s, 3H); 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 148,2; 145,0; 132,1; 130,0; 129,0; 123,4; 119,3; 118,2; 46,4; 20,8; 12,6;
    IR (pur, cm–1) 2974, 1599, 1498, 1259, 810.
    Anal. ber. für C15H17N: C 85,26; H 8,11. Gefunden: C 85,25; H 8,15.
  • N-(4-Methylphenyl)piperidin (4, Eintrag 8). Die allgemeine Vorgehensweise ergab 149 mg (85%) eines farblosen Öls:
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 3,09 (t, 4H, J = 5,4 Hz); 2,26 (s, 3H); 1,73-1,50 (m, 6H).
  • N-Methyl-N-phenyl-2,5-xyliden (4, Eintrag 9). Die im 2 mmol-Maßstab durchgeführte allgemeine Vorgehensweise ergab 374 mg (89%) eines farblosen Öls.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,19-7,14 (m, 3H); 7,01-6,95 (m, 2H); 6,72-6,67 (m, 1H); 6,54-6,51 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,09 (s, 3H).
  • N-(2,6-Xylyl)cyclohexylamin (4, Eintrag 10). Die allgemeine Vorgehensweise ergab 197 mg (97%) eines farblosen Öls:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,92 (d, 1H, J = 7,4 Hz); 6,45-6,40 (m, 2H); 3,35-3,25 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,08 (s, br, 5H); 1,80-1,55 (m, 3H); 1,45-1,10 (m, 5H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 145,1; 136,6; 130,0; 118,6; 116,8; 110,9; 51,4; 33,6; 26,0; 25,0; 21,6; 17,1;
    IR (pur, cm–1) 3427, 2927, 1520, 789.
    Anal. ber. für C14H22N: C 82,70; H 10,41. Gefunden: C 82,51; H 10,78.
  • N-(2,5-Xylyl)pyrrolidin (4, Eintrag 11). Die im 2 mmol-Maßstab durchgeführte allgemeine Vorgehensweise ergab 346 mg (99%) eines farblosen Öls. NMR-Daten siehe oben.
  • N-(2,5-Xylyl)morpholin (4, Eintrag 12). Die im 2 mmol-Maßstab durchgeführte allgemeine Vorgehensweise ergab 340 mg (89%) eines farblosen Öls.
    1H NMR 300 MHz, CDCl3) δ 7,05 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 6,81 (s, 1H); 6,80 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 3,84 (m, 4H, J = 4,6 Hz); 2,90 (m, 4H, J = 4,6 Hz); 2,31 (s, 3H); 2,27 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 151,1; 136,3; 131,1; 129,4; 124,1; 119,8; 67,6; 52,4; 21,4; 17,7;
    IR (pur, cm–1) 2962, 2856, 1243, 1117, 996.
  • 2-Methoxy-2',4'-dimethyldiphenylamin (4, Eintrag 13). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 ergab 228 mg (94%) eines weißen Feststoffs: Schmp. 90-91,5 °C;
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,16 (s, 1H); 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,05 (dd, J = 7,66, 2,2 Hz, 1H); 6,93-6,84 (m, 3H); 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 5,86 (s, 1H); 3,93 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,26 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 148,2; 140,8; 136,5; 134,2; 130,9; 126,1; 123,1; 121,0; 120,4; 119,3; 114,6; 110,5; 55,8; 21,4; 17,7;
    IR (pur, cm–1) 3411, 3062, 3045, 3006, 2964, 2933, 2919, 2856, 2836, 1598, 1576, 1521, 1501, 1449, 1412, 1341, 1293, 1243, 1220, 1179, 1115, 1048, 1030, 1000, 886, 809, 772, 741, 708.
    Anal. ber. für C15H17NO: C 79,26; H 7,54. Gefunden: C 79,18; H 7,56.
  • N-Benzyl-2,5-xyliden (4, Eintrag 14). Die im 2 mmol-Maßstab durchgeführte allgemeine Vorgehensweise ergab 387 mg (92%) eines farblosen Öls. NMR-Daten siehe oben.
  • N-(2,5-Dimethylphenyl)aminoacetaldehyd-Diethylacetal (4, Eintrag 15). Die im 2 mmol-Maßstab durchgeführte allgemeine Vorgehensweise ergab 474 mg (100%) eines farblosen Öls.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,93 (d, 1H, J = 7,4 Hz); 6,48 (d, 1H, J = 7,4 Hz); 6,45 (s, 1H); 4,74 (t, 1H, J = 5,8 Hz); 3,80-3,52 (m, 5H); 3,28 (d, 2H, J = 5,7 Hz); 2,28 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 1,25 (t, 6H, J = 7,0 Hz);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 145,8; 136,8; 130,1; 119,4; 118,0; 111,1; 101,0; 62,4; 46,4; 21,8; 17,2; 15,6.
    IR (pur, cm–1) 3421, 1522, 1125, 1059, 793.
  • N-p-Anisidylpyrrolidin (5, Eintrag 16). Die allgemeine Vorgehensweise ergab 159 mg (90%) eines weißen Feststoffs, Schmp. 40-41 °C (Lit. Schmp. 40-41 °C)22.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,84 (d, 2H, J = 9,1 Hz); 6,53 (d, 2H, J = 9,0 Hz); 3,76 (s, 3H); 3,28-3,20 (m, 4H); 2,02-1,90 (m, 4H).
  • 4-[2-(p-Anisidyl)ethyl]morpholin (5, Eintrag 17). Die im 2 mmol-Maßstab durchgeführte allgemeine Vorgehensweise ergab 420 mg (89%) eines blassgelben Öls.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,79 (d-artig; 2H, J = 9,0 Hz); 6,61 (m, 2H, J = 9,0 Hz); 4,04 (br s, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,72 (m, 4H, J = 4,5 Hz); 3,12 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 2,62 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 2,47 (m, 4H, J = 4,5 Hz);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 152,3; 142,9; 115,1; 114,4; 67,1; 56,0; 57,5; 53,6; 41,1;
    IR (pur, cm–1) 3367, 2950, 1235, 1115, 1036.
    Anal. ber. für C13H2ON2O2: C 66,07; H 8,53. Gefunden: C 65,87; H 8,62.
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-4-methylpiperazin (5, Eintrag 18). Die im 2 mmol-Maßstab unter Verwendung von Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß) durchgeführte allgemeine Vorgehensweise ergab 341 mg (83%) eines gelben Feststoffs, Schmp. 67-68 °C (Lit. Schmp. 67-70 °C):
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6,90 (m, 2H, J = 9,1 Hz); 6,83 (m, 2H, J = 9,1 Hz); 3,75 (s, 3H); 3,10 (m, 4H, J = 4,9 Hz); 2,56 (m, 4H, J = 4,9 Hz); 2,34 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 153,8; 145,7; 118,2; 114,4; 55,6; 55,4; 50,7; 46,3;
    IR (pur, cm–1) 1509, 1246, 1223, 1036, 832.
  • 4,4'-Dimethoxydiphenylamin (5, Eintrag 19). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 ergab 217 mg (95%) eines blassgelben Feststoffs: Schmp. 99,5-101,5 °C (Lit. 101-103 °C);
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 4H); 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 4H); 5,32 (s, 1H); 3,80 (s, 6H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 154,4; 138,1; 119,7; 114,9; 55,8;
    IR (pur, cm–1) 3421, 3031, 3014, 2958, 2939, 2916, 2840, 1513, 1466, 1441, 1299, 1248, 1218, 1179, 1115, 1030, 830, 818, 762, 708.
    Anal. ber. für C14H15NO2: C 73,34; H 6,59. Gefunden: C 73,51; H 6,74.
  • Benzophenon-N-(2-methoxyphenyl)hydrazon (5, Eintrag 20). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 ergab 278 mg (92%) eines blassgelben Feststoffs: Schmp. 101,5-102,5 °C (Lit. 101 °C);
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H); 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,66-7,50 (m, 5H); 7,40-7,30 (m, 5H); 7,01 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H); 6,85-6,77 (m, 2H); 3,59 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 145,6; 145,0; 138,8; 134,4; 133,2; 129,7; 129,3; 129,2; 128,3; 128,1; 126,7; 121,7; 119,3; 112,5; 110,2; 55,7;
    IR (pur, cm–1) 3342, 3060, 3010, 2970, 2945, 2840, 1602, 1561, 1511, 1494, 1457, 1441, 1432, 1322, 1256, 1218, 1181, 1127, 1025, 917, 766, 743, 702.
    Anal. ber. für C20H18N2O: C 79,44; H 6,00. Gefunden: C 79,48; H 6,09.
  • N-(2-Methoxyphenyl)benzylamin (5, Eintrag 21) Die im 2 mmol-Maßstab durchgeführte allgemeine Vorgehensweise ergab 423 mg (99%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl. NMR-Daten siehe oben.
  • N-(2-Methoxyphenyl)pyrrolidin (5, Eintrag 22) Die im 2 mmol-Maßstab durchgeführte allgemeine Vorgehensweise ergab 314 mg (89%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,91-6,77 (m, 4H); 3,84 (s, 3H); 3,35-3,25 (m, 4H); 1,95-1,85 (m, 4H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 150,4; 139,9; 121,0; 119,6; 115,4; 111,6; 55,5; 50,4; 24,6;
    IR (pur, cm–1) 2960, 1596, 1503, 1229, 735.
    Anal. ber. für C11H15NO: C 74,54; H 8,53. Gefunden: C 74,63; H 8,46.
  • N-(p-Tolyl)-3,5-dimethoxyanilin (5, Eintrag 23) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 ergab 228 mg (94%) eines weißen Feststoffs: Schmp. 66,5-67,5 °C;
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 6,20 (d, J = 2,1 Hz, 2H); 6,05 (t, J = 2,2 Hz, 1H); 5,64 (s, 1H); 3,77 (s, 6H); 2,33 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 161,8; 146,3; 139,9; 131,6; 130,0; 120,0; 95,1; 92,5; 55,4; 20,9;
    IR (pur, cm–1) 3367, 3012, 2966, 2937, 2840, 1594, 1513, 1478, 1459, 1254, 1200, 1189, 1165, 1144, 1057, 924, 822, 810, 770, 720, 683.
    Anal. ber. für C15H17NO2: C 74,05; H 7,04. Gefunden: C 74,06; H 7,23.
  • N-Benzhydriliden-3,5-dimethoxyanilin (5, Eintrag 24) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 (1 Mol-% Pd) und Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß) ergab 316 mg (100%) eines blassgelben Feststoffs, Schmp. 101-102 °C:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,76-7,71 (m, 2H); 7,49-7,12 (m, 8H); 6,06 (t, 1H, J = 2,1); 5,91 (d, 2H, J = 2,1 Hz); 3,62 (s, 6H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 168,5; 160,8; 153,14; 139,6; 136,3; 130,9; 129,5; 129,4; 128,8; 128,3; 128,1; 99,4; 96,1; 55,4;
    IR (pur, cm–1) 1594, 1208, 1154, 1123, 704.
    Anal. ber. für C21H19NO2: C 79,47; H 6,03. Gefunden: C 79,61; H 6,19.
  • N-(2,6-Dimethylphenyl)morpholin (5, Eintrag 25) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß) und einer Reaktionstemperatur von 110 °C ergab 162 mg (86%) eines weißen Feststoffs, Schmp. 86-87 °C:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,01-6,92 (m, 3H); 3,79 (m, 4H, J = 4,5 Hz); 3,08 (m, 4H, J = 4,5 Hz); 2,34 (s, 6H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 148,1; 137,1; 129,2; 125,5; 68,3; 50,2; 19,8;
    IR (pur, cm–1) 1260, 1109, 939, 843, 782.
    Anal. ber. für C12H17NO: C 75,36; H 8,96. Gefunden: C 75,35; H 9,26.
  • N-(2,6-Dimethylphenyl)benzylamin (5, Eintrag 26) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von 1,5 Äquiv. Benzylamin ergab 183 mg (87%) eines farblosen Öls:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,39-7,22 (m, 5H); 7,02 (m, 2H, J = 7,4 Hz); 6,85 (m, 1H, J = 7,4 Hz); 4,17 (s, 2H); 3,20 (br s, 1H); 2,27 (s, 6H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 146,0; 140,5; 129,9; 128,9; 128,7; 128,1; 127,4; 122,3; 53,0; 18,7;
    IR (pur, cm–1) 3361, 3029, 2941, 1218, 1096.
  • 2,6-Diisopropyl-2',6'-dimethyldiphenylamin (5, Eintrag 27). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 (4 Mol-% Pd) ergab 212 mg (75%) eines weißen Feststoffs: Schmp. 40,5-44 °C;
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,16-7,11 (m, 3H); 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 6,74 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 4,81 (s, 1H); 3,17 (sept, 6,8 Hz, 1H); 2,00 (s, 6H); 1,15 (s, 6H); 1,12 (s, 6H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 144,4; 143,3; 139,0; 129,7; 125,8; 125,0; 123,4; 119,8; 28,3; 23,7; 19,6;
    IR (pur, cm–1) 3421, 3064, 3041, 3027, 2958, 2925, 2867, 1590, 1470, 1447, 1378, 1362, 1333, 1275, 1225, 1098, 1179, 1162, 1057, 1034, 990, 938, 920, 888, 793, 768, 737, 695, 683.
    Anal. ber. für C20H27N: C 85,35; H 9,67. Gefunden: C 85,11; H 9,56.
  • Beispiel 61
  • Katalytische Aminierung von Chlorpyridinen bei 80 bis 110 °C
  • Allgemeine Vorgehensweise. Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit Palladiumacetat (0,5 Mol-%), 3 (nicht erfindungsgemäß; 1,0 Mol-%), NaOtBu (1,4 Äquiv.) gefüllt und evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen und Toluol (2 mL/mmol Halogenid), das Arylhalogenid (1,0 Äquiv.) und das Amin (1,2 Äquiv.) wurden durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde gegen einen Teflon-Schraubdeckel ausgetauscht, der Kolben wurde verschlossen und das Gemisch wurde bei 80 °C unter Rühren erhitzt, bis das Ausgangsarylhalogenid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, mit Ether (30 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • Figure 01520001
  • N-Benzyl-2-aminopyridin (7, Eintrag 1). Die im 2 mmol-Maßstab unter Verwendung einer Reaktionstemperatur von 100 °C durchgeführte allgemeine Vorgehensweise ergab 358 mg (100%) eines weißen Feststoffs, Schmp. 93-94 °C, von dem bestimmt wurde, dass er ein 9/1-Gemisch (nach 1H-NMR) aus der Titelverbindung und Bis(2-pyridyl)benzylamin war. Die Daten sind für die Titelverbindung angegeben:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8,07 (ddd, 1H, J = 5,0, 1,8, 0,8 Hz); 7,40-7,23 (m, 6H); 6,56 (ddd, 1H, J = 7,1, 5,0, 0,9 Hz); 6,35 (ddd, 1H, J = 8,4, 0,9, 0,8 Hz); 5,07 (br s, 1H); 4,48 (d, 2H, J = 5,8 Hz);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 158,7; 148,3; 139,3; 137,6; 128,7; 127,5; 127,3; 113,2; 106,9; 46,5;
    IR (pur, cm–1) 3222, 1598, 1441, 770, 748, 699.
  • N-(2-Pyridyl)morpholin (7, Eintrag 2) Die im 2 mmol-Maßstab unter Verwendung einer Reaktionstemperatur von 100 °C und von Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß) durchgeführte allgemeine Vorgehensweise ergab 319 mg (97%) eines blassgelben Öls:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8,20 (ddd, 1H, J = 5,0, 2,0, 0,9 Hz); 7,49 (ddd, 1H, J = 8,6, 7,1, 2,0 Hz); 6,66 (ddd; 1H, J = 5,0, 2,0, 0,9 Hz); 6,63 (ddd, 1H, J = 8,6, 0,9, 0,9 Hz); 3,82 (m, 4H, J = 4,9 Hz); 3,49 (m, 4H, J = 4,9 Hz);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 158,8; 148,0; 137,6; 113,9; 107,0; 66,9; 45,7;
    IR (pur, cm–1) 2964, 2858, 1256, 1121, 952, 944.
  • N-Methyl-N-(3-pyridyl)anilin (7, Eintrag 3) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von 1 Mol-% Pd(OAc)2, Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß) und einer Reaktionstemperatur von 110 °C ergab 178 mg (97%) eines blassgelben Öls:
    1H NMR (300 MHz; CDCl3) 8,31 (d, 1H, J = 2,8 Hz). 8,12 (dd, 1H, J = 4,6, 1,5 Hz); 7,33-7,02 (m, 7H); 3,31 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 143,2; 140,4; 136,5; 135,9; 125,0; 120,1; 118,8; 118,6; 117,7; 37,5;
    IR (pur, cm–1) 3035, 1582, 1345, 1256, 1133.
  • N-Methyl-N-(3-pyridyl)anilin (7, Eintrag 3) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von 1 Mol-% Pd(OAc)2, Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß) und einer Reaktionstemperatur von 110 °C ergab 176 mg (96%) eines blassgelben Öls.
  • N-Benzyl-3-aminopyridin (7, Eintrag 4) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von 1 Mol-% Pd(OAc)2 und einer Reaktionstemperatur von 110 °C ergab 161 mg (88%) eines blassgrünen Feststoffs, Schmp. 87-88 °C (Lit. Schmp. 88-89 °C):
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8,07 (dd, 1H, J = 3,0, 0,6 Hz); 7,96 (dd, 1H, J = 4,6, 1,5 Hz); 7,38-7,26 (m, 5H); 7,06 (ddd, 1H, J = 8,4, 4,6, 0,6 Hz); 6,87 (ddd, 1H, J = 8,4, 3,0, 1,5 Hz); 4,22 (br s, 1H); 4,33 (s, 2H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 144,1; 138,9; 138,6; 136,2; 128,8; 127,52; 127,46; 123,8; 118,6; 47,9;
    IR (pur, cm–1) 3261, 1590, 1578, 1328, 712.
  • N-Hexyl-3-aminopyridin (7, Eintrag 5) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von 3 Äquiv. Hexylamin, 1 Mol-% Pd(OAc)2, Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß) und einer Reaktionstemperatur von 100 °C ergab 134 mg (75%) eines weißen Feststoffs, Schmp. 57-58 °C:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8,01 (d, 1H, J = 2,8 Hz); 7,93 (dd, 1H, J = 4,6, 1,0 Hz); 7,06 (dd, 1H, J = 8,3, 4,6 Hz); 6,84 (ddd, 1H, J = 8,3, 2,8, 1,0 Hz); 3,80 (br s, 1H); 3,10 (t, 2H, J = 6,9 Hz); 1,62 (tt, 2H, 6,9, 6,9 Hz); 1,46-1,26 (m, 6H); 0,90 (t, 3H, J = 6,0 Hz);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 144,5; 138,4; 136,0; 123,8; 118,3; 43,7; 31,8; 29,5; 26,9; 22,8; 14,2;
    FT-IR (pur, cm–1) 3251, 1584, 1418, 789, 704.
  • N-(3-Pyridyl)morpholin (7, Eintrag 6) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von 1 Mol-% Pd(OAc)2 und einer Reaktionstemperatur von 110 °C ergab 116 mg (71%) eines blassgelben Öls:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8,31 (dd, 1H, J = 2,1, 1,5 Hz); 8,13 (dd, 1H, J = 3,3, 2,4 Hz); 7,20-7,17 (m, 2H); 3,87 (m, 4H, J = 4,9 Hz); 3,18 (m, 4H, J = 4,9 Hz);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 146,9; 141,1; 138,3; 123,5; 122,1; 66,7; 48,6;
    IR (pur, cm–1) 2856, 1582, 1246, 1123, 930.
  • N,N-Dibutyl-3-aminopyridin (7, Eintrag 7) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von 1 Mol-% Pd(OAc)2, Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß) und einer Reaktionstemperatur von 110 °C ergab 171 mg (83%) eines blassgelben Öls:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz); 7,87 (dd, 1H, J = 4,6, 1,2 Hz); 7,08 (dd, 1H, J = 8,5, 4,6 Hz); 6,88 (ddd, 1H, J = 8,5, 3,0, 1,2 Hz); 3,26 (t, 4H, J = 7,5 Hz); 1,56 (m, 4H); 1,32 (qt, 4H, J = 7,3, 7,3 Hz); 0,95 (t, 6H, J = 7,3 Hz);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 143,9; 136,5; 134,5; 123,6; 117,7; 50,6; 29,3; 20,4; 14,2;
    IR (pur, cm–1) 2962, 2935, 2873, 1584, 1225, 1181.
  • Beispiel 62
  • Katalytische Aminierung von Arylbromiden bei 80 bis 110 °C
  • Allgemeine Vorgehensweise. Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit Palladiumacetat (0,5 Mol-%), 3 (nicht erfindungsgemäß; 1,0 Mol-%), NaOtBu (1,4 Äquiv.) gefüllt und evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen und Toluol (2 mL/mmol Halogenid), das Arylhalogenid (1,0 Äquiv.) und das Amin (1,2 Äquiv.) wurden durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde gegen einen Teflon-Schraubdeckel ausgetauscht, der Kolben wurde verschlossen und das Gemisch wurde bei 80 °C unter Rühren erhitzt, bis das Ausgangsarylhalogenid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, mit Ether (30 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • Figure 01550001
  • N-(4-Methylphenyl)morpholin (9, Eintrag 1) Die im 2 mmol-Maßstab durchgeführte allgemeine Vorgehensweise ergab 329 mg (93%) eines weißen Feststoffs. NMR-Daten siehe oben.
  • 4-Methoxy-4'-(dimethylamino)diphenylamin (9, Eintrag 2) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 ergab 229 mg (95%) eines blassgelben Feststoffs. Schmp. 77-78 °C (Lit. 78 °C);
    1H NMR (300 MHz, (C6D6) δ 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 6,64 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 4,78 (s, 1H); 3,37 (s, 3H); 2,57 (s, 6H);
    13C NMR (75 MHz; C6D6) δ 154,6; 147,2; 140,1; 135,6; 121,8; 118,9; 115,4; 115,1; 55,6; 41,6;
    IR (pur, cm–1) 3273, 3039, 3013, 2966, 2954, 2879, 2832, 2792, 1507, 1476, 1457, 1437, 1304, 1295, 1252, 1237, 1208, 1169, 1129, 1034, 938, 818, 797, 762, 731.
    Anal. ber. für C15H18N2O: C 74,35; H 7,49. Gefunden: C 74,23; H 7,47.
  • N-(p-Tolyl)-p-anisidin (9, Eintrag 3) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 ergab 194 mg (91%) eines blassgelben Feststoffs: Schmp. 81-93 °C (Lit. 82-83 °C);
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,42 (s, 1H); 3,81 (s, 3H); 2,29 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 155,0; 142,5; 136,8; 130,0; 129,5; 121,3; 116,7; 114,8; 55,8; 20,8;
    IR (pur, cm–1) 3415, 3026, 3014, 2952, 2911, 2858, 2836, 1613, 1582, 1515, 1466, 1316, 1295, 1241, 1225, 1179, 1125, 1105, 1032, 812, 768, 704.
    Anal. ber. für C14H15NO: C 78,84; H 7,09. Gefunden: C 78,78; H 7,02.
  • N-Ethyl-N-(3,5-dimethylphenyl)anilin (9, Eintrag 4) Die allgemeine Vorgehensweise ergab 188 mg (84%) eines blassgelben Öls:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,29 (dd, J = 8,8, 8,5 Hz, 2H); 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,92 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 6,67 (s, 2H); 6,65 (s, 1H); 3,77 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 2,28 (s, 6H); 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 148,1; 147,8; 139,0; 129,3; 123,6; 120,6; 120,3; 119,6; 46,6; 21,7; 13,0;
    IR (pur, cm–1) 3035, 2972, 2917, 2869, 1590, 1495, 1470, 1370, 1351, 1289, 1268, 1250, 1191, 1129, 1106, 1071, 1032, 992, 847, 824, 809, 749, 693.
    Anal. ber. für C16H19N: C 85,28; H 8,50. Gefunden: C 84,99; H 8,69.
  • N-Benzyl-3,5-xyliden (9, Eintrag 5). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und 1,5 Äquiv. Benzylamin ergab 174 mg (82%) eines farblosen Öls.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,25 (m, 5H); 6,39 (s, 1H); 6,29 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 3,89 (s, br, 1H); 2,23 (s, 6H).
  • N-Mesityl-3,4-(methylendioxy)anilin (9, Eintrag 6) Die allgemeine Vorgehensweise ergab 245 mg (96%) eines blassgelben Feststoffs: Schmp. 104,5-106,5 °C (Lit. 77-79 °C).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,96 (s, 2H); 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 5,97 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H); 5,87 (s, 2H); 4,98 (s, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,21 (s, 6H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 148,5; 142,5; 140,1; 136,4; 135,7; 135,3; 129,4; 108,7; 105,4; 100,8; 96,5; 21,1; 18,4;
    IR (pur, cm–1) 3369, 2953, 2917, 2885, 2856, 1632, 1615, 1497, 1482, 1245, 1227, 1194, 1038, 944, 932, 859, 822, 795.
    Anal. ber. für C16H17NO2: C 75,27; H 6,71. Gefunden: C 75,20; H 6,76.
  • N-(3-Carbomethoxyphenyl)morpholin (9, Eintrag 7). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3, Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß) und einer Reaktionstemperatur von 100 °C ergab 193 mg (87%) eines blassgelben Öls. NMR-Daten siehe oben.
  • N-(4-t-Butylphenyl)piperidin (9, Eintrag 8). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß) ergab 185 mg (85%) eines weißen Feststoffs:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,26 (d, 2H, J = 9,8 Hz); 6,89 (d, 2H, J = 9,7 Hz); 3,11 (t, 4H, J = 5,5 Hz); 1,75-1,67 (m, 4H); 1,60-1,50 (m, 2H); 1,29 (s, 9H).
  • N,N-Dibutyl-4-t-butylanilin (9, Eintrag 9). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß) ergab 222 mg (85%) eines farblosen Öls:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,21 (d, 2H, J = 9,0 Hz); 6,59 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 3,23 (t, 4H, J = 7,8 Hz); 1,62-1,50 (m, 4H); 1,41-1,28 (m, 4H); 1,28 (s, 9H); 0,94 (t, 6H, J = 7,5 Hz).
  • N,N-Dibutyl-4-t-butylanilin (9, Eintrag 9). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und Ligand 5 (nicht erfindungsgemäß) ergab 237 mg (91%) eines farblosen Öls: NMR-Daten siehe oben.
  • N-Methyl-N-phenyl-2,5-xyliden (9, Eintrag 10). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß) ergab 159 mg (75%) eines farblosen Öls: NMR-Daten siehe oben.
  • Beispiel 63
  • Katalytische Aminierung von Aryltriflaten bei 80 bis 110 °C
  • Allgemeine Vorgehensweise. Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit Palladiumacetat (0,5 Mol-%), 3 (nicht erfindungsgemäß; 1,0 Mol-%), NaOtBu (1,4 Äquiv.) gefüllt und evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen und Toluol (2 mL/mmol Halogenid), das Arylhalogenid (1,0 Äquiv.) und das Amin (1,2 Äquiv.) wurden durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde gegen einen Teflon-Schraubdeckel ausgetauscht, der Kolben wurde verschlossen und das Gemisch wurde bei 80 °C unter Rühren erhitzt, bis das Ausgangsarylhalogenid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, mit Ether (30 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • Figure 01580001
  • Die Verbindungen 2 bis 6 sind nicht erfindungsgemäße Liganden.
  • N-(4-t-Butylphenyl)morpholin (11, Eintrag 1) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von K3PO4 als Base, 1 Mol-% Pd(OAc)2, THF als Lösungsmittel und einer Reaktionstemperatur von 65 °C ergab 201 mg (92%) eines weißen Feststoffs:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 7,30 (d, 2H, J = 8,9 Hz); 6,87 (d, 2H, J = 8,9 Hz); 3,86 (t, 4H, J = 4,7 Hz); 3,14 (t, 4H, J = 4,9 Hz); 1,30 (s, 9H).
  • N-(4-t-Butylphenyl)-p-anisidin (11, Eintrag 2) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von K3PO4 als Base, 0,5 Mol-% Pd2(dba)3 und DME als Lösungsmittel ergab 221 mg (87%) eines blassgelben Feststoffs, Schmp. xx °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,20 (m, 2H); 7,10-6,75 (m, 6H); 5,50 (s, br, 1H); 3,20 (s, 3H); 1,29 (s, 9H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 154,8; 142,6; 142,4; 136,6; 126,0; 121,3; 115,7; 114,6; 55,5; 34,0; 31,5.
  • N-(4-t-Butylphenyl)benzylamin (11, Eintrag 3) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von 1 Mol-% Pd(OAc)2 und 1,5 Äquiv. Benzylamin ergab 163 mg (68%) eines farblosen Öls.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,26 (m, 5H); 7,20 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 6,60 (d, 2H, J = 6,5 Hz); 4,31 (s, 2H); 3,95 (s, br, 1H); 1,27 (s, 9H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 145,8; 140,3; 139,6; 128,6; 127,5; 127,1; 126,0; 112,5; 48,6; 33,8; 31,5.
  • N,N-Dibutyl-p-t-butylanilin (11, Eintrag 4) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von 1 Mol-% Pd(OAc)2 und 2 Mol-% 4 (nicht erfindungsgemäß) ergab 185 mg (71%) eines farblosen Öls. NMR-Daten siehe oben.
  • N-(4-Nitrophenyl)-p-anisidin (11, Eintrag 5) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von K3PO4 als Base, 0,5 Mol-% Pd2(dba)3 und DME als Lösungsmittel (das Material wurde durch Kristallisation aus Ethanol anstatt durch Flashchromatographie gereinigt) ergab 183 mg (75%) eines gelben Feststoffs. NMR-Daten siehe oben.
  • N-(3,4-Dimethylphenyl)pyrrolidin (11, Eintrag 6) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von K3PO4 als Base, 0,5 Mol-% Pd2(dba)3, Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß) und DME als Lösungsmittel ergab 155 mg (89%) eines farblosen Öls.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 6,40-6,33 (m, 2H); 3,26-3,21 (m, 4H); 2,23 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,00-1,94 (m, 4H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 146,6; 137,0; 130,1; 113,3; 109,2; 47,8; 25,4; 20,2; 18,6.
  • 2-Methoxy-4'-cyanodiphenylamin (11, Eintrag 7) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von K3PO4 als Base, Pd2(dba)3 und THF als Lösungsmittel (das Material wurde durch Umkristallisation aus Ethanol/Hexanen anstatt durch Chromatographie gereinigt) ergab 194 mg (87%) eines blassgelben Feststoffs: Schmp. 108-109 °C;
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,08-6,94 (m, 5H); 6,38 (s, 1H); 3,19 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 150,2; 147,6; 133,8; 129,7; 123,4; 120,9; 120,1; 118,9; 115,6; 111,2; 101,8; 55,8;
    IR (pur, cm–1) 3321, 3045, 3002, 2968, 2929, 2831, 2217, 1611, 1598, 1522, 1507, 1488, 1459, 1341, 1328, 1295, 1248, 1175, 1111, 1028, 830, 820, 741.
    Anal. ber. für C14H12N2O: C 74,98; H 5,39. Gefunden: C 74,95; H 5,32.
  • N-(4-Acetylphenyl)-m-toluidin (11, Eintrag 8) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von K3PO4 als Base, 0,5 Mol-% Pd2(dba)3 und DME als Lösungsmittel ergab 211 mg (94%) eines gelben Feststoffs, Schmp. xx °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, 2H, J = 6,9 Hz); 7,23 (t, 1H, J = 6,6 Hz); 6,97-6,87 (m, 4H); 6,11 (s, 1H); 2,53 (s, 3H); 2,35 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 196,4; 148,5; 140,5; 139,4; 130,6; 129,2; 128,7; 124,1; 121,3; 117,7; 114,3; 26,1; 21,4.
  • N-(4-Nitrophenyl)piperidin (11, Eintrag 9) Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von K3PO4 als Base, 0,5 Mol-% Pd2(dba)3 und DME als Lösungsmittel ergab 168 mg (82%) eines gelben Feststoffs.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, 2H, J = 9,3 Hz); 6,79 (d, 2H, J = 9,9 Hz); 3,50 (m, 4H); 1,75-1,65 (m, 6H).
  • Beispiel 64 Katalytische Aminierung von Arylchloriden bei geringen Katalysatorbeladungen
    Figure 01600001
  • Die Verbindungen 3 und 4 sind nicht erfindungsgemäße Liganden.
  • N-Methyl-N-phenyl-p-toluidin (6, Eintrag 1) Ein ofengetrockneter Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit NaOtBu (270 mg, 2,8 mmol) befüllt, dann evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (1 mL), 4-Chlortoluol (0,24 mL, 2,0 mmol) und N-Methylanilin (0,26 mL, 2,4 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Ein anderer Kolben wurde mit Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol) und Ligand 3 (nicht erfindungsgemäß; 12,0 mg, 0,04 mmol) befüllt und wurde mit Argon gespült. Toluol (4 mL) wurde zugegeben, das Gemisch wurde 1 Minute bei RT gerührt, dann wurden 200 μL dieser Lösung (0,05 Mol-% Pd, 0,1 Mol-% Ligand 3) zu dem Schlenk-Kolben gegeben, gefolgt von zusätzlichem Toluol (1 mL). Das Septum wurde entfernt; der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 2 min bei RT gerührt, dann unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether verdünnt und durch Celite filtriert. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 378 mg (96%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergaben. NMR-Daten siehe oben.
  • N-(4-Methylphenyl)morpholin (6, Eintrag 2) Ein ofengetrockneter Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit NaOtBu (270 mg, 2,8 mmol) befüllt, dann evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (1 mL), 4-Chlortoluol (0,24 mL, 2,0 mmol) und Morpholin (0,20 mL, 2,4 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Ein anderer Kolben wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol) und Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß; 7,0 mg, 0,02 mmol) befüllt und wurde mit Argon gespült. THF (4 mL) wurde zugegeben, das Gemisch wurde 1 Minute bei RT gerührt, dann wurden 100 μL dieser Lösung (0,05 Mol-% Pd, 0,1 Mol-% Ligand 4) zu dem Schlenk-Kolben gegeben, gefolgt von zusätzlichem Toluol (1 mL). Das Septum wurde entfernt; der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 2 min bei RT gerührt, dann unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether verdünnt und durch Celite filtriert. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 311 mg (88%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben. NMR-Daten siehe oben.
  • N-Methyl-N-phenyl-2,5-xyliden (6, Eintrag 3) Ein ofengetrockneter Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit NaOtBu (270 mg, 2,8 mmol) befüllt, dann evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (1 mL), 2-Chlor-p-xylol (0,24 mL, 2,0 mmol) und N-Methylanilin (0,26 mL, 2,4 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Ein anderer Kolben wurde mit Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol) und Ligand 3 (nicht erfindungsgemäß; 12,0 mg, 0,04 mmol) befüllt und wurde mit Argon gespült. Toluol (4 mL) wurde zugegeben, das Gemisch wurde 1 Minute bei RT gerührt, dann wurden 200 μL dieser Lösung (0,05 Mol-% Pd, 0,1 Mol-% Ligand 3) zu dem Schlenk-Kolben gegeben, gefolgt von zusätzlichem Toluol (1 mL). Das Septum wurde entfernt; der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 2 min bei RT gerührt, dann unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether verdünnt und durch Celite filtriert. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 391 mg (93%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergaben. NMR-Daten siehe oben.
  • 2-Methoxy-2',4'-dimethyldiphenylamin (6, Eintrag 4). Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr, das mit einem Teflon-Schraubdeckel ausgerüstet war, wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Deckel wurde entfernt und das Rohr wurde mit Natrium-tert-butoxid (1,35 g, 14,0 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (2,3 mg, 0,0025 mmol, 0,05 Mol-% Pd) und 3 (nicht erfindungsgemäß; 3,0 mg, 0,010 mmol, 0,10 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Teflon-Schraubdeckel verschlossen, evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Schraubdeckel wurde gegen ein Kautschukseptum ausgetauscht und o-Anisidin (1,35 mL, 12,0 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben, gefolgt von 2-Chlor-p-xylol (1,34 mL, 10,0 mmol) und Toluol (5 mL). Das Rohr wurde drei Minuten mit Argon gespült, dann wurde das Septum gegen den Teflon-Schraubdeckel ausgetauscht; das Rohr wurde verschlossen und der Inhalt wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt. Analyse durch Gaschromatographie zeigte nach 14 h den vollständigen Verbrauch des Arylchlorids an. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether (50 mL) verdünnt und mit einer 1 M wässrigen Lösung von Phosphorsäure (50 mL), gefolgt von Wasser (50 mL) gewaschen. Die resultierende Lösung wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung als weiße Kristalle 2,20 g (97%) ergab. NMR-Daten siehe oben.
  • Beispiel 65
  • Katalytische Aminierung von funktionalisierten Arylhalogeniden
  • Allgemeine Vorgehensweise. Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol), 3 (nicht erfindungsgemäß; 4,5 mg, 0,015 mmol), K3PO4 (297 mg, 1,4 mmol) befüllt. Der Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum verschlossen. DME (2 mL), das Arylhalogenid (1,0 mmol) und das Amin (1,2 mmol) wurden durch das Septum zugegeben, das Septum wurde entfernt und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, was durch GC-Analyse beurteilt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1/1 Ether/Ethylacetat (40 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • Figure 01620001
  • Die Verbindungen 2 bis 4 sind nicht erfindungsgemäße Liganden.
  • N-(3-Cyanophenyl)benzylamin (8, Eintrag 1). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von 2 Mol-% Pd(OAc)2, 4 Mol-% 4 (nicht erfindungsgemäß) und einer Reaktionstemperatur von 100 °C ergab 163 mg (78%) eines weißen Feststoffs, Schmp. 69-70 °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,40-7,14 (m, 6H); 6,97 (ddd, 1H, 7,5, 1,4, 1,0 Hz); 6,83-6,78 (m, 2H); 4,37 (br s, 1H); 4,33 (s, 2H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 148,4; 138,3; 129,9; 128,9; 127,6; 127,4; 120,8; 119,6; 117,3; 115,1; 112,9; 47,8;
    FT-IR (pur) 3386, 2229, 1600, 776, 691 cm–1.
    Anal. ber. für C14H12N2: C 80,74; H 5,81. Gefunden: C 80,89; H 5,66.
  • N-(3-Cyanophenyl)pyrrolidin (8, Eintrag 2). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß) ergab 144 mg (84%) eines blassgelben Feststoffs, Schmp. 85-86 °C:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,22 (ddd, 1H, J = 7,5, 7,5, 2,1 Hz); 6,84 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 6,67-6,64 (m, 2H); 3,29-3,24 (m, 4H); 2,05-2,01 (m, 4H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 147,7; 129,8; 120,0; 118,6; 115,8; 114,3; 112,7; 47,7; 25,6;
    FT-IR (pur, cm–1) 2225, 1596, 1380, 731, 687.
  • N-(Diphenylmethylen)-4-nitroanilin (8, Eintrag 3). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3, Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß) und einer Reaktionstemperatur von 100 °C (das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Toluol/Ethanol statt durch Chromatographie gereinigt) ergab 249 mg (82%) eines blassgelben Feststoffs. Schmp. 157-159 °C (Lit. 156 °C);
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,77 (br s, 2H); 7,44 (br s, 2H); 7,32 (br s, 4H); 7,12 (br s, 2H); 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 169,8; 157,7; 143,5; 138,6; 135,4; 131,7; 129,8; 129,4; 128,5; 124,8; 121,1;
    IR (pur, cm–1) 3064, 2927, 2844, 1586, 1511, 1441, 1339, 1318, 1293, 1231, 1110, 959, 849, 785, 756, 706, 693, 666.
    Anal. ber. für C19H14N2O2: C 75,48; H 4,67. Gefunden: C 75,33; H 4,65.
  • 4-Methoxy-4'-nitrodiphenylamin (8, Eintrag 4). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und einer Reaktionstemperatur von 100 °C (das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Toluol/Ethanol statt durch Chromatographie gereinigt) ergab 222 mg (91%) eines orangen Feststoffs. Schmp. 152-152,5 °C (Lit. Schmp. 151 °C);
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 2H); 7,17 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 2H); 6,15 (s, 1H); 3,85 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 157,6; 151,9; 139,2.; 132,2; 126,5; 125,7; 115,1; 112,8; 55,7;
    IR (pur, cm–1) 3325, 3191, 3124, 3110, 3082, 3066, 3041, 3022, 2954, 2931, 2906, 2835, 1592, 1544, 1526, 1511, 1480, 1461, 1445, 1320, 1293, 1231, 1181, 1167, 1111, 1028, 1000, 830, 812, 801, 762, 749, 697, 675.
    Anal. ber. für C13H12N2O3: C 63,93; H 4,95. Gefunden: C 61,73; H 4,86.
  • 1-(3-Acetylphenyl)-4-methylpiperazin (8, Eintrag 5). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß) ergab 163 mg (75%) eines blassorangen Öls:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,52 (dd, 1H, J = 2,2, 1,5 Hz); 7,41 (ddd, 1H, J = 8,0, 1,5, 1,1 Hz); 7,33 (dd, 1H, J = 8,0, 8,0 Hz); 7,12 (ddd, 1H, J = 8,0, 2,2, 1,1 Hz); 3,27 (m, 4H, J = 4,8 Hz); 2,58 (m, 4H, J = 4,8 Hz); 2,58 (s, 3H); 2,36 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 198,6; 151,5; 138,0; 129,3; 120,6; 120,0; 27,0; 114,8; 55,2; 49,0; 46,3;
    IR (pur, cm–1) 1681, 1441, 1296, 1260, 687.
  • N-(3-Acetylphenyl)anilin (8, Eintrag 6). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß) ergab 174 mg (82%) eines gelben Feststoffs, Schmp. 91,5-92,5:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,62 (dd, 1H, J = 2,0, 1,4 Hz); 7,46 (ddd, 1H, J = 7,5, 1,4, 1,4 Hz); 7,34-7,22 (m, 4H); 7,11-7,05 (m, 2H); 6,97 (tt, 1H, J = 7,3, 1,1 Hz); 5,92 (br s, 1H); 2,56 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 198,3; 143,9; 142,4; 138,4; 129,6; 121,9; 121,6; 120,8; 118,6; 116,6; 27,0;
    IR (pur, cm–1) 3355, 1667, 1580, 1324, 687.
  • N-(3-Acetylphenyl)anilin (8, Eintrag 6). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß) ergab 179 mg (85%) eines gelben Feststoffs: NMR-Daten siehe oben.
  • N-(4-Acetylphenyl)morpholin (8, Eintrag 7). Die allgemeine Vorgehensweise ergab 187 mg (91%) eines blassgelben Feststoffs: Schmp. 96-97 °C (Lit. 97-98 °C);
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,89 (d, 2H, J = 9,1 Hz); 6,87 (d, 2H, J = 9,1 Hz); 3,86 (t, 4H, J = 4,8 Hz); 3,31 (t, 4H, J = 5,1 Hz); 2,54 (s, 3H).
  • N-(4-Acetylphenyl)-p-toluidin (8, Eintrag 8). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß) ergab 211 mg (94%) eines rosa Feststoffs, Schmp. 114-115 °C (Lit. Schmp. 115 °C):
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,83 (d, 2H, J = 9,0 Hz); 7,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,07 (m, 2H, J = 8,5 Hz); 6,91 (m, 2H, J = 9,0 Hz); 6,20 (br s, 1H); 2,51 (s, 3H); 2,33 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 196,5; 149,2; 137,9; 133,4; 130,8; 130,1; 128,5; 121,6; 113,9; 26,4; 21,1;
    FT-IR (pur, cm–1) 3325, 1648, 1563, 1277, 809.
  • N-(4-Carbomethoxyphenyl)morpholin (8, Eintrag 9). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß) ergab 198 mg (90%) eines blassgelben Feststoffs, Schmp. 162-163 °C: (Lit. Schmp. 152-154 °C)
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,94 (d, 2H, J = 9,1 Hz); 6,86 (d, 2H, J = 9,1 Hz); 3,87 (s, 3H); 3,87-3,84 (m, 4H); 3,30-3,25 (m, 4H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 167,0; 154,1; 131,2; 120,2; 113,4; 66,6; 51,7; 47,6;
    IR (pur, cm–1) 2970, 1700, 1115, 770.
    Anal. ber. für C12H15NO3: C 65,14; H 6,83. Gefunden: C 65,18; H 6,78.
  • N-(4-Cyanophenyl)hexylamin (8, Eintrag 10). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und einer Reaktionstemperatur von 110 °C ergab 153 mg (76%) eines blassgelben Feststoffs, Schmp. 36-37 °C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 7,38 (m, 2H, J = 8,3 Hz); 6,54 (m, 2H, J = 8,3 Hz); 4,29 (br s, 1H); 3,12 (tt, 2H, J = 7,2 Hz); 1,62 (tt, 2H, J = 7,2, 7,2 Hz); 1,44-1,28 (m, 6H); 0,90 (t, 3H, J = 6,7 Hz);
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3) 151,6; 133,7; 120,8; 112,1; 98,1; 43,4; 31,7; 29,3; 26,9; 22,8; 14,2;
    FT-IR (pur, cm–1) 3352, 2929, 2213, 1607, 1532, 1171.
  • N-(3-Carbomethoxyphenyl)morpholin (8, Eintrag 11). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß) und einer Reaktionstemperatur von 100 °C ergab 201 mg (91%) eines blassgelben Öls.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 7,58 (dd, 1H, J = 2,6, 1,5 Hz); 7,54 (ddd, 1H, 7,9, 1,5, 0,9 Hz); 7,33 (dd, 1H, J = 7,9, 7,9 Hz); 7,10 (ddd, 1H, J = 7,9, 2,6, 0,9 Hz); 3,90 (s, 3H); 3,97 (t-artig, 4H, J = 4,5 Hz); 3,20 (m, 4H, J = 4,5 Hz);
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3) 167,5; 151,4; 131,2; 129,3; 121,2; 120,2; 116,5; 67,0; 52,3; 49,3;
    IR (pur, cm–1) 1717, 1262, 1117, 998, 786.
  • N-(3-Carbomethoxyphenyl)-N-methylanilin (8, Eintrag 12). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß) und einer Reaktionstemperatur von 100 °C ergab 215 mg (89%) eines blassorangen Öls:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,64 (dd, 1H, J = 2,7, 1,2 Hz); 7,56 (ddd, 1H, J = 7,8, 2,7, 1,2 Hz); 7,35-7,25 (m, 3H); 7,13 (ddd, 1H, J = 7,2, 2,7, 1,2 Hz); 7,10-7,01 (m, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,34 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) 167,4; 149,3; 148,7; 131,3; 129,6; 129,1; 123,4; 122,9; 122,3; 121,5; 119,4; 52,2; 40,4;
    IR (pur, cm–1) 1723, 1592, 1289, 1262, 1111.
    Anal. ber. für C15H15NO2: C 74,67; H 6,27. Gefunden: C 74,65; H 6,13.
  • N-(3-Carbomethoxyphenyl)-N-methylanilin (8, Eintrag 12). Die allgemeine Vorgehensweise unter Verwendung von Pd2(dba)3 und Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß) und einer Reaktionstemperatur von 100 °C ergab 189 mg (78%) eines blassorangen Öls. NMR-Daten siehe oben.
  • Beispiel 66
  • Ein hochgradig aktiver Katalysator für die katalytische Aminierung und Suzuki-Kupplung von Arylchloriden bei Raumtemperatur
  • Gemische aus Palladiumacetat (1 bis 2 Mol-% Pd) und o-(Di-tert-butylphosphino)biphenyl (4; nicht erfindungsgemäß) katalysieren die Kreuzkupplung von Arylchloriden mit Aminen bei Raumtemperatur. Dieser Katalysator wirkt auch bei der Suzuki-Kupplung von Arylchloriden bei Raumtemperatur. Die Verwendung von 4 oder des verwandten Liganden o-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl (3; nicht erfindungsgemäß) gestattet die Suzuki-Kupplung bei sehr geringen Katalysatorbeladungen (0,000001 Mol-% bis 0,005 Mol-% Pd). Von der Effektivität dieser Liganden wird angenommen, dass sie auf eine einzigartige Kombination von sterischen und elektronischen Eigenschaften zurückzuführen ist, die den Schritt der oxidativen Addition stark beschleunigen, während Transmetallierung (oder Pd-N-Bindungsbildung) und reduktive Eliminierungsprozesse erleichtert werden.
  • Figure 01660001
  • Durch Palladium katalysierte Aminierungs-[1] und Suzuki-Kupplungsreaktionen[2] haben in vielen Bereichen der organischen Synthese weit verbreitete Anwendung gefunden. Diese Verfahren erlauben den Aufbau von sp2-sp2-C-C-Bindungen oder Aryl-C-N-Bindungen, die unter Verwendung klassischer Umwandlungen nicht einfach oder effizient gebildet werden können. Die meisten Vorgehensweisen, die üblicherweise für diese Verfahren verwendet werden, setzen Katalysatorsysteme auf Triarylphosphinbasis[1,2] ein. Während diese Katalysatoren einfach verfügbar sind, erfordern sie üblicherweise erhöhte Reaktionstemperaturen (üblicherweise 50 bis 100 °C), damit sie effizient wirken, und sie sind in der Regel gegenüber Arylchloridsubstraten[3-5] nicht reaktiv.
  • Wir haben kürzlich darüber berichtet, dass 2-Dicyclohexylphosphino-2'-dimethylaminobiphenyl (1; nicht erfindungsgemäß) (1) ein ausgezeichneter Ligand für durch Palladium katalysierte Kreuzkupplungsreaktion von Arylchloriden[6] ist. Auch wenn das Pd/1-Katalysatorsystem bei der Suzuki-Kupplung von sowohl elektronenreichen als auch elektronenarmen Arylchloridsubstraten[7] bei Raumtemperatur wirksam war, waren die katalytischen Aminierungen von Arylchloriden bei Raumtemperatur nicht effizient; lediglich das hochgradig aktivierte 4-Chlorbenzonitril wurde effektiv umgewandlet.
  • Nachfolgende Untersuchungen zeigten, dass das voluminöse Phosphin 2 ein effektiverer Ligand als 1 bei durch Palladium katalysierten Reaktionen zur C-O-Bindungsbildung war, vermutlich auf Grund seiner Fähigkeit, die Geschwindigkeit der reduktiven Eliminierung bei diesen Verfahren[5g,8] zu erhöhen. Weiterhin enthüllten Experimente, die entworfen waren, um zu bestimmen, ob die Aminogruppe an 2 für effektive Katalyse notwendig war, dass bei einigen Substratkombinationen der Desaminoligand 4 genau so effektiv war, was uns veranlasste, seine Verwendung in Aminierungsverfahren[9] zu überprüfen.
  • Figur 1
    Figure 01670001
  • Die Verbindungen 1 bis 4 sind nicht erfindungsgemäße Liganden.
  • Wie in Tabelle 1 aufgeführt, katalysierten Gemische aus Palladiumacetat und 4 effektiv die Aminierung einer Vielzahl von Arylchloridsubstraten bei Raumtemperatur, einschließlich von Substraten, die elektronenreich und/oder ortho-substituiert sind. Von sekundären Aminen wurde festgestellt, dass sie effektive Kupplungspartner sind, und primäre Amine wurden erfolgreich mit ortho-substituierten Arylhalogeniden aryliert. Reaktionen von primären Aminen mit Arylhalogeniden, denen ortho-Substituenten fehlen, liefen unter diesen Bedingungen[10] nicht vollständig ab und Substrate, die basenempfindliche funktionelle Gruppen enthalten, konnten auf Grund der Ineffektivität der Reaktionen bei Raumtemperatur in Gegenwart von schwächeren Basen als NaOtBu (z. B. K3PO4)[10] nicht umgewandelt werden.
  • In einigen wenigen Fällen wurden die katalytischen Aminierungsreaktionen von Arylchloriden unter Verwendung von geringen Katalysatorbeladungen mit 3 oder 4 als Ligand (0,05 Mol-% Pd) bei 100 °C (Tabelle 1, Einträge 1-2) bewirkt. Jedoch ist diese Vorschrift mit wenig Katalysator noch nicht allgemein anwendbar[10]; Anstrengungen, die Anzahl der Umsätze am Katalysator für einen größeren Satz von Substraten zu erhöhen, sind derzeit im Gange. Tabelle 1: Katalytische Aminierungen von Arylchloriden bei Raumtemperatur[a]
    Figure 01680001
    • [a] Reaktionsbedingungen: 1,0 Äquiv. Arylchlorid, 1,2 Äquiv. Amin, 1,4 Äquiv. NaOtBu, 1 bis 2 Mol-% Pd(OAc)2, 2 bis 4 Mol-% 4, Toluol (1 mL/mmol Halogenid), RT. Die Reaktionsdauern wurden nicht minimiert. Die Ausbeuten stehen für isolierte Ausbeuten (Mittelwert aus zwei oder mehreren Experimenten) von Verbindungen, die durch 1H-NMR- und GC-Analyse (bekannte Verbindungen) und Verbrennungsanalyse (neue Verbindungen) als zu 95% rein abgeschätzt werden.
    • [b] Die Reaktion wurde bei 100 °C unter Verwendung von Pd2(dba)3 an Stelle von Pd(OAc)2 durchgeführt.
  • Katalysatoren auf der Basis von Ligand 4 waren auch bei der Suzuki-Kupplung von Arylchloriden bei Raumtemperatur unter Verwendung von 1,0 bis 1,5 Mol-% Pd in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge an KF effektiv. Diese Bedingungen tolerieren die Gegenwart einer weiten Vielzahl an funktionellen Gruppen und stellen die gewünschten Produkte in ausgezeichneten Ausbeuten (Tabelle 2)[11] bereit. Tabelle 2: Suzuki-Kupplungen von Arylchloriden bei Raumtemperatur[a]
    Figure 01690001
    • [a] Reaktionsbedingungen: 1,0 Äquiv. Arylchlorid, 1,5 Äquiv. Boronsäure, 3,0 Äquiv. KF, kat. Pd(OAc)2, kat. 4 (2 L/Pd), THF (1 mL/mmol Arylchlorid), RT; die Reaktionsdauern wurden nicht minimiert.
  • Die Verwendung von Katalysatoren auf der Basis von 3 oder 4 bei 100 °C gestattete eine effektive Suzuki-Kupplung bei geringen Katalysatorbeladungen; höhere Umsatzzahlen wurden üblicherweise mit 3 (Tabelle 3)[12] erhalten. Die Kupplung von 4-Bromacetophenon mit Phenylboronsäure (Eintrag 3) wurde bei 0,000001 Mol-% Pd (100.000.000 Turnover)[13] erzielt, auch wenn eine Kontrollreaktion, die ohne Phosphinliganden durchgeführt wurde, mit 0,001 Mol-% Pd(OAc)2 vollständig ablief, was andeutet, dass Reaktionen dieser Substratkombination besonders leicht[14] sind. Arylchloride wurden bei 0,02 bis 0,05 Mol-% Pd effektiv gekuppelt; die niedrigsten Katalysatorbeladungen, die bislang für die Suzuki-Kupplung von Arylchloriden[13a] berichtet wurden. Tabelle 3: Suzuki-Kupplung bei geringer Katalysatorbeladung[a]
    Figure 01700001
    • [a] Reaktionsbedingungen: 1,0 Äquiv. Arylhalogenid, 1,5 Äquiv. Boronsäure; 2,0 Äquiv. K3PO4; kat. Pd(OAc)2, kat. Ligand (2 L/Pd); Toluol (3 mL/mmol Halogenid); 100 °C; die Reaktionsdauern wurden nicht minimiert; alle Reaktionen liefen vollständig ab, sofern nicht anders angegeben.
    • [b] GC-Ausbeute.
    • [c] Von zwei Experimenten lief eines lediglich bis zu 99% Umwandlung ab.
    • [d] Die Reaktion lief bis zu 99% Umwandlung ab.
    • [e] Pd2(dba)3 an Stelle von Pd(OAc)2 verwendet.
  • Auch wenn die Gründe für die hohe Aktivität der Katalysatoren, die von 3 und 4 getragen werden, zu diesem Zeitpunkt nicht vollständig verstanden werden, nehmen wir an, dass mehrere strukturelle Merkmale der Liganden von Wichtigkeit sind. Das elektronenreiche Phosphin erleichtert die oxidative Addition des Arylchlorids[15] und bindet fest an das Metall, wodurch das Ausfällen des Katalysators verhindert wird. Die sterische Hinderung der Liganden fördert die reduktive Eliminierung[8] und die Überprüfung von Modellen enthüllt, dass die o-Phenyleinheit so orientiert sein kann, dass eine günstige Wechselwirkung zwischen dem aromatischen π-System und den Metallorbitalen stattfindet[16]. Diese Wechselwirkung kann den Arenring des Substrats auch senkrecht zur N-Pd-Bindung orientieren, was ihn in die stereoelektronisch optimale Anordnung für das Eintreten der reduktiven Eliminierung[17] bringt. Die Kombination dieser Effekte dient dazu, die oxidative Addition ohne Hemmung von Transmetallierung oder reduktiver Eliminierung zu beschleunigen. Weitere mechanistische Untersuchungen sind derzeit im Gange.
  • Folglich haben wir ein neues, hochgradig aktives Katalysatorsystem auf der Basis von Ligand 4 für die durch Palladium katalysierte Aminierung und Suzuki-Kupplung von Arylchloriden bei Raumtemperatur und bei geringer Katalysatorbeladung gefunden. Auch wenn 4 bei Reaktionen bei Raumtemperatur am effektivsten ist, ist 3 häufig bei Reaktionen effektiver, die niedrige Niveaus des Palladiumkatalysators einsetzen, und bei Suzuki-Kupplungsreaktionen von sehr gehinderten Substraten[12]. Die sanften Reaktionsbedingungen, die bei diesen Umwandlungen eingesetzt werden, stellen weitere Anhaltspunkte dafür bereit, dass die oxidative Addition von Arylchloriden an Komplexe von Pd0 bei niedrigen Temperaturen bewirkt werden kann, wenn Katalysatoren eingesetzt werden, die geeignete sterische und elektronische Eigenschaften besitzen.
  • Literatur und Anmerkungen zu Beispiel 66
    • [1] a) J. P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux, S. L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 845-818;
    • b) J. F. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154-2177; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998. 37, 2046-2067;
    • c) B. H. Yang, S. L. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1993, 576, 125-146.
    • [2] A. Suzuki in: Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Hrsgg.: F. Diederich, P. J Stang), Wiley-VCH, Weinheim 1998, Kap. 2.
    • [3] V. V. Grushin, H. Alper, Chem. Rev. 1994, 94, 1047-1062
    • [4] a) Von dem Herrmann/Beller-PalladaZykluskatalysator wurde gezeigt, dass er bei einigen Reaktionen zur C-C- und C-N-Bindungsbildung von Arylchloriden bei 135 °C effektiv ist. T. H. Riermeier, A. Zapf, M. Beller, Top. Catal. 1997, 4, 301-309, und dort zitierte Literatur;
    • b) Herrmann zeigte die Suzuki-Kupplung von 4-Chloracetophenon unter Verwendung von Palladiumkomplexen, die chelatisierende, heterocyclische Carbenliganden tragen; vgl.: W. A. Herrmann, C.-P. Reisinger, Spiegler, M., J. Organomet. Chem. 1998, 557, 93-96;
    • c) Trudell und Nolan haben kürzlich über die Suzuki-Kupplung von Arylchloriden unter Verwendung von voluminösen, heterocyclischen Carbenliganden berichtet; vgl.: C. Zhang, J. Huang, M. L. Trudell, S. P. Nolan, J. Org. Chem., im Druck.
    • [5] Jüngere Arbeiten haben zur Verwendung von voluminösen, elektronenreichen Phosphinen als Trägerliganden für durch Palladium katalysierte Aminierung, Diaryletherbildung und Suzuki-Kupplungsreaktionen von Arylchloridsubstraten geführt. Diese Katalysatorsysteme erfordern jedoch erhöhte Reaktionstemperaturen und Suzuki-Kupplungsreaktionen von elektronenreichen Arylchloriden sind oft nicht effektiv. Für katalytische Aminierungsreaktionen vgl. [6] und:
    • a) M. Nishiyama, T. Yamamoto, Y. Koie, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620;
    • b) M. Yamamoto, M. Nishiyama, Y. Koie, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2367-2370;
    • c) N. P. Reddy, M. Tanaka, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620;
    • d) B. C. Hamann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7369-7370;
    • e) X. H. Bei, A. S. Guram, H. W. Turner, W. H. Weinberg, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1237-1240; Für die Diaryletherbildung vgl.:
    • f) G. Mann, C. Incarvito, A. C. Rheingold, J. F. Hartwig, J Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3224-3225;
    • g) A. Aranyos, D. W. Old, A. Kiyomori, J. P, Wolfe, J. P. Sadigh, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4369-4378; Für die Suzuki-Kupplung vgl. [6] und:
    • h) W. Shen, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5575-5578;
    • i) N. A. Bumagin, V. V. Bykov, Tetrahedron 1997, 53, 14437-14450;
    • j) M. B. Mitchell, P. J. Wallbank, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2273-2276;
    • k) F. Firooznia, C. Gude, K. Chan, Y. Satoh, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3985-3988;
    • l) B. Cornils, Orgn. Proc. Res. Dev. 1998, 2, 121-127;
    • m) Fu hat kürzlich über die Suzuki-Kupplung von elektronenreichen Arylchloriden unter Verwendung von Palladiumkomplexen mit P(tBu)3 als dem Trägerligand berichtet. A. F. Littke, G. C. Fu, Angew. Chem. 1998, 110, 3596-3587; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 3387-3388;
    • n) X. Bei, T. Crevier, A. S. Guram, B. Jandeleit, T. S. Powers, H. W. Turner, T. Uno, H. Weinberg, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3855-3858.
    • [6] D. W. Old, J. P. Wolfc, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723.
    • [7] Die wenigen, zuvor berichteten Verfahren für die Suzuki-Kupplung bei Raumtemperatur erfordern häufig giftige Zusatzstoffe und funktionierenn nicht bei Arylchloridsubstraten. Vgl.: J. C. Anderson, H. Namli, C. A. Roberts, Tetrahedron 1997, 53, 15123-15134, und dort zitierte Literatur.
    • [8] Von voluminösen Liganden wurde gezeigt, dass sie andere, durch Palladium katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen beschleunigen. Vgl.:
    • a) V. Farina in: Comprehensive Organometallic Chemistry, 2. Aufl., Pergamon, Oxford, 1995, Bd. 12, S. 161-240;
    • b) J. F. Hartwig, S. Richards, D. Baranano, F. Paul, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3626-3633.
    • [9] Die Liganden 3 und 4 sind an Luft stabile, kristalline Feststoffe, die in einem Schritt hergestellt werden. Diese Liganden sind nun im Handel von Strem Chemical Co. erhältlich.
    • [10] Während der Umfang der Aminierung von Arylchloriden bei Raumtemperatur und der Aminierungen bei geringen Katalysatorbeladungen etwas begrenzt ist, werden ein viel breiterer Bereich an Substraten effizient bei höheren Temperaturen (80 bis 100 °C) unter Verwendung von 0,5 bis 1,0 Mol-% Pd gekuppelt. Reaktionen von funktionalisierten Substraten können unter Verwendung von K3PO4 an Stelle von NaOtBu bei 80 bis 100 °C durchgeführt werden. Über diese Ergebnisse wird in eigenen Artikeln berichtet.
    • [11] Der Umfang und die Begrenzungen von Suzuki-Kupplungen, die 3 oder 4 einsetzen, ist Gegenstand eines eigenen Artikels.
    • [12] Alle Reaktionen liefen vollständig ab, sofern nicht anders angegeben.
    • [13] Beller und Herrmann bzw. Redford berichteten über Katalysatoren, die 74.000 bzw. 1.000.000 Turnover bei dieser Reaktion bereitstellen. Vgl.:
    • a) M. Beller, H. Fischer, W. A. Herrmann, K. Öfele, C. Brossmer, Angew. Chem. 1995, 107, 1992-1993; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1848-1849;
    • b) D. A. Albisson, R. B. Redford, S. E. Lawrence, P. N. Scully, Chem. Commun. 1998, 2095-2096.
    • [14] Unter diesen Bedingungen ergeben Suzuki-Kupplungsreaktionen anderer Substrate ohne Phosphinliganden wenig oder keine Produkte.
    • [15] a) C. O. Spessard, G. L. Meissler, Organometallic Chemistry Prentice-Hall: Upper Saddle River, New Jersey, 1996; S. 171-175.
    • b) M. Portnoy, D. Milstein, Organometallics 1993, 12, 1665-1673.
    • [16] Metall-π-Wechselwirkungen wurden bei weiteren Palladiumkomplexen beobachtet. Vgl.:
    • a) H. Ossor, M. Pfeffer. J. T. B. H. Jastrzebski, C. H. Starr, Inorg. Chem. 1987, 26, 1169-1171;
    • b) L. R. Falvello, J. Fomies, R. Navarro, V. Sicilia, M. Tomas, Angew. Chem. 1990, 102, 952-954; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 891-893;
    • c) C.-S. Li, C.-H. Cheng, F.-L. Liao, S.-L. Wang, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 710-711;
    • d) S. Kannan, A. J. James, P. R. Sharp, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 215-216.
    • [17] Von der reduktiven Eliminierung von Pt11 zur Biarylbildung wurde postuliert, dass sie über einen Übergangszustand erfolgt, bei dem beide Arene senkrecht zur Koordinationsebene stehen. Vgl.: P. S. Braterman, R. J. Cross, G. B. Young, J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1 1977, 1892-1897.
  • Beispiel 67 N-(4-t-Butylphenyl)phenylalaninmethylester
    Figure 01730001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit L-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (129,4 mg, 0,6 mmol, 99% ee), Pd(OAc)2 (5,6 mg, 0,025 mmol, 5 Mol-%), 2-(Isopropyl)-2'-(di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 13,1 mg, 0,0375 mmol) und Cs2CO3 (423,6 mg, 1,3 mmol) befüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (1,0 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben, gefolgt von 1-Brom-4-t-butylbenzol (0,0867 mL, 0,5 mmol), Dodecan (85,8 mg, 0,504 mmol) und einer zusätzlichen Portion Toluol (1,0 mL). Das Rohr wurde verschlossen und unter Rühren 20 Stunden auf 40 °C erhitzt, wonach eine GC-Analyse 28% Umwandlung zeigte. Das Gemisch wurde mit Wasser (3,0 mL) verdünnt und mit Et2O (2 × 4,0 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 23,8 mg (15%) des Produkts als einem weißen Feststoff ergaben: HPLC-Analyse des Produkts zeigte, dass der ee 83,3% betrug.
  • Beispiel 68 N-(4-Methylphenyl)phenylalaninmethylester
    Figure 01740001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit L-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (129,4 mg, 0,6 mmol, 99% ee), Pd(OAc)2 (5,6 mg, 0,025 mmol, 5 Mol-%), 2-(Isopropyl)-2'-(di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 13,1 mg, 0,0375 mmol) und Cs2CO3 (423,6 mg, 1,3 mmol) befüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (1,0 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben, gefolgt von p-Chlortoluol (0,0592 mL, 0,5 mmol), Dodecan (83,0 mg, 0,487 mmol) und einer zusätzlichen Portion Toluol (1,0 mL). Das Rohr wurde verschlossen und unter Rühren 20 Stunden auf 40 °C erhitzt, wonach eine GC-Analyse 20% Umwandlung zeigte. Das Gemisch wurde mit Wasser (3,0 mL) verdünnt und mit Et2O (2 × 4,0 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 12,7 mg (9%) des Produkts als ein farbloses Öl ergaben. HPLC-Analyse des Produkts zeigte, dass der ee 75,5% betrug.
  • Beispiel 69 N-(4-Methoxyphenyl)phenylalaninmethylester
    Figure 01750001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit DL-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (129,4 mg, 0,6 mmol, 99% ee), Pd(OAc)2 (5,6 mg, 0,025 mmol, 5 Mol-%), 2-(Isopropyl)-2'-(di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 13,1 mg, 0,0375 mmol) und Cs2CO3 (423,6 mg, 1,3 mmol) befüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (1,0 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben, gefolgt von p-Chloranisol (0,0613 mL, 15 mmol), Dodecan (82,9 mg, 0,487 mmol) und einer zusätzlichen Portion Toluol (1,0 mL). Das Rohr wurde verschlossen und unter Rühren 20 Stunden auf 80 °C erhitzt, wonach eine GC-Analyse 45% Umwandlung zeigte. Das Gemisch wurde mit Wasser (3,0 mL) verdünnt und mit Et2O (2 × 4,0 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 28,4 mg (20%) des Produkts als ein farbloses Öl ergaben.
  • Beispiel 70 N-(2,5-Dimethylphenyl)phenylalaninmethylester
    Figure 01750002
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit L-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (129,4 mg, 0,6 mmol, 99% ee), Pd(OAc)2 (5,6 mg, 0,025 mmol, 5 Mol-%), 2-(Isopropyl)-2'-(di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 13,1 mg, 0,0375 mmol) und Cs2CO3 (423,6 mg, 1,3 mmol) befüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (1,0 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben, gefolgt von 2-Chlor-p-xylol (0,0670 mL, 0,5 mmol), Dodecan (86,4 mg, 0,507 mmol) und einer zusätzlichen Portion Toluol (1,0 mL). Das Rohr wurde verschlossen und unter Rühren 20 Stunden auf 40 °C erhitzt, wonach eine GC-Analyse 9% Umwandlung zeigte. Das Gemisch wurde mit Wasser (3,0 mL) verdünnt und mit Et2O (2 × 4,0 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 112 mg (8%) des Produkts als ein farbloses Öl ergaben. HPLC-Analyse des Produkts zeigte, dass der ee 69,9% betrug.
  • Beispiel 71 N-(3,5-Dimethoxyphenyl)phenylalaninmethylester
    Figure 01760001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit 5-Chlor-1,3-dimethoxybenzol (86,3 mg, 0,5 mmol), DL-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (129,4 mg, 0,6 mmol), Pd(OAc)2 (5,6 mg, 0,025 mmol, 5 Mol-%), 2-(Isopropyl)-2'-(di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 131 mg, 0,0375 mmol) und Cs2CO3 (423,6 mg, 1,3 mmol) befüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (1,0 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben, gefolgt von Dodecan (82,9 mg, 0,487 mmol) und einer zusätzlichen Portion Toluol (1,0 mL). Das Rohr wurde verschlossen und unter Rühren 20 Stunden auf 40 °C erhitzt, wonach eine GC-Analyse 40% Umwandlung zeigte. Das Gemisch wurde mit Wasser (3,0 mL) verdünnt und mit Et2O (2 × 4,0 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 32,5 mg (21%) des Produkts als ein farbloses Öl ergaben. Beispiel 72 N-(4-t-Butylphenyl)morpholin: Kupplung von 4-t-Butylbrombenzol mit Morpholin unter Verwendung von CsF als der stöchiometrischen Base
    Figure 01760002
    • Pd2(dba)3
    • Ligand 1
    • CsF, Dioxan, 100 °C
    • Ligand 1 =
  • Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde mit Argon gespült und mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1,0 Mol-% Pd), Ligand 1 (nicht erfindungsgemäß; 5,9 mg, 0,015 mmol, 1,5 Mol-%) und CsF (304 mg, 2,0 mmol) befüllt. Der Kolben wurde mit Argon gespült und 4-t-Butylbrombenzol (0,17 mL, 1,0 mmol), Morpholin (0,10 mL, 1,2 mmol) und Dioxan (2 mL) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und wurde unter Rühren 22 h auf 100 °C erhitzt. GC-Analyse des Reaktionsgemischs zeigte, dass sich das gewünschte Produkt gebildet hatte; die Reaktion lief bis zu ~76% Umwandlung ab, wobei das Verhältnis von gewünschtem Produkt zu t-Butylbenzol 31:1 betrug.
  • Beispiel 73
  • N-(3,5 Dimethylphenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-N-(2-pyridyl)amin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (14,0 mg, 0,015 mmol, 3 Mol-%), 2-(Di-cyclohexylphosphino)-2'-methyl-biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 22,0 mg, 0,06 mmol, 6 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (0,230 g, 2,4 mmol) und p-Anisidin (0,123 g, 1 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 5-Brom-m-xylol (0,135 mL, 1,0 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (2 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Der Ansatz wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Arylbromid vollständig verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt). Während der Ansatz auf 80 °C gehalten wurde, wurde der Teflon-Schraubdeckel gegen ein Septum ausgetauscht und 5 Minuten mit Argon gespült. 2-Chlorpyridin (0,194 mL, 2,0 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben, während der Ansatz mit Argon gespült, dann wieder verschlossen wurde. Die Reaktion wurde weiter unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Diphenylamin verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 276 mg (91%) als ein gelber Feststoff ergaben.
  • Beispiel 74
  • N-(2-methoxyphenyl)-N-(3-methoxyphenyl)-N-(4-methoxyphenyl)amin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (14,0 mg, 0,015 mmol, 3 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 18,0 mg, 0,06 mmol, 6 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (0,270 g, 2,8 mmol) und p-Anisidin (0,123 g, 1 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 3-Bromanisol (0,126 mL, 1,0 mmol), 2-Chloranisol (0,133 mL, 1,05 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (4 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Diphenylamin verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 240 mg (72%) als ein gelbes Öl ergaben.
  • Beispiel 75
  • N-(4-Dimethylaminophenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-N-(3-methylphenyl)amin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol, 2 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 12,0 mg, 0,04 mmol, 4 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (0,202 g, 2,1 mmol) und 4-Brom-N,N-dimethylanilin (0,200 g, 1 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. m-Toluidin (0,107 mL, 1,0 mmol), 4-Chloranisol (0,129 mL, 1,05 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (4 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Diphenylamin verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 315 mg (95%) als ein gelbes Öl ergaben.
  • Beispiel 76
  • N-(2,4-Dimethylphenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-N-(3-methylphenyl)amin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%) und Natrium-tert-butoxid (0,202 g, 2,1 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 2,4-Dimethylanilin (0,124 mL, 1,0 mmol), 4-Bromanisol (0,118 mL, 1,0 mmol), 3-Chlortoluol (0,133 mL, 1,05 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (4 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 60 °C erhitzt, bis das Arylbromid verbraucht worden war (basierend auf vorherigen Reaktionen), dann auf 80 °C erhitzt, bis das Diphenylamin verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt). Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 269 mg (85%) als ein farbloses Öl ergaben.
  • Beispiel 77
  • N-(2,4-Dimethylphenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-N-(3-methylphenyl)amin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%) und Natrium-tert-butoxid (0,270 g, 2,8 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 2,4-Dimethylanilin (0,124 mL, 1,0 mmol), 4-Bromanisol (0,118 mL, 1,0 mmol), 3-Chlortoluol (0,133 mL, 1,05 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (4 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 60 °C erhitzt, bis das Arylbromid verbraucht worden war (basierend auf vorherigen Reaktionen), dann auf 80 °C erhitzt, bis das Diphenylamin verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt). Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 288 mg (90%) als ein farbloses Öl ergaben.
  • Beispiel 78
  • N-(2,5-Dimethylphenyl)-N-(3-methoxyphenyl)-N-(4-methylphenyl)amin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (0,202 g, 2,1 mmol) und p-Toluidin (0,107 g, 1 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 2-Brom-p-xylol (0,138 mL, 1,0 mmol), 3-Chloranisol (0,128 mL, 1,05 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (4 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Diphenylamin verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 295 mg (92%) als ein gelbes Öl ergaben.
  • Beispiel 79
  • N-(2,5-Dimethylphenyl)-N-(3-methoxyphenyl)-N-(4-methylphenyl)amin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (0,270 g, 2,8 mmol) und p-Toluidin (0,107 g, 1 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 2-Brom-p-xylol (0,138 mL, 1,0 mmol), 3-Chloranisol (0,128 mL, 1,05 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (4 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Diphenylamin verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 280 mg (87%) als ein gelbes Öl ergaben.
  • Beispiel 80
  • N,N'-(4-tert-Butylphenyl)-N,N'-(4-methylphenyl)-1,3-phenylendiamin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 18,0 mg, 0,06 mmol, 2 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (0,404 g, 4,2 mmol) und 1,3-Phenylendiamin (0,108 g, 1 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 4-Brom-tert-butylbenzol (0,347 mL, 2,0 mmol), 3-Chlortoluol (0,236 mL, 2,1 mmol) und Toluol (4 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Diphenylamin verbraucht worden war (wie durch TLC beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (10 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen und Toluol als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 518 mg (94%) als ein weißer Feststoff ergaben.
  • Beispiel 81
  • N-(4-n-Butytphenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-N-(4-methylphenyl)amin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (0,202 g, 2,1 mmol) und p-Toluidin (0,107 g, 1 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 4-Brom-anisol (0,118 mL, 1,0 mmol), 1-n-Butyl-4-chlorbenzol (0,177 mL, 1,05 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (4 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Diphenylamin verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 297 mg (89%) als ein gelbes Öl ergaben.
  • Beispiel 82
  • N-(2,5-Dimethylphenyl)-N-(3,5-dimethylphenyl)-N-(4-methylphenyl)amin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (0,202 g, 2,1 mmol) und p-Toluidin (0,107 g, 1 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 5-Brom-m-xylol (0,135 mL, 1,0 mmol), 2-Chlor-p-xylol (0,141 mL, 1,05 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (4 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Diphenylamin verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 252 mg (80%) als ein gelbes Öl ergaben.
  • Beispiel 83
  • N-(2,5-Dimethylphenyl)-N-(3-methoxyphenyl)-N-(4-methylphenyl)amin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (0,270 g, 18 mmol) und p-Toluidin (0,107 g, 1 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 3-Bromanisol (0,126 mL, 1,0 mmol), 2-Chlor-p-xylol (0,141 mL, 1,05 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (4 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Diphenylamin verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 288 mg (91%) als ein gelbes Öl ergaben.
  • Beispiel 84
  • N-(2,4-Dimethylphenyl)-N,N-(3-methylphenyl)amin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%) und Natrium-tert-butoxid (0,270 g, 2,8 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 2,4-Dimethylanilin (0,123 mL, 1,0 mmol), 3-Chlortoluol (0,248 mL, 2,1 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (4 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Diphenylamin verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 270 mg (97%) als ein gelber Feststoff ergaben.
  • Beispiel 85
  • N-(3,5-Dimethylphenyl)-N,N-(4-methylphenyl)amin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (0,270 g, 2,8 mmol) und p-Toluidin (0,107 g, 1 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 5-Brom-m-xylol (0,135 mL, 1,0 mmol), 4-Chloranisol (0,124 mL, 1,05 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (4 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Diphenylamin verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 268 mg (89%) als ein blassgrünes Öl ergaben.
  • Beispiel 86
  • N-(4-Methylphenyl)-N,N-(3-methylphenyl)amin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%), p-Toluidin (0,107 g, 1,0 mmol) und Natrium-tert-butoxid (0,270 g, 2,8 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 3-Chlortoluol (0,248 mL, 1,0 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (4 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Diphenylamin verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 197 mg (68%) als ein weißer Feststoff ergaben.
  • Beispiel 87
  • N-(2-Pyridyl)-N,N-diphenylamin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-cyclohexylphosphino)-2'-methyl-biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 7,0 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (0,135 g, 1,4 mmol) und Diphenylamin (0,169 g, 0,0 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 2-Chlorpyridin (0,196 mL, 1,0 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (4 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Arylbromid verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 245 mg (99%) als ein gelber Feststoff ergaben.
  • Beispiel 88
  • N-(3-Thiophenyl)-N,N-diphenylamin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol, 2 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 12,0 mg, 0,04 mmol, 4 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (0,135 g, 1,4 mmol) und Diphenylamin (0,169 g, 1 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 3-Bromthiophen (0,188 mL, 1,0 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (2 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Der Ansatz wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Arylbromid vollständig verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt). Die GC-Ausbeute wurde zu 72% bestimmt.
  • Beispiel 89
  • N-(4-Methoxyphenyl)-N,N-diphenylamin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd(OAc)2 (1,1 mg, 0,005 mmol, 0,05 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 3,0 mg, 0,015 mmol, 0,15 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (1,345 g, 14 mmol) und Diphenylamin (1,692 g, 10 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 4-Chloranisol (1,255 mL, 1,0 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (20 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Das resultierende Gemisch wurde eine Minute bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Arylbromid verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (20 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch sich 2,42 g (88%) als gebrochen weiße Kristalle ergaben.
  • Beispiel 90
  • N-(4-Methylphenyl)indol
  • Ein Reagenzglas wurde mit Pd2(dba)3 (2,3 mg, 0,0025 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)-2'-isopropyl-biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 2,6 mg, 0,0075 mmol, 1,5 Mol-%), Indol (0,60 g, 0,51 mmol) und Natrium-tert-butoxid (0,067 g, 0,7 mmol) befüllt und mit einem Kautschukseptum mit einem Argonschlauch versehen. 4-Chlortoluol (0,059 mL, 0,50 mmol) und Toluol (1 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und die Reaktion wurde 5 Minuten mit Argon gespült. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Arylchlorid verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, durch Celite filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 95 mg (92%) als eine farblose Flüssigkeit ergaben.
  • Beispiel 91
  • N-(4-tert-Butylphenyl)indol
  • Ein Reagenzglas wurde mit Pd2(dba)3 (2,3 mg, 0,0025 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)-2'-isopropyl-biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 2,6 mg, 0,0075 mmol, 1,5 Mol-%), Indol (0,60 g, 0,51 mmol) und Natrium-tert-butoxid (0,067 g, 0,7 mmol) befüllt und mit einem Kautschukseptum mit einem Argonschlauch versehen. 1-Brom-4-tert-butylbenzol (0,087 mL, 0,50 mmol) und Toluol (1 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und die Reaktion wurde 5 Minuten mit Argon gespült. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Arylbromid verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, durch Celite filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 111 mg (90%) als ein weißer Feststoff ergaben.
  • Beispiel 92
  • N-(4-Methoxyphenyl)indol
  • Ein Reagenzglas wurde mit Pd2(dba)3 (2,3 mg, 0,0025 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)-2'-isopropyl-biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 2,6 mg, 0,0075 mmol, 1,5 Mol-%), Indol (0,60 g, 0,51 mmol) und Natrium-tert-butoxid (0,067 g, 0,7 mmol) befüllt und mit einem Kautschukseptum mit einem Argonschlauch versehen. 4-Bromanisol (0,063 mL, 0,50 mmol) und Toluol (1 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und die Reaktion wurde 5 Minuten mit Argon gespült. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Arylbromid verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, durch Celite filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 93 mg (84%) als ein weißer Feststoff ergaben.
  • Beispiel 93
  • N-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)indol
  • Ein Reagenzglas wurde mit Pd2(dba)3 (2,3 mg, 0,0025 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)-2'-isopropyl-biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 2,6 mg, 0,0075 mmol, 1,5 Mol-%), Indol (0,60 g, 3,51 mmol), 4-Brom-N,N-dimethylanilin (0,100 g, 0,50 mmol) und Natrium-tert-butoxid (0,067 g, 0,7 mmol) befüllt und mit einem Kautschukseptum mit einem Argonschlauch versehen. Toluol (1 mL) wurde über eine Spritze zugegeben und die Reaktion wurde 5 Minuten mit Argon gespült. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Arylbromid verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, durch Celite filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 100 mg (90%) als eine gelbe Flüssigkeit ergaben.
  • Beispiel 94
  • N-(4-Fluorphenyl)indol
  • Ein Reagenzglas wurde mit Pd2(dba)3 (2,3 mg, 0,0025 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)-2'-isopropyl-biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 2,6 mg, 0,0075 mmol, 1,5 Mol-%), Indol (0,60 g, 0,51 mmol) und Natrium-tert-butoxid (0,067 g, 0,7 mmol) befüllt und mit einem Kautschukseptum mit einem Argonschlauch versehen. 1-Brom-4-fluorbenzol (0,055 mL, 0,50 mmol) und Toluol (1 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und die Reaktion wurde 5 Minuten mit Argon gespült. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Arylbromid verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, durch Celite filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 66 mg (63%) als eine klare Flüssigkeit ergaben.
  • Beispiel 95
  • N-(3-Pyridyl)indol
  • Ein Reagenzglas wurde mit Pd2(dba)3 (6,9 mg, 0,0075 mmol, 3 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)-2'-isopropyl-biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 7,6 mg, 0,0225 mmol, 4,5 Mol-%), Indol (0,60 g, 0,51 mmol) und Natrium-tert-butoxid (0,067 g, 0,7 mmol) befüllt und mit einem Kautschukseptum mit einem Argonschlauch versehen. 3-Brompyridin (0,054 mL, 0,50 mmol) und Toluol (1 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und die Reaktion wurde 5 Minuten mit Argon gespült. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Arylbromid verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, durch Celite filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 88 mg (91%) als eine gelbe Flüssigkeit ergaben.
  • Beispiel 96
  • Methyl-4-(N-indol)benzoat
  • Ein Reagenzglas wurde mit Pd2(dba)3 (2,3 mg, 0,0025 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)-2'-isopropyl-biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 2,6 mg, 0,0075 mmol, 1,5 Mol-%), Indol (0,60 g, 0,51 mmol), Methyl-4-brombenzoat (0,108 g, 0,50 mmol) und Kaliumphosphat (0,148 g, 0,7 mmol) befüllt und mit einem Kautschukseptum mit einem Argonschlauch versehen. Toluol (1 mL) wurde über eine Spritze zugegeben und die Reaktion wurde 5 Minuten mit Argon gespült. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Arylchlorid verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, durch Celite filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen, Toluol und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 103 mg (83%) als eine gelbe Flüssigkeit ergaben.
  • Beispiel 97
  • N-Cyclopropyl-1-4-tert-butylanilin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)-2'-isopropyl-biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 7,0 mg, 0,015 mmol, 2,0 Mol-%) und Natrium-tert-butoxid (0,135 g, 1,4 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 1-Brom-4-tert-butylbenzol (0,173 mL, 1,0 mmol), Cyclopropylamin (0,104 mL, 1,5 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (2 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und die Reaktion wurde 5 Minuten mit Argon gespült. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Arylbromid verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, durch Celite filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 143 mg (76%) als ein gelbes Öl ergaben.
  • Beispiel 98
  • N-Cyclopropyl-2,5-dimethylanilin
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)-2'-isopropyl-biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 7,0 mg, 0,015 mmol, 2,0 Mol-%) und Natrium-tert-butoxid (0,135 g, 1,4 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. 2-Brom-p-xylol (0,138 mL, 1,0 mmol), Cyclopropylamin (0,104 mL, 1,5 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (2 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und die Reaktion wurde 5 Minuten mit Argon gespült. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Arylbromid verbraucht worden war (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (5 mL) aufgenommen, durch Celite filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 139 mg (86%) als ein gelbes Öl ergaben.
  • Beispiel 99
  • Ein wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol, 1,5 Mol-%), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 12,0 mg, 0,04 mmol, 6 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (0,317 g, 3,3 mmol), p-Toluidin (0,107 g, 1 mmol) und p-Anisidin (0,123 g, 1,0 mmol) befüllt, evakuiert, wieder mit Argon gefüllt und mit einem Kautschukseptum versehen. Anilin (0,091 mL, 1,0 mmol), 4-Bromanisol (0,118 mL, 1,0 mmol), 1-Brom-4-tert-butylbenzol (0,173 mL, 1,0 mmol), 5-Brom-m-xylol (0,135 mL, 1,0 mmol), Dodecan (0,227 mL, 1,0 mmol) und Toluol (6 mL) wurden über eine Spritze zugegeben und der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Die Reaktion wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis die Reagenzien verbraucht worden waren (wie durch GC-Analyse beurteilt), dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (15 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Die Produkte wurden durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Hexanen und Ethylacetat als Eluent verwendet wurde, wodurch sich 613 mg (93%) als ein dunkelbraunes Gemisch der 9 Produkte ergaben. Lediglich durch GC/MS charakterisiert. Vgl. 14.
  • Beispiel 100
  • Hochgradig aktive Palladiumkatalysatoren für Suzuki-Kupplungsreaktionen
  • Gemische aus Palladiumacetat und o-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 4) katalysieren die Suzuki-Kupplung von Arylbromiden und Arylchloriden bei Raumtemperatur mit 0,5 bis 1,0 Mol-% Pd. Die Verwendung von o-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl (2) ermöglicht, dass Suzuki-Kupplungen bei niedrigen Katalysatorbeladungen (0,000001 bis 0,02 Mol-% Pd) durchgeführt werden können. Das Verfahren toleriert einen breiten Bereich an funktionellen Gruppen und Substratkombinationen einschließlich der Verwendung von sterisch gehinderten Substraten. Dies ist im Hinblick auf Reaktionstemperatur, Umsatzzahl und sterische Toleranz das aktivste Katalysatorsystem, über das bislang berichtet wurde.
  • Die durch Palladium katalysierte Kreuzkupplung von Arylhalogeniden mit Organoborreagenzien ist zu einem der am weitest verbreitet ausgenutzten Verfahren zur Bildung von sp2-sp2-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen geworden. Jedoch wandeln die meisten Vorschriften für die Suzuki-Kupplung Arylchloride, welche die billigsten und am einfachsten verfügbaren Arylhalogenide1,2 sind, nicht effektiv um. Die wenigen vorliegenden Verfahren für die durch Palladium katalysierte Suzuki-Kuppplung von Arylchloridsubstraten funktionieren lediglich bei elektronenarmen Substraten3a-f,4 gut. Verfahren zur durch Nickel katalysierten Suzuki-Kupplung von Arylchloriden wurden beschrieben, die allgemeiner gültig sind als die Vorschriften, die Palladiumkatalysatoren verwenden, aber nicht gut bei stark gehinderten Substraten3g,h,5 funktionieren. Suzuki-Kupplungen von Arylhalogeniden bei Raumtemperatur sind selten, erfordern üblicherweise giftige Zusatzstoffe, wie Thalliumhydroxid, und funktionieren nicht bei Arylchloridsubstraten6.
  • Wir haben jüngst berichtet, dass der Aminophosphinligand 2-Dimethylamino-2'-dicyclohexylphosphinobiphenyl (1) die durch Palladium katalysierte Aminierung und Suzuki-Kupplung von Arylchloriden bei Raumtemperatur fördert. Auch wenn von diesem Liganden getragene Palladiumkatalysatoren ausreichend aktiv waren, um die Suzuki-Kupplungsreaktionen von Arylchloriden bei Raumtemperatur zu fördern, erforderte dieser Ligand vier Schritte zu seiner Herstellung aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien.
  • Verwandte Untersuchungen, die auf die Entwicklung von verbesserten Katalysatoren für Reaktionen zur durch Palladium katalysierten C-O-Bindungsbildung abzielten, führten zu der Entdeckung, dass der Di-t-butylphosphino-aminobiphenyl-Ligand 3 ein hochgradig effizienter Ligand für die Kuppplung von Arylhalogeniden mit Phenolen oder NaOtBu8 war. In einigen Fällen wurde gefunden, dass Katalysatoren, die sich von dem Desaminoderivat (o-Biphenyl)P(t-Bu)2 (4) ableiten, eine vergleichbare Aktivität zu der von 3 zeigen.
  • Figure 01910001
  • Die Verbindungen 1 bis 4 sind nicht erfindungsgemäße Liganden.
  • Weitere Untersuchungen an den Liganden 2 bis 4 enthüllten, dass Katalysatoren, die von 4 getragen werden, im Wesentlichen bei Suzuki-Kupplungsreaktionen von Arylbromiden und -chloriden, die bei Raumtemperatur durchgeführt werden, reaktiver waren als Katalysatoren, die von 1 getragen werden, und für eine weite Vielzahl von Substraten bei 0,5 bis 1,0 Mol-% Pd9 effizient funktionierten. Die Verwendung von 2 als Ligand war bei der Suzuki-Kupplung von gehinderten Substraten erfolgreich und stellte effiziente Reaktionen bei sehr niedrigen Katalysatorbeladungen9 bereit. Es ist anzumerken, dass 2 und 4 in hoher Ausbeute in einem einzigen Schritt hergestellt werden und nun im Handel erhältlich sind10. Darüber hinaus sind sie an Luft stabile, kristalline Verbindungen, die keine spezielle Handhabung erfordern. Hier berichten wir über ausführliche Untersuchungen zur Effektivität der Katalysatoren, die auf den Liganden 2 und 4 basieren, bei Suzuki-Kupplungsreaktionen.
  • Suzuki-Kupplungen von Arylhalogeniden bei Raumtemperatur
  • Die Reaktion einer weiten Vielzahl von Arylhalogeniden und Boronsäuren wurde unter Verwendung von Bedingungen untersucht, die für die Suzuki-Kupplung bei Raumtemperatur optimiert waren; die Ergebnisse werden in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt. Ein Katalysator, der aus Pd(OAc)2/4 besteht, fördert effizient die Suzuki-Kupplung von sowohl elektronenreichen als auch -armen Arylbromiden (Tabelle 1) und -chloriden (Tabelle 2). Wie es üblicherweise bei Suzuki-Kupplungsreaktionen der Fall ist, die unter nicht wässrigen Bedingungen1,11 durchgeführt werden, werden eine weite Vielzahl von funktionellen Gruppen toleriert und der Katalysator ist auch bei heterocyclischen Halogenidsubstraten aktiv. Arylhalogenide mit ortho-Substituenten werden üblicherweise effizient gekuppelt, auch wenn gelegentlich Erhitzen notwendig war, dass die Reaktionen vollständig abliefen. Reaktionen von ortho-substituierten Halogeniden waren oft effizienter, wenn 2 an Stelle von 4 (vgl. unten) verwendet wurde. Die Kreuzkupplung von Chlorpyridinderivaten oder Arylhalogeniden, die saure Protonen enthielten, waren bei Raumtemperatur langsamer und Erhitzen war erforderlich, damit die Reaktionen in weniger als 24 h vollständig abliefen. Die Kupplung eines Arylchlorids mit einem Alkyl-9-BBN-Derivat12 (in situ erzeugt) wurde bei 65 °C (Tabelle 2, Eintrag 12) bewirkt. Tabelle 1: Suzuki-Kupplung von Arylbromidena
    Figure 01920001
    • (a) Reaktionsbedingungen: 1,0 Äquiv. Arylbromid, 1,5 Äquiv. Boronsäure, 3,0 Äquiv. KF, kat. Pd(OAc)2, kat. Ligand (2 L/Pd), THF (1 mL/mmol Arylbromid), RT; die Reaktionsdauern wurden nicht minimiert. Die Ausbeuten in den Tabellen 1 bis 4 stehen für isolierte Ausbeuten (Mittelwert aus zwei oder mehreren Experimenten) von Verbindungen, die durch 1H-NMR- und GC-Analyse (bekannte Verbindungen) und Verbrennungsanalyse (neue Verbindungen) als zu 95% rein abgeschätzt werden;
    • (b) ArO3P = Tris(2,4-di-t-butylphenyl)phosphit;
    • (c) Die Reaktion wurde bei 0,5 Mol-% Pd(OAc)2 durchgeführt;
    • (d) Die Reaktion wurde bei 50 °C durchgeführt;
    • (e) Die Reaktion wurde bei 45 °C durchgeführt;
    • (f) Die Reaktion wurde bei 80 °C durchgeführt;
    • (g) K3PO4 (20 Äquiv.) an Stelle von KF verwendet.
  • Im Verlaufe unserer Untersuchungen überprüften wir mehrere verschiedene Basen für die Suzuki-Kupplungsreaktionen. Für Reaktionen bei Raumtemperatur wurde festgestellt, dass KF oder CsF10 die effektivsten davon waren. Andere Basen, wie K3PO4, Alkalimetallcarbonate und Natrium-t-butoxid, waren im Wesentlichen bei Raumtemperatur weniger effektiv und Alkalimetallacetate förderten die Reaktion nicht. Reaktionen, die bei Raumtemperatur durchgeführt wurden, waren am effizientesten in THF oder Dioxan. Die Verwendung von DME oder CH3CN als Lösungsmittel führte zu langsameren Reaktionen, während Reaktionen, die in Toluol oder NMP durchgeführt wurden, sehr geringe Umwandlungen ergaben. Alkohole (MeOH, EtOH, i-PrOH) waren schlechte Lösungsmittel für die Suzuki-Kupplung bei Raumtemperatur und ihre Verwendung führte zur Reduktion des Ausgangsarylhalogenids13 Die korrekte Kombination von Lösungsmittel und Base war äußerst wichtig. Während KF in Toluol nicht effektiv war, war es der effizienteste Promotor von Suzuki-Kupplungsreaktionen bei Raumtemperatur in THF. Weiterhin konnten Reaktionen bei sehr niedrigen Katalysatorbeladungen unter Verwendung von K3PO4 in Toluol als Lösungsmittel bei 100 °C (vgl. unten) durchgeführt werden, während K3PO4 bei Reaktionen in THF weniger nützlich als KF war. Reaktionen, die bei niedrigen Katalysatorbeladungen durchgeführt wurden, waren in sauerstoffhaltigen Lösungsmitteln, wie THF, DME oder Dioxan, viel weniger effizient, wenn K3PO4 als die Base eingesetzt wurde. Die Verwendung von zweiphasigen Lösungsmittelsystemen ergab im Allgemeinen schlechtere Ergebnisse im Vergleich zu Reaktionen, die ohne zugegebenes Wasser durchgeführt wurden. Tabelle 2: Suzuki-Kupplung von Arylchloridena
    Figure 01940001
    • (a) Reaktionsbedingungen: 1,0 Äquiv. Arylchlorid, 1,5 Äquiv. Boronsäure, 3,0 Äquiv. KF, kat. Pd(OAc)2, kat. 4 (2 L/Pd), THF (1 mL/mmol Arylchlorid), RT; die Reaktionsdauern wurden nicht minimiert;
    • (b) Reaktion bei 45 °C durchgeführt;
    • (c) Die Reaktion wurde bei 50 °C durchgeführt;
    • (d) Die Reaktion wurde bei 55 °C durchgeführt.
  • Hinsichtlich der Katalysatorvorstufe war Pd(OAc)2 effektiver als Pd2(dba)3; Katalysatoren, die sich vom letzteren ableiten, katalysierten nicht die Kupplungen von Arylchloriden bei Raumtemperatur für die untersuchten Systeme. Die Verwendung von Pd2(dba)3 für Reaktionen von Arylbromiden bei niedrigen Katalysatorbeladungen ergab bessere Ergebnisse als Pd(OAc)2 in THF bei 65 °C, auch wenn Pd(OAc)2 eine bessere Palladiumquelle für Reaktionen war, die bei 100 °C in Toluol durchgeführt wurden.
  • Die Reaktionen von 5-Chlor-1,3-dimethoxybenzol mit Phenylboronsäure bei Raumtemperatur liefen rascher ab, wenn die Menge an Boronsäure und KF, die zum Reaktionsgemisch gegeben wurde, erhöht wurde; 21 ± 1% Umwandlung wurde nach 1 h mit 1,5 Äquiv. Boronsäure und 3,0 Äquiv. KF erhalten, während 32 ± 2% Umwandlung nach demselben Zeitraum beobachtet wurde, wenn 3,0 Äquiv. Boronsäure und 6,0 Äquiv. KF eingesetzt wurde (nach 4 h wurden 66 ± 2% bzw. 96 ± 3% Umwandlung beobachtet). Dieser Trend legt nahe, dass die Transmetallierung der die Geschwindigkeit begrenzende Schritt für diese Substratkombination ist. Jedoch ist es möglich, dass sich der die Geschwindigkeit begrenzende Schritt im katalytischen Zyklus ändern kann, wenn andere Substrate oder Reaktionsbedingungen verwendet werden.
  • Ein neuerer Bericht beschrieb die Verwendung eines cyclometallierten Tris(2,4-di-t-butylphenyl)phosphit-Palladium-Komplexes als hochgradig aktiver Katalysator für die Suzuki-Kupplung von Arylbromiden14. Die Autoren berichteten, dass der cyclometallierte Komplex ausreichend aktiv war, um die Suzuki-Kupplung von 4-Bromacetophenon mit Phenylboronsäure bei Raumtemperatur zu fördern, und spekulierten darüber, dass der PalladaZyklus wahrscheinlich in situ zu einem nicht cyclometallierten Katalysator14 gespalten wird. Wir untersuchten Gemische von Palladiumacetat und Tris(2,4-di-t-butylphenyl)phosphit als Katalysator unter unseren Reaktionsbedingungen und fanden, dass dieses System Ergebnisse ergab, die zu denjenigen vergleichbar waren, die mit 4/Pd(OAc)2 bei Suzuki-Kupplungen von Arylbromiden bei Raumtemperatur (Tabelle 1, Einträge 1-2) erhalten wurden, aber gegenüber Arylchloriden nicht reaktiv war. Selbst bei 100 °C lief die Kupplung von 4-Chlortoluol mit Phenylboronsäure, die mit 1 Mol-% Palladiumacetat und 2 Mol-% Tris(2,4-di-t-butylphenyl)phosphit katalysiert wurde, lediglich bis zu 5% Umwandlung ab.
  • Synthese von Biarylen, die mehr als einen ortho-Substituenten enthalten
  • Auch wenn Beispiele für Suzuki-Kupplung zur Bildung von sehr gehinderten Biphenylen aus Aryliodiden oder -bromiden beschrieben wurden6b,15, sind Reaktionen dieses Typs oft problematische1,6b,15a In einigen Fallen wurde berichtet, dass die Verwendung bestimmter Basen (TlOH6b, Ba(OH)2 15a oder K3PO4 15a) oder Lösungsmittelkombinationen (z. B. Toluol/Wasser/Ethanol 3/3/1)15e verbesserte Ergebnisse ergab, auch wenn die Allgemeingültigkeit dieser Vorschriften nicht klar ist. Nach unserem besten Wissen wurde bislang lediglich ein Beispiel für die Synthese von Biphenylen, die drei ortho-Substituenten tragen, aus Arylchloridsubstraten beschrieben5.
  • Unter Verwendung unserer Bedingungen waren Substrate mit mehr als einem ortho-Substituenten wesentlich weniger reaktiv als andere Arylhalogenide und das 4/Pd(OAc)2-Katalysatorsystem war üblicherweise nicht sehr effektiv bei Reaktionen dieser Arten von Substraten. Jedoch funktionierten Katalysatoren, die die Liganden 1, 2, 5 oder 6 einsetzten, gut bei Reaktionen von 2,6-disubstituierten Halogeniden, 2,6-disubstituierten Boronsäuren und der Kupplung von o-substituierten Halogeniden mit o-substituierten Boronsäuren. Die Liganden 1, 5 und 6 waren gleich effektiv bei diesen Reaktionen, während 2 Katalysatoren bereitstellte, die etwas weniger effizient waren (Tabelle 3, Einträge 7-8). Die besten Ergebnisse bei Reaktionen von gehinderten Substraten wurden üblicherweise mit K3PO4 als der Base in Toluol als Lösungsmittel erhalten. Während üblicherweise L/Pd-Verhältnisse von 2/1 eingesetzt wurden, wurde gelegentlich gefunden, dass ein Verhältnis von 3 bis 4/1 günstig war.
  • Figure 01960001
  • Die Verbindungen 5 und 6 sind nicht erfindungsgemäße Liganden.
  • Während Reaktionen, die Biaryle, welche drei ortho-Substituenten enthielten, bildeten, recht effizient waren, waren Reaktionen, die tetra-ortho-substituierte Biaryle bildeten, problematisch und liefen typischerweise bis zu weniger als 40% Umwandlung16 ab. Überraschenderweise gab die Verwendung einer erhöhten Menge an Katalysator keine verbesserten Ergebnisse. Tabelle 3: Suzuki-Kupplung von sterisch gehinderten Substratena
    Figure 01970001
    • (a) Reaktionsbedingungen: 1,0 Äquiv. Arylhalogenid, 1,5 Äquiv. Boronsäure, 2,0 Äquiv. K3PO4, 1 Mol-% Pd(OAc)2, kat. Ligand (4 L/Pd), Toluol (3 mL/mmol Halogenid); die Reaktionsdauern wurden nicht minimiert;
    • (b) KF (3,0 Äquiv.) an Stelle von K3PO4 verwendet.
    • (c) Verhältnis L/Pd = 2/1;
    • (d) Die Reaktion wurde bei 2 Mol-% Pd(OAc)2 durchgeführt;
    • (e) Von zwei Ansätzen lief einer bis zu 93% Umwandlung ab, der andere lief bis zu 97% Umwandlung ab.
    • (f) Von zwei Ansätzen lief einer bis zu 97% Umwandlung ab.
  • Suzuki-Kupplung bei geringer Katalysatorbeladung
  • Untersuchungen zur Minimierung der Menge an notwendigem Katalysator zeigten ferner die hohe Aktivität der Katalysatoren, die auf den Dialkylphosphino(o-biphenyl)-Liganden basieren. Wenn 4 als der Trägerligand verwendet wurde, liefen Reaktionen von elektronisch neutralen Arylbromiden mit 0,025 bis 0.05 Mol-% Pd2(dba)3 bei 65 °C in THF oder mit 0,1 Mol-% Pd(OAc)2 in Toluol bei 100 °C in weniger als 24 h vollständig ab; das aktivierte Arylchlorid 4-Chloracetophenon wurde mit Phenylboronsäure in 92% Ausbeute unter Verwendung von 0,02 Mol-% Pd (Tabelle 4, Eintrag 6) gekuppelt. Im Allgemeinen wurden die besten Ergebnisse mit K3PO4 als der stöchiometrischen Base in Toluol als Lösungsmittel erhalten.
  • Höhere Umsatzzahlen wurden erzielt, wenn Ligand 2 an Stelle von Ligand 4 eingesetzt wurde. Reaktionen von nicht aktivierten Arylbromiden liefen mit 0,005 Mol-% Pd (Tabelle 4, Einträge 1-3) vollständig ab, während die Kupplung von 4-Chlortoluol zu 99% Umwandlung (93% isolierte Ausbeute) mit 0,05 Mol-% Pd (Tabelle 4, Eintrag 5) ablief. Es zeigte sich, dass Tris(2,4-di-t-butylphenyl)phosphit weniger effektiv als 2 für die Kupplung von 1-Brom-4-t-butylbenzol mit Phenylboronsäure war, wenn eine Katalysatorbeladung von 0,001 Mol-% Pd eingesetzt wurde (Tabelle 4, Eintrag 2); die durch Pd/2 katalysierte Reaktion lief zu einem Mittelwert von 92% Umwandlung ab (93% mittl. GC-Ausbeute), während das Pd/Phosphit-Katalysatorsystem eine mittlere Umwandlung von 43% (44% mittl. GC-Ausbeute) ergab. Interessanterweise lief die Reaktion von 1-Brom-4-t-butylbenzol mit o-Tolylboronsäure unter Verwendung des Phosphitliganden (Tabelle 4, Eintrag 3) zu 89% Umwandlung (88% GC-Ausbeute) ab.
  • Bemerkenswert niedrige Katalysatorbeladungen konnten für die Kreuzkupplung von 4'-Bromacetophenon mit Phenylboronsäure verwendet werden. Frühere Berichte haben Katalysatorsysteme beschrieben, die 74.000 oder 1.000.000 Turnover für diese Reaktion bei 135 °C3b,14 bereitstellen. Wir konnten reproduzierbar 100.000000 Turnover in weniger als 24 h bei 100 °C unter Verwendung des (o-Biphenyl)P(t-Bu)2-Katalysatorsystems für diese Reaktion erhalten; ein Kontrollexperiment, das ohne einen Phosphinliganden durchgeführt wurde, zeigte, dass 100.000 Turnover unter Verwendung von Pd(OAc)2 ohne zugegebenen Liganden als der Katalysator für diese Reaktion erhalten werden konnten. Diese außergewöhnlich hohen Umsatzzahlen wurden lediglich für diese Substratkombination erhalten, was nahe legt, dass sie kein nützlicher Benchmark ist, um neue Katalysatoren in Suzuki-Kupplungen zu testen. Tabelle 4: Suzuki-Kupplung bei geringer Katalysatorheladung
    Figure 01990001
    • (a) Reaktionsbedingungen: 1,0 Äquiv. Arylhalogenid, 1,5 Äquiv. Boronsäure, 2,0 Äquiv. K3PO4, kat. Pd(OAc)2, kat. Ligand (2 L/Pd), Toluol (3 mL/mmol Halogenid), 100 °C; die Reaktionsdauern wurden nicht minimiert; alle Reaktionen liefen vollständig ab, sofern nicht anders angegeben;
    • (b) Pd2(dba)3 an Stelle von Pd(OAc)2 verwendet;
    • (c) THF an Stelle von Toluol verwendet;
    • (d) Reaktion bei 65 °C durchgeführt;
    • (e) CsF (3,0 Äquiv.) an Stelle von K3PO4 verwendet;
    • (f) Reaktion lief bis zu 99% Umwandlung ab;
    • (g) Reaktion lief bis zu 92% Umwandlung ab;
    • (h) Reaktion lief bis zu 44% Umwandlung (im Mittel) ab;
    • (i) ArO3P = Tris(2,4-di-t-butylphenyl)phosphit;
    • (j) Von zwei Experimenten lief eines lediglich bis zu 99% Umwandlung ab;
    • (k) Die Reaktion lief bis zu 52% Umwandlung (im Mittel) ab;
    • (l) Die Reaktion lief bis zu 89% Umwandlung (im Mittel) ab;
  • Diskussion
  • Unsere Ergebnisse zeigen, dass Katalysatoren, die von den Liganden 2 oder 4 getragen werden, wesentlich aktiver bei der Suzuki-Kupplung sind, als Katalysatoren, die auf Triarylphosphinen oder Trialkylphosphinen basieren, welche früher beschrieben wurden. Die Effizienz von Katalysatoren auf der Basis von 2 oder 4 ist sehr wahrscheinlich auf Kombination einer Reihe von Faktoren zurückzuführen. Die elektronischen Eigenschaften des Liganden sind sicherlich wichtig, da die meisten Triarylphosphine nicht ausreichend elektronenreich sind, um die oxidative Addition von Arylchloriden, insbesondere bei Raumtemperatur2,17, zu fördern. Jedoch haben frühere Untersuchungen gezeigt, dass elektronenreiche Trialkylphosphine, wie PCy3, ziemlich ineffiziente Liganden für die Suzuki-Kupplung von elektronenreichen Arylhalogeniden3a,e sind; auch wenn diese elektronenreichen Liganden die oxidative Addition18 erleichtern, verringern sie auch die Geschwindigkeit des reduktiven Eliminierungsprozesses19 Im Gegensatz dazu hat Fu gezeigt, dass tBu3P ein effektiver Ligand für die Suzuki-Kupplung von Arylchloriden4 ist. Diese Befunde spiegeln wieder, dass die Kombination von sowohl sterischem Anspruch als auch elektronischen Eigenschaften wichtig ist (vgl. unten). Die höhere Effizienz von tBu3P im Vergleich zu Cy3P bei Arylaminierungsverfahren ist früher von der Gruppe um Tosoh20 dokumentiert worden.
  • Die Liganden 2 und 4 besitzen ein feines Gleichgewicht zwischen sterischen und elektronischen Eigenschaften, die eine deutlich beschleunigte oxidative Addition ermöglichen, während die anderen Schritte (Transmetallierung, reduktive Eliminierung) im katalytischen Zyklus erleichtert werden. Der basische Phosphinrest fördert die oxidative Addition und bindet fest an das Metall (im Vergleich zu einem Triarylphosphin), wodurch das Ausfällen des Katalysators verhindert wird. Wir nehmen an, dass die ortho-Phenyleinheit eine stabilisierende Wechselwirkung zwischen dem aromatischen π-System und einem der Metall-d-orbitale21 bereitstellen kann und den sterischen Anspruch um das Metall erhöht, was die reduktive Eliminierung fördert und Monophosphin-Palladium-Spezies22,23 begünstigt. Diese Wechselwirkung bewirkt auch, dass der Arylrest des Substrats senkrecht zur Koordinationsebene orientiert ist, was die stereoelektronisch günstigste Konformation für die reduktive Eliminierung24 sein sollte.
  • Suzuki-Kupplungsreaktionen bei Raumtemperatur, die von Pd/4 katalysiert werden, waren schneller als diejenigen, die von Pd/2 katalysiert werden. Jedoch waren die Liganden 1, 2, 5 und 6 effektiver bei der Suzuki-Kupplung von gehinderten Substraten. Vermutlich ist dieser letztere Satz von Liganden effizienter als 4, da ihre geringere Größe eine verhältnismäßig leichte Transmetallierung zu der Zwischenstufe LnPd(Ar)X ermöglicht, wenn sterisch anspruchsvolle Arylhalogenide oder Boronsäuren verwendet werden; die verringerten sterischen Eigenschaften des Liganden ermöglichen die Umwandlung größerere Substrate. Die Fähigkeit der elektronenreichen Liganden, das Ausfällen des Palladiums zu verhindern, kann auch zu ihrer Effizienz bei Reaktionen von gehinderten Substraten beitragen.
  • Im Allgemeinen ergab 2 bessere Ergebnisse bei niedrigen Katalysatorbeladungen als mit 4 erhalten wurden. Der größere o-(Di-t-butylphosphino)biphenyl-Ligand (4) kann in der Regel leichter vom Metall dissoziieren als der kleinere o-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl-Ligand (2), wodurch sich nicht koordinierte Palladiumkomplexe bilden, die instabil sind und zum Ausfällen des Metalls führen. Deshalb sind Katalysatoren auf der Basis der kleineren Dicyclohexylphosphinoeinheit stabiler als die auf der Basis größerer Liganden und ermöglichen somit höherer Umsatzzahlen bei Reaktionen, die bei niederigen Katalysatorbeladungen durchgeführt werden.
  • Die Tatsache, dass merklich höhere Umsatzzahlen mit den elektronenreichen Dialkyl(biphenyl)phosphin-Liganden erhalten werden als mit den weniger elektronenreichen Phosphin- oder Phosphitliganden ist zum Teil auf die basische Natur von 2 und 4 zurückzuführen. Diese Liganden binden fester an das Metall als Triarylphosphinderivate und können dazu beitragen, die Katalysatorlebensdauer zu erhöhen, indem das Metall längere Zeitdauern in Lösung gehalten wird. Auch wenn sterische Einflüsse auf die Koordinationszahl wichtig für die Reaktivität22 sind, ist das basische Phosphin notwendig, um den Schritt der oxidativen Addition im katalytischen Zyklus2,18 zu fördern. Dies wird von den Ergebnissen, die mit dem Tris(2,4-di-t-butylphenyl)phosphit-Liganden erhalten wurden, hervor gehoben. Während der sterische Anspruch des Phosphitliganden zu Wegen führen kann, die reaktivere L1-Palladiumkomplexe begünstigen, ist er nicht so elektronenreich wie 1 bis 6 und ist nicht effektiv als Ligand für Suzuki-Kupplungsreaktionen von Arylchloridsubstraten.
  • Folglich haben wir ein neues, hochgradig aktives Katalysatorsystem für die Suzuki-Kupplung von Arylhalogeniden auf der Basis der Liganden 2 und 4 entwickelt, die leicht in einem Schritt hergestellt werden und im Handel erhältlich sind10. Während die Verwendung von 4 im Allgemeinen größere Reaktionsgeschwindigkeiten bei Suzuki-Kupplungen bei Raumtemperatur ergibt, ist 2 bei gehinderten Substraten effektiver und arbeitet bei niedrigen Katalysatorbeladungen effizienter. Von großer Wichtigkeit ist, dass bei der Verwendung der Liganden 2 bis 6 die Geschwindigkeit der oxidativen Addition stark erhöht wird, während die Geschwindigkeit der anderen Schritte des katalytischen Zyklus wahrscheinlich auch erhöht wird. So vermeidet ihre Verwendung die herkömmlich Falle, bei der die Erhöhung der Geschwindigkeit eines Schrittes einen anderen verlangsamt, was zu wenig oder keiner Zunahme der Gesamtgeschwindigkeit der Reaktion führt. Unsere derzeitige Ansicht ist, dass der Erfolg dieser Liganden auf eine Kombination von: 1) ihrem Elektronenreichtum – um die Geschwindigkeit der oxidativen Addition zu erhöhen und um das Palladium in Lösung zu halten; 2) ihrem sterischen Anspruch zurückzuführen ist – um die Geschwindigkeit der reduktiven Elimnierung zu erhöhen und um die Menge der L1Pd-Komplexe zu maximieren, was die Geschwindigkeit der Transmetallierung erhöht. Wir nehmen auch an, dass das Vorliegen der o-Biphenyleinheit wichtig ist, es hilft dabei, dem Liganden Luftstabilität zu verleihen, es erhöht die Geschwindigkeit der reduktiven Eliminierung ebenso wie es den Katalysator durch Wechselwirkung mit dem Pd stabilisiert. Weitere Untersuchungen, die die Effektivität dieser Klasse von Liganden für andere durch Palladium katalysierte Reaktionen betreffen, ebenso wie mechanistische Untersuchungen, um die Faktoren zu bestimmen, die für die hohen Aktivitäten dieser Katalysatoren verantwortlich sind, sind derzeit im Gange.
  • Allgemeine experimentelle Vorgehensweisen. Alle Reaktionen wurden unter einer Atmosphäre aus Argon in ofengetrockneten Glasgeräten durchgeführt. Elementaranalysen wurden von E & R Microanalytical Laboratory Inc., Parsippany, NJ, oder von Atlantic Microlabs Inc, Norcross, GA, durchgeführt. Toluol wurde unter Stickstoff von geschmolzenem Natrium destilliert. THF wurde unter Argon von Natriumbenzophenonketyl destilliert. DME wurde wasserfrei von Aldrich Chemical Co. bezogen und wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Sofern nicht anders angegeben, wurden im Handel erhaltene Materialien ohne Reinigung verwendet. Arylhalogenide wurden von Aldrich Chemical Co. bezogen, ausgenommen 4-Chloracetophenon und 2-Bromisopropylbenzol, die von Fluka Chemical Co. Bezogen wurden, 2-Brombiphenyl, das von Lancaster Synthesis Inc. Bezogen wurde, und N-(Diphenylmethylen)-4-bromanilin25, das nach einer früher veröffentlichten Vorgehensweise25 hergestellt wurde. Dicyclohexylchlorphosphin, Palladiumacetat und n-Butyllithium wurden von Strem Chemical Co. bezogen. Boronsäuren wurden von Aldrich Chemical Company bezogen und wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Trimethylborat, Triisopropylborat, 9-BBN, Di-t-butylchlorphosphin, Kaliumfluorid uand 1-Hexen wurden von Aldrich Chemical Co. bezogen. Dreibasisches Kaliumphosphat wurde von Fluka Chemical Co. bezogen. Natriumcarbonat wurde von Mallinckrodt Chemical Co. bezogen. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium wurde nach einer Literaturvorgehensweise26 hergestellt oder von Strem Chemical Company bezogen. 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl (1) wurde nach einer früher veröffentlichten Vorgehensweise hergestellt. 2,6-Dimethylphenylboronsäure wurde nach einer Literaturvorgehensweise27 hergestellt, die so modifiziert wurde, dass n-Butyllithium und Triisopropylborat an Stelle von s-Butyllithium und Trimethylborat verwendet wurden. IR-Spektren, die in diesem Papier angegeben werden, wurden erhalten, indem unverdünnte Proben direkt auf den DiComp-Sensor eines ASI REACTIR in situ IR-Instruments gegeben wurden. Die Ausbeuten in den Tabellen 1 und 2 beziehen sich auf isolierte Ausbeuten (Mittelwert aus zwei Ansätzen) der Verbindungen, die schätzungsweise zu 95% rein sind, wie durch 1H-NMR- und GC-Analyse oder Verbrennungsanalyse bestimmt. Die Einträge 17 und 57 aus Tabelle 2 wurden bereits von dieser Gruppe berichtet und wurden durch Vergleich ihrer 1H-NMR-Spektren mit denen von Proben, die vor dieser Arbeit hergestellt wurden, charakterisiert; ihre Reinheit wurde durch GC-Analyse bestätigt. Die in diesem Abschnitt beschriebenen Vorgehensweisen sind repräsentativ, so können sich die Ausbeuten von den in den Tabellen 1 bis 4 angegebenen unterscheiden.
  • o-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl (2)9. Ein ofengetrockneter Rundkolben, der mit einem Magnetrührstab und einem Kautschukseptum ausgerüstet war, wurde unter Durchspülen mit Argon auf RT abkühlen gelassen. Der Kolben wurde mit 2-Brombiphenyl (0,69 mL, 4,0 mmol) und THF (10 mL) befüllt und in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf –78 °C abgekühlt. n-Butyllithium in Hexanen (1,6 M, 2,75 mL, 4,4 mmol) wurde langsam unter Rühren zugetropft. Die resultierende gelbe Lösung wurde 45 min bei –78 °C gerührt, währenddessen bildete sich ein gelber Niederschlag. Eine Lösung von Dicyclohexylchlorphosphin (1,16 g, 5,0 mmol) in THF (2 mL) wurde bei –78 °C zu dem Gemisch getropft und die resultierende Lösung wurde 15 min bei –78 °C gerührt. Die Lösung wurde dann in einem Eis/Wasser-Bad auf 0 °C erwärmt und langsam über Nacht (14 h) auf RT erwärmen gelassen. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (10 mL) gequencht, mit Ether (50 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch sich ein farbloses Öl ergab. Methanol (5 mL) wurde zugegeben und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Material wurde dann aus heißem Methanol umkristallisiert (zwei Chargen von Kristallen wurden gesammelt), wodurch sich 994 mg (71%) eines weißen Feststoffs ergaben, Schmp. 103 °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,62-7,51 (m, 1H); 7,40-7,10 (m, 8H); 1,95-1,45 (m, 13H); 1,35-0,95 (m, 9H);
    31P NMR (121 MHz, COCl3) δ-12,7;
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 150,7; 150,4; 142,9; 142,8; 134,1; 133,8; 132,8; 130,61; 130,55; 130,5; 130,2; 130,1; 128,1; 127,3; 127,14; 127,05; 126,7; 126,4; 34,7; 34,5; 30,5; 30,2; 29,3; 29,1; 27,3; 27,2; 27,1; 26,4
    (beobachtete Komplexität auf Grund von P-C-Kopplung; noch keine definitiven Zuordnungen vorgenommen);
    IR (pur, cm–1) 2916, 1441, 749.
    Anal. ber. für C24H31P: C 82,25; H 8,92. Gefunden: C 82,18; H 9,04.
  • 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (4)8,9. Ein ofengetrockneter Rundkolben, der mit einem Magnetrührstab und einem Kautschukseptum ausgerüstet war, wurde unter Durchspülen mit Argon auf RT abkühlen gelassen. Der Kolben wurde mit Magnesiumspänen (617 mg, 25,4 mmol) und einem kleinen Iodkristall befüllt. Der Kolben wurde mit Argon gespült und eine Lösung von 2-Brombiphenyl (5,38 g, 23,1 mmol) in THF (40 mL) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, dann auf RT abkühlen gelassen. Das Septum wurde entfernt und wasserfreies Kupfer(I)chlorid (140 g, 24,2 mmol) wurde zugegeben. Der Kolben wurde mit dem Septum verschlossen und 2 min mit Argon gespült. Di-t-butylchlorphosphin (5,0 g, 27,7 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben und das Gemisch wurde 8 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt und mit 1:1 Hexane:Ether (200 mL) verdünnt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit Hexanen (60 mL) gewaschen. Das feste Material wurde in einen Kolben überführt, der 1:1 Hexan:Ethylacetat (150 mL) enthielt, und Wasser (100 mL) und 30% wässriges Ammoniumhydroxid (60 mL) wurden zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde 5 min bei RT gerührt, dann in einen Scheidetrichter überführt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (100 mL) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert (zwei Chargen von Kristallen wurden gesammelt), wodurch sich 4,46 g (67%) eines weißen Feststoffs ergaben, Schmp. 86-86,5 °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,95-7,85 (m, 1H); 7,40-7,21 (m, 8H); 1,15 (d, 18H, J = 11,6 Hz);
    31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ 18,7;
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 151,4; 150,9; 143,6; 143,5; 135,6; 135,2; 135,0; 130,5; 130,4; 130,1; 128,3; 127,0; 126,7; 126,5; 126,2; 126,0; 125,6; 32,7; 32,4; 30,8; 30,6
    (beobachtete Komplexität auf Grund von P-C-Kopplung; noch keine definitiven Zuordnungen vorgenommen);
    IR (pur, cm–1) 2956, 1459, 1362, 1173;
    Anal. ber. für C20H27P: C 80,50; H 9,12. Gefunden: C 80,67; H 9,36.
  • 2-Dicyclohexylphosphino-2'-methylbiphenyl (5). Ein flammengetrockneter Kolben wurde unter Durchspülen mit Argon auf RT abgekühlt und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (425 mg, 0,37 mmol), Natriumcarbonat (3,9 g, 36,8 mmol) und o-Tolylboronsäure (1,0 g, 7,35 mmol) befüllt. Der Kolben wurde mit Argon gespült und ein entgastes Gemisch aus DME (60 mL), Wasser (18 mL) und Ethanol (3 mL) wurde über eine Kanüle in den Kolben gegeben. 1-Brom-2-iodbenzol (1,13 mL, 8,83 mmol) wurde über eine Spritze in den Kolben gegeben und das Gemisch wurde 42 h auf 90 °C erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, mit Ether (50 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit wässrigem Natriumhydroxid (3 × 75 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und das rohe Material wurde in 1:1 Ether:Dichlormethan (200 mL) gelöst, mit Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 1,57 g 2-Brom-2'-methylbiphenyl ergaben, das ~5% 2-Bromiodbenzol enthielt, wie durch GC-Analyse beurteilt. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Ein ofengetrockneter Schlenk-Kolben wurde unter Durchspülen mit Argon auf RT abgekühlt und mit 2-Brom-2'-methylbiphenyl (682 mg, 2,76 mmol) und THF (7 mL) befüllt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf –78 °C abgekühlt und n-Butyllithium (1,6 M, 1,9 mL, 3,04 mmol) wurde zugetropft. Das Gemisch wurde 70 min bei –78 °C gerührt, dann wurde eine Lösung von Dicyclohexylchlorphosphin (803 g, 3,45 mmol) in THF (2 mL) bei –78 °C über eine Spritze zugetropft. Das Gemisch wurde 20 min bei –78 °C gerührt, auf 0 °C erwärmt und 20 min gerührt, dann auf RT erwärmt und 18 h gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (50 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (30 mL) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde aus Ethanol kristallisiert, wodurch sich 754 mg (65% Gesamtausbeute) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Schmp. 107-109 °C.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,56 (s, br, 1H); 7,37-7,30 (m, 2H); 7,28-7,10 (m, 4H); 7,06 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 2,06 (s, 3H); (1,99-1,80 (m, 1H); 1,80-1,45 (m, 11H); 1,40-0,85 (m, 1H);
    31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ-10,97;
    13C: NMR (75 MHz; CDCl3) δ 149,9; 149,5; 142,4; 142,3; 135,5; 134,5; 134,2; 132,5; 130,7; 130,0; 129,9; 129,3; 128,2; 127,2; 126,3; 124,5; 35,4; 35,2; 33,2; 33,0; 30,8; 30,6; 30,0; 29,8; 29,7; 29,6; 28,8; 28,7; 27,6; 27,44; 27,39; 27,2; 27,0; 26,4; 26,3; 20,7; 20,6
    (beobachtete Komplexität auf Grund von P-C-Kopplung; noch keine definitiven Zuordnungen vorgenommen);
    IR (pur, cm–1) 2927, 1445, 1177, 1007, 766.
    Anal. ber. für C25H33P: C 82,38; H 9,13. Gefunden: C 82,11; H 9,21.
  • 2-Dicyclohexylphosphino-2'-isopropylbiphenyl (6). Ein ofengetrockneter Kolben wurde unter Durchspülen mit Argon auf RT abgekühlt und mit 2-Bromisopropylbenzol (4,0 mg, 20,0 mmol) und THF (80 mL) befüllt. Die Lösung wurde auf –78 °C abgekühlt und eine Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (1,65 M, 12,7 mL, 21,0 mmol) wurde zugetropft. Das Gemisch wurde 1 h bei –78 °C gerührt, dann über eine Kanüle in einen anderen Kolben überführt, der eine Lösung von Triisopropylborat (9,2 mL, 40,0 mmol) in THF (40 mL) unter Argon enthielt, die auf –78 °C abgekühlt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei –78 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht (14 h) rühren gelassen. Wässrige HCl (1 M, 250 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit wässriger NaOH (6 M) auf pH 14 basisch gemacht und das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt. Das Gemisch wurde mit Ether (100 mL) extrahiert und die organische Phase wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit wässriger HCl (1 M) auf ~pH 7 angesäuert und wurde mit Ether (2 × 150 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde aus Ether/Pentan ausgefällt, wodurch sich 2-Isopropylphenylboronsäure (2,4 g) ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Ein ofengetrockneter Kolben wurde mit der rohen 2-Isopropylphenylboronsäure (2,4 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (840 mg, 0,61 mmol, 5 Mol-%) und K3PO4 (4,6 g, 21,9 mmol) befüllt. Der Kolben wurde mit Argon gespült, dann wurden DMF (100 mL) und 2-Bromiodbenzol (1,88 mL, 14,6 mmol) über eine Spritze zugegeben. Das Gemisch wurde 48 h auf 100 °C erhitzt, dann auf RT abgekühlt, mit Ether (200 mL) und Wasser (100 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger NaOH (1 M) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 2-Brom-2'-isopropylbiphenyl (1,5 g) ergab. Das rohe Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Ein ofengetrockneter Kolben wurde unter Durchspülen mit Argon auf RT abgekühlt und mit dem rohen 2-Brom-2'-isopropylbiphenyl (1,1 mg, 4,0 mmol) und THF (10 mL) befüllt. Das Gemisch wurde auf –78 °C abgekühlt und eine Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (1,6 M, 2,8 mL, 4,4 mmol) wurde zugetropft. Das Gemisch wurde 1 h bei –78 °C gerührt, dann wurde eine Lösung von Dicyclohexylchlorphosphin (1,16 g, 5,0 mmol) in THF (2 mL) unter Argon zugetropft. Das Gemisch wurde 15 min bei –78 °C gerührt, dann auf RT erwärmt und 20 h gerührt. Wässriges Ammoniumchlorid (10 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether (50 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde aus Ethanol kristallisiert, wodurch sich 877 mg (~11% Gesamtausbeute aus 2-Isopropylbrombenzol) eines weißen kristallinen Feststoffs ergaben, Schmp. 104 °C.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,58 (s, br, 1H); 7,36-7,10 (m, 6H); 7,00 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 2,65 (p, 1H, J = 6,8 Hz); 1,99-1,85 (m, br, 1H); 1,75-1,45 (m, 11H); 1,28-0,85 (m, 17H);
    31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ-12,75;
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 149,9; 149,5; 146,2; 141,15; 141,07; 134,9; 134,7; 132,7; 132,6; 130,9; 130,4; 130,3; 127,9; 127,6; 126,3; 124,7; 124,3; 35,8; 35,6; 33,9; 33,7; 30,9; 30,8; 30,3; 30,0; 29,9; 29,7; 29,6; 29,5; 28,9; 28,8; 27,6. 27,5; 27,4; 27,3; 27,2; 27,0; 26,5; 26,4; 25,3; 22,6
    (beobachtete Komplexität auf Grund von P-C-Kopplung; noch keine definitiven Zuordnungen vorgenommen);
    IR (pur, cm–1) 2921, 1443, 1003, 753.
    Anal. ber. für C27H37P: C 82,61; H 9,50. Gefunden: C 82,35; H 9,55.
  • N-(Diphenylmethylen)-2-bromanilin. Ein ofengetrockneter Kolben wurde miit 2-Bromanilin (10,32 g, 60,0 mmol), Benzophenon (10,93 g, 60,0 mmol), Molekularsieb 5 Å (150 g) und Toluol (300 mL) befüllt; das Gemisch wurde unter Rühren unter einer Atmosphäre aus Argon 36 h auf 100 °C erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch sich ein gelber Feststoff ergab, der aus Methanol umkristallisiert wurde, wodurch sich 16,58 g (82%) eines gelben Feststoffs ergaben, Schmp. 103-105 °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, 2H, J = 7,0 Hz); 7,50-7,40 (in, 4H); 7,28-7,16 (m, 5H); 7,05-6,99 (m. 1H); 6,80-6,74 (m, 1H); 6,53 (d, 1H, J = 7,8 Hz);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 169,3; 150,1; 138,7; 135,9; 132,3; 131,0; 129,5; 128,8; 128,5; 128,2; 127,8; 127,4; 121,1; 115,2;
    IR (pur, cm–1) 3056, 1615, 1447, 1275, 1025.
    Anal. ber. für C19H14BrN: C 67,87; H 4,20. Gefunden: C 67,76; H 4,24.
  • Allgemeine Vorgehensweise für die Suzuki-Kupplung von Arylhalogeniden unter Verwendung von KF als Base. Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon28 gefüllt und mit Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,020 mmol, 2,0 Mol-%), der Boronsäure (1,5 mmol) und Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol) befüllt. Der Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1 mL) und das Arylhalogenid (1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegben (Arylhalogenide, die bei RT Feststoffe waren, wurden vor dem zweiten Evakuier/Wiederfüll-Zyklus zugegeben). Der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde bei RT gerührt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit wässriger NaOH (1 M, 20 mL) gewaschen und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • 2-Methoxy-3-(1,3-dioxolan)-biphenyl. Die Kupplung von 2-(3-Bromphenyl)-1,3-dioxolan mit 2-Methoxyphenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit 0,5 Mol-% Pd(OAc)2 und 1,0 Mol-% 4 bewirkt, wodurch sich 215 mg (84%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,62 (s, 1H); 7,55-7,50 (m, 1H); 7,43-7,40 (m, 2H); 7,38-7,28 (m, 2H); 7,06-6,96 (m, 2H); 5,59 (s, 1H); 4,17-4,01 (m, 4H); 3,80 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 156,3; 138,5; 137,6; 130,8; 130,3; 130,2; 128,6; 127,8; 127,5; 124,8; 120,7; 111,1; 103,7; 65,1; 55,4;
    IR (pur, cm–1) 2887, 1598, 1239, 1100, 753.
    Anal. ber. für C16H16O3: C 74,98; H 6,29. Gefunden: C 74,92; H 6,49.
  • 2-Methoxy-3-(1,3-dioxolan)-biphenyl. (Phosphitligand verwendet). Die Kupplung von 2-(3-Bromphenyl)-1,3-dioxolan mit 2-Methoxyphenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit 0,5 Mol-% Pd(OAc)2 und 1,0 Mol-% Tris(2,4-di-t-butylphenyl)phosphit bewirkt, wodurch sich 211 mg (82%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
  • 4-Formyl-4'-ethoxybiphenyl. Die Kupplung von 4-Brombenzaldehyd mit 2-Ethoxyphenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit 0,5 Mol-% Pd(OAc)2 und 1,0 Mol-% 4 bewirkt, wodurch sich 203 mg (90%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Schmp. 102-103 °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,04 (s, 1H); 7,92 (d, 211; J = 8,4 Hz); 7,72 (d, 211, J = 8,3 Hz); 7,58 (d, 211, J = 8,8 Hz); 6,99 (d, 211, J = 8,8 Hz); 4,10 (q, 211, J = 7,1 Hz); 1,45 (t, 3H, J = 7,1 Hz);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 191,7; 159,5; 146,7; 134,7; 131,8; 130,2; 128,4; 126,9; 115,0; 63,6; 14,7;
    IR (pur, cm–1) 2984, 1679, 1602, 1185, 822.
    Anal. ber. für C15H14O2: C 79,62; H 6,24. Gefunden: C 80,02; H 6,47.
  • 4-Formyl-4'-ethoxybiphenyl. Die Kupplung von 4-Brombenzaldehyd mit 2-Ethoxyphenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit 0,5 Mol-% Pd(OAc)2 und 1,0 Mol-% Tris(2,4-di-t-butylphenyl)phosphit bewirkt, wodurch sich 178 mg (79%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben.
  • 4-Phenylphenol29. Die Kupplung von 4-Bromphenol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit einer Reaktionstemperatur von 50 °C bewirkt, wodurch sich 152 mg (89%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Schmp. 146-147 °C (Lit. Schmp. 165 °C)29.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,6-6,8 (m, 9H), 4,88 (s, 1H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 155,0; 140,7; 134,0; 129,4; 128,7; 128,4; 126,7; 115,6;
    IR (pur, cm–1) 3350, 1262, 1116, 834, 757.
    Anal. ber. für C12H10O: C 84,68; H 5,92. Gefunden: C 84,96; H 5,64.
  • 2-Formyl-4'-diphenylketiminbiphenyl. Die Kupplung von N-(Diphenylmethylen)-4-bromanilin25 mit 2-Formylphenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise (im 2 mmol-Maßstab durchgeführt) bewirkt, wodurch sich 647 mg (90%) der Titelverbindung als ein gelbes Pulver ergaben, Schmp. 96-98 °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,88 (s, 1H); 7,98 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,79 (d, 2H, J = 7,3 Hz); 7,59 (t, 1H, J = 7,3 Hz); 7,39-7,50 (m, 6H); 7,30 (d, 2H, J = 5,9 Hz); 7,17 (d, 4H, J = 7,8 Hz); 6,84 (d, 2H, J = 7,8 Hz);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 192,5; 168,8; 151,3; 145,7; 139,3; 135,9; 133,6; 133,4; 132,2; 130,9; 130,6; 130,3; 129,4; 129,3; 128,8; 128,2; 127,9; 127,4; 127,3; 121,0;
    IR (pur, cm–1) 3059, 2845, 2747, 1691, 1595, 1472, 1445, 1392.
    Anal. ber. für C26H19NO: C 86,40; H 5,30. Gefunden: C 86,43; H 5,09.
  • N-Acetyl-4-aminobiphenyl30. Die Kupplung von 4'-Bromacetanilid mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit einer Reaktionstemperatur von 50 °C bewirkt, wodurch sich 188 mg (89%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Schmp. 150-153 °C (Lit. Schmp. 171 °C)30
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,7-7,3 (m, 9H); 2,19 (s, 3H); 2,15 (s, 1H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 168,6; 140,4; 137,1; 131,9; 128,8; 127,5; 127,1; 126,8; 120,3; 24,5;
    IR (pur, cm–1) 3308, 3192, 1660, 1606, 1454, 1490, 1405, 1370, 1324.
    Anal. ber. für C14H13NO: C 79,59; H 6,20. Gefunden: C 79,49; H 6,00.
  • 2-Phenylbenzylalkohol31. Die Kupplung von 2-Brombenzylalkohol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit einer Reaktionstemperatur von 50 °C bewirkt, wodurch sich 162 mg (88%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,5-7,2 (m, 9H); 4,54 (s, 2H); 2,09 (s, 1H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 141,1; 140,6; 137,9; 130,0; 129,0. 128,3; 128,2; 127,6; 127,5; 127,2;
    IR (pur, cm–1) 3350, 3061, 1478, 1451, 1193, 1007, 749.
    Anal. ber. für C13H12O: C 84,75; H 6,57. Gefunden: C 84,94; H 6,91.
  • 2,5-Dimethylbiphenyl32. Die Kupplung von 2-Brom-p-xylol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit einer Reaktionstemperatur von 45 °C bewirkt, wodurch sich 171 mg (94%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,4-7,0 (m, 8H); 2,34 (s, 3H); 2,22 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 142,0; 141,7; 135,1; 132,1; 130,5; 130,2; 129,2; 128,0; 127,9; 126,6;
    IR (pur, cm–1) 3026, 2922, 1490, 1444, 811, 776, 703.
    Anal. ber. für C14H14: C 92,26; H 7,74. Gefunden: C 92,11; H 7,96.
  • 2,5-Dimethylbiphenyl32. (Raumtemperatur). Die Kupplung von 2-Brom-p-xylol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise bewirkt, wodurch sich 149 mg (82%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
  • 2,5-Dimethylbiphenyl32. (Raumtemperatur, Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß) verwendet). Die Kupplung von 2-Brom-p-xylol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Ligand 2 bewirkt, wodurch sich 175 mg (96%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
  • 2-Phenylthiophen33. Die Kupplung von 2-Bromthiophen mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise bewirkt, wodurch sich 159 mg (99%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Schmp. 34-35 °C (Lit. Schmp. 34-36 °C)33
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 7,44 (dd, 2H, J = 7,8 Hz, 7,2 Hz); 7,44 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 3,8 Hz); 7,33 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 7,13 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, 3,8 Hz);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 144,4; 134,3; 128,8; 128,4; 127,4; 125,9; 124,7; 123,0;
    IR (pur, cm–1) 3076, 1596, 1488, 1446, 1426, 1334, 1257, 1074, 852, 824, 757, 690.
    Anal. ber. für C10H8S: C 74,96; H 5,03. Gefunden: C 75,06; H 5,00.
  • 2,6-Dimethylbiphenyl34. Die Kupplung von 2-Brom-m-xylol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit einer Reaktionstemperatur von 65 °C bewirkt, wodurch sich 149 mg (82%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,5-7,0 (m, 8H); 2,02 (s, 6H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 141,8; 141,0; 136,0; 129,0; 128,4; 127,2; 127,0; 126,6;
    IR (pur, cm–1) 3057, 3022, 1463, 1444, 768;
    Anal. ber. für C14H14: C 92,26; H 7,74. Gefunden: C 91,92; H 8,00.
  • 2,6-Dimethylbiphenyl34. (Raumtemperatur, Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß) verwendet). Die Kupplung von 2-Brom-m-xylol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Ligand 2 bewirkt, wodurch sich 168 mg (92%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
  • Suzuki-Kupplung von Arylchloriden
  • 4-Methylbiphenyl7. Die Kupplung von 4-Chlortoluol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise bewirkt, wodurch sich 161 mg (96%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Schmp. 42-45 °C (Lit. Schmp. 44-46 °C)7.
  • 4-Methylbiphenyl7. Die Kupplung von 4-Chlortoluol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit 0,5 Mol-% Pd(OAc)2 und 1,0 Mol-% 4 bewirkt, wodurch sich 161 mg (96%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben.
  • 2-Methoxy-4'-methylbiphenyl7. Die Kupplung von 4-Chlortoluol mit 2-Methoxyphenylphenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise bewirkt, wodurch sich 188 mg (95%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Schmp. 71-72 °C (Lit. Schmp. 74-75 °C)7.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,3-6,9 (m, 7H); 3,81 (s, 3H); 2,39 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 156,4; 136,6; 135,5; 130,8; 130,6; 129,4; 128,7; 128,3; 120,7; 111,1; 55,5; 21,2;
    IR (pur, cm–1) 3022, 1598, 1486, 1463, 1258, 1235, 1031, 818, 753.
    Anal. ber. für C14H14O: C 84,81; H 7,12. Gefunden: C 85,02; H 7,33.
  • 4-Cyanobiphenyl35. Die Kupplung von 4-Chlorbenzonitril mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise bewirkt, wodurch sich 156 mg (87%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Schmp. 86-87 °C (Lit. Schmp. 82-84 °C)35.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,76-7,68 (m, 4H); 7,60-7,58 (m, 2H); 7,52-7,43 (m, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 145,6; 139,1; 132,5; 129,0; 128,6; 127,6; 127,4; 118,9; 110,8;
    IR (pur, cm–1) 2227, 1605, 1485, 768.
    Anal. ber. für C13H9N: C 87,12; H 5,06. Gefunden: C 87,04; H 5,06.
  • 4-Nitrobiphenyl36. Die Kupplung von 4-Chlornitrobenzol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit 0,2 Mol-% Pd(OAc)2 und 0,4 Mol-% 4 bewirkt, wodurch sich 196 mg (98%) der Titelverbindung als ein gelber Feststoff ergaben, Schmp. 102-103 °C (Lit. Schmp. 114-114.5 °C)36.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,73 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,63 (d, 2H, J = 7,6 Hz); 7,52-7,44 (m, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 147,6; 147,0; 138,7; 129,1; 128,9; 127,8; 127,3; 124,1;
    IR (pur, cm–1) 1594, 1513, 1447, 1351, 1104, 1077.
    Anal. ber. für C12H9NO2: C 72,35; H 4,55. Gefunden: C 72,63; H 4,20.
  • 4-Nitrobiphenyl36. (1,0 Mol-% Pd verwendet). Die Kupplung von 4-Chlornitrobenzol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise bewirkt, wodurch sich 196 mg (98%) der Titelverbindung als ein gelber Feststoff ergaben.
  • 4-Methoxybiphenyl7. Die Kupplung von 4-Chloranisol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit einer Reaktionstemperatur von 45 °C bewirkt, wodurch sich 163 mg (88%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Schmp. 77-78,5 °C (Lit. Schmp. 83-84 °C)7.
  • 4-Methoxybiphenyl7. Die Kupplung von 4-Chloranisol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit 1,5 Mol-% Pd(OAc)2 und 3,0 Mol-% 4 bewirkt, wodurch sich 170 mg (92%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben.
  • 3-Acetyl-3',5'-dimethoxybiphenyl. Die Kupplung von 5-Chlor-1,3-dimethoxybenzol mit 3-Acetylphenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise bewirkt, wodurch sich 232 mg (91%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Schmp. 73-74 °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H); 7,92 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,75 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,50 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 6,73 (s, 2H); 6,48 (s, 1H); 3,84 (s, 6H); 2,64 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 197,9; 161,0; 142,2; 141,5; 137,4; 131,7; 128,9; 127,4; 126,8; 105,4; 99,5; 55,3; 26,6;
    IR (pur, cm–1) 3006, 2937, 1459, 1402, 1349, 1266, 1204, 1155.
    Anal. ber. für C16H16O3: C 74,98; H 6,29. Gefunden: 75.07; H, 5,94
  • 2-Acetylbiphenyl7. Die Kupplung von 2-Chloracetophenon mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise (im 2 mmol-Maßstab durchgeführt) bewirkt, wodurch sich 369 mg (94%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,50-7-57 (m, 2H); 7,33-7,44 (m, 7H); 2,01 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 204,8; 140,8; 140,7; 140,4; 130,7; 130,2; 128,8; 128,8; 128,6; 127,8; 127,4; 30,4;
    IR (pur, cm–1) 3058, 3024, 1687, 1594, 1471, 1449, 1354, 1269, 1233;
    Anal. ber. für C14H12O: C 85,68; H 6,16. Gefunden: C 85,76; H 6,39.
  • 3-(3-Acetylphenyl)pyridin. Die Kupplung von 3-Chlorpyridin mit 3-Acetylphenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit einer Reaktionstemperatur von 50 °C bewirkt, wodurch sich 181 mg (92%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,88 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 8,64 (d, 1H, J = 4,7 Hz); 8,18 (s, 1H); 8,00 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 7,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,79 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 7,60 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,43-7,39 (m, 1H); 2,67 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 197,5; 149,0; 148,2; 138,4; 138,3; 135,7; 134,4; 131,5; 129,3; 127,9; 126,8; 123,6; 26,6;
    IR (pur, cm–1) 3034, 1683, 1239, 791.
    Anal. ber. für C13H11NO: C 79,17; H 5,62. Gefunden: C 79,12; H 5,62.
  • 2-Cyanomethylbiphenyl38. Die Kupplung von 2-Chlorbenzylcyanid mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise bewirkt, wodurch sich 177 mg (92%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,56-7,53 (m, 1H); 7,48-7,38 (m, 5H); 7,30-7,26 (m, 3H); 3,63 (s, 2H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 141,8; 139,9; 130,4; 128,9; 128,6; 128,2; 127,7; 118,1; 22,0;
    IR (pur, cm–1) 3061, 2250, 1482, 749.
    Anal. ber. für C14H11N: C 87,01; H 5,74. Gefunden: C 87,25; H 5,60.
  • 4-Carbomethoxy-3'-acetylbiphenyl. Die Kupplung von Methyl-4-chlorbenzoat mit 3-Acetylphenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise bewirkt, wodurch sich 229 mg (90%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Schmp. 109-110 °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H); 8,12 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,82 (d, 1H, J = 6,5 Hz); 7,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,57 (t, 1H, J = 7,7 Hz); 3,94 (s, 3H); 2,66 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 197,5; 166,6; 144,3; 140,3; 137,7; 131,5; 130,1; 129,3; 129,1; 127,9; 126,9; 126,8; 52,0; 26,6;
    IR (pur, cm–1) 3003, 1722, 1679, 1293, 1111, 768.
    Anal. ber. für C16H14O3: C 75,58; H 5,55. Gefunden: C 75,96; H 5,27.
  • Methyl-(4-n-hexyl)benzoat. Ein ofengetrockneter Schlenk-Kolben wurde in einer mit Stickstoff gefüllten Glovebox mit 9-BBN (146 mg, 1,2 mmol) befüllt. Der Kolben wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen und aus der Glovebox entnommen. THF (2 mL) wurde zugegeben, die Suspension wurde auf 0 °C abgekühlt und 1-Hexen (0,175 mL, 1,4 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben. Das Gemisch wurde 5 min bei 0 °C gerührt, dann auf RT erwärmt und über Nacht (~14 h) gerührt. Die Lösung wurde dann über eine Kanüle in einen anderen ofengetrockneten Schlenk-Kolben überführt, der unter Durchspülen mit Argon auf RT abgekühlt worden war, und mit Methyl-4-chlorbenzoat (171 mg, 1,0 mmol), Kaliumfluorid (174 mg, 3,0 mmol), Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol, 1 Mol-%), 2 (nicht erfindungsgemäß; 7,0 mg, 4,02 mmol, 2 Mol-%) und THF (1 mL) befüllt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 65 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, was durch GC- Analyse beurteilt wurde (20 h). Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, mit Ethylacetat (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Das Gemisch wurde mit wässriger NaOH (2 M, 20 mL) gewaschen und mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 186 mg (84%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 7,24 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 3,90 (s, 3H); 2,65 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 1,69-1,57 (m, 2H); 1,/60-1,25 (m, 6H); 0,88 (t, 3H, J = 6,4 Hz);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 167,2; 148,5; 129,6; 128,4; 127,6; 51,9; 36,0; 31,6; 31,1; 28,9; 22,6; 14,0;
    IR (pur, cm–1) 2928, 2856, 1724, 1436, 1278, 1109.
    Anal. ber. für C14H20O: C 76,33; H 9,15. Gefunden: C 76,57; H 9,43.
  • 2-Methoxybiphenyl39. Die Kupplung von 2-Chloranisol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise bewirkt, wodurch sich 181 mg (98%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,46 (t, 2H, J = 8,0 Hz); 7,40-7,35 (m, 3H); 7,08 (t, 1H, J = 7,4 Hz); 7,03 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 3,85 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 156,4; 138,5; 130,8; 130,7; 129,5; 128,6; 127,9; 126,9; 120,8; 111,2; 55,5;
    IR (pur, cm–1) 3059, 3025, 2955, 2833, 1597, 1584, 1504, 1483, 1463, 1430, 1260, 1236, 1180, 1123, 1056, 1028, 1009, 754, 732, 699.
    Anal. ber. für C13H12O: C 84,75; H 6,57. Gefunden: C 84,43; H 6,68.
  • Allgemeine Vorgehensweise für die Suzuki-Kupplung von Arylhalogeniden unter Verwendung von K3PO4 als Base. Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), Ligand 4 (6,0 mg, 0,020 mmol, 2,0 Mol-%), der Boronsäure (1,5 mmol) und K3PO4 (425 mg, 2,0 mmol) befüllt. Der Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (3 mL) und das Arylhalogenid (1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegben (Arylhalogenide, die bei RT Feststoffe waren, wurden vor dem zweiten Evakuier/Wiederfüll-Zyklus zugegeben). Der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 65 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylhalogenid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf RT abgekühlt, mit Ether (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit wässriger NaOH (1 M, 20 mL) gewaschen und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • 2-(Diphenylketimin)-4'-ethoxybiphenyl. Die Kupplung von N-(Diphenylmethylen)-2-bromanilin mit 4-Ethoxyphenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß) und einer Reaktionstemperatur von 80 °C bewirkt, wodurch sich 328 mg (87%) der Titelverbindung als ein gelber Feststoff ergaben, Schmp. 97-98 °C.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, 2H, J = 6,7 Hz); 7,49-7,30 (m, 3H); 7,20-6,90 (m, 8H); 6,86 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 6,77 (d, 2H, J = 6,8 Hz); 6,65 (d, 2H, J = 7,0 Hz); 3,99 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 1,39 (t, 3H, J = 6,9 Hz);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 167,5; 157,4; 148,9; 139,3; 136,3; 132,2; 131,0; 130,3; 129,8; 129,1; 128,7; 128,2; 128,0; 127,3; 126,9; 63,2; 14,8;
    IR (pur, cm–1) 2983, 1607, 1470, 1243, 1052.
    Anal. ber. für C27H23NO: C 85,91; H 6,14. Gefunden: C 85,81; H 6,08.
  • 2,6-Dimethyl-4'-t-butylbiphenyl. Die Kupplung von 1-Brom-4-t-butylbenzol mit 2,6-Dimethylphenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise (im 0,5 mmol-Maßstab durchgeführt) mit 4 Mol-% 1 (nicht erfindungsgemäß) als dem Trägerliganden und einer Reaktionstemperatur von 100 °C bewirkt, wodurch sich 114 mg (96%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Schmp. 71-73 °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,43; (d, 2H, J = 8,2 Hz); 7,19-7,08 (m, 3H); 7,08 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 2,05 (s, 6H); 1,38 (s, 9H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 149,2; 141,9; 137,8 136,3; 128,6; 127,2; 126,8; 125,1; 34,5; 31,4; 20,9;
    IR (pur, cm–1) 3034, 2952, 2864, 1507, 1462, 1397, 1362, 1113, 1002, 835, 768;
    Anal. ber. für C18H22: C 90,70; H 9,30. Gefunden: C 91,05; H 9,02.
  • 2,6-Dimethyl-4'-acetylbiphenyl. Die Kupplung von 4'-Bromacetophenon mit 2,6-Dimethylphenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise (im 0,5 mmol-Maßstab durchgeführt) mit 2 Mol-% Pd(OAc)2 und 4 Mol-% 4 (nicht erfindungsgemäß) und einer Reaktionstemperatur von 80 °C bewirkt, wodurch sich 98 mg (87%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Schmp. 64-65 °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 7,36 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 7,29-7,20 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,11 (s, 6H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 197,8; 146,4; 140,6; 135,6; 135,5; 129,4; 128,6; 127,5; 127,4; 26,6; 20,7;
    IR (pur, cm–1) 2998, 2947, 1679, 1602, 1398, 1354, 1265, 1109, 1004, 956, 776.
    Anal. ber. für C16H16O: C 85,68; H 7,19. Gefunden: C 85,98; H 6,93.
  • 2,6-Dimethyl-2'-methylbiphenyl34. Die Kupplung von 2-Bromtoluol mit 2,6-Dimethylphenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise (im 0,5 mmol-Maßstab durchgeführt) mit 1 (nicht erfindungsgemäß) als dem Trägerliganden und einer Reaktionstemperatur von 100 °C bewirkt, wodurch sich 88 mg (90%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,24 (m, 3H); 7,22-7,12 (m, 3H); 7,06-7,03 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 1,98 (s, 6H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 141,0; 140,4; 135,8; 135,5; 129,9; 128,7; 127,1; 126,9; 126,8; 126,0; 20,4; 19,4;
    IR (pur, cm–1) 3060, 1583, 1462, 1120, 760.
    Anal. ber. für C15H16: C 91,78; H 8,22. Gefunden: C 91,57; H 8,20.
  • 2,6-Dimethyl-2'-methylbiphenyl34. Die Kupplung von 2-Chlor-m-xylol mit o-Tolylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit 5 (nicht erfindungsgemäß) als dem Trägerliganden und einer Reaktionstemperatur von 100 °C bewirkt, wodurch sich 180 mg (92%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
  • 2,6-Dimethyl-2'-methylbiphenyl34. Die Kupplung von 2-Chlor-m-xylol mit o-Tolylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit 2 (nicht erfindungsgemäß) als dem Trägerliganden und einer Reaktionstemperatur von 100 °C bewirkt, wodurch sich 174 mg (99%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
  • 2-Methoxy-2'-acetylbiphenyl. Die Kupplung von 2-Chloracetophenon mit 2-Methoxyphenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise bewirkt, wodurch sich 201 mg (89%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Schmp. 83 °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 7,54-7,49 (m, 1H); 7,42-7,26 (m, 4H); 7,06 (t, 1H, J = 7,3 Hz); 6,92 (d, 1H, J = 8,2 HZ); 3,73 (s, 3H); 2,17 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 202,2; 155,8; 140,7; 136,7; 131,1; 130,8; 130,5; 129,9; 129,3; 127,3; 127,1; 121,0; 110,6; 55,0; 28,8;
    IR (pur, cm–1) 3003, 1695, 1243, 757.
    Anal. ber. für C15H14O2: C 79,62; H 6,24. Gefunden: C 79,89; H 6,02.
  • 2,5-Dimethyl-2'-methylbiphenyl. Die Kupplung von 2-Chlor-p-xylol mit o-Tolylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit 2 (nicht erfindungsgemäß) als dem Trägerliganden und einer Reaktionstemperatur von 80 °C bewirkt, wodurch sich 185 mg (94%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,26-7,04 (m, 6H); 6,93 (s, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,00 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 141,7; 141,4; 135,8; 134,9; 132,6; 129,9; 129,7; 129,6; 129,2; 127,8; 127,0; 125,5; 20,9; 19,8; 19,3;
    IR (pur, cm–1) 3041, 2921, 1482, 1032, 810.
    Anal. ber. für C15H16: C 91,78; H 8,22. Gefunden: C 91,68; H 8,17.
  • 2,6-Dimethylbiphenyl34. Die Kupplung von 2-Chlor-m-xylol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit 1 (nicht erfindungsgemäß) als dem Trägerliganden und einer Reaktionstemperatur von 100 °C bewirkt, wodurch sich 164 mg (90%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
  • 2,6-Dimethylbiphenyl34. Die Kupplung von 2-Chlor-m-xylol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit 2 als dem Trägerliganden und einer Reaktionstemperatur von 100 °C bewirkt, wodurch sich 135 mg (85%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben. Eine geringe Menge des Ausgangsarylchlorids (7%) wurde im Verlaufe der Reaktion nicht verbraucht.
  • Allgemeine Vorgehensweise für die Suzuki-Kupplung von Arylhalogeniden bei niedrigen Katalysatorbeladungen (0,1 Mol-% Pd). Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit der Boronsäure (1,5 mmol) und K3PO4 (2,0 mmol) befüllt. Der Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (1,5 mL) und das Arylhalogenid (1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Ein anderer Kolben wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol) und Ligand 4 (nicht erfindungsgemäß; 4,5 mmol, 0,015 mmol) befüllt und wurde mit Argon gespült. THF (1 mL) wurde zugegeben, das Gemisch wurde 1 min bei RT gerührt, dann wurden 100 μL dieser Lösung (0,1 Mol-% Pd, 0,15 Mol-% Ligand 4) zu dem Schlenk-Kolben gegeben, gefolgt von zusätzlichem Toluol (1,5 mL). Das Septum wurde entfernt; der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde 2 min bei RT gerührt, dann unter Rühren auf 65 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylbromid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf RT abgekühlt, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit wässriger NaOH (1 M, 20 mL) gewaschen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde dann durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • 4-t-Butylbiphenyl39. (0,1 Mol-% Pd, K3PO4 als Base). Die Kupplung von 1-Brom-4-t-butylbenzol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise bewirkt, wodurch sich 199 mg (95%) eines glasartigen Feststoffs ergaben, Schmp. 47-49 °C (Lit. Schmp. 51-52 °C)39b:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,58-7,51 (m, 4H); 7,46-7,38 (m, 4H); 7,30-7,26 (m, 1H); 1,34 (s, 9H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 150,2; 141,1; 138,3; 128,7; 127,0; 126,9; 126,8; 125,7; 34,5; 31,4;
    IR (pur, cm–1) 2961, 1486, 834, 764.
    Anal. ber. für C16H18: C 91,37; H 8,63. Gefunden: C 91,42; H 8,69.
  • 4-t-Butylbiphenyl39. (0,05 Mol-% Pd, CsF als Base). Die Kupplung von 1-Brom-4-t-butylbenzol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit CsF (3,0 mmol) als der Base und 50 μL einer Katalysatorlösung, bestehend aus Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol), Ligand 4 (4,5 mmol, 0,015 mmol) in THF (1 mL), bewirkt, wodurch sich 202 mg (96%) eines glasartigen Feststoffs ergaben.
  • 4-t-Butylbiphenyl39. (0,02 Mol-% Pd, K3PO4 als Base). Die Kupplung von 1-Brom-4-t-butylbenzol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Toluol als Lösungsmittel, einer Reaktionstemperatur von 80 °C und 20 μL einer Katalysatorlösung, bestehend aus Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol), Ligand 4 (6,0 mg, 0,02 mmol) und THF (2 mL), bewirkt, wodurch sich 196 mg (93%) eines glasartigen Feststoffs ergaben.
  • 4-t-Butylbiphenyl39. (0,005 Mol-% Pd, K3PO4 als Base). Die Kupplung von 1-Brom-4-t-butylbenzol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Toluol als Lösungsmittel, einer Reaktionstemperatur von 100 °C und 50 μL einer Katalysatorlösung, bestehend aus Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol), Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß; 7,0 mg, 0,02 mmol) und THF (10 mL), bewirkt, wodurch sich 198 mg (94%) eines glasartigen Feststoffs ergaben.
  • 4-t-Butylbiphenyl39. (0,001 Mol-% Pd, K3PO4 als Base). Die Kupplung von 1-Brom-4-t-butylbenzol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Toluol als Lösungsmittel, einer Reaktionstemperatur von 100 °C und 10 μL einer Katalysatorlösung, bestehend aus Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol), Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß; 7,0 mg, 0,02 mmol) und THF (10 mL), bewirkt. Als die Reaktion nicht weiter fortschritt, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Dodecan (0,23 mL) wurde als ein interner Standard zugegeben; die GC-Analyse zeigte 93% Umwandlung (96% GC-Ausbeute).
  • 4-t-Butylbiphenyl39. (0,001 Mol-% Pd, K3PO4 als Base, Phosphitligand). Die Kupplung von 1-Brom-4-t-butylbenzol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Toluol als Lösungsmittel, einer Reaktionstemperatur von 100 °C und 10 μL einer Katalysatorlösung, bestehend aus Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol), Tris(2,4-di-t-butylphenyl)phosphit (13,0 mg, 0,02 mmol) und THF (10 mL), bewirkt. Als die Reaktion nicht weiter fortschritt, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Dodecan (0,23 mL) wurde als ein interner Standard zugegeben; die GC-Analyse zeigte 40% Umwandlung (42% GC-Ausbeute).
  • 4-t-Butylbiphenyl39. (0,005 Mol-% Pd, K3PO4 als Base, Phosphitligand). Die Kupplung von 1-Brom-4-t-butylbenzol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Toluol als Lösungsmittel, einer Reaktionstemperatur von 100 °C und 50 μL einer Katalysatorlösung, bestehend aus Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol), Tris(2,4-di-t-butylphenyl)phosphit (13,0 mg, 0,02 mmol) und THF (10 mL), bewirkt. Als die Reaktion nicht weiter fortschritt, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Dodecan (0,23 mL) wurde als ein interner Standard zugegeben; die GC-Analyse zeigte 47% Umwandlung (49% GC-Ausbeute).
  • 2-Methyl-4'-t-butylbiphenyl. (0,1 Mol-% Pd, K3PO4 als Base). Die Kupplung von 1-Brom-4-t-butylbenzol mit o-Tolylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit 100 μL einer Katalysatorlösung, bestehend aus Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol), Ligand 4 (4,5 mmol, 0,015 mmol) in THF (1 mL), bewirkt, wodurch sich 210 mg (94%) eines farblosen Öls ergaben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 7,27-7,22 (m, 6H); 2,29 (s, 3H); 1,37 (s, 9H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 149,5; 141,9; 139,0; 135,4; 130,3; 129,9; 128,8; 127,0; 125,7; 124,9; 34,5; 31,4; 20,5;
    IR (pur, cm–1) 2961, 1482, 1112, 838.
    Anal. ber. für C17H20: C 91,01; H 8,99. Gefunden: C 91,11; H 9,21.
  • 2-Methyl-4'-t-butylbiphenyl. (0,005 Mol-% Pd, K3PO4 als Base). Die Kupplung von 1-Brom-4-t-butylbenzol mit o-Tolylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Toluol als Lösungsmittel, einer Reaktionstemperatur von 100 °C und 50 μL einer Katalysatorlösung, bestehend aus Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol), Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß; 7,0 mg, 0,02 mmol) und THF (10 mL), bewirkt, wodurch sich 216 mg (96%) eines glasartigen Feststoffs ergaben.
  • 2-Methyl-4'-t-butylbiphenyl. (0,005 Mol-% Pd, K3PO4 als Base, Phosphitligand). Die Kupplung von 1-Brom-4-t-butylbenzol mit o-Tolylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Toluol als Lösungsmittel, einer Reaktionstemperatur von 100 °C und 50 μL einer Katalysatorlösung, bestehend aus Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol), Tris(2,4-di-t-butylphenyl)phosphit (13,0 mg, 0,02 mmol) und THF (10 mL), bewirkt. Als die Reaktion nicht weiter fortschritt, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Dodecan (0,23 mL) wurde als ein interner Standard zugegeben; die GC-Analyse zeigte 87% Umwandlung (84% GC-Ausbeute).
  • 2-Methoxy-3-(1,3-dioxolan)-biphenyl. (0,005 Mol-% Pd, K3PO4 als Base). Die Kupplung von 2-(3-Bromphenyl)-1,3-dioxolan mit o-Methoxyphenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Toluol als Lösungsmittel, einer Reaktionstemperatur von 100 °C und 50 μL einer Katalysatorlösung, bestehend aus Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol), Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß; 7,0 mg, 0,02 mmol) und THF (10 mL), bewirkt, wodurch sich 223 mg (87%) eines glasartigen Feststoffs ergaben. NMR-Daten siehe oben.
  • 4-Acetylbiphenyl32. (0,02 Mol-% Pd, K3PO4 als Base, aus dem Arylchlorid). Die Kupplung von 4-Chloracetophenon mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Toluol als Lösungsmittel, einer Reaktionstemperatur von 100 °C und 100 μL einer Katalysatorlösung, bestehend aus Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol), Ligand 4 (6,0 mg, 0,02 mmol) und THF (5 mL), bewirkt, wodurch sich 178 mg (91%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Schmp. 120-121 °C (Lit. Schmp. 109-110 °C)32.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 7,71.-7,62 (m, 4H); 7,50-7,40 (m, 3H); 2,64 (s, 3H);
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 197,5; 145,7; 139,8; 135,9; 128,9; 128,8; 128,2; 127,2; 127,1; 26,5;
    IR (pur, cm–1) 2999, 1679, 764.
    Anal. ber. für C14H12O: C 85,68; H 6,16. Gefunden: C 85,62; H 6,07.
  • 4-Acetylbiphenyl32. (0,001 Mol-% Pd, K3PO4 als Base, aus dem Arylbromid). Die Kupplung von 4-Bromacetophenon mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Toluol als Lösungsmittel, einer Reaktionstemperatur von 100 °C und 50 μL einer Katalysatorlösung bewirkt, die wie folgt hergestellt wurde: ein Kolben wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol) und Ligand 4 (4,5 mg, 0,015 mmol) befüllt und wurde mit Argon gespült. THF (5 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 min bei RT gerührt, dann wurden 50 μL dieser Lösung (0,01 Mol-% Pd, 0,02 Mol-% 4) in einen zweiten Kolben gegeben, der 1 mL THF enthielt. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff (187 mg, 95%) erhalten.
  • 4-Acetylbiphenyl32. (0,000001 Mol-% Pd, K3PO4 als Base, aus dem Arylbromid).
  • Die Kupplung von 4-Bromacetophenon mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Toluol als Lösungsmittel, einer Reaktionstemperatur von 100 °C und 10 μL einer Katalysatorlösung bewirkt, die wie folgt hergestellt wurde: in einen Kolben in einer mit Argon gefüllten Glovebox wurden Pd(OAc)2 (4,5 mg, 0,02 mmol) und Ligand 4 (12,0 mg, 0,04 mmol) unter Argon in THF (20 mL) gelöst. Ein Teil dieser Lösung (10 μL, 0,00001 mmol Pd, 0,001 Mol-% Pd, 0,002 Mol-% 4) wurde zu einem zweiten Kolben, der THF (10 mL) enthielt, gegeben. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff (176 mg, 90%) erhalten.
  • 4-Acetylbiphenyl32. (0,001 Mol-% Pd, kein Ligand). Die Kupplung von 4-Bromacetophenon mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Toluol als Lösungsmittel, einer Reaktionstemperatur von 100 °C und 10 μL einer Katalysatorlösung, bestehend aus Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol) und THF (10 mL), bewirkt. Als das Arylhalogenid vollständig verbraucht worden war, wurde das Gemisch aus Raumtemperatur abgekühlt und Dodecan (0,23 mL) wurde als ein interner Standard zugegeben; die GC-Ausbeute wurde zu 101% bestimmt.
  • 4-Methylbiphenyl27. (0,1 Mol-% Pd, Ligand 4). Die Kupplung von 4-Chlortoluol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Toluol als Lösungsmittel, einer Reaktionstemperatur von 100 °C und 100 μL einer Katalysatorlösung, bestehend aus Pd(OAc)2 (4,5 mg, 0,02 mmol), Ligand 4 (12,0 mg, 0,04 mmol) und THF (2 mL), bewirkt, wodurch sich 161 mg (96%) der Titelverbindung ergaben.
  • 4-Methylbiphenyl27. (0,05 Mol-% Pd, Ligand 5). Die Kupplung von 4-Chlortoluol mit Phenylboronsäure wurde unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise mit Toluol als Lösungsmittel, einer Reaktionstemperatur von 100 °C und 100 μL einer Katalysatorlösung, bestehend aus Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol), Ligand 2 (nicht erfindungsgemäß; 7,0 mg, 0,02 mmol) und THF (2 mL), bewirkt, wodurch sich 158 mg (94%) der Titelverbindung ergaben.
  • Literatur und Anmerkungen zu Beispiel 100
    • (1) Suzuki, A. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Hrsgg., Wiley-VCH, Weinhein, Deutschland, 1998, Kap. 2.
    • (2) Grushin, V. V.; Alper, H., Chem. Rev. 1994, 94, 1047-1062.
    • (3) (a) Shen, W., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5575-5578;
    • (b) Beller, M.; Fischer, H.; Herrmann, W. A.; Öfele, K.; Brossmer, C., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1848-1849.
    • (c) Bumagin, N. A.; Bykov. V. V., Tetrahedron 1997, 53, 14437-14450;
    • (d) Mitchell, M. B.; Wallbank, P. J., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2273-2276;
    • (e) Firooznia, K.; Gude, C.; Chan, K.; Satoh, Y., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3985-3988;
    • (f) Cornils, B., Orgn. Proc. Res. Dev. 1998, 2, 121-127.
    • (h) Indolese, A. F, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3513-3516;
    • (i) Saito, S.; Oh-tani, S.; Miyaura, N., J. Org. Chem. 1997, 62, 8024-8030.
    • (j) Bei, X.; Crevier, T.; Guram, A. S.; Jandeleit, B.; Powers, T. S.; Turner, H. W.; Uno, T.; Weinberg, W. H., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3855-3858;
    • (k) Herrmann, W. A.; Reisinger, C.-P.; Spiegler, M., J. Organomet Chem. 1998, 557, 93-96;
    • (l) Zhang, C.; Huang, J.; Trudell, M. L.; Nolan, S. P., J. Org. Chem. 1999, 64, 3804-3805
    • (4) Fu hat kürzlich über die Suzuki-Kupplung von elektronenreichen Arylchloriden unter Verwendung von Palladiumkomplexen mit P(t-Bu)3 als dem Trägerligand berichtet. Littke, A. F.; Fu, G. C., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 3387-3388.
    • (5) Genet hat kürzlich über ein zweiphasiges System für die durch Nickel katalysierte Suzuki-Kupplung von Arylchloriden berichtet. In diesem Bericht beschrieb er die Synthese von 2,6,2'-Methyl-4'-acetylbiphenyl in 67% Ausbeute unter Verwendung von 10 Mol-% (dppe)NiCl2 und 50 Mol-% eines sulfonierten Triphenylphosphinliganden. Vgl.: Galland, J.-C.; Savignac, M.; Genet, J.-P., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2323-2326.
    • (6) (a) Campi, E. M.; Jackson, W. R.; Marcuccio, S. M.; Naeslund, C. G. M., J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1994, 2395;
    • (b) Anderson, J. C.; Namli, H.; Roberts, C, A. Tetrahedron 1997, 53, 15123-15134;
    • (c) Uenishi, J.-i.; Beau, J.-M.; Armstrong, R. W.; Kishi, Y., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 4756-4758.
    • (7) Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723.
    • (8) Aranyos, A.; Old, D. W.; Kiyomori, A.; Wolfe, J. P.; Sadighi, J. P.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4369-4378.
    • (9) (a) Teile dieser Arbeit wurden früher mitgeteilt. Vgl.: Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew Chem. Int. Ed., im Druck.
    • (b) Vom 4/Pd(OAc)2-Katalysatorsystem wurde auch gezeigt, dass es bei der katalytischen Aminierung von Arylchloriden bei Raumtemperatur effektiv ist; vgl. Lit. 9a.
    • (10) Die Liganden 2 und 4 sind nun im Handel von Strem Chemical Co. erhältlich.
    • (11) Wright, S. W.; Hageman, D. L.; McClure, L. D., J. Org. Chem. 1994, 59, 6095-6097.
    • (12) Miyaura, N.; Ishiyama, T.; Sasaki, H.; Ishikawa, M.; Satoh, M.; Suzuki, A., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314-321.
    • (13) Von primären und sekundären Alkoxiden ist bekannt, dass sie Arylhalogenide in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren reduzieren. Zask, A.; Helquist, P., J. Org. Chem. 1978, 43, 1619.
    • (14) Albisson, D. A.; Redford, R. B.; Lawrence, S. E.; Scully, P. N., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 2095-2096.
    • (15) (a) Bringmann, G.; Götz, R.; Keller, P. A.; Walter, R,; Boyd, M. R.; Lang, F., Garcia, A.; Walsh, J. J.; Tellitu, I.; Bhaskar, K. V.; Kelly, T. R., J Org. Chem. 1998, 63, 1090-1097;
    • (b) Zhang, H.; Kwon, F. Y.; Tian, Y.; Chan, K. S., J. Org. Chem. 1998, 63, 6886-6890;
    • (c) Johnson, M. G.; Foglesong, R. J., Tetrahedron Lett. 1991 38, 7001-7002;
    • (d) Hoye, T. R.; Chef, M., J. Org. Chem. 1996, 61, 7940-7942;
    • (e) Bahl, A.; Grahn, W.; Stadler, S.; Feiner, F.; Bourhill, G.; Bräuchle, C.; Reisner, A.; Jones. P. G., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1485-1488;
    • (f) Watanabe, T.; Miyaura, N.; Suzuki, A., Synlett 1992, 207-210;
    • (g) Katz, H., J Org. Chem. 1987, 52, 3932-3934.
    • (16) Es gibt keine Berichte über einen Katalysator, der bei Suzuki-Kupplungsreaktionen zur Bildung von Biarylen mit vier ortho-Substituenten effektiv ist; nach unserem besten Wissen wurde lediglich eine isolierte Ausbeute (12%) für die Synthese eines tetrasubstituierten Biaryls (unter Verwendung von Suzuki-Kupplung) berichtet. Vgl. Lit. 15c.
    • (17) Herrmann, W. A.; Broßmer, C.; Priermeier, T.; Öfele, K., J. Organomet. Chem. 1994, 481, 97-109.
    • (18) (a) Es ist bekannt, dass die Verwendung von elektronenreichen Phosphinliganden die Geschwindigkeit der oxidativen Addition von Arylhalogeniden an Pd(0) erhöht. Vgl.: Spessard, G. O.; Meissler, G. L., Organometallic Chemistry, Prentice-Hall, Upper Saddle River, New Jersey, 1996; S. 171-175.
    • (b) In seinen bahnbrechenden Untersuchungen zeigte Milstein die oxidative Addition von Arylchloriden an Pd(dippp)2 (dippp=1,3-Bis(diisopropylphosphino)propan) bei 38 °C. Portnoy, M.; Milstein, D., Organometallics 1993, 12, 1665-1673.
    • (19) Hegedus, L. S., Transition Metals in: The Synthesis of Complex Organic Molecules, University Science Books: Mill Valley, CA, 1994, Kap. 2.
    • (20) (a) Nishiyama, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 617-620; (b) Yamamoto, T.; Nishiyama, M.; Koie, Y., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2367-2370.
    • (21) Metall-π-Wechselwirkungen wurden bei weiteren Palladiumkomplexen beobachtet.
    • (a) Ossor, H.; Pfeffer, M.; Jastrzebski, J. T. B. H.; Star, C. H., Inorg. Chem. 1987, 26, 1169-1171;
    • (b) Falvello, L. R.; Fornies, J.; Navarro, R.; Sicilia, V.; Tomas, M., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 891-893;
    • (c) Sommovigo, M.; Pasquali, M.; Leoni, P.; Braga, D.; Sabatino, P., Chem. Ber. 1991, 121, 97-99;
    • (d) Li, C.-S.; Cheng, C.-H.; Liao, F.-L.; Wang, S.-L., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 710-711;
    • (e) Kannan, S.; James, A. J.; Sharp, P. R.; J. Am. Chem. Soc, 1998, 120, 215-216.
    • (22) Von Monophosphinpalladiumkomplexen wurde gezeigt, dass sie katalytisch aktive Zwischenstufen bei anderen durch Palladium katalysierten Verfahren sind. Oxidative Addition, Transmetallierung und reduktive Eliminierung laufen oft bei höheren Geschwindigkeiten ab, wenn koordinativ ungesättigte Zwischenstufen zugänglich sind. Vgl.
    • (a) Farina, V., in Comprehensive Organometallic Chemistry, 2. Aufl., Pergamon Press: Oxford, 1995, Bd. 12, S. 161-240;
    • (b) Hartwig, J. F., Synlett 1997, 329-340, und dort zitierte Literatur.
    • (23) Eine ausführliche mechanistische Untersuchung sowohl der Suzuki-Kupplung als auch der katalytischen Aminierung wird getrennt veröffentlicht.
    • (24) Von der reduktiven Eliminierung von Pt(II) zur Biarylbildung wurde postuliert, dass sie über einen Übergangszustand erfolgt, bei dem beide Arene senkrecht zur Koordinationsebene stehen. Vgl.: Braterman, P. S.; Cross. R. J.; Young, G. B., J. Chem. Soc. Dalton Trans. I, 1977, 1892-1897.
    • (25) Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Buchwald. S. L., J. Am. Chem. Soc. 1998, 1211, 4960-4976.
    • (26) Hegedus, L. S., in: Organometallics in Synthesis, Schlosser, M., Hrsg., John Wiley and Sons, West Sussex, England, 1994, S. 448.
    • (27) Schoevarrs, A. M.; Kruizinga, W.; Zijlstra, R. W. J.; Veldman, N.; Spek. A. L.; Feringa, B. L., J. Org. Chem. 199, 62, 4943-4948
    • (28) Reaktionen, bei denen Durchspülen mit Argon an Stelle der Evakuier/Wiederfüll-Zyklen (an allen Punkten in der Vorgehensweise erforderlich) verwendet wurde, ergaben ähnliche Ergebnisse.
    • (29) Bourelle-Wargnier, F.; Vincent, M.; Chuche, J., J. Org. Chem. 1980, 45, 428-435.
    • (30) Badr, M. Z. A.; Aly, M. M.; Fahmy, A. M., J. Org. Chem. 1981, 446, 4784-4787.
    • (31) Palik, E. C.; Platz, M. S., J. Org. Chem. 1983, 48, 963-969.
    • (32) Häfelinger, G.; Beyer, M.; Burry, P.; Eberle, B.; Ritter, G.; Westermayer, G.; Westermayer, M., Chem. Ber. 1984, 117, 895-903.
    • (33) Pelter, A.; Jenkins, I.; Jones, D. E., Tetrahedron 1997, 53, 10357-10400.
    • (34) Kamikawa, T.; Hayashi, T., Synlett 1997, 163-164.
    • (35) Klement, I.; Rottländer, M.; Tucker, C. E.; Majid, T. N.; Knochel, P., Tetrahedron 1996, 52, 7201-7220.
    • (36) Dictionary of Organic Compounds, 6. Aufl., Cadogan, J. I. G.; Ley, S. V.; Pattenden, G.; Raphael, R. A.; Rees, C. W., Hrsgg.; Champan & Hall, London, 1996, Bd. 5, S. 4765.
    • (37) Auria, M., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6567-6570.
    • (38) Rieke, R. D.; Daruwala, K. P., J. Org. Chem. 1988, 53, 2073-2076.
    • (39) Lipshutz, B. H.; Siegmann, K.; Garcia, E.; Kayser, F., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9276-9282.
    • (40) (a) Rieke, R. D.; Schulte, L. D.; Dawson, B. T.; Yang, S. S., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8398-8398;
    • (b) Clark, F. R. S.; Norman, R. 0. C.; Thomas, C. B.; Willson, J. S., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11974, 1289-1294.
    • (41) Barba, I.; Chinchilla, R.; Gomez, C., Tetrahedron 1990, 46, 7813-7822.
  • Beispiel 101 Asymmetrisch Suzuki-Kupplung zur Bildung axial chiraler Biaryle
    Figure 02260001
  • Ein ofengetrockneter Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit 2-Brom-3-nitrotoluol (108 mg, 0,5 mmol), o-Tolylboronsäure (102 mg, 0,75 mmol), K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol), Pd(OAc)2 (1,1 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-%) und 1 (erfindungsgemäß; 4,9 mg, 0,01 mmol, 2 Mol-%) befüllt. Der Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (1,5 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben. Der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und unter Rühren 20 h auf 65 °C erhitzt, wonach eine GC-Analyse ~86% Umwandlung zeigte. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, mit Ether (50 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Das Gemisch wurde mit 1 M NaOH (20 mL) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 60 mg (53%) des Produkts als ein farbloses Öl ergaben. αd 25 = –49,6° (c = 0,8) [Lit. αd 25 = +153,5° (c = 0,82)]1. HPLC-Analyse des Produkts zeigte, dass der ee ~20-30% betrug (die Trennung der Enantiomeren war nicht vollkommen).
    • (1) Melillo, J. T.; Mislow. K., J. Org. Chem. 1965, 30, 2149.
  • Beispiel 102 Durch Palladium katalysierte Kreuzkupplung eines Arylbromids mit einem Arylzinkbromid
    Figure 02270001
  • Ein ofengetrockneter Schlenk-Kolben wurde mit Argon gespült und mit 5-Brom-m-xylol (1,36 mL, 10,0 mmol) und THF (10 mL) befüllt und auf –78 °C abgekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (6,25 mL, 1,6 M, 10,0 mmol) wurde zugetropft. Das Gemisch wurde 45 min bei –78 °C gerührt, dann wurde eine Lösung von Zinkbromid (2,25 g, 10,0 mmol) in THF (5 mL) zugetropft. Die Lösung wurde auf 0 °C erwärmt. Ein anderer Schlenk-Kolben wurde mit Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol) und (t-Bu)2P(o-biphenyl) (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol) befüllt und wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. THF (1 mL), 4-t-Butylbrombenzol (0,17 mL, 1,0 mmol) und ein Teil des Arylzinkreagens (2,8 mL, 1,3 mmol) wurden in den Kolben gegeben. Der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und bei Raumtemperatur gerührt. Die GC-Analyse des Reaktionsgemischs nach 16 h zeigte, dass das Ausgangsarylbromid vollständig verbraucht worden war und sich das gewünschte Produkt gebildet hatte. Die Identität des Produkts wurde durch GC/MS bestätigt.
  • Beispiel 103 Durch Palladium katalysierte Kreuzkupplung eines Arylbromids mit Benzylzinkbromid
    Figure 02280001
  • Ein ofengetrockneter Schlenk-Kolben wurde in einer mit Stickstoff gefüllten Glovebox mit Zinkstaub (763 mg, 1,2 mmol) befüllt. Der Kolben wurde aus der Glovebox entnommen, mit THF (1 mL) befüllt und auf 0 °C abgekühlt. Eine Lösung von Benzylbromid (0,95 mL, 8,0 mmol) in THF (6 mL) wurde in den Kolben getropft. Das Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt, wonach eine GC-Analyse zeigte, dass das Benzylbromid vollständig verbraucht worden war. Ein anderer Schlenk-Kolben wurde mit Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol) und (t-Bu)2P(o-biphenyl) (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol) befüllt und wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. THF (1 mL), 4-t-Butylbrombenzol (0,17 mL, 1,0 mmol) und ein Teil des Benzylzinkreagens (1,4 mL, 1,3 mmol) wurden in den Kolben gegeben. Der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und bei Raumtemperatur gerührt. Eine GC-Analyse des Reaktionsgemischs nach 21 h zeigte, dass die Reaktion zu ~99% Umwandlung abgelaufen war. Das gewünschte Produkt hatte sich gebildet und seine Identität wurde durch GC/MS bestätigt.
  • Beispiel 104 Durch Palladium katalysierte Kreuzkupplung eines Arylchlorids mit Benzylzinkbromid
    Figure 02280002
  • Ein ofengetrockneter Schlenk-Kolben wurde in einer mit Stickstoff gefüllten Glovebox mit Zinkstaub (763 mg, 1,2 mmol) befüllt. Der Kolben wurde aus der Glovebox entnommen, mit THF (1 mL) befüllt und auf 0 °C abgekühlt. Eine Lösung von Benzylbromid (0,95 mL, 9,0 mmol) in THF (6 mL) wurde in den Kolben getropft. Das Gemisch wurde 1 h bei 0 °C gerührt, wonach eine GC-Analyse zeigte, dass das Benzylbromid vollständig verbraucht worden war.
  • Ein anderer Schlenk-Kolben wurde mit Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol) und (t-Bu)2P(o-biphenyl) (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol) befüllt und wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. THF (1 mL), 4-Chlortoluol (0,12 mL, 1,0 mmol) und ein Teil des Benzylzinkreagens (1,4 mL, 1,3 mmol) wurden in den Kolben gegeben. Der Kolben wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und bei Raumtemperatur gerührt. Eine GC-Analyse des Reaktionsgemischs nach 21 h zeigte, dass die Reaktion zu ~21% Umwandlung abgelaufen war. Das gewünschte Produkt hatte sich gebildet und seine Identität wurde durch GC/MS bestätigt.
  • Beispiel 185 Synthese eines tetrasubstituierten Biaryls aus einem Arylchlorid
    Figure 02290001
  • 2,2',6,6'-Tetramethylbiphenyl. Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit 2,6-Dimethylphenylboronsäure (224 mg, 1,5 mmol), K3PO4 (425 mg, 2,0 mmol), Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol) und Ligand 1 (nicht erfindungsgemäß; 11,4 mg, (3,04 mmol) befüllt. Der Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (1 mL), entgastes Wasser (1 mL), Ethanol (0,3 mL) und 2-Chlor-m-xylol (0,13 mL, 1,0 mmol) wurden über eine Spritze zugegeben. Das Gemisch wurde 45 h auf 100 °C erhitzt, wonach eine GC-Analyse zeigte, dass die Reaktion zu 73% Umwandlung abgelaufen war; das gewünschte Produkt wurde durch GC und GC/MS nachgewiesen.
  • Beispiel 106 Suzuki-Kupplung von 1-Chlorcyclopenten mit Phenylboronsäure
    Figure 02300001
  • Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Der Kolben wurde mit Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol, 1 Mol-%), (o-biphenyl)PCy2 (nicht erfindungsgemäß; 7,0 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%), Phenylboronsäure (183 mg, 1,5 mmol) und K3PO4 (42,5 mg, 2,0 mmol) befüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (3 mL) und 1-Chlorcyclopenten (0,10 mL, 1,0 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Gemisch wurde unter Rühren auf 80 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (30 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Das Gemisch wurde mit 1 M wässriger NaOH (20 mL) gewaschen und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 118 mg (82%) 1-Phenylcyclopenten als ein farbloses Öl ergaben.
  • Beispiel 107 Synthese von Cyclohexyl-(triethyl)methyl-o-biphenyl-phosphin
    Figure 02300002
  • Magnesiumspäne (15 g, 0,6 mol) wurden in einen flammengetrockneten Schlenk-Rundkolben gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem Kautschukseptum versehen und mit Argon gespült. 45 mL Ether wurde über eine Spritze zugegeben, gefolgt von 0,5 mL 1,2-Dibromethan. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Rühren beendet und 2-Chlor-2-ethylpentan (6 mL, 40 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte vier Stunden refluxieren. Eine GC-Analyse bestätigte die vollständige Umwandlung des Ausgangshalogenids und zeigte ungefähr 60% des gewünschten Alkylmagnesiumchlorids. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von PCl3 (1,3 mL, 15 mmol in 20 mL Ether) gegeben und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, wurde durch eine Kanüle filtriert und die Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt, wodurch sich Dichlor-triethylmethylphosphin als ein gelbes Öl ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde mit Magnesiumspänen (170 mg, 7,0 mmol) und 2-Brombiphenyl (1,42 mL, 6,9 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült, dann wurde THF (12 mL) durch ein Kautschukseptum zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Septum wurde entfernt und Kupfer(I)chlorid (955 mg, 8,45 mmol) wurde zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Septum verschlossen und mit Argon gespült, dann wurde eine Lösung des Dichlor-triethylmethylphosphin (oben hergestellt) in THF (5 mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h zum Rückfluss erhitzt, konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen und Ether (50 mL) und Pentan (50 mL) wurden zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 10 min gerührt, währenddessen bildete sich ein schwerer dunkelbrauner Niederschlag. Die Suspension wurde filtriert, die Mutterlauge wurde eingeengt und Säulenchromatographie des rohen Materials ergab 2 g eines gelben Öls, das als 2-Biphenyltriethylmethylchlorphosphin (50% rein) identifiziert wurde.
  • 2-Biphenyltriethylmethylchlorphosphin (oben hergestellt, ungefähr 3,14 mmol) wurde unter einer Atmosphäre aus Argon in 5 mL THF gelöst. Zu dieser Lösung wurde Cyclohexylmagnesiumchlorid (2 M, 3,14 mL, 6,3 mmol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Kupfer(I)chlorid (0,6 g, 6 mmol) zugegeben und die resultierende Suspension wurde 14 Stunden bei 36 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und Ether (50 mL) und Pentan (50 mL) wurden zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 10 min gerührt, währenddessen bildete sich ein schwerer dunkelbrauner Niederschlag. Die Suspension wurde filtriert und der Feststoff wurde auf einem Frittentrichter gesammelt. Der Feststoff wurde zwischen Ethylacetat/Ether (100 mL, 1/1 Vol./Vol.) und 38%igem Ammoniumhydroxid (50 mL) und Wasser (50 mL) verteilt. Das Gemisch wurde innerhalb von 30 min mehrere Male heftig geschüttelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether/Ethylacetat (2 × 100 mL, 1/1 Vol./Vol.) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 50 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abdekantiert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde aus Toluol/Methanol kristallisiert, wodurch sich 300 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff ergaben.
  • Beispiel 108 Synthese von 2-(5-m-Xylyl)-1,3-cyclohexandion
    Figure 02320001
  • Ein trockenes Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt, wurde mit Palladiumacetat (2,3 mg, 0,01 mmol), 2-Di(t-butyl)phosphino-2'-methylbiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,9 mg, 0,022 mmol), 1,3-Cyclohexandion (135 mg, 1,2 mmol) und Kaliumphosphat (490 mg, 2,3 mmol) befüllt. Nachdem ein Septum oben auf das Rohr gegeben worden war, wurde es dreimal evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. THF (3 mL) und 5-Brom-m-xylol (186 mg, 0,136 mL, 1,0 mmol) wurden nacheinander eingespritzt. Unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und unter Rühren in einem Ölbad auf 80 °C erhitzt. Nach 19 h wurde das Gemisch auf RT abgekühlt, filtriert und die Lösungsmittel wurden abgezogen. Chromatographie, wobei mit 1:1 Hexan:Ethylacetat eluiert wurde, ergab 220 mg (82%) 2-(5-m-Xylyl)-1,3-cyclopentandion, einen weißen Feststoff.
  • Beispiel 109 Synthese von Ethyl-α-(5-m-xylyl)-acetoacetat
    Figure 02320002
  • Ein trockenes Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt, wurde mit Palladiumacetat (2,3 mg, 0,01 mmol), 2-Di(t-butyl)phosphino-2'-methylbiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,9 mg, 0,022 mmol) und Kaliumphosphat (490 mg, 2,3 mmol) befüllt. Nachdem ein Septum oben auf das Rohr gegeben worden war, wurde es dreimal evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. THF (1 mL), Ethylacetoacetat (156 mg, 0,153 mL, 1,2 mmol) und 5-Brom-m-xylol (186 mg, 0,136 mL, 1,0 mmol) wurden nacheinander eingespritzt. Unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und unter Rühren in einem Ölbad auf 80 °C erhitzt. Nach 23 h wurde die Reaktion beendet. Die Analyse durch GC/MS zeigte, dass sich Ethyl-α-(5-m-xylyl)-acetoacetat in ungefähr 30% Ausbeute gebildet hatte.
  • Beispiel 110 Synthese von α-(4-Methylcarboxyphenyl)propiophenon
    Figure 02330001
  • Ein trockenes Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt, wurde mit Palladiumacetat (2,3 mg, 0,01 mmol), 2-Dicyclohexylphosphino-2'-isopropylbiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 7,9 mg, 0,02 mmol), Methyl-4-chlorbenzoat (171 mg, 1,0 mmol) befüllt. Das Rohr wurde dann evakuiert, mit Argon gefüllt, mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und in eine Glovebox gegeben, wo es mit Natriumhexamethyldisilazan (213 mg, 1,1 mmol) befüllt wurde. Das Rohr wurde wieder verschlossen und aus der Glovebox entnommen und unter einem Argonstrom wurde der Schraubdeckel durch ein Septum ersetzt. Toluol (1 mL) und Propiophenon (161 mg, 0,16 mL, 1,2 mmol) wurden nacheinander eingespritzt. Unter einem Argonstrom wurde das Septum durch den Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und unter Rühren in einem Ölbad auf 80 °C erhitzt. Nach 20 h wurde das Gemisch auf RT abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit zusätzlichem Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel entfernt. Chromatographie, wobei mit 20:1 Hexan:Ethylacetat eluiert wurde, ergab 220 mg (82%) α-(4-Methylcarboxyphenyl)propiophenon, einen weißen Feststoff.
  • Beispiel 111 Synthese von α-(4-Ethylcarboxyphenyl)propiophenon
    Figure 02340001
  • Ein trockenes Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt, wurde mit Palladiumacetat (2,3 mg, 0,01 mmol) und 2-Dicyclohexylphosphino-2'-isopropylbiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 8,6 mg, 0,022 mmol) befüllt. Ein Kautschukseptum wurde oben auf das Rohr gegeben, das dann evakuiert und mit Argon gefüllt wurde. Propiophenon (161 mg, 0,16 mL, 1,2 mmol), Natriumhexamethyldisilazan (2,2 mL einer 0,5 M Lösung in Toluol) und Ethyl-4-brombenzoat (230 mg, 163 μL, 1,0 mmol) wurden nacheinander eingespritzt. Unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und unter Rühren 12 h auf 80 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf RT abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit zusätzlichem Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel entfernt. Chromatographie, wobei mit 10:1 Hexan:Ethylacetat eluiert wurde, ergab 248 mg (88%) α-(4-Ethylcarboxyphenyl)propiophenon, einen weißen Feststoff.
  • Beispiel 112 Synthese von α-(4-Cyanophenyl)propiophenon
    Figure 02340002
  • Ein trockenes Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt, wurde mit Palladiumacetat (2,3 mg, 0,01 mmol) und 2-Dicyclohexylphosphino-2'-isopropylbiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 8,6 mg, 0,022 mmol) befüllt. Ein Septum wurde oben auf das Rohr gegeben, das dann evakuiert und mit Argon gefüllt wurde. Propiophenon (161 mg, 0,16 mL, 1,2 mmol) und Natriumhexamethyldisilazan (2,2 mL einer 0,5 M Lösung in Toluol) wurden nacheinander eingespritzt. Nachdem dies 20 min bei RT gerührt worden war, wurde eine Lösung von 4-Chlorbenzonitril (138 mg, 1,0 mmol) in Toluol (1 mL) eingespritzt. Unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und unter Rühren 18 h auf 80 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf RT abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit zusätzlichem Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel entfernt. Chromatographie, wobei mit 10:1 Hexan:Ethylacetat eluiert wurde, ergab 192 mg (82%) α-(4-Cyanophenyl)propiophenon, ein klares Öl.
  • Beispiel 113 Synthese von α-(4-Cyanophenyl)propiophenon
    Figure 02350001
  • Ein trockenes Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt, wurde mit Palladiumacetat (23 mg, 0,01 mmol) und 2-Dicyclohexylphosphino-2'-isopropylbiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 9,6 mg, 0,022 mmol) befüllt. Ein Septum wurde oben auf das Rohr gegeben, das dann evakuiert und mit Argon gefüllt wurde. Natriumhexamethyldisilazan (2,2 mL einer 0,5 M Lösung in Toluol) und Propiophenon (161 mg, 0,16 mL, 1,2 mmol) wurden nacheinander eingespritzt. Nachdem dies 20 min bei RT gerührt worden war, wurde eine Lösung von 4-Brombenzonitril (182 mg, 1,0 mmol) in Toluol (1 mL) eingespritzt. Unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und unter Rühren 18 h auf 80 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf RT abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit zusätzlichem Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel entfernt. Chromatographie, wobei mit 10:1 Hexan:Ethylacetat eluiert wurde, ergab 202 mg (86%) α-(4-Cyanophenyl)propiophenon, ein klares Öl.
  • Beispiel 114 Synthese von Diethyl-1-(t-butylphenyl)malonat
    Figure 02360001
  • Ein trockenes Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt, wurde mit Pd(OAc)2 (23 mg, 0,01 mmol), 2-Di-t-butylphosphino-2'-methylbiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 6,9 mg, 0,022 mmol) und Kaliumphosphat (490 mg, 2,3 mmol) befüllt. Ein Septum wurde oben auf das Rohr gegeben, das dann evakuiert und mit Argon gefüllt wurde. THF (22 mL), Diethylmalonat (192 mg, 183 μL, 1,2 mmol) und 4-t-Butyl-brombenzol (213 mg, 175 μL, 1,0 mmol) wurden nacheinander eingespritzt und unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt. Das Rohr wurde dann verschlossen und unter Rühren 23 h auf 70 °C erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen Ether und Wasser verteilt und die wässrige Phase wurde dreimal mit zusätzlichem Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Chromatographie des Rückstands, wobei mit 15:1 Hexan:Ethylacetat eluiert wurde, ergab 254 mg (87%) Diethyl-1-(t-butylphenyl)malonat, ein klares Öl.
  • Beispiel 115
  • 2-(3-(1,3-Dioxalano)phenyl)cycloheptanon
  • Ein Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt und mit einem Kautschukseptum verschlossen war, wurde evakuiert, unter Vakuum flammengetrocknet, mit Argon gefüllt und auf RT abgekühlt. Das Rohr wurde dann mit NaOtBu (211 mg, 2,2 mmol) befüllt und das Septum wurde ersetzt. Das Rohr wurde wieder evakuiert, mit Argon gefüllt und 1 mL einer Toluollösung, die 0,001 M an Pd(OAc)2 und 0,002 M an 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß) war, wurde eingespritzt. 2-(3-Bromphenyl)-1,3-dioxolan (229 mg, 151 μL, 1,0 mmol) und Cycloheptanon (224 mg, 236 μL, 2,0 mmol) wurden dann nacheinander eingespritzt und unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und 20 h in einem Ölbad auf 45 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Nachdem die wässrige Phase dreimal mit Ether extrahiert worden war, wurden die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (wobei mit 25:75 Ethylacetat:Hexan eluiert wurde), wodurch sich 200 mg (77%) 2-(3-(1,3-Dioxalano)phenyl)cycloheptanon ergaben, ein klares Öl.
  • Eine ähnliche Reaktion, die statt dessen 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl als den Liganden, 60 °C als die Temperatur und 18,5 h als die Reaktionsdauer verwendete, ergab 178 mg (68%) 2-(3-(1,3-Dioxalano)phenyl)cycloheptanon.
  • Beispiel 116
  • 2-Methyl-4-(4-n-butylphenyl)-3-pentanon
  • Ein Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt und mit einem Kautschukseptum verschlossen war, wurde evakuiert, unter Vakuum flammengetrocknet, mit Argon gefüllt und auf RT abgekühlt. Das Rohr wurde dann mit NaOtBu (125 mg, 1,3 mmol) befüllt und das Septum wurde ersetzt. Das Rohr wurde wieder evakuiert, mit Argon gefüllt und 1 mL einer Toluollösung, die 0,001 M an Pd(OAc)2 und 0,002 M an 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß) war, wurde eingespritzt. 4-n-Butylchlorbenzol (169 mg, 170 μL, 1,0 mmol) und 2-Methyl-3-pentanon (120 mg, 148 μL, 1,3 mmol) wurden dann nacheinander eingespritzt und unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und 16 h in einem Ölbad auf 80 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Nachdem die wässrige Phase dreimal mit Ether extrahiert worden war, wurden die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (wobei mit 5:95 Ethylacetat:Hexan eluiert wurde), wodurch sich 181 mg (81%) eines klaren Öls ergaben, das ein 20:1-Gemisch aus 2-Methyl-4-(4-n-butylphenyl)-3-pentanon:2-Methyl-2-(4-n-butylphenyl)-3-pentanon war.
  • Beispiel 117
  • 2-(2-p-Xylyl)-1-tetralon
  • Ein Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt und mit einem Kautschukseptum verschlossen war, wurde evakuiert, unter Vakuum flammengetrocknet, mit Argon gefüllt und auf RT abgekühlt. Das Rohr wurde dann mit NaOtBu (125 mg, 1,3 mmol) befüllt und das Septum wurde ersetzt. Das Rohr wurde wieder evakuiert, mit Argon gefüllt und 1 mL einer Toluollösung, die 0,001 M an Pd(OAc)2 und 0,02 M an 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß) war, wurde eingespritzt. 2-Chlor-p-xylol (140 mg, 134 μL, 1,0 mmol) und α-Tetralon (175 mg, 159 μL, 1,2 mmol) wurden dann nacheinander eingespritzt und unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und 5 h in einem Ölbad auf 80 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Nachdem die wässrige Phase dreimal mit Ether extrahiert worden war, wurden die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (wobei mit 4:1 Toluol:Hexan eluiert wurde), wodurch sich 222 mg (89%) 2-(2-p-Xylyl)-1-tetralon ergaben, ein blassgelbes Öl.
  • Beispiel 118
  • 1-(5-m-Xylyl)acetophenon
  • Ein Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt und mit einem Kautschukseptum verschlossen war, wurde evakuiert, unter Vakuum flammengetrocknet, mit Argon gefüllt und auf RT abgekühlt. Das Rohr wurde dann mit NaOtBu (240 mg, 2,5 mmol) befüllt und das Septum wurde ersetzt. Das Rohr wurde wieder evakuiert, mit Argon gefüllt und 1 mL einer Toluollösung, die 0,001 M an Pd(OAc)2 und 0,002 M an 2-Isopropyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß) war, wurde eingespritzt. Zusätzliches Toluol (2 mL), 5-Brom-m-xylol (185 mg, 136 μL, 1,0 mmol) und Acetophenon (144 mg, 140 μL, 1,2 mmol) wurden dann nacheinander eingespritzt und unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und 24 h in einem Ölbad auf 50 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Nachdem die wässrige Phase dreimal mit Ether extrahiert worden war, wurden die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (wobei mit 4:1 Toluol:Hexan eluiert wurde), wodurch sich 170 mg (76%) 1-(5-m-Xylyl)acetophenon ergaben, ein klares Öl.
  • Beispiel 119
  • 1-(5-m-Xylyl)propiophenon
  • Ein Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt und mit einem Kautschukseptum verschlossen war, wurde evakuiert, unter Vakuum flammengetrocknet, mit Argon gefüllt und auf RT abgekühlt. Das Rohr wurde dann mit NaOtBu (125 mg, 1,3 mmol) befüllt und das Septum wurde ersetzt. Das Rohr wurde wieder evakuiert, mit Argon gefüllt und 1 mL einer Toluollösung, die 0,001 M an Pd(OAc)2 und 0,002 M an 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß) war, wurde eingespritzt. 5-Brom-m-xylol (185 mg, 136 μL, 1,0 mmol) und Propiophenon (161 mg, 164 μL, 1,2 mmol) wurden dann nacheinander eingespritzt und unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und 3 h in einem Ölbad auf 80 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Nachdem die wässrige Phase dreimal mit Ether extrahiert worden war, wurden die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (wobei mit 4:1 Toluol:Hexan eluiert wurde), wodurch sich 212 mg (89%) 1-(5-m-Xylyl)propiophenon ergaben, ein klares Öl.
  • Beispiel 120
  • 2-Methyl-4-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-3-pentanon
  • Ein Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt und mit einem Kautschukseptum verschlossen war, wurde evakuiert, unter Vakuum flammengetrocknet, mit Argon gefüllt und auf RT abgekühlt. Das Rohr wurde dann mit NaOtBu (125 mg, 1,3 mmol) und 4-Brom-N,N-dimethylaminobenzol (200 mg, 1,0 mmol) befüllt und das Septum wurde ersetzt. Das Rohr wurde wieder evakuiert, mit Argon gefüllt und 1 mL einer THF-Lösung, die 0,001 M an Pd(OAc)2 und 0,002 M an 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß) war, wurde eingespritzt. 2-Methyl-3-pentanon (120 mg, 148 μL, 1,3 mmol) wurden dann eingespritzt und unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und 22 h in einem Ölbad auf 83 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Nachdem die wässrige Phase dreimal mit Ether extrahiert worden war, wurden die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (wobei mit 5:95 Ethylacetat:Hexan eluiert wurde), wodurch sich 151 mg (69%) eines blassbraunen Öls ergaben, das ein 20:1-Gemisch aus 2-Methyl-4-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-3-pentanon:2-Methyl-2-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-3-pentanon war.
  • Beispiel 121
  • 2-(3-Hydroxyphenyl)-3-pentanon
  • Ein Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt und mit einem Kautschukseptum verschlossen war, wurde evakuiert, unter Vakuum flammengetrocknet, mit Argon gefüllt und auf RT abgekühlt. Das Rohr wurde dann mit NaOtBu (211 mg, 2,2 mmol) befüllt und das Septum wurde ersetzt. Das Rohr wurde wieder evakuiert, mit Argon gefüllt und 0,5 mL einer THF-Lösung, die 0,002 M an Pd(OAc)2 und 0,004 M an 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß) war, wurde eingespritzt. Nachfolgend wurden 0,5 mL einer 2,0 M Lösung von 3-Bromphenol in THF, gefolgt von 3-Pentanon (172 mg, 211 μL, 2,0 mol) eingespritzt und unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und 24 h in einem Ölbad auf 70 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Nachdem die wässrige Phase dreimal mit Ether extrahiert worden war, wurden die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (wobei mit 1:1 Diethylether:Pentan eluiert wurde), wodurch sich 157 mg (88%) 2-(3-Hydroxyphenyl)-3-pentanon ergaben, ein klares Öl.
  • Beispiel 122
  • 2,4-Dimethyl-2-(4-t-butylphenyl)-3-pentanon
  • Ein Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt und mit einem Kautschukseptum verschlossen war, wurde evakuiert, unter Vakuum flammengetrocknet, mit Argon gefüllt und auf RT abgekühlt. Das Rohr wurde dann mit NaOtBu (125 mg, 1,3 mmol), Pd(OAc)2 (1,1 mg, 0,005 mmol) und 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 3,6 mg, 0,01 mmol) befüllt und das Septum wurde ersetzt. Toluol (1 mL), 4-Brom-t-butylbenzol (213 mg, 173 μL, 1,0 mmol) und 2,4-Dimethyl-3-pentanon (137 mg, 170 μL, 1,2 mmol) wurden nacheinander eingespritzt und unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und 24 h in einem Ölbad auf 85 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Nachdem die wässrige Phase dreimal mit Ether extrahiert worden war, wurden die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (wobei mit 3:97 Diethylether:Hextan eluiert wurde), wodurch sich 150 mg (61%) 2,4-Dimethyl-2-(4-t-butylphenyl)-3-pentanon ergaben, ein weißer Feststoff.
  • Beispiel 123
  • 2-(4-Methoxyphenyl)-3-pentanon
  • Ein Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt und mit einem Kautschukseptum verschlossen war, wurde evakuiert, unter Vakuum flammengetrocknet, mit Argon gefüllt und auf RT abgekühlt. Das Rohr wurde dann mit NaOtBu (125 mg, 1,3 mmol) befüllt und das Septum wurde ersetzt. Das Rohr wurde wieder evakuiert, mit Argon gefüllt und 1 mL einer Toluollösung, die 0,001 M an Pd(OAc)2 und 0,002 M an 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß) war, wurde eingespritzt. 4-Chloranisol (143 mg, 123 μL, 1,0 mmol) und 3-Pentanon (172 mg, 211 μL, 2,0 mmol) wurden dann nacheinander eingespritzt und unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und 24 h in einem Ölbad auf 70 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Nachdem die wässrige Phase dreimal mit Ether extrahiert worden war, wurden die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (wobei zuerst mit 1:50 Ethylacetat:Hexan, dann mit 1:12 Ethylacetat:Hexan eluiert wurde), wodurch sich 144 mg (75%) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-pentanon ergaben, ein klares Öl.
  • Beispiel 124
  • 1-(t-Butylphenyl)-1-methoxyacetophenon
  • Ein Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt und mit einem Kautschukseptum verschlossen war, wurde evakuiert, unter Vakuum flammengetrocknet, mit Argon gefüllt und auf RT abgekühlt. Das Rohr wurde dann mit NaOtBu (0,125 g, 1,3 mmol), Pd(OAc)2 (1,1 mg, 0,005 mmol) und 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 3,6 mg, 0,01 mmol) befüllt und das Septum wurde ersetzt. THF (1 mL), 4-Brom-t-butylbenzol (213 mg, 173 μL, 1,0 mmol) und α-Methoxyacetophenon (180 mg, 165 μL, 1,2 mmol) wurden nacheinander eingespritzt und unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und 17 h in einem Ölbad auf 70 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Nachdem die wässrige Phase dreimal mit Ether extrahiert worden war, wurden die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (wobei mit 5:95 Ethylacetat:Hexan eluiert wurde), wodurch sich 239 mg (85%) 1-(t-Butylphenyl)-1-methoxyacetophenon ergaben, ein klares Öl.
  • Beispiel 125
  • 2,2-Dimethyl-5-(2-m-xylyl)cyclopentanon
  • Ein Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt und mit einem Kautschukseptum verschlossen war, wurde evakuiert, unter Vakuum flammengetrocknet, mit Argon gefüllt und auf RT abgekühlt. Das Rohr wurde dann mit NaOtBu (125 mg, 1,3 mmol), Pd(OAc)2 (1,1 mg, 0,005 mmol) und 2-Methyl-2'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 3,6 mg, 0,01 mmol) befüllt und das Septum wurde ersetzt. Das Rohr wurde wieder evakuiert und mit Argon gefüllt. Toluol (1 mL), 2-Brom-m-xylol (185 mg, 133 μL, 1,0 mmol) und 2,2-Dimethylcyclopentanon (134 mg, 150 μL, 1,2 mmol) wurden nacheinander eingespritzt und unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und 22,5 h in einem Ölbad auf 70 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Nachdem die wässrige Phase dreimal mit Ether extrahiert worden war, wurden die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (wobei mit 5:95 Ethylacetat:Hexan eluiert wurde), wodurch sich 145 mg (67%) 2,2-Dimethyl-5-(2-m-xylyl)cyclopentanon ergaben, ein klares Öl.
  • Beispiel 126
  • 1-(t-Butylphenyl)propiophenon
  • Ein Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt und mit einem Kautschukseptum verschlossen war, wurde evakuiert, unter Vakuum flammengetrocknet, mit Argon gefüllt und auf RT abgekühlt. Das Rohr wurde dann mit Pd(OAc)2 (4,8 mg, 0,008 mmol), racemischem 2,2'-Bis(dicyclohexylphosphino)binaphthyl (nicht erfindungsgemäß; 5,2 mg, 0,008 mmol), NaOtBu (21 mg, 0,21 mmol) und 4-t-Butylphenyl-p-toluolsulfonat (50 mg, 0,16 mmol) befüllt und das Septum wurde ersetzt. Das Rohr wurde wieder evakuiert und mit Argon gefüllt. Toluol (1 mL) und Propiophenon (26 mg, 26 μL, 0,20 mmol) wurden nacheinander eingespritzt und unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und 40 h in einem Ölbad auf 80 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und zwischen Ether und Wasser verteilt. Nachdem die wässrige Phase dreimal mit Ether extrahiert worden war, wurden die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (wobei mit 5:95 Ethylacetat:Hexan eluiert wurde), wodurch sich 20 mg (45%) 1-(t-Butylphenyl)propiophenon ergaben, ein weißer Feststoff.
  • Beispiel 127 α-(4-t-Butylphenyl)-α-methyl-γ-butyrolacton
    Figure 02430001
  • Ein trockenes Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt, wurde mit Palladiumacetat (2,3 mg, 0,01 mmol) und 2-Dicyclohexylphosphino-2'-methylbiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 7,3 mg, 0,02 mmol) befüllt. Ein Teflon-Schraubdeckel wurde oben auf das Rohr gegeben, das dann evakuiert und mit Argon gefüllt wurde. Das Rohr wurde dann in eine Glovebox gegeben, wo es mit Natriumhexamethyldisilazan (201 mg, 1,1 mmol) befüllt wurde. Das Rohr wurde verschlossen und aus der Glovebox entnommen. Unter einem Argonstrom wurde der Schraubdeckel durch ein Septum ersetzt und THF (1 mL), 4-Brom-t-butylbenzol (213 mg, 0,173 mL, 1,0 mmol) und α-Methyl-γ-butyrolacton (120 mg, 0,113 mL, 1,2 mmol) wurden nacheinander eingespritzt. Das Septum wurde unter einem Argonstrom durch den Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde unter Rühren 30 min erhitzt. Analyse durch GC/MS zeigte an, dass sich α-(4-t-Butylphenyl)-α-methyl-γ-butyrolacton in ungefähr 20% Ausbeute gebildet hatte.
  • Beispiel 128
  • 2-(Dicyclohexylphosphino)-1,1'-binaphthyl
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde unter Argon abgekühlt, dann mit 2-Brom-1,1'-binaphthyl* (700 mg, 2,10 mmol) und THF (21 mL) befüllt. Die Lösung wurde unter Argon auf –78 °C abgekühlt, dann wurde n-BuLi zugetropft. Nach 1 h bei –78 °C wurde Chlordicyclohexylphosphin (635 mg, 2,70 mmol) als eine Lösung in THF (3 mL) zugegeben. Das Kühlbad wurde dann entfernt und das Reaktionsgemisch konnte sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 gequencht, dann zur Entfernung des THF eingeengt. Der resultierende wässrige Rückstand wurde mit Et2O (2 × 100 mL) extrahiert. Die Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt.
  • Der resultierende rohe Feststoff wurde aus heißem Ethanol umkristallisiert, wodurch sich 512 mg (54%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben.
  • Beispiel 129
  • 2-(Di-t-butylphosphino)-1,1'-binaphthyl
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wird unter Argon abgekühlt, dann mit Magnesium (56 mg, 2,3 mmol) und einem sehr kleinen Iodkristall befüllt. Eine Lösung von 2-Brom-1,1'-binaphthyl* (700 mg, 2,10 mmol) in THF (2,5 mL + 1,5 mL) wurde über eine Kanüle zugegeben, dann wurde das Gemisch vorsichtig über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Grignard-Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurde Kupfer(I)chlorid (220 mg, 2,20 mmol) zugegeben. Nach dem Durchspülen des Reaktionsgefäßes mit Argon wurde Di-t-butylchlorphosphin (500 μL, 2,60 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde zum Rückfluss erhitzt. Nach 12 h wurde der Ansatz abgekühlt und mit Hexanen/Et2O (1:1 Vol./Vol., 30 mL) verdünnt und 15 min heftig gerührt. Der Feststoff wurde filtriert, dann in Hexanen/Ethylacetat (1:1 Vol./Vol., 30 mL) und Wasser (10 mL) suspendiert und dann wurden 30% wässrige NH4OH (10 mL) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann in einen Scheidetrichter gegossen und dann wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende rohe Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch sich 280 mg (33%) des Titelprodukts als ein weißer Feststoff ergaben.
  • Beispiel 130
  • 1-(2-Bromphenyl)naphthalin
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (340 mg, 0,29 mmol, 5 Mol-% Pd) wurde in DME (60 mL) in einem 250 mL Rundkolben suspendiert, dann wurde 2-Bromiodbenzol (750 μL, 5,84 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. 1-Naphthylboronsäure (1,0 g, 5,8 mmol) wurde in einem minimalen Volumen Ethanol (ca. 2 mL) zugegeben, gefolgt von wässrigem Na2CO3 (6 mL, 2 M, 12 mmol). Der Kolben wurde mit einem Rückflusskühler versehen und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde dann abgekühlt und zur Entfernung des DME eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit Wasser (50 mL) verdünnt und mit Et2O (2 × 50 mL) extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Triphenylphosphin wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexanen entfernt, dann wurde der resultierende rohe Feststoff durch Chromatographie an Kieselgel (1% Ethylacetat-Hexane) gereinigt, wodurch sich 1,35 g (82%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben.
  • Beispiel 131
  • 1-[2-(Dicyclohexylphosphino)phenyl]naphthalin
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde unter Argon abgekühlt, dann mit 1-(2-Bromphenyl)naphthalin (600 mg, 2,12 mmol) und THF (21 mL) befüllt. Die Lösung wurde unter Argon auf –78 °C abgekühlt, dann wurde n-BuLi zugetropft. Nach 1 h bei –78 °C wurde Chlordicyclohexylphosphin (620 mg, 2,66 mmol) als eine Lösung in THF (3 mL) zugegeben. Das Kühlbad wurde dann entfernt und das Reaktionsgemisch konnte sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 gequencht, dann zur Entfernung des THF eingeengt. Der resultierende wässrige Rückstand wurde mit Et2O (2 × 100 mL) extrahiert. Die Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende rohe Feststoff wurde aus heißem Ethanol umkristallisiert, wodurch sich 493 mg (58%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben.
  • Beispiel 132
  • 1-[2-(Di-t-butylphosphino)naphthalin
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wird unter Argon abgekühlt, dann mit Magnesium (56 mg, 2,30 mmol) und einem sehr kleinen Iodkristall befüllt. Eine Lösung von 1-(2-Bromphenyl)naphthalin (600 mg, 2,12 mmol) in THF (2,5 mL + 1,5 mL) wurde über eine Kanüle zugegeben, dann wurde das Gemisch vorsichtig über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Grignard-Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurde Kupfer(I)chlorid (220 mg, 2,20 mmol) zugegeben. Nach dem Durchspülen des Reaktionsgefäßes mit Argon wurde Di-t-butylchlorphosphin (500 μL, 2,60 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde dann abgekühlt und mit Hexanen/Et2O (1:1 Vol./Vol., 30 mL) verdünnt und 30 min heftig gerührt. Der Feststoff wurde filtriert, dann in Hexanen/Et2O (1:1 Vol./Vol., 30 mL) und Wasser (10 mL) suspendiert und dann wurden 30% wässrige NH4OH (10 mL) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann in einen Scheidetrichter gegossen und dann wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende rohe Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch sich 381 mg (52%) des Titelprodukts als ein weißer Feststoff ergaben. (2 Chargen wurden gesammelt.)
  • Beispiel 133
  • N-(4-t-Butylphenyl)-2-phenylindol
  • Ein ofengetrocknetes Reagenzglas wurde unter Argon abgekühlt, dann mit Pd2(dba)3 (4,5 mg, 0,049 mmol, 1 Mol-% Pd), 1-[2-(Di-t-butylphosphino)phenyl]naphthalin (nicht erfindungsgemäß; 5,1 mg, 0,015 mmol, 1,5 Mol-%), 2-Phenylindol (95%, 205 mg, 1,06 mmol) und NaOt-Bu (132 mg, 1,37 mmol) gefüllt. Das Glas wurde mit Argon gespült, dann wurden Toluol (2,0 mL) und 1-Brom-4-t-butylbenzol (170 μL, 0,98 mmol) durch ein Septum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h auf 100 °C erhitzt, konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der Ansatz wurde mit Ethylether verdünnt, dann durch eine Lage Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (1% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wodurch sich 302 mg (95%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben.
  • Beispiel 134
  • N-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylindol
  • Ein ofengetrocknetes 16 × 100 mm Reagenzglas wurde unter Argon auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Pd2(dba)3 (22 mg, 0,0024 mmol, 1 Mol-% Pd), 2-(Di-t-butylphosphino)-2'-isopropylbiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 2,5 mg, 0,072 mmol, 1,5 Mol-%), 2-Phenylindol (95%, 105 mg, 0,52 mmol) und NaOt-Bu (65 mg, 0,68 mmol) gefüllt. Das Glas wurde mit einem Septum versehen und mit Argon gespült, dann wurden Toluol (1,0 mL) und 4-Bromanisol (60 μL, 0,48 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 16 h auf 100 °C erhitzt, konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der Ansatz wurde mit Ethylether verdünnt, dann durch eine Lage Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (5% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wodurch sich 96 mg (67%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben.
  • Beispiel 135
  • N-(3,5-Dimethylphenyl)-7-ethylindol
  • Ein ofengetrocknetes Reagenzglas wurde unter Argon abgekühlt, dann mit Pd2(dba)3 (4,5 mg, 0,0049 mmol, 1 Mol-% Pd), 1-[2-(Di-t-butylphosphino)phenyl]naphthalin (nicht erfindungsgemäß; 5,1 mg, 0,015 mmol, 1,5 Mol-%), und NaOt-Bu (134 mg, 1,39 mmol) gefüllt. Das Glas wurde mit Argon gespült, dann wurden Toluol (2,0 mL), 7-Ethylindol (150 μL, 1,08 mmol) und 5-Brom-m-xylol (135 mL, 0,99 mmol) durch ein Septum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h auf 100 °C erhitzt, konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der Ansatz wurde mit Ethylether verdünnt, dann durch eine Lage Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (1% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wodurch sich 132 mg (53%) der Titelverbindung als ein blassgelbes Öl ergaben.
  • Beispiel 136
  • N-(2-Pyridyl)-7-ethylindol
  • Ein ofengetrocknetes Reagenzglas wurde unter Argon abgekühlt, dann mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-% Pd), 1-[2-(Di-t-butylphosphino)phenyl]naphthalin (nicht erfindungsgemäß; 53 mg, 0,015 mmol, 1,5 Mol-%), und NaOt-Bu (134 mg, 1,39 mmol) gefüllt. Das Glas wurde mit Argon gespült, dann wurden Toluol (2,0 mL), 7-Ethylindol (156 μL, 118 mmol) und 2-Brompyridin (95 μL, 1,4 mmol) durch ein Septum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h auf 80 °C erhitzt, konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der Ansatz wurde mit Ethylether verdünnt, dann durch eine Lage Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (15% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wodurch sich 209 mg (94%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben.
  • Beispiel 137
  • N-(3,5-Dimethylphenyl)-2,3-dimethylindol
  • Ein ofengetrocknetes Reagenzglas wurde unter Argon abgekühlt, dann mit Pd2(dba)3 (2,4 mg, 0,0026 mmol, 1 Mol-% Pd), 1-[2-(Di-t-butylphosphino)phenyl]naphthalin (nicht erfindungsgemäß; 2,7 mg, 0,0079 mmol, 1,5 Mol-%), 2,3-Dimethylindol (82 mg, 0,56 mmol) und NaOt-Bu (69 mg, 0,72 mmol) gefüllt. Das Glas wurde mit Argon gespült, dann wurden Toluol (1,0 mL) und 5-Brom-m-xylol (70 μL, 0,52 mmol) durch ein Septum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 21,5 h auf 100 °C erhitzt, konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der Ansatz wurde mit Ethylether verdünnt, dann durch eine Lage Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (1% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wodurch sich 125 mg (97%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
  • Beispiel 138
  • N-(3,5-Dimethylphenyl)-2,3-dimethylindol
  • Ein ofengetrocknetes Reagenzglas wurde unter Argon abgekühlt, dann mit Pd2(dba)3 (4,7 mg, 0,005 mmol, 2 Mol-% Pd), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (nicht erfindungsgemäß; 4,6 mg, 0,015 mmol, 3 Mol-%), 2,3-Dimethylindol (82 mg, 0,56 mmol) und NaOt-Bu (69 mg, 0,72 mmol) gefüllt. Das Glas wurde mit Argon gespült, dann wurden Toluol (1,0 mL) und 5-Brom-m-xylol (76 μL, 0,52 mmol) durch ein Septum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h auf 100 °C erhitzt, konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der Ansatz wurde mit Ethylether verdünnt, dann durch eine Lage Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (1% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wodurch sich 116 mg (90%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben.
  • Beispiel 139
  • Ethyl-3-[N-(4-methoxyphenyl)indol]acetat
  • Ein ofengetrocknetes 16 × 100 mm Reagenzglas wurde unter Argon auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-% Pd), 2-(Di-t-butylphosphino)-2'-isopropylbiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 5,1 mg, 0,015 mmol, 1,5 Mol-%), Ethyl-3-indolacetat (220 mg, 1,08 mmol) und K3PO4 (300 mg, 1,41 mmol) gefüllt. Das Glas wurde mit einem Septum versehen und mit Argon gespült, dann wurden Toluol (2,0 mL) und 4-Bromanisol (125 μL, 1,0 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 16 h auf 100 °C erhitzt, konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der Ansatz wurde mit Ethylether verdünnt, dann durch eine Lage Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (20% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wodurch sich 270 mg (87%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl ergaben.
  • Beispiel 140
  • N-(4-t-Butylphenyl)-2,3,7-trimethylindol
  • Ein ofengetrocknetes Reagenzglas wurde unter Argon abgekühlt, dann mit Pd2(dba)3 (9,0 mg, 0,01 mmol, 4 Mol-% Pd), 1-[2-(Di-t-butylphosphino)phenyl]naphthalin (nicht erfindungsgemäß; 10,3 mg, 0,03 mmol, 6 Mol-%), 2,3,7-Trimethylindol (82 mg, 0,53 mmol) und NaOt-Bu (66 mg, 0,69 mmol) gefüllt. Das Glas wurde mit Argon gespült, dann wurden Toluol (1,0 mL) und 1-Brom-4-t-butylbenzol (85 μL, 0,49 mmol) durch ein Septum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h auf 100 °C erhitzt, konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der Ansatz wurde mit Ethylether verdünnt, dann durch eine Lage Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (1% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wodurch sich 73 mg (51%) der Titelverbindung als ein blassgelber Feststoff ergaben.
  • Beispiel 141
  • N-(4-Methoxyphenyl)indol
  • Ein ofengetrocknetes 16 × 100 mm Reagenzglas wurde unter Argon auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1 Mol-% Pd), 2-(Di-t-butylphosphino)-2'-isopropylbiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 5,1 mg, 0,015 mmol, 1,5 Mol-%), Indol (120 mg, 1,02 mmol) und NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) gefüllt. Das Glas wurde mit einem Septum versehen und mit Argon gespült, dann wurden Toluol (2,0 mL) und 4-Bromanisol (125 μL, 1,0 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 7,5 h auf 100 °C erhitzt, konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der Ansatz wurde mit Ethylether verdünnt, dann durch eine Lage Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (5% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wodurch sich 197 mg (88%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben.
  • Beispiel 142 Kupplungsreaktionen von Indol mit Aryltosylaten
    Figure 02500001
  • N-(4-Cyanophenyl)indol (unter Verwendung von Ligand 1; nicht erfindungsgemäß). Ein ofengetrockneter Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Pd2(dba)3 (11,5 mg, 0,013 mmol, 5 Mol-% Pd), Ligand 1 (14,8 mg, 0,0376 mmol, 7,5 Mol-%), K3PO4 (150 mg, 0,7 mmol), Indol (60 mg, 0,51 mmol) und 4-Cyanophenyltosylat (137 mg, 0,5 mmol) befüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (0,5 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und wurde unter Rühren auf 100 °C erhitzt. Eine GC-Analyse nach 24 h zeigte, dass sich das gewünschte Produkt gebildet hatte und die Reaktion bis ungefähr 20% Umwandlung abgelaufen war.
  • N-(4-Cyanophenyl)indol (unter Verwendung von Ligand 2; erfindungsgemäß). Ein ofengetrockneter Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Pd2(dba)3 (22,9 mg, 0,025 mmol, 5 Mol-% Pd), Ligand 2 (37 mg, 0,075 mmol, 7,5 Mol-%), K3PO4 (300 mg, 1,4 mmol), Indol (120 mg, 1,02 mmol) und 4-Cyanophenyltosylat (273 mg, 1,0 mmol) befüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (1 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und wurde unter Rühren auf 120 °C erhitzt. Eine GC-Analyse nach 30 h zeigte, dass sich das gewünschte Produkt gebildet hatte und die Reaktion bis ungefähr 85% Umwandlung abgelaufen war.
  • N-(4-Cyanophenyl)indol (unter Verwendung von Ligand 3; nicht erfindungsgemäß). Ein ofengetrockneter Schlenk-Kolben wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Pd2(dba)3 (11,5 mg, 0,013 mmol, 5 Mol-% Pd), Ligand 3 (12,9 mg, 0,038 mmol, 7,5 Mol-%), K3PO4 (150 mg, 0,7 mmol), Indol (60 mg, 0,51 mmol) und 4-Cyanophenyltosylat (137 mg, 0,5 mmol) befüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (1 mL) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und wurde unter Rühren auf 120 °C erhitzt. Eine GC-Analyse nach 48 h zeigte, dass sich das gewünschte Produkt gebildet hatte und die Reaktion bis ungefähr 23% Umwandlung abgelaufen war.
  • Beispiel 143
  • Elektronenreiche, voluminöse Phosphinliganden, die die durch Palladium katalysierte Herstellung von Diarylethern erleichtern
  • Ein allgemeines Verfahren für die durch Palladium katalysierte Bildung von Diarylethern wird beschrieben. Elektronenreiche, voluminöse Aryldialkylphosphinliganden, bei denen die zwei Alkylgruppen entweder tert-Butyl oder 1-Adamantyl sind, sind der Schlüssel zum Erfolg der Umwandlung. Ein weiter Bereich an elektronenarmen, elektronisch neutralen und elektronenreichen Arylbromiden, -chloriden und -triflaten kann mit einer Vielzahl von Phenolen unter Verwendung von Natriumhydrid oder Kaliumphosphat als Base in Toluol bei 100 °C kombiniert werden. Von der voluminösen, aber basischen Natur des Phosphinliganden wird angenommen, dass sie für die Erhöhung der Geschwindigkeit der reduktiven Eliminierung des Diarylethers vom Palladium verantwortlich ist.
  • Eine Vielzahl natürlich vorkommender und medizinisch wichtiger Verbindungen enthält eine Diarylethereinheit1. Von den Verfahren, die zur Herstellung von Diarylethern verwendet werden, ist die klassische Ullmann-Ethersynthese die wichtigste, ist aber oft eingeschränkt durch die Notwendigkeit, harte Reaktionsbedingungen und stöchiometrische Mengen an Kupfer2 einzusetzen. Während über eine Anzahl interessanter und nützlicher Techniken zur Diaryletherbildung in den letzten Jahren3 berichtet wurde, bleibt noch ein Bedarf nach allgemeinen Verfahren für ihre Herstellung. Kürzlich haben wir über eine allgemeine, durch Kupfer katalysierte Herstellung von Diaryethern berichtet, die eine deutliche Verbesserung gegenüber der Ullmann-Ethersynthese4 darstellt. Die Verwendung von Palladiumkatalyse für die Vereinigung von Phenolen und Arylhalogeniden oder -sulfonaten ist eine erwünschte Ausweitung anderer, kürzlich berichteter Verfahren zur Bildung von Kohlenstoff-Heroatom-Bindungen5,6. Diese Vorgehensweise wurde gezeigt7, aber der Umfang des berichteten Verfahrens war auf die Reaktion von elektronenarmen Arylbromiden beschränkt. Darüber hinaus erforderten die Vorgehensweisen üblicherweise die Verwendung des Natriumsalzes des Phenols und in den meisten Fällen waren die Ausbeuten lediglich mäßig.
  • Hier berichten wir, dass ein weiter Bereich von elektronenarmen, elektronisch neutralen und elektronenreichen Arylhalogeniden und -sulfonaten mit einer Vielzahl von Phenolen unter Verwendung von Palladiumkatalyse vereinigt werden kann, was eine deutliche Verbesserung hinsichtlich der Allgemeingültigkeit und Anwendbarkeit dieser Kupplungen darstellt (Gl. 1).
  • Figure 02520001
  • Kritisch für den Erfolg des Verfahrens ist die Verwendung von elektronenreichen, sterisch anspruchsvollen Aryldialkylphosphinen als Liganden8. Genauer gesagt bewirkt lediglich die Verwendung von Katalysatorsystemen mit Liganden, die ein Phosphorzentrum mit zwei tert-Butyl- oder 1-Adamantylgruppen enthalten, wirksam die gewünschte Umwandlung.
  • Wir haben kürzlich berichtet, dass 2-Dicyclohexylphosphino-2'-dimethylaminobiphenyl (1) als ein ausgezeichneter Ligand für die durch Palladium katalysierte Aminierung von Arylhalogeniden und für Suzuki-Kupplungsreaktionen von Arylchloriden und -bromiden8e bei Raumtemperatur dient.
  • Figure 02520002
  • Unsere Ergebnisse zeigten, dass die oxidative Addition von Arylchloriden an Palladiumzentren bei Raumtemperatur erzielt werden kann, indem einfache elektronenreiche phosphine9,10 verwendet werden. Unsere Befunde deuten an, dass, wenn dieser neue Ligand verwendet wurde, sich der die Geschwindigkeit begrenzende Schritt im katalytischen Zyklus eines Kreuzkupplungsverfahrens von der oxidativen Addition des Arylhalogenids an eine Pd(0)- Komplex auf entweder die Pd-N-Bindungsbildung oder die reduktive Eliminierung, welche zur Bildung der C-N-Bindung führt, verschiebt.
  • In unseren Anfangsuntersuchungen zur Ausweitung dieser Ergebnisse, um verbesserte Katalysatoren für die Bildung von Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindungen zu finden, trachteten wir danach, 1 für die Vereinigung von NaOt-Bu und 2-Chlor-p-xylol einzusetzen, wodurch sich der entsprechende 1-Butylether ergibt. Unglücklicherweise war unseren Anstrengungen wenig Erfolg vergönnt. Wir überlegten, dass das Problem auf die widerstrebende Natur der reduktiven Eliminierung der C-O-Bindung aus dem Pd-Zentrum6a,11 zurückzuführen ist. Diese Aussage basiert auf früheren Untersuchungen, die andeuteten, dass bei Pd-katalysierten Reaktionen zur Bildung von Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindungen der die Geschwindigkeit begrenzende Schritt sehr wahrscheinlich die Bildung der Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung über die reduktive Eliminierung6c-d,7a,11 beinhaltet. Es ist bekannt, dass der sterische Anspruch von Liganden reduktive Eliminierunsgprozesse12 erleichtern kann. Wir überlegten, dass das Eintreten der gewünschten Umwandlung angeregt werden kann13, indem die Größer der Dialkylphosphinogruppe erhöht wird. Mit diesem Gedanken stellten wir 2 aus 2-Brom-2'-dimethylaminobiphenyl8e und im Handel erhältlichen Di-t-butylchlorphosphin14 dar. Versuche, 2 unter Verwendung derselben Bedingungen herzustellen, wie sie für die Synthese von 1 (1,1 Äquiv. n-BuLi, THF –78 °C → RT) entwickelt worden waren, waren nicht erfolgreich. Wir haben jedoch festgestellt, dass der Wechsel zu Diethylether als Lösungsmittel 2 in mäßiger Ausbeute ergab. Die Reaktion des in situ erzeugten Aryllithiumreagens mit Di-t-butylchlorphosphin ist recht langsam und wir nehmen an, dass die Stabilität des Aryllithiumreagens in Ether im Vergleich zu THF15 der Schlüssel zum Erfolg der erhöhten Ausbeute an 2 ist.
  • Figure 02530001
  • Wir haben anfangs die Verwendung von 2 bei der Reaktion von 2-Chlor-p-xylol und Natrium-t-butoxid (Gl. 2) untersucht.
  • Figure 02530002
  • Wir waren überrascht über den Befund, dass sich 19% (unkorrigierte GC-Ausbeute) von Diarylether B zusätzlich zum erwarteten Produkt A gebildet hatte. Dieses Ergebnis ermutigte uns, die Verwendung von 2 bei Kupplungsreaktionen zur Bildung von Diarylethern zu erforschen. In der Tat stellten wir fest, dass eine glatte Reaktion von 2-Chlor-p-xylol und 3,4-Dimethylphenol unter Verwendung von 1,5 Mol-% Pd(0) und 2,25 Mol-% 2 in der Gegenwart von Natriumhydrid in Toluol bei 100 °C stattfand, wodurch sich der gewünschte Diarylether in 78% isolierter Ausbeute (Gl. 3) ergab.
  • Figure 02540001
  • Dieses Ergebnis führte uns dazu, eine Begutachtung von Reaktionsvariablen durchzuführen, um die optimalen Bedingungen für die Umwandlung festzustellen. Wir stellten fest, dass Pd(OAc)2 und Pd2(dba)3 diese Reaktionen mit vergleichbarer Effizienz katalysieren. Während sich in vielen Fällen Natriumhydrid als eine geeignete Base erwies, erforderte ihre Verwendung, dass es zusammen mit dem Phenol vor der Zugabe der anderen Reaktionskomponenten16 vorerhitzt werden muss. Diese etwas mühselige Vorschrift führte uns dazu, alternative Basen für die Kupplungsreaktion zu untersuchen. Beim Screenen einer Vielzahl von Basen fanden wir, dass sowohl CsF als auch K3PO4 bei der Diaryletherbildung effektiv waren. Im Hinblick auf die Reaktionsgeschwindigkeit, Ausbeute und Kosten ist K3PO4 dem CsF klar überlegen. Andere Basen, einschließlich Cs2CO3, K2CO3, KF und n-BuLi, waren für das Verfahren viel weniger effizient. Der Vergleich von K3PO4 und Natriumhydrid enthüllte, dass Reaktionen mit K3PO4 deutlich langsamer, aber oft effizienter sowohl im Hinblick auf die Produktverteilung als auch die Ausbeute sind als die, welche Natriumhydrid verwenden. Wir stellten fest, dass Toluol das einzige Lösungsmittel war, in welchem die Reaktion effizient war; THF, DME, Dioxan und NMP stellten das Produkt in weniger als 5% Ausbeute dar.
  • Als ein Kontrollexperiment stellten wir 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (3) her und waren überrascht und erfreut festzustellen, dass es bei der in Gl. 3 gezeigten Umwandlung gleich effizient ist und das gewünschte Diaryletherprodukt in 77% isolierter Ausbeute17 bereitstellt. Während die Herstellung von 2 eine mehrstufige Sequenz erfordert, kann 3 in einem einzigen Schritt aus im Handel erhältlichen 2-Brombiphenyl und Di-1-butylchlorphosphin erhalten werden. Weitere Untersuchungen zeigten, dass dieser Ligand bei einem weiten Bereich von durch Palladium katalysierten Reaktionen zur Diaryletherbildung recht effektiv ist.
  • Figure 02550001
  • Die Verbindungen 1 bis 3 sind nicht erfindungsgemäße Liganden.
  • Synthese von Diarylethern aus Phenolen und elektronenarmen Arylhalogeniden und Triflaten
  • Bei unserer Untersuchung der Verwendung von 3 für die Vereinigung von elektronenarmen Arylhalogeniden mit einer Vielzahl von Phenolen stellten wir fest, dass Arylhalogenide oder -triflate, die in der para-Position mit elektronenziehenden Grupen substituiert sind, mit einer weiten Vielzahl von Phenolen gekuppelt werden können, wodurch sich das gewünschte Produkt in guten bis ausgezeichneten Ausbeuten (vgl. Tabelle 1) ergibt. Die Tatsache, dass diese aktivierten Arylhalogenide besonders gute Substrate sind, stimmt mit den Ergebnissen unserer früheren mechanistischen Untersuchung überein, in der wir zeigten, dass die Gegenwart von para-ständigen elektronenziehenden Gruppen die Delokalisierung der negativen Ladung ermöglicht, die sich im Übergangszustand der reduktiven Eliminierung des Diarylethers aus einem intermediären L2Pd(OAr)Ar'- [L2=chelatisierendes Phosphin] Komplex11c aufbauen kann. Die Ergebnisse sind auch zu Hartwigs früheren Befunden bei der durch Palladium katalysierten Bildung von Diarylethern7a und anderen Verfahren zur Bildung von Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen5d,25 konform. Bei 4-Bromacetophenon war die Verwendung von gerade einmal 0,1 Mol-% Pd effektiv; das Diaryletherprodukt wurde in 95% Ausbeute erhalten (Tabelle 1, Eintrag 2)18. Elektronenarme Arylchloride sind auch gute Substrate; die Vereinigung von 4-Chlorbenzonitril mit 3-Isopropylphenol ergab 91% Ausbeute an dem gewünschten Produkt (Tabelle 1, Eintrag 6). Am beeindruckendsten ist, dass 4-Chlorbrombenzol, auch wenn es nur geringfügig elektronenarm war, mit 2-Isopropylphenol vereinigt werden konnte, wodurch sich der entsprechende Diarylether in 88% Ausbeute ergab; das Produkt ergibt sich aus chemoselektiver Substitution des Bromidsubstituenten (Tabelle 1, Eintrag 7).
  • Im Hinblick auf die Phenolkomponente der Reaktion wurde festgestellt, dass die Verwendung von Substraten, die einen ortho-Alkylsubstituent (z. B. o-Cresol und 2-Isopropylphenol) tragen, die höchsten Ausbeuten ergibt. Bei den Reaktionen von Arylhalogeniden, die eine schwächer elektronenziehende Gruppe am aromatischen Ring tragen, geben lediglich Reaktionen mit ortho-substituierten Phenolen hohe Ausbeuten. Die Kupplung von N,N-Diethyl-4-brombenzamid mit o-Cresol ist ein solcher Fall (Tabelle 1, Eintrag 5). Dieses Beispiel ist besonders bedeutsam, da von Kupfer vermittelte Vorgehensweisen mit N,N-Diethyl-4-brombenzamid nicht das gewünschte Kupplungsprodukt4 ergeben.
  • Die Reaktionen von Arylhalogeniden mit einer elektronenziehenden Gruppe in der ortho-Position (z. B. 2-Bromacetophenon und 2-Brombenzonitril) ergaben geringe Ausbeuten am gewünschten Produkt mit dem erfindungsgemäßen Katalysatorsystem19. Zur Zeit haben wir keine Erklärung für diese Ergebnisse. Die Suche nach einem Katalysator, der diese Umwandlungen bewirkt, ist derzeit in unseren Labors im Gange. Tabelle 1: Diaryletherbildung aus elektronenarmen Arylhalogeniden unter Verwendung von 3/Pda.
    Figure 02560001
    • (a) Reaktionsbedingungen: 1,0 Äquiv. Arylhalogenid, 1,2 Äquiv. Phenol, 1,4 Äquiv. NaH oder 2,0 Äquiv. K3PO4, 2,0 Mol-% Pd(OAc)2, 3,0 Mol-% 3, Toluol (3 mL), 100 °C, 14-24 h; Reaktionsdauern wurden nicht optimiert;
    • (b) Reaktion mit 0.1 Mol-% Pd(OAc)2, 0,15 Mol-% 1 durchgeführt;
    • (c) Reaktion mit 5,0 Mol-% Pd(OAc)2, 7,5 Mol-% 3 durchgeführt;
    • (d) Reaktion mit 1,95 Äquiv. 2-Isopropylphenol durchgeführt.
  • Synthese von Diarylethern aus Phenolen und elektronisch neutralen oder elektronenreichen Arylhalogeniden und Triflaten
  • Wir haben auch die Reaktionen von elektronisch neutralen und elektronenreichen Arylhalogeniden und -sulfonaten bei der durch Palladium katalysierten Reaktion zur Diaryletherbildung unter Verwendung von 3 und verwandten (siehe unten) Liganden überprüft. Diese Klassen von Arylhalogeniden waren schlechte oder in einigen wenigen Fällen mäßig gute Substrate in früher berichteten Verfahren6,7a zur durch Palladium katalysierten C-O-Bindungsbildung. Eine Vielzahl von Arylhalogeniden, die an der ortho-Position unsubstituiert sind, werden mit einem mannigfaltigen Satz von Phenolen unter Verwendung des einfachen einzähnigen Liganden 3 (Tabelle 2, Einträge 3-6, 14) gekuppelt. In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen bei aktivierten Halogeniden geben Reaktionen von ortho-substituierten Phenolen mit nicht aktivierten Halogeniden die höchsten Ausbeuten (z. B. Tabelle 2, Einträge 5-6, 13-14). Es gibt jedoch mehrere Fälle, bei denen der Ligand 3 nicht effektiv ist oder das gewünschte Produkt mit verringerten Ausbeuten ergibt. In Fortsetzung unserer Suche nach verbesserten Liganden für die Synthese von Diarylethern haben wir die Liganden 4 bis 6 hergestellt und deren Verwendung in Fällen bewertet, bei denen die Verwendung von 3 nicht zufriedenstellend war.
  • Schema 1: Neue Liganden für die Bildung von Diarylethern
    Figure 02570001
  • Verbindung 4 ist ein erfindungsgemäßer Ligand. Die Verbindungen 5 und 6 sind nicht erfindungsgemäße Liganden.
  • Wir waren erfreut über den Befund, dass der Binaphthylligand 4 ziemlich effektiv war bei der Verarbeitung von elektronisch neutralen, ortho-substituierten Arylhalogeniden mit Phenolen mehrerer unterschiedlicher Substitutionsmuster (Tabelle 2, Einträge 1, 8-10). Bei Reaktionen unter Beteiligung dieser ortho-substituierten Arylhalogenide ist 4 im Allgemeinen effizienter als 320.
  • Es gibt mehrere andere schwierige Fälle, bei denen die Vorgehensweisen, die 3 und 4 einsetzen, nicht zufriedenstellend sind. Beispielsweise läuft die Kupplung eines Arylhalogenids, dem ein ortho-Substituent fehlt, mit Phenol unter Verwendung der Liganden 3 oder 4 nicht vollständig ab. Unter Verwendung des Terphenylliganden 5 ergab die Vereinigung von 5-Brom-m-xylol und Phenol jedoch den entsprechenden Diarylether in 83% Ausbeute (Tabelle 2, Eintrag 2). Dieser Ligand war auch in einer Anzahl anderer Fälle (Tabelle 2, Einträge 12, 15-16) ziemlich effektiv. Unglücklicherweise sind die Liganden 3, 4 und 5 bei den Reaktionen von hochgradig elektronenreichen Arylchloriden (z. B. 4-Chloranisol) nicht effektiv. Bei diesen Umwandlungen wurde lediglich von Ligand 6 gezeigt, dass er synthetisch nützliche Ausbeuten ergibt. Die 1-Adamantylgruppe wurde ausgewählt, da sie ein größeres Volumen im Raum einnimmt und folglich voluminöser als eine tert-Butylgruppe ist. Wir nehmen an, dass dies der Schlüssel zum Erfolg von 6 bei diesen Reaktionen ist; 4-Chloranisol und o-Cresol werden unter Verwendung von 6 mit 73% Ausbeute in das gewünschte Produkt überführt (Tabelle 2, Eintrag 11), eine deutlich höhere Ausbeute als beim Einsatz von 3, 4 oder 5. Tabelle 2: Durch Palladium katalysierte Bildung von Diarylethern aus elektronisch neutralen und elektronreichen Arylhalogenidena.
    Figure 02580001
    Figure 02590001
    • (a) Reaktionsbedingungen: 1,0 Äquiv. Arylhalogenid, 1,2 Äquiv. Phenol, 1,4 Äquiv. NaH oder 2,0 Äquiv. K3PO4, 2.0 Mol/% Pd(OAc)2, 3,0 Mol-% Ligand, Toluol (3 mL), 100 °C, 4-26 h; Reaktionsdauern wurden nicht optimiert;
    • (b) 1,2 Äquiv. des Phenolatsalzes wurde verwendet, 110 °C;
    • (c) 1,2 Äquiv. des Phenolatsalzes wurde verwendet; 1,25 Mol-% Pd2(dba)3, 3,75 Mol-% 4, Toluol (2 mL), 115 °C;
    • (d) 4,0 Mol-% Pd(OAc)2, 6,0 Mol-% 5, 2,0 Äquiv. Phenol, 2,2 Äquiv. NaH, 115 °C.
  • Unser vorgeschlagener katalytischer Zyklus für die Diaryletherbildung ist demjenigen ähnlich, der für andere durch Palladium katalysierte Verfahren zur Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff- und Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen5,6,7a vorgeschlagen wurde. Der katalytische Zyklus besteht aus drei deutlichen Stufen: 1) oxidative Addition des Arylhalogenids an LnPd(0); 2) Bildung des Pd-Aryloxid-Komplexes aus dem Pd-Halogenid-Addukt über eine Transmetallierung eines Metallphenolats; 3) reduktive Eliminierung des Diaryletherprodukts bei gleichzeitiger Regeneration der aktiven LnPd(0)-Spezies. Während von der oxidativen Addition und Transmetallierung erwartet werden kann, dass sie verhältnismäßig leicht21 sind, ist die reduktive Eliminierung zur Bildung der C-O-Bindung auf Grund der Energielücke22 zwischen Pd-C (LUMO) und Pd-O (HOMO) nicht begünstigt.
  • Schema 2: Vorgeschlagener katalytischer Zyklus.
    Figure 02600001
  • Die durch Palladium katalysierten Reaktionen zur Diaryletherbildung erfordern lediglich einen geringen Überschuss an Ligand gegenüber Palladium und Reaktionen, bei denen das Verhältnis L/Pd von 1/1 zu 1,5/1 zu 2/1 variiert wurde, ergaben ähnliche Ergebnisse. Dies stellt einen Indizienbeweis dafür dar, dass die Schlüsselzwischenstufen im katalytischen Zyklus die Monophosphin-Palladium-Komplexe23 sind. Mechanistische Untersuchungen von Hartwig von Reaktionen zur Bildung von Kohlenstoff-Stickstoff-Bindungen, die durch Palladiumkomplexe mit voluminösen Triarylphosphinliganden katalysiert werden, zeigten, dass die Schlüsselzwischenstufen im katalytischen Zyklus Monophosphin-Palladium-Komplexe5b-c,24 waren.
  • Während der/die exakt(en) Mechanism(us/en) für den Schlüsselschritt der reduktiven Eliminierung unbekannt bleibt, haben wir früher mehrere mechanistische Hypothesen für verwandte Prozesse entwickelt, die verwendet werden können, um die beobacheten Ergebnisse zu erklären. Bei elektronenarmen Arylhalogeniden bevorzugen wir noch einen Mechanismus, der die Überführung des Phenolats von Palladium zum ipso-Kohlenstoff des Arylhalogenids beinhaltet, wodurch sich eine zwitterionische Zwischenstufe bildet, die sich dann in den Diarylether und einen Palladium(0)-Komplex7a,11c,25 umwandelt. Bei elektronisch neutralen und elektronenreichen Arylhalogeniden schlagen wir jedoch vor, dass ein anderer Mechanismus für die reduktive Eliminierung zur Bildung der Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung sehr wahrscheinlich einen Übergangszustand mit drei Zentren11c beinhaltet. In diesen Fällen sind die voluminöseren Liganden notwendig, um den Grundzustand des LnPd(OAr)Ar'-Komplexes zu destabilisieren, was die an Palladium gebundenen Aryl- und Aryloxygruppen näher zusammen zwingt. Auf diese Weise ist der Komplex in Richtung auf den Übergangszustand mit drei Zentren26 hin verzerrt.
  • Es ist aussagekräftig, die hier berichteten Ergebnisse mit der Reaktion des ungefähr isosteren primären Anilins mit denselben Substraten zu vergleichen. Die letzteren Verfahren (unter Verwendung passender Liganden) sind wesentlich allgemeingültiger und scheinen im Wesentlichen gegenüber der Größe oder der elektronischen Natur der Substituenten an beiden Substraten5,27 unempfindlich zu sein. Die Geschwindigkeit der reduktiven Eliminierung zur Bildung der C-O-Bindungen ist deutlich geringer als die entsprechende Geschwindigkeit zur Bildung der C-N-Bindungen6d,7a Wir vermuten, dass die verhältnismäßig zögerliche Geschwindigkeit dieses Verfahrens bei der Reaktion zur Bildung der C-O-Bindungen selbst mit den Liganden (z. B. 3-6), die verbesserte Ergebnisse geben, der Grund für die Diskrepanz zwischen den Effektivitäten der Verfahren zur Diarylether- und Diarylaminbildung ist.
  • Was komplizierter ist, ist die Aufdeckung der verschiedenen Faktoren, die dazu beitragen, dass einige dieser Reaktionen so leicht sind, während andere ineffizient sind oder nichts von dem gewünschten Produkt ergeben. Es ist klar, dass die ortho-Substitution an entweder dem Phenol oder dem Arylhalogenid für den Erfolg der Reaktion von Nutzen ist. Es gibt viele mögliche Erklärungen für diese Beobachtung, einschließlich der erhöhten sterischen Wechselwirkung der Arylgruppe(n) mit den voluminösen Liganden oder der verbesserten Löslichkeit der Schlüsselzwischenstufenkomplexe28. Während wir den Umfang der durch Palladium katalysierten Diaryletherbildung deutlich vergrößert haben, ist für uns beispielsweise nicht klar, warum die Anwesenheit einer elektronenziehenden Gruppe in ortho-Position am Arylhalogenid die Effektivität des Verfahrens verringern sollte. Außerdem ergeben Arylhalogenide, die eine starke Elektronendonatorengruppe an der ortho-Position (z. B. 2-Bromanisol, das ein gutes Substrat für verwandte Aminierungsreaktionen ist)5,27 trägt, und elektronenarme Phenole (z. B. 4-Hydroxyacetophenon) keine guten Ergebnisse bei diesen Kupplungsreaktionen.
  • Die derzeitige Vorgehensweise vergrößert die Anwendbarkeit von durch Palladium katalysierten Kupplungsreaktionen von Phenolen mit Arylhalogeniden in mehrfacher Hinsicht7a. Dies schließt ein: 1) bei den meisten Substratkombinationen erübrigt sich die Verwendung von vorgefertigten Natriumphenolaten; 2) die Reaktionen sind im Allgemeinen effizienter im Hinblick auf die erforderliche Menge an Katalysator und die erhaltenen Ausbeuten; 3) ein viel weiterer Bereich an Substraten, einschließlich elektronenreicher und elektronisch neutraler Arylhalogenide und -triflate, kann eingesetzt werden; 4) ein höheres Niveau an Verträglichkeit mit funktionellen Gruppen kann realisiert werden. Beispielsweise werden nun Arylhalogenide, die einfache Ester oder enolisierbare Ketone enthalten, toleriert. Darüber hinaus sind o-substituierte Phenole, selbst die mit einem voluminösen Substituenten, ausgezeichnete Substrate; 5) lediglich 2 Mol-% Pd(OAc)2 und 3 Mol-% sind als der Katalysator erforderlich und in speziellen Fällen war ein Gehalt von gerade einmal 0,1 Mol-% effektiv; 6) die milde und kostengünstige Base K3PO4 ist bei einer großen Mehrheit dieser Reaktionen effektiv; 7) kostengünstige und leicht verfügbare Arylchloride können als Substrate verwendet werden. Wir arbeiten derzeit daran, den Umfang und die Allgemeingültigkeit der durch Palladium katalysierten Diaryletherbildung zu verbessern. Wir erwarten, dass bestehende Schwierigkeiten durch die Entwicklung neuer Palladiumkatalysatorsysteme überwunden werden. Diese Bemühungen und ihre Anwendung auf die organische Synthese werden zu gegebener Zeit berichtet werden.
  • Allgemeine experimentelle Vorgehensweisen
  • Alle Reaktionen wurden unter Argon in Ofen- oder flammengetrockneten Glasgeräten durchgeführt. Toluol wurde unter Stickstoff von geschmolzenem Natrium destilliert. Ethylether und THF wurden unter Argon von Natriumbenzophenonketyl destilliert. Reagenzien wurden von kommerziellen Quellen bezogen und wurden ohne weitere Reinigung verwendet, wenn nicht anders angegeben. Dreibasisches Kaliumphosphat wurde von Fluka Chemical Company bezogen. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Palladiumacetat, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 2,2'-Dibrom-1,1'-binaphthyl wurden von Strem Chemicals, Inc., bezogen. 2-Brombiphenyl wurde von Lancaster Synthesis Inc. bezogen. Di-t-butylchlorphosphin wurde entweder von Aldrich Chemical Company oder Strem Chemicals, Inc., bezogen. Lösungen von tert-Butyllithium wurden von Aldrich Chemical Company bezogen. Natriumsalze von Phenolen wurden unter Verwendung eines geringen Überschusses an Natriummetall in refluxierendem THF29 hergestellt. Die Elementaranalysen wurden von E & R Microanalytical Laboratory Inc., Parsippany, N.J., durchgeführt. IR-Spektren wurden erhalten, indem unverdünnte Proben direkt auf den DiComp-Sensor eines ASI REACTIR in situ IR-Instruments gegeben wurden. Die Ausbeuten in den Tabellen beziehen sich auf isolierte Ausbeuten (Mittelwert aus mindestens zwei Ansätzen) der Verbindungen, die zu 95% rein sind, wie durch 1H-NMR- und GC-Analyse oder Verbrennungsanalyse bestimmt. Die Produkte der Einträge 130,31, 330 und 432 aus Tabelle 1 und Einträge 14, 44 und 164 aus Tabelle 2 werden in der Literatur beschrieben und wurden durch Vergleich ihrer 1H-NMR-Spektren mit den früher berichteten Werten charakterisiert, ihre Reinheit wurde durch GC-Analyse bestätigt. Die in diesem Abschnitt beschriebenen Vorgehensweisen sind repräsentativ, so können sich die Ausbeuten geringfügig von den in den Tabellen 1 und 2 angegebenen unterscheiden.
  • Ligandsynthesen
  • 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-di-t-butylphosphinobiphenyl (2). Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde mit Argon gespült und mit 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-brombiphenyl8e (1,104 g. 4,0 mmol) befüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült und Ether (18 mL) wurde über eine Spritze zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf –78 °C abgekühlt und n-Butyllithium in Hexanen (1,6 M, 2,75 mL, 4,4 mmol) wurde unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wurde 30 min bei –78 °C gerührt, dann auf 0 °C erwärmt. Di-t-butylchlorphosphin (0,96 g, 5,0 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben und das Gemisch konnte sich über Nacht (17 h) langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (10 mL) gequencht, mit Ether (40 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (1 × 20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl wurde in einer kleinen Menge von heißem Ethanol (ca. 10 mL) aufgenommen, der Boden des Kolbens wurde mit einem Spatel gekratzt und die Kristallisation konnte langsam in einem Gefrierschrank bei –20 °C erfolgen. Die resultierenden Kristalle wurden mit kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch sich 683 mg (50%) eines weißen Feststoffs ergaben, Schmp. 116-117 °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,80-7,75 (m, 1H); 7,40-7,26 (m, 4H); 7,00-6,90 (m, 3H); 2,44 (s, 6H); 1,26 (d, 9H, J = 11,4 Hz); 0,90 (d, 9H, J = 11,2 Hz);
    31P NMR (121 MHz; CDCl3) δ 25,3;
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 151,53; 151,5; 150,3; 149,8; 137,1; 137,0; 136,9; 136,7; 135,6; 135,5; 132,7; 131,0; 130,9; 128,7; 127,8; 125,2; 120,9; 117,4; 43,2; 33,4; 31,1; 31,5; 31,3; 31,1; 30,0; 29,8
    (beobachtete Komplexität auf Grund von P-C-Kopplung; noch keine definitiven Zuordnungen vorgenommen);
    IR (pur, cm–1) 2941, 1416, 947, 745;
    Anal. ber. für C22H32NP: C 77,38; H 9,45. Gefunden: C 77,16; H 9,56.
  • 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (3). Ein ofengetrockneter Rundkolben, der mit einem Magnetrührstab und einem Kautschukseptum ausgerüstet war, wurde unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Kolben wurde mit Magnesiumspänen (617 mg, 25,4 mmol) und einem kleinen Iodkristall befüllt. Der Kolben wurde mit Argon gespült und eine Lösung von 2-Brombiphenyl (5,38 g, 23,1 mmol) in THF (40 mL) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Septum wurde entfernt und wasserfreies Kupfer(I)chlorid (2,44 g, 24,2 mmol) wurde zugegeben. Der Kolben wurde mit dem Septum verschlossen und 2 min mit Argon gespült. Di-t-butylchlorphosphin (5,0 g, 27,7 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben und das Gemisch wurde 8 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1:1 Hexane:Ether (200 mL) verdünnt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit Hexanen (60 mL) gewaschen. Das feste Material wurde in einen Kolben überführt, der 1:1 Hexan:Ethylacetat (150 mL) enthielt, und Wasser (100 mL) und 30% wässriges Ammoniumhydroxid (60 mL) wurden zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt, dann in einen Scheidetrichter überführt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (100 mL) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert (zwei Chargen von Kristallen wurden gesammelt), wodurch sich 4,46 g (67%) eines weißen Feststoffs ergaben, Schmp. 86-86,5 °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,95-7,85 (m, 1H); 7,40-7,21 (m, 8H); 1,15 (d, 18H, J = 11,6 Hz);
    31P NMR (121 MHz; CDCl3) δ 18,7;
    13C NMR (75 MHz. CDCl3) δ 151,4; 150,9; 143,6; 143,5; 135,6; 135,2; 135,0; 130,5; 130,4; 130,1; 128,3; 127,0; 126,7; 126,5; 126,2; 126,0; 125,6; 32,7; 32,4; 30,8; 30,6
    (beobachtete Komplexität auf Grund von P-C-Kopplung; noch keine definitiven Zuordnungen vorgenommen);
    IR (pur, cm–1) 2956, 1459, 1362, 1173.
    Anal. ber. für C20H27P: C 80,50; H 9,12. Gefunden: C 80,67; H 9,36.
  • 2-N,N-Dimethylamino-2'-di-t-butylphosphino-1,1'-binaphthyl (4). Ein ofengetrockneter Rundkolben wurde mit Argon gespült und mit 2,2'-Dibrom-1,1'-binaphthyl (5,0 g, 12,1 mmol), Benzophenonimin (2,90 g, 15,7 mmol), NaOt-Bu (1,70 g, 18,0 mmol), Pd2(dba)3 (110 mmol, 0,12 mmol), 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-diphenylether33 (129 mg, 0,24 mmol) und Toluol (50 mL) befüllt. Der Kolben wurde mit einem Rückflusskühler versehen und das Gemisch wurde 19 h bei 100 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zwei Drittel des Lösungsmittels wurden unter vermindertem Druck entfernt. Ethanol (25 mL) und Wasser (3 mL) wurden zum resultierenden Gemisch gegeben. Die gelben Kristalle wurden auf einem Büchner-Trichter gesammelt und mit Ethanol (10 mL) gewaschen, wodurch sich 5,7 g (92%) rohes 2-Amino-2'-brom-1,1'-binaphthylbenzophenonimin ergaben, das im folgenden Beispiel ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Das rohe Imin (3,0 g, 5,9 mmol) wurde in Dichlormethan (100 mL) in einem Rundkolben suspendiert. Konzentrierte Salzsäure (1,5 mL, 17,6 mmol) wurde zu der Suspension gegeben, die innerhalb von 15 min homogen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen bildete sich ein Niederschlag. Das Gemisch wurde dann mit 1 M NaOH (25 mL) behandelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit zusätzlichem Dichlormethan (10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde dann durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 1,5 g (73%) 2-Amino-2'-brom-1,1'-binaphthyl als farblose Kristalle ergaben.
  • Ein Rundkolben wurde mit 2-Amino-2'-brom-1,1'-binaphthyl (480 mg, 1,4 mmol), Iodmethan (0,25 mL, 4,2 mmol), Natriumcarbonat (318 mg, 33,0 mmol) und DMF (8 mL) befüllt und dann mit Argon gespült. Das Gemisch wurde auf 50 °C erhitzt und gerührt, bis das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht worden war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (5 mL) und Wasser (1 mL) verdünnt und dann durch eine Lage Kieselgel geleitet. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch sich 473 mg (91%) 2-N,N-Dimethylamino-2'-brom-1,1'-binaphthyl als farblose Kristalle ergaben.
  • Ein ofengetrockneter Rundkolben wurde mit 2-N,N-Dimethylamino-2'-brom-1,1'-binaphthyl (376 mg, 1,0 mmol) befüllt und mit Argon gespült. DME (5 mL) wurde zugegeben, die resultierende Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und dann wurde t-Butyllithium in Hexanen (1,7 M, 1,2 mL, 2,0 mmol) zugetropft. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 min gerührt. Di-t-butylchlorphosphin (397 mg, 0,96 mmol) wurde dann zugetropft und der Ansatz wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (2 mL) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (2 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde aus Ether/Methanol umkristallisiert, wodurch sich 295 mg (67%) 2-N,N-Dimethylamino-2'-di-t-butylphosphino-1,1'-binaphthyl als farblose Kristalle ergaben, Schmp. 188-189 °C.
    1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,03 (br d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,92-7,75 (m, 3H); 7,75 (br d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,48-7,43 (m, 2H); 7,31 (br d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,24-7,16 (m, 2H); 6,98 (m, 1H); 6,74 (br d, 1H, J = 8,6 Hz); 2,46 (s, 6H); 1,26 (d, 9H, J = 11,3 Hz); 0,75 (d, 9H, J = 11,3 Hz);
    31P NMR (121 MHz; CDCl3) δ 26,2;
    13C NMR (125 MHz; CDCl3) δ 149,6; 145,8; 145,5; 136,5; 136,3; 134,6; 134,1; 134,0; 133,4; 132,96; 132,94; 129,2; 128,7; 128,03; 128,01; 127,7; 127,5; 127,1; 126,6; 126,5; 126,0; 125,8; 125,4; 124,9; 122,8; 119,0; 43,3; 32,8; 32,6; 31,8; 31,5; 31,4; 31,3; 30,3; 30,1
    (beobachtete Komplexität auf Grund von P-C-Kopplung; noch keine definitiven Zuordnungen vorgenommen);
    IR (pur, cm–1) 3060, 2941, 1596, 1474, 1173;
    Anal. ber. für C30H36NP: C 81,60; H 8,22. Gefunden: C 81,59; H 8,60.
  • 1-(Di-t-butylphosphino)-o-terphenyl (5). Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde mit Magnesiumspänen (243 mg, 11,0 mmol), Ether (7 mL) und 1,2-Dibromethan (38 μL) gefüllt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt bis die Gasentwicklung aufhörte, dann wurde eine Lösung von 2-Brombiphenyl (1,7 mL, 10,0 mmol) in Ether (5 mL) zugetropft. Das Gemisch wurde 1,75 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann über eine Kanüle in einen anderen Kolben überführt, der eine eisgekühlte Lösung von Triisopropylborat (4,6 mL, 20,0 mmol) in THF (20 mL) enthielt. Das Gemisch wurde 15 min bei 0 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 21 h gerührt. Der Ansatz wurde mit 1 M HCl (40 mL) gequencht und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 6 M NaOH auf pH 14 basisch eingestellt, dann mit Ether (1 × 10 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde verworfen und die wässrige Phase wurde mit 6 M HCl auf pH 2 angesäuert, mit Ether (3 × 50 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde aus Ether/Pentan bei –20 °C umkristallisiert, wodurch sich 1,0 g (51%) o-Biphenylboronsäure als ein weißer, kristalliner Feststoff ergaben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Ein ofengetrockneter Schlenk-Kolben wurde unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (289 mg, 0,25 mmol, 5 Mol-%), Natriumcarbonat (2,86 g, 27 mmol) und o-Biphenylboronsäure (1,0 g, 5,0 mmol) befüllt. Der Kolben wurde mit Argon gespült und DME (50 mL), Ethanol (2 mL), Wasser (15 mL) und 2-Bromiodbenzol (0,83 mL, 6,05 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Tage unter Rühren auf 85 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ether (100 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 1 M NaOH (2 × 50 mL) und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 1,23 g (79%) 1-Brom-o-terphenyl als ein farbloses Öl ergaben.
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde mit Magnesiumspänen (54 mg, 2,2 mmol), THF (2 mL) und 1,2-Dibromethan (9 μL) gefüllt. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von 1-Brom-o-terphenyl (618 mg, 2,0 mmol) in THF (1 mL) zugetropft. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, das Septum wurde vom Kolben entfernt und Kupfer(I)chlorid (283 mg, 2,1 mmol) wurde zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und 1 min mit Argon gespült. Das Rohr wurde mit Di-t-butylchlorphosphin (0,46 mL, 2,4 mmol) und zusätzlichem THF (1 mL) gefüllt. Das Gemisch wurde 26 h unter Rühren auf 60 °C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert und die Feststoffe wurden mit Ether/Hexanen (50 mL, 1/1 Vol./Vol.) gewaschen. Die organische Fraktion wurde in einen Scheidetrichter gegossen und mit 38% wässrigem Ammoniumhydroxid (3 × 50 mL) und Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Dieses Material wurde aus heißem Methanol umkristallisiert, wodurch sich 191 mg (26%) der Titelverbindung als weißer, kristalliner Feststoff ergaben, Schmp. 95-97 °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,54-7,07 (m, 12H); 0,92 (d, 9H, J = 11,1 Hz); 0,68 (d, 9H, J = 11,1 Hz);
    31P NMR (121 MHz; CDCl3) δ 20,9;
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 150,1; 149,8; 142,4; 141,4; 141,3; 140,95; 140,92; 135,8; 135,65; 135,63; 135,6; 132,8; 132,0; 131,9; 130,6; 130,0; 127,9; 127,8; 127,2; 126,1; 125,9; 125,6; 33,5; 33,3; 31,8; 30,89; 30,88; 30,8; 30,0; 29,8
    (beobachtete Komplexität auf Grund von P-C-Kopplung; noch keine definitiven Zuordnungen vorgenommen);
    IR (pur, cm–1) 2946, 1459, 1362, 1173;
    Anal. ber. für C26H31P: C 83,39; H 8,34. Gefunden: C 83,40; H 8,40.
  • 2-[Di-(1-adamantyl)phosphino]biphenyl (6). Ein ofengetrockneter Rundkolben wurde mit Magnesiumspänen (15,3 g, 0,63 mol) und 1-Bromadamantan (9,0 g, 0,041 mol) gefüllt. Der Kolben wurde mit Argon gespült, dann wurde Ethylether (45 mL) zugegeben und das Gemisch wurde vorsichtig 15 h ohne Rühren34 zum Rückfluss erhitzt. Ein anderer flammengetrockneter Zweihalsrundkolben, der mit einem Rückflusskühler ausgerüstet war, wurde mit PCl3 (0,9 mL, 10 mmol) und Ether (15 mL) befüllt und wurde auf –40 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde die Lösung des Grignard-Reagens über eine Spritze so ausreichend langsam zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unter –25 °C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde 30 min bei –45 °C gerührt, dann wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch konnte sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach weiteren 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgefäß in ein Ölbad bei 37 °C gestellt und die Lösung konnte 22 h vorsichtig refluxieren. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde durch eine Kanüle dann in einen anderen Koben filtriert. Das Lösungsmittel ebenso wie einiges des Nebenproduktes Adamantan wurde im Vakuum entfernt, ohne dass das Produkt der Luft ausgesetzt wurde, wodurch sich ein rohes Gemisch aus Di-(1-adamantyl)chlorphosphin und Di-(1-adamantyl)bromphosphin ergab. Dieses Gemisch wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde mit Magnesiumspänen (240 mg, 9,89 mmol) und 2-Brombiphenyl (1,55 mL, 7,5 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült, dann wurde THF (15 mL) durch ein Kautschukseptum zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Septum wurde entfernt und Kupfer(I)chlorid (930 mg, 9,45 mmol) wurde zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Septum verschlossen und mit Argon gespült, dann wurde eine Lösung des Di-(1-adamantyl)chlorphosphin/Di-(1-adamantyl)bromphosphin-Gemischs (oben hergestellt) in THF (5 mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h zum Rückfluss erhitzt, konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen und Ether (50 mL) und Pentan (50 mL) wurden zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 10 min gerührt, währenddessen bildete sich ein schwerer dunkelbrauner Niederschlag. Die Suspension wurde filtriert und der Feststoff wurde auf einem Frittentrichter gesammelt. Der Feststoff wurde zwischen Ethylacetat/Ether (100 mL, 1/1 Vol./Vol.) und 38%igem Ammoniumhydroxid (50 mL) und Wasser (50 mL) verteilt. Das Gemisch wurde innerhalb von 30 min mehrere Male heftig geschüttelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether/Ethylacetat (2 × 100 mL, 1/1 Vol./Vol.) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 50 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abdekantiert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde aus Toluol/Methanol kristallisiert, wodurch sich 450 mg (6%) der Titelverbindung als weißer Feststoff ergaben, Schmp. 222-224 °C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,92-7,87 (m, 1H); 7,41-7,16 (m, 8H); 1,95-1,79 (m, 18H); 1,69-1,62 (m, 12H);
    31P NMR (121 MHz; CDCl3) δ 21,5;
    13C NMR (75 MHz; CDCl3) δ 151,9; 151,5; 143,9; 143,8; 136,53; 136,49; 133,1; 132,8; 130,6; 130,55; 130,49; 129,0; 128,15; 128,08; 128,07; 127,0; 126,2; 125,2; 42,0; 41,8; 37,5; 37,14; 36,9; 28,9; 28,78
    (beobachtete Komplexität auf Grund von P-C-Kopplung; noch keine definitiven Zuordnungen vorgenommen);
    IR (pur, cm–1) 2898, 1443, 1343, 697;
    Anal. ber. für C32H39P: C 84,54; H 8,65. Gefunden: C 84,40; H 8,57.
  • Pd-Katalysierte Kupplung von Arylhalogeniden mit Phenolen
  • Allgemeine Vorgehensweise A. Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit einem Kautschukseptum versehen und unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Palladiumacetat (4,5 mg, 0,02 mmol, 2,0 Mol-%), Ligand (3 (9,0 mg) oder 4 (13,2 mg) oder 5 (11,2 mg) oder 6 (13,6 mg), 0,03 mmol, 3,0 Mol-%), Kaliumphosphat (424 mg, 2,0 mmol), dem Phenol (1,2 mmol) und dem Arylhalogenid (1,0 mmol) befüllt. (Verbindung 4 ist ein erfindungsgemäßer Ligand. Die Verbindungen 3, 5 und 6 sind nicht erfindungsgemäße Liganden.) Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült, dann wurde Toluol (3 mL) durch das Septum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde 14-26 h (Reaktionsdauern wurden nicht optimiert) bei 100 °C gerührt. Mit dem Ansatz wurde dann das Aufarbeitungsverfahren 1 oder 2 (vgl. unten) durchgeführt.
  • Allgemeine Vorgehensweise B. Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde in einer mit Stickstoff gefüllten Glovebox mit Natriumhydrid (95% trocken, 36 mg, 1,4 mmol) befüllt. Das Rohr wurde verschlossen und aus der Glovebox entnommen, dann mit einem Septum versehen und mit Argon gespült. Das Phenol (1,0 mmol) und Toluol (2,5 mL) wurden zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 15 min bei 100 °C unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde das Septum entfernt und das Rohr wurde mit Palladiumacetat (4,5 mg, 0,02 mmol, 2,0 Mol-%) und Ligand (3 (9,0 mg) oder 4 (13,2 mg) oder 5 (11,2 mg) oder 6 (13,6 mg), 0,03 mmol, 3,0 Mol-%) befüllt. (Verbindung 4 ist ein erfindungsgemäßer Ligand. Die Verbindungen 3, 5 und 6 sind nicht erfindungsgemäße Liganden.) Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Das Arylhalogenid (1,0 mmol) und zusätzliches Toluol (0,5 mL) wurden zugegeben, das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde 14-24 h (Reaktionsdauern wurden nicht optimiert) bei 100 °C gerührt. Mit dem Ansatz wurde dann das Aufarbeitungsverfahren 1 oder 2 (vgl. unten) durchgeführt.
  • Aufarbeitungsverfahren 1. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann mit Ether (40 mL) verdünnt, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • Aufarbeitungsverfahren 2. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann mit Ether (40 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wurde mit 1 M NaOH (20 mL) und Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen und dann wurde die organische Fraktion über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
  • 2,3',4',5-Tetramethyldiphenylether (die in Gleichung 3 gezeigte Reaktion unter Verwendung von Ligand 2). Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde in einer mit Stickstoff gefüllten Glovebox mit Natriumhydrid (95% trocken, 16 mg, 1,4 mmol) befüllt. Das Rohr wurde verschlossen und aus der Glovebox entnommen, dann mit einem Kautschukseptum versehen und mit Argon gespült. Toluol (1 mL) wurde zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 3,4-Dimethylphenol (147 mg, 1,2 mmol) in Toluol (2 mL). Das Gemisch wurde 2 min bei Raumtemperatur gerührt, dann 15 min unter Rühren auf 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde das Septum entfernt und Pd2(dba)3 (6,9 mg, 0,0075 mmol, 1,5 Mol-% Pd) und 2 (nicht erfindungsgemäß; 7,7 mg, 0,0225 mmol, 2,25 Mol-%) wurden zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. 2-Chlor-p-xylol (0,135 mL, 1,0 mmol) und zusätzliches Toluol (1 mL) wurden zugegeben und das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylhalogenid vollständig verbraucht worden war, was durch GC-Analyse beurteilt wurde (19 h). Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (30 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 177 mg (78%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergaben.
  • 2,3',4',5-Tetramethyldiphenylether (die in Gleichung 3 gezeigte Reaktion unter Verwendung von Ligand 3). Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde in einer mit Stickstoff gefüllten Glovebox mit Natriumhydrid (95% trocken, 36 mg, 1,4 mmol) befüllt. Das Rohr wurde verschlossen und aus der Glovebox entnommen, dann mit einem Kautschukseptum versehen und mit Argon gespült. 3,4-Dimethylphenol (147 mg, 1,2 mmol) und Toluol (2,0 mL) wurden zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 15 min bei 100 °C unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde das Septum entfernt und Pd2(dba)3 (6,9 mg, 0,0075 mmol, 1,5 Mol-% Pd), 3 (nicht erfindungsgemäß; 6,7 mg, 0,0225 mmol) wurden zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. 2-Chlor-p-xylol (135 μL, 1,0 mmol) wurde zugegeben, dann wurde das Rohr mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde 14 h bei 100 °C gerührt. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurden Wasser (5 mL) und Ether (40 mL) zugegeben und die resultierende Lösung wurde in einen Scheidetrichter gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 175 mg (77%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,12 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,05 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 6,85 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 6,74 (d, 1H, J = 3,0 Hz); 6,70 (br s, 1H); 6,64 (dd, 1H, J = 8,1, 3,0 Hz); 2,27 (s, 3H); 2,23 (s, 6H); 2,21 (s, 3H);
    13C NMR (CDCl3; 125 MHz) δ 155,8; 154,7; 138,0; 136,9; 131,0; 130,42; 130,41; 126,4; 124,2; 119,9; 118,8; 114,7; 21,0; 20,0; 18,9; 15,8;
    IR (pur, cm–1) 2923, 1495, 1256;
    Anal. ber. für C16H18O: C 84,91; H 8,02. Gefunden: C 84,67; H 8,03.
  • 4-Phenoxyacetophenon (Tabelle 1, Eintrag 1)30,31. Die allgemeine Vorgehensweise A (Aufarbeitungsverfahren 2, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 4-Bromacetophenon und Phenol in 16 h in 204 mg (89%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein weißer Feststoff erhalten wurde, Schmp. 50-51 °C (Lit.30 Schmp. 51 °C).
  • 4-(2'-Methylphenyloxy)acetophenon (Tabelle 1, Eintrag 2)35. Die allgemeine Vorgehensweise A (Aufarbeitungsverfahren 2, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 4-Bromacetophenon und o-Cresol in 15 h in 213 mg (96%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein weißer Feststoff erhalten wurde, Schmp. 34,5-35,5 °C (Lit.35 Öl).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,94-7,89 (m, 2H); 7,30-7,12 (m, 3H); 6,99 (br d, 1H, J = 7,5 Hz); 6,91-6,87 (m, 2H); 2,57 (s, 3H); 2,19 (s, 3H);
    13C NMR (CDCl3; 125 MHz) δ 196,5; 162,1; 152,8; 131,6; 131,2; 130,5; 130,4; 127,4; 125,2; 120,9; 115,8; 26,5; 16,2;
    IR (pur, cm–1) 1675;
    Anal. ber. für C15H14O2: C 79,62; H 6,24. Gefunden: C 79,75; H 6,55.
  • 4-(2'-Methylphenyloxy)acetophenon (Tabelle 1, Eintrag 2, unter Verwendung von 0,1 Mol-% Pd)35. Die allgemeine Vorgehensweise A (Aufarbeitungsverfahren 2, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß) wurde eingesetzt, wobei die folgenden Änderungen in den Mengen an Materialien verwendet wurden: Palladiumacetat (1,0 mg, 0,004 mmol, 0,10 Mol-%), Ligand 3 (2,0 mg, 0,007 mmol, 0,15 Mol-%), 4-Bromacetophenon (890 mg, 4,47 mmol), o-Cresol (0,55 mL, 5,33 mmol), Kaliumphosphat (1,90 g, 8,95 mmol) in Toluol (13 mL), 24 h. 955 mg (95%) der Titelverbindung wurden als ein weißer Feststoff erhalten, Schmp. 34,5-35,5 °C (Lit.35 Öl).
  • 4-(4'-tert-Butylphenoxy)acetophenon (Tabelle 1, Eintrag 3)30. Die allgemeine Vorgehensweise A (Aufarbeitungsverfahren 2, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 4-Bromacetophenon und 4-tert-Butylphenol in 15 h in 247 mg (92%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
  • Methyl-4-phenoxybenzoat (Tabelle 1, Eintrag 4)32. Die allgemeine Vorgehensweise A (Aufarbeitungsverfahren 2, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um Methyl-4-brombenzoat und Phenol in 24 h in 201 mg (88%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein weißer Feststoff erhalten wurde, Schmp. 59,5-60 °C (Lit.32 62,5-63 °C).
  • N,N-Diethyl-4-(2'-methylphenoxy)benzamid (Tabelle 1, Eintrag 5). Allgemeine Vorgehensweise B (Aufarbeitungsverfahren 2, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß), ausgenommen dass Palladiumacetat (11 mg, 0,05 mmol, 5,0 Mol-%) und 3 (22 mg, 0,075 mmol, 7,5 Mol-%) eingesetzt wurden, um 4-Brom-N,N-diethylbenzamid und o-Cresol in 22 h in 230 mg (81%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz:) δ 7,35-7,30 (m, 2H); 7,27-7,25 (m, 1H); 7,19 (td, 1H, J = 8,0, 1,9 Hz); 7,10 (td, 1H, J = 7,2, 1,2 Hz); 6,94 (dd, 1H, J = 8,0, 1,2 Hz); 6,90-6,85 (m, 2H); 3,41 (br s, 4H); 2,21 (s, 3H); 1,18 (br s, 6H);
    13C NMR (CDCl3; 75 MHz) δ 171,0; 158,9; 153,8; 131,7; 131,1; 130,4; 128,4; 127,4; 124,7; 120,5; 116,7; 43,0; 39,0; 16,4; 13,0;
    IR (pur, cm–1) 1627, 1584, 1424, 1237;
    Anal. ber. für C18H21NO2: C 76,28; H 7,47. Gefunden: C 76,11; H 7,42.
  • 4-(3'-Isopropylphenoxy)benzonitril (Tabelle 1, Eintrag 6). Die allgemeine Vorgehensweise A (Aufarbeitungsverfahren 2, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um p-Chlorbenzonitril und m-Isopropylphenol in 24 h in 218 mg (91%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein blassgelbes Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCL3, 300 MHz) δ 7,61-7,57 (m, 2H); 7,32 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,11 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,02-6,97 (m, 2H); 6,95-6,93 (m, 1H); 6,87 (ddd, 1H, J = 8,1, 2,4, 0,9 Hz); 2,92 (hegt, 1H, J = 6,6 Hz); 1,25 (d, 6H, J = 6,6 Hz);
    13C NMR (CDCl3; 75 MHz) δ 161,7; 154,6; 151,6; 134,0; 129,9; 123,3; 118,7; 118,4; 117,7; 117,6; 110,5; 34,0; 23,9;
    IR (pur, cm–1) 2962, 2227, 1245;
    Anal. ber. für C16H15O: C 80,98; H 6,37. Gefunden: C 80,93; H 6,64.
  • 4-Chlor-2'-isopropyldiphenylether (Tabelle 1, Eintrag 7). Die allgemeine Vorgehensweise A (Aufarbeitungsverfahren 1, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 4-Chlorbrombenzol und o-Isopropylphenol (260 μL, 1,35 mmol) in 24 h in 223 mg (90%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,38-7,33 (m, 1H); 7,28-7,23 (m, 2H); 7,20-7,12 (m, 2H); 6,90-6,82 (m, 3H); 3,25 (hegt, 1H, J = 6,9 Hz); 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz);
    13C NMR (CDCl3; 75 MHz) δ 156,9; 153,0; 140,2; 129,5; 127,15; 127,05; 126,9; 124,5; 119,8; 118,5; 27,1; 23,0;
    IR (pur, cm–1) 2964, 1482, 1092;
    Anal. ber. für C15H15ClO: C 73,02; H 6,13. Gefunden: C 73,00; H 5,86.
  • 4-(2'-Methylphenyloxy)acetophenon (Tabelle 1, Eintrag 8)35. Die allgemeine Vorgehensweise A (Aufarbeitungsverfahren 2, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 4-Acetylphenyltriflat und o-Cresol in 14 h in 188 mg (83%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein weißer Feststoff erhalten wurde, Schmp. 35-36 °C (Lit.35 Öl). Vgl. Werte oben (Tabelle 1, Eintrag 2).
  • 3-(2'-Methylphenoxy)acetophenon (Tabelle 1, Eintrag 9). Die allgemeine Vorgehensweise A (Aufarbeitungsverfahren 2, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 3'-Bromacetophenon und o-Cresol in 19 h in 170 mg (75%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,63 (ddd, 1H, J = 8,0, 1,5, 1,0 Hz); 7,49 (dd, 1H, J = 2,6, 1,5 Hz); 7,39 (t, 1H, J = 8,0 Hz); 7,27 (br d, 1H, J = 7,3 Hz); 7,19 (dt, 1H, J = 7,3, 1,5 Hz); 7,11 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz); 7,09 (ddd, 1H, J = 8,0, 2,6, 1,0 Hz); 6,91 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz); 2,57 (s, 3H); 2,23 (s, 3H);
    13C NMR (CDCl3; 125 MHz) δ 197,8; 158,5; 154,0; 139,0; 131,9; 130,3; 130,1; 127,6; 124,8; 122,5; 121,9; 120,1; 116,8; 27,0; 16,4;
    IR (pur, cm–1) 1686, 1578, 1437, 1264;
    Anal. ber. für C15H14O2: C 79,62; H 6,24. Gefunden: C 80,02; H 6,28.
  • 2,2',5-Trimethyldiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 1)4. Die allgemeine Vorgehensweise B (Aufarbeitungsverfahren 1, Ligand 4; erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 5-Brom-p-xylol und o-Cresol in 24 h in 206 mg (96%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
  • 3,5-Dimethyldiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 2)36. Die allgemeine Vorgehensweise B (Aufarbeitungsverfahren 1, Ligand 5; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 5-Brom-m-xylol und Phenol in 24 h in 164 mg (83%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,35-7,30 (m, 2H); 7,11-6-98 (m, 3H); 6,74 (br s, 1H); 6,63 (br s, 2H); 2,28 (br s, 6H);
    13C NMR (CDCl3; 75 MHz) δ 157,3; 157,0; 139,4; 129,5; 124,9; 122,8; 118,7; 116,5; 21,3;
    IR (pur, cm–1) 2919, 1584, 1490, 1218;
    Anal. ber. für C14H14O: C 84,81; H 7,12. Gefunden: C 84,78; H 6,94.
  • 2,3',5',6-Tetramethyldiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 3)4. Die allgemeine Vorgehensweise B (Aufarbeitungsverfahren 1, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 5-Brom-m-xylol und 2,6-Dimethylphenol in 24 h in 157 mg (70%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,12-7,03 (m, 3H); 6,62 (br s, 1H); 6,37 (br s, 2H); 2,24 (s, 6H); 2,13 (s, 6H);
    13C NMR (CDCl3; 125 MHz) δ 157,8; 151,1; 139,4; 131,5; 128,8; 124,8; 123,1; 112,2; 21,4; 16,4;
    IR (pur, cm–1) 2921, 1600, 1194;
    Anal. ber. für C16H13O: C 84,91; H 8,02. Gefunden: C 84,68; H 8,18.
  • 3,3',4',5-Tetramethyldiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 4)4. Die allgemeine Vorgehensweise B (Aufarbeitungsverfahren 1, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 5-Brom-m-xylol und 3,4-Dimethylphenol in 24 h in 188 mg (84%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
  • 4-tert-Butyl-2'-methyldiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 5). Die allgemeine Vorgehensweise A (Aufarbeitungsverfahren 2, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 4-t-Butylbrombenzol und o-Cresol in 14 h in 204 mg (85%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32 (d, 2H, J = 9,0 Hz); 7,25 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz); 7,15 (dt, 1H, J = 7,5, 1,5 Hz); 7,04 (dt, 1H, J = 7,5, 1,2 Hz); 6,89 (dd, 1H, J = 8,1, 1,2 Hz); 6,84 (d, 2H, J = 9,0 Hz); 2,26 (s, 3H); 1,31 (s, 9H);
    13C NMR (CDCl3; 125 MHz) δ 155,6; 155,1; 145,4; 131,5; 130,0; 127,2; 126,6; 123,8; 119,6; 117,2; 34,4; 31,7; 16,4;
    IR (pur, cm–1) 2929, 1586, 1237;
    Anal. ber. für C17H20O: C 84,95; H 8,39. Gefunden: C 84,84; H 8,72.
  • 4-n-Butyl-2'-isopropyldiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 6). Die allgemeine Vorgehensweise A (Aufarbeitungsverfahren 1, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 1-Brom-4-n-butylbenzol und 2-Isopropylphenol in 24 h in 246 mg (92%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,34-7,31 (dd, 1H, J = 7,0, 2,4 Hz); 7,13-7,06 (m, 4H); 6,86-6,82 (m, 3H); 3,31 (hegt, 1H, J = 7,0 Hz); 2,57 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 1,63-1,53 (m, 2H); 1,42-1,29 (m, 2H); 1,23 (d, 6H, J = 7,0 Hz); 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz);
    13C NMR (CDCl3; 75 MHz) δ 156,0; 154,0; 140,0; 136,9; 129,4; 126,7; 126,6; 123,7; 119,2; 117,6; 34,9; 33,9; 27,1; 23,0; 22,4; 14,0;
    IR (pur, cm–1) 2960, 1505, 1486, 1231;
    Anal. ber. für C19H24O: C 85,03; H 9,01. Gefunden: C 84,88; H 9,06.
  • 2-Isopropyl-4'-methoxydiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 7). Die allgemeine Vorgehensweise A (Aufarbeitungsverfahren 1, Ligand 6; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um p-Bromanisol und o-Isopropylphenol in 24 h in 213 mg (88%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32 (dd, 1H, J = 6,9, 2,1); 7,15-7,04 (m, 2H); 6,94-6,84 (m, 4H); 6,79 (dd, 1H, J = 7,5, 2,1 Hz); 3,80 (s, 3H); 3,37 (hegt, 1H, J = 6,6 Hz); 1,26 (d, 6H, J = 6,6 Hz);
    13C NMR (CDCl3; 75 MHz) δ 155,1; 154,8; 151,3; 139,2; 126,7; 126,6; 123,2; 119,4; 118,1; 114,7; 55,7; 27,1; 23,0;
    IR (pur, cm–1) 2962, 1503, 1036;
    Anal. ber. für C16H18O2: C 79,31; H 7,49. Gefunden: C 79,39; H 7,30.
  • 2,5-Dimethyldiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 8)37. Die allgemeine Vorgehensweise B (Aufarbeitungsverfahren 1, Ligand 4; erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 2-Chlor-p-xylol und Phenol in 19 h in 157 mg (79%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,31 (dd, 2H, J = 7,5, 8,6 Hz); 7,14 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 7,05 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 6,93-6,89 (m, 1H); 6,91 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 6,76 (s, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,21 (s, 3H);
    13C NMR (CDCl3; 125 MHz) δ 158,2; 154,3; 137,3; 131,3; 129,8; 127,0; 125,0; 122,4; 120,7; 117,4; 21,2; 16,0;
    IR (pur, cm–1) 2923, 1590, 1490, 1252, 1216, 1117;
    Anal. ber. für C14H14O: C 84,81; H 7,12. Gefunden: C 85,02; H 7,14.
  • 2,5-Dimethyl-4'-methoxydiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 9). Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde in einer mit Stickstoff gefüllten Glovebox mit dem Natriumsalz von p-Methoxyphenol (88 mg, 0,6 mmol) befüllt. Das Rohr wurde verschlossen und aus der Glovebox entnommen, dann mit einem Septum versehen und mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt, dann wurden Palladiumacetat (2,2 mg, 0,02 mmol, 2,0 Mol-%) und 4 (erfindungsgemäß; 6,6 mg, 3,0 Mol-%) zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Toluol (1,5 mL) und 2-Chlor-p-xylol (67 μL, 0,5 mmol) wurden über eine Spritze zugegeben, dann wurde das Rohr mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 110 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 113 mg (99%) der Titelverbindung als einem gebrochen weißen Feststoff ergaben, Schmp. 55-56 °C.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,11 (br d, 1H, J = 7,7 Hz); 6,91-6,81 (m, 5H); 6,62 (br s, 114); 3,80 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,23 (s, 3H);
    13C NMR (CDCl3; 75 MHz) δ 155,5; 155,1; 151,2; 136,9; 131,0; 125,8; 123,8; 119,2; 118,7; 114,7; 55,6; 21,0; 15,8;
    IR (pur, cm–1) 2923, 1501, 1030;
    Anal. ber. für C15H16O2: C 78,92; H 7,06. Gefunden: C 79,01; H 7,24.
  • 2,2',5,6'-Tetramethyldiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 10). Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde in einer mit Stickstoff gefüllten Glovebox mit Natrium-2,6-dimethylphenolat (89 mg, 0,62 mmol) befüllt. Das Rohr wurde verschlossen und aus der Glovebox entnommen, dann mit einem Septum versehen und mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt, dann wurden Pd2(dba)3 (5,9 mg, 0,0125 mmol, 2,5 Mol-%) und 4 (erfindungsgemäß; 8,5 mg, 3,75 Mol-%) zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Toluol (1,5 mL) und 2-Chlor-p-xylol (70 μL, 0,515 mmol) wurden über eine Spritze zugegeben, dann wurde das Rohr mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und in ein Ölbad bei 115 °C gegeben und 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 97 mg (83%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7,15-7,07 (m, 4H); 6,72 (br d, 1H, J = 7,5 Hz); 6,10 (br s, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,15 (s, 6H);
    13C NMR (CDCl3; 125 MHz) δ 155,5; 151,5; 136,6; 131,4; 130,7; 128,9; 124,7; 122,8; 121,6; 112,4; 21,2; 16,2; 15,9;
    IR (pur, cm–1) 2923, 1507, 1192;
    Anal. ber. für C16H18O: C 84,91; H 8,02. Gefunden: C 84,99; H 8,16.
  • 4-Methoxy-2'-methyldiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 11)38. Die allgemeine Vorgehensweise A (Aufarbeitungsverfahren 1, Ligand 6; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 4-Chloranisol und o-Cresol in 26 h in 156 mg (73%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,23 (br d, 1H, J = 7,2 Hz); 7,12 (br t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,00 (br t, 1H, J = 7,5 Hz); 6,92-6,83 (m, 4H); 6,79 (br d, 1H, J = 8,1 Hz); 3,89 (s, 3H); 2,23 (s, 3H);
    13C NMR (CDCl3; 125 MHz) δ 155,8; 155,2; 151,0; 131,3; 129,0; 126,9; 123,0; 119,3; 118,0; 114,8; 55,7; 16,2;
    IR (pur, cm–1) 2952, 1503, 1225;
    Anal. ber. für C14H14O2: C 78,48; H 6,59. Gefunden: C 78,43; H 6,28.
  • 4-n-Butyl-3',4'-dimethyldiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 12). Die allgemeine Vorgehensweise B (Aufarbeitungsverfahren 1, Ligand 5; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 1-Chlor-4-n-butylbenzol und 3,4-Dimethylphenol in 22 h in 201 mg (79%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,14-7,03 (m, 3H); 6,92-6,86 (m, 2H); 6,80 (br d, 1H, J = 2,4 Hz); 6,80 (br dd, 1H. J = 8,4, 2,4 Hz); 2,57 (app t, 2H, J = 7,8 Hz); 2,22 (s, 6H); 1,66-1,52 (m, 2H); 1,35 (sext, 2H, J = 7,8 Hz); 0,92 (t, 3H, J = 7,6 Hz);
    13C NMR (CDCl3; 125 MHz) δ 155,5; 155,3; 138,1; 137,4; 131,2; 130,5; 129,4; 120,1; 118,4; 116,0; 34,9; 33,8; 22,3; 19,9; 19,0; 14,0;
    IR (pur, cm–1) 2927, 1495, 1218;
    Anal. ber. für C18H22O: C 84,99; H 8,72. Gefunden: C 85,27; H 8,99.
  • 2-Isopropyl-4'-t-butyldiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 13). Die allgemeine Vorgehensweise A (Aufarbeitungsverfahren 1, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 4-t-Butylphenyltriflat und o-Isopropylphenol in 24 h in 230 mg (86%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,36-7,30 (m, 1H); 7,33 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 7,18-7,08 (m, 2H); 6,90-6,85 (m, 1H); 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 3,33 (hegt, 1H, J = 6,9 Hz); 1,33 (s, 9H); 1,25 (d, 6H, J = 6,9 Hz);
    13C NMR (CDCl3; 125 MHz) δ 155,8; 154,0; 145,2; 140,0; 126,8; 126,7; 126,4; 123,8; 119,4; 117,2; 34,2; 31,5; 27,0; 23,0;
    IR (pur, cm–1) 2962, 1509, 1486, 1233;
    Anal. ber. für C19H24O: C 85,03; H 9,01. Gefunden: C 84,82; H 8,76.
  • 3-Methoxy-2'-methyldiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 14)39. Die allgemeine Vorgehensweise A (Aufarbeitungsverfahren 1, Ligand 3; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 3-Bromanisol und o-Cresol in 19 h in 186 mg (87%) der Titelverbindung zu überführen, die als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,26 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 7,22-7,16 (m, 2H); 7,08 (dt, 1H, J = 7,3, 1,3 Hz); 6,95 (dd, 1H, J = 8,0, 1,3 Hz); 6,61 (ddd, 1H, J = 8,5, 2,4, 1,3 Hz); 6,50 (d, 1H, J = 1,3 Hz); 6,48 (ddd, 1H, J = 8,5, 2,4, 1,3 Hz); 3,78 (s, 3H); 2,25 (s 3H);
    13C NMR (CDCl3; 125 MHz) δ 161,1; 159,4; 154,4; 131,6; 130,3; 130,2; 127,4; 124,4; 120,3; 109,6; 108,0; 103,6; 55,5; 16,3;
    IR (pur, cm–1) 1580, 1486, 1227;
    Anal. ber. für C14H14O2: C 78,48; H 6,59. Gefunden: C 78,56; H 6,84.
  • 4-n-Butyldiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 15). Die allgemeine Vorgehensweise B (Aufarbeitungsverfahren 2, Ligand 5; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, ausgenommen dass die Mengen an Phenol (2,0 mmol), Natriumhydrid (2,4 mmol), Palladiumacetat (9,0 mg, 0,04 mmol, 4,0 Mol-%) und Ligand 5 (22 mg, 0,06 mmol, 6,0 mol %) eingesetzt wurden, um 4-n-Butyl-1-chlorbenzol und Phenol in 24 h bei 115 °C in 142 mg (63%) der Titelverbindung zu überführen, die als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,33 (dd, 2H, J = 8,7, 7,4 Hz); 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 7,08 (t, 1H, J = 7,4 Hz); 7,00 (dd, 2H, J = 8,7, 1,0 Hz); 6,34 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 2,60 (t, 2H, J = 7,4 Hz); 1,61 (quint, 2H, J = 7,4 Hz); 1,37 (sext, 2H, J = 7,4 Hz); 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz);
    13C NMR (CDCl3; 125 MHz) δ 157,7; 154,8; 137,9; 129,6; 129,5; 122,8; 118,9; 118,4; 34,9; 33,8; 22,3; 14,0;
    IR (pur, cm–1) 2929, 1590, 1488, 1235;
    Anal. ber. für C16H18O: C 84,91; H 8,02. Gefunden: C 84,89; H 7,88.
  • 3,4',5-Trimethyldiphenylether (Tabelle 2, Eintrag 16)4. Die allgemeine Vorgehensweise B (Aufarbeitungsverfahren 1, Ligand 5; nicht erfindungsgemäß) wurde verwendet, um 5-Brom-m-xylol und p-Cresol in 24 h in 186 mg (88%) des Titelprodukts zu überführen, das als ein farbloses Öl erhalten wurde.
  • Literatur und Anmerkungen zu Beispiel 143
    • (1) Für Beispiele von medizinisch wichtigen Diarylethern vgl.:
    • (a) Evans, D. A., DeVries, K. M., in Glycopeptide Antibiotics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Nagarajan, R., Hrsg.; Marcel Decker, Inc. New York, 1994; Bd. 63, S. 63-104;
    • (b) Deshpande, V. E.; Gohkhale, N. J., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4213-4216;
    • (c) Singh, S. B.; Pettit, G. R., J. Org. Chem. 1990, 55, 2797-2800;
    • (d) Pettit, G, R.; Singh, S. B.; Niven, M. L., J. Am. Chem. Soc. 1988, 111, 8539-8540;
    • (e) Jung, M. E.; Rohloff, J. C., J. Org. Chem. 1985, 50, 4909-4913;
    • (f) Atkinson, D. C.; Godhey, K. E.; Myers, P. L.; Philips, N. C.; Stillings, M. R.; Welbourn, A. P., J. Med Chem. 1983, 26, 1361-1364; Für Beispiele von in der Agrikultur wichtigen Diarylethern vgl.:
    • (g) Seldon, R. A., Chirotechnology; Marcel Dekker Inc.: New York, 1998; S. 62-65.
    • (2) (a) Ullmann, F., Chem. Ber., 1904, 37, 853-854;
    • (b) Lindley, J., Tetrahedron 1984, 40, 1433-1456;
    • (c) Moroz, A. A.; Shvartsberg, M. S., Russ. Chem. Rev. 1974, 43, 679-689.
    • (3) Für Beispiele von neueren Arbeiten bei der Bildung von Diarylethern vgl.:
    • (a) Evans, D. A.; Katz, J. L.; West, T. R., Tetrahedron Lett, 1998, 2937-2940;
    • (b) Sawyer, A S.; Schmittling, E. A.; Palkowitz, J. A.; Smith, W. J., J. Org. Chem 1998, 63, 6338-6343;
    • (c) Janetka, J. W.; Rich, D. H., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6488-6495;
    • (d) Palorno, C.; Oairbide, M.; López, R.; Gómez-Bengoa, E., J. Chem. Soc., Chem. Commun 1998, 19, 2091-2092;
    • (e) Beugelmans, R.; Zhu, J.; Husson, N.; Bois-Choussy, M., Singh, G. P., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 439-440.
    • (4) Marcoux, J.-F.; Doye, S.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10539-10540.
    • (5) Für Übersichtsartikel vgl.:
    • (a) Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J.-F.; Buchwald, S. L., Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818;
    • (b) Hartwig, J. F., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046-2067;
    • (c) Hartwig, J. F., Synlett 1997, 329-340;
    • (d) Hartwig, J. F., Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852-860;
    • (e) Yang, B. H.; Buchwald, S. L., J. Organomet. Chem. Im Druck.
    • (6) (a) Palucki, M.; Wolfe, J, P.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10333-10334;
    • (b) Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3395-3396;
    • (c) Mann, G.; Hartwig, J. F., J. Org. Chem. 1997, 67, 5413-5418.
    • (d) Mann, G.; Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 13109-13110;
    • (7) (a) Mann, G.; Hartwig, J. F., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8005-8008;
    • (b) Doye, S.; Buchwald, S. L., unveröffentlichte Ergebnisse.
    • (8) Für weitere Beispiele von voluminösen, elektronenreichen Liganden für Reaktionen zur Pd-katalysierten Bildung Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen vgl.:
    • (a) Nishiyama, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 617-620;
    • (b) Yamamoto, M.; Nishiyama, M.; Koie, Y. Tetrahedron Lett, 1993, 39, 2367-2370;
    • (c) Reddy, N. P.; Tanaka, M., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620;
    • (d) Hamann, B. C.; Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7369-7370;
    • (e) Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723.
    • (9) Typischerweise erfordert die oxidative Addition von Arylchloriden an Pd(0) Temperaturen von 60 bis 140 °C.
    • (a) Grushin, V. V.; Alper, H., Chem. Rev. 1994, 94, 1047-1062;
    • (b) Herrmann, W. A.; Broßmer, C.; Priermeier, T.; Öfe1e, K., J. Organomet. Chem. 1994, 481, 97-108;
    • (c) Parshall, G. W., J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2360-2366;
    • (d) Huser, M.; Youinou, M.-T.; Osborn, J. A., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 1386-1388.
    • (10) (a) Es ist bekannt, dass die Verwendung von elektronenreichen Phosphinliganden die Geschwindigkeit der oxidativen Addition von Arylhalogeniden an Pd(0) erhöht. Vgl.: Spessard, G. O.; Meissler, G. L., Organometallic Chemistry, Prentice-Hall, Upper Saddle River, New Jersey, 1996; S. 171-175.
    • (b) In seinen bahnbrechenden Untersuchungen zeigte Milstein die oxidative Addition von Arylchloriden an Pd(dippp)2 (dippp=1,3-Bis(diisopropylphosphino)propan) bei 38 °C. Portnoy, M.; Milstein, D., Organometallics 1993, 12, 1665-1673.
    • (11) (a) Bryndza, H. E.; Tam, W., Chem. Rev, 1988, 88, 1163-1188;
    • (b) Widenhoefer, R. A.; Zhong, H. A.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6787-6795;
    • (c) Widenhoefer, R. A.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6504-6511;
    • (d) Hillhouse berichtet über reduktive Eliminierung aus Nickelkomplexen zur Bildung von C-O-Bindungen. Han, R.; Hillhouse, G. L., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8135-8136.
    • (12) (a) Jones, W. D.; Kuykendall, V. L., Inorg. Chem. 1991, 30, 2615-2622; (b) Hartwig, J. F.; Richards, S.; Baranano, D.; Paul, F., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3626-3633.
    • (13) Wir haben früher vermutet, dass verbesserte Ergebnisse bei Pd-katalysierten Reaktionen zur Bildung von Aryl-C-O-Bindungen mit der Verwendung von voluminösen, elektronenarmen, chelatisierenden Phosphinliganden erhalten werden können; vgl. Lit. 6b.
    • (14) Di-t-butylchlorphosphin ist das voluminöseste Dialkylchlorphosphin, das im Handel erhältlich ist.
    • (15) Schlosser, M., in: Organometallics in Synthesis; Schlosser, M., Hrsg.; John Wiley and Sons: Chinchester, 1994; S. 129-133.
    • (16) Das Vormischen von Natriumhydrid und dem Phenol ist erforderlich, um die durch Palladium katalysierte Hydridreduktion des Arylhalogenids zu vermeiden; Pd-katalysierte Reduktion von Vinyltriflaten mit LiH und KH wurde früher beobachtet: Scott, W. J.; Stille, J. K., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 3033-3040
    • (17) Früher8e setzten wir auf Grund der kommerziellen Verfügbarkeit dieser Verbindung Dicylclohexylphenylphosphin als eine Kontrollreaktion ein.
    • (18) Kontrollexperimente wurden ohne Palladiumsalz durchgeführt. Bei der Reaktion von 4-Bromacetophenon und Phenol mit Kaliumphosphat in Toluol bei 100 °C wurde nichts vom gewünschten Produkt nachgewiesen; in DMF bei 100 °C wurden 32% (GC, korrigiert) des Ausgangshalogenids verbraucht und eine GC-Ausbeute von 5% an dem gewünschten Produkt wurde beobachtet.
    • (19) Eine Ausnahme ist die Reaktion von 2-Brombenzotrifluorid und o-Cresol, wodurch der entsprechende Diarylether in 75% isolierter Ausbeute bereitgestellt wird; die Reaktion von 2-Bromacetophenon und o-Cresol lief mit Ligand 4 zu 25% Umwandlung (GC) ab, wobei sich <20% an dem gewünschten Produkt ergab.
    • (20) Die Ausbeuten sind typischerweise 15-20% höher und es wird ein verbessertes Verhältnis von Produkt/Aren beobachtet.
    • (21) (a) Von der oxidativen Addition wird, basierend auf der Anwendbarkeit von 1 bei Suzuki-Kupplungen bei Raumtemperatur, angenommen, dass sie einfach ist; vgl. Lit. 8e;
    • (b) Von der Transmetallierung von Alkalimetallalkoxiden zu LnPd(Ar)X-Komplexen wurde gezeigt, dass sie bei Raumtemperatur stattfindet, wenn L = BINAP oder DPPF; vgl. Lit. 6d, 11b-c.
    • (22) Bäckvall, J. E.; Björkman, E. E.; Petterson, L.; Siegbahn, P., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4369-4373.
    • (23) Wir können eine Situation nicht ausschließen, bei der nicht alles Palladium im Reaktionsgemisch gebunden vorliegt und die Reaktionen über Bis(phosphin)zwischenstufen ablaufen.
    • (24) (a) Hartwig, J. F.; Paul, F., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5373-5374;
    • (b) Paul, F.; Patt, J.; Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5969-5970;
    • (c) Louie, J.; Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 11598-11599;
    • (d) Driver, M. S., Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 4708-4709;
    • (e) Louie, J.; Paul, F.; Hartwig, J. F., Organometallics 1996, 15, 2794-2805.
    • (25) Hartwig schlägt einen ähnlichen Mechanismus vor, um die elektronischen Effekte bei Reaktionn der reduktiven Eliminierung zur Bildung von C-S- und C-N-Bindungen zu erklären.
    • (a) Baranano, D.; Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2937-2938;
    • (b) Driver, M. S., Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8232-8245;
    • (26) Brown, J. M.; Guiry, P. J., Inorg. Chim. Acta. 1994, 220, 249-259.
    • (27) Sadighi, J. P.; Harris, M. C.; Buchwald, S. L., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5327-5330.
    • (28) Wir danken Dr. Joseph Fox für diesen Vorschlag.
    • (29) Brandt, K., J. Org. Chem. 1981, 46, 1918-1920.
    • (30) Yeager, G. W.; Schissel, D. N., Synthesis 1991, 63-68.
    • (31) Diese Verbindung ist auch von Aldrich Chemical Company erhältlich.
    • (32) Haga, N.; Takayanagi, H., J. Org. Chem. 1996, 61, 735-745.
    • (33) Kranenburg, M.; van der Burgt, Y. E. M.; Kamer, P. C. J.; van Leeuwen, P. W. N. M.; Goubitz, K.; Fraanje, J., Organometallics 1995, 14, 3081-3089
    • (34) Molle, G.; Bauer, P.; Dubios, J. E., J. Org. Chem. 1982, 47, 4120-4128.
    • (35) Horii, Z.; Kiuchi, T., J. Pharm. Soc. Japan 1937, 57, 683-688; Chem. Abstr. 1938, 129.
    • (36) Smith, K.; Jones, D., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 407-408.
    • (37) Zeller, K.-P., Berger, S., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1977, 54-58.
    • (38) Van Duzee, E. M.; Adkins, H., J. Am. Chem. Soc. 1935, 57, 147-150.
    • (39) Fujikawa, F.; Nakamura, I., J. Pharm. Soc. Japan 1944, 64, 274-276; Chem. Abstr. 1951, 2906.
  • Beispiel 144
  • 4-tert-Butyl-tert-butyloxybenzol
  • Ein Schlenk-Rohr, das 2-Methyl-2'-di-tert-butylphosphinobiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 3,7 mg, 0,012 mmol, 1,2 mol%), Palladium(II)acetat (2,2 mg, 0,010 mmol, 1,0 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (125 mg, 1,30 mmol, 1,3 Äquiv.), Dodecan (interner Standard, 0,225 mL, 1,00 mmol, 1,0 Äquiv.), 4-tert-Butylbrombenzol (0,175 mL, 1,00 mmol, 1 Äquiv.) und Toluol (2,0 mL) enthielt, wurde unter Argon verschlossen und dann in ein Ölbad bei 100 °C gestellt. Nach 17 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (6 mL) verdünnt und wurde durch Celite filtriert, wobei mit Ether (2 × 5 mL) gespült wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Öls durch Flashsäulenchromatographie (2% Ethylacetat-Hexane) ergab das Produkt als ein blassgelbes Öl (189 mg, 92%).
  • Beispiel 145
  • 2-tert-Butyloxyanisol
  • Ein Schlenk-Rohr, das 2-Methyl-2'-di-tert-butylphosphinobiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 3,7 mg, 0,012 mmol, 1,2 mol%), Palladium(II)acetat (2,2 mg, 0,010 mmol, 1,0 Mol-%), Natrium-tert-butoxid (125 mg, 1,30 mmol, 1,3 Äquiv.), Dodecan (interner Standard, 0,225 mL, 1,00 mmol, 1,0 Äquiv.), 2-Chloranisol (0,120 mL, 1,00 mmol, 1 Äquiv.) und Toluol (2,0 mL) enthielt, wurde unter Argon verschlossen und dann in ein Ölbad bei 100 °C gestellt. Nach 19 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (6 mL) verdünnt und wurde durch Celite filtriert, wobei mit Ether (2 × 5 mL) gespült wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Öls durch Flashsäulenchromatographie (2% Ethylacetat-Hexane) ergab das Produkt als ein farbloses Öl (152 mg, 85%).
  • Beispiel 146
  • 4-tert-Butyl-tert-butyldimethylsilyloxybenzol
  • Ein ofengetrocknetes Reagenzglas (16 × 100 mm), das 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-di-tert-butylphosphinobiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 3,4 mg, 0,010 mmol, 6,2 Mol-%), Pd2(dba)3 (3,7 mg, 0,040 mmol, 2,5 Mol-%), Natrium-tert-butyldimethylsilyloxid (30,0 mg, 0,194 mmol, 1,2 Äquiv.), 4-tert-Butylbrombenzol (0,028 mL, 0,162 mmol, 1 Äquiv.) und Toluol (1,5 mL) wurde unter Argon mit einem Septum verschlossen und dann in ein Ölbad bei 120 °C gestellt. Nach 19,5 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (6 mL) verdünnt und wurde durch Celite filtriert, wobei mit Ether (2 × 5 mL) gespült wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Öls durch Flashsäulenchromatographie (2% Ethylacetat-Hexane) ergab das Produkt als ein farbloses Öl (35 mg, 81%).
  • Beispiel 147 2-n-Butyloxy-m-xylol
    Figure 02840001
  • In ein Schlenk-Rohr, das 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-di-tert-butylphosphinobiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 9,2 mg, 0,027 mmol, 3,6 Mol-%), Palladium(II)acetat (5,1 mg, 0,022 mmol, 3,0 Mol-%) und Cäsiumcarbonat (365 mg, 1,12 mmol, 1,5 Äquiv.) enthielt, wurden Toluol (1,5 mL), Dodecan (interner Standard; 0,170 mL, 0,750 mmol, 1,0 Äquiv.), 2-Chlor-m-xylol (0,099 mL, 0,75 mmol, 1 Äquiv.) und n-Butanol (0,170 mL, 1,88 mmol, 2,5 Äquiv.) gegeben. Der Reaktionskolben wurde unter Argon verschlossen und wurde bei 100 °C in ein Ölbad gestellt. Nach 15 h wurde der Kolben aus dem Ölbad genommen und wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Analyse eines Aliquots aus dem Reaktionsgemisch durch GC zeigte, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war und zeigte ein unkorrigiertes Verhältnis von 3,1:1 für das gewünschte Produkt zu m-Xylol an. Die GC-Ausbeute am Titelprodukt betrug 63%.
  • Beispiel 148 4-Isopropyloxybenzonitril
    Figure 02840002
  • In ein Schlenk-Rohr, das 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-di-tert-butylphosphinobiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 7,7 mg, 0,022 mmol, 3,0 Mol-%), Pd2(dba)3 (8,6 mg, 0,0094 mmol, 1,2 Mol-%) und Kaliumphosphat (239 mg, 1,12 mmol, 1,5 Äquiv.) enthielt, wurden Toluol (1,5 mL), Dodecan (interner Standard, 0,170 mL, 0,750 mmol, 1,0 Äquiv.), 4-Brombenzonitril (137 mg, 0,750 mmol, 1 Äquiv.) und Isopropanol (0,075 mL, 0,98 mmol, 1,3 Äquiv.) gegeben. Der Reaktionskolben wurde unter Argon verschlossen und wurde bei 70 °C in ein Ölbad gestellt. Nach 26 h wurde der Kolben aus dem Ölbad genommen und wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (40 mL) gegossen und die organische Phase wurde mit Ether (3 × 35 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und wurden im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Öls durch Flashchromatographie (5% Ethylacetat-Hexane) ergab das Titelprodukt als ein farbloses Öl (47,6 mg, 39%).
  • Beispiel 149 Synthese von 2,5-Dimethylphenyl-phenylether durch Kreuzkupplung von 2-Chlor-p-xylol mit Phenol
    Figure 02850001
  • Ein ofengetrockneter, wiederverschließbarer Schlenk-Kolben wurde in einer mit Stickstoff gefüllten Glovebox mit Natriumhydrid (95%, 36 mg, 1,4 mmol) befüllt. Das Rohr wurde aus der Glovebox entnommen und Toluol (2 mL) und Phenol (113 mg, 1,2 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten unter einer Atmosphäre aus Argon auf 100 °C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Kolben wurde mit Pd(OAc)2 (2,3 mg, 0,01 mmol, 1 Mol-%), Ligand 1 (nicht erfindungsgemäß; 6,1 mg, 0,015 mmol) befüllt und wurde mit Argon gespült. 2-Chlor-p-xylol (0,135 mL, 1,0 mmol) wurde durch ein Kautschukseptum zugegeben und das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen. Das Gemisch wurde 5 h auf 100 °C erhitzt, wonach eine GC-Analyse zeigte, dass das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht worden war und sich das gewünschte Produkt gebildet hatte. Das Verhältnis von gewünschtem Produkt/Xylol wurde durch GC-Analyse zu 91/1 bestimmt.
  • Beispiel 150 Pd-katalysierte Kupplung von p-Bromacetophenon und o-Cresol bei Raumtemperatur
    Figure 02860001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit einem Kautschukseptum versehen und unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Palladiumacetat (5,3 mg, 0,024 mmol, 4,7 Mol-%), o-Biphenyl-P(t-Bu)2 (nicht erfindungsgemäß; 10,5 mg, 7 Mol-%), Kaliumphosphat (224,5 mg, 0,94 mmol) und p-Bromacetophenon (100 mg, 0,5 mmol) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült, dann wurden Toluol (1,4 mL) und o-Cresol (60 μL, 0,58 mmol) durch das Septum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (40 mL) verdünnt, filtriert und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 109 mg der Titelverbindung (95% Ausbeute) ergaben.
  • Beispiel 151 Pd-katalysierte Kupplung von 4-Brombenzaldehyd und o-Cresol bei Raumtemperatur
    Figure 02860002
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit einem Kautschukseptum versehen und unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Palladiumacetat (5,5 mg, 0,025 mmol, 5 Mol-%), o-Biphenyl-P(t-Bu)2 (nicht erfindungsgemäß; 11,0 mg, 7,6 Mol-%), Kaliumphosphat (224,5 mg, 0,94 mmol) und 4-Brombenzaldehyd (90 mg, 0,5 mmol) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült, dann wurden Toluol (1,5 mL) und o-Cresol (60 μL, 0,58 mmol) durch das Septum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt. Die Titelverbindung wurde in 91% GC-Ausbeute nachgewiesen.
  • Beispiel 152 Pd-katalysierte Kupplung von Methyl-4-brombenzoat und o-Cresol bei Raumtemperatur
    Figure 02870001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit einem Kautschukseptum versehen und unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Palladiumacetat (5,2 mg, 0,025 mmol, 5 Mol-%), o-Biphenyl-P(t-Bu)2 (nicht erfindungsgemäß; 10,4 mg, 7,5 Mol-%), Kaliumphosphat (212,3 mg, 0,91 mmol) und Methyl-4-brombenzoat (100 mg, 0,47 mmol) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült, dann wurden Toluol (1,4 mL) und o-Cresol (60 μL, 0,58 mmol) durch das Septum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (20 mL) verdünnt. Die Titelverbindung wurde in 91% GC-Ausbeute nachgewiesen.
  • Beispiel 153 Pd-katalysierte Kupplung von 1-Brom-4-buylbenzol und o-Cresol bei Raumtemperatur
    Figure 02870002
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit einem Kautschukseptum versehen und unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Palladiumacetat (53 mg, 0,025 mmol, 2,0 Mol-%), o-Biphenyl-P(t-Bu)2 (nicht erfindungsgemäß; 11,4 mg, 7,5 Mol-%) und Kaliumphosphat (224,5 mg, 2,0 mmol) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült, dann wurden Toluol (1,5 mL), 1-Brom-4-butylbenzol (0,51 mmol, 90 μL) und o-Cresol (65 μL, 0,63 mmol) durch das Septum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Spuren des Titelprodukts (<5%) wurden mittels GC-Analyse beobachtet.
  • Beispiel 154 Pd-katalysierte Kupplung von p-Bromacetophenon und 3,4-Dimethylphenol bei Raumtemperatur
    Figure 02880001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde mit einem Kautschukseptum versehen und unter Durchspülen mit Argon auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Palladiumacetat (5,6 mg, 0,025 mmol, 2,0 Mol-%), o-Biphenyl-P(t-Bu)2 (nicht erfindungsgemäß; 11,2 mg, 7,5 Mol-%), Kaliumphosphat (224,5 mg, 2,0 mmol), p-Bromacetophenon (0,50 mmol, 100 mg) und 3,4-Dimethylphenol (75 mg, 0,61 mmol) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült, dann wurde Toluol (1,5 mL) durch das Septum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Titelprodukt wurde mittels GC-Analyse in 11% GC-Ausbeute beobachtet.
  • Beispiel 155 Synthese von α-(4-(Carboxyethyl)phenyl)-β-tetralon
    Figure 02880002
  • Ein trockenes Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt, wurde mit Palladiumacetat (2,3 mg, 0,01 mmol), 2-Dicyclohexylphosphino-2'-methylbiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 8,0 mg, 0,022 mmol) und Kaliumphosphat (490 mg, 2,3 mmol) befüllt. Nachdem ein Septum oben auf das Rohr gegeben worden war, wurde es dreimal evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. THF (1 mL), Ethyl-4-brombenzoat (229 mg, 0,163 mL, 1,0 mmol) und β-Tetralon (175 mg, 0,150 mL, 1,2 mmol) wurden nacheinander eingespritzt. Unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und unter Rühren in einem Ölbad auf 80 °C erhitzt. Nach 21,5 h wurde das Gemisch auf RT abgekühlt und mittels GC/MS analysiert. Es wurde kein Ethyl-4-brombenzoat nachgewiesen und das einzige neue Produkt, das beobachtet wurde, war α-(Ethyl-4-carboxyphenyl)-β-tetralon.
  • Beispiel 156
  • Synthese von α-(4-(Carboxyethyl)phenyl)-β-tetralon unter Verwendung von Kaliumcarbonat
  • Ein trockenes Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt, wurde mit Palladiumacetat (2,3 mg, 0,01 mmol), 2-Dicyclohexylphosphino-2'-methylbiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 8,0 mg, 0,022 mmol) und K2CO3 (320 mg, 2,3 mmol) befüllt. Nachdem ein Septum oben auf das Rohr gegeben worden war, wurde es dreimal evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. THF (1 mL), Ethyl-4-brombenzoat (229 mg, 0,163 mL, 1,0 mmol) und β-Tetralon (175 mg, 0,150 mL, 1,2 mmol) wurden nacheinander eingespritzt. Unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und unter Rühren in einem Ölbad auf 80 °C erhitzt. Nach 21,5 h wurde das Gemisch auf RT abgekühlt und mittels GC/MS analysiert. Es wurde kein Ethyl-4-brombenzoat nachgewiesen und das einzige neue Produkt, das beobachtet wurde, war α-(Ethyl-4-carboxyphenyl)-β-tetralon.
  • Beispiel 157
  • Synthese von α-(4-(Carboxyethyl)phenyl)-β-tetralon unter Verwendung von Cäsiumcarbonat
  • Ein trockenes Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt, wurde mit Palladiumacetat (2,3 mg, 0,01 mmol), 2-Dicyclohexylphosphino-2'-methylbiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 8,0 mg, 0,022 mmol) und Cäsiumcarbonat (750 mg, 2,3 mmol) befüllt. Nachdem ein Septum oben auf das Rohr gegeben worden war, wurde es dreimal evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Dioxan (1 mL), Ethyl-4-brombenzoat (229 mg, 0,163 mL, 1,0 mmol) und β-Tetralon (175 mg, 0,150 mL, 1,2 mmol) wurden nacheinander eingespritzt. Unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt und das Rohr wurde verschlossen und unter Rühren in einem Ölbad auf 80 °C erhitzt. Nach 20 h wurde das Gemisch auf RT abgekühlt und mittels GC/MS analysiert. Es wurde kein Ethyl-4-brombenzoat nachgewiesen und das einzige neue Produkt, das beobachtet wurde, war α-(Ethyl-4-carboxyphenyl)-β-tetralon.
  • Beispiel 158 2-Methyl-2-(trans-β-styryl)-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (R1 = Me, R2 = Ph)
    Figure 02900001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Trisdibenzylidenacetondipalladium (11,4 mg, 0,0125 mmol, 5 Mol-% Pd) und (+)-(1a) (erfindungsgemäß; 13,6 mg, 0,028 mmol, 5,5 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (2 mL) wurde durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde trans-β-Bromstyrol (128 μL, 1,0 mmol) durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und 2-Methyl-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (108 mg, 0,5 mmol) und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) wurden zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (4 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 142 mg (89%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 82% bestimmt.
  • Beispiel 159 2-n-Propyl-2-(trans-β-styryl)-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (R1 = n-Pr, R2 = Ph)
    Figure 02910001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Trisdibenzylidenacetondipalladium (11,4 mg, 0,0125 mmol, 5 Mol-% Pd) und (+)-(1a) (erfindungsgemäß; 13,6 mg, 0,028 mmol, 5,5 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (2 mL) wurde durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde trans-β-Bromstyrol (128 μL, 1,0 mmol) durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und 2-n-Propyl-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (124 mg, 0,5 mmol) und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) wurden zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (4 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 170 mg (99%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 96% bestimmt.
  • Beispiel 160 2-n-Pentyl-2-(trans-β-styryl)-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (R1 = n-Pentyl; R2 = Ph)
    Figure 02920001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Trisdibenzylidenacetondipalladium (11,4 mg, 0,0125 mmol, 5 Mol-% Pd) und (+)-(1a) (erfindungsgemäß; 13,6 mg, 0,028 mmol, 5,5 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (2 mL) wurde durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde trans-β-Bromstyrol (128 μL, 1,0 mmol) durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und 2-n-Pentyl-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (136 mg, 0,5 mmol) und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) wurden zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (4 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 186 mg (98%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 86% bestimmt.
  • Beispiel 161 2-n-Propyl-2-(vinyl)-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (R1 = n-Pr, R2 = H)
    Figure 02930001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Trisdibenzylidenacetondipalladium (11,4 mg, 0,0125 mmol, 5 Mol-% Pd) und (+)-(1a) (erfindungsgemäß; 13,6 mg, 0,028 mmol, 5,5 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (2 mL) wurde durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Vinylbromid (1 mL, 1 M Lösung in THF, 1,0 mmol) durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und 2-n-Propyl-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (136 mg, 0,5 mmol) und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) wurden zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (4 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 115 mg (86%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 86% bestimmt.
  • Beispiel 162 2-Methyl-2-(vinyl)-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclohexanon
    Figure 02940001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Trisdibenzylidenacetondipalladium (11,4 mg, 0,0125 mmol, 5 Mol-% Pd) und (+)-(la) (erfindungsgemäß; 14,8 mg, 0,03 mmol, 6 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (2 mL) wurde durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Vinylbromid (1 mL, 1 M Lösung in THF, 1,0 mmol) durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und 2-Methyl-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclohexanon (115 mg, 0,5 mmol) und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) wurden zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (4 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 103 mg (79%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 48% bestimmt.
  • Beispiel 163 2-Methyl-2-(trans-1-propenyl)indanon
    Figure 02950001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Trisdibenzylidenacetondipalladium (11,4 mg, 0,0125 mmol, 5 Mol-% Pd) und (+)-(1a) (erfindungsgemäß; 14,8 mg, 0,03 mmol, 6 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (2 mL) wurde durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden trans-1-Brompropen (86 μL, 1,0 mmol) und 2-Methylindanon (70 μL, 0,5 mmol) durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) wurde zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (4 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 90 mg (97%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 72% bestimmt.
  • Beispiel 164 2-Methyl-2-(trans-1-propenyl)-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon
    Figure 02960001
  • Katalysatorlösung: Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Trisdibenzylidenacetondipalladium (3,4 mg, 0,00375 mmol) und (–)-(1a) (erfindungsgemäß; 4,4 mg, 0,090 mmol) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (1,50 mL) wurde durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt.
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit 1 mL der vorstehenden Katalysatorlösung und 1 mL Toluol befüllt. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde trans-1-Brompropen (87 μL, 1,0 mmol) durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und 2-Methyl-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (108 mg, 0,5 mmol) und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) wurden zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (4 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 144 mg (89%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 82% bestimmt.
  • Beispiel 165 2-Methyl-2-(trans-1-propenyl)-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon
    Figure 02970001
  • Katalysatorlösung: Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Trisdibenzylidenacetondipalladium (3,4 mg, 0,00375 mmol) und (–)-(1a) (erfindungsgemäß; 4,4 mg, 0,090 mmol) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (1,50 mL) wurde durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt.
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit 0,1 mL der vorstehenden Katalysatorlösung und 1 mL Toluol befüllt. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde trans-1-Brompropen (87 μL, 1,0 mmol) durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und 2-Methyl-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (108 mg, 0,5 mmol) und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) wurden zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (4 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 110 mg (89%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 82% bestimmt.
  • Beispiel 166 2-Methyl-2-(trans-1-propenyl)-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon
    Figure 02980001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Trisdibenzylidenacetondipalladium (11,4 mg, 0,0125 mmol, 5 Mol-% Pd) und (+)-(1a) (erfindungsgemäß; 14,8 mg, 0,030 mmol, 6 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (2 mL) wurde durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0 °C abgekühlt und trans-1-Brompropen (87 μL, 1,0 mmol) wurde durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und 2-Methyl-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (108 mg, 0,5 mmol) und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) wurden zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (4 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 109 mg (85%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 93% bestimmt.
  • Beispiel 167 2-Methyl-2-(trans-1-propenyl)-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon
    Figure 02980002
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Trisdibenzylidenacetondipalladium (11,4 mg, 0,0125 mmol, 5 Mol-% Pd) und (+)-(1a) (erfindungsgemäß; 14,8 mg, 0,030 mmol, 6 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (2 mL) wurde durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann auf –20 °C abgekühlt und trans-1-Brompropen (87 μL, 1,0 mmol) wurde durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und 2-Methyl-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (108 mg, 0,5 mmol) und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) wurden zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (4 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 59 mg (47%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 96% bestimmt.
  • Beispiel 168 2-Methyl-2-(trans-1-propenyl)-5-(N-methvl-anilinomethylen)cyclopentanon
    Figure 02990001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Trisdibenzylidenacetondipalladium (4,6 mg, 0,005 mmol, 2 Mol-% Pd) und (R)-(1b) (nicht erfindungsgemäß; 5,8 mg, 0,0125 mmol, 2,5 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (2 mL) wurde durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde trans-1-Brompropen (87 μL, 1,0 mmol) durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und 2-Methyl-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (108 mg, 0,5 mmol) und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) wurden zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (1 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 112 mg (88%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 65% bestimmt.
  • Beispiel 169 2-Methyl-2-(trans-1-propenyl)-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon
    Figure 03000001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Trisdibenzylidenacetondipalladium (11,4 mg, 0,0125 mmol, 5 Mol-% Pd) und (R)-(1b) (nicht erfindungsgemäß; 16,3 mg, 0,035 mmol, 7 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (2 mL) wurde durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0 °C abgekühlt und trans-1-Brompropen (87 μL, 1,0 mmol) wurde durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und 2-Methyl-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (108 mg, 0,5 mmol) und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) wurden zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (4 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 104 mg (81%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 79% bestimmt.
  • Beispiel 170 2-Methyl-2-(trans-1-propenyl)-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon
    Figure 03010001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Trisdibenzylidenacetondipalladium (11,4 mg, 0,0125 mmol, 5 Mol-% Pd) und (R)-(1c) (nicht erfindungsgemäß; 22,6 mg, 0,035 mmol, 7 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (2 mL) wurde durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0 °C abgekühlt und trans-1-Brompropen (87 μL, 1,0 mmol) wurde durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und 2-Methyl-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (108 mg, 0,5 mmol) und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) wurden zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (4 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 91 mg (71%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 82% bestimmt.
  • Beispiel 171 2-Methyl-2-(trans-1-propenyl)-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon
    Figure 03010002
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Trisdibenzylidenacetondipalladium (11,4 mg, 0,0125 mmol, 5 Mol-% Pd) und (R)-(2) (nicht erfindungsgemäß; 16,3 mg, 0,035 mmol, 7 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (2 mL) wurde durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde trans-1-Brompropen (87 μL, 1,0 mmol) durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und 2-Methyl-5-(N-methyl-anilinomethylen)cyclopentanon (108 mg, 0,5 mmol) und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) wurden zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (4 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 72 mg (56%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 35% bestimmt.
  • Beispiel 172 α-Arylierung von tert-Butylacetat unter Verwendung von Pd ohne einen Phosphinliganden (nicht erfindungsgemäß)
    Figure 03020001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde unter Durchspülen mit Argon abgekühlt. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Palladiumacetat (11,5 mg, 0,05 mmol, 2,5 Mol-%) befüllt, das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (3 mL) wurde durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und 1-Brom-4-t-butylbenzol (0,34 ml, 2,0 mmol) und t-Butylacetat (0,32 ml, 2,5 mmol) wurden durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und Natrium-t-butoxid (460 mg, 4,8 mmol) wurde zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (6 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangshalogenid verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt (48 h). Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (35 mL) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrigen Phasen wurden mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 209 mg eines Gemischs aus monoarylierter und diarylierter Verbindung (2:1 nach GC-Analyse) ergaben.
  • Beispiel 173 Synthese von 2-Cyano-4'-methylbiphenyl über Suzuki-Kupplung von 2-Chlorbenzonitril mit p-Tolylboronsäure unter Verwendung von 0,05 Mol-% Pd und Kaliumphosphat
    Figure 03030001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit 2-Chlorbenzonitril (138 mg, 1,0 mmol), p-Tolylboronsäure (163 mg, 1,5 mmol) und K3PO4 (425 mg, 2,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Toluol (1,5 mL) befüllt. Ein anderer Kolben wurde mit Argon gespült und mit Pd(OAc)2 (5,6 mg, 0,025 mmol) und 1 (nicht erfindungsgemäß; 17,5 mg, 0,05 mmol) befüllt. Der Kolben wurde mit Argon gespült und THF (5 mL) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 5 min bei RT gerührt, dann wurden 100 μL dieser Katalysatorlösung (0,05 Mol-% Pd, 0,1 Mol-% 1) in das Rohr gegeben, das das Halogenid/Boronsäure/K3PO4-Gemisch enthielt, gefolgt von zusätzlichem Toluol (1,5 mL). Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsarylchlorid vollständig verbraucht worden war (17 h). Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (50 mL) verdünnt und mit wässrigem NaOH (1 M, 50 mL) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 176 mg (91%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 174 Synthese von 2-Cyano-4'-methylbiphenyl über Suzuki-Kupplung von 2-Chlorbenzonitril mit p-Tolylboronsäure unter Verwendung von 0,01 Mol-% Pd und Kaliumphosphat
    Figure 03040001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit 2-Chlorbenzonitril (138 mg, 1,0 mmol), p-Tolylboronsäure (163 mg, 1,5 mmol) und K3PO4 (425 mg, 2,0 mmol) gefüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und mit Toluol (1,5 mL) befüllt. Ein anderer Kolben wurde mit Argon gespült und mit Pd(OAc)2 (4,5 mg, 0,02 mmol) und 1 (nicht erfindungsgemäß; 14,0 mg, 0,04 mmol) befüllt. Der Kolben wurde mit Argon gespült und THF (10 mL) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 5 min bei RT gerührt, dann wurden 50 μL dieser Katalysatorlösung (0,01 Mol-% Pd, 0,02 Mol-% 1) in das Rohr gegeben, das das Halogenid/Boronsäure/K3PO4-Gemisch enthielt, gefolgt von zusätzlichem Toluol (1,5 mL). Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis die Reaktion nicht länger fortschritt, wie durch GC-Analyse beurteilt (17 h). Die GC-Analyse zeigte, dass die Reaktion zu ~71% Umwandlung abgelaufen war; das Produkt wurde mittels GC nachgewiesen.
  • Beispiel 175 Synthese von N-(4-Acetylphenyl)morpholin durch katalytische Aminierung eines Arylchlorid unter Verwendung von CsF als Base
    Figure 03050001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Das Rohr wurde mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 0,005 mmol, 1,0 Mol-% Pd), 1 (nicht erfindungsgemäß; 5,9 mg, 0,015 mmol, 1,5 Mol-%) und CsF (304 mg, 2,0 mmol) befüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Dioxan (2 mL), 4'-Chloracetophenon (0,13 mL, 1,0 mmol) und Morpholin (0,10 mL, 1,2 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt (31 h). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether/Ethylacetat (1/1 Vol./Vol., 50 mL) verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 165 mg (80%) der Titelverbindung ergaben.
  • Beispiel 176 Synthese von α-(4-tert-Butylphenyl)-nitroethan durch α-Arylierung von Nitroethan
    Figure 03050002
  • Ein trockenes Schlenk-Rohr, das einen Rührstab enthielt, wurde mit Palladiumacetat (4,4 mg, 0,02 mmol), 2-Di(tert-butyl)phosphino-2'-methylbiphenyl (nicht erfindungsgemäß; 12,5 mg, 0,04 mmol) und Kaliumphosphat (490 mg, 2,3 mmol) befüllt. Nachdem ein Septum oben auf das Rohr gegeben worden war, wurde es evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. THF (1 mL), 4-Brom-tert-butylbenzol (213 mg, 0,173 mL, 1,0 mmol) und Nitroethan (90 mg, 0,086 mL, 1,2 mmol) wurden nacheinander eingespritzt und unter einem Argonstrom wurde das Septum durch einen Teflon-Schraubdeckel ersetzt. Das Rohr wurde dann verschlossen und 12,5 h in einem Ölbad bei 80 °C erhitzt. Der Inhalt des Rohrs wurde zwischen 1 N HCl und Ether verteilt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel wurden abgezogen. Chromatographie, wobei mit 5% Ethylacetat/95% Hexan eluiert wurde, ergab 38 mg (18%) α-(4-tert-Butylphenyl)-nitroethan, ein Öl.
  • Beispiel 177 Synthese von N-(4-t-Butylphenyl)morpholin durch katalytische Aminierung eines Aryltriflats bei Raumtemperatur
    Figure 03060001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Das Rohr wurde mit Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol, 1,0 Mol-%), 1 (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%) und NaOtBu (135 mg, 1,4 mmol) befüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und Toluol (2 mL), 4-t-Butylbrombenzol (0,17 mL, 3,0 mmol) und Morpholin (0,10 mL, 1,2 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und 22 h bei RT gerührt. Eine GC-Analyse des Reaktionsgemischs zeigte, dass die Reaktion bis ungefähr 85% Umwandlung abgelaufen war; das gewünschte Produkt hatte sich ebenso wie 4-t-Butylphenol gebildet. Das Verhältnis gewünschtes Produkt/4-t-Butylphenol betrug ungefähr 6/1.
  • Beispiel 178 Heck-Arylierung von Styrol mit einem Arylbromid bei Raumtemperatur
    Figure 03070001
  • Ein ofengetrocknetes, wiederverschließbares Schlenk-Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt. Das Rohr wurde mit Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol, 1 Mol-%), 1 (nicht erfindungsgemäß; 6,0 mg, 0,02 mmol, 2 Mol-%) und K3PO4 (318 mg, 1,5 mmol) befüllt. Das Rohr wurde evakuiert und wieder mit Argon gefüllt und THF (0,5 mL), Triethylamin (0,5 mL), 5-Brom-m-xylol (0,135 mL, 1,0 mmol) und Styrol (0,15 mL, 1,3 mmol) wurden durch ein Kautschukseptum zugegeben. Das Rohr wurde mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Eine GC-Analyse zeigte, dass die Reaktion bis 75% Umwandlung abgelaufen war und ein Gemisch aus dem gewünschten Produkt zusammen mit zwei Olefinisomeren in einem Verhältnis von 48,8/2,2/1,9 (erwünscht/anderes/anderes) ergab. Die Identitäten der Produkte wurden durch GC- und GC/MSAnalyse bestätigt.
  • Beispiel 179
  • Asymmetrische Alkylierung und Vinylierung von Ketonenolaten
  • Die Erzeugung von quaternären Zentren ausschließlich aus Kohlenstoff bei absoluter Kontrolle der Stereochemie bleibt eine große Herausforderung in der organischen Synthese1. Eine Anzahl von Verfahren ist entwickelt worden, um diese Aufgabe zu vollbringen, einschließlich der Pd-katalysierten asymmetrischen Allylierungen von weichen Enolaten, über die von Hayashi (β-Diketone)2 und Trost (β-Ketoester)3 berichtet wurde. Wir berichten nun über die nach unserem Wissen ersten Beispiele für die katalytische asymmetrische Arylierung von Ketonenolaten zur Herstellung von quaternären Zentren ausschließlich aus Kohlenstoff4.
  • Wir haben jüngst offenbart, dass naszierende Ketonenolate, die in Gegenwart eines Arylbromids und einer katalytischen Menge eines Pd-Katalysators erzeugt werden, mit einem hohen Grad an Regioselektivität in ihre α-Arylderivate überführt werden (Gl. 1)5-7.
    Figure 03080001
  • Da unsere anfängliche Vorschrift (S)-Tol-BINAP/Pd2(dba)3 [dba = Dibenzylidenaceton] als Katalysator einsetzte, war die Anwendung dieser Methodologie auf asymmetrische Arylierungsverfahren von Interesse. (BINAP und Tol-BINAP sind nicht erfindungsgemäße Liganden.) Unsere anfänglichen Versuche mit asymmetrischer Arylierung, um tertiäre Stereozentren entweder durch direkte Arylierung oder Desymmetrierung von cyclischen Ketonen herzustellen, ergab enttäuschende Ergebnisse. Unsere Aufmerksamkeit wendete sich dann der Bildung von quaternären Zentren zu. In unseren ersten Experimenten konnten wir 2-Methyl-α-tetralon mit 1-Brom-4-t-butylbenzol asymmetrsch arylieren, wodurch sich das gewünschte Produkt mit einem ee von 61%, wenn auch in geringer Ausbeute ergab. Nachfolgendes Experimentieren hat zu einer Verbesserung dieser Anfangsergebnisse geführt, über die wir nun berichten.
  • Wir stellten fest, dass sowohl die Ausbeute als auch die Enantioselektivität der Arylierung von 2-Methyl-α-tetralon auf gute Niveaus gebracht werden konnte, indem die Arylierung unter Verwendung von 10 bis 20 Mol-% Pd(0)/12 bis 24 Mol-% BINAP in Toluol bei 100 °C8,9 durchgeführt wird. Es wurde festgestellt, dass ein Überschuss an Arylbromid notwendig war, um eine vollständige Umwandlung des Ketons zu gewährleisten; 2-Methyl-1-naphthol, Biaryle und Verbindungen, die aus einer Aldolkondensation stammen, bildeten sich als Nebenprodukte. Bei einigen Reaktionen wurde auch das α-phenylierte Keton als ein Nebenprodukt beobachtet. Nachfolgende Experimente zeigten, dass das letztere Nebenprodukt ein Ergebnis einer Arylübertragung vom Phosphinliganden10 war. Unter Verwendung der oben beschriebenen Bedingungen liefen die Arylierungen von 2-Methyl-α-tetralon mit Enantioselektivitäten von bis zu 88% (Tabelle 1)11 ab. Wir haben auch kurz die Reaktionen von 2-Methyl-1-indanon 1 untersucht. Unter Verwendung von 5 Mol-% Pd(OAc)2/12 Mol-% BINAP lief die Reaktion mit Bromid 2 glatt ab, wodurch sich 3 in 79% Ausbeute mit einem ee von 70% (Gl. 2)12 ergab. Überraschenderweise ergaben vorbereitende Versuche, para-substituierte Arylbromide mit 1 zu kuppeln, Produkte, die racemisch waren. Tabelle 1
    Figure 03090001
    • (a) Produkt enthält 4% 2-Methyl-2-phenyl-1-tetralon und 3% eines Regioisomers, das im Ausgangsarylbromid vorhanden war (Prozentsätze mittels GC-Analyse bestimmt).
    • (b) Produkt enthält 3% eines Regioisomers, das im Ausgangsarylbromid vorhanden war (Prozentsätze mittels GC-Analyse bestimmt).
    • (c) Die Reaktion wurde bei 70 °C unter Verwendung von 5,0 Äquiv. Halogenid und 5,0 Äquiv. NaOtBu durchgeführt.
  • Figure 03090002
  • Als Nächstes dehnten wir unsere Untersuchungen so aus, dass sie einige α'-blockierte α-Methylcycloalkanone einschlossen. Diese Untersuchungen ergaben einige mysteriöse, aber verblüffende Ergebnisse. Beispielsweise ergab die Behandlung des 2-Methylcyclohexanonderivats 5a13 mit einer Anzahl von Arylbromiden unter Bedingungen, die den oben beschriebenen gleich waren (oder unter Verwendung von NaHMDS14 als Base) Produkte mit sehr niedrigen ee's (Gl. 3).
  • Figure 03100001
  • Jedoch liefen die Reaktionen des Analogons 5b15 mit hohen Ausbeuten und mit äußerst hohen Niveaus von Enantioselektivität ab, wie unten aufgeführt (1).
  • Figur 1
    Figure 03100002
  • Meta- oder para-substituierte Arylbromide kuppelten mit 5b, wodurch sich die gewünschten Produkte in sehr guter Ausbeute und in einer hochgradig enantioselektiven Weise ergaben. Wenn NaHMDS und Pd2(dba)3 an Stelle von NaOt-Bu und Pd(OAc)2 verwendet wurden, bildete sich 6c16 in 91% Ausbeute und mit einem ee von 92%.
  • Es gibt eine Anzahl mysteriöser Merkmale dieser Reaktionen. Beispielsweise haben wir derzeit keine gute Erklärung für den Unterschied in den Niveaus an Enantioselektivität, die für die Reaktionen von 5a und 5b unter identischen Reaktionsbedingungen beobachtet werden. Darüber hinaus ergaben, während die oben aufgeführten Reaktionen von 5b mit hohen Niveaus an Enantioselektivität abliefen, ähnliche Reaktionen mit 2-Brompropen, 2,4-Dimethylbrombenzol oder dem Triflat, das sich von 4-Hydroxy(methylbenzoat) ableitet, in vorbereitenden Untersuchungen racemische Produkte. Außerdem ergaben, während die Kupplung von 1 und 2 3 mit einem ee von 70% ergibt, die analogen Reaktionen mit para-substituierten Arylbromiden racemische Produkte.
  • Der Mechanismus dieser Reaktion folgt vermutlich einem ähnlichen Weg, wie der für die nicht asymmetrische Pd-katalysierte α-Arylierung von Ketonen postulierte. Zu diesem Zeitpunkt ist nicht klar, welcher Schritt oder Schritte im katalytischen Zyklus die Enantioselektivität des gesamten Verfahrens bestimmt.
  • Literatur und Fußnoten zu Beispiel 179
    • (1) Fuji, K., Chem. Rev. 1993, 93, 2037-2066.
    • (2) Hayashi, T.; Kanehira, K.; Hagihara, T.; Kumada, M., J. Org. Chem. 1988, 53, 113-120.
    • (3) Trost, B. M.; Radinov, R.; Grenzer, E. M. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7879-7880.
    • (4) Über die durch Palladium katalysierte asymmetrische Arylierung eines Silylketenacetals [E-MeCH=C(OMe)(OsiMe3)] unter Verwendung einer stöchiometrischen Menge an TlAc, wodurch sich tertiäre Kohlenstoffzentren bilden, wurde berichtet (ee's liegen im Bereich von 37 bis 54%; lediglich 2 Arylhalogenide wurden untersucht). Die asymmetrische Arylierung des entsprechenden Zinnenolats wurde auch untersucht, obwohl niedrigere ee's erhalten wurden: Galarini, R.; Musco, A.; Pontellini, R., J. Mol. Cat. 1992, 72, L11-L13.
    • (5) Palucki, M.; Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 1997, im Druck.
    • (6) (a) Ähnliche Verfahren (wie in Lit. 5a) wurden kürzlich von Anderen beschrieben: Hamann, B. C.; Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc. 1997, im Druck; Muratake hat kürzlich über eine verwandte Pd-katalysierte intramolekulare α-Arylierung von Ketonen berichtet:
    • (b) Muratake, H.; Hayakawa, A.; Natsume, M., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7577-7580.
    • (c) Muratake, H.; Natsume, M., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7581-7582.
    • (d) Satoh hat kürzlich über ein einziges Beispiel für die Pd-katalysierte Diarylierung von 1,3-Diphenylaceton mit Iodbenzol zu 1,1,3,3-Tetraphenylaceton berichtet: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1740-4742.
    • (7) Für weitere Beispiele der Enolat-α-arylierung vgl. die in 5 und 6e enthaltenen Literaturstellen.
    • (8) Kontrollexperimente wurden ohne Palladiumkatalysator in der Gegenwart von NaHMDS bei 100 °C für die Reaktion von 2-Methyl-1-tetralon mit 1-Brom-4-t-butylbenzol und mit 4-Brombenzonitril durchgeführt. 1-Brom-4-t-butylbenzol reagierte ohne Palladiumkatalysator nicht mit dem Tetralon. Die Reaktion unter Beteiligung von 4-Brombenzonitril zeigte ~7% Umwandlung nach 1 h, lief aber nach Erhitzen für weitere 2 h nicht weiter ab.
    • (9) Reaktionen von 2-Ethyl-1-tetralon sind unter diesen Bedingungen nicht effizient.
    • (10) Die Verwendung von Tol-BINAP an Stelle von BINAP ergab geringe Mengen an dem α-(p-Tolyl)keton und nichts vom phenylierten Keton konnte nachgewiesen werden.
    • (11) Repräsentative Vorgehensweise: Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr wurde mit Pd2(dba)3 oder Pd(OAc)2 (10 bis 20 Mol-% Pd), (S)-(–)-BINAP (12 bis 24 Mol-%, 1,2 L/Pd) und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) befüllt. Das Rohr wurde mit Argon gespült und Toluol (6 mL) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Minute bei Raumtemperatur gerührt. Das Arylhalogenid (1,0 mmol) und ein interner Standard (Dodecan, 0,115 mL, 0,5 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 1 Minute bei Raumtemperatur gerührt. 2-Methyl-1-tetralon (0,075 mL, 0,5 mmol) und zusätzliches Toluol (3 mL) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Keton verbraucht worden war, wie durch GC- oder TLC-Analyse beurteilt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (~5 mL) gequencht und mit Ether (~10 mL) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und der wässrige Teil wurde mit Ether (~20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (~10 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt. Produkte, bei denen es schwierig war, sie durch Kieselgelchromatographie vollständig vom BINAP zu trenenn, wurden gemäß einer alternativen Aufarbeitungsvorgehensweise gereinigt. Siehe die Zusatzinformationen für die vollständigen experimentellen Einzelheiten.
    • (12) In vorbereitenden Experimenten haben wir gezeigt, dass 1 mit 2-Brompropen reagiert, wodurch sich das Produkt mit einem ee von ~60-70% ergibt. Es muss angemerkt werden, dass eine asymmetrische Vinylierungs/Olefinhydrierungs-Sequenz das synthetische Äquivalent zu einer katalytischen asymmetrischen Alkylierung ist.
    • (13) Johnson, W. S., J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 1317-1324.
    • (14) NaHMDS = Natriumhexamethyldisilazid (Natriumbis(trimethylsilyl)amid).
    • (15) Sato, T.; Hayas, K., Bull. Chem Soc. Jpn 1991, 64, 3384-3389.
    • (16) Dieses Produkt enthielt 2% (wie durch GC-Analyse beurteilt) eines Regioisomers, das auch im Ausgangsarylhalogenid vorhanden war. Bei keiner der anderen Verbindungen, über die in diesem Artikel berichtet wird, die aus anderen Halogeniden als 1-Brom-4-t-butylbenzol hergestellt wurden, wurden Regioisomere beobachtet.
  • Beispiel 180
  • Synthese von 2-Methyl-2-[3-(2-dioxolan)phenyl]-1-tetralon (BINAP-Ligand; nicht erfindungsgemäß)
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde unter Durchspülen mit Argon abgekühlt. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol), Palladiumacetat (5,6 mg, 0,025 mmol, 5 Mol-% Pd) und (S)-BINAP (18,7 mg, 0,03 mmol, 6 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Toluol (6 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 min bei Raumtemperatur gerührt. 2-(3-Bromphenyl)-1,3-dioxolan (0,15 mL, 1,0 mmol) wurde durch das Septum zugegeben und das Gemisch wurde 1 min bei Raumtemperatur gerührt. 2-Methyl-1-tetralon (87 mL, 0,5 mmol) und zusätzliches Toluol (3 mL) wurden durch das Septum zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsketon vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht und mit Ether (20 mL) verdünnt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gegossen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 107 mg (69%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 84% bestimmt.
  • Beispiel 181
  • Synthese von 2-Methyl-2-[3-(2-dioxolan)phenyl]-1-tetralon (BIPHEMP-Ligand; nicht erfindungsgemäß)
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde unter Durchspülen mit Argon abgekühlt. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol), Palladiumacetat (5,6 mg, 0,025 mmol, 5 Mol-% Pd) und (S)-BIPHEMP (16,5 mg, 0,03 mmol, 6 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Toluol (6 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 min bei Raumtemperatur gerührt. 2-(3-Bromphenyl)-1,3-dioxolan (0,15 mL, 1,0 mmol) wurde durch das Septum zugegeben und das Gemisch wurde 1 min bei Raumtemperatur gerührt. 2-Methyl-1-tetralon (97 mL, 0,5 mmol) und zusätzliches Toluol (3 mL) wurden durch das Septum zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsketon vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht und mit Ether (20 mL) verdünnt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gegossen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 60 mg (39%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 82% bestimmt.
  • Beispiel 182
  • Synthese von 2-Methyl-2-[3-(2-dioxolan)phenyl]-1-tetralon (MeO-BIPHEP-Ligand; nicht erfindungsgemäß)
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde unter Durchspülen mit Argon abgekühlt. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol), Palladiumacetat (5,6 mg, 0,025 mmol, 5 Mol-% Pd) und (R)-MeO-BIPHEP (17,5 mg, 0,03 mmol, 6 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Toluol (6 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 min bei Raumtemperatur gerührt. 2-(3-Bromphenyl)-1,3-dioxolan (0,15 mL, 1,0 mmol) wurde durch das Septum zugegeben und das Gemisch wurde 1 min bei Raumtemperatur gerührt. 2-Methyl-1-tetralon (87 mL, 0,5 mmol) und zusätzliches Toluol (3 mL) wurden durch das Septum zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsketon vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht und mit Ether (20 mL) verdünnt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gegossen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 91 mg (59%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 85% bestimmt.
  • Beispiel 183
  • Synthese von 2-Methyl-2-[3-(2-dioxolan)phenyl]-1-tetralon (QUINAP-Ligand; nicht erfindungsgemäß)
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde unter Durchspülen mit Argon abgekühlt. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol), Palladiumacetat (5,6 mg, 0,025 mmol, 5 Mol-% Pd) und (R)-QUINAP (13,2 mg, 0,03 mmol, 6 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Toluol (6 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 min bei Raumtemperatur gerührt. 2-(3-Bromphenyl)-1,3-dioxolan (0,15 mL, 1,6 mmol) wurde durch das Septum zugegeben und das Gemisch wurde 1 min bei Raumtemperatur gerührt. 2-Methyl-1-tetralon (87 mL, 0,5 mmol) und zusätzliches Toluol (3 mL) wurden durch das Septum zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsketon vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht und mit Ether (20 mL) verdünnt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gegossen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 66 mg (43%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 81% bestimmt.
  • Beispiel 184
  • Synthese von 2-Methyl-2-[3-(2-dioxolan)phenyl]-1-tetralon (NORPHOS-Ligand; nicht erfindungsgemäß)
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde unter Durchspülen mit Argon abgekühlt. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol), Palladiumacetat (5,6 mg, 0,025 mmol, 5 Mol-% Pd) und (R,R)-NORPHOS (13,9 mg, 0,03 mmol, 6 Mol-%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Toluol (6 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 min bei Raumtemperatur gerührt. 2-(3-Bromphenyl)-1,3-dioxolan (0,15 mL, 1,0 mmol) wurde durch das Septum zugegeben und das Gemisch wurde 1 min bei Raumtemperatur gerührt. 2-Methyl-1-tetralon (87 mL, 0,5 mmol) und zusätzliches Toluol (3 mL) wurden durch das Septum zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren auf 100 °C erhitzt, bis das Ausgangsketon vollständig verbraucht worden war, wie durch GC-Analyse beurteilt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht und mit Ether (20 mL) verdünnt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gegossen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 58 mg (38%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 40% bestimmt.
  • Beispiel 185 Synthese von 2-Methyl-2-vinyl-1-tetralon
    Figure 03160001
  • Ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr, das mit einem Kautschukseptum versehen war, wurde mit Argon gespült. Das Septum wurde entfernt und das Rohr wurde mit Palladiumacetat (5,6 mg, 0,025 mmol, 5 Mol/%) und (–)-2-(Dicyclohexylphosphino)-2-(dimethylamino)-1,1'-binaphthyl (erfindungsgemäß; 13,6 mg, 0,028 mmol, 5,5 Mol/%) befüllt. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen, mit Argon gespült und Toluol (2 mL) und Triethylamin (5 mg, 0,05 mmol) wurden durch das Septum zugegeben. Das Gemisch wurde 3 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden Vinylbromid (1,0 mL, 1,0 mmol) und 2-Methyl-1-tetralon (81 mg, 0,5 mmol) durch das Septum zugegeben. Das Septum wurde entfernt und Natrium-t-butoxid (96 mg, 1,0 mmol) wurde zugegeben. Das Rohr wurde mit dem Septum verschlossen und mit Argon gespült. Zusätzliches Toluol (4 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (5 mL) gequencht, mit Ether (20 mL) verdünnt und in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch sich 83 mg (88%) der Titelverbindung ergaben. Der ee wurde durch chirale HPLC-Analyse zu 79% bestimmt.

Claims (78)

  1. Verbindung der allgemeinen Struktur 7:
    Figure 03170001
    wobei R bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander aus Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl und -(CH2)m-R80 ausgewählt ist; die A-, B-, A'- und B'-Ringe des Binaphthylkerns unabhängig voneinander unsubstituiert oder beliebig oft mit jeweils R1, R2, R3 und R4 substituiert sein können, bis zu den Beschränkungen, die durch Stabilität und den Regeln der Valenz auferlegt werden; R1, R2, R3, und R4 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander aus Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Halogen, -SiR3 und -(CH2)m-R80 ausgewählt sind; R80 ein unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist; und der Ligand, wenn er chiral ist, in der Form eines Enantiomergemisches oder als einzelnes Enantiomer bereitgestellt werden kann.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1, R2, R3 und R4 abwesend sind; beide Vorkommen von R, die an dem N ausdrücklich dargestellt sind, Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, sind; und beide Vorkommen von R, die an P ausdrücklich dargestellt sind, Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl, sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der PR2-Rest ein asymmetrisches P umfasst.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der PR2-Rest ein asymmetrisches P umfasst; und der Binaphthylkern axial chiral ist.
  5. Verfahren der verallgemeinerten Reaktion, die in Schema 1 dargestellt ist:
    Figure 03180001
    Schema 1 wobei Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen und polycyclischen aromatischen und heteroaromatischen Einheiten ausgewählt ist; X aus Cl, Br, I, -OS(O)2-Alkyl, und -OS(O)2-Aryl ausgewählt ist, R' und R'' bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander aus H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkoxyl, Amino, Trialkylsilyl und Triarylsilyl ausgewählt sind; R' und R'' zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten Ring bilden können, welcher aus 3 bis 10 Gerüstatomen einschließlich besteht, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome zusätzlich zu dem Stickstoff, an den R' und R'' gebunden sind, umfasst; R und/oder R'' kovalent an Ar gebunden sein können, so dass die Aminierungsreaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Hydriden, Carbonaten, Fluoriden, Phosphaten, Alkoxiden, Phenoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei: X von ArX Cl, -OS(O)2-Alkyl oder -OS(O)2-Aryl ist; und das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base Kaliumphosphat ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 5, wobei: HN(R')R'' eine gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Verbindung darstellt.
  11. Verfahren nach Anspruch 5, wobei X von ArX Chlorid ist.
  12. Verfahren der verallgemeinerten Kupplungsreaktion, die in Schema 2 dargestellt ist:
    Figure 03190001
    Schema 2 wobei Ar und Ar' unabhängig voneinander aus gegebenenfalls substituierten aromatischen, heteroaromatischen Einheiten und Alkenyleinheiten ausgewählt sind; X aus Cl, Br, I, -OS(O)2-Alkyl, und -OS(O)2-Aryl ausgewählt ist; M B(OR)2, Mg(Halogenid) oder Zn(Halogenid) darstellt; R bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander H, Methyl, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl darstellt; oder die zwei Vorkommen von R, wenn sie in B(OR)2 vorkommen, zusammengenommen eine gegebenenfalls substituierte Verknüpfung mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen zwischen den beiden Vorkommen von O darstellen können; Ar und Ar' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 12, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; und das Produkt nicht racemisch ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 12, wobei: X von ArX Cl, -OS(O)2-Alkyl oder -OS(O)2-Aryl ist; und das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  16. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  17. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base Kaliumphosphat ist.
  18. Verfahren nach Anspruch 12, wobei X von ArX Chlorid ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 12, wobei nicht mehr als einer der vier ortho- und ortho'-Substituenten von Ar-Ar' Wasserstoff ist.
  20. Verfahren nach Anspruch 12, wobei X von ArX Chlorid ist; und nicht mehr als einer der vier ortho- und ortho'-Substituenten von Ar-Ar' Wasserstoff ist.
  21. Verfahren nach Anspruch 12, wobei M B(OR)2 darstellt.
  22. Verfahren der verallgemeinerten Kupplungsreaktion, die in Schema 3 dargestellt ist:
    Figure 03210001
    Schema 3 wobei Ar aus gegebenenfalls substituierten aromatischen, heteroaromatischen Einheiten und Alkenyleinheiten ausgewählt ist; R aus gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Heteroalkyl und Aralkyl ausgewählt ist; R' bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander aus Alkyl und Heteroalkyl ausgewählt ist; wobei die Kohlenstoff-Bor-Bindung der Alkyl- und Heteroalkylreste unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. stellt BR'2 zusammengenommen 9-Borbicyclo[3.3.1]nonyl dar; M B(R')2, Mg(Halogenid) oder Zn(Halogenid) darstellt; X von ArX aus Cl, Br, I, -OS(O)2-Alkyl und -OS(O)2-Aryl ausgewählt ist; Ar und R kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  24. Verfahren nach Anspruch 22, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; und das Produkt nicht racemisch ist.
  25. Verfahren nach Anspruch 22, wobei: X von ArX Cl, -OS(O)2-Alkyl oder -OS(O)2-Aryl ist; und das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  26. Verfahren nach Anspruch 22, wobei das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  27. Verfahren nach Anspruch 22, wobei das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base Kaliumphosphat ist.
  28. Verfahren nach Anspruch 22, wobei X von ArX Chlorid ist.
  29. Verfahren nach Anspruch 22, wobei M B(R')2 darstellt.
  30. Verfahren der verallgemeinerten α-Arylierungsreaktion, die in Schema 4 dargestellt ist:
    Figure 03220001
    Schema 4 wobei Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen und polycyclischen aromatischen und heteroaromatischen Einheiten ausgewählt ist; X aus Cl, Br, I, -OS(O)2-Alkyl und -OS(O)2-Aryl ausgewählt ist; G bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander einen elektronenziehenden Rest darstellt, ausgewählt aus Formyl, Acyl, -CN, -C(O)OR, -C(O)NR2, Nitro, Nitroso, -S(O)2R, -SO3R, -S(O)2NR2, -C(NR)-R, -C(NOR)-R und -C(NNR2)-R; R bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Halogen, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt; R80 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; m bei jedem Vorkommen unabhängig eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist; q eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 einschließlich ist; p eine ganze Zahl von gleich (3-q) ist; Ar und ein Vorkommen von R kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  31. Verfahren nach Anspruch 30, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  32. Verfahren nach Anspruch 30, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; und das Produkt nicht racemisch ist.
  33. Verfahren nach Anspruch 30, wobei q 1 ist.
  34. Verfahren nach Anspruch 30, wobei q 2 ist.
  35. Verfahren nach Anspruch 30, wobei: X von ArX Cl, -OS(O)2-Alkyl oder -OS(O)2-Aryl ist; und das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  36. Verfahren nach Anspruch 30, wobei: das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  37. Verfahren nach Anspruch 30, wobei: das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base Kaliumphosphat ist.
  38. Verfahren nach Anspruch 30, wobei: X von ArX Br darstellt; und die Reaktion bei Raumtemperatur stattfindet.
  39. Verfahren nach Anspruch 30, wobei X von ArX Chlorid ist.
  40. Verfahren der verallgemeinerten α-Vinylierungsreaktion, die in Schema 5 dargestellt ist:
    Figure 03240001
    Schema 5 wobei X aus Cl, Br, I, -OS(O)2-Alkyl und -OS(O)2-Aryl ausgewählt ist; G bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander einen elektronenziehenden Rest darstellt, ausgewählt aus Formyl, Acyl, -CN, -C(O)OR, -C(O)NR2, Nitro, Nitroso, -S(O)2R, -SO3R, -S(O)2NR2, -C(NR)-R, -C(NOR)-R und -C(NNR2)-R; R bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Halogen, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt; R' bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt; R80 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; m bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist; q eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 einschließlich ist; p eine ganze Zahl von gleich (3-q) ist; ein Vorkommen von R und ein Vorkommen von R' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  41. Verfahren nach Anspruch 40, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  42. Verfahren nach Anspruch 40, wobei der Ligand chiral und nicht racemisch ist; und das Produkt nicht racemisch ist.
  43. Verfahren nach Anspruch 40, wobei q 1 ist.
  44. Verfahren nach Anspruch 40, wobei q 2 ist.
  45. Verfahren nach Anspruch 40, wobei: X von (R')2CC(R')X -OS(O)2-Alkyl oder -OS(O)2-Aryl ist; und das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  46. Verfahren nach Anspruch 40, wobei: das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  47. Verfahren nach Anspruch 40, wobei: das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base Kaliumphosphat ist.
  48. Verfahren nach Anspruch 40, wobei: X von (R')2CC(R')X Br darstellt; und die Reaktion bei Raumtemperatur stattfindet.
  49. Verfahren nach Anspruch 40, wobei X von (R')2CC(R')X Chlorid ist.
  50. Verfahren der verallgemeinerten O-Arylierungsreaktion, die in Schema 6 dargestellt ist:
    Figure 03260001
    Schema 6 wobei Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen und polycyclischen aromatischen und heteroaromatischen Einheiten ausgewählt ist; X aus Cl, Br, I, -OS(O)2-Alkyl und -OS(O)2-Aryl ausgewählt ist; R'' bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, -Si(Alkyl)3, -Si(Aryl)3 oder -(CH2)m-R80 darstellt; R80 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; m bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist; Ar und R'' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist; und das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  51. Verfahren nach Anspruch 50, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  52. Verfahren nach Anspruch 50, wobei R''OH ein primärer Alkohol ist.
  53. Verfahren nach Anspruch 50, wobei: X von ArX Cl, -OS(O)2-Alkyl oder -OS(O)2-Aryl ist.
  54. Verfahren nach Anspruch 50, wobei: das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  55. Verfahren nach Anspruch 50, wobei: das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base Kaliumphosphat ist.
  56. Verfahren nach Anspruch 50, wobei: X von ArX Br darstellt.
  57. Verfahren nach Anspruch 50, wobei X von ArX Chlorid ist.
  58. Verfahren der verallgemeinerten O-Vinylierungsreaktion, die in Schema 7 dargestellt ist:
    Figure 03280001
    Schema 7 wobei X aus Cl, Br, I, -OS(O)2-Alkyl und -OS(O)2-Aryl ausgewählt ist; R' bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt; R'' bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, -Si(Alkyl)3, -Si(Aryl)3 oder -(CH2)m-R80 darstellt; R80 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; m bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist; R'' und ein Vorkommen von R' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  59. Verfahren nach Anspruch 58, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  60. Verfahren nach Anspruch 58, wobei R''OH ein primärer Alkohol ist.
  61. Verfahren nach Anspruch 58, wobei: X von (R')2CC(R')X -OS(O)2-Alkyl oder -OS(O)2-Aryl ist; und das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  62. Verfahren nach Anspruch 58, wobei: das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  63. Verfahren nach Anspruch 58, wobei: das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base Kaliumphosphat ist.
  64. Verfahren nach Anspruch 58, wobei: X von (R')2CC(R')X Br darstellt; und die Reaktion bei Raumtemperatur stattfindet.
  65. Verfahren nach Anspruch 58, wobei X von (R')2CC(R')X Chlorid ist.
  66. Verfahren der verallgemeinerten Heck-Reaktion, die in Schema 8 dargestellt ist:
    Figure 03290001
    Schema 8 wobei Ar aus gegebenenfalls substituierten aromatischen, heteroaromatischen Einheiten und Alkenyleinheiten ausgewählt ist; X aus Cl, Br, I, -OS(O)2-Alkyl und -OS(O)2-Aryl ausgewählt ist; R' bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt; R80 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; m bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist; Ar und ein Vorkommen von R' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  67. Verfahren nach Anspruch 66, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  68. Verfahren nach Anspruch 66, wobei: X von ArX Cl, -OS(O)2-Alkyl oder -OS(O)2-Aryl ist; und das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  69. Verfahren nach Anspruch 66, wobei: das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  70. Verfahren nach Anspruch 66, wobei: das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base Kaliumphosphat ist.
  71. Verfahren der verallgemeinerten Heck-Reaktion, die in Schema 9 dargestellt ist:
    Figure 03300001
    Schema 9 wobei Ar aus gegebenenfalls substituierten aromatischen, heteroaromatischen Einheiten und Alkenyleinheiten ausgewählt ist; X aus Cl, Br, I, -OS(O)2-Alkyl und -OS(O)2-Aryl ausgewählt ist; R' bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Aryloxy oder -(CH2)m-R80 darstellt; R80 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; m bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich ist; Ar und R' kovalent gebunden sein können, so dass die Reaktion intramolekular ist; das Übergangsmetall aus Metallen der Gruppen 5 bis 12, vorzugsweise Metallen der Gruppe VIIIA, ausgewählt ist; der Ligand durch die allgemeine Struktur 7 dargestellt ist; und die Base aus Carbonaten, Phosphaten, Fluoriden, Alkoxiden, Amiden, Carbanionen und Silylanionen ausgewählt ist.
  72. Verfahren nach Anspruch 71, wobei der Ligand kovalent an einen festen Träger oder an ein lösliches Polymer gebunden ist oder auf einen Feststoff adsorbiert ist.
  73. Verfahren nach Anspruch 71, wobei: X von ArX Cl, -OS(O)2-Alkyl oder -OS(O)2-Aryl ist; und das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  74. Verfahren nach Anspruch 71, wobei: das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base ein Phosphat oder Fluorid ist.
  75. Verfahren nach Anspruch 71, wobei: das Übergangsmetall Palladium ist; und die Base Kaliumphosphat ist.
  76. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 12, 22, 30, 40, 50 oder 58, wobei weniger als 0,01 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  77. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 12, 22, 30, 40, 50 oder 58, wobei weniger als 0,0001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
  78. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 12, 22, 30, 40, 50 oder 58, wobei weniger als 0,000001 Mol-% des Katalysators, bezogen auf das beschränkende Reagens, verwendet wird.
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