JP2015523983A - ある種の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール類の製造方法 - Google Patents

Abstract

本文書に開示される本発明は、殺虫性チアゾールアミドの合成のための中間体としてのある種の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール類の製造方法の分野に関する。化合物（Ｉ）および（ＩＩ）を環化して化合物（ＩＩＩ）を製造する。この段階は、化合物（ＩＩ）が塩の形態にある場合に塩基の存在下で実施される。適する塩基は、限定されるものでないが重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化アンモニウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、トリエチルアミンおよびピリジンを挙げることができる。該反応は周囲温度および圧で実施し得るが、しかしより高い若しくはより低い温度および圧力を所望の場合は使用し得る。該反応は極性プロトン性溶媒中で実施される。こうした溶媒の例は限定されるものでないがｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノールおよび水を挙げることができる。

Description

関連出願の交差引用
本出願は、２０１２年６月４日に出願された米国仮出願第６１／６５５，０７６号からの優先権およびその利益を主張する。この仮出願の全部の内容は本明細書に引用することによりここに組み込まれる。

開示の分野
本文書に開示される本発明は、殺虫性チアゾールアミドの合成のための中間体としてのある種の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール類の製造方法の分野に関する。

発明の背景
病害虫集団を防除することは現代の農業、食品貯蔵および衛生に不可欠である。農業における損害を引き起こす１万種以上の病害虫が存在する。世界の農業の損害は毎年合計数十億米ドルに達する。シロアリ類のような病害虫は、全部の種類の民間および公的建造物に対する被害を引き起こして毎年数十億米ドルの損害をもたらすこともまた知られている。病害虫はまた貯蔵食品も食べかつ質を落として、毎年数十億米ドルの損害ならびに人々に必要とされる食物の剥奪をもたらす。

ある種の病害虫は現在使用中の農薬に対する耐性を有するか若しくは発生させている。数百の病害虫種が１種若しくはそれ以上の農薬に対し耐性である。従って、新たな農薬およびこうした農薬の形成方法に対する継続的な必要性が存在する。

特許文献１（その開示全体は本明細書に組み込まれる）はある種の農薬を開示する。しかしながら、こうした農薬の作成方法は高価かつ非能率の双方でありうる。従って、こうした農薬の効率的な形成方法に対する必要性が存在する。

第ＷＯ ２０１０／１２９４９７号明細書

定義
定義に示される例は、全般に網羅的でなく、そして本文書に開示される本発明を制限すると解釈されてはならない。置換基は、それが結合されている特定の分子に関する化学結合則および立体適合性の制約に従うはずであることが理解される。

「アルケニル」は、炭素および水素よりなる非環式、不飽和（最低１個の炭素−炭素二重結合）、分枝状若しくは非分枝状置換基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニルを意味している。

「アルケニルオキシ」は、炭素−酸素単結合よりさらになるアルケニル、例えばアリルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、ノネニルオキシおよびデセニルオキシを意味している。

「アルコキシ」は炭素−酸素単結合よりさらになるアルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノノキシおよびデコキシを意味している。

「アルキル」は、炭素および水素よりなる非環式、飽和、分枝状若しくは非分枝状置換基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルを意味している。

「アルキニル」は、炭素および水素よりなる非環式、不飽和（最低１個の炭素−炭素三重結合およびいずれかの二重結合）、分枝状若しくは非分枝状置換基、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニルを意味している。

「アルキニルオキシ」は、炭素−酸素単結合よりさらになるアルキニル、例えばペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、ノニニルオキシおよびデシニルオキシを意味している。

「アリール」は水素および炭素よりなる環状芳香族置換基、例えばフェニル、ナフチルおよびビフェニルを意味している。

「シクロアルケニル」は、炭素および水素よりなる単環若しくは多環、不飽和（最低１個の炭素−炭素二重結合）置換基、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、テトラヒドロナフチル、ヘキサヒドロナフチルおよびオクタヒドロナフチルを意味している。

「シクロアルケニルオキシ」は、炭素−酸素単結合よりさらになるシクロアルケニル、例えばシクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロヘプテニルオキシ、シクロオクテニルオキシ、シクロデセニルオキシ、ノルボルネニルオキシおよびビシクロ［２．２．２］オクテニルオキシを意味している。

「シクロアルキル」は、炭素および水素よりなる単環若しくは多環飽和置換基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびデカヒドロナフチルを意味している。

「シクロアルコキシ」は、炭素−酸素単結合よりさらになるシクロアルキル、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、シクロデシルオキシ、ノルボルニルオキシおよびビシクロ［２．２．２］オクチルオキシを意味している。

「シクロハロアルキル」は、炭素 ハロおよび水素よりなる単環若しくは多環飽和置換基、例えば１−クロロシクロプロピル、１−クロロシクロブチルおよび１−ジクロロシクロペンチルを意味している。

「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味している。

「ハロアルキル」は、１から最大の可能な数までの同一若しくは異なるハロよりさらになるアルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、クロロメチル、
トリクロロメチルおよび１，１，２，２−テトラフルオロエチルを意味している。

「ヘテロシクリル」は、完全に飽和、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和でありうる環状置換基であって、該環状構造が最低１個の炭素および最低１個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子が窒素、イオウ若しくは酸素であり、例えばベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フラニル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、１，２，３，４−テトラゾリル、チアゾリニル、チアゾリル、チエニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリルを意味している。

発明の詳細な記述
本発明の一態様はスキーム１

に具体的に説明され、
ここで
（Ａ）各Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立に選択され、ここで各置換されているＲ¹は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；
（Ｂ）Ｒ²は、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、置換若しくは未置換（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルケニル、置換若しくは未置換（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₂₀）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各置換されているＲ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）ハロアルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルオキシ、（Ｃ₂−Ｃ₆）ハロアルケニルオキシ、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルケニル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）ハロシクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）ハロシクロアルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および（Ｃ₁−Ｃ₂₀）ヘテロシクリルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；ならびに
（Ｃ）Ｒ³は、Ｈ、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および置換若しくは未置換（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリールから選択され、ここで各置換されているＲ³は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有する。

本発明の別の態様において、各Ｒ¹はＨ、ＦおよびＣｌから独立に選択される。

本発明の別の態様において、Ｒ¹はＨである。

本発明の別の態様において、Ｒ³は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルおよび（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリールから選択される。

本発明の別の態様において、Ｒ³はＨ、ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂およびフェニルから選択される。

本発明の別の態様において、Ｒ³はＨおよびＣＨ₃から選択される。

一般に、Ｓ−Ｒ²は脱離基であり、ここでＲ²は所望の反応に実質的にかつ有害に影響を及ぼさない脱離基の部分である。Ｒ²が該反応のチオ副生成物の揮発性に有益に影響を及ぼす基であることが望ましい。

段階ａにおいて、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）を環化して化合物（ＩＩＩ）を製造する。この段階は、化合物（ＩＩ）が塩の形態にある場合に塩基の存在下で実施する。適する塩基は、限定されるものでないが重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化アンモニウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、トリエチルアミンおよびピリジンを挙げることができる。該反応は周囲温度および圧で実施し得るが、しかしより高い若しくはより低い温度および圧力を所望の場合は使用し得る。該反応は極性プロトン性溶媒中で実施する。こうした溶媒の例は、限定されるものでないがｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノールおよび水を挙げることができる。現在メタノールが好ましい。

当該技術を上回る段階ａの一利点は、化合物（ＩＩＩ）が、一般に、追加の精製手順を必要としない実質的に純粋な固形物として製造されることである。これらの方法での別の利点は、化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ³がＨである場合にそれがハロゲン化され得ることである。結果、この点でＲ³は付加的に今やＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを包含する（スキーム２を参照されたい）。追加の一利点として、化合物（ＩＶ）は塩の形態にあることができる。

段階ｂにおいて、いかなるハロゲン化剤、例えば１−クロロピロリジン−２，５−ジオン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）も使用し得る。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドのような極性溶媒を使用し得る。現在ジクロロメタンが好ましい。該反応は周囲温度および圧で実施し得るが、しかしより高い若しくはより低い温度および圧力を所望の場合は使用し得る。現在、約０℃から約周囲までの温度が好ましい。

本発明の別の態様においてＲ³は好ましくはＣｌである。

化合物（ＩＩＩ）若しくは化合物（ＩＶ）は、さらに反応させて、第ＷＯ ２０１０／１２９４９７号明細書（その開示全体は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示されるある種の農薬を形成し得る。

実施例は具体的説明の目的上であり、そして本文書に開示される本発明をこれら実施例に開示される態様のみに制限すると解釈されるべきでない。

商業的供給源から得た出発原料、試薬および溶媒はさらなる精製なしに使用した。無水溶媒はＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ^TMとしてＡｌｄｒｉｃｈから購入し、そして受領されたとおり使用した。融点は、Ｔｈｏｍａｓ Ｈｏｏｖｅｒ Ｕｎｉｍｅｌｔキャピラリー融点装置、若しくはＳｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＳｙｓｔｅｍｓからのＯｐｔｉＭｅｌｔ自動融点装置で得、そして未補正である。分子は、ＩＳＩＳ Ｄｒａｗ、ＣｈｅｍＤｒａｗ若しくはＡＣＤ Ｎａｍｅ Ｐｒｏ内の命名プログラムに従って命名されたそれらの既知の名称を与えられる。こうしたプログラムが分子に命名することが不可能である場合は、該分子は慣習的命名規則を使用して命名する。別の方法で述べられない限り、全部のＮＭＲはｐｐｍ（δ）でありかつ３００、４００若しくは６００ＭＨｚで記録した。

２−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾル−５−アミンの製造：

磁気攪拌子、温度計、漂白剤スクラバーおよび滴下ロートを装備された乾燥５００ｍｌ丸底フラスコに、２７．６ｇ（１７９ｍモル）の重硫酸アミノアセトニトリルおよび２００ｍＬの無水メタノールを充填した。該溶液を約０℃に冷却しそして２４．１５ｇ（２３９ｍモル）のトリエチルアミンを、温度を１０℃より下に維持した速度で一滴ずつ添加した。１０分後に２０．２ｇ（１１９ｍモル）のメチルピリジン−３−カルボジチオエートを５０ｍＬの無水メタノール中に一滴ずつ添加した。該反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌し、その後溶媒をロータリーエバポレーターで真空下に除去した。残渣を５００ｍＬの水中に注ぎかつ塩化メチレン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせられた塩化メチレン抽出液を１００ｍＬの水、１００ｍＬの飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつロータリーエバポレーターで真空下に濃縮した。粗生成物を１００ｍＬのエチルエーテルに懸濁し、そして生じる黄色固形物を真空濾過により収集して、１４．１ｇ（６６％）の淡黄色固形物：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．９７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｂｓ、２Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １５１．７２、１４８．５５、１４６．０６、１４５．４０、１３１．５７、１３０．１８、１２９．９３、１２２．２０を提供した。

４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾル−５−アミン塩酸塩の製造：

磁気攪拌子を装備された乾燥２５０ｍｌ丸底フラスコに６．３ｇ（３５．５ｍモル）の２−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾル−５−アミンおよび１００ｍＬの無水１，４−ジオキサンを充填した。該溶液を約０℃に冷却し、そして４．７５ｇ（３５．５ｍモル）のＮ−クロロスクシンイミドを、温度を１０℃より下に維持した速度で一部分ずつ添加した。該反応混合物を５〜１０℃で２０分間攪拌し、そしてその後ケイ藻土の小さいパッドを通して濾過した。濾液を５０ｍＬのジエチルエーテルで希釈しかつ１０ｍＬの１
，４−ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌで酸性化した。生じる固形物を真空濾過により収集し、エチルエーテル（１００ｍＬ）および塩化メチレン（５００ｍＬ）で洗浄しそしてその後真空中４０℃で乾燥して、７．５ｇ（８５％）の橙色固形物：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．０８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄｔ、Ｊ＝９．５、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｔ、Ｊ＝１５．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）を提供した。

Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−２−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造：

磁気攪拌子、温度計、滴下ロートおよび窒素入口を装備された乾燥５００ｍｌ丸底フラスコに７．５ｇ（３０．２ｍモル）の４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾル−５−アミン塩酸塩および２００ｍＬの無水塩化メチレンを充填した。生じる懸濁液を１５℃に冷却し、そして５．９８ｇ（７６ｍモル）のピリジンを、温度を２０℃より下に維持した速度で添加した。１．８５ｇ（１５．１１ｍモル）のＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンを一部分で添加し、そして生じる黄色溶液を５℃で１０分間攪拌した。２５ｍＬの塩化メチレン中の塩化２−メチル−３−（メチルチオ）プロパノイル（５．４ｇ、３６．３ｍモル）の溶液を、温度を１５℃より下に維持した速度で一滴ずつ添加した。該反応を周囲温度で１２時間攪拌し、その後２００ｍＬの水中に注いだ。目標を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせられた塩化メチレン抽出液を０．５Ｎ水性塩酸（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそしてロータリーエバポレーターで真空下に濃縮した。粗生成物を、３０分にわたる１００％ヘキサンないし１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物（５．４ｇ、５５％）：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ９．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １７１．６８、１５５．２４、１５０．５５、１４６．７５、１３２．８１、１２９．２６、１２７．６２、１２４．９９、１２３．８０、４０．８５、３７．９８、１７．４６、１６．４５を生じた。

Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ，２−ジメチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造

磁気攪拌子、滴下ロートおよび窒素入口を装備された乾燥５０ｍｌ丸底フラスコに１．０ｇ（３．０５ｍモル）のＮ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾル−５−イル）−２−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドおよび１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを充填した。生じる溶液にその後１．１ｇ（３．３６ｍモル）の炭酸セシウム粉末を一部分で添加し、次いで５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．４７６ｇ（３．３６ｍモル）のヨードメタンを一滴ずつ添加した。該不均一な混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、そしてその後２００ｍＬの水中に注ぎかつ塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機抽出液を水（１００ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつロータリーエバポレーターで真空下に濃縮した。粗生成物を、２０分にわたる１００％ヘキサンないし１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物（０．９３ｇ、８９％）：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ９．１２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０６−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １７５．２２、１６２．３７、１５１．９１、１４６．５３、１３６．４６、１３４．６４、１３３．３５、１２７．９８、１２４．２７、３７．４７、３６．７１、３６．４７、１７．５６、１５．４４を生じた。

Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ−エチル−２−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造

磁気攪拌子、滴下ロートおよび窒素入口を装備された乾燥５０ｍｌ丸底フラスコに１．０ｇ（３．０５ｍモル）のＮ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾル−５−イル）−２−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドおよび１０ｍＬの
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを充填した。生じる溶液にその後１．１ｇ（３．３６ｍモル）の炭酸セシウム粉末を一部分で添加し、次いで５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．５２３ｇ（３．３６ｍモル）のヨードエタンを一滴ずつ添加した。該不均一な混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。アリコートの分析は不完全な反応を示した。追加の１００μｌのヨードエタンを添加し、そして該反応を６０℃で３時間加熱し、その後２００ｍＬの水中に注ぎかつ塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機抽出液を水（１００ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつロータリーエバポレーターで真空下に濃縮した。粗生成物を、２０分にわたる１００％ヘキサンないし１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、静置に際して結晶化した黄色油状物（０．３８ｇ、３５％）：ｍｐ ８０−８１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ９．１２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．３０−１．１６（ｍ、６Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １７５．６６、１６２．６３、１５１．８９、１４７．１４、１３８．１９、１３３．４９ １３３．２３、１２８．５８、１２３．９０、４４．８１、３８．９４、３７．９３、１８．１６、１６．８３、１２．９０を生じた。

Claims (13)

1. 

   （ｉ）化合物（Ｉ）を化合物（ＩＩ）と環化して化合物（ＩＩＩ）を製造することであって；
   ここで
   （Ａ）各Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立に選択され、ここで各置換されているＲ¹は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；
   （Ｂ）Ｒ²は、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、置換若しくは未置換（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルケニル、置換若しくは未置換（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₂₀）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各置換されているＲ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）ハロアルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルオキシ、（Ｃ₂−Ｃ₆）ハロアルケニルオキシ、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルケニル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）ハロシクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）ハロシクロアルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および（Ｃ₁−Ｃ₂₀）ヘテロシクリルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；ならびに
   （Ｃ）Ｒ³は、Ｈ、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリールから選択され、ここで各置換されているＲ³は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有する、
   を含んでなる方法。
2. 各Ｒ¹がＨ、ＦおよびＣｌから独立に選択される、請求項１に記載の方法。
3. 各Ｒ¹がＨである、請求項１に記載の方法。
4. Ｒ³が、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルおよび（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリールから選択される、請求項１に記載の方法。
5. Ｒ³がＨ、ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂およびフェニルから選択される、請求項１に記載の方法。
6. Ｒ³がＨおよびＣＨ₃から選択される、請求項１に記載の方法。
7. 段階ａが、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水若しくはそれらの混合物中で実施される、請求項１に記載の方法。
8. 段階ａがメタノール中で実施される、請求項１に記載の方法。
9. 化合物（ＩＩＩ）のＲ³がＨであり、前記方法が前記Ｒ³をＦ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩにハロゲン化することをさらに含んでなる、請求項１に記載の方法。
10. 前記ハロゲン化することが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドから選択される溶媒中で実施される、請求項９に記載の方法。
11. 前記溶媒がジクロロメタンである、請求項１０に記載の方法。
12. 前記ハロゲン化することが約０℃から約周囲までの温度で実施される、請求項９、１０および１１のいずれか１つに記載の方法。
13. Ｒ³がＣｌである、請求項９、１０および１１のいずれか１つに記載の方法。