JP2009196959A

JP2009196959A - がん治療用医薬組成物

Info

Publication number: JP2009196959A
Application number: JP2008042901A
Authority: JP
Inventors: Isao Sakaida; 功坂井田
Original assignee: Yamaguchi University NUC
Current assignee: Yamaguchi University NUC
Priority date: 2008-02-25
Filing date: 2008-02-25
Publication date: 2009-09-03
Also published as: WO2009107322A1

Abstract

【課題】
本発明は、がん、特に肝がんの治療薬として効果を有する医薬組成物を提供することをその目的とする。
【解決手段】
上記課題の解決のため、本発明は、従来鉄沈着過剰症（ヘモクロマトーシス）の治療剤として用いられてきた鉄キレート剤の一種デフェロキサミンを有効成分とし、肝がんの治療薬として効果を有する医薬組成物を提供する。
【選択図】図１

Description

本発明は、がん治療用の薬剤として利用可能な医薬組成物に関し、より詳しくは、従来鉄沈着過剰症（ヘモクロマトーシス）の治療剤として用いられてきた鉄キレート剤の一種デフェロキサミンを有効成分とし、肝がん、特に肝細胞がんの治療薬として利用可能な医薬組成物に関する。

肝がんは肝臓に生じるがんを総称し、肝臓の細胞ががん化して起こる原発性肝がんと他の箇所で生じたがんが転移して起こる転移性肝がんに分類される。原発性肝がんの９割を肝細胞ががん化して起こる「肝細胞がん（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ）」が占め、肝細胞がんの多くは慢性肝炎から肝硬変を経て起こることが知られている。発症は５０−６０代の男性に多く、また肝細胞がんの約９５％でＢ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ；２５％）またはＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ；７０％）の感染が見られるのが特徴である。

肝がんは日本におけるがん全体の中で罹患数が４番目、死亡数が３番目に多い（２００４年：国立がんセンター統計）極めて重大な疾患であり、その治療のためには様々な努力がなされてきた。治療法には罹患部を切除する外科的治療法と薬剤投与などによる内科的治療法があり、内科的治療法には経皮的エタノール局注療法（直接肝臓に純エタノールを注入しがん組織を壊死させる）、経皮的ラジオ焼灼療法（ラジオ波の直接照射によりがん組織を壊死させる）、肝動脈塞栓療法（肝動脈を塞栓しがんへの血液供給を絶つことでがん細胞を壊死させる）、種々の抗がん剤投与による化学療法などがあって、実際にはこれらを必要に応じ組み合わせた治療が行われている。しかしながら、外科的治療においては切除後に残った肝臓からがんが新たに生じるという問題（特にウィルス感染肝臓で顕著）があり、また内科的治療法もそれぞれ効果は見られるものの未だ十分とは言えず、特に抗がん剤をはじめとする化学療法については、様々な有効物質が報告されているが、他の悪性腫瘍に対する場合の様に対照群を伴って検討されたものがほとんど無く、進行性の肝がんに対する治療法として化学療法は未だ確立されていないのが現状であった。実際、２００７年時点で肝がんが適応疾患として認められている（保険適用）抗がん剤は、アルキル化剤のシクロホスファミドや５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗薬、ドキソルビシン、マイトマイシンＣなどの抗生物質、白金製剤のシスプラチンなどごく限られたものであり、有効的ながん治療のためには医科学的な根拠に基づいた、臨床的に効果のある医薬組成物の開発が切望されていた。
特表平７−５０７２８８デスフェリオキサミン−Ｂ塩及び経口的に有効な鉄キレート剤としてのそれらの使用特公平８−０１３７９５デスフェリオキサミン化合物特開昭６２−２２３１３０複合治療剤、その製造方法及び製剤又は製剤パック特表２００４−５３２２４５癌を治療するための生体影響性化合物の標的送達特表２００５−５１４３２２生体影響性成分と細胞標的化成分の所定の比を有する、実質的に均質な生体影響性物質、このような物質を作製するための方法、及びその使用法特表２００４−５２３４９７ＩＫＫ阻害剤としてのアニリノピリミジン誘導体ならびにそれに関する組成物および方法特表２００７−５０４２７３種々の作用剤を用いた、線維性癒着の抑制に関する医薬組成物及び方法ＳａｋａｉｄａＩ．ｅｔａｌ．１９９０．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３７（３）：４３５−４４２．ＳａｋａｉｄａＩ．ｅｔａｌ．１９９５．ＳｃａｎｄｉｎａｖｉａｎＪ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．３０（１）：６１−６７．ＳａｋａｉｄａＩ．ｅｔａｌ．１９９９．ＤｉｇｅｓｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄＳｃｉｅｎｃｅｓ．４４（３）：５６０−５６９．ＪｉｎＨ．ｅｔａｌ．２００７．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．４２：４７５−４８４．

上記の現状に鑑み、本発明は、がん、特に肝がんの治療薬として効果を有する医薬組成物を提供することをその目的とする。

上記課題の解決のため、本発明者は、内科学的な手法により肝臓細胞及び肝がんの研究を進め、その中で細胞に酸化ストレス障害を与える薬剤であるＴＢＨＰ（Ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ）が誘導する培養肝細胞の細胞死において鉄イオンが必要であること、その細胞死が鉄イオンのキレート剤の一種デフェロキサミンにより阻害されることを明らかにした（非特許文献１）。更にデフェロキサミンはラット生体においても、アセトアミノフェンによる肝臓障害やラットダイエットモデル（Ｃｈｏｌｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔＬ−ａｍｉｎｏａｃｉｄｄｅｆｉｎｅｄｄｉｅｔ）での前腫瘍病変を阻害し減少させることを明らかにしてきた（非特許文献２、３）。２００７年現在のデフェロキサミンの適用症例には肝臓内に鉄が過剰に沈着するヘモクロマトーシスがあるが、この疾患は加療を行わないと肝硬変から肝がんへと進行する場合がある。本発明者は、発がん病変周囲の肝細胞には鉄が過剰に沈着しているのに対し、肝がん部位（肝がん細胞内）にはもはや鉄の過剰沈着が認められないという事実を見いだし、このことから肝がん細胞の増殖には鉄が必要であること、更に鉄のキレート作用を持つデフェロキサミンが肝がんの抑制剤としての効果があるとの仮説を立て、臨床的な治験によりこの仮説を実証して、本発明を完成させた。

デフェロキサミンやそのいくつかの誘導体は公知の物質であり、鉄キレート作用を持つ薬剤として身体中に鉄（鉄イオン）が過剰に存在する疾患、ヘモクロマトーシスに対して用いられている（特許文献１、２）。他の疾患の治療薬としては、経口剤として脂溶性を高める目的でデフェロキサミンに３以上の炭素原子、好ましくは６−２０個の炭素原子を持つ有機酸を付加した塩のがん治療への利用の可能性が開示されている他、デフェロキサミンを補助成分として細胞増殖抑制剤と組み合わせたがん治療薬（特許文献３）、デフェロキサミンをアポトーシス誘導化合物（特許文献４、５）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（特許文献６）、線維性癒着の抑制剤（特許文献７）としてがん治療に使用できる可能性が開示されている。しかしながらこれらはいずれも、マウス白血病モデルでの検証（特許文献３）の他は培養細胞レベルでの検証にとどまっており、デフェロキサミンを単剤で、好ましくは注射薬として臨床的にがん治療に適用した本発明とは異なるものである。

すなわち本発明の第１の態様は、デフェロキサミンまたはその薬理学上許容可能な誘導体のうち少なくとも１つを有効成分とし、がん治療に用いられることを特徴とする、医薬組成物を提供する。

本発明の第２の態様は、薬理学上許容可能な誘導体が、有機酸付加塩である、第１の態様に記載の医薬組成物を提供する。

本発明の第３の態様は、薬理学上許容可能な誘導体が、炭素数が２または１の有機酸を付加した塩である、第２の態様に記載の医薬組成物を提供する。

本発明の第４の態様は、薬理学上許容可能な誘導体がデフェロキサミンメシル酸塩（Ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅｍｅｓｉｌａｔｅ）である、第３の態様に記載の医薬組成物を提供する。

本発明の第５の態様は、がん治療が肝がんの治療である、第１から第４の態様のうちいずれか１つに記載の医薬組成物を提供する。

本発明の第６の態様は、がん治療が肝細胞がんの治療である、第５の態様に記載の医薬組成物を提供する。

本発明の第７の態様は、副成分として５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、シスプラチン、及びマイトマイシンのうち少なくとも１つを含む、第１から第６の態様のうちいずれか１つに記載の医薬組成物を提供する。

本発明を利用することにより、これまで効果的な化学療法が無かった肝がんに対して有効な薬剤を提供することが可能となる。本発明の有効成分であるデフェロキサミンは、ヘモクロマトーシス治療薬として用いられるなど既に安全性が確立されており、臨床治験の大幅な短縮が期待されるほか、既存の抗がん剤に比べてはるかに副作用が小さく、患者さんのＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅ）を低下させることなく有効に治療を進めることが可能となる。更に、化学療法以外のがん治療法と組み合わせる事によって、これまで以上のがん治療効果があげられると期待される。

以下に本発明を実施するための最良の形態を示す。本発明の第１の態様は、デフェロキサミンまたはその薬理学上許容可能な誘導体のうち少なくとも１つを有効成分とし、がん治療に用いられることを特徴とする、医薬組成物を提供する。デフェロキサミンは下記化学式（Ｉ）で表される化合物であって、その薬理学上許容可能な誘導体とは下記の基本構造を有し、かつがん抑制、好ましくは肝がんの抑制作用があればどの様な構造であっても良く、本発明を限定するものではない。

上記式中において置換基Ｒ１は、水素であっても良いし、他の基、すなわちスルホニル基、オキシ基、チオ基、スルフィニル基、イミノ基、オシキカルボニル基、芳香族基等であっても良く、更にこれらの結合を介して有機酸、炭化水素鎖等が結合していても良い。また薬理学上許容可能なデフェロキサミンの誘導体として、式中Ｘで示した付加物、好ましくは有機酸付加物、更に好ましくは炭素数が１または２の有機酸が付加された塩の態様をとっても良く、特に水溶性を高めるためスルホン酸付加物が付加された塩、中でもメシル酸付加物が付加された塩が好ましい態様である。下記化学式（ＩＩ）に代表例としてデフェロキサミンメシル酸塩を示している。

本発明の提供する医薬組成物は、がんの抑制、中でも鉄または鉄イオンの過剰沈着に影響を受けるがんや増殖に鉄イオンの要求製があるがんの抑制に利用可能であって、その種類や進行度等が本発明を限定するものではないが、下記実施例で述べる通り肝がん、より好ましくは肝細胞がんの治療薬として利用可能である。また本発明の提供する医薬組成物の投与形態も、注射薬や経口薬など通常用いられる態様の中から患者さんの病状などによって適宜選択すれば良く、本発明を限定するものではないが、例えば注射薬であれば、適切な溶液に溶解した注射薬、好ましくは、全身投与に用いられる注射薬であって、デフェロキサミンが動脈注射、静脈注射、及び皮下注射のうちいずれか１つより選択される投与経路により、１２−２４時間、より好ましくは２４時間の連続投与を１回とし、１週間に１−５回の割合で、２週間の投与と１週間の非投与（休薬）とを合わせて１クールとし、１回につき１０−８０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは４０−６０ｍｇ／ｋｇの量にて投与されるがん治療用医薬組成物、が好適である。

本発明の注射薬の態様としては、患部への局所投与（局注）に用いられる注射薬であって、好ましくは１−３０分（３０分以内）、より好ましくは１０−１５分の患部への局所投与を１回とし、１回につき１−１０ｍｌ（１０ｍｌ以下）の油性造影剤に懸濁された１０−８０ｍｇ／ｋｇの量のデフェロキサミンが、数ヶ月に１度、ないし症状に応じ適宜、の投与スケジュールで、経肝動脈的な経路により投与される注射薬である、がん治療用医薬組成物もまた好ましい形態である。
上記態様における油性造影剤は、局所投与により主成分であるデフェロキサミンをがん細胞に停滞させる目的で用いられるものであり、がん治療、特に肝がんの塞栓治療等において、がん細胞への停滞が認められているものであればその組成など特に限定されるものではないが、一般に用いられる油性造影剤としてヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルが好適な例である。

本発明の提供する薬剤組成物は、デフェロキサミンを有効成分としていればその他の成分については特に制限はないが、既存の抗がん剤、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）やアドリアマイシン（ＡＤＭ）、マイトマイシン、シスプラチンなどと併用した場合、下記実施例に示すとおり、これらの既存抗がん剤の投与量が少ない場合でも抗腫瘍作用を示し、５−ＦＵでは通常投与量の１／２から１／１０の量、ＡＤＭでは通常投与量の１／１０から１／１００の量であっても効果がある事が示唆されており、これは単剤で効果を持つ主成分のデフェロキサミンに副成分としてこれらの抗がん剤と組み合せることによって、効果が大きく副作用の小さいという相乗的な効果をもつ抗がん剤を開発することを可能にするものである。

すなわち、上記副成分の好適な例として、単剤で用いられる分量の１／２から１／１００の量の抗がん剤、好ましくは全身投与用治療薬に副成分として１回につき総量６００ｍｇ／ｍ^２以下、好ましくは総量５０−３００ｍｇ、より好ましくは総量２４０−２６０ｍｇの５−フルオロウラシル及び／または、１回につき総量５００ｍｇ／ｍ^２以下、好ましくは５０−４５０ｍｇ／ｍ^２、より好ましくは３００−４００ｍｇ／ｍ^２のアドリアマイシンを含む態様や、局所投与用治療薬に副成分として１回につき総量６００ｍｇ以下、好ましくは５０−４５０ｍｇ、より好ましくは１００−３００ｍｇの５−フルオロウラシル、１回につき総量６００ｍｇ／ｍ２以下、好ましくは５０−５００ｍｇ／ｍ^２、より好ましくは２００−３００ｍｇ／ｍ^２のアドリアマイシン、及び１回につき総量６０ｍｇ以下、好ましくは５−５０ｍｇ、より好ましくは１０−３０ｍｇのマイトマイシン、の３剤のうち少なくとも１つ、さらに好適にはこれら全てを含む態様などがあげられる。

上記態様における局所投与とは、患部すなわちがん病変部に直接治療薬を投与するという意味であり、その経路に特段限定されるわけではないが、好ましくは経肝動脈的な投与、より好ましくは経カテーテル的な投与が例としてあげられる。
以下に本発明の実施例を示すが、本発明は実施例にのみ限定されるものではない。

（安全性に関する基礎的治験）最初に、デフェロキサミン（以下ＤＦＯとも略す）の細胞に対する安全性を確認するため、ヒト培養肝細胞を２つの群に分け、片方の群にデフェロキサミン（ノバルティス社製、商品名デスフェラール）を５０μＭの濃度で添加して４日間培養し、細胞の死亡率を無添加群との間で比較した。培養方法はＷｉｌｌｉａｍｓＥ培地（ＧｉｂｃｏＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＵＳＡ）に１０％子ウシ血清、１０ＩＵ／ｍｌペニシリン、１０μｇ／ｍｌストレプトマイシン、０．０５ｍｇ／ｍｌゲンタマイシン、０．０２Ｕ／ｍｌインシュリンを加えてＣｏｍｐｌｅｔｅＷｉｌｌｉａｍｓＥ培地とし、培養皿１Ｄｉｓｈに２×１０^５個の培養肝細胞と３ｍｌの前記培地を加え、３７℃、５％ＣＯ_２、９５％Ｒｏｏｍａｉｒで培養した。また細胞の死亡率は、トリパンブルー染色により確認した。
この結果、添加群の死亡率が５±２％であったのに対して、無添加群では６±３％（ｎ＝３）であり、両者の間に有意な差が見られなかったことから、５０μＭのデフェロキサミンがヒト培養肝細胞に有害な効果を持たないことが示された。

（デフェロキサミンの腫瘍細胞に対する効果）３種類の培養肝がん細胞、Ｈｕｈ−７、ＨｅｐＧ２、ＨＬＦを、１０％子ウシ血清と１ｍＭのピルビン酸Ｎａを加えたＲＰＭＩ１６４０培地（ＧｉｂｃｏＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に培養皿１Ｄｉｓｈあたり１×１０^６細胞をまき、実施例１と同じ条件の培養系で培養し、ここにＤＦＯを種々の濃度で添加してその抗腫瘍効果を検討した。独立した２回の培養細胞系実験を行い、Ｃｅｌｌｖｉａｂｉｌｉｔｙａｓｓａｙを行って無添加の対照群の生存率を１００とした際の相対値として求めた。Ｃｅｌｌｖｉａｂｉｌｉｔｙａｓｓａｙには培養細胞の生存実験で広く用いられているＭＴＴ［３−（４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−Ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｈｅｔｒａｚｏｌｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ］アッセイを用いた。本アッセイの原理は、生きた細胞のミトコンドリアにはＭＴＴが特異的に取り込まれ、それを波長５７０ｎｍの蛍光により測定するというものである。アッセイ結果は２者の平均値として表す。
図１−３に、これらの結果を示す。図１はＨｕｈ−７細胞に対する効果を示す図であり、グラフ横軸はＤＦＯ添加後の時間（ｈｏｕｒ）を、縦軸は対照群を１００としたときの各時間における生存を示している。対照群（―●―）と比較して、５μＭＤＦＯ（―▲―）では生存率が低下しており、１０μＭ（―■―）では更に低下していた。１０μＭでの９６時間後の生存率は対照の２４％であった。１００μＭ（…○…）、５００μＭ（…△…）、１０００μＭ（…□…）のＤＦＯを添加した場合でも、１０μＭ添加と同様の効果が見られた。すなわちＤＦＯは、時間依存的・濃度依存的に培養肝がん細胞への抗腫瘍効果を示した。

図２は、ＨｅｐＧ２に対するＤＦＯの効果を示す図であり、グラフ横軸は培養開始後の時間（ｈｏｕｒ）を、縦軸は対照群を１００としたときの各時間の生存を示している。対照群（―●―）と比較して、５μＭＤＦＯ（―▲―）では生存率が低下しており、１０μＭ（―■―）では更に低下していた。１００μＭ（…○…）、５００μＭ（…△…）、１０００μＭ（…□…）のＤＦＯを添加した場合でも、１０μＭ添加と同様の効果が見られた。１００μＭでの９６時間後の生存率は対照の２８％であった。ＨｅｐＧ２細胞に対しても、ＤＦＯは時間依存的・濃度依存的な抗腫瘍効果を示した。

図３は、ＨＬＦに対するＤＦＯの効果を示す図であり、グラフ横軸は培養開始後の時間（ｈｏｕｒ）を、縦軸は対照群を１００としたときの各時間の生存を示している。対照群（―●―）と比較して、５μＭＤＦＯ（―▲―）では生存率が低下しており、１０μＭ（―■―）では更に低下していた。１００μＭ（…○…）、５００μＭ（…△…）、１０００μＭ（…□…）のＤＦＯを添加した場合でも、１０μＭ添加と同様の効果が見られた。１００μＭでの９６時間後の生存率は対照の３６％であった。ＨＬＦ細胞に対しても、ＤＦＯは時間依存的・濃度依存的な抗腫瘍効果を示した。

（デフェロキサミンと他種薬剤との併用の検討）既存の抗腫瘍剤として広く用いられている５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びアドリアマイシン（ＡＤＭ）について、ＤＦＯとの組合せによる効果を検証した。検証に先立ち、培養肝がん細胞に対して５−ＦＵ及びＡＤＭの単独で添加し、その効果を調べた。培養細胞系実験は実施例２に記載の方法で行い、値は２回の独立した培養細胞系実験の平均値として算出した。
図４−６は５−ＦＵの結果を、図７はＡＤＭの結果をそれぞれ表す。図４はＨｕｈ−７細胞に対する５−ＦＵの効果を示すものであり、グラフ横軸は５−ＦＵ添加後の時間を、縦軸は対照群（薬剤無添加）を１００としたときの相対的な生存を示す。対照群（―●―）と比較して、５−ＦＵを０．１μｇ／ｍｌの濃度になるように添加した場合（―▲―）ではほとんど効果が見られず、０．５μｇ／ｍｌ（―■―）、１．０μｇ／ｍｌ（…○…）でもその効果は小さかった。１．０μｇ／ｍｌ添加での生存は、対照の７５％であった。

図５はＨｅｐＧ２細胞に対する５−ＦＵの効果を示すものであり、グラフ横軸は５−ＦＵ添加後の時間を、縦軸は対照群を１００としたときの相対的な生存を示す。対照群（―●―）と比較して、５−ＦＵを０．１μｇ／ｍｌの濃度になるように添加した場合（―▲―）では効果が小さく、９６時間後の生存率は対照の８１％であった。０．５μｇ／ｍｌ（―■―）、１．０μｇ／ｍｌ（…○…）では一定の抗腫瘍効果が見られた。１．０μｇ／ｍｌ添加での生存は、対照の４３％であった。

図６はＨＬＦ細胞に対する５−ＦＵの効果を示すものであり、グラフ横軸は５−ＦＵ添加後の時間を、縦軸は対照群を１００としたときの相対的な生存を示す。Ｈｕｈ−７、ＨｅｐＧ２細胞と比べても、対照群（―●―）との間で５−ＦＵの明瞭な効果は見られなかった。０．１μｇ／ｍｌの濃度になるように添加した場合（―▲―）では９６時間後の生存率は対照の９５％であった。０．５μｇ／ｍｌ（―■―）、１．０μｇ／ｍｌ（…○…）でも９６時間後の生存率は８３％、７９％と高く、これらの結果から、広く抗がん剤として利用されている５−ＦＵも肝細胞がんにはあまり効果が望めず、しかもほとんど効果の見られない細胞種も存在すること、それに対して本発明の提供するデフェロキサミンは単剤として使用した場合にも５−ＦＵを越える優れた抗腫瘍効果を示し、その効果は細胞種によってもそれほど変動しないという事が示された。

図７は、Ｈｕｈ−７細胞に対するＡＤＭの効果を示すものであり、グラフ横軸はＡＤＭ添加後の時間を、縦軸は対照群を１００としたときの相対的な生存を示す。対照群（―●―）と比較して、１０ｎＭの濃度で添加した場合（―▲―）ではほとんど効果が見られないものの、１００ｎＭ（―■―）では一定の効果が見られ、更に１μＭ（…○…）ではその効果が増大し、９６時間後の生存率は対照の４０％であった。１０μＭではより顕著な効果が見られ、９６時間後の生存率は対照の９％であったが、ＡＤＭは非常に強い心筋障害などの副作用を持つ抗がん剤として知られており、１０μＭ相当の投与は臨床的に見て現実的でない数字であるため、参考値とすべき数値である。

ＤＦＯ、５−ＦＵ、及びＡＤＭ単剤での添加実験の結果から、併用での効果を検証するために単剤では効果の見られなかった濃度、すなわち５−ＦＵの濃度０．１μｇ／ｍｌ、ＡＤＭの濃度１０ｎＭの条件において、５μＭの濃度のＤＦＯとの併用を検証した。ＡＤＭについては細胞自体に対する作用の強い薬剤であることから、より低い濃度である０．１ｎＭと１ｎＭでの併用効果もあわせて検証した。培養細胞系実験は上記と同様の手順で行い、２回の独立した実験を行ってその平均値を算出した。

図８−１１に、これらの結果を示す。図８はＨｕｈ−７細胞に対するＤＦＯと５−ＦＵの併用効果を示す図であり、グラフ横軸は各薬剤添加後の時間（ｈｏｕｒ）を、縦軸は対照群を１００としたときの相対的な生存を示す。黒色の棒グラフが対照であり、濃い灰色がＤＦＯ５μＭを単独で添加したもの、薄い灰色が５−ＦＵ０．１μｇ／ｍｌを単独で添加したもの、白い棒グラフがＤＦＯと５−ＦＵを同時に添加したものの結果である。グラフが示すとおり、ＤＦＯと５−ＦＵを併用した場合には単独添加よりも高い効果が見られ、９６時間後における生存は対照の６１％であった。
併用による効果をＤＦＯ単剤の場合とより詳しく比較してみると、５μＭ（３．３８３９５μｇ／ｍｌ）のＤＦＯに、５−ＦＵの代わりに０．１μｇ／ｍｌのＤＦＯを加えたと仮定した場合、添加量はＤＦＯ５．１５μＭ相当で、０→５μＭでの減少率から５．１５μＭ添加で期待される値は対照の７４．２５％となり、ＤＦＯと５−ＦＵの組合せで得られた６１％はこの値よりも小さく、併用の効果があると考えられた。

図９はＨｅｐＧ２細胞に対するＤＦＯと５−ＦＵの併用効果を示す図であり、グラフ横軸は各薬剤添加後の時間（ｈｏｕｒ）を、縦軸は対照群を１００としたときの相対的な生存を示す。黒色の棒グラフが対照であり、濃い灰色がＤＦＯ５μＭを単独で添加したもの、薄い灰色が５−ＦＵ０．１μｇ／ｍｌを単独で添加したもの、白い棒グラフがＤＦＯと５−ＦＵを同時に添加したものの結果である。ＨｅｐＧ２細胞においてもＨｕｈ−７細胞と同様の効果が見られ、９６時間後の生存は対照の６８％であった。
併用による効果をＤＦＯ単剤の場合とより詳しく比較してみると、５μＭのＤＦＯに、５−ＦＵの代わりに０．１μｇ／ｍｌのＤＦＯを加えたと仮定した場合、添加量はＤＦＯ５．１５μＭ相当で、０→５μＭでの減少率から５．１５μＭ添加で期待される値は対照の８０．４３％となり、ＤＦＯと５−ＦＵの組合せで得られた６８％はこの値よりも小さく、併用の効果があると考えられた。

図１０はＨＬＦ細胞に対するＤＦＯと５−ＦＵの併用効果を示す図であり、グラフ横軸は各薬剤添加後の時間（ｈｏｕｒ）を、縦軸は対照群を１００としたときの相対的な生存を示す。黒色の棒グラフが対照であり、濃い灰色がＤＦＯ５μＭを単独で添加したもの、薄い灰色が５−ＦＵ０．１μｇ／ｍｌを単独で添加したもの、白い棒グラフがＤＦＯと５−ＦＵを同時に添加したものの結果である。ＨＬＦ細胞においてはＨｕｈ−７細胞やＨｅｐＧ２細胞に比べ効果が小さく、９６時間後の生存は対照の７９％であった。
併用による効果をＤＦＯ単剤の場合とより詳しく比較してみると、５μＭのＤＦＯに、５−ＦＵの代わりに０．１μｇ／ｍｌのＤＦＯを加えたと仮定した場合、添加量はＤＦＯ５．１５μＭ相当で、０→５μＭでの減少率から５．１５μＭ添加で期待される値は対照の８３．５２％となり、ＤＦＯと５−ＦＵの組合せで得られた７９％はこの値よりも小さく、併用の効果があると考えられた。

図１１はＨｕｈ−７細胞に対するＤＦＯとＡＤＭの併用効果を示す図であり、グラフ横軸は各薬剤添加後の時間（ｈｏｕｒ）を、縦軸は対照群を１００としたときの相対的な生存を示す。黒色の棒グラフが対照であり、濃い灰色がＡＤＭ１０ｎＭを単独で添加したもの、白色がＤＦＯ５μＭを単独で添加したものであり、薄い灰色がＤＦＯ５μＭとＡＤＭ０．１ｎＭを同時に添加したもの、より薄い灰色がＤＦＯ５μＭとＡＤＭ１ｎＭを同時に添加したもの、更に薄い灰色がＤＦＯ５μＭとＡＤＭ１０ｎＭを同時に添加したものの結果である。グラフの結果が示すとおり、ＡＤＭの効果が認められない濃度やそれ以下の濃度においても、ＤＦＯとの併用により７２時間後以降で顕著な抗腫瘍効果が観察され、９６時間後における細胞の生存は、ＤＦＯ５μＭとＡＤＭ１０ｎＭを併用した場合で対照の５５％にまで低下していた。この値はＤＦＯ５μＭ単剤（７５％）とＡＤＭ１０ｎＭ単剤（９１％）の単純な相加効果の理論値６８．２５％よりもはるかに小さく、併用の効果が相乗的な効果であることが示された。

（腫瘍マーカーの検出）デフェロキサミンの肝がん細胞に対する抗腫瘍効果の詳細を明らかにするため、ＤＦＯ添加後の培養肝がん細胞における腫瘍マーカータンパク質の発現を抗原抗体法により検出した。細胞からのタンパク質の抽出及び抗原抗体反応によるマーカータンパク質の検出は非特許文献４に記載の方法に従った。具体的には、上記の方法により培養したＨｕｈ−７細胞及びＨｅｐＧ２細胞を氷冷したＰｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ）で洗浄し、１ｍＭのＰｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｆｌｕｏｒｉｄｅを含むＣｅｌｌｌｙｓｉｓｂｕｆｆｅｒ（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＵＳＡ）に懸濁した。細胞膜を超音波破砕機で破砕し、膜成分を遠心で除いて全細胞タンパク質試料を得た。ミトコンドリアタンパク質と細胞質タンパク質を、それぞれＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ／ｃｙｔｏｓｏｌｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎｋｉｔ（Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ，ＵＳＡ）で分離精製し、ウェスタンブロッティングによりそれぞれの腫瘍マーカーの発現量を比較した。各腫瘍マーカーに対する１次抗体は以下の通り入手した：ＣｙｃｌｉｎＤ１，ＣｙｃｌｉｎＤ３（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＵＳＡ）；Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｃ，ｃｄｋ４，ｐ−Ｒｂ（ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＵＳＡ）；β−ａｃｔｉｎ（Ａｂｃａｍ，ＵＫ）。また、２次抗体についてはＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（ＵＳＡ）から入手したものを用いた。これらの抗体を用い、Ｈｕｈ−７細胞についてはＣｙｃｌｉｎＤ１、ＣｙｃｌｉｎＤ３、ｃｄｋ４、Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｃ、ｐ−Ｒｂ及びβ−アクチン（コントロール）の発現、ＨｅｐＧ２細胞についてはＣｙｃｌｉｎＤ１、ｃｄｋ４、Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｃ、ｐ−Ｒｂの発現をタンパク質レベルでそれぞれ比較した。

図１２に、腫瘍マーカータンパク質の発現比較の結果を示す。図中左側のレーンは、Ｈｕｈ−７細胞における各マーカーの発現量を表し（マーカー名は左端に記載）、右側のレーンはＨｅｐＧ２細胞における各マーカーの発現量を表している。Ｈｕｈ−７細胞において、コントロールのβ−アクチンの発現量に変化が見られないのに対し、ＣｙｃｌｉｎＤ１、ＣｙｃｌｉｎＤ３，ｃｄｋ４、ｐ−Ｒｂの発現が減少し、反対にＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅｃのタンパク質量は増加した。ＣｙｃｌｉｎＤ１，Ｄ２，ｃｄｋは細胞周期に関連するタンパク質であり、ＤＦＯの添加によりこれらのタンパク質の発現量が減少していることから、ＤＦＯが培養肝がん細胞の細胞増殖を抑制していることが示された。一方、Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｃは細胞死において増加することが知られており、この結果からＤＦＯが肝がん細胞の細胞死も誘導していることが示された。ｐ−Ｒｂも経時的に低下していることから、ＤＦＯが細胞周期をＧ０／Ｇ１期で停止させていることが示された。ＨｅｐＧ２細胞においても、Ｈｕｈ−７細胞同様、ＣｙｃｌｉｎＤ１，Ｄ３，ｃｄｋ４，ｐ−Ｒｂの発現が減少しＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅｃが増加する傾向が見られ、Ｈｕｈ−７細胞での結果を支持した。

（臨床治験に向けた動物へのＤＦＯ投与）臨床でのデフェロキサミン投与の安全性を確保するため、ラットを用いた過剰投与実験を行った。ラット１０匹に対し、ＤＦＯのヒトでの投与上限量である８０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの５倍量である、４００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを腹腔内に投与し、２４時間経過を観察した。２４時間後も全てのラットは生存しており、生体への投与の安全性が確認された。

以下の臨床治験は全て、山口大学付属病院で行われ、治験に際しては山口大学附属病院の倫理委員会の承認を受け、また関係法令等を遵守するとともに被験者の方にはインフォームド・コンセントを徹底し治療への同意を書面で得た上で行った。
（臨床治験−症例１、６３歳、男性）２００５年９月に肝内に多発する肝細胞がん（以下ＨＣＣ）を認め、以降ＨＣＣに対してｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ（以下ＴＡＣＥ）を繰り返した。２００６年２月にリザーバーを留置し動注化学療法（ＬｏｗｄｏｓｅＦＰ療法＋Ｉｓｏｖｏｒｉｎ）を施行するも効果はなく、４月には多発肺転移が認められた。よって、５月よりＤＦＯ投与による加療を開始した。

加療開始時の血液データは以下の通りであった：ＴＰ７．８ｇ／ｄｌ，Ａｌｂ２．５ｇ／ｄｌ，ＦＢＳ１４４ｍｇ／ｄｌ，ＢＵＮ９ｍｇ／ｄｌ，Ｃｒｅ０．６４ｍｇ／ｄｌ，Ｔ．Ｂｉｌ１．３ｍｇ／ｄｌ，Ｄ．Ｂｉｌ０．４ｍｇ／ｄｌ，ＡＬＰ７６２ＩＵ／ｌ， γ−ＧＴＰ８５ＩＵ／ｌ，ＣｈＥ１２６ＩＵ／ｌ，ＡＳＴ４９ＩＵ／ｌ，ＡＬＴ２７ＩＵ／ｌ，ＬＤＨ１８１ＩＵ／ｌ，ＷＢＣ３８４０／μｌ（Ｎｅｕｔｒｏ４８．０％，Ｅｏｓｉｎｏ７．０％，Ｂａｓｏ０．３％，Ｍｏｎｏ６．３％，Ｌｙｍｐｈ４０．４％），ＲＢＣ３５９×１０４／μｌ，Ｈｂ１１．７ｇ／ｄｌ，Ｈｔ３５．６％，ＭＣＶ９９．２ｆｌ，ＭＣＨ３２．６ｐｇ，ＭＣＨＣ３２．９％，Ｐｌｔ９．６×１０４／μｌ，ＰＴ１３．８（１１．３）ｓｅｃ／６５．８％，ＡＰＴＴ３６．４（２７．２）ｓｅｃ，ＢＴ５．５ｍｉｎ，２４Ｃｃｒ８５．３ｍｇ／ｍｉｎ
加療開始時の腫瘍マーカーデータは以下の通りであった：ＡＦＰ（Ｌ３）３６．４ｎｇ／ｍｌ（Ｌ３は０．５％以下で正常），ＰＩＶＫＡ２６０３ＡＵ（正常４０ＡＵ以下）背景肝は肝硬変（Ｂ型）であり、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈＢ（７点）であった。

１週間のＤＦＯ動注投与療法の投与スケジュールは以下の通りである：２４時間連続投与を１回とし、１週間に１−５回の投与を行なう。２週間を１クールとし、最低２クール以上繰り返し、効果が期待できる症例に関しては適宜このクールを反復する。有効性は、腫瘍マーカーないし画像診断で行う。具体的にはリザーバーポートに穿刺したグリッパーニードルより、化学療法を行なう。ＤＦＯ（デフェロキサミンメシル酸塩；商品名デスフェラール；ノバルティス社製；臨床治験で共通）８０ｍｇ／ｋｇ以下を生理食塩水で総量２４０ｍｌとし、注入ポンプにて２４時間投与する。終了後、ヘパリンＮａ５０００単位／Ａを注入し、終了とする。

本症例では、ＤＦＯ５０ｍｇ／ｋｇを３回／週（１回につき、２４時間の連続投与）、４週間を１クール（２週投与１週休薬２週投与）として２クール施行した。ＣＴ検査の結果を図１３、図１４に示す。図１３は加療前のＣＴ像であり、Ａの腹部ｄｙｎａｍｉｃＣＴ像では白丸と黒矢印で示した部分に肝内腫瘍が認められ、Ｂ，Ｃの単純ＣＴ像では図中白矢印で示す部分に肺転移巣が確認された。図１４は加療開始から３ヶ月経過後のＣＴ像であり、Ａの腹部ｄｙｎａｍｉｃＣＴ像では白丸と黒矢印で示したように３ヶ月間で肝内腫瘍の著明な縮小が確認され、またＢ，Ｃの単純ＣＴ像においても肺転移巣の消失が確認された。加療期間中における腫瘍マーカーの推移を図１５に示す。図中グラフ横軸は加療開始からの時間経過を、縦軸はマーカー値を示し、グラフ上にＤＦＯ投与期間を灰色の棒で示している。投与開始後から、ＡＦＰ及びＰＩＶＫＡ２は速やかに減少し、またＬ３分画についても４ヶ月後より減少していずれも正常値にまで減少した（図１５）。２００８年２月末現在１年１０ヶ月生存中であり、肺転移は出現していない。

（臨床治験−症例２、６３歳、男性）２００３年１０月にＨＣＣ初発し、ＴＡＣＥおよびｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｂｌａｔｉｏｎ（ＲＦＡ）を行った。その後も２００５年１２月にＴＡＣＥを行ったが、２００６年３月多発性ＨＣＣに対し、リザーバー留置し、動注化学療法（ＬｏｗｄｏｓｅＦＰ療法＋Ｉｓｏｖｏｒｉｎ）を施行した。２００６年末より腫瘍が増大し、ＤＦＯ治療を行うこととなった。

加療開始時の血液データは以下の通りであった：ＴＰ７．８ｇ／ｄｌ，Ａｌｂ２．５ｇ／ｄｌ，ＦＢＳ１８４ｍｇ／ｄｌ，ＢＵＮ１３ｍｇ／ｄｌ，Ｃｒｅ１．０３ｍｇ／ｄｌ，Ｔ．Ｂｉｌ３．３ｍｇ／ｄｌ，Ｄ．Ｂｉｌ１．７ｍｇ／ｄｌ，ＡＬＰ４４９ＩＵ／ｌ， γ−ＧＴＰ６９ＩＵ／ｌ，ＣｈＥ６０ＩＵ／ｌ，ＡＳＴ８２ＩＵ／ｌ，ＡＬＴ４８ＩＵ／ｌ，ＬＤＨ４６８ＩＵ／ｌ，ＩＶ７Ｓ１２．０ｎｇ／ｍｌ，ＰＩＩＩＰ１．００Ｕ／ｍｌ，ＨＡ１１２０ｎｇ／ｍｌ，Ｆｅｒｒｉｔｉｎ６９１．０ｎｇ／ｍｌ，Ｆｅ１６８μｇ／ｄｌ，ＷＢＣ６８５０／μｌ（Ｎｓｅｇ．５４．５％，Ｎ．ｂａｎｄ４．０％，Ｅｏｓｉｎｏ２．０％，Ｂａｓｏ０．５％，Ｍｏｎｏ２．０％，Ｌｙｍｐｈ２７．０％），ＲＢＣ２６９×１０−４／μｌ，Ｈｂ１０．６ｇ／ｄｌ，Ｈｔ３０．９％，ＭＣＶ１１４．９ｆｌ，ＭＣＨ３９．４ｐｇ，ＭＣＨＣ３４．３％，Ｐｌｔ８．６×１０−４／μｌ，ＰＴ１３．５（１１．７）ｓｅｃ／６７．９％，ＡＰＴＴ３４．１（２８．１）ｓｅｃ，ＢＴ４．５ｍｉｎ
加療開始時の腫瘍マーカーデータは以下の通りであった：ＡＦＰ（Ｌ３）１．６ｎｇ／ｍｌ（Ｌ３は５％以下で正常），ＰＩＶＫＡ２４９４２ＡＵ（正常４０ＡＵ以下）背景肝は肝硬変（Ｃ型）であり、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈＣ（１１点）であった。

ＤＦＯ（５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）４回（１回２４時間連続投与）／週を開始した。２週間施行した時点で、軽度の食欲低下、軽度の腎機能障害（Ｃｒｅ１．８ｍｇ／ｄｌまで上昇するも、すぐに正常化）を認めるのみで、大きな副作用なく経過した。１週間休薬の後、後半２週を行なったところ、腫瘍マーカーＰＩＶＫＡ２は速やかに低下し正常化した。腫瘍マーカーの推移を図１６に示す。グラフ横軸は加療開始からの時間経過を、縦軸はマーカー値を示し、グラフ上にＤＦＯ投与のスケジュールを示している。グラフから明らかなとおり、ＤＦＯ投与によりＰＩＶＫＡ２マーカーは速やかに減少していることが示された。その後、ＤＦＯによる治療を実施していない時に、突然の食道静脈瘤破裂により、２００７年２月に亡くなった。

（臨床治験−症例３、６５歳、男性）２００４年１月に多発性ＨＣＣ（Ｖｐ３，Ｖｖ３）および右心房内腫瘍栓と診断し、リザーバー留置の上、動注化学療法（ｌｏｗｄｏｓｅＦＰ療法＋Ｉｓｏｖｏｒｉｎ＋ＩＦＮ）開始となった。一旦は効果を認めたが、１０月の治療でも効果は認められなかった。本症例は動注化学療法で血小板減少の副作用が強いため、その後間欠的に治療を行っていた。しかし２００６年２月になり、ＨＣＣも増大傾向にあり、肺転移も出現したため、効果がないと判断しＤＦＯ治療を行うこととした。

加療開始時の血液データは以下の通りであった：ＴＰ７．２ｇ／ｄｌ，Ａｌｂ３．１ｇ／ｄｌ，ＢＵＮ１５ｍｇ／ｄｌ，Ｃｒｅ１．０５ｍｇ／ｄｌ，Ｔ．Ｂｉｌ２．０ｍｇ／ｄｌ，Ｄ．Ｂｉｌ０．７ｍｇ／ｄｌ，ＡＬＰ２９９ＩＵ／ｌ， γ−ＧＴＰ３５ＩＵ／ｌ，ＣｈＥ１０５ＩＵ／ｌ，ＡＳＴ８３ＩＵ／ｌ，ＡＬＴ８６ＩＵ／ｌ，ＬＤＨ２３６ＩＵ／ｌ，Ｔ−ｃｈｏｌ１２０ｍｇ／ｄｌ，ＣＲＰ０．１４ｍｇ／ｄｌ，Ｆｅｒｒｉｔｉｎ２２２．７ｎｇ／ｍｌ，Ｆｅ２１６μｇ／ｄｌ，Ｎａ１３６ｍｍｏｌ／ｌ，Ｋ３．７ｍｍｏｌ／ｌ，Ｃｌ１０４ｍｍｏｌ／ｌ，ＷＢＣ３６００／μｌ（Ｎｅｕｔｒｏ４１．７％，Ｅｏｓｉｎｏ２．２％，Ｂａｓｏ１．１％，Ｍｏｎｏ１２．２％，Ｌｙｍｐｈ４２．８％），ＲＢＣ３１４×１０−４／μｌ，Ｈｂ１１．１ｇ／ｄｌ，Ｈｔ３２．８％，ＭＣＶ１０４．５ｆｌ，ＭＣＨ３５．４ｐｇ，ＭＣＨＣ３３．８％，Ｐｌｔ１０．６×１０−４／μｌ，ＰＴ１２．５（１１．６）ｓｅｃ／８２．４％，ＡＰＴＴ３２．６（２９．３）ｓｅｃ
加療開始時の腫瘍マーカーデータは以下の通りであった：ＦＰ（Ｌ３）５２．５ｎｇ／ｍｌ（＜０．５％），ＰＩＶＫＡＩＩ２３７０３ＡＵ（正常４０ＡＵ以下）
背景肝は肝硬変（Ｃ型）、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈＡ（５点）であった。

２００６年４月よりＤＦＯを５０ｍｇ／ｋｇより投与開始したが、治療前より軽度腎機能の低下があり、２５−５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを腎機能に応じて間欠的に投与した。治療開始後、２３０００あったＰＩＶＫＡ２は２か月後には一旦２５００まで低下した。ＡＦＰは軽度低下を認めるものの大きな変化はなかった。図１７に、腫瘍マーカーの推移を示す。グラフ横軸は加療開始からの時間経過を、縦軸はマーカー値を表す。またＤＦＯ投与のタイミングをグラフ上部に示している。グラフの示すとおり、ＤＦＯの投与によりマーカーが速やかに減少しているのが明らかとなった。

本症例ではＣＴ画像上はＳＤであり、肺転移病変にも増大は認めなかった。しかし、治療を休止すると腫瘍マーカーＰＩＶＫＡ２の再上昇を認め、再度ＤＦＯの治療をすると反応性にＰＩＶＫＡ２の低下を認めた（ＤＦＯは２５−５０ｍｇ／ｋｇで１回につき２４時間連続投与、１−５回／週の割合で適宜行なった）。図１８にＤＦＯ再投与時の腫瘍マーカーの推移を示す。グラフ横軸は加療開始からの時間経過を、縦軸はマーカー値を表し、ＤＦＯ投与のタイミングをグラフ上部に示している。一時帰宅でＤＦＯ投与を中止により急速に腫瘍マーカーが上昇し、肺の転移巣も増加、肝内の腫瘍も増大し、その後治療再開するも２００７年４月末に亡くなった。ＤＦＯ投与から１年１ヶ月生存し、通常の無治療での経過と比べて肝内、肺の転移巣ともに腫瘍の急激な増大はなく緩徐な増大で、明らかに腫瘍の進展を抑制したと考えられる症例である。

本発明の提供する医薬組成物を利用することにより、これまで有効的な化学治療法のなかった肝がん、特に肝細胞がんにたいして効果のある薬剤を開発することが可能となる。本発明の提供する医薬組成物は、すでに鉄過剰症に対する治療薬として安全性が確立しており、このことは副作用が少なく、かつ効果の高い肝がん治療薬の開発につながるものである。

デフェロキサミン（ＤＦＯ）のＨｕｈ−７細胞に対する効果を示す。ＤＦＯのＨｅｐＧ２細胞に対する効果を示す。ＤＦＯのＨＬＦ細胞に対する効果を示す。５−ＦＵのＨｕｈ−７細胞に対する効果を示す。５−ＦＵのＨｅｐＧ２細胞に対する効果を示す。５−ＦＵのＨＬＦ細胞に対する効果を示す。ＡＤＭのＨｕｈ−７細胞に対する効果を示す。ＤＦＯと５−ＦＵの併用によるＨｕｈ−７細胞への効果を示す。ＤＦＯと５−ＦＵの併用によるＨｅｐＧ２細胞への効果を示す。ＤＦＯと５−ＦＵの併用によるＨＬＦ細胞への効果を示す。ＤＦＯとＡＤＭの併用によるＨｕｈ−７細胞への効果を示す。ＤＦＯ処理による腫瘍マーカーの発現量の経時変化を示す。症例１における治療前のＣＴ画像を示す。症例１における治療後のＣＴ画像を示す。症例１におけるＤＦＯ投与後の腫瘍マーカーの推移を示す。症例２におけるＤＦＯ投与後の腫瘍マーカーの推移を示す。症例３におけるＤＦＯ投与後の腫瘍マーカーの推移を示す。症例３におけるＤＦＯ再投与後の腫瘍マーカーの推移を示す。

Claims

デフェロキサミンまたはその薬理学上許容可能な誘導体のうち少なくとも１つを有効成分とし、がん治療に用いられることを特徴とする、医薬組成物。
薬理学上許容可能な誘導体が、有機酸付加塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
薬理学上許容可能な誘導体が、炭素数が２または１の有機酸を付加した塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
薬理学上許容可能な誘導体がデフェロキサミンメシル酸塩（Ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅｍｅｓｉｌａｔｅ）である、請求項３に記載の医薬組成物。
がん治療が肝がんの治療である、請求項１から請求項４のうちいずれか１項に記載の医薬組成物。
がん治療が肝細胞がんの治療である、請求項５に記載の医薬組成物。
副成分として５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、シスプラチン、及びマイトマイシンのうち少なくとも１つを含む、請求項１から請求項６のうちいずれか１項に記載の医薬組成物。