JP2007536959A - 医療機器の保存薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、医療機器の表面の消毒及び保存に関するものである。本発明の目的は、毒物学的に安全であると同時に、医療機器の汚染を効果的に除去する消毒薬を提供することである。前記目的は、ビグアニドを含む溶液を用いることによって達成される。また、そのような溶液を使用することによって、タンパク質を含む医療機器の機能を妨げないために、前記溶液を用いる前に、保存薬を完全に洗浄できるという利点が得られる。分光学的に検出可能な添加剤は、洗浄プロセスが完了したか否かを検証するためにそれを可能にする。
Description
本発明は、医療機器、特に体外血液循環系で用いる医療機器の表面（surface）の消毒及び保存の分野に関するものである。
種々の医療機器は使用の際に生体流体に接触している。特に、体外血液循環で使用される医療機器の場合がそうある。このような機器には、例えば透析装置、血液フィルター及び吸着器などが含まれる。医療機器と接触した後、流体がヒト又は動物に再注入されるすべての場合に、流体と接触した表面に病原体がないことが重要である。これは、多くの場合、医療機器の熱殺菌によって達成される。医療機器の機能がそのような殺菌によって影響を受けるために、熱殺菌が有効に行えない場合がある。特に、リガンドとして結合したタンパク質を有する吸着器の場合がそうである。
このタイプの吸着器は当該技術において知られている。例えば、欧州特許出願公開第0222146号明細書には、抗原抗体複合体を除去するための吸着器が記載されている。ここでは、タンパク質C1qはリガンドとして機能する。
血液透析装置は時々最初の処置後再使用される。これらの場合でさえ、次に使用する前に効果的に汚染除去することによって透析装置を再生する必要がある。これは、米国特許第5192459号明細書に記載されるように消毒薬で洗浄することによって行われる。消毒薬として種々の酸が提案されている。しかしながら、国際公開第00/27439号パンフレットでは、消毒薬として尿素の存在下で酸化剤が使用される。
しかしながら、上記方法のいずれも、機能を維持しながら、タンパク質を含む吸着器を効果的に汚染除去するために使用できない。従来、重金属又はナトリウムのアジ化物を含み、そのため生体適合性の低い薬剤がこの目的で使用されていた。したがって、当該技術におけるこれらの消毒薬を完全に除去することが、面倒ではあるが、前記医療機器を使用する前に必ず必要である。
このタイプの吸着器は当該技術において知られている。例えば、欧州特許出願公開第0222146号明細書には、抗原抗体複合体を除去するための吸着器が記載されている。ここでは、タンパク質C1qはリガンドとして機能する。
血液透析装置は時々最初の処置後再使用される。これらの場合でさえ、次に使用する前に効果的に汚染除去することによって透析装置を再生する必要がある。これは、米国特許第5192459号明細書に記載されるように消毒薬で洗浄することによって行われる。消毒薬として種々の酸が提案されている。しかしながら、国際公開第00/27439号パンフレットでは、消毒薬として尿素の存在下で酸化剤が使用される。
しかしながら、上記方法のいずれも、機能を維持しながら、タンパク質を含む吸着器を効果的に汚染除去するために使用できない。従来、重金属又はナトリウムのアジ化物を含み、そのため生体適合性の低い薬剤がこの目的で使用されていた。したがって、当該技術におけるこれらの消毒薬を完全に除去することが、面倒ではあるが、前記医療機器を使用する前に必ず必要である。
本発明の目的は、医療機器、特に毒物学的に安全であると同時に、体外循環で用いる医療機器の効果的な汚染除去を可能にする消毒薬及び保存薬を利用できるようにすることである。
これらの目的は、請求項１のビグアニドを含む溶液を用いることによって、本発明に従って達成される。さらに有利な実施態様は下位の請求項の対象である。
本発明は、ビグアニド化合物を含む溶液が体外血液循環で用いる医療機器の消毒に非常に適しているという驚くべき発見に基づいている。これらの溶液（従来は、外傷殺菌剤及び点眼薬の防腐剤として使用されていた）は、優れた生体適合性及び人に対する毒性の低さによって特徴付けられる。にもかかわらず、前記溶液は、前記医療機器の消毒及び保存において、毒性がより高く、かつ、当該技術において従来から使用されている物質と比較して同等又はより良い結果さえ達成できる。
本発明は、ビグアニド化合物を含む溶液が体外血液循環で用いる医療機器の消毒に非常に適しているという驚くべき発見に基づいている。これらの溶液（従来は、外傷殺菌剤及び点眼薬の防腐剤として使用されていた）は、優れた生体適合性及び人に対する毒性の低さによって特徴付けられる。にもかかわらず、前記溶液は、前記医療機器の消毒及び保存において、毒性がより高く、かつ、当該技術において従来から使用されている物質と比較して同等又はより良い結果さえ達成できる。
ビグアニドを含む溶液は当該技術において外傷殺菌剤として知られている（欧州特許出願公開第0450117号明細書）。体外治療用医療機器をコートするためにビグアニドを使用することは、欧州特許出願公開第0456093号明細書に記載されている。ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニド（分子量が2900〜15000）は、特に有効な消毒薬であるとして欧州特許出願公開第0700249号明細書に記載されている。この消毒薬は、またフレゼニウスカビ社によって商品名ラバセプト（LAVASEPT（商標））で外傷治療用として流通している。前記溶液の別の公知の用途は、コンタクトレンズの消毒及び保存用である。
本発明において、好ましくは分子量が2900〜15000（PHMB）であるポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドがビグアニド化合物として使用される。特に好ましい消毒液は0.01重量％〜0.5重量％の濃度でPHMBを含み、0.02重量％〜0.06重量％の濃度が特に有利である。ホスフェート、好ましくは以下の物質を含む中性緩衝剤が媒質として使用される：クエン酸ナトリウム２水和物、酢酸ナトリウム３水和物、塩化ナトリウム、リン酸１水素ナトリウム、リン酸２水素カリウム。前記溶液は前述の医療機器を効果的に消毒及び保存し、USP 27（米国薬局方）に記載される「抗菌性有効試験」の要件に従っている。
本発明のアプローチの別の重要な利点は、タンパク質の機能が維持されることである。さらに、37℃の温度で、暗がりで４週間貯蔵する前に、保存剤として上述の溶液でタンパク質含有吸着器を満たした後、タンパク質の機能の検出可能な喪失はなかったことが示されている。４℃で貯蔵する場合、はるかに長い貯蔵が機能のいかなる喪失無しに可能である。したがって、本発明は、またビグアニド化合物を含む溶液で医療機器を満たす工程を有し、次いで充填した状態で医療機器を保管する、請求項１の溶液を用いる医療機器の表面の消毒及び保存方法を含む。
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本発明のアプローチの別の重要な利点は、タンパク質の機能が維持されることである。さらに、37℃の温度で、暗がりで４週間貯蔵する前に、保存剤として上述の溶液でタンパク質含有吸着器を満たした後、タンパク質の機能の検出可能な喪失はなかったことが示されている。４℃で貯蔵する場合、はるかに長い貯蔵が機能のいかなる喪失無しに可能である。したがって、本発明は、またビグアニド化合物を含む溶液で医療機器を満たす工程を有し、次いで充填した状態で医療機器を保管する、請求項１の溶液を用いる医療機器の表面の消毒及び保存方法を含む。
さらに、本発明の前記溶液の使用の別の有利な局面は、体外循環におけるその使用前に、保存剤を医療機器から完全に洗い流すことができることである。請求項１の本発明の溶液が完全に洗い流されているかどうかを調べるために、本発明の別の局面は、分光学的に検出することができる非毒性添加剤を前記溶液に加えることである。したがって、本発明は、また医療機器の消毒及び保存用溶液を含み、前記溶液はビグアニド化合物及び分光学的に検出可能な非毒性添加剤を含むことを特徴とする。特に好ましい実施態様では、少なくとも0.005重量％の濃度のトリプトファンが添加剤として使用される。0.01重量％〜0.1重量％の濃度のトリプトファンを加えることが好ましい。トリプトファンは280nmの波長のＵＶ光を吸収し、濃度の決定はランベルト-ベルの法則に基づいて溶液中で分光学的に行ってもよい。トリプトファン自体は消毒効果を持たない。したがって、それは洗浄作業及び処理後の保存工程の進行を調べるためにのみ使用される。実験により、トリプトファンが洗浄作業でPHMBと同程度にカラムから除去されることが示された。
本発明をより詳しく説明する実施例を以下に記載するが、これは本発明を制限するものではない。
本発明をより詳しく説明する実施例を以下に記載するが、これは本発明を制限するものではない。
実施例１：溶液の組成
以下の成分を含む溶液を吸着器用の消毒及び保存液として調製した。
400mgのポリ（ヘキサメチレン）ビグアニド
300mgのトリプトファン
3.3ｇのクエン酸ナトリウム２水和物
5.44ｇの酢酸ナトリウム３水和物
4.92ｇの塩化ナトリウム
2.9ｇのリン酸１水素２ナトリウム・12Ｈ2Ｏ
260mgのリン酸２水素カリウム
各成分を溶解し、溶液のｐＨを7.0に調整し、容量を１Ｌとした。
以下の成分を含む溶液を吸着器用の消毒及び保存液として調製した。
400mgのポリ（ヘキサメチレン）ビグアニド
300mgのトリプトファン
3.3ｇのクエン酸ナトリウム２水和物
5.44ｇの酢酸ナトリウム３水和物
4.92ｇの塩化ナトリウム
2.9ｇのリン酸１水素２ナトリウム・12Ｈ2Ｏ
260mgのリン酸２水素カリウム
各成分を溶解し、溶液のｐＨを7.0に調整し、容量を１Ｌとした。
実施例２：消毒効果
IMMUNOSORBA（Fresenius Adsorber Technology GmbH）の吸着器カラムを使用して、血漿から抗体を取り除き、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）のタンパク質Ａにより前記抗体を結合した。この吸着器カラムを実施例１の溶液で満たした。この溶液の消毒/保存効果はUSP 27の仕様に対応している。
IMMUNOSORBA（Fresenius Adsorber Technology GmbH）の吸着器カラムを使用して、血漿から抗体を取り除き、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）のタンパク質Ａにより前記抗体を結合した。この吸着器カラムを実施例１の溶液で満たした。この溶液の消毒/保存効果はUSP 27の仕様に対応している。
実施例３：保存後の機能試験
実施例２の充填した吸着器カラムを長期間光の当たらないところで保管した。40℃での保管では、機能の喪失は４週間まで検出されなかった。37℃で35週間後、抗体用カラムのIg結合容量が20％低下した。４℃での46週間の保管では、実施例２の充填したカラムは機能の喪失を示さなかった。
実施例２の充填した吸着器カラムを長期間光の当たらないところで保管した。40℃での保管では、機能の喪失は４週間まで検出されなかった。37℃で35週間後、抗体用カラムのIg結合容量が20％低下した。４℃での46週間の保管では、実施例２の充填したカラムは機能の喪失を示さなかった。
実施例４：保存溶液の洗浄可能性
実施例２の充填した吸着器カラムをCITEM-10（Fresenius Adsorber Technology）の機器に接続した。付属の洗浄プログラムによって、カラムを洗浄した。
これを行うために、最初にカラムを以下の組成を有する300mLの緩衝剤１ですすいだ。
3.3ｇのクエン酸ナトリウム２水和物
5.44ｇの酢酸ナトリウム３水和物
4.92ｇの塩化ナトリウム
2.9ｇのリン酸１水素２ナトリウム・12Ｈ2Ｏ
260mgのリン酸２水素カリウム
ｐＨ 7.0
次いで、カラムを以下の組成を有する100mLの溶離液ですすいだ。
3.3ｇのクエン酸ナトリウム２水和物
5.44ｇの酢酸ナトリウム３水和物
4.92ｇの塩化ナトリウム
2.9ｇのリン酸１水素２ナトリウム・12Ｈ2Ｏ
260mgのリン酸２水素カリウム
ｐＨ 2.0
次いで、350mLよりも多い緩衝剤１で再度すすいだ。洗浄後、３リットルの血漿を用いて、処理シミュレーションを行った。
カラム調製工程で、CITEM 10モニターを用いてアミノ酸トリプトファンのＵＶ検出により保存液の洗浄プロセスをモニターした。
実施例２の充填した吸着器カラムをCITEM-10（Fresenius Adsorber Technology）の機器に接続した。付属の洗浄プログラムによって、カラムを洗浄した。
これを行うために、最初にカラムを以下の組成を有する300mLの緩衝剤１ですすいだ。
3.3ｇのクエン酸ナトリウム２水和物
5.44ｇの酢酸ナトリウム３水和物
4.92ｇの塩化ナトリウム
2.9ｇのリン酸１水素２ナトリウム・12Ｈ2Ｏ
260mgのリン酸２水素カリウム
ｐＨ 7.0
次いで、カラムを以下の組成を有する100mLの溶離液ですすいだ。
3.3ｇのクエン酸ナトリウム２水和物
5.44ｇの酢酸ナトリウム３水和物
4.92ｇの塩化ナトリウム
2.9ｇのリン酸１水素２ナトリウム・12Ｈ2Ｏ
260mgのリン酸２水素カリウム
ｐＨ 2.0
次いで、350mLよりも多い緩衝剤１で再度すすいだ。洗浄後、３リットルの血漿を用いて、処理シミュレーションを行った。
カラム調製工程で、CITEM 10モニターを用いてアミノ酸トリプトファンのＵＶ検出により保存液の洗浄プロセスをモニターした。
観測された結果は以下のとおりである。
ａ）上記洗浄作業の終わりで、微量のPHMBは検出限界を超えて検出されなかった（PHMBの検出限界＝0.90mg/Ｌ）。
ｂ）検出の下限（2.2ppm）とトリプトファンの定量化限界（7.0ppm）の間のトリプトファン濃度を処理した血漿で検出した。
ｃ）仮定した容積によって計算された量よりも、約20％多いPHMB及び約８％多いトリプトファンが洗浄溶液中で観測された。続く試験では、保存中に20％のPHMB及び/又は８％のトリプトファンよりも多くカラムに残っていたことが分かった。さらに、これらの試験は、これらの量がカラム調製工程の際に完全に洗浄できたことを示す。
ｄ）20の処理シミュレーションでは、CPI（カラム性能指数）が高いレベル（＞35）で安定である。
ｅ）抗体分類、IgG、IgM、IgA及び下位分類IgG3に関する結合容量は安定であった。
トリプトファンはPHMBと非常に似た溶出挙動を有し、したがってPHMBの洗浄の進行の指標として、及び処理後のカラムの保存に使用するのに適している。
新しいカラムの洗浄挙動及び血漿を加えたカラムにおけるさらなる相違を確認することはできなかった。
ａ）上記洗浄作業の終わりで、微量のPHMBは検出限界を超えて検出されなかった（PHMBの検出限界＝0.90mg/Ｌ）。
ｂ）検出の下限（2.2ppm）とトリプトファンの定量化限界（7.0ppm）の間のトリプトファン濃度を処理した血漿で検出した。
ｃ）仮定した容積によって計算された量よりも、約20％多いPHMB及び約８％多いトリプトファンが洗浄溶液中で観測された。続く試験では、保存中に20％のPHMB及び/又は８％のトリプトファンよりも多くカラムに残っていたことが分かった。さらに、これらの試験は、これらの量がカラム調製工程の際に完全に洗浄できたことを示す。
ｄ）20の処理シミュレーションでは、CPI（カラム性能指数）が高いレベル（＞35）で安定である。
ｅ）抗体分類、IgG、IgM、IgA及び下位分類IgG3に関する結合容量は安定であった。
トリプトファンはPHMBと非常に似た溶出挙動を有し、したがってPHMBの洗浄の進行の指標として、及び処理後のカラムの保存に使用するのに適している。
新しいカラムの洗浄挙動及び血漿を加えたカラムにおけるさらなる相違を確認することはできなかった。
Claims (16)
- 医療機器の表面を消毒又は保存するための、ビグアニド化合物を含む溶液の使用であって、医療機器の操作中に、前記表面がヒト又は動物に注入される流体に接触している、前記使用。
- ビグアニド化合物がポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドである、請求項１記載の使用。
- ビグアニド化合物の分子量ＭWが2900〜15000である、請求項２記載の使用。
- 前記溶液のビグアニド化合物濃度が0.01〜0.5重量％である、請求項１記載の使用。
- 前記溶液がトリプトファンを含む、請求項１記載の使用。
- 前記溶液のトリプトファン濃度が少なくとも0.005重量％である、請求項５記載の使用。
- 医療機器がタンパク質を含んでいる、請求項１記載の使用。
- 医療機器が体外血液循環での使用に適している、請求項１記載の使用。
- 医療機器が血液透析器である、請求項１記載の使用。
- 医療機器が吸着器である、請求項１記載の使用。
- 医療機器の表面を消毒又は保存するための使用であって、医療機器の操作中に、前記表面がヒト又は動物に注入される流体に接触しており、
１．前記医療機器が、前記表面と接触しているビグアニド化合物を含む溶液で満たされており、
２．前記医療機器が前記満たされた状態で保管される、前記使用。 - その使用前に前記医療機器から前記溶液を洗い流す、請求項１１記載の使用。
- 前記溶液がさらに分光学的に検出可能な無毒の添加剤を含み、洗い流す操作の進行を洗い流される溶液中の分光学的に検出可能な無毒の添加剤の分光測定によってモニターする、請求項１２記載の使用。
- 前記添加剤がトリプトファンである、請求項１３記載の使用。
- ビグアニド化合物と分光学的に検出可能な無毒の添加剤とを含む、医療機器を消毒又は保存するための溶液。
- 前記添加剤がトリプトファンである、請求項１５記載の溶液。
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