JP2007532551A - Ａｋｔ活性の阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ａｋｔ、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの活性を阻害する、置換ナフチリジンを含有する化合物に向けられている。本発明は、更に、本発明の化合物を含有する化学療法組成物、及び本発明の化合物の投与を含む癌の治療方法に向けられている。

Description

本発明は、１種以上の、セリン／トレオニンキナーゼ、Ａｋｔ（ＰＫＢとしても知られている、以下、「Ａｋｔ」と称する）のアイソフォームの活性の阻害剤である、置換されたナフチリジンを含有する化合物に関する。本発明は、また、このような化合物を含有する医薬組成物ならびに癌の治療に於ける当該化合物の使用方法に関する。

アポトーシス（プログラム細胞死）は、胚発生並びに種々の疾患、例えば、変性ニューロン疾患、心臓血管疾患及び癌の病因論に於いて本質的な役割を果たす。最近の研究は、プログラム細胞死の調節又は実行に含まれる、種々のプロ−及びアンチ−アポトーシス遺伝子（ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｇｅｎｅ）産物の同定に導かれた。Ｂｃｌ２又はＢｃｌ−ｘ_Ｌのような、アンチ−アポトーシス遺伝子の発現は、種々の刺激によって誘発されるアポトーシス的細胞死を阻害する。他方、Ｂａｘ又はＢａｄのような、プロ−アポトーシス遺伝子の発現は、プログラム細胞死に至る（Ａａｍｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８１巻、第１３２２−１３２６頁（１９９８年））。プログラム細胞死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８及びカスパーゼ−９などを含む、カスパーゼ−１関連プロテイナーゼによって仲介される（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８１巻、第１３１２−１３１６頁（１９９８年））。

ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ経路は、細胞生存／細胞死を調節するのに重要であると思われる（Ｋｕｌｉｋら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、第１７巻、第１５９５−１６０６頁（１９９７年）；Ｆｒａｎｋｅら、Ｃｅｌｌ、第８８巻、第４３５−４３７頁（１９９７年）；Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ、第３８５巻、第５４４−５４８頁（１９９７年）、Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７５巻、第６２８−６３０頁（ｌ９９７年）；Ｄｕｄｅｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７５巻、第６６ｌ−６６５頁（ｌ９９７年））。生存因子、例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）及びインスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）は、ＰＩ３Ｋの活性を誘発することによって、種々の条件下で細胞生存を促進する（Ｋｕｌｉｋら、１９９７年、Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、１９９７年）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−３リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の産生に至り、これは次いで、プレクストリン相同（ＰＨ）−ドメインを含有する、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔに結合し、この活性化を促進する（Ｆｒａｎｋｅら、Ｃｅｌｌ、第８１巻、第７２７−７３６頁（１９９５年）；Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７７巻、第５３４頁（１９９７年）；Ｄｏｗｎｗａｒｄ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．第１０巻、第２６２−２６７頁（１９９８年）；Ａｌｅｓｓｉら、ＥＭＢＯ Ｊ．、第１５巻、第６５４１−６５５１頁（ｌ９９６年））。ＰＩ３Ｋ又は優性ネガティブＡｋｔ突然変異体の特異的阻害剤は、これらの増殖因子又はサイトカインの生存促進活性を無効にする。既に、ＰＩ３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２又はウォルトマンニン）が、上流キナーゼによってＡｋｔの活性をブロックしたことが開示された。更に、構成的に活性のＰＩ３Ｋ又はＡｋｔ突然変異体の導入すると、細胞が通常、アポトーシス細胞死を受ける条件下で、細胞生存が促進される（Ｋｕｌｉｋら、１９９７年、Ｄｕｄｅｋら、１９９７年）。

第二メッセンジャー調節したセリン／トレオニンプロテインキナーゼのＡｋｔサブファミリーの３個の成員が同定され、それぞれ、Ａｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβ及びＡｋｔ３／ＰＫＢγ（以下、「Ａｋｔ１」、「Ａｋｔ２」及び「Ａｋｔ３」と称する）と命名された。このアイソフォームは、触媒ドメインをコードする領域に於いて特に相同性である。Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋシグナリング（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）に応答して生じるリン酸化事象によって活性化される。ＰＩ３Ｋは、膜イノシトールリン脂質をリン酸化し、第二メッセンジャーであるホスファチジルイノシトール３，４，５−トリスリン酸及びホスファチジルイノシトール３，４−ビスホスフェートを生じ、これらは、ＡｋｔのＰＨドメインに結合することが示された。Ａｋｔ活性化の現在のモデルは、上流キナーゼによるＡｋｔの調節部位のリン酸化が起こる、３’−リン酸化ホスホイノシチドによる膜への酵素の補充を提唱している（Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７５巻、第６２８−６３０頁（１９９７年）；Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７６巻、第５３４頁（１９９７年）；Ｊ．Ｄｏｗｎｗａｒｄ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７９巻、第６７３−６７４頁（１９９８年））。

Ａｋｔ１のリン酸化は、２個の調節部位、即ち、触媒ドメイン活性化ループに於けるＴｈｒ^３０８及びカルボキシ末端付近のＳｅｒ^４７３で起こる（Ｄ．Ｒ．Ａｌｅｓｓｉら、ＥＭＢＯ Ｊ．、第１５巻、第６５４１−６５５１頁（１９９６年）及びＲ．Ｍｅｉｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７２巻、第３０４９１−３０４９７頁（１９９７年））。等価な調節性リン酸化部位は、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３内で生じる。活性化ループ部位でＡｋｔをリン酸化する上流キナーゼはクローン化され、３’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１（ＰＤＫ１）と命名された。ＰＤＫ１は、Ａｋｔのみならず、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）並びにプロテインキナーゼＣをリン酸化する。カルボキシ末端付近のＡｋｔの調節部位をリン酸化する上流キナーゼは、未だ同定されていないが、最近の報告では、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ−１）、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ又は自己リン酸化に関する役割が暗示されている。

ヒト腫瘍に於けるＡｋｔレベルの分析によって、Ａｋｔ２が、顕著な数の卵巣癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、第８９巻、第９２６７−９２７１頁（１９９２年））及び膵臓癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、第９３巻、第３６３６−３６４１頁（１９９６年））に於いて過発現されることが示された。同様に、Ａｋｔ３は、乳癌及び前立腺癌細胞系に於いて過発現されることが見出された（Ｎａｋａｔａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７４巻、第２１５２８−２１５３２頁（１９９９年））。

ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’ホスフェートを特異的に除去するプロテイン及びリピドホスファターゼである腫瘍抑制剤ＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路のネガティブ調節因子である（Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７５巻、第１９４３−１９４７頁（１９９７年）、Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、Ｃｅｌｌ、第９５巻、第２９−３９頁（１９９８年）、Ｓｕｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ、第９６巻、第６１９９−６２０４頁（１９９９年））。ＰＴＥＮの胚芽細胞系列突然変異は、カウデン病のようなヒト癌症候群に応答性である（Ｌｉａｗら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、第１６巻、第６４−６７頁（１９９７年））。ＰＴＥＮは、機能性ＰＴＥＮが活性化Ａｋｔの上昇したレベルを示すことなく、ヒト腫瘍及び腫瘍細胞系の大きなパーセンテージで枯渇する（Ｌｉら、前掲、Ｇｕｌｄｂｅｒｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５７巻、第３６６０−３６６３頁（１９９７年）、Ｒｉｓｉｎｇｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５７巻、第４７３６−４７３８頁（１９９７年））。

これらの観察は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が、腫瘍形成に於いて細胞生存又はアポトーシスを調節するために重要な役割を果たすことを示している。

Ａｋｔ活性化及び活性の阻害は、ＬＹ２９４００２及びウォルトマンニンのような阻害剤でＰＩ３Ｋを阻害することによって達成することができる。しかしながら、ＰＩ３Ｋ阻害は、全ての３種のＡｋｔアイソザイムのみならず、ＰｄｔＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３に依存性である他のＰＨドメイン含有シグナリング分子、例えば、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーにも無差別に影響を与える能力を有する。更に、Ａｋｔが、ＰＩ３Ｋに独立である増殖シグナルによって活性化され得ることが開示されている。

或いは、Ａｋｔ活性は、上流キナーゼＰＤＫ１の活性をブロックすることによって阻害することができる。いかなる特異的ＰＤＫ１阻害剤も開示されていない。また、ＰＤＫ１の阻害は、この活性がＰＤＫ１に依存する複数のプロテインキナーゼ、例えば、非定型ＰＫＣアイソフォーム、ＳＧＫ及びＳ６キナーゼの阻害を生じるであろう（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、第１０巻、第４３９−４４８頁（２０００年））。

本発明の目的は、Ａｋｔの阻害剤である新規な化合物を提供することである。

また、本発明の目的は、Ａｋｔの阻害剤である新規な化合物を含有する医薬組成物を提供することである。

さらに、本発明の目的は、このようなＡｋｔ活性の阻害剤を投与することを含む、癌の治療方法を提供することである。

本発明は、Ａｋｔ活性を阻害する、置換されたナフチリジンを含有する化合物を提供する。特に、開示された化合物は、１種又は２種のＡｋｔアイソフォームを選択的に阻害する。本発明は、また、このような阻害性化合物を含有する組成物、及び癌の治療を必要とする患者にこの化合物を投与することによる、Ａｋｔ活性の阻害方法を提供する。

本発明の化合物は、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔの活性の阻害に有用である。本発明の第一実施態様に於いて、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ａ：

［式中、

は、

であり、
ａは０又は１であり、ｂは０又は１であり、ｃは０又は１であり、ｍは０、１又は２であり、ｎは０、１又は２であり、
Ｒ^１は、独立して、Ｈ、Ｏ_ａ（Ｃ_１−Ｃ_６）ペルフルオロアルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＯ_ｃ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＯ_ｃ（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＯ_ｃ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキニル、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＯ_ｃ（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＯ_ｃアリール、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＯ_ｃヘテロシクリル、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＯ_ｃＮ（Ｒ^ｂ）_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ヘテロシクリル、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）_ｍアリール、Ｓ（Ｏ）_ｍヘテロシクリル、及びＯ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、場合により、１個以上の、Ｒ^ｚから選択された置換基で置換されており、
Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルから選択され、
Ｒ^３は、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ^６）_２及び（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６から選択され、該シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、場合により、１個以上のＲ^ｚで置換されており、
Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、アリール及びヘテロシクリルから選択され、該アルキル、アリール及びヘテロシクリルは、場合により、１個以上のＲ^ｚ’で置換されており、
Ｒ^ｂは、独立して、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され、
Ｒ^ｚは、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮ（Ｒ^ｂ）_２、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ_ａ（Ｃ_１−Ｃ_３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、及びＯ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から選択され、ここで、該アリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、場合により、１個以上の、Ｒ^ｚ’から選択された置換基で置換されており、および
Ｒ^ｚ’は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、フェニル、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｂ）_２、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及びＯ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２から選択される］
によって示される、又はそれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。

本発明の第二実施態様では、式中、Ｒ^１が、ＮＨ_２、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、フェニル、ヘテロシクリル、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２、Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）_ａＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択され、該アルキル、フェニル及びヘテロシクリルが、場合により、１個以上の、Ｒ^ｚ’から選択された置換基で置換されており、全ての他の置換基及び変数が、第一実施態様に於いて定義された通りである、式Ａによって示される化合物又はそれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。

本発明の第三実施態様では、式Ｂ：

［式中、Ｒ^３は、フェニル、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒ^６）_２及び（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６から選択され、ここで、該フェニル及びヘテロシクリルは、場合により、１個以上の、Ｒ^ｚ’から選択された置換基で置換されており、全ての他の置換基及び変数は、第二実施態様に於いて定義された通りである］
によって示される化合物又はそれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。

本発明の特別の化合物には、下記のものが含まれる。

３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）−１−フェニルプロパン−１−オン（１−５）；
１−（２−アミノフェニル）−３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）プロパン−１−オン（１−６）；
Ｎ−１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−Ｎ−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（１−７）；
５−［２−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１−８）；
４−［３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１−９）；
［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１０）；
［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１１）；
［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１２）；
４−［２−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノール（１−１３）；
［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１４）；
４−［２−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）エチルベンゼンスルホンアミド（１−１５）；
Ｎ−３−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−β−アラニンアミド（１−１６）；
７−［４−（３−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）メチルフェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−７）；
７−｛４−［３−オキソ−３−（２−アミノフェニル）プロピルアミノ］メチルフェニル｝−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−８）；及び
５−（｛［４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３−７）；
又はそれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体。

本発明の化合物の特別のＴＦＡ塩には、下記のものが含まれる。

３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）−１−フェニルプロパン−１−オン（１−５）；
１−（２−アミノフェニル）−３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）プロパン−１−オン（１−６）；
Ｎ−１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−Ｎ−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（１−７）；
５−［２−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１−８）；
４−［３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１−９）；
［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１０）；
［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１１）；
［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１２）；
４−［２−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノール（１−１３）；
［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１４）；
７−［４−（３−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）メチルフェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−７）；
７−｛４−［３−オキソ−３−（２−アミノフェニル）プロピルアミノ］メチルフェニル｝−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−８）；及び
５−（｛［４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３−７）；
又はそれらの立体異性体。

本発明の別の特別の化合物には、下記のものが含まれる。

３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）−１−フェニルプロパン−１−オン（１−５）；
１−（２−アミノフェニル）−３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）プロパン−１−オン（１−６）；
Ｎ−１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−Ｎ−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（１−７）；
５−［２−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１−８）；
４−［３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１−９）；
［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１０）；
［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１１）；
［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１２）；
４−［２−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノール（１−１３）；
［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１４）；
４−［２−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）エチルベンゼンスルホンアミド（１−１５）；
Ｎ−３−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−β−アラニルアミド（１−１６）；
７−［４−（３−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）メチルフェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−７）；
７−｛４−［３−オキソ−３−（２−アミノフェニル）プロピルアミノ］メチルフェニル｝−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−８）；
５−（｛［４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３−７）；
３−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン（４−６）；
［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝メタン（４−７）；
（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］メタン（４−８）；
［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタン（４−９）；
（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］メタン（４−１０）；
（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］メタン（４−１１）；
３−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン（４−１２）；
３−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン（４−１３）；
３−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン（４−１４）；
３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン（４−１５）；
３−［（２−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン（４−１６）；
３−［（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン（４−１７）；
３−フェニル−２−［４−（｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−１８）；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（６−メチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］エタンスルホンアミド（４−１９）；
２−［４−（｛［３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２０）；
２−［４−（｛［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２１）；
２−［４−（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２２）；
４−（２−｛［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド（４−２３）；
２−｛４−［（｛２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］フェニル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２４）；
３−フェニル−２−［４−（｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２５）；
２−［４−（｛［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２６）；
３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２７）；
２−（４−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２８）；
２−［４−（｛［２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２９）；
３−フェニル−２−［４−（｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３０）；
２−［４−（｛［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３１）；
３−フェニル−２−［４−（｛［２−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３２）；
２−［４−（｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３３）；
３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３４）；
３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３４）；
（４−３５）；
２−［４−（｛［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３６）；
２−（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３７）；
２−（４−｛［（２−アニリノエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３８）；
３−フェニル−２−［４−（｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３９）；
２−［４−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４０）；
２−［４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４１）；
２−（４−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４２）；
Ｎ−（２−｛［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４−４３）；
２−［４−（｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４４）；
２−（４−｛［（３，５−ジメトキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４５）；
３−フェニル−２−［４−（｛［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４６）；
２−［４−（｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４７）；
２−［４−（｛［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４８）；
２−（４−｛［（４−モルホリン−４−イルベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４９）；
３−フェニル−２−［４−（｛［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５０）；
２−（４−｛［（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５１）；
３−フェニル−２−（４−｛［（２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５２）；
２−（４−｛［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５３）；
４−（｛［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（４−５４）；
２−［４−（｛［２−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５５）；
２−［４−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５６）；
２−［４−（｛［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５７）；
２−（４−｛［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５８）；
３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピラジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５９）；
３−フェニル−２−［４−（｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６０）；
２−（４−｛［（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６１）；
３−フェニル−２−｛４−［（｛１−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６２）；
３−フェニル−２−［４−（｛［２−（５−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６３）；
２−［４−（｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６４）；
３−フェニル−２−［４−（｛［２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６５）；
２−（４−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６６）；
２−［４−（｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６７）；
２−［４−（｛［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６８）；
２−［４−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６９）；
２−（４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７０）；
２−［４−（｛［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７１）；
２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７２）；
２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７３）；
２−［４−（｛［４−（メチルチオ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７４）；
２−［４−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７５）；
２−［４−（｛［４−（メチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７６）；
２−（４−｛［（３，４−ジヒドロキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７７）；
２−［４−（｛［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７８）；
２−（４−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７９）；
２−［４−（｛［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−８０）；
１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン，２−［４−［［［（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］−３−フェニル（４−８１）；
３−フェニル−２−｛４−［（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−８２）；
２−（４−｛［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−８３）；
２−（４−｛［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−８４）；
２−［４−（｛［４−（ジエチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−８５）；
３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン（４−８６）；
３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロパン（４−８７）；
２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］エタン（４−８８）；
３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロパン（４−８９）；
６−メチル−２−［４−（｛メチル［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−９０）；
２−［４−（｛メチル［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−９１）；
６−メチル−３−フェニル−２−［４−（｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−９２）；及び
３−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−３−オキソプロパン（５−６）；
又はこれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体。

本発明の化合物の更に特別のＴＦＡ塩には、下記のものが含まれる。

３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）−１−フェニルプロパン−１−オン（１−５）；
１−（２−アミノフェニル）−３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）プロパン−１−オン（１−６）；
Ｎ−１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−Ｎ−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（１−７）；
５−［２−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１−８）；
４−［３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１−９）；
［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１０）；
［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１１）；
［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１２）；
４−［２−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノール（１−１３）；
［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン（１−１４）；
７−［４−（３−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）メチルフェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−７）；
７−｛４−［３−オキソ−３−（２−アミノフェニル）プロピルアミノ］メチルフェニル｝−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−８）；
５−（｛［４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３−７）；
３−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン−１−アミニウムトリフルオロ酢酸塩（４−６）；
［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝メタン（４−７）；
（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］メタン（４−８）；
［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタン（４−９）；
（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］メタン（４−１０）；
（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］メタン（４−１１）；
３−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン（４−１２）；
３−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン（４−１３）；
３−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン（４−１４）；
３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン（４−１５）；
３−［（２−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン（４−１６）；
３−［（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン（４−１７）；
２−［４−（｛［３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２０）；
２−［４−（｛［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２１）；
２−［４−（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２２）；
４−（２−｛［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド（４−２３）；
２−｛４−［（｛２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］フェニル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２４）；
３−フェニル−２−［４−（｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２５）；
２−［４−（｛［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２６）；
３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２７）；
２−（４−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２８）；
２−［４−（｛［２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−２９）；
３−フェニル−２−［４−（｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３０）；
２−［４−（｛［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３１）；
３−フェニル−２−［４−（｛［２−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３２）；
２−［４−（｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３３）；
３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピラジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５９）；
３−フェニル−２−［４−（｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６０）；
２−（４−｛［（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６１）；
３−フェニル−２−｛４−［（｛１−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６２）；
３−フェニル−２−［４−（｛［２−（５−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６３）；
２−［４−（｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６４）；
３−フェニル−２−［４−（｛［２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６５）；
２−（４−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６６）；
２−［４−（｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６７）；
２−［４−（｛［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６８）；
２−［４−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６９）；
２−（４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７０）；
２−［４−（｛［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７１）；
２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７２）；
２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７３）；
２−［４−（｛［４−（メチルチオ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７４）；
２−［４−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７５）；
２−［４−（｛［４−（メチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７６）；
２−（４−｛［（３，４−ジヒドロキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７７）；
２−［４−（｛［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７８）；
２−（４−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−７９）；
２−［４−（｛［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−８０）；
１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン，２−［４−［［［（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］−３−フェニル（４−８１）；
３−フェニル−２−｛４−［（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−８２）；
２−（４−｛［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−８３）；
２−（４−｛［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−８４）；
２−［４−（｛［４−（ジエチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−８５）；
３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロパン（４−８７）；
２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］エタン（４−６２）（４−８８）；
３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロパン（４−６３）（４−８９）；
６−メチル−２−［４−（｛メチル［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−９０）；
２−［４−（｛メチル［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−９１）；
６−メチル−３−フェニル−２−［４−（｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−９２）；及び
３−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−３−オキソプロパン（５−６）；
又はこれらの立体異性体。

本発明の化合物の特別のＨＣｌ塩には、下記のものが含まれる。

３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３４）；
３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３５）；
２−［４−（｛［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３６）；
２−（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３７）；
２−（４−｛［（２−アニリノエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３８）；
３−フェニル−２−［４−（｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３９）；
２−［４−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４０）；
２−［４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４１）；
２−（４−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４２）；
Ｎ−（２−｛［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４−４３）；
２−［４−（｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４４）；
２−（４−｛［（３，５−ジメトキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４５）；
３−フェニル−２−［４−（｛［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４６）；
２−［４−（｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４７）；
２−［４−（｛［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４８）；
２−（４−｛［（４−モルホリン−４−イルベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−４９）；
３−フェニル−２−［４−（｛［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５０）；
２−（４−｛［（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５１）；
３−フェニル−２−（４−｛［（２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５２）；
２−（４−｛［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５３）；
４−（｛［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（４−５４）；
２−［４−（｛［２−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５５）；
２−［４−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５６）；
２−［４−（｛［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５７）；及び
２−（４−｛［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５８）；
又はこれらの立体異性体。

本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、ジョン・ ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９４年、第１１１９−１１９０頁に記載されているように）不斉中心、キラル軸及びキラル面を有していてよく、光学異性体を含む、全ての可能な異性体及びそれらの混合物と共に、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして生じてよく、全てのこのような立体異性体は、本発明内に含まれる。

更に、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、一方の互変異性構造のみが示された場合でも、両方の互変異性形が本発明の範囲によって包含されるべきであることが意図される。例えば、下記の化合物Ａのための全ての特許請求の範囲は、互変異性構造Ｂを含み、逆も同じであり、これらの混合物も同様であると理解される。ベンズイミダゾロニル部分の２種の互変異性形も、本発明の範囲内である。

テトラゾールは、１Ｈ／２Ｈ互変異性体の混合物として存在する。テトラゾール部分の互変異性形も、本発明の範囲内である。

（式中、Ｒ^１はオキソである）
は、下記の単位：

を有する化合物を包含することが理解される。

全ての変数（例えば、Ｒ^１及びＲ^ｚ’など）が、何れかの構成中で２回以上生じるとき、それぞれの場合でこの定義は、全ての他の場合ごとに独立である。また、置換基及び変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物になる場合にのみ許される。置換基から環系の中に引かれている線は、示された結合が置換可能な環原子の何れかに結合できることを表している。環系が多環式である場合、この結合は、多環式単位上の適切な原子の何れかに結合していることが意図される。

本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、当業者によって、化学的に安定であり、容易に入手可能な出発物質から当該技術分野で公知の技術により及び下記に示す方法により容易に合成することができる化合物を提供するよう選択できることが理解される。置換基自体が２個以上の基によって置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造になる限り、同じ炭素又は異なった炭素上に存在していてよいことが理解される。語句「１個以上の置換基によって場合により置換された」は、一つの実施態様に於いて「ゼロから４個の置換基」を意味し、他の実施態様に於いて「ゼロから３個の置換基」を意味する。

本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、特定された数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル」に於けるように、Ｃ_１−Ｃ_１０は、線状又は分枝状配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を含むように定義される。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル」には、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが含まれる。用語「シクロアルキル」は、特定された数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。

「アルコキシ」は、酸素ブリッジによって結合された、示された数の炭素原子の環式又は非環式アルキル基を表す。それで、「アルコキシ」には、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義が包含される。

炭素原子の数が特定されていない場合、用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の非芳香族炭化水素基を指す。一つの実施態様に於いて、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在していてよい。従って、「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分は、二重結合を含有していてよく、置換アルケニル基が示された場合、置換されていてよい。

用語「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の炭化水素基を指す。３個以下の炭素−炭素三重結合が存在していてよい。それで、「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが含まれる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分は、三重結合を含有していてよく、置換アルキニル基が示された場合、置換されていてよい。

或る例に於いて、置換基は、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリールのように、ゼロを含む炭素数の範囲で定義することができる。アリールがフェニルであるととられる場合、この定義には、フェニル自体並びに−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈなどが含まれるであろう。

本明細書で使用されるとき、「アリール」は、それぞれの環内で７個以下の原子の全ての安定な単環式又は二環式炭素環（但し、少なくとも１個の環は芳香族である）を意味することを意図する。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介していることが理解される。

本明細書で使用されるとき、用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、１から４個の、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を含有する、３から１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味することを意図し、二環式基を含む。従って、「ヘテロシクリル」には、前記のヘテロアリール並びにそれらのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体が含まれる。「ヘテロシクリル」の別の例には、下記のものに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１、４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル並びにこれらのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して又はヘテロ原子を介して起こり得る。

他の実施態様に於いて、ヘテロシクリルは、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルから選択される。

当業者によって認識されるように、本明細書で使用されるとき、「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むように意図される。

一つの実施態様に於いて、

は、

である。

他の実施態様に於いて、

は、

である。

一つの実施態様に於いて、Ｒ^１は、Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２、オキソ、ＣＨＯ及びヘテロシクリルから選択され、該ヘテロシクリルは、Ｒ^ｚ’から選択された１から３個の置換基によって場合により置換された

から選択される。

他の実施態様に於いて、Ｒ^１は、Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２から選択される。

別の実施態様に於いて、Ｒ^１は、Ｓ−ＣＨ_３から選択される。

更に別の実施態様に於いて、Ｒ^１は、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２から選択される。

一つの実施態様に於いて、Ｒ^２は、Ｈ及びＣＨ_３から選択される。

他の実施態様に於いて、Ｒ^２は、Ｈから選択される。

一つの実施態様に於いて、Ｒ^３は、フェニル、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル及び（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６から選択され、該フェニル及びヘテロシクリルは、Ｒ^ｚ’から選択された１から３個の置換基によって場合により置換されている。

他の実施態様に於いて、Ｒ^３がヘテロシクリルであるとき、該ヘテロシクリルは、Ｒ^ｚ’から選択された１から３個の置換基によって場合により置換された、

から選択される。

別の実施態様に於いて、Ｒ^３がヘテロシクリルであるとき、該ヘテロシクリルは、Ｒ^ｚ’から選択された１から３個の置換基によって場合により置換された、

から選択される。

一つの実施態様に於いて、Ｒ^６は、独立して、Ｈ、ＮＨ_２、フェニル及びヘテロシクリルから選択され、該フェニル及びヘテロシクリルは、Ｒ^ｚ’から選択された１から３個の置換基によって場合により置換されている。

別の実施態様に於いて、Ｒ^６がヘテロシクリルであるとき、該ヘテロシクリルは、Ｒ^ｚ’から選択された１から３個の置換基によって場合により置換された、

から選択される。

更に別の実施態様に於いて、Ｒ^６がヘテロシクリルであるとき、該ヘテロシクリルは、Ｒ^ｚ’から選択された１から３個の置換基によって場合により置換された、

から選択される。

他の実施態様に於いて、Ｒ^ｂはＨである。

他の実施態様に於いて、Ｒ^ｚは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、フェニル、ＯＨ、Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２及びオキソから選択される。

他の実施態様に於いて、Ｒ^ｚ’は、ＮＨ_２、ＮＯ_２、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２から選択される。

本発明の第四実施態様に於いて、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ａ−１：

［式中、

は、

であり、
ａは０又は１であり、ｂは０又は１であり、ｍは０、１又は２であり、ｎは０、１、２、３、４、５又は６であり、ｐは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｒ^１は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、１個以上の、Ｒ^６’から選択された置換基で置換されており、
Ｒ^２’は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、１個以上の、Ｒ^６’から選択された置換基で置換されており、
Ｒ^３’は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、１個以上の、Ｒ^６’から選択された置換基で置換されており、
Ｒ^４’は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、１個以上の、Ｒ^６’から選択された置換基で置換されており、
Ｒ^６’は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル又は（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、場合により、１個以上の、Ｒ^６ａから選択された置換基で置換されており、
Ｒ^６ａは、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｏ_ａ（Ｃ_１−Ｃ_３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、場合により、３個以下の、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択された置換基で置換されており、
Ｒ^７及びＲ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^ａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、場合により、１個以上の、Ｒ^６ａから選択された置換基で置換されており又はＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、それぞれの環内に５から７員を有し、窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式若しくは二環式複素環を形成し、該単環式若しくは二環式複素環は、場合により、１個以上の、Ｒ^６ａから選択された置換基で置換されており、
Ｒ^ａは、ＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、および
Ｒ^ｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａである］によって示される、
又はそれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。

本発明の第五実施態様に於いて、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式中、

が、

であり、全ての他の置換基及び変数が、第四実施態様に於いて定義された通りである、式Ａ−１によって示される、又はそれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。

本発明の第六実施態様に於いて、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ｂ−１：

（式中、ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ^２’は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルから選択され、
全ての他の置換基及び変数は、第五実施態様に於いて定義された通りである）
によって示される、又はそれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。

本発明の第七実施態様に於いて、Ａｋｔ活性の阻害剤は、
式中、Ｒ^２’が、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
全ての他の置換基及び変数が、第六実施態様に於いて定義された通りである、式Ｂ−１によって示される、又はそれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。

一つの実施態様に於いて、Ｒ^１は、独立して、Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ_ａ−Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）_２、オキソ、ＣＨＯ及びヘテロシクリルから選択され、該ヘテロシクリルが、Ｒ^６’から選択された１から３個の置換基によって場合により置換された、

から選択される。

他の実施態様に於いて、Ｒ^２’は、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される。

他の実施態様に於いて、Ｒ^６’は、ＮＨ_２、ＮＯ_２、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２から選択される。

式Ａの化合物の遊離形並びにこの医薬適合性の塩及び立体異性体が、本発明に含まれる。本明細書で例示される単離された特定の化合物の幾つかは、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形」は、非塩形にあるアミン化合物を指す。包含される医薬適合性の塩には、本明細書に記載された特定の化合物のために例示された、単離された塩が含まれるのみならず、式Ａの化合物の遊離形の全ての典型的な医薬適合性の塩が含まれる。記載された特定の塩化合物の遊離形は、当該技術分野で公知の技術を使用して単離することができる。例えば、遊離形は、塩を、適切な塩基希薄水溶液、例えば、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理することによって、再生させることができる。遊離形は、極性溶媒中の溶解度のような、ある種の物理的特性に於いて、それらのそれぞれの塩形とは幾らか異なっていてよいが、それ以外は、酸及び塩基塩は、本発明の目的のために、それらのそれぞれの遊離形と医薬的に等価である。

本発明の化合物の医薬適合性の塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する本発明の化合物から、一般的な化学的方法によって合成することができる。一般的に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーにより又は遊離塩基を化学量論的量若しくは過剰の所望の塩形成性無機若しくは有機酸と、適切な溶媒若しくは溶媒の種々の組合せ中で反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により生成される。

従って、本発明の化合物の医薬適合性の塩には、塩基性の本発明の化合物を無機又は有機酸と反応させることによって生成されるような、本発明の化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例えば、一般的な非毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されるもの並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などから製造される塩が含まれる。

本発明の化合物が酸性であるとき、適切な「医薬適合性の塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、医薬適合性の非毒性の塩基から製造された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。

前記の医薬適合性の塩及び他の典型的な医薬適合性の塩の製造は、Ｂｅｒｇら、「医薬的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、第６６巻、第１−１９頁によって更に完全に記載されている。

本発明の化合物は、生理学的条件下で、カルボキシル基のような、化合物中の脱プロトン化された酸性単位がアニオン性であり、次いでこの電子電荷が、第四級窒素原子のような、プロトン化された又はアルキル化された塩基性単位のカチオン性電荷に対して内部的にバランスされているので、潜在的に内部塩又は双性イオンであることが注目されるであろう。

有用性
本発明の化合物は、Ａｋｔの活性の阻害剤であり、従って、癌、特に、Ａｋｔの活性に於ける不規則性及びＡｋｔの下流細胞標的に関連する癌の治療に有用である。このような癌には、これらに限定されないが、卵巣癌、膵臓癌、乳癌及び前立腺癌並びに腫瘍サプレッサーＰＴＥＮが突然変異される癌（膠芽腫を含む）が含まれる（Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、（１９９２年）第８９巻、第９２６７−９２７１頁；Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、（１９９６年）第９３巻、第３６３６−３６４１頁；Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、（１９９５年）第６４巻、第２８０−２８５頁；Ｎａｋａｔａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９９年）第２７４巻、第２１５２８−２１５３２頁；Ｇｒａｆｆ、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、（２００２年）第６（１）巻、第１０３−１１３頁及びＹａｍａｄａ及びＡｒａｋｉ、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、（２００１年）第１１４巻、第２３７５−２３８２頁；Ｍｉｓｃｈｅｌ及びＣｌｏｕｇｈｅｓｙ、Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．、（２００３年）第１３（１）巻、第５２−６１頁）。

明細書中に記載される化合物、組成物及び方法は、固体腫瘍、例えば、皮膚癌、乳癌、脳癌、頚部癌、精巣癌などを含む癌の治療のために特に有用であると考えられる。更に特に、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療することができる癌には、これらに限定されないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小型細胞、未分化大型細胞、腺癌）、肺胞（肺胞細胞）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管性腺癌、インスリノーマ、グリカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝：肝腫瘍（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液様線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、脳脊髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、随芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頚部（頚部癌、前腫瘍頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘素性嚢胞腺癌、分類されない癌］、顆粒卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、卵巣精上皮腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピオ管（癌）；血液学：血液（骨髄球様白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、モルス異形成性母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；並びに副腎：神経芽細胞腫が含まれる。従って、本明細書に示されるとき、用語「癌細胞」には、上記同定した状態の何れか一つに障害されている細胞が含まれる。

Ａｋｔシグナリングは、血管形成に於ける複数の重要な工程を調節する。Ｓｈｉｏｊｉｍａ及びＷａｌｓｈ、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、（２００２年）第９０巻、第１２４３−１２５０頁。癌の治療に於ける血管形成阻害剤の有用性は、文献で公知である。例えば、Ｊ．Ｒａｋら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５５巻、第４５７５−４５８０頁、１９９５年及びＤｒｅｄｇｅら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（２００２年）第２（８）巻、第９５３−９６６頁参照。癌に於ける血管形成の役割は、多数の種類の癌及び組織に於いて示されている。乳癌（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ及びＡ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９５年、第１３巻、第７６５−７８２頁；Ｍ．Ｔｏｉら、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９４年、第８５巻、第１０４５−１０４９頁）；膀胱癌（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１９９４年、第７４巻、第７６２−７６６頁）；結腸癌（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１９９６年、第１２０（５）巻、第８７１−８７８頁）及び口腔腫瘍（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．、１９９４年、第１６８巻、第３７３−３８０頁）。他の癌には、進行した腫瘍、毛髪様細胞白血病、黒色腫、進行した頭及び頚、転移腎細胞、非ホジキンリンパ腫、転移乳房、乳腺癌、進行した黒色腫、膵、胃、膠芽腫、肺、卵巣、非小型細胞肺（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ）、前立腺、小型細胞肺、腎細胞癌、種々の固体腫瘍、多発性骨髄腫、転移前立腺、悪性神経膠腫、腎癌、リンパ腫、難治性転移疾患、難治性多発性骨髄腫、頚部癌、カポジ肉腫、再発性成形神経膠腫（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｇｌｉｏｍａ）並びに転移結腸癌が含まれる（Ｄｒｅｄｇｅら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（２００２年）第２（８）巻、第９５３−９６６頁）。従って、本件特許出願中に開示されたＡｋｔ阻害剤は、これらの血管形成関連癌の治療にも有用である。

血管新生を受けた腫瘍は、転移のための増加した潜在力を示す。実際に、血管形成は、腫瘍増殖及び転移のために必須である。（Ｓ．Ｐ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍら、Ｃａｎ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６１巻、第３２０６−３２１１頁（２００１年））。従って、本願中に開示されたＡｋｔ阻害剤は、また、腫瘍細胞転移を予防又は減少するのに有用である。

更に、本発明の範囲内には、血管形成が関与している疾患の治療又は予防方法であって、このような治療が必要である哺乳動物に、治療的に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が含まれる。眼新生血管疾患が、得られる組織損傷の多くが、眼中の血管の異常浸潤に起因し得る状態の例である（２０００年６月２日付で公開された国際特許出願公開第ＷＯ００／３０６５１号明細書参照）。望ましくない浸潤は、虚血性網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、未熟の網膜症、網膜静脈閉塞症などからもたらされるものにより又は変性疾患、例えば、年齢関連斑変性に於いて観察される脈絡膜血管新生により誘発され得る。従って、本発明の化合物の投与により血管の成長を阻害することによって、血管の浸潤が予防され、血管形成が関与する疾患、例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性などのような眼疾患が予防され、治療されるであろう。

更に、本発明の範囲内には、これらに限定されないが、眼疾患（例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、年齢関連斑変性）、アテローム硬化症、関節炎、乾癬、肥満及びアルツハイマー病を含む、血管形成が関与する非悪性疾患の治療又は予防方法が含まれる（Ｄｒｅｄｇｅら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（２００２年）第２（８）巻、第９５３−９６６頁）。他の実施態様に於いて、血管形成が関与する非悪性疾患、即ち、眼疾患（例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性）、アテローム硬化症、関節炎及び乾癬の治療又は予防方法が含まれる。

更に、本発明の範囲内には、過増殖異常症（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、例えば、再発狭窄症、炎症、自己免疫疾患及びアレルギー／喘息の治療方法が含まれる。

更に、高インスリン症の治療方法が、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、また、前記の疾患、特に癌の治療に有用である薬物の製造に於いて有用である。

本発明の一つの実施態様に於いて、本発明の化合物は、この阻害効能がＰＨドメインに依存性である選択的阻害剤である。この実施態様では、この化合物は、ＰＨドメインを欠如する切型のＡｋｔプロテインに対する、インビトロ阻害活性に於ける減少を示すか又はインビトロ阻害活性を示さない。

別の実施態様に於いて、本発明の化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｋｔ２の選択的阻害剤及びＡｋｔ１とＡｋｔ２との両方の選択的阻害剤の群から選択される。

他の実施態様に於いて、本発明の化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｋｔ２の選択的阻害剤、Ａｋｔ３の選択的阻害剤及び３種のＡｋｔアイソフォームのうちの２種の選択的阻害剤の群から選択される。

他の実施態様に於いて、本発明の化合物は、３種のＡｋｔアイソフォーム全ての選択的阻害剤であるが、ＰＨドメイン、ヒンジ領域又はＰＨドメインとヒンジ領域との両方を削除するように改変された、このようなＡｋｔアイソフォームの１種、２種又は全部に関する阻害剤ではない。

本発明は、更に、それが必要な哺乳動物に、医薬的に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、Ａｋｔ活性の阻害方法に向けられている。

本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物に、医薬組成物中で、単独で又は医薬適合性の担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、標準的医薬的慣行に従って投与することができる。この化合物は、経口的に又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び投与の局所経路を含む非経口的に投与することができる。

活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤として、経口使用のために適している剤形であってよい。経口使用のために意図される組成物は、医薬組成物の製造のために当該技術分野で公知の全ての方法に従って製造することができ、このような組成物には、医薬的にエレガントで口に合った製剤を提供するために、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択された１種以上の剤が含有されていてよい。錠剤には、錠剤の製造のために適している非毒性の医薬適合性の賦形剤との混合物で活性成分が含有されている。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴム並びに滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は被覆しなくてよく又はこれらを、薬物の嫌な味を隠すために若しくは胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長時間に亘って持続した作用を与えるために、公知の技術によって被覆することができる。例えば、水溶性味マスキング物質、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロース又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースを使用することができる。

経口使用のための配合は、また、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤又は活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール若しくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提示することができる。

水性懸濁剤には、水性懸濁剤の製造のために適した賦形剤との混合物中に活性物質が含有されている。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散又は湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えば、レシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアラート若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。この水性懸濁剤にはまた、１種以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の矯味・矯臭剤及び１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン又はアスパルテームが含有されていてよい。

油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツ油中に又は鉱物油、例えば液体パラフィン中に懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁剤には、濃化剤、例えば、ミツロウ、硬質パラフィン又はセチルアルコールが含有されていてよい。口に合った経口製剤を与えるために、上記のもののような甘味剤及び矯味・矯臭剤を添加することができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールを添加することによって保存することができる。

水を添加することによって水性懸濁剤を製造するために適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤との混合物中の活性成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、矯味・矯臭剤及び着色剤が存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存することができる。

本発明の医薬組成物は、水中油滴型エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油又は鉱物油、例えば、液体パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生じるホスファチド、例えば、ダイズレシチン並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート及び該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。エマルジョンにはまた、甘味剤、矯味・矯臭剤、保存剤及び酸化防止剤が含有されていてよい。

シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に配合することができる。このような配合物にはまた、粘滑薬、保存剤、矯味・矯臭剤及び着色剤並びに酸化防止剤が含有されていてよい。

医薬組成物は、滅菌注射可能水溶液の剤形であってもよい。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び生理食塩水がある。

滅菌注射可能製剤は、また、活性成分が油相中に溶解している滅菌注射可能水中油滴型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分を、最初に、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解させることができる。次いで、この油溶液を、水及びグリセロール混合物中に導入し、処理してマイクロエマルジョンを形成する。

この注射可能溶液又はマイクロエマルジョンは、局部大型丸剤注入によって患者の血流の中に導入することができる。また、溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明の化合物の一定循環濃度を維持するような方式で投与することが有利であろう。このような一定濃度を維持するために、連続式静脈内付与デバイスを利用することができる。このようなデバイスの例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。

この医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の滅菌注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前記したこれらの適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術により配合することができる。この滅菌注射可能製剤は、また、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能溶液又は懸濁液であってもよい。更に、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含むどのような穏和な固定油も使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸が注射可能製剤に於ける用途を見出す。

式Ａの化合物は、また、薬物の直腸投与用の坐剤の剤形で投与することができる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって製剤することができる。このような物質には、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。

局所使用のために、式Ａの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ジェリー剤、水剤又は懸濁剤などが使用される。（この適用の目的のために、局所適用には口内洗浄剤及び含そう剤が含まれるであろう。）

本発明のための化合物は、当業者によく知られている、適切な鼻腔内ビヒクル及び付与デバイスの局所使用による鼻腔内剤形で又は経皮皮膚パッチの剤形を使用する経皮経路により投与することができる。経皮付与システムの剤形で投与するために、用量投与は、勿論、用量処方を通して間欠的ではなくて連続的であろう。本発明の化合物は、基剤、例えば、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを使用する坐剤として付与することができる。

本発明に従った組成物をヒト被検者の中に投与するとき、１日用量は、通常、個々の患者の年齢、体重及び応答並びに患者の症状の酷度によって一般的に変化する用量で、処方する医師によって決定されるであろう。

一つの実施態様に於いて、Ａｋｔの阻害剤の適切な量が、癌の治療を受けている哺乳動物に投与される。投与は、１日当たり約０．１ｍｇ／体重ｋｇから約６０ｍｇ／体重ｋｇ又は１日当たり約０．５ｍｇ／体重ｋｇから約４０ｍｇ／体重ｋｇの阻害剤の量で行われる。本発明の組成物を含む他の治療用量には、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇのＡｋｔの阻害剤が含まれる。他の実施態様に於いて、この用量には、約１ｍｇから約１０００ｍｇのＡｋｔの阻害剤が含まれる。

本発明の化合物は、また、公知の治療薬及び抗癌薬と組み合わせると有用である。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌薬と組み合わせて有用である。現在開示された化合物と他の抗癌薬又は化学療法薬との組合せは、本発明の範囲内である。このような薬物の例は、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ及びＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（共編者）による「腫瘍学の癌原理及び実際（Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）」、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ発行に記載されている。当業者は、薬物及び含まれる癌の特別の特性に基づいて、どの薬物の組合せが有用であるかを認識できるであろう。このような抗癌薬には、下記のもの、即ち、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖薬、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管形成阻害剤、細胞増殖及びサバイバルシグナリングの阻害剤並びに細胞サイクルチェックポイントを妨害する薬物が含まれる。本発明の化合物は、放射線治療と共投与する場合に特に有用である。

一つの実施態様に於いて、本発明の化合物は、下記のもの、即ち、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、抗増殖薬、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管形成阻害剤を含む、公知の抗癌薬と組み合わせると有用である。

「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント（ｆｌｕｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれる。

「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）が含まれる。

「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、レチノイドの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。

「細胞毒性／細胞増殖抑制薬」は、主として細胞の機能を直接的に妨害することによって細胞死を起こす若しくは細胞増殖を阻害する又は細胞減数分裂を阻害する若しくは妨害する化合物を指し、これには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、介在物質、低酸素活性化性化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂進行に含まれるキナーゼの阻害剤、増殖因子及びサイトカインシグナルトランスダクション経路に含まれるキナーゼの阻害剤、代謝拮抗薬、生物学的応答変性剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血性増殖因子、モノクローナル抗体ターゲット化治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤並びにユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。

細胞毒性／細胞増殖抑制薬の例には、これらに限定されないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキザリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、イムプロスルファントシラート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン（ｉｒｏｆｕｌｖｅｎ）、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニジン、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトザントロン、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（国際特許出願公開第ＷＯ００／５００３２号明細書参照）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）及びｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＷｙｅｔｈのＣＣＩ−７７９）が含まれる。

低酸素活性化性化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。

プロテオソーム阻害剤の例には、これらに限定されないが、ラクタシスチン（Ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）及びＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））が含まれる。

微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、イセチオン酸ミボブリン（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４−４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号明細書及び同第６，２８８，２３７号明細書参照）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。一つの実施態様に於いて、エポチロンは、微小管阻害剤／微小管安定化剤に含まれない。

トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン（ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｅ）、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソグイノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン；及びジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。

有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開第ＷＯ０１／３０７６８号明細書及び第ＷＯ０１／９８２７８号明細書並びに出願係属中の米国特許出願第６０／３３８，７７９号（２００１年１２月６日出願）明細書、同第６０／３３８，３４４号（２００１年１２月６日出願）明細書、同第６０／３３８，３８３号（２００１年１２月６日出願）明細書、同第６０／３３８，３８０号（２００１年１２月６日出願）明細書、同第６０／３３８，３７９号（２００１年１２月６日出願）明細書及び同第６０／３４４，４５３号（２００１年１１月７日出願）明細書に記載されている。一つの実施態様に於いて、有糸分裂キネシンには、これらに限定されないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれる。

「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例には、これらに限定されないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８及びスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）が含まれる。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤に対する更なる参照は、下記の原稿、即ち、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４６（２４）巻、第５０９７−５１１６頁（２００３年）に記載されている。

「有糸分裂進行に関連するキナーゼの阻害剤」には、これらに限定されないが、オーロラキナーゼ（ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ）の阻害剤、ポロ（Ｐｏｌｏ）様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、バブ−１（ｂｕｂ−１）の阻害剤及びバブ−Ｒ１の阻害剤が含まれる。

「抗増殖薬」には、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１並びに代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン・オクホスファート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、デシタビン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルロウラシル（５−ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン及びトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）が含まれる。

モノクローナル抗体標的化治療薬の例には、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性薬又は放射性同位体を有するこれらの治療薬が含まれる。

「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用することができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ロバスタチン（メバコール（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号明細書、同第４，２９４，９２６号明細書及び同第４，３１９，０３９号明細書参照）、シムバスタチン（ゾコール（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号明細書、同第４，８２０，８５０号明細書及び同第４，９１６，２３９号明細書参照）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号明細書、同第４，５３７，８５９号明細書、同第４，４１０，６２９号明細書、同第５，０３０，４４７号明細書及び同第５，１８０，５８９号明細書参照）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号明細書、同第４，９１１，１６５号明細書、同第４，９２９，４３７号明細書、同第５，１８９，１６４号明細書、同第５，１１８，８５３号明細書、同第５，２９０，９４６号明細書及び同第５，３５６，８９６号明細書参照）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号明細書、同第４，６８１，８９３号明細書、同第５，４８９，６９１号明細書及び同第５，３４２，９５２号明細書参照）並びにセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）としても知られている；米国特許第５，１７７，０８０号明細書参照）が含まれる。本発明の方法で使用することができるこれらの及び追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「コレステロール低下薬（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ）」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、第８５−８９頁（１９９６年２月５日）の第８７頁並びに米国特許第４，７８２，０８４号明細書及び同第４，８８５，３１４号明細書に記載されている。本明細書で使用されるとき、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の、全ての医薬適合性のラクトン及び開環酸形（即ち、この場合、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）並びに塩及びエステル形が含まれ、それで、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン形の使用は、本発明の範囲に含まれる。

「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含む、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素の何れか１種又は何れかの組合せを阻害する化合物を指す。

プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、下記の刊行物及び特許に記載されている。国際特許出願公開第ＷＯ９６／３０３４３号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９７／１８８１３号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９７／２１７０１号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９７／２３４７８号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９７／３８６６５号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９８／２８９８０号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９８／２９１１９号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９５／３２９８７号明細書、米国特許第５，４２０，２４５号明細書、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許出願公開第０６１８２２１号明細書、欧州特許出願公開第０６７５１１２号、欧州特許出願公開第０６０４１８１号、欧州特許出願公開第０６９６５９３号、国際特許出願公開第ＷＯ９４／１９３５７号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９５／０８５４２号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９５／１１９１７号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９５／１２６１２号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９５／１２５７２号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９５／１０５１４号明細書、米国特許第５，６６１，１５２号、国際特許出願公開第ＷＯ９５／１０５１５号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９５／１０５１６号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９５／２４６１２号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９５／３４５３５号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９５／２５０８６号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／０５５２９号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／０６１３８号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／０６１９３号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／１６４４３号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／２１７０１号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／２１４５６号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／２２２７８号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／２４６１１号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／２４６１２号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／０５１６８号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／０５１６９号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／００７３６号明細書、米国特許第５，５７１，７９２号、国際特許出願公開第ＷＯ９６／１７８６１号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／３３１５９号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／３４８５０号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／３４８５１号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／３００１７号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／３００１８号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／３０３６２号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／３０３６３号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／３１１１１号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／３１４７７号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／３１４７８号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９６／３１５０１号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９７／００２５２号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９７／０３０４７号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９７／０３０５０号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９７／０４７８５号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９７／０２９２０号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９７／１７０７０号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９７／２３４７８号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９７／２６２４６号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９７／３００５３号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９７／４４３５０号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９８／０２４３６号明細書及び米国特許第５，５３２，３５９号、血管形成へのプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例について、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、第３５巻、第９号、第１３９４−１４０１頁（１９９９年）参照。

「血管形成阻害剤」は、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害剤の例には、これらに限定されないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来又は血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）のような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む）（ＰＮＡＳ、第８９巻、第７３８４頁（１９９２年）；ＪＮＣＩ、第６９巻、第４７５頁（１９８２年）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏ１．、第１０８巻、第５７３頁（１９９０年）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、第２３８巻、第６８頁（１９９４年）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３７２巻、第８３頁（１９９５年）；Ｃｌｉｎ、Ｏｒｔｈｏｐ．、第３１３巻、第７６頁（１９９５年）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、第１６巻、第１０７頁（１９９６年）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第７５巻、第１０５頁（１９９７年）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第５７巻、第１６２５頁（１９９７年）；Ｃｅｌｌ、第９３巻、第７０５頁（１９９８年）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、第２巻、第７１５頁（１９９８年）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７４巻、第９１１６頁（１９９９年））、ステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄ）、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コムブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４、スクワラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマジルオール、サリドマイド、アンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、第１０５巻、第１４１−１４５頁（１９８５年）参照）並びにＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１７巻、第９６３−９６８頁（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ、第３６２巻、第８４１−８４４頁（１９９３年）；国際特許出願公開第ＷＯ００／４４７７７号明細書及び国際特許出願公開第ＷＯ００／６１１８６号明細書参照）が含まれる。

血管形成を調節又は阻害し、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の治療薬には、凝集及びフィブリン溶解系を変調又は阻害する薬物が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．、第３８巻、第６７９−６９２頁（２０００年）に於けるレビュー参照）。凝集及びフィブリン溶解経路を調節又は阻害するこのような薬物の例には、これらに限定されないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．、第８０巻、第１０−２３頁（１９９８年）参照）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化性フィブリン溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られている）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．、第１０１巻、第３２９−３５４頁（２００１年）参照）が含まれる。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願第６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日出願）明細書及び米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）明細書に記載されている。

「細胞サイクルチェックポイントを妨害する薬物」は、細胞サイクルチェックポイントシグナルを形質導入し、それによって癌細胞をＤＮＡ損傷薬に対して増感化する、プロテインキナーゼを阻害する化合物を指す。このような薬物には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、７−ヒドロキシスタウロスポリン（７−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））及びＢＭＳ−３８７０３２によって特に例示される。

「細胞増殖及びサバイバルシグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体の下流のシグナルトランスダクションカスケードを阻害する化合物を指す。このような薬物には、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（これらに限定されないが、国際特許出願公開第ＷＯ０２／０８３０６４号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ０２／０８３１３９号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ０２／０８３１４０号明細書及び国際特許出願公開第ＷＯ０２／０８３１３８号明細書に記載されているようなＡｋｔの阻害剤を含む）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９）及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）が含まれる。

前記のように、ＮＳＡＩＤとの組合せは、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けられている。本明細書の目的のために、ＮＳＡＩＤは、それが、細胞又はミクロソームアッセイによって測定したとき、１μＭ以下のＣＯＸ−２阻害に関するＩＣ_５０を有するならば強力である。

本発明は、また、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組合せを包含する。本明細書の目的のために、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイによって評価した、ＣＯＸ−２についてのＩＣ_５０割るＣＯＸ−１についてのＩＣ_５０の比によって測定したとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１を超えてＣＯＸ−２を阻害するための特異性を有するものとして定義される。このような化合物には、これらに限定されないが、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０、国際特許出願公開第９４／１５９３２号、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号及び米国特許第５，９３２，５９８号（これらの全ては、参照してここに組み込まれる）に開示されたものが含まれる。

本発明の治療方法に特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン又はこれらの医薬適合性の塩である。

ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、従って本発明に有用である化合物には、これらに限定されないが、下記のもの、即ち、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ）（登録商標）及びセレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）（登録商標）又はこれらの医薬適合性の塩が含まれる。

血管形成阻害剤の他の例には、これらに限定されないが、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバマート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、コムブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸（ｓｕｌｆａｔｅｄ ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれる。

前記のように使用するとき、「インテグリンブロッカー」は、α_ｖβ_３インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を、選択的に拮抗、阻害又は妨害する化合物；α_ｖβ_５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を、選択的に拮抗、阻害又は妨害する化合物；α_ｖβ_３インテグリンとα_ｖβ_５インテグリンとの両方に対する生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害又は妨害する化合物；及び毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリン（群）の活性を拮抗、阻害又は妨害する化合物を指す。この用語はまた、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１及びα_６β_４インテグリンの拮抗薬も指す。この用語はまた、α_ｖβ_３、α_ｖβ_５、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１及びα_６β_４インテグリンの何れかの組合せの拮抗薬も指す。

チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの特別の例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニシュタイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。

抗癌剤化合物以外の化合物との組合せも、本発明の方法に包含される。例えば、本願に於いて特許請求された化合物とＰＰＡＲ−γ（即ち、ＰＰＡＲ−ガンマ）作用薬及びＰＰＡＲ−δ（即ち、ＰＰＡＲ−デルタ）作用薬との組合せが、ある種の悪性疾患の治療で有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核内ペルオキシソーム増殖薬応答性受容体γ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現及び血管形成内のこの含有は、文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８年、第３１巻、第９０９−９１３頁；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第２７４巻、第９１１６−９１２１頁；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、２０００年、第４１巻、第２３０９−２３１７頁）。より最近では、ＰＰＡＲ−γ作用薬が、インビトロでＶＥＧＦに対する血管形成性応答を阻害すること、即ち、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）がマウスに於ける網膜血管新生の進展を阻害することが示された。（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１年、第１１９巻、第７０９−７１７頁）。ＰＰＡＲ−γ作用薬及びＰＰＡＲ−γ／α作用薬の例には、これらに限定されないが、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ジェムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５、７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号明細書に開示されている）及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号明細書及び同第６０／２４４，６９７号明細書に開示されている）が含まれる。

本発明の他の実施態様は、癌の治療のための遺伝子治療と組み合わせて、本明細書に開示された化合物を使用することである。癌を治療するための遺伝子的戦略の概説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、第６１巻、第７８５−７８９頁、１９９７年）及びＫｕｆｅら（癌薬物（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第５版、第８７６−８８９頁、ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、２０００年）を参照されたい。遺伝子治療は、あらゆる腫瘍抑制遺伝子をデリバリーするために使用することができる。このような遺伝子の例には、これらに限定されないが、組換えウイルス仲介遺伝子転移によってデリバリーできるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号明細書参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（「ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬のアデノウイルス仲介デリバリーは、マウスに於ける血管形成依存性腫瘍増殖及び播種を抑制する（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ）」、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年８月、第５（８）巻、第１１０５−１３頁）及びインターフェロン・ガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０００年、第１６４巻、第２１７−２２２頁）が含まれる。

本発明の化合物は、また、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に運搬体型タンパク質の高レベル発現に関連するＭＤＲの阻害剤と組み合わせて投与することができる。このようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））のような、ｐ−グリコプロテイン（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が含まれる。

本発明の化合物は、単独で又は放射線治療と共に、本発明化合物の使用からもたらされ得る、急性、遅延、後期及び前触れ嘔吐を含む、吐き気又は嘔吐を治療するための制吐薬と組合せて使用することができる。嘔吐の予防又は治療のために、本発明の化合物は、他の制吐薬、特に、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）、ＧＡＢＡＢ受容体拮抗薬、例えばバクロフェン、コルチコステロイド、例えばデカドロン（デキサメタゾン）、ケナローグ、アーリストコルト、ナサリド、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）又は米国特許第２，７８９，１１８号明細書、同第２，９９０，４０１号明細書、同第３，０４８，５８１号明細書、同第３，１２６，３７５号明細書、同第３，９２９，７６８号明細書、同第３，９９６，３５９号明細書、同第３，９２８，３２６号明細書及び同第３，７４９，７１２号明細書に開示されているような他のもの、抗ドーパミン作用薬、例えばフェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールと結び付けて使用することができる。他の実施態様に於いて、本発明の化合物の投与の際にもたらされる嘔吐の治療又は予防のために、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬及びコルチコステロイドから選択された制吐薬との連結的治療が開示される。

本発明の化合物と組合せて使用するニューロキニン−１受容体拮抗薬は、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許出願公開第ＥＰ０３６０３９０号、同第０３９４９８９号、同第０４２８４３４号、同第０４２９３６６号、同第０４３０７７１号、同第０４３６３３４号、同第０４４３１３２号、同第０４８２５３９号、同第０４９８０６９号、同第０４９９３１３号、同第０５１２９０１号、同第０５１２９０２号、同第０５１４２７３号、同第０５１４２７４号、同第０５１４２７５号、同第０５１４２７６号、同第０５１５６８１号、同第０５１７５８９号、同第０５２０５５５号、同第０５２２８０８号、同第０５２８４９５号、同第０５３２４５６号、同第０５３３２８０号、同第０５３６８１７号、同第０５４５４７８号、同第０５５８１５６号、同第０５７７３９４号、同第０５８５９１３号、同第０５９０１５２号、同第０５９９５３８号、同第０６１０７９３号、同第０６３４４０２号、同第０６８６６２９号、同第０６９３４８９号、同第０６９４５３５号、同第０６９９６５５号、同第０６９９６７４号、同第０７０７００６号、同第０７０８１０１号、同第０７０９３７５号、同第０７０９３７６号、同第０７１４８９１号、同第０７２３９５９号、同第０７３３６３２号及び同第０７７６８９３号、ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ９０／０５５２５号明細書、同第９０／０５７２９号、同第９１／０９８４４号、同第９１／１８８９９号、同第９２／０１６８８号、同第９２／０６０７９号、同第９２／１２１５１号、同第９２／１５５８５号、同第９２／１７４４９号、同第９２／２０６６１号、同第９２／２０６７６号、同第９２／２１６７７号、同第９２／２２５６９号、同第９３／００３３０号、同第９３／００３３１号、同第９３／０１１５９号、同第９３／０１１６５号、同第９３／０１１６９号、同第９３／０１１７０号、同第９３／０６０９９号、同第９３／０９１１６号、同第９３／１００７３号、同第９３／１４０８４号、同第９３／１４１１３号、同第９３／１８０２３号、同第９３／１９０６４号、同第９３／２１１５５号、同第９３／２１１８１号、同第９３／２３３８０号、同第９３／２４４６５号、同第９４／００４４０号、同第９４／０１４０２号、同第９４／０２４６１号、同第９４／０２５９５号、同第９４／０３４２９号、同第９４／０３４４５号、同第９４／０４４９４号、同第９４／０４４９６号、同第９４／０５６２５号、同第９４／０７８４３号、同第９４／０８９９７号、同第９４／１０１６５号、同第９４／１０１６７号、同第９４／１０１６８号、同第９４／１０１７０号、同第９４／１１３６８号、同第９４／１３６３９号、同第９４／１３６６３号、同第９４／１４７６７号、同第９４／１５９０３号、同第９４／１９３２０号、同第９４／１９３２３号、同第９４／２０５００号、同第９４／２６７３５号、同第９４／２６７４０号、同第９４／２９３０９号、同第９５／０２５９５号、同第９５／０４０４０号、同第９５／０４０４２号、同第９５／０６６４５号、同第９５／０７８８６号、同第９５／０７９０８号、同第９５／０８５４９号、同第９５／１１８８０号、同第９５／１４０１７号、同第９５／１５３１１号、同第９５／１６６７９号、同第９５／１７３８２号、同第９５／１８１２４号、同第９５／１８１２９号、同第９５／１９３４４号、同第９５／２０５７５号、同第９５／２１８１９号、同第９５／２２５２５号、同第９５／２３７９８号、同第９５／２６３３８号、同第９５／２８４１８号、同第９５／３０６７４号、同第９５／３０６８７号、同第９５／３３７４４号、同第９６／０５１８１号、同第９６／０５１９３号、同第９６／０５２０３号、同第９６／０６０９４号、同第９６／０７６４９号、同第９６／１０５６２号、同第９６／１６９３９号、同第９６／１８６４３号、同第９６／２０１９７号、同第９６／２１６６１号、同第９６／２９３０４号、同第９６／２９３１７号、同第９６／２９３２６号、同第９６／２９３２８号、同第９６／３１２１４号、同第９６／３２３８５号、同第９６／３７４８９号、同第９７／０１５５３号、同第９７／０１５５４号、同第９７／０３０６６号、同第９７／０８１４４号、同第９７／１４６７１号、同第９７／１７３６２号、同第９７／１８２０６号、同第９７／１９０８４号、同第９７／１９９４２及び９７／２１７０２；及び英国特許第２２６６５２９号、同第２２６８９３１号、同第２２６９１７０号、同第２２６９５９０号、同第２２７１７７４号、同第２２９２１４４号、同第２２９３１６８号、同第２２９３１６９号及び同第２３０２６８９号に完全に記載されている。このような化合物の製造は、上記の特許及び刊行物（本明細書中に参考として援用されている）に十分に記載されている。

一つの実施態様に於いて、本発明の化合物と組合せて使用するためのニューロキニン−１受容体拮抗薬は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン又はこの医薬適合性の塩（これは、米国特許第５，７１９，１４７号明細書に記載されている）から選択される。

本発明の化合物は、また、貧血の治療に有用である薬物と共に投与することができる。このような貧血治療薬は、例えば、持続性赤血球形成受容体活性薬（例えば、エポエチンアルファ）である。

本発明の化合物は、また、好中球減少症の治療で有用である薬物と共に投与することができる。このような好中球減少症治療薬は、例えば、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムが含まれる。

本発明の化合物は、また、免疫増強剤、例えば、レバミソール、イソプリノシン（ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ）及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）と共に投与することができる。

従って、本発明の範囲は、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖薬、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ＰＰＡＲ−δ作用薬、固有の多剤耐性の阻害剤、制吐薬、貧血の治療で有用な薬物、好中球減少症の治療で有用な薬物、免疫増強薬、細胞増殖及びサバイバルシグナリングの阻害剤及び細胞サイクルチェックポイントを妨害する薬物から選択された第二化合物と組み合わせて、本願の特許請求の範囲に記載した化合物を使用することを包含する。

本発明の化合物を参照して、用語「投与」及びこの変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療が必要な動物の体内に導入することを意味する。本発明の化合物又はこのプロドラッグが、１種以上の他の活性剤（例えば、細胞毒性剤など）との組合せで提供されるとき、「投与」及びこの変形は、それぞれ、この化合物又はこのプロドラッグと他の薬物との同時及び逐次導入を含むように理解される。

本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定量の特定成分を含有する製品並びに特定量の特定成分の組合せから、直接的に又は間接的に得られるあらゆる製品を包含することを意図する。

本明細書で使用されるとき、用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって探求される、組織、システム、動物又はヒト内で、生物学的又は医学的応答を引き出す、活性化合物又は薬物の量を意味する。

用語、「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌状態で苦しんでいる哺乳動物への投与を指し、癌細胞を殺すことにより癌状態を軽減する効果を指すが、また、癌の増殖及び／又は転移の阻害を生じる効果を指す。

一つの実施態様に於いて、第二化合物として使用すべき血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コムブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマジルオール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一つの実施態様に於いて、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。

また、特許請求の範囲の範囲内には、治療的有効量の式Ａの化合物を、放射線治療と組み合わせて並びに／又はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性細胞増殖抑制薬、抗増殖薬、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ＰＰＡＲ−δ作用薬、固有の多剤耐性の阻害剤、制吐薬、貧血の治療で有用な薬物、好中球減少症の治療で有用な薬物、免疫増強薬、細胞増殖及びサバイバルシグナリングの阻害剤及び細胞サイクルチェックポイントを妨害する薬物から選択された第二化合物と組み合わせて投与することを含む、癌の治療方法が含まれる。

本発明の更に他の実施態様は、治療的有効量の式Ａの化合物を、パクリタクセル又はトラツズマブと組み合わせて投与することを含む、癌の治療方法である。

本発明は、更に、治療的有効量の式Ａの化合物を、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて投与することを含む、癌の治療又は予防方法を包含する。

本発明には、また、治療的有効量の式Ａの化合物並びにエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖薬、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ＰＰＡＲ−δ作用薬、細胞増殖及びサバイバルシグナリングの阻害剤及び細胞サイクルチェックポイントを妨害する薬物から選択された第二化合物を含む、癌の治療又は予防のために有用である医薬組成物が含まれる。

明示された全ての特許、刊行物及び出願係属中の特許出願が、本明細書中に参考として援用されている。

化学に関する説明及び下記の実施例で使用した略語は、下記の通りである。ＡＥＢＳＦ（ｐ−アミノエチルベンゼンスルホニルフルオリド）；ＢＳＡ（牛血清アルブミン）；ＣｕＩ（ヨウ化銅）；ＣｕＳＯ_４（硫酸銅）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＴＴ（ジチオトレイトール）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析計）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＮａＨＣＯ_３（重炭酸ナトリウム）；Ｎａ_２ＳＯ_４（硫酸ナトリウム）；ＮＨ_４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンアミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）；ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）；ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）及びＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）。

本発明の化合物は、文献から公知か又は実験的手順で例示されている他の標準的操作に加えて、下記の反応スキームに於いて示されているような反応を使用することによって製造することができる。従って、下記の代表的反応スキームは、列挙された化合物又は例示目的のために使用されるあらゆる特別の置換基によって限定されない。反応スキームに示されるような置換基番号付けは、特許請求の範囲で使用されたものに必ずしも関連付けられず、しばしば、明瞭にするために、単一の置換基が化合物に結合しているように示され、この場合、前記の式Ａの定義の下で複数個の置換基が許容される。

本発明化合物を生産するために使用された反応は、文献から公知か又は実験的手順で例示されているような、エステル加水分解、保護基の開裂などのような他の標準的操作に加えて、反応スキームＩからＶに示されているような反応を使用することによって行われる。

反応スキームの概要
反応スキームＩは、本発明の化合物を合成するための例示である。適切に置換されたケトンによる、適切に置換されたアリール又はヘテロアリールアミノアルデヒドのフリードレンダー縮合環化により、式Ｖ−１の中間体が得られる。カルボン酸官能基のアルデヒド官能基への転化によって中間体Ｖ−２が得られ、これは当業者に周知の方法によって遂行される。適切に置換されたアミンによる還元的アルキル化によって、式Ｖ−３の化合物が得られる。この反応スキームに示されるとき、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは、炭素原子又は窒素原子であってよい。

反応スキームＩＩは、適切に置換されたヒドロキシメチルピリミジンＩ−１で出発する、本発明の化合物の製造を例示する。この物質を、酸化マンガン（ＩＶ）で酸化して、対応するアルデヒドＩ−２を得ることができる。中間体Ｉ−２をフェニル酢酸メチルと反応させ、次いでオキシ塩化リンで処理して、クロロピリドピリミジンＩ−３を製造する。Ｉ−３を、４−ホルミルフェニルボロン酸による標準的スズキカップリングに付して、Ｉ−４を得る。次いで、この物質を、並行的に、アミン（反応スキームＩに例示したようなＨＮＲ’Ｒ”及び表１に於ける化合物）の異種アレイ（ｄｉｖｅｒｓｅ ａｒｒａｙ）で、還元的アミノ化して、Ｉ−５を得ることができる。

反応スキームＩＩＩは、反応スキームＩに従って製造したヒドロキシピリドピリミジンＩＩ−１で出発する、本発明の化合物の合成を例示する。ＩＩ−１をメチルスルホキシドＩＩ−２に酸化し、次いでこれをシアン化ナトリウムで置換して、ＩＩ−３を得る。ヒドロキシピリドピリミジンＩＩ−３を、オキシ塩化リンで処理することによりクロロピリドピリミジンＩＩ−４に転化させる。ＩＩ−４を、４−ホルミルフェニルボロン酸による標準的スズキカップリングに付して、ＩＩ−５を得る。ニトリルＩＩ−５を、尿素−過酸化物酸化により、カルボキサミドＩＩ−６に転換させる。次いで、ＩＩ−６を、アミンの異種アレイで還元的アミノ化して、ＩＩ−７を得ることができる。

反応スキームＩＶは、酸ＩＩＩ−１で出発する、本発明の化合物の製造を例示する。この物質をアミドＩＩＩ−２に転化させ、続いて還元して、アルデヒドＩＩＩ−３を得る。次いで、ＩＩＩ−３を、フェニルアセトアミドとのパラジウム触媒作用反応に付して、ヒドロキシナフチリジンＩＩＩ−４を製造する。オキシ塩化リンでの処理によって、クロロナフチリジンＩＩＩ−５を得る。塩化物ＩＩＩ−５を、４−ホルミルフェニルボロン酸による標準的スズキカップリングに付して、ＩＩＩ−６を得る。次いで、この物質を、アミンの異種アレイで還元的アミノ化して、ＩＩＩ−７を得ることができる。

反応スキームＶは、１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン化合物の製造を例示する。アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドの存在下での、Ｎ−Ｂｏｃ保護された２−クロロ−４−アミノ−ニコチンアルデヒドと（置換フェニル）ベンジルケトン（Ｖ−１）との最初の縮合に於いて、アルコキシド基によって５位で置換された１，６−ナフチリジン（Ｖ−２）が直接的に得られる。酸触媒作用加水分解によって、１，６−ナフチリジンは、必須の１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンアルデヒド官能基（Ｖ−３）に容易に転化され、この物質を、アミンの異種アレイで還元的アミノ化して、１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン化合物（Ｖ−６）を得ることができる。

（実施例）

示した実施例は、本発明の更なる理解を助けることを意図する。使用した特別の材料、種及び条件は、本発明の更なる例示であることを意図し、本発明の妥当な範囲の限定ではない。下記の表に示した化合物を合成する際に使用した試薬は、市販されているか又は当業者によって容易に製造される。

３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）−１−フェニルプロパン−１−オン（１−５）
４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルブアルデヒド（１−２）
ＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）中の４−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（１−１；１．０ｇ、５．８４ミリモル）の溶液に、ＭｎＯ_２（２．５ｇ、２９．２ミリモル、５当量）を添加した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨＣｌ_３で洗浄した。一緒にした濾液を濃縮して、標題化合物（１−２）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ブロード，１Ｈ），５．７４（ブロード，１Ｈ），２．５５（３，３Ｈ）。

７−クロロ−２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１−３）
−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のフェニル酢酸メチル（０．９４５ｇ、６．２９ミリモル）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（１Ｍ、６．６ｍＬ）を添加し、１時間攪拌した。４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルブアルデヒド（１−２；０．５０７ｇ、３．０ミリモル）を添加した。この混合物を攪拌し、室温にまで加温した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過し及び濃縮した。残渣をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中に溶解させ、オキシ塩化リン（４．６、３０ミリモル）を添加した。この混合物を、還流まで一晩加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過し及び濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１−３）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２８８．７、実測値：２８８．２。

４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（１−４）
ジオキサン（５ｍＬ）中の、７−クロロ−２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１−３；０．１００ｇ、０．３４７ミリモル）、４−ホルミルフェニルボロン酸（０．１３ｇ、０．８７ミリモル）、炭酸セシウム（０．３４ｇ、１．０４ミリモル）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０１８ｇ、０．０３５ミリモル）の混合物を、還流まで一晩加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過し及び濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１−４）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３５８．４、実測値：３５８．２。

３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）−１−フェニルプロパン−１−オン（１−５）
４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（１−４）（０．０３０ｇ、０．０８４ミリモル）、３−オキソ−３−フェニルプロパン−１−アミニウムクロリド（０．０１９ｇ、０．１０１ミリモル）及びＴＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．１０１ミリモル）の混合物を、ＤＭＦ中の５％ＡｃＯＨ中で１時間攪拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０２７ｇ、０．１２６ミリモル）を添加し、反応物を２時間攪拌した。この反応物を、３Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、３× ｗ／ ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し及び濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（５％ＣＨ_３ＣＮ：９５％Ｈ_２Ｏ：０．０１％ＴＦＡ→９５％ＣＨ_３ＣＮ：５％Ｈ_２Ｏ：０．０１％ＴＦＡ）により精製して、標題化合物（１−５）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６ＤＭＳＯ）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｓ，２Ｈ），８．６４（２，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），３．３６−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：４９１．１９００、実測値：４９１．１９２８。

下記の化合物を同様の方式で製造した。

７−［４−（３−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）メチルフェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−７）
２−（メチルスルホニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（２−２）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（２−１；１．０ｇ、３．７１ミリモル）の溶液に、タングステン酸ナトリウム（０．１０９ｇ、０．３７ミリモル）及び３０％Ｈ_２Ｏ_２（４ｍＬ）を添加した。この混合物を１０時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を次の工程で使用した。

７−ヒドロキシ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２−３）
上記の工程で得られた残渣を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＣＮ（０．４００ｇ）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過し及び濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２−３）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２４９．３、実測値：２４９．２。

７−クロロ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２−４）
ＣＨ_３ＣＮ及びＰＯＣｌ_３（２ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２−３；０．３００ｇ、１．２１ミリモル）の溶液を、１００℃に４時間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣を、０℃の飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にした。ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、一緒にした有機層を乾燥し、濾過し及び濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２−４）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２６７．７、実測値：２６７．２。

７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２−５）
無水ジオキサン（８ｍＬ）中の、７−クロロ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２−４）（０．３５０ｇ、１．３１ミリモル）、４−ホルミルフェニルボロン酸（０．４９２ｇ、３．２８ミリモル）、炭酸セシウム（１．２８ｇ、３．９４ミリモル）及びＰｄ（ＰｔＢｕ_３）_２（０．０６７ｇ、０．１３１ミリモル）の混合物を、脱気し（３×真空ポンプ／Ｎ_２で再充填）、９５℃に１８時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３×抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８３Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，計算値：３３７．０、実測値：３３７．０。

７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−６）
２：１ ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ）中の７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２−５）（０．１００ｇ、０．２９７ミリモル）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１６ｍｇ）及び尿素過酸化物（０．１１２ｇ、１．１９ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、それが濃縮されたとき、１：１ Ｈ_２Ｏ：Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３×抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し及び濃縮した。この粗製物質を次の工程で直接使用した。ＬＲＭＳ、計算値：３５５．０、実測値：３５５．０。

７−［４−（３−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）メチルフェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−７）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５％ＣＨ_３ＣＯＯＨ中の、７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２−６）（０．０３３ｇ、０．０９３ミリモル）、３−オキソ−３−フェニルプロパン−１−アミニウムクロリド（０．０３１ｇ、０．１６８ミリモル）及びＴＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１６８ミリモル）の混合物を４時間攪拌し、この時点でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．０３９ｇ、０．１８６ミリモル）を添加した。この混合物を更に３０分間攪拌した。２滴の水を添加し、この物質を逆相ＨＰＬＣによって精製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｓ，２Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３−７．３１（ｍ，６Ｈ），４．３１−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３６−３．２６（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，計算値：４８８．１；実測値４８８．１。

下記の化合物を同様の方式で製造した。

５−（｛［４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３−７）
３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（３−２）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の３−ブロモピリジン−２−カルボン酸（３−１；２５０ｍｇ、１．２４ミリモル）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．２１ｍＬ、３．７２ミリモル）を次いでクロロギ酸イソブチル（０．１９ｍＬ、１．４９ミリモル）を０℃で添加した。３０分間後に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８１ｍｇ、１．８６ミリモル）を添加した。１５分間後に、この混合物を室温にまで加温した。１８時間後に、この混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し及び濃縮した。フラッシュカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物（３−２）を透明油として得た。^１Ｈ−ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。

３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−オール（３−４）
（ａ）乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（３−２；２１９ｍｇ、０．８９ミリモル）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９４ｍＬ、０．９４ミリモル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ溶液）を、−７８℃でゆっくり添加した。３時間後に、この混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、激しく攪拌した。４時間後に、この混合物を１Ｍ ＮａＯＨで中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し及び濃縮して、３−ブロモピリジン−２−カルボキサルデヒド及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとのこのアミナール（ａｍｉｎａｌ）を混合物として得、これを次の工程で精製することなく使用した。

（ｂ）（ａ）からの混合物（１３４ｍｇ、０．７２ミリモル）、フェニルアセトアミド（１１７ｍｇ、０．８６ミリモル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２９ｍｇ、１．０１ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７ｍｇ、０．００７ミリモル）及びキサントホス（１３ｍｇ、０．０２２ミリモル）を、乾燥トルエン（４ｍＬ）中で一緒にした。この混合物を脱気し（３×ポンプ／Ｎ_２）、次いで還流まで加熱した。２時間後に、この混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し及び濃縮した。フラッシュカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３）により、標題化合物（３−４）を薄黄色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１１．３１（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．２７（ｍ，４Ｈ）。

２−クロロ−３−フェニル−１，５−ナフチリジン（３−５）
３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−オール（３−４；１１０ｍｇ、０．５０ミリモル）を、ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）中に溶解させた。これに、ＰＯＣｌ_３（０．０７ｍＬ、０．７４ミリモル）を添加し、次いでこの混合物を還流まで加熱した。３時間後に、ＰＯＣｌ_３（０．１５ｍＬ）を添加し、加熱を続けた。１８時間後に、この混合物を０℃にまで冷却し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で希釈した。１５分間後に、この混合物を室温にまで加温し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、シリカゲルのプラグを通して濾過し及び濃縮して、標題化合物（３−５）を明黄色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０２（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，５Ｈ）。

４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（３−６）
２−クロロ−３−フェニル−１，５−ナフチリジン（３−５；１０３ｍｇ、０．４３ミリモル）、４−ホルミルフェニルボロン酸（７７ｍｇ、０．５１ミリモル）、ＫＦ（８２ｍｇ、１．４ミリモル）及びＰｄ（ＰｔＢｕ_３）_２（１１ｍｇ、０．０２ミリモル）を、乾燥ジオキサン（２．５ｍＬ）中で一緒にした。この混合物を脱気し（３×ポンプ／Ｎ_２）、次いで還流まで加熱した。１８時間後に、この混合物を室温にまで冷却した。４−ホルミルフェニルボロン酸（７７ｍｇ、０．５１ミリモル）、ＫＦ（８２ｍｇ、１．４ミリモル）及びＰｄ（ＰｔＢｕ_３）_２（１１ｍｇ、０．０２ミリモル）を添加した。この混合物を脱気し（３×ポンプ／Ｎ_２）、次いで還流まで加熱した。６時間後に、この混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３）により標題化合物（３−６）を薄黄色ゴムとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．４７及び５．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ）。

５−（｛［４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３−７）
４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（３−６；３６ｍｇ、０．１２ミリモル）、５−（アミノメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（２３ｍｇ、０．１５ミリモル）、Ｅｔ_３Ｎ（０．０２４ｍＬ、０．１７ミリモル）及びＨＯＡｃ（０．０３３ｍＬ、０．５８ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で一緒にした。３０分間後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３２ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加した。１８時間後に、Ｈ_２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。１５分間後に、この混合物を、逆相ＨＰＬＣ（５−１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により直接精製して、標題化合物（３−７）のトリフルオロ酢酸塩を薄黄色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ１１．７４（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｂｓ，２Ｈ），９．０７（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ，Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ（Ｍ＋１）についての計算値、４０９．１７７２；実測値４０９．１７４３。

３−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン−１−アミニウムトリフルオロ酢酸塩（４−６）
［２−（３−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−１）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（４−１）（１．０ｇ、５．３ミリモル）及び３−アミノフェノール（４−２）（５７８ｍｇ、５．３ミリモル）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３ｇ、６．４ミリモル）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。揮発性溶媒をロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）蒸発によって除去し、次いで反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０−１００％ヘキサン／酢酸エチル）により直接精製して、所望の生成物（４−３）を白色固体として回収した。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ^４−ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。

３−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン−１−アミニウムトリフルオロ酢酸塩（４−６）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［２−（３−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−３）（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この懸濁液は直ちに透明な溶液に変わり、これを室温で１時間攪拌した。揮発性溶媒をロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）蒸発によって除去し、油状残渣を真空ポンプによって、一晩更に乾燥した。油状残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）中に再溶解させ、トリエチルアミン（１ｍＬ）によって脱塩した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した後、４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（４−５；反応スキームＶに示され、説明された合成）（８０ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加し、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５９ｍｇ、０．７５ミリモル）を添加し、この後、更に０．５時間室温で攪拌した。最終反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＨＰＬＣ（フェノメンクス・シナージ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ）カラム；２０−８５％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により直接精製して、生成物（４−６）を明黄色油として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ^４−ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，Ｃ_３０Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３（Ｍ＋１）についての計算値、４９１．５７；実測値４９１．５９。

下記の化合物を同様の方式で製造した。

３−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−３−オキソプロパン（５−６）
［２−（２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−３）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（５−１）（１．０ｇ、５．３ミリモル）及び２−アミノフェノール（５−２）（５７８ｍｇ、５．３ミリモル）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３ｇ、６．４ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性溶媒をロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）蒸発によって除去し、次いで反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−１００％ヘキサン／酢酸エチル）により直接精製して、所望の生成物（５−３）を白色固体として回収した。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ４−ＣＤ３ＯＤ）δ７．４３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。

４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（５−５ａ）
（５−５ａ）の合成について下記の実験参照
３−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−３−オキソプロパン（５−６）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［２−（２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−３）（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この懸濁液は直ちに透明な溶液に変わり、これを室温で１時間攪拌した。揮発性溶媒をロトバップ蒸発によって除去し、油状残渣を真空ポンプによって、一晩更に乾燥した。油状残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）中に再溶解させ、トリエチルアミン（１ｍＬ）によって脱塩した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した後、４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（５−５ａ）（６０ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加し、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５９ｍｇ、０．７５ミリモル）、触媒量の酢酸及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。最終反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＨＰＬＣ（フェノメンクス・シナージカラム；２０−８５％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により直接精製して、生成物（５−６）を明黄色油として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ４−ＣＤ３ＯＤ）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．２４（ｍ，２Ｈ）４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．２３（ｍ．８Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ，Ｃ３４Ｈ３５Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋１）についての計算値、５７４．７０；実測値５７４．７０。

４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（５−５ａ）
４−アミノ−２−（エチルチオ）ピリミジン−５−カルブアルデヒド（５−２ａ）
ＣＨＣｌ_３（１Ｌ）中の４−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−（エチルチオ）ピリミジン（５−１ａ）（９．６ｇ、５１．８９ミリモル）の溶液に、ＭｎＯ_２（８６．９ｇ、４１５ミリモル、８当量）を添加した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨＣｌ_３で洗浄した。一緒にした濾液を濃縮して、標題化合物（５−２ａ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ブロード，１Ｈ），５．７４（ブロード，１Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値１８４．２４、実測値１８４．１６。

７−クロロ−２−（エチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（５−３ａ）
−７８℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のフェニル酢酸メチル（１５．５ｍＬ、１１０ミリモル）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（１Ｍ、１２０ｍＬ、２．３ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。４−アミノ−２−（エチルチオ）ピリミジン−５−カルブアルデヒド（５−２ａ）（９．６ｇ、５２ミリモル）を添加した。この混合物を室温にまで加温し、１２時間攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過し及び濃縮した。得られた固体をＥｔ_２Ｏと共に粉砕し、白色の精製した固体を濾過した。この固体の一部（２．５ｇ、８．８ミリモル）を、ＣＨ_３ＣＮ中に溶解させ、オキシ塩化リン（８．０ｍＬ、８８ミリモル）を添加した。この混合物を、還流まで１２時間加熱した。１２時間後に、溶媒及びＰＯＣｌ_３を、ディーンシュタルク（ｄｅａｎ ｓｔａｒｋ）装置を使用して、フラスコ内に１５ｍＬが残るまで留去した。冷却すると、白色固体が生成し、これを濾過した。この固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、（５−３ａ）の塩を得た。母液を、ｐＨ＝７までＥｔ_３Ｎをゆっくり添加することによって塩基性にし、水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過し及び濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏと共に粉砕することによって精製し、濾過して、純粋の（６−３）を遊離塩基として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，５Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３０２．０５、実測値：３０２．０４。

４−［２−（エチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（５−４ａ）
７−クロロ−２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（５−３ａ）（０．８０ｇ、２．６６ミリモル）の塩又は遊離塩基を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の、４−ホルミルフェニルボロン酸（１．０ｇ、６．６４ミリモル）、炭酸セシウム（４．３０ｇ、１３ミリモル）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．１３６ｇ、０．２６６ミリモル）と一緒にし、マイクロ波反応器内で１５０℃で６０分間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過し及び濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（５−４ａ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３７２．５、実測値：３７２．５。

４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（５−５ａ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の４−［２−（エチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド（５−４ａ）（１．０ｇ、２．６９ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．６６０ｇ、３．０ミリモル）を添加した。この溶液を１時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３及び１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチし、３０分間攪拌した。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。得られたスルホキシドの一部（０．７００ｇ、１．８１ミリモル）を、メチルピペラジン（１８１ｍｇ、１．８１ミリモル）と共にジオキサン（７ｍＬ）中に溶解させ、マイクロ波反応器内で１００℃に２０分間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（フェノメンクス・シナージカラム；２０−８５％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製して、標題化合物（５−５ａ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ^４−ＣＤ_３ＯＤ）δ１０（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），３．６−３．４（ｍ，８Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：４１０．５、実測値４１０．５。

ヒトＡｋｔアイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１のクローン化
ｐＳ２ネオベクター（ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３２５３として、２００１年４月３日にＡＴＣＣに寄託された）を、下記のようにして調製した。ｐＲｍＨＡ３ベクター（Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．、第１６巻、第１０４３−１０６１頁（１９８８年）に記載されているようにして調製した）を、ＢｇｌＩＩで切断し、２７３４ｂｐフラグメントを単離した。ｐＵＣｈｓネオベクター（ＥＭＢＯ Ｊ．、第４巻、第１６７−１７１頁（１９８５年）に記載されているようにして調製した）も、ＢｇｌＩＩで切断し、４０２９ｂｐバンドを単離した。これらの２個の単離したフラグメントを、一緒に連結反応させて、ベクターｐＳ２ネオ−１を生成した。このプラスミドには、メタロチオニン（ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｉｎｅ）プロモーターとアルコールデヒドロゲナーゼポリＡ付加部位との間のポリリンカーが含有されている。これは、また、熱ショックプロモーターによって駆動されるネオレジスタンス（ｎｅｏ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）遺伝子を有する。ｐＳ２ネオ−１ベクターをＰｓｐ５ＩＩ及びＢｓｉＷＩで切断した。２個の相補性オリゴヌクレオチドを合成し、次いでアニールした（ＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣ（配列番号１）及びＧＴＡＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＧ（配列番号２））。カットしたｐＳ２ネオ−１及びアニールしたオリゴヌクレオチドを、一緒に連結反応させて、第二ベクターｐＳ２ネオを生成した。この転換に於いて、Ｓ２細胞の中へのトランスフェクション前に線形化を助けるために、ＮｏｔＩ部位を付加した。

ヒトＡｋｔ１遺伝子を、ヒト脾臓ｃＤＮＡ（クロンテク社（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ））からのＰＣＲ（クロンテク社）によって、５’プライマー：５’ＣＧＣＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＧＣＴＡＴＴＧＴＧ３’（配列番号３）、及び３’プライマー：５’ＣＧＣＴＣＴＡＧＡＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣ３’（配列番号４）を使用して増幅した。５’プライマーには、ＥｃｏＲＩ及びＢｇｌＩＩ部位が含まれていた。３’プライマーには、クローン化目的のためのＸｂａＩ及びＢａｍＨＩ部位が含まれていた。得られたＰＣＲ産物を、ＥｃｏＲＩ／ＸｂａＩフラグメントとしてｐＧＥＭ３Ｚ（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ））の中にサブクローン化した。発現／精製目的のために、中間Ｔタグ（ｔａｇ）を、ＰＣＲプライマー：５’ＧＴＡＣＧＡＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＴＣＴＴＣＧ３’（配列番号５）を使用して、全長Ａｋｔ１遺伝子の５’端部に付加した。得られたＰＣＲ産物は、５’ＫｐｎＩ部位及び３’ＢａｍＨＩ部位を含んでおり、これらを使用して、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ネオとインフレームにフラグメントをサブクローン化した。

Ａｋｔ１のプレクストリン相同ドメイン（ＰＨ）欠失（Ａｋｔ１ヒンジ領域の一部の欠失を含むΔａａ４−１２９）バージョン（ｖｅｒｓｉｏｎ）の発現のために、ＰＣＲ欠失突然変異誘発を、テンプレートとしてｐＳ２ネオベクター中の全長Ａｋｔ１遺伝子を使用して行った。ＰＣＲは、欠失を包含するオーバーラップ内部プライマー（５’ＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＣＧＧＧＧＣＴＧＡＡＧＡＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧ３’（配列番号６）、及び５’ＣＣＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＣＡＧＣＣＣＣＧＴＣＧＣＴＴＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＴＧＴＡＴＴＣ３’（配列番号７））並びにＫｐｎＩ部位及び５’端部に中間Ｔタグを含む５’及び３’フランキングプライマーを使用する２工程で実施した。最終ＰＣＲ産物は、ＫｐｎＩ及びＳｍａＩで消化され、ｐＳ２ネオ全長Ａｋｔ１ ＫｐｎＩ／ＳｍａＩカットベクターに連結反応され、クローンの５’端部を欠失したバージョンで有効に置き換えた。

ヒトＡｋｔ３遺伝子を、成人脳ｃＤＮＡのＰＣＲ（クロンテク社）によって、アミノ末端オリゴプライマー：５’ＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧ３’（配列番号８）及びカルボキシ末端オリゴプライマー：５’ＴＣＴＡＧＡＴＣＴＴＡＴＴＣＴＣＧＴＣＣＡＣＴＴＧＣＡＧＡＧ３’（配列番号９）を使用して増幅した。これらのプライマーには、クローン化目的のための５’ＥｃｏＲＩ／ＢｇｌＩＩ部位及び３’ＸｂａＩ／ＢａｌＩＩ部位が含まれていた。得られたＰＣＲ産物を、ｐＧＥＭ４Ｚ（プロメガ社）のＥｃｏＲＩ及びＸｂａＩ部位の中にクローン化した。発現／精製目的のために、中間Ｔタグを、ＰＣＲプライマー：５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧＡＡＧ３’（配列番号１０）を使用して、全長Ａｋｔ３クローンの５’端部に付加した。得られたＰＣＲ産物は、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ネオとインフレームのクローン化を可能にする、５’ＫｐｎＩ部位を含んでいた。

ヒトＡｋｔ２遺伝子を、ヒト胸腺ｃＤＮＡからのＰＣＲ（クロンテク社）によって、アミノ末端オリゴプライマー：５’ＡＡＧＣＴＴＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣ３’（配列番号１１）及びカルボキシ末端オリゴプライマー：５’ＧＡＡＴＴＣＧＧＡＴＣＣＴＣＡＣＴＣＧＣＧＧＡＴＧＣＴＧＧＣ３’（配列番号１２）を使用して増幅した。これらのプライマーには、クローン化目的のための５’ＨｉｎｄＩＩＩ／ＢｇｌＩＩ部位及び３’ＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩ部位が含まれていた。得られたＰＣＲ産物を、ｐＧｅｍ３Ｚ（プロメガ社）のＨｉｎｄＩＩＩ／ＥｃｏＲＩ部位の中にサブクローン化した。発現／精製目的のために、中間Ｔタグを、ＰＣＲプライマー：５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣＡＴＣＡＡＡＧ３’（配列番号１３）を使用して、全長Ａｋｔ２の５’端部に付加した。得られたＰＣＲ産物を、上記のようにして、ｐＳ２ネオベクターの中にサブクローン化した。

ヒトＡｋｔアイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１の発現
ｐＳ２ネオ発現ベクター内に、クローン化したＡｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３及びΔＰＨ−Ａｋｔ１遺伝子を含有するＤＮＡを精製して使用し、リン酸カルシウム法によってＤｒｏｓｏｐｈｉｌａＳ２細胞（ＡＴＣＣ）をトランスフェクションした。抗生物質（Ｇ４１８、５００μｇ／ｍＬ）耐性細胞のプールを選択した。細胞を１．０Ｌ体積まで膨張させ（〜７．０×１０^６／ｍＬ）、ビオチン及びＣｕＳＯ_４を、それぞれ５０μＭ及び５０ｍＭの最終濃度まで添加した。細胞を２７℃で７２時間増殖させ、遠心分離によって収穫した。この細胞ペーストを、必要になるまで−７０℃で凍結した。

ヒトＡｋｔアイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１の精製
実施例２に記載したＳ２細胞１リットルからの細胞ペーストを、緩衝液Ａ：（５０ｍＭ トリスｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．２ｍＭ ＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍＬ ベンズアミジン、それぞれ５μｇ／ｍＬのロイペプチン、アプロチニン及びペプスタチン、１０％グリセロール並びに１ｍＭ ＤＴＴ）中の１％ＣＨＡＰＳ ５０ｍＬで、超音波処理することによって溶解させた。可溶性画分を、９ｍｇ／ｍＬの抗中間Ｔモノクローナル抗体をロードして、２５％のグリセロールを含有する緩衝液Ａ中の７５μＭ ＥＹＭＰＭＥ（配列番号１４）ペプチドで溶離した、プロテインＧセファロース速流（ファルマシア社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））カラム上で精製した。Ａｋｔ含有画分をプールし、タンパク質純度をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって評価した。精製したタンパク質を、標準ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）プロトコルを使用して定量した。精製したタンパク質を、液体窒素でフラッシュ凍結させ、−７０℃で貯蔵した。

Ｓ２細胞から精製したＡｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失は、活性化を必要とした。Ａｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失を、１０ｎＭ ＰＤＫ１（アップステート・バイオテクノロジー社（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．））、脂質小胞（１０μＭホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスファート、メトレヤ社（Ｍｅｔｒｅｙａ，Ｉｎｃ．）、１００μＭホスファチジルコリン及び１００μＭホスファチジルセリン、アバンチ・ポーラー・リピッヅ社（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．））及び活性化緩衝液（５０ｍＭ トリスｐＨ７．４、１．０ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、１．０μＭ ミクロシスチン−ＬＲ、０．１ｍＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、３３３μｇ／ｍＬ ＢＳＡ及び０．１ｍＭ ＥＤＴＡ）を含有する反応物中で活性化した（Ａｌｅｓｓｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第７巻、第２６１−２６９頁）。この反応物を２２℃で４時間インキュベーションした。アリコートを液体窒素中でフラッシュ凍結した。

Ａｋｔキナーゼアッセイ
活性化したＡｋｔアイソフォーム及びプレクストリン相同ドメイン欠失構造体を、ＧＳＫ誘導ビオチニル化ペプチド基質を使用してアッセイした。ペプチドリン酸化の程度は、ペプチド上のビオチン部分に結合する、ストレプトアビジン結合アロフィコシアニン（ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（ＳＡ−ＡＰＣ）発蛍光団と組み合わせて、ホスホペプチドについて特異的なランタニドキレート（ランス（Ｌａｎｃｅ））結合モノクローナル抗体を使用する、均一時間分割蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＨＴＲＦ）によって測定した。ランス及びＡＰＣが近接している（即ち、同じホスホペプチド分子に結合している）とき、非発光エネルギー移動が、ランスからＡＰＣの方に起こり、続いてＡＰＣから６６５ｎｍで光が放射する。

このアッセイのために必要な材料：
Ａ．活性化Ａｋｔアイソザイム又はプレクストリン相同ドメイン欠失構造体。

Ｂ．Ａｋｔペプチド基質：ＧＳＫ３α（Ｓ２１）ペプチド第３９２８号ビオチンＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号１５）、マクロモレキュラー・リソースズ社（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）。

Ｃ．ランス標識抗ホスホＧＳＫ３αモノクローナル抗体（セル・シグナリング・テクノロジー社（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、クローン＃２７）。

Ｄ．ＳＡ−ＡＰＣ（プロザイム社（Ｐｒｏｚｙｍｅ）カタログ番号ＰＪ２５Ｓロット第８９６０６７号）。

Ｅ．マイクロフルオル（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ）（登録商標）Ｂ Ｕ字型底マイクロタイタープレート（ダイネックス・テクノロジーズ社（Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、カタログ第７２０５号）。

Ｆ．ディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（登録商標）ＨＴＲＦマイクロプレートアナライザー、パッカード・インスツルメント社（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）。

Ｇ．１００Ｘプロテアーゼ阻害剤カクテル（ＰＩＣ）：１ｍｇ／ｍＬベンズアミジン、０．５ｍｇ／ｍＬペプスタチン、０．５ｍｇ／ｍＬロイペプチン、０．５ｍｇ／ｍＬアプロチニン。

Ｈ．１０Ｘアッセイ緩衝液：５００ｍＭ ヘペスｐＨ７．５、１％ＰＥＧ、ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％ ＢＳＡ、２０ｍＭ θ−グリセロールリン酸。

Ｉ．クエンチ緩衝液：５０ｍＭ ヘペスｐＨ７．３、１６．６ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００、０．１７ｎＭ ランス標識モノクローナル抗体クローン＃２７、０．００６７ｍｇ／ｍＬ ＳＡ−ＡＰＣ。

Ｊ．ＡＴＰ／ＭｇＣｌ_２作業用溶液：１Ｘアッセイ緩衝液、１ｍＭ ＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、１２５ｍＭ ＫＣｌ、５％グリセロール、２５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、３７５μＭ ＡＴＰ。

Ｋ．酵素作業用溶液：１Ｘアッセイ緩衝液、１ｍＭ ＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、５％グリセロール、活性Ａｋｔ。最終酵素濃度は、アッセイが直線応答範囲内であるように選択された。

Ｌ．ペプチド作業用溶液：１Ｘアッセイ緩衝液、１ｍＭ ＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、５％グリセロール、２ＴＭ ＧＳＫ３ビオチニル化ペプチド＃３９２８。

反応は、１６ＴＬのＡＴＰ／ＭｇＣｌ_２作業用溶液を、９６ウェルマイクロタイタープレートの適切なウェルに添加することによってアセンブリする。阻害剤又はビヒクル（１．０Ｔｌ）を添加し、続いて１０Ｔｌのペプチド作業用溶液を添加する。反応を、１３Ｔｌの酵素作業用溶液を添加し、混合することによって開始する。反応を５０分間進行させ、次いで６０ＴｌのＨＴＲＦクエンチ緩衝液を添加することによって停止させる。停止した反応物を室温で少なくとも３０分間インキュベーションし、次いでディスカバリー装置上で読み取る。

ＰＫＡアッセイ
それぞれの個々のＰＫＡアッセイは、下記の成分からなる。

Ａ．５Ｘ ＰＫＡアッセイ緩衝液（２００ｍＭ トリスｐＨ７．５、１００ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ θ−メルカプトエタノール、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ）。

Ｂ．水中に希釈したケンプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））の５０μＭストック。

Ｃ．１．０μＬの^３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍＬ］を、２００Ｔｌの未標識ＡＴＰの５０μＭストックの中に希釈することによって調製した^３３Ｐ−ＡＴＰ。

Ｄ．０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ中に希釈した、ＰＫＡ触媒性サブユニット（ＵＢＩ社カタログ＃１４−１１４）の７０ｎＭストック１０μＬ。

Ｅ．ＰＫＡ／ケンプチド作業用溶液：等体積の、５Ｘ ＰＫＡアッセイ緩衝液、ケンプチド溶液及びＰＫＡ触媒性サブユニット。

反応は、９６深ウェルアッセイプレート内でアセンブリする。阻害剤又はビヒクル（１０Ｔｌ）を、１０Ｔｌの^３３Ｐ−ＡＴＰ溶液に添加する。反応を、３０ＴｌのＰＫＡ／ケンプチド作業用溶液をそれぞれのウェルに添加することによって開始する。反応物を混合し、室温で２０分間インキュベーションした。反応を、５０Ｔｌの１００ｍＭ ＥＤＴＡ及び１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを添加し、混合することによって停止した。

酵素反応生成物（リン酸化したケンプチド）をｐ８１ホスホセルロース９６ウェルフィルタープレート（ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））上に集めた。プレートを調製するために、ｐ８１フィルタープレートのそれぞれのウェルに、７５ｍＭリン酸を充填した。プレートの底に真空を適用することによって、ウェルを、フィルターを通して空にした。それぞれのウェルに、リン酸（７５ｍＭ、１７０μＬ）を添加した。それぞれの停止したＰＫＡ反応物からの３０μＬのアリコートを、リン酸を含有するフィルタープレート上の対応するウェルに添加した。ペプチドを、真空の適用に続いてフィルター上に捕捉し、フィルターを７５ｍＭリン酸で５回洗浄した。最終洗浄の後、フィルターを空気乾燥させた。それぞれのウェルにシンチレーション液（３０μＬ）を添加し、フィルターをトップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）（パッカード社）上でカウントした。

ＰＫＣアッセイ
それぞれのＰＫＣアッセイは、下記の成分からなる。

Ａ．１０Ｘ ＰＫＣ共活性化緩衝液：２．５ｍＭ ＥＧＴＡ、４ｍＭ ＣａＣｌ_２。

Ｂ．５Ｘ ＰＫＣ活性化緩衝液：１．６ｍｇ／ｍＬホスファチジルセリン、０．１６ｍｇ／ｍＬジアシルグリセロール、１００ｍＭ トリスｐＨ７．５、５０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ θ−メルカプトエタノール。

Ｃ．１．０μＬの^３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍＬ］を、１００μＬの未標識ＡＴＰの１００μＭストックの中に希釈することによって調製した^３３Ｐ−ＡＴＰ。

Ｄ．水中に希釈したミエリン塩基性タンパク質（３５０μｇ／ｍＬ、ＵＢＩ）。

Ｅ．０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡに希釈したＰＫＣ（５０ｎｇ／ｍＬ、ＵＢＩカタログ＃１４−１１５）。

Ｆ．ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質作業用溶液：ＰＫＣ共活性化緩衝液及びミエリン塩基性タンパク質のそれぞれ５体積を、ＰＫＣ活性化緩衝液及びＰＫＣのそれぞれ１０体積と混合することによって調製した。

アッセイは、９６深ウェルアッセイプレート内でアセンブリした。阻害剤又はビヒクル（１０Ｔｌ）を、５．０μＬの^３３Ｐ−ＡＴＰに添加した。反応を、ＰＫＡ／ミエリン塩基性タンパク質作業用溶液を添加し、混合することによって開始した。反応物を３０℃で２０分間インキュベーションした。反応を、５０Ｔｌの１００ｍＭ ＥＤＴＡ及び１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを添加し、混合することによって停止した。リン酸化したミエリン塩基性タンパク質を、９６ウェルフィルタープレート内のＰＶＤＦ膜上に集め、シンチレーションカウントによって定量した。

本発明の特定の化合物を、上記アッセイで試験して、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３の１種以上に対して≦５０μＭのＩＣ_５０を有することが見出された。

Ａｋｔの阻害を決定するための細胞ベースアッセイ
細胞（例えば、活性化Ａｋｔを有するＬｎＣａＰ又はＰＴＥＮ^{（−／−）}腫瘍細胞系）を、１００ｍＭ皿にプレートした。細胞がほぼ７０から８０％集密になったとき、細胞に５ｍＬの新しい培地を再供給し、試験化合物を溶液に添加した。対照には、未処理の細胞、ビヒクル処理した細胞及びそれぞれ２０μＭ又は２００ｎＭでＬＹ２９４００２（シグマ社）又はウォルトマンニン（シグマ社）で処理した細胞が含まれていた。細胞を、２、４又は６時間インキュベーションし、培地を除去した。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、かき集め、遠心分離管に移した。これらをペレット化し、ＰＢＳで再び洗浄した。最後に、細胞ペレットを、細胞溶解緩衝液（２０ｍＭ トリスｐＨ８、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１％トリトン、１ｍＭ ピロリン酸ナトリウム、１０ｍＭ リン酸θ−グリセロール、１０ｍＭ ＮａＦ、０．５ｍｍ ＮａＶＯ_４、１μＭ ミクロシスチン及び１×プロテアーゼ阻害剤カクテル）中に再懸濁させ、氷上に１５分間置き、ゆっくりかき混ぜて、細胞を溶解させた。この溶解液を、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）卓上超遠心分離器内で、１００，０００×ｇで４℃で２０分間回転した。上澄み液タンパク質を、標準ブラッドフォードプロトコル（バイオラド（ＢｉｏＲａｄ））によって定量し、必要になるまで−７０℃で貯蔵した。

タンパク質を、透明になった溶解液から下記のようにして免疫沈降（ＩＰ）させた。Ａｋｔ１のために、溶解液を、ＮＥＴＮ（１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ トリスｐＨ８．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ ＮＰ−４０）中でサンタ・クルズ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）ｓｃ−７１２６（Ｄ−１７）と混合し、プロテインＡ／Ｇアガロース（サンタ・クルズｓｃ−２００３）を添加した。Ａｋｔ２のために、溶解液をＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ−２アガロース（アップステート・バイオテクノロジー社＃１６−１７４）と混合し、Ａｋｔ３のために、溶解液をＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ３アガロース（アップステート・バイオテクノロジー社＃１６−１７５）と混合した。これらのＩＰを一晩４℃でインキュベーションし、洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離した。

ウェスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）を使用して、全Ａｋｔ、ｐＴｈｒ３０８ Ａｋｔ１、ｐＳｅｒ４７３ Ａｋｔ１並びにＡｋｔ２及びＡｋｔ３上の対応するリン酸化部位並びにＡｋｔの下流標的を、特異抗体（セル・シグナリング・テクノロジー社）：アンチ−トータルＡｋｔ（ｃａｔ．番号９２７２）、アンチ−ホスホＡｋｔセリン４７３（ｃａｔ．番号９２７１）及びアンチ−ホスホＡｋｔトレオニン３０８（ｃａｔ．番号９２７５）を使用して分析した。ＰＢＳ＋０．５％脱脂粉乳（ＮＦＤＭ）中に希釈した適切な一次抗体と共に、４℃で一晩インキュベーションした後、ブロットを洗浄し、ＰＢＳ＋０．５％ＮＦＤＭ中の西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識二次抗体と共に、室温で１時間インキュベーションした。タンパク質を、ＥＣＬ試薬（アメルシャム／ファルマシア・バイオテック社（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）ＲＰＮ２１３４）で検出した。

ヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）刺激Ａｋｔ活性化
ＭＣＦ７細胞（ＰＴＥＮ^＋／＋であるヒト乳癌系）を、１００ｍＭプレート当たり１×１０^６細胞でプレートした。細胞が７０から８０％集密になったとき、これに５ｍＬの血清を含まない培地を再供給し、一晩インキュベーションした。次の朝、化合物を添加し、細胞を１から２時間インキュベーションし、この後、ヘレグリンを（Ａｋｔの活性化を誘発するために）３０分間添加し、細胞を前記のようにして分析した。

腫瘍成長の阻害
癌細胞の増殖の阻害のインビボ効率は、当分野で公知の幾つかのプロトコルによって確認することができる。

ＰＩ３Ｋ経路（例えば、ＬｎＣａＰ、ＰＣ３、Ｃ３３ａ、ＯＶＣＡＲ−３、ＭＩＤＡ−ＭＢ−４６８等）の調節解除を示すヒト腫瘍細胞系を、６から１０週齢の雌ヌードマウス（ハルラン社（Ｈａｒｌａｎ））の左脇腹の中に、０日目に皮下注射する。これらのマウスを、ビヒクルグループ、化合物グループ又は組合せ治療ループに、ランダムに指定する。毎日の皮下投与を１日目に始め、実験の期間続ける。代わりに、阻害剤試験化合物を、連続式注入ポンプによって投与することができる。化合物、化合物組合せ又はビヒクルを、全体積０．２ｍＬでデリバリーする。ビヒクル治療した動物の全てが、直径０．５から１．０ｃｍの病変を示したとき、典型的には、細胞を注入して４から５．５週後に、腫瘍を切除し、秤量する。それぞれの細胞系について、それぞれの治療グループに於ける腫瘍の平均重量を計算する。

Claims (10)

1. 式Ａ−１：
   

   

   ［式中、
   

   

   は、
   

   

   であり、
   ａは０又は１であり、ｂは０又は１であり、ｍは０、１又は２であり、ｎは０、１、２、３、４、５又は６であり、ｐは０、１、２、３、４又は５であり、
   Ｒ^１は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、１個以上の、Ｒ^６’から選択された置換基で置換されており、
   Ｒ^２’は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、１個以上の、Ｒ^６’から選択された置換基で置換されており、
   Ｒ^３’は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、１個以上の、Ｒ^６’から選択された置換基で置換されており、
   Ｒ^４’は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、１個以上の、Ｒ^６’から選択された置換基で置換されており、
   Ｒ^６’は、独立して、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル又は（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、場合により、１個以上の、Ｒ^６ａから選択された置換基で置換されており、
   Ｒ^６ａは、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｏ_ａ（Ｃ_１−Ｃ_３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、場合により、３個以下の、Ｒ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択された置換基で置換されており、
   Ｒ^７及びＲ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^ａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、場合により、１個以上の、Ｒ^６ａから選択された置換基で置換されており又はＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、それぞれの環内に５から７員を有し、窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を場合により含有する単環式若しくは二環式複素環を形成し、前記単環式若しくは二環式複素環は、場合により、１個以上の、Ｒ^６ａから選択された置換基で置換されており、
   Ｒ^ａは、ＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、および
   Ｒ^ｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａである］
   の化合物又はそれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
2. 式中、
   

   

   が、
   

   

   であり、全ての他の置換基及び変数が、請求項１に於いて定義された通りである、式Ａ−１の、請求項１に記載の化合物又はそれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
3. 式Ｂ−１：
   

   

   （式中、ｎは、０、１又は２であり、
   Ｒ^２’は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルから選択され、
   全ての他の置換基及び変数は、請求項２に於いて定義された通りである）
   の請求項２に記載の化合物又はそれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
4. 式中、Ｒ^２’が、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、全ての他の置換基及び変数が、請求項３に於いて定義された通りである、式Ｂ−１の請求項３に記載の化合物又はそれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
5. ３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）−１−フェニルプロパン−１−オン；
   １−（２−アミノフェニル）−３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）プロパン−１−オン；
   Ｎ−１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−Ｎ−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン；
   ５−［２−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
   ４−［３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
   ［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン；
   ［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン；
   ［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン；
   ４−［２−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノール；
   ［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン；
   ４−［２−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）エチルベンゼンスルホンアミド；
   Ｎ−３−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−β−アラニンアミド；
   ７−［４−（３−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）メチルフェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
   ７−｛４−［３−オキソ−３−（２−アミノフェニル）プロピルアミノ］メチルフェニル｝−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
   ５−（｛［４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
   ３−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン；
   ［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝メタン；
   （６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］メタン；
   ［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタン；
   （６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］メタン；
   （６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］メタン；
   ３−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン；
   ３−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン；
   ３−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン；
   ３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン；
   ３−［（２−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン；
   ３−［（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（６−メチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］エタンスルホンアミド；
   ２−［４−（｛［３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ４−（２−｛［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
   ２−｛４−［（｛２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］フェニル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［２−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（２−アニリノエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   Ｎ−（２−｛［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
   ２−［４−（｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（３，５−ジメトキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（４−モルホリン−４−イルベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−（４−｛［（２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ４−（｛［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
   ２−［４−（｛［２−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−５６）；
   ２−［４−（｛［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピラジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−｛４−［（｛１−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［２−（５−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［４−（メチルチオ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［４−（メチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（３，４−ジヒドロキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   １，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン，２−［４−［［［（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］−３−フェニル；
   ３−フェニル−２−｛４−［（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［４−（ジエチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン；
   ３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロパン；
   ２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］エタン；
   ３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロパン；
   ６−メチル−２−［４−（｛メチル［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛メチル［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ６−メチル−３−フェニル−２−［４−（｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；及び
   ３−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−３−オキソプロパン
   又はこれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体から選択される化合物。
6. ３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）−１−フェニルプロパン−１−オン；
   １−（２−アミノフェニル）−３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）プロパン−１−オン；
   Ｎ−１−｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−Ｎ−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン；
   ５−［２−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
   ４−［３−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）プロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
   ［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン；
   ［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン；
   ［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン；
   ４−［２−（｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミノ）エチル］フェノール；
   ［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝アミン；
   ７−［４−（３−オキソ−３−フェニルプロピルアミノ）メチルフェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
   ７−｛４−［３−オキソ−３−（２−アミノフェニル）プロピルアミノ］メチルフェニル｝−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
   ５−（｛［４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
   ３−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン−１−アミニウムトリフルオロ酢酸塩；
   ［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝メタン；
   （６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］メタン；
   ［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）メタン；
   （６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］メタン；
   （６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］メタン；
   ３−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン；
   ３−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン；
   ３−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン；
   ３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン；
   ３−［（２−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン；
   ３−［（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）アミノ］−３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］プロパン；
   ２−［４−（｛［３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ４−（２−｛［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
   ２−｛４−［（｛２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］フェニル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［２−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピラジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−｛４−［（｛１−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［２−（５−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［４−（メチルチオ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［４−（メチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（３，４−ジヒドロキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   １，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン，２−［４−［［［（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］−３−フェニル；
   ３−フェニル−２−｛４−［（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［４−（ジエチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロパン；
   ２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］エタン；
   ３−オキソ−Ｎ−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロパン；
   ６−メチル−２−［４−（｛メチル［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛メチル［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ６−メチル−３−フェニル−２−［４−（｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；及び
   ３−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝−３−オキソプロパン
   から選択された、請求項１に記載の化合物のＴＦＡ塩又はこれらの立体異性体。
7. ３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−（４−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（２−アニリノエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   Ｎ−（２−｛［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
   ２−［４−（｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（３，５−ジメトキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（４−モルホリン−４−イルベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−［４−（｛［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ３−フェニル−２−（４−｛［（２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−（４−｛［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ４−（｛［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
   ２−［４−（｛［２−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
   ２−［４−（｛［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；及び
   ２−（４−｛［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
   から選択された、請求項１に記載の化合物のＨＣｌ塩又はこれらの立体異性体。
8. 医薬適合性の担体及びこの中に分散された治療的に有効量の、請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
9. 癌の治療が必要な哺乳動物に於ける癌の治療又は予防に於いて有用である薬物の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
10. 請求項１に記載の化合物と医薬適合性の担体とを組み合わせることによって製造された医薬組成物。