JP2006525370A5

JP2006525370A5 - 活性物質要素および該活性物質レイヤーの遠位に副作用物質要素を含む耐タンパー性経皮剤形

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Filing date: 2004-04-30
Publication date: 2012-04-12
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Description

【０００４】
水、アルコール、エーテルのような溶媒へ剤形が曝された際に、逆作用物質の放出を促進する改善された経皮剤形の設計が、当該分野で求められている。
【課題を解決するための手段】

一実施形態では、本発明は、近位面と遠位面とを有する活性物質を含む要素（「活性物質要素」）、および活性物質要素から離れて配置された逆作用物質を含む要素（「逆作用物質要素」）を含む経皮剤形に関する。ここで、上記活性物質要素は、実質的に近位面から遠位面に延びる少なくとも１つのチャネルを規定する。

一実施形態では、本発明は、ポリマー材料と活性物質を含む活性物質要素、逆作用物質を含む逆作用物質要素、および活性物質要素と逆作用物質要素との間に配置されたバリアを含む経皮剤形を含む。活性物質要素は、近位面、遠位面、および上記近位面と上記遠位面との間を通る少なくとも１つの活性物質要素チャネルを含む。バリアは、活性物質要素と逆作用物質要素との間に配置される。バリアは、水、アルコール、エーテル、およびそれらの混合物のような多数の溶媒の存在下で少なくとも部分的に溶解し、および／またはそれら多数の溶媒に浸透でき、バリアは、適切な溶媒がない場合は活性物質および逆作用物質の拡散に対して不透過性である。

別の実施形態では、本発明はポリマー材料と活性物質を含む活性物質要素、逆作用物質を含む逆作用物質要素、および不連続のバリアを含む経皮剤形を含む。活性物質要素は、実質的に活性物質要素を通る少なくとも１つの活性物質要素チャネルを規定する。不連続バリアは活性物質要素と逆作用物質要素との間に配置される。バリア材料は、活性物質および逆作用物質の拡散に対して不透過性である。

また別の実施形態では、本発明はポリマー材料と活性物質、バッキング、逆作用物質を含むリザーバー要素を含む皮膚接触要素を含む経皮剤形を含む。皮膚接触要素は、第１の皮膚接触面と皮膚接触面の反対にある第２の表面を有する。リザーバー要素は、皮膚接触要素とバッキングとの間に配置される。リザーバー要素の逆作用物質は、皮膚接触要素と拡散連絡していない。剤形は、皮膚接触表面とリザーバー要素との間を通過する少なくとも１つのチャネルを含む。

特定の実施形態では、本発明は、活性物質を含み近位面と遠位面を有する活性物質要素と、逆作用物質を含む逆作用物質要素と、活性物質要素の近位面と逆作用物質要素との間の流体連絡を提供するための少なくとも１つの手段とを含む経皮剤形に関し、ここで、副作用物質要素は、活性物質要素の遠位面から離れている。

一実施形態では、本発明は、ポリマー材料と活性物質とを含む複数の構造化された活性物質要素を含む活性物質要素、逆作用物質を含む逆作用物質要素、および活性物質要素と逆作用物質要素との間に配置されたバリアを含む経皮剤形に関する。ここで、上記構造化された活性物質要素は、第１の皮膚接触面と、その反対側に位置する第二の表面とを有し、上記バリアは、活性物質および不活性物質の拡散に対して不透過性であり、そして上記バリアは、上記構造化された活性物質要素の第１の皮膚接触面へ延び、そして隣接する構造活性物質要素間の点でその構造化された活性物質要素の第１の皮膚接触面と接する。

一実施形態では、本発明は、活性物質を含む要素（「活性物質要素」）、逆作用物質を含む要素（「逆作用物質要素」）、および逆作用物質要素の一部に隣接する多孔性材料を含む経皮剤形に関する。

一実施形態では、本発明は、活性物質を含む活性物質要素、オーバーレイバッキング、逆作用物質を含む逆作用物質要素、および逆作用物質要素に隣接する多孔性材料を含む経皮剤形に関する。ここで、上記活性物質成分は、近位面および該近位面の反対側に位置する遠位面を有し、上記逆作用物質要素は、活性物質要素の遠位面とオーバーレイバッキングとの間に配置され、上記多孔性材料は、活性物質要素の近位面と流体連絡している。

一実施形態では、本発明は、放出ライナー、オーバーレイバッキング、放出ライナーとオーバーレイバッキングとの間に配置された活性物質要素、活性物質要素とオーバーレイバッキングの間に配置されたバリア、逆作用物質を含む逆作用物質要素、および逆作用物質要素に隣接する多孔性材料を含む経皮剤形に関する。ここで、上記活性物質は放出ライナーと拡散連絡しており、上記逆作用物質はバリアおよびオーバーレイバッキングとの間に配置され、上記多孔性材料は放出ライナーに流体連絡する。

特定の実施形態では、本発明は、ポリマー材料と活性物質とを含む活性物質要素、副作用物質を含む逆作用物質要素またはリザーバー、逆作用物質要素に隣接する多孔性材料または媒体含む経皮剤形を含む。一実施形態では、多孔性材料は活性物質要素の一部と流体連絡する。一実施形態では、逆作用物質は、活性物質とバッキングとの間に配置される。

一実施形態では、逆作用物質の少なくとも一部が、多孔性媒体の中に含まれる。別の実施形態では、本発明は、さらに活性物質要素の遠位面に隣接するバリア要素を含む。さらに別の実施形態では、多孔性媒体は、ポリマーフィルムを含む。

特定の実施形態では、本発明は、活性物質を含む活性物質要素、逆作用物質を含み活性物質要素から離れて配置された逆作用物質要素、液体の存在下で逆作用物質層の表面に毛管力の提供するための手段を含む経皮剤形に関する。

特定の実施形態では、本発明は、剤形からの活性物質の抽出を介するタンパリング（そのようなタンパリングの際に抽出される逆作用物質の取り込みによる）に対して耐性である経皮剤形を提供する。そのような抽出は、例えば、インビトロで（例えば、実験室型設定（例えば、剤形の溶媒への完全な浸漬、または活性物質要素から乱用物質の表面抽出による））行われ、逆作用物質および活性物質はまた、インビボで（例えば、口腔に存在する唾液中、または消化後の胃の中に存在する胃液中において起こり得ることが理解されるべきである。

特定の実施形態では、本発明は、活性物質のための逆作用物質を含む耐タンパー性経皮剤形を提供し、有意な量の逆作用物質が意図された使用の間には皮膚粘膜には送達されないが、十分な量の逆作用物質が、タンパリングを試みた際には、剤形から活性物質と共に放出され、活性物質の少なくとも１つの生物学的効果（例えば、オピオイド活性物質の陶酔感）を鈍らせるかまたは遮断し、あるいは１つ以上の不快な生理学的反応（例えば、吐き気）をもよおす。

本明細書中での任意の薬剤（活性物質、逆作用物質、オピオイド作動薬またはオピオイド拮抗薬を含むが限定されない）への参照は、明記されていない限り、遊離形態のような薬剤の任意の薬学的に許容し得る形態、任意の薬学的に許容し得る塩形態、任意の薬学的に許容し得る塩基形態、任意の薬学的に許容し得る水和物、任意の薬学的に許容し得る溶媒、任意の立体異性体、任意の光学異性体、ならびにそのような薬剤の任意のプロドラッグおよびそのような薬剤の任意の薬学的に活性なアナログ、および上記の任意のものの混合物を含むものとする。

本明細書中で使用される句「薬学的に許容し得る塩」とは、活性物質または逆作用物質の窒素基のような酸性基と塩基性基から形成される塩を意味する。一般的に、そのような塩の例には、硫酸塩、クエン酸塩、アセテート、蓚酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、酸性の燐酸塩、イソニコチナート、乳酸塩、サリチル塩、酸性のクエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシナート、フマレート、グルコン酸塩、グルカロナート、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルビオナート、およびパモアート（すなわち、ｌ，ｌ’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）塩が含まれるが限定されない。代替的に、用語「薬学的に許容し得る塩」は、カルボン酸やスルホン酸の官能基のような酸性の官能基、および薬学的に許容し得る無機塩基または有機塩基を有する活性物質または逆作用物質から調製された塩を意味する。一般的に、そのような塩基の例として、ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属の水酸化物、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムや亜鉛などの他の金属の水酸化物、非置換または水酸基置換モノ、ジ、もしくはトリアルキルアミンのようなアンモニアおよび有機アミン；ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、もしくはトリス−（ヒドロシキメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなＮ、Ｎ、−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロオキシ低級アルキル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸が含まれるが、これらに制限されない。

本明細書中で使用される句「逆作用物質」とは、患者または動物の血流に十分な量が吸収された場合、剤形に存在する活性物質の少なくとも１つの生物学的作用（例えば、陶酔感）を部分的にまたは完全に予防、打ち消し、減少、遅延、または逆転させるか、または、例えば、嘔吐、吐き気、下痢、不快な味のような１つ以上の不快な生理反応を生じさせる、薬剤、製剤、および／または拮抗薬を意味する。

本明細書中で使用される句「オピオイド拮抗薬」とは、患者または動物の血流に十分な量が吸収された場合、オピオイド作動薬の少なくとも１つの生物学的作用（例えば、陶酔感）を部分的にまたは完全に予防、打ち消し、減少、遅延または逆転させる逆作用物質を意味する。

（剤形）
図１ａと１ｂに示されている一実施形態では、本発明はポリマー材料１１５および活性物質を含む活性物質含有要素１１０（「活性物質要素」）、逆作用物質を含む逆作用物質含有要素１６０（「逆作用物質要素」）、ならびにバリア１５０を含む経皮剤形１００を含む。活性物質要素は、皮膚接触面であり得る近位面１２０、近位面１３０の反対に位置または対置する遠位面、および近位面と遠位面の間を通るチャネル１４０を有する。バリア１５０は、活性物質要素１３０の遠位面と逆作用物質要素１６０との間に配置される。バッキング１７０は、剤形１００の外面１９０を提供する位置で逆作用物質要素１６０に隣接して配置される。

図１、２、３では、逆作用物質１６０の要素は、バリア１５０の要素に対して一面で、バッキング１７０に対して他面で接続している。逆作用物質要素１６０は、ポリマー材料、多孔性フィルム、または逆作用物質を含むのに適切な他の材料であり得る。好ましくは、リザーバー要素１６０は、活性物質の少なくとも１つの生物学的作用を弱めるか阻止し、または剤形１００中の活性物質の総量を吸収した患者または動物において少なくとも１つの不快な逆作用を引き起こすに十分な量の逆作用物質を含むことができる。この量は、剤形中の活性物質の量と種類に従って異なり得る。逆作用物質要素は、水、エタノールまたはエーテル、またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない溶媒の存在下で少なくとも部分的に逆作用物質を抽出させるあらゆる形態、組成物、またはリザーバー中に逆作用物質を含む。特定の実施形態では、逆作用物質は、活性物質要素への取り込みに適切なポリマー材料を含むがこれらに限定されないポリマー材料中に分散、混合、および／または溶解され得る。

逆作用物質要素に使用する適切なポリマー材料またはマトリックスには、アクリレート、天然ゴム、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、スチレンブロックコポリマー、ポリビニルエーテル、シリコンポリマー、ポリウレタン、ポリウレタン尿素が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、逆作用物質は、好ましくは、実質的にポリマー材料の全体にわたって均質に分散される。一実施形態では、逆作用物質は、ポリマー材料に溶解される。別の実施形態では、逆作用物質要素には、ポリマー材料全体にわたって分散された逆作用物質の固体結晶が含まれる。特定の実施形態では、ポリマーマトリックスは、好ましくは、感圧性接着剤である。適切な感圧性接着剤には、活性物質要素のポリマー材料としての使用に適切なものが含まれる。さらに、直接皮膚接触に不適切な感圧性接着剤は、逆作用物質のポリマー材料としての使用に適切であり得る。

逆作用物質要素はまた、織物、多孔性フィルムまたは微小孔性フィルム、または他の開口したメッシュ様材料のような多孔性媒体を含む。ここで、孔の少なくとも一部は、副作用物質を含む。その逆作用物質は、液体、ゲル、または固体結晶または粉末材料のような固体を含むが、これらに限定されない任意の形態の孔に存在し得る。例えば、逆作用物質は、粘稠液、半固体またはゲルの材料などのキャリアで混合され得る。逆作用物質要素に組み込まれるのに適切な物質の例としては、米国特許第４，５３９，２５６号（シップマン）（その開示は全ての目的でその全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるように鉱油でポリエチレンかポリプロピレンを押出することによって形成される微小孔性フィルムが含まれるが、これに限定されない。

逆作用物質要素の他のポリマー材料には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンエラストマー、特に医療グレードのポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、ポリイソブチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル酢酸ビニルコポリマー、ポリメタクリレートポリマー（ヒドロゲル）、ポリ塩化ビニリデン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレン−ビニルオキシエタノールコポリマー、シリコーンコポリマー、例えば、ポリシロキサン−ポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサン−ポリエチッレンオキシドコポリマー、ポリシロキサン−ポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサン−アルキレンコポリマー（例えば、ポリシロキサン−エチレンコポリマー）、ポリシロキサン−アルキレンシランコポリマー（例えば、ポリシロキサン−エチレンシランコポリマー）等、セルロースポリマー、例えば、メチルまたはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびセルロースエステル、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、これらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、ポリマーマトリックスは室温より低いガラス転移温度を有する。ポリマーは、室温に結晶化度を有し得るが、必ずしもその必要はない。架橋モノマー単位または部位は、ポリマーに組み込まれ得る。例えば、架橋モノマーは、ポリアクリレートポリマーに組み込まれ得る。架橋モノマーは、ポリマーに逆作用物質を微粒分散した後に、ポリマーマトリックスを架橋するための部位を提供する。ポリアクリレートポリマーの公知の架橋モノマーには、ブチレンジアクリレート、ジメタクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート等のようなポリオールのポリメチアクリル酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。架橋部位を提供する他のモノマーには、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、ジアリルマレアート等が含まれる。一実施形態では、ポリマーマトリックスは、そこからいかなる検出可能な量の逆作用物質も分散させない（特に、逆作用物質が患者の皮膚を透過し得る場合）。

一実施形態では、逆作用物質要素は、約１０μｍ以上の厚みがある。別の実施形態では、逆作用物質要素は、約２０μｍ以上の厚みがある。別の実施形態では、逆作用物質要素は、約５０μｍ以上の厚みがある。別の実施形態では、逆作用物質要素は、約２５０μｍ以下の厚みがある。別の実施形態では、逆作用物質要素は、約２００μｍ以下の厚みがある。別の実施形態では、逆作用物質要素は、約１５０μｍ以下の厚みがある。

図１、２、３に示されるバリア１５０は、一面が活性物質要素１３０の遠位面に、他の一面が逆作用物質要素１６０に隣接する実質的に連続な要素である。

そのような溶媒に対するバリアの透過性は、溶媒がバリアを通して通過し得るか、または溶媒がバリアの少なくとも一部を溶解または浸食し得るように、活性物質および／または逆作用物質の少なくとも一部が溶媒の存在下でバリアを、もしくはバリア中に形成されたチャネルを通過し得るようになっている。溶媒の存在下でのバリアの溶解によって形成されたバリアおよび／またはチャネルを通る活性物質および／または逆作用物質の移動は、活性物質および逆作用物質の相対量と種類のような剤形の特定の組成および構成に依存して様々に異なる量および速度で生じる。しかしながら、好ましくは、バリアを通る量を含む十分な逆作用物質量は、活性物質および逆作用物質の両方が動物の血流に吸収される場合、不快な生物学的作用を引き起こすか、または溶媒によって抽出された活性物質量の少なくとも１つの生物学的作用を弱めるかもしくは阻止するために剤形から抽出される副作用物質の。少なくとも一部はバリアが３０分より短い時間、より好ましくは１５分未満、そして最も好ましくは５分未満溶媒に曝された後、バリアを通過することが好ましい。溶媒の存在下でバリアを通過する逆作用物質量は、好ましくは１０μｇを超え、さらに好ましくは５０μｇを超え、最も好ましくは２００μｇを超える。

実験室型設定（例えば、溶媒のビーカーに剤形を浸す）のように、インビトロで抽出が行われ得るが、逆作用物質および活性物質の抽出は、口腔内に存在する唾液中または胃の中にある胃液中のように、インビボで行われ得ることもまた理解されるべきである。

溶媒の非存在下での活性物質および逆作用物質の拡散に対するバリアの不透過性は、活性物質または逆作用物質の有意量に満たない量が、剤形の通常の保存時または使用時にバリアを通して拡散するか、または全く拡散しないというようなものである。有意量よりも少ない正確な量は、特定の組成および剤形の意図された治療目的によって異なるが、剤形の治療効果を有意に変更しない活性物質または逆作用物質の任意の量を含むことが理解される（例えば、皮膚接触要素中の活性物質濃度は、バリアを通した活性物質の拡散に起因して有意に変化せず、そして薬理学的有効量の逆作用物質が、バリアを通して拡散せず、そして皮膚接触要素中へ拡散しない）。バリアを通して拡散し得るわずかな活性物質の量は、剤形の活性物質の総重量の好ましくは５重量％未満、より好ましくは１重量％未満、最も好ましくは０．１重量％未満である。バリアを通して拡散するわずかな活性物質の量は、１ケ月を超える期間、より好ましくは６ヶ月を超える期間、最も好ましくは２年を超える期間にわたって拡散する。

本発明のバリアは、不連続構造を有して形成され、これは続いて皮膚接触要素の不連続構造にラミネートされるか、さもなければ付着され得る。バリアおよびポリマー材料または活性物質要素のマトリックスは完全に一直線上にあることが好ましい。しかしながら、バリア要素を通して活性物質および逆作用物質が拡散することを阻止するようにバリアが機能する限り、２つの要素が完全に並ぶ必要はない。活性物質要素のポリマー材料またはマトリックスにおける不連続性が形成されると同時に、本発明の非連続バリアもまた形成され得る。例えば、連続バリアフィルムは、連続皮膚接触ポリマーマトリックスでコーティングされるか、または連続皮膚接触ポリマーマトリックスに対してラミネートされ得る。チャネルまたは穴は、整列されたチャネルがバリアおよび皮膚接触ポリマーマトリックスの両方において同時に生成されるように、パンチングのような適切な穴形成法を使用して、ラミネートに生成され得る。

本発明のバリアはまた、活性物質の遠位面または皮膚接触面の反対側の皮膚接触要素、逆作用物質、皮膚接触要素に面するリザーバー要素の表面のような、剤形に存在する他の表面の１つに適用される不透過面コーティングを含み得る。適切なコーティングの例には、テトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、および／またはフッ化ビニリデンのポリマーまたはコポリマーのようなフルオロポリマーを含まれる。テトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、およびフッ化ビニリデンのターポリマー（例えば、Ｄｙｎｅｏｎ（登録商標）フロオロサーモプラスチックＴＨＶ）が好ましいコーティングである。一実施形態では、不透過面コーティングの厚みは約０．５〜約１０μｍである。別の実施形態では、不透過面コーティングの厚みは、約１〜約５μｍである。別の実施形態では、不透過面コーティングの厚みは、約２〜約４μｍである。別の実施形態では、バリアは、微小孔性フィルムリザーバーまたは逆作用物質要素の表面場の薄いコーティングである。

図４ａと４ｂに示されるように別の実施形態では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性物質を含む皮膚接触要素２１０である活性物質要素、活性物質に対する逆作用物質を含むリザーバーまたは逆作用物質要素２６０、およびバリア２５０を含む経皮剤形２００を含む。皮膚接触要素は、近位の皮膚接触面２２０、皮膚接触面２３０の反対に位置する遠位面、および近位面と遠位面との間を通るチャネル２４０を有する。バリア２５０は、皮膚接触２３０の遠位面およびリザーバー要素２６０に隣接する不連続要素として存在する。バッキング２７０は、リザーバー２６０の表面に隣接し、剤形２００の外面２９０に提供する。一実施形態では、バッキングに隣接するリザーバー要素の表面は隣接するリザーバー要素の表面の反対に位置する。

図４、５、および６に示されるバリア２５０は、一面が活性物質または皮膚接触要素２３０の遠位面、他面が逆作用物質またはリザーバー要素２６０に隣接する不連続要素である。バリアは適切な溶媒がない場合でも活性物質と逆作用物質の分散に対して不透性である。

チャネル３４０はまた、逆作用物質またはリザーバー要素３６０に存在する場合がある。図７ａと７ｂに示されるように、チャネル３４０は、バリア３５０および皮膚接触ポリマーマトリックス３１５内にチャネルに実質的に一直線に並ぶ複数のチャネルである。リザーバー要素３６０に存在するチャネルは、他の要素のチャネルと同じ方法で、すなわち引き続くミネーション／アライメント工程とは独立して、または連続的要素のその後のラミネーションと同時に形成されてもよい。

図４、５、６、および７に示される実施形態において、適切な皮膚接触要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性物質、リザーバー要素、および逆作用物質は、図１、２、および３に示される実施形態に記載されているものと同様である。

図８ａと８ｂに示される別の実施形態では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス４１５、および活性物質、逆作用物質、または活性物質に対する逆作用物質を含むリザーバー要素４６０、ならびにバリア４５０を含む皮膚接触要素４１０である活性物質要素を含む経皮剤形４００を含む。皮膚接触要素は、隣接した皮膚接触面４２０、皮膚接触面４３０の反対に位置する遠位面、および近位面と遠位面との間を通るチャネル４４０を有する。バリア４５０は、皮膚接触要素４３０の遠位面およびリザーバー要素４６０に隣接する要素として存在する。バッキング４７０は、リザーバー４６０に隣接し、剤形４００の外面４９０を提供する。

図８ａと８ｂに示されるように、皮膚接触要素４１０は、複数の円筒形チャネル４４０を有するディスクから成る。チャネル４４０は、不溶解性、腐食性、または多孔物質で満たされ、チャネル４４０は、水、エタノール、エーテル、およびこれらの混合物からなる群から選ばれた溶媒に対して透過性であり、チャネル４４０は、上記溶媒の非存在下で活性物質および逆作用物質の拡散に対して不透過性である。チャネル４４０に使用するのに適切な材料としては、例えばポリビニルアルコールまたは改変されたポリビニルアルコールのような可溶解フィルムが含まれ得る。適切な材料にはまた、多孔性フィルムまたは微小孔性フィルムが含まれ得る。

図８に示される実施形態では、適切な皮膚接触要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性物質、リザーバー要素、バリア、逆作用物質は、図１、２、および３に示される実施形態に記載されている。

図９に示される別の実施形態では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス５１５および活性物質を含む皮膚接触要素５１０である活性物質要素、逆作用物質または活性物質に対する逆作用物質を含むリサーバー要素５６０、ならびにバリア５５０を含む経皮剤形５００を含む。

チャネル５４０は、皮膚接触面５２０をリザーバー要素５６０に接続して形成される。図９に示されるように、チャネル５４０はバリア５５０で満たされる。バリアは、少なくとも水、エタノール、エーテル、その混合物からなる群から選ばれた溶媒に対して透過性であるか、および／または少なくとも部品的に可溶性であり、バリアは上記溶媒の非存在下で活性物質および逆作用物質の分散に対して実質的に非透過性である。皮膚接触ポリマーマトリックス５１５のリッジまたはピラミッドは、好ましくは、小さな開口部が隣接するリッジとピラミッドの間に存在するように形成される。図９に示されるように、リッジまたはピラミッドは、互いに接触点で隣接する。隣接するリッジ間の点接触は、皮膚接触面５２０とリザーバー要素５６０との間の溶媒の流体連絡を可能にし得ることが理解されるべきである。チャネルは、皮膚接触ポリマーマトリックスのわずかな量を含み得るが、なお実質的に溶媒に対して開口通路を提供することができることがさらに理解されるべきである。一実施形態では、隣接リッジまたはピラミッド間の接続は、約５μｍ未満の厚みのわずかな量である。別の実施形態では、隣接リッジまたはピラミッド間の接続は、約１μｍ未満の厚みである。

この実施形態では、適切な皮膚接触要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性物質、リザーバー要素、および逆作用物質は、図１、２、および３に示される実施形態に記載されているとおりである。

図１０に示される別の実施形態では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス６１５および活性物質を含む皮膚接触要素６１０、逆作用物質または活性物質に対する逆作用物質を含むリザーバー要素６６０、ならびにバリア６５０を含む活性物質要素を含む経皮剤形６００を含む。皮膚接触要素は、近位の皮膚接触面６２０、皮膚接触面６３０の反対に位置する遠位面、および近位面と遠位面との間を通るチャネル６４０を有する。図１０に示されるように、皮膚接触要素ポリマーマトリックス６１５は、リッジまたは切断されたピラミッドを含む構造化要素である。

この実施形態では、適切な皮膚接触要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性物質、リザーバー要素、バリア、および逆作用物質は、図１、２、および３に示される実施形態に記載されているとおりである。

図１２に示される別の実施形態では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス７１５および活性物質を含む皮膚接触要素７１０である活性物質要素、逆作用物質または活性物質に対する逆作用物質を含むリザーバー要素７６０、ならびにバリア７５０を含む経皮剤形７００を含む。皮膚接触要素は、近位の皮膚接触面７２０、皮膚接触面７３０の反対に位置する遠位面、および近位面と遠位面との間を通るチャネル７４０を有する。リザーバー要素７６０に皮膚接触面７２０を接続するチャネル７４０は、皮膚接触高分子マトリックス７１５に組み込まれた１つ以上の可溶解、腐食性、または多孔性のビーズから形成される。１つ以上のこのようなビーズが、皮膚接触要素７１０を完全に通って延びていても良い。あるいは、１つ以上のビーズは、溶媒の存在下で皮膚接触要素７１０を通るチャネルを効果的に提供するように互いに隣接していても良い。ビーズは好ましくは近位の皮膚接触面７２０から皮膚接触面７３０の反対に位置する遠位面に延びるが、非実体（わずかな）量の皮膚接触ポリマーマトリックスがビーズの一方側または両側に存在していてもよいことが理解されるべきである。このように、チャネルは少量の皮膚接触ポリマーマトリックス７１５を含んでいてもよいが、なお実質的に解放された通路を溶媒に対して提供する。一実施形態では、チャネル７４０内にある皮膚接触ポリマーマトリックス７１５の量は、厚み５μｍ未満の非実体量である。別の実施形態では、チャネル７４０内の皮膚接触ポリマーマトリックス７１５の量は、約１μｍ未満である。

図１３ａと１３ｂに示されるように、オーバーレイバッキング８７０は、オーバーレイバッキング８７０の周囲端部が患者の皮膚表面に接触することを可能にするために、副作用物質またはリザーバー要素８６０、バリア８５０、および活性物質または皮膚接触要素８１０の領域を超えて十分な程度まで延びる。追加チャネル（単数または複数）はまた、オーバーレイバッキング８７０と逆作用物質またはリザーバー要素８６０、バリア８５０、および／または活性物質または皮膚接触要素８１０間の領域に存在してもよい。

特定の実施形態では、オーバーレイバッキング８７０は、逆作用物質要素の周囲、バリア、および活性物質要素、ならびにオーバーレイＰＳＡ８８０の内面との間にエアチャネル８９０を規定し得るほど十分に大きい。

図１４に示されるように、オーバーレイバッキング８７０は、連続的にオーバーレイバッキング８７０の端部を皮膚面に固定するために使用されるオーバーレイ感圧性接着剤（ＰＡＳ）８８０でコーティングされる。さらに、随意的な特徴は、リザーバー８６０とオーバーレイＰＳＡ８８０との間に含まれる多孔性媒体８６５である。この実施形態では、オーバーレイＰＳＡ８８０は、２つの目的に役立つ。リザーバー要素８６０、バリア８５０、および活性物質または皮膚接触要素８１０の領域を越えて延びるオーバーレイＰＳＡ８８０の領域は、皮膚表面に剤形を固定し、エアチャネル８６０を規定することに役立つ。リザーバー要素８６０を超えて延びないオーバーレイＰＳＡ８８０の領域は、オーバーレイバッキング８７０の多孔性媒体８６５（または多孔性要素を持たない剤形におけるリザーバー要素８６０）への確実なラミネーションを提供する。また、追加のチャネル（単数または複数）が、オーバーレイバッキング８７０と逆作用物質またはリザーバー要素８６０、バリア８５０、活性物質もしくは皮膚接触要素８１０、および／または多孔性媒体８６５の間の領域に存在しても良い。

多孔性媒体８６５は、オーバーレイバッキング８７０と組み合わせて使用できるが、これらの随意的な特徴を組み合わせることは必ずしも必要でない。例えば、多孔性媒体８６５はまた、図１５ａおよび１５ｂに示される剤形に存在してもよく、ここでその特徴の全ては、多孔性媒体８６５がバッキング１７０と逆作用物質またはリザーバー要素１６０との間に挿入されていることを除いて、図１ａおよび１ｂに示されるものと同様である。

逆作用物質またはリザーバー要素が、感圧性接着剤または類似のポリマー材料またはマトリックスを含む場合、本発明の逆作用物質またはリザーバー要素組成物は、コーティング組成物を調製するための活性物質の代わりに逆作用物質を使用することを除いて、活性物質または皮膚接触要素の調製のための方法と類似した方法を使用して調製し得る。あるいは、逆作用物質またはリザーバー要素は、多孔性フィルムまたは微小孔性フィルムのような多孔性媒体を含むことができる。逆作用物質は、含浸溶媒中に溶解させることができ、多孔性フィルムまたは微小孔性フィルムは、十分な期間溶媒に浸され、逆作用物質がフィルムの孔を透過することを可能にする。次いで、溶媒を乾燥させ、逆作用物質を分散させるかまたはフィルム全体に混合する。リザーバー要素は、必要に応じて、熱、圧力、および／または追加の連結要素を使用して、バリア／皮膚接触マルチラミネートのバリア面にラミネートされ、リザーバー要素とバリアとの間を適切に接触させることを確実にする。

バッキングは、必要に応じて、熱、圧力、および／または追加のタイ要素を使用して、逆作用物質の表面またはバリアの反対に位置するリザーバー要素にラミネートされリザーバー要素とバリアとの間を適切に接触させる。当業者は、剤形を含む要素の厚みと種類によってラミネーションの工程の順序を変えることが好ましいこともあることを理解する。

図１６に示される一実施形態では、本発明は、皮膚接触ポリマー材料と活性物質を含む皮膚接触要素であり得る活性物質要素１１０、拮抗薬または活性物質に対する逆作用物質を含有する逆作用物質リザーバー１６０、バリア１５０、ならびに多孔性媒体または材料１６５を含む経皮剤形１００を含む。活性物質要素は、近位面または皮膚接触面１２０を規定し、近位面の反対に位置する、すなわち反対に位置するか対置する遠位面１３０を有する。バリア１５０は、活性物質要素１３０の遠位面および逆作用物質リザーバー１６０に隣接する要素として存在する。多孔性媒体または材料１６５は、逆作用物質リザーバー１６０に隣接する。オーバーレイバッキング１７０は、多孔性媒体１６５に隣接し、剤形１００の外面１９０を提供する。

多孔性媒体１６５は、近位面１２０と流体連絡する。流体連絡とは、液体が近位面１２０と多孔性媒体１６５との間を自由に流れることを意味する。すなわち、近位面が液体に接触するように剤形が液体に浸されると、液体もまた多孔性媒体１６５に接触し得ることである。図１６にある両側矢線１８５は、近位面１２０と多孔性媒体１６５との間の流体連絡の領域を示す。多孔性媒体または材料１６５の機能の一つは、液体の存在下で逆作用物質層の表面に毛管力を提供することであり得る。

図１では、逆作用物質リザーバー１６０は、一面をバリア１５０要素、他面を多孔性媒体１６５に接続されている。リザーバーはポリマー材料、多孔性フィルム、または逆作用物質を適切に含む他の要素であってもよい。好ましくは、逆作用物質リザーバー１６０は、活性物質の少なくとも一つの生物学的作用を妨げるか、または剤形１００中の活性物質の総量を吸収した患者または動物に少なくとも一つの不快な逆作用を引き起こすために十分な活性物質量を含むことができる。この分量は、剤形の活性物質の量と種類によって異なり得る。逆作用物質要素は、水、エタノールまたはエーテル、またはその混合物を含むが制限されない溶媒の存在下において少なくとも部分的に逆作用物質が抽出されることを可能にする、任意の形態または組成またはリザーバーに逆作用物質を含む。特定の実施形態では、逆作用物質は、活性物質要素の取り込みに適切なポリマー材料を含むが制限されないポリマー材料に分散される。

逆作用物質要素における使用に適切なポリマー材料またはマトリックスは、アクリレート、天然ゴム、および／またはポリイソブチレン、ポリイソプレン、スチレンブロックコポリマー、ポリビニルエーテル、シリコーンポリマー、ポリウレタン、ポリウレタン尿素、それらの混合物を含むがこれらに制限されない。一実施形態では、逆作用物質はポリマー材料にわたって好ましくは実質的に均質に分散される。一実施形態では、逆作用物質は好ましくはポリマー材料にわたって実質的に均質に分散される。一実施形態では、逆作用物質は好ましくはポリマー材料に実質的に溶解される。別の一実施形態では、逆作用物質要素は、ポリマー材料にわたって分散された逆作用物質の固体結晶を含む。特定の実施形態では、ポリマーマトリックスは好ましくは感圧性接着剤である。適切な感圧性接着剤には、活性物質要素のポリマー材料の使用に適切なものが含まれる。さらに、直接皮膚接触に適切でない感圧性接着剤は、逆作用物質のポリマー材料としての使用に適切であり得る。

活性物質要素にはまた、少なくとも孔の一部が逆作用物質を含有する織物、多孔性または微小孔性フィルム、または他の解放されたメッシュ様材料のような多孔性媒体または材料が含まれ得る。逆作用物質は、液体、ゲル、または固体結晶または粉末材料のような固体を含むが限定されない任意の形態で、孔内に存在し得る。例えば、逆作用物質は、粘性液体、半固体またはゲル材料と混合され得る。逆作用物質要素に組み込まれるために適切な材料の例には、米国特許第４，５３９，２５６号（シップマン）（その全体が全ての目的で本明細書中で参考として援用される）に記載されているポリエチレンまたはポリプロピレンを鉱油で押し出しすることで形成される微小孔性フィルムが含まれるが、これに限定されない。

逆作用物質要素の他のポリマー材料には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテトコポリマー、シリコーンエラストマー、特に医療グレードのポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、ポリイソブチレン、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロライド、ビニルクロライドビニルアセテートコポリマー、ポリメタクリレートポリマー（ヒドロゲル）、ポリビニリデンクロライド、ポリ（エチレンテレフタレート）、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレンビニルオキシエタノールコポリマー、シリコーンコポリマー〔例えば、ポリシロキサンポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサンポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサンポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサンアルキレンコポリマー（例：ポリシロキサンエチレンコポリマー）、ポリシロキサンアルキレンシランコポリマー（例：ポリシロキサンエチレンシランコポリマー）など〕、セルロースポリマー〔例えば、メチルまたはエチルセルロース、ヒドロキプロピルメチルセルロース、およびセルロースエステル〕、ポリカーボネート、ポリエトラフロエチレン、ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、ポリマーマトリックスは、室温より低いガラス転移温度を有する。ポリマーは、その必要はないが、室温に結晶化度を有し得る。架橋モノマー単位または部位は、ポリマーに取り込まれ得る。例えば、架橋モノマーは、ポリアクリレートポリマー中に取り込まれ得る。架橋モノマーは、ポリマーに逆作用物質を微小分散後、ポリマーマトリックスの架橋のための部位を提供する。ポリアクリレートポリマーの公知の架橋モノマーには、ブチレンジアクリレートおよびジメチルアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレートなどのようなポリオールのポリメチアクリルエステルが含まれるが、これらに制限されない。架橋部位を提供する他のモノマーには、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、ジアリルマレアートなどが含まれる。一実施形態では、ポリマーマトリックスは、特に逆作用物質が患者の皮膚を透過し得る場合には、いかなる副作用物質も、あるいは逆作用物質のいかなる検出可能な量も、ポリマーマトリックスから外へ拡散することは許されない。

一実施形態では、逆作用物質要素の厚みは、約１０μｍ以上である。別の実施形態では、逆作用物質要素の厚みは約２０μｍ以上である。別の実施形態では、逆作用物質要素の厚みは約５０μｍ以上である。別の実施形態では、逆作用物質要素の厚みは約２５０μｍ以下である。別の実施形態では、逆作用物質要素の厚みは約２００μｍ以下である。別の実施形態では、逆作用物質要素の厚みは約１５０μｍ以下である。

図１６に示されるようにバリア１５０は、一面が活性物質要素１３０の遠位面、他面が逆作用物質リザーバー１６０に隣接する要素である。バリアは、水、エタノール、エーテル、およびその混合物から成る群から選ばれた溶媒に対して透過性であるが、および／または少なくとも部分的に可溶性であり、バリアは、上記の溶媒の非存在下で活性物質および逆作用物質の拡散に対して実質的に非透過性である。特定の実施形態では、バリアは可溶性フィルムであり得る。

本発明に関しては、活性物質および逆作用物質の分散に対するバリアの不透過性は、剤形の通常の使用または保存の間に、活性物質または逆作用物質のわずかな量のみがバリアを通して拡散するか、または好ましくは全く拡散しないようなものであると定義される。「わずか」である正確な量は、剤形の特定の適用によって異なるが、剤形の治療効果を有意に変化させない活性物質または逆作用物質の任意の量が含まれることが理解される（例えば、活性物質要素中の活性物質濃度は、バリアを通した活性物質の拡散によって有意に変化せず、薬理学的有効量の逆作用物質がバリアを通して、そして活性物質要素中へ拡散しない）。バリアを通して拡散し得る微量の活性物質量または逆作用物質量は、好ましくは剤形における活性物質の総重量の５％未満、より好ましくは１％未満、さらに好ましくは０．１％未満である。バリアを介して拡散する微量の活性物質量または逆作用物質量は、好ましくは剤形における活性物質の総重量の１ケ月を超えて、より好ましくは６ケ月を超えて、さらに好ましくは２年を超える期間にわたって、そのように拡散する。

本発明のバリアは、活性物質要素の不連続構造にその後ラミネートされるか、または結合され得る不連続構造を有して形成され得る。バリアおよび活性物質要素のポリマー材料またはマトリックスは完全に一直線に配置されることが好ましい。しかしながら、バリア要素を通した活性物質および逆作用物質の拡散を阻止するようにバリアが機能する限り、２つの要素が完全に整列している必要はない。本発明の不連続バリアはまた、活性物質要素のポリマー材料またはマトリックスが形成されると同時に形成され得る。例えば、連続バリアフィルムは、連続的皮膚接触ポリマーマトリックスで覆われるか、または連続的皮膚接触ポリマーマトリックスにラミネートされ得る。開口または穴は、整列した開口部が同時にバリアおよび皮膚接触ポリマーマトリックスの両方に作製されるように、パンチングなどの任意の適切な穴形成法を使用してラミネート上に作製され得る。

本発明のバリアはまた、皮膚接触面の反対側に位置する活性物質要素の遠位面、または活性物質要素に面する逆作用物質要素の表面などの、剤形に存在する他の表面の１つに適用される不透過性表面コーティングを含み得る。適切なコーティングの例には、テトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、および／またはビニリデンフルオロライドのポリマーまたはコポリマーのようなフルオロポリマーが含まれる。テトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、ビニリデンフロリド（例えば、Ｄｙｎｅｏｎ（登録商標）フロオテルモプラスチックＴＨＶ）のターポリマーは、好ましいコーティングである。一実施形態では、不透過性表面コーティングの厚みは、約０．５〜約１０μｍである。別の実施形態では、不透過性表面コーティングの厚みは、約１〜約５μｍである。別の実施形態では、不透過性表面コーティングの厚みは、約２〜約４μｍである。別の実施形態では、バリアは微小孔性フィルムリザーバーまたは逆作用物質要素の表面上の薄いコーティングである。

図１６に示されるように、オーバーレイバッキング１７０は、オーバーレイバッキング１７０の周囲端部が患者の皮膚の表面に接触するように十分な程度に逆作用物質またはリザーバー要素１６０、バリア１５０、および活性物質要素１１０の領域を超えて延びる。追加のチャネル（単数または複数）もまた、オーバーレイバッキング１７０と逆作用物質またはリザーバー要素１６０の周囲、バリア１５０、および／または活性物質要素１１０の間の領域に存在し得る。

オーバーレイバッキング１７０の周囲端部は、オーバーレイバッキング１７０の端部を皮膚面に固定するために使用されるオーバーレイ感圧性接着剤（ＰＳＡ）１８０でコーティングされる。上記のように皮膚接触適用で適切に使用される任意の感圧性接着剤が、オーバーレイＰＳＡ１８０として使用され得る。本発明に有用であり得る従来のテープバッキングに採用される可撓性のバッキング材料の代表的な例として、ポリプロピレン、ポリエチレン、特に低密度のポリエチレン、直線状低密度ポリエチレン、メタロセンポリエチレン、および高密度ポリエチレンのようなポリマーフィルム、ポリビニルクロライド、ポリエステル（例：ポリエチレンテレフタレート）、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポルウレタン、セルロースアセテート、ならびにエチルセルロースから作製されるものを含む。ポリエチレンテレフタレートアルミニウムポリエチレン合成物のような構成を有するバッキングも適切である。織物、不織布もまた適切である。好ましい実施形態では、オーバーレイバッキングはシャワーおよび入浴のような活動から逆作用物質要素に外部の漆器が入ることを防ぐ連続的ポリマーフィルムである。そのような連続フィルムの例には、ポリウレタン、ポリエチレン、およびポリエステルが含まれる。

特定の実施形態では、オーバーレイバッキング１７０は、逆作用物質要素の周囲、バリアと活性物質要素、オーバーレイＰＳＡ１８０の内面周囲の間にエアチャネル数を規定するように十分に大きい。

図１８に示されるように、オーバーレイバッキング１７０は、皮膚表面にオーバーレイバッキング１７０の端部を固定するために使用されるオーバーレイ感圧性接着剤（ＰＡＳ）１８０で連続的にコーティングされる。この実施形態では、オーバーレイＰＳＡ１８０は、２つの目的で機能する。多孔性媒体１６５、逆作用物質リザーバー１６０、バリア１５０、および活性物質要素１１０の領域を越えて延びるオーバーレイＰＳＡ１８０の領域は、皮膚面に剤形を固定するように機能する。逆作用物質またはリザーバー要素１６０を超えて延びないオーバーレイＰＳＡ１８０の領域は、オーバーレイバッキング１７０の多孔性媒体１６５への確実なラミネーションを提供する。任意のバリア要素は、オーバーレイＰＳＡ１８０と多孔性媒体１６５との間の相互作用を避けるためにオーバーレイＰＳＡ１８０と多孔性媒体１６５との間に配置されてもよい。この随意的な要素は、好ましくは上記に記載される可撓性のバッキング材料、さらに好ましくはポリエチレンフィルムである。

多孔性媒体１６５は、液体の通過または吸収を可能にする開口部を有することを特徴とする材料または構築物である。多孔性媒体の例には、米国特許第４，５３９，２５６号（シップマン）に記載されるような鉱油でポリエチレンもしくはポリプロピレンを押し出しすることによって形成される微小孔性フィルム、繊維性ウェブ、織物および繊維、開放発砲体、溝付きフィルム、他の開口したメッシュ様材料のような微小孔性フィルムを含む。多孔性媒体は、微小開口の精密なネットワークによって特徴付けられる固体マトリックスの外観を有し得る。別の局面において、流体の通過を可能にするチャネルまたは溝を有する構造化された厚板またはフィルムであり得る。開口チャネルまたは溝が別の要素（例えば、逆作用物質リザーバー）に隣接している場合、開口チャネルまたは溝を有する特定の構造が多孔性媒体として作用することが理解されるべきである。

図１６で示されるように、多孔性媒体１６５は、剤形１００が溶媒浴に浸されると、多孔性媒体１６５がリザーバー１６０の上部表面と溶媒の流体連絡を可能にするように、多孔性媒体１６５が逆作用物質リザーバー１６０に隣接する。多孔性媒体１６５は逆作用物質リザーバー１６０と整列していてもよい。あるいは、多孔性媒体１６５は、逆作用物質リザーバー１６０の領域を越えて延びることができ、そして多孔性媒体１６５と皮膚接触面１２０との間の流体連絡が起こる図１６に示される空隙領域の一部または全部を満たし得る。

図１９に示される代替の実施形態では、多孔性媒体および逆作用物質リザーバーは、剤形の単一の不可欠な構成要素１７５を形成してもよい。すなわち、多孔性媒体は、逆作用物質リザーバーのキャリーマトリックスとして役立つ。

図１７に示されるように、逆作用物質リザーバー１６０は、オーバーレイバッキング１７０に隣接し、多孔性媒体１６５は逆作用物質リザーバー１６０とバリア１５０との間に直接介在する。さらに、多孔性媒体は、逆作用物質リザーバーに隣接し、活性物質要素と流体連絡する限り、逆作用物質リザーバーの主要面に接触する明確な要素として存在する必要はない。このように、例えば、多孔性媒体は、中央の逆作用物質リザーバー、逆作用物質リザーバー内の相互貫入ネットワーク、または他の同様の構成を囲む環状ディスクであってもよい。

図２０に示される別の実施形態では、本発明は、放出ライナー２４０、オーバーレイバッキング２７０、活性物質リザーバー２１０、逆作用物質リザーバー２６０、バリア２５０、および多孔性媒体２６５を含む経皮剤形２００を含む。バリア２５０は、活性物質リザーバー２１０と逆作用物質リザーバー２６０に隣接する要素として存在する。多孔性媒体２６５は、逆作用物質リザーバー２６０に隣接する。オーバーレイバッキング２７０は、多孔性媒体２６５に隣接し、剤形２００の外面２９０を提供する。図のように、放出ライナー２４０は、活性物質リザーバー２１０に隣接する放出面２４５を有する。代替的な実施形態では、皮膚接触接着剤および／または律速膜のような１つ以上の要素は、活性物質リザーバー２１０と放出表面２４５との間に配置され得る。活性物質リザーバー２１０中の活性物質は、放出面と拡散連絡している。「拡散連絡」とは、活性物質のような物質が、一つの領域から別の領域へ１つ以上の固体または液体媒体を通過してまたは横切って拡散することができることを意味すると理解される。

図２１に示されるべつの実施形態では、本発明は、皮膚接触ポリマー材料および活性物質を含む活性物質要素３１０、活性物質に対する逆作用物質を含む逆作用物質３６０、および多孔性媒体３６５を含む経皮剤形３００を含む。活性物質要素は、近位の皮膚接触面３２０を規定し、皮膚接触面の反対に位置する遠位面３３０を有する。多孔性媒体３６５は、皮膚接触面３３０の反対の遠位面と逆作用物質リザーバー３６０に隣接する。オーバーレイＰＳＡ３８０を有するオーバーレイバッキング３７０は逆作用物質リザーバー３６０に隣接し、剤形３００の外面３９０を提供する。

この実施形態では、逆作用物質リザーバー３６０中の逆作用物質と活性物質要素３１０の活性物質は、通常の保存時および使用時には、互いに拡散連絡しないべきである。

逆作用物質またはリザーバー要素が感圧性接着剤または類似のポリマー材料またはマトリックスを含む場合、本発明の逆作用物質またはリザーバー要素組成物は、逆作用物質がコーティング要素を調製するために活性物質の代わりに使用されることを除いて、活性物質要素の調製のための方法と類似した方法を使用して調製された。あるいは、逆作用物質またはリザーバー要素は、多孔性または微孔性フィルムのような多孔性媒体を含み得る。逆作用物質は含浸溶媒に溶解され得、そして多孔性または微小孔性フィルムは、逆作用物質がフィルムの孔を貫通することを可能にするのに十分か時間、溶媒に浸される。溶媒はその後フィルム全体にわたって分散された逆作用物質を残して除去される。

剤形の特定の構成によって、乾燥した活性物質要素、逆作用物質リザーバー、多孔性媒体、オーバーレイバッキング、任意のバリアを、従来の方法を使用して一緒にラミネートする。随意的な結合要素または熱を使用して、１つ以上の組成物を接続する。あるいは、活性物質要素の組成物および逆作用物質リザーバー組成物は、剤形の他の要素の一つに直接コーティングされ、乾燥して、その後別の要素または放出ライナーにラミネートされる。

必要に応じて、適切な接触を確保するために、熱、圧力、および／または追加の結合要素を使用して、剤形の上面提供するために多孔性媒体または逆作用物質リザーバーのいずれかの面に、オーバーレイバッキングがラミネートされる。

（逆作用物質）
逆作用物質は、剤形に存在する少なくとも１つの活性物質の少なくとも１つの生物学的作用を少なくとも部分的に低減またはブロックするか、または動物または患者の血流に十分な量で吸収された場合、不快な効果を生じる任意の薬学的に活性な物質であり得る。活性物質の例には、治療的に活性な作動薬の拮抗薬が含まれるが制限されない。拮抗薬は、活性物質の薬学的な効果を、阻止、減少、遅延させ得る。さらに、拮抗薬は、苦味のある物質、嘔吐薬、および／または吐き気を有する薬剤であり得る。オピオイド作動薬が本発明の剤形における活性物質として使用される場合、オピオイド拮抗薬は、逆作用物質として使用され得る。同様に、ベンゾジアゼピンが本発明の剤形に活性物質として使用される場合、ベンゾジアゼピン拮抗薬は逆作用物質として使用することができる。バルビツール酸塩が本発明の剤形に活性物質として使用される場合、バルビツール酸塩の拮抗薬は副作用物質として使用することができる。アンフェタミンが本発明の剤形に活性物質として使用される場合、アンフェタミンの拮抗薬は逆作用物質として使用することができる。活性物質が通常の治療範囲を超えて投与される場合は有毒である場合、すなわち過量摂取の有意な可能性があれば、毒物活性物質の解毒剤は逆作用物質として使用され得る。

一実施形態では、逆作用物質はオピオイド拮抗薬である。本発明で有益なオピオイド拮抗薬には、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、シクラゾシン、レバロルファン、その薬学的に許容し得る塩、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の逆作用物質として使用し得るベンゾジアゼピン拮抗薬には、フルマゼニルが含まれるが、これに限定されない。

本発明の逆作用物質として使用し得るバルビツール酸塩拮抗薬には、本明細書中に記載されているようにアンフェタミンが含まれるが、これに限定されない。

本発明の逆作用物質として使用し得る刺激拮抗薬には、本明細書中に記載されているようにベンゾジアゼピンが含まれるが、これに限定されない。

本発明の別の実施形態では、逆作用物質は、嘔吐のような望ましくない生理的反応を引き起こす薬剤である。この種の逆作用物質は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、または興奮剤を含むあらゆる種類の治療薬とともに使用することができる。本発明の逆作用物質として使用される適切な催吐剤の例には、トコンおよびアポモルヒネを含むが制限されない投与後に嘔吐を安全で効果的に誘発するあらゆる製剤が含まれる。

本発明の一実施形態では、血流に放出または吸収される逆作用物質対活性物質の比は、約１：１０から約１０：１の割合になるように剤形が提供される。別の実施形態では、副作用物質対活性物質の比は、約１：５、１：４、１：３、１：２、または１：１である。別の実施形態では、剤形中の逆作用物質対活性物質の比が約１：１０から約１０：１の割合になるように剤形が提供される。別の実施形態では、逆作用物質対活性物質の比は、約１：５、１：４、１：３、１：２、または１：１である。別の実施形態では、剤形から放出される逆作用物質対活性物質の比は、剤形が、例えば、噛む、抽出、機械的な破壊などで開封が行われた（ｔａｍｐｅｒｅｄ）場合に、１：５、１：４、１：３、１：２、または１：１である。

本発明の一実施形態では、本明細書中に記載されている剤形の任意の一つで痛みを治療する方法では、上記の剤形は、剤形が適切に使用される場合、血流に放出または吸収される逆作用物質対活性物質の比は、約１：１０から約１０：１である。例えば、液体または気体のような溶媒を用いて剤形から活性物質を抽出することを試みてもよい。特定の実施形態では、剤形は、そのような様式で開封された（ｔａｍｐｅｒｅｄ）場合、逆作用物質および活性物質の両方を放出する。他の実施形態では、逆作用物質対活性物質の比は、１：５、１：４、１：３、１：２、または１：１である。別の実施形態では、痛みを治療する方法は、本明細書中に記載されるような剤形を適用することを含み、この剤形は、約１：１０〜約１０：１の逆作用物質対活性物質の比を含む。別の実施形態では、逆作用物質対活性物質の比は、約１：５、１：４、１：３、１：２、または１：１である。

２５０ｒｐｍに設定したシェーカーテーブル（ＩＫＡラボルテクニック５０１デジタルシェーカー）上でバイアルを振盪させた。０．５ｍＬのアリコートを５分、１５分、３０分の固定時間間隔で、シリンジを使用して隔壁から取り出した。各アリコートを、１ｍＬのバイアルに入れた。抽出溶媒が酢酸エチルまたはエーテルの場合、乾燥するまで蒸発させた。メタノール（０．５ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）を、サンプルに添加し、混合し、逆相ＨＰＬＣで活性物質および逆作用物質を測定した。抽出溶媒が水またはエタノールの場合、サンプルの活性物質および逆作用物質は逆相ＨＰＬＣで直接測定された。

（機械的分離法）
試験サンプルは、１０．０ｃｍ²のオーバーレイ経皮パッチ（活性領域５．０ｃｍ²）であった。１０人の個体がそれぞれのタイプの単一パッチを試験した。試験者はパッチの個々の要素を示すダイヤグラムを与えられた。試験者はまた、道具として使用するために、外科用メス、ピンセット、接着テープを提供された。各試験者には、一時間が与えられ、例えばナルトレキソンのような逆作用物質から例えばフェンタニルのような活性物質を分離することを試みるために、パッチを機械的に分離するように指示された。フェンタニルを含み、ナルトレキソンを含まないと考えられる分離された材料を、４０ｍＬバイアルの中に配置し、約５ｍＬのメタノールで抽出し、そしてフェンタニルとナルトレキソン両方の含有量をＨＰＬＣによって測定した。各パッチから回収されたフェンタニルの平均量として、および回収されたフェンタニル対ナルトレキソンの比として、結果を報告した。

逆作用物質またはリザーバー要素を以下のように調製した。ナルトレキソン基（ｂａｓｅ）（３．０１ｇ）をコポリマー（上記コポリマーＢに記載されている一般的な手順に従って調製された２−エチルヘキシアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリレートメチルクロライド第４／メトキシポリエチレングリコール４００アクリレートの２８．６ｗｔ−％の固体溶液の５９．５ｇ）に加え、均質になるまで混合した。コーティング処方物をシリコーン放出ライナーにナイフコーティングした。コーティングされたライナーは１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で２分間、および２００°Ｆ（９３．３℃）で２分間オーブン乾燥させ、乾燥ナルトレキソンコーティングを調製した。生成した乾燥コーティング重量は１４．４ｍｇ／ｃｍ²であった。生成されたコーティングには１５．０パーセントのナルトレキソンが含まれていた。コーティングされたライナーを上記で調製された乾燥フェンタニルコーティングのエチレンビニルアセテート面にラミネートし多層構築物を形成した。得られた多層構築物を２．０ｃｍ²の部品に変換した。

逆作用物質または拮抗剤を含有するリザーバー要素を以下のように調製した。ナルトレキソン（１３．５５ｇ）をコポリマー（上記コポリマーＢに記載されている一般的な手順に従って調製された２−エチルヘキシアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリレートメチルクロライド第４／メトキシポリエチレングリコール４００アクリレートの２８．６ｗｔ−％の固体溶液の１４９．４ｇ）に加え、均質になるまで混合した。コーティング処方物をシリコーン放出ライナーにナイフコーティングした。コーティングされたライナーを、１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で２分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で２分間オーブン乾燥させ、ナルトレキソンコーティングを調製した。生成した乾燥したコーティング重量は５．２ｍｇ／ｃｍ²であった。乾燥ナルトレキソンコーティングを３つの均等な部分に分けた。代替の乾燥ナルトレキソンコーティングの５要素ラミネートおよび３ミル（７６μｍ）の厚みのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）フィルム（Ｍｏｎｏｓｏｌ（登録商標）Ｍ７０３０、クリスクラフトインダストリアルプロダクツ社、ゲーリー、インディアナ）を連続的なラミネーション工程により調製した。５要素ラミネートの外部要素は乾燥ナルトレキソンコーティングであった。シリコーン放出ライナーを５要素ラミネートの外部要素の一つから取り出し、乾燥ナルトレキソンコーティングを上記に調製された乾燥フェンタニルコーティングのエチレンビニルアセテート面にラミネートし、多層構築物を形成した。生成された多層構築物は２．０ｃｍ²の部分に変換された。

逆作用物質またはリザーバー要素は以下のように調製された。ナルトレキソン（３．００ｇ）をコポリマー（上記コポリマーＢに記載されている一般的な手順に従って調製された２−エチルヘキシルアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリレートメチルクロライド第４基／メトキシポロエチレングリコール４００アクリレートの２８．６ｗｔ−％の固体溶液の５９．５ｇ）を加え、均一になるまで混合した。コーティング処方物を、シリコーン放出ライナーにナイフコーティングした。コーティングされたライナーは１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で２分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で２分間オーブン乾燥させた。生成した乾燥したコーティング重量は１４．８ｍｇ／ｃｍ²であった。コーティングライナーは多層構築物を形成するために上記に調製された乾燥フェンタニルコーティングのエチレンビニルアセテート面にラミネートされた。得られた多層構築物を、２．０ｃｍ²の部分に変換した。

図１ａ，ｂは、皮膚接触要素がエアチャネルによって分離されたストライプを含む本発明の実施形態の（１ａ）略断面図と（１ｂ）平面図を示す。図２ａ，ｂは、皮膚接触要素が中央エアチャネルを有する環状ディスクを含む本発明の実施形態の（２ａ）略断面図と（２ｂ）平面図を示す。図３ａ，ｂは、皮膚接触要素が複数の円筒形エアチャネルを有するディスクを含む本発明の実施形態の（３ａ）略断面図と（３ｂ）平面図を示す。図４ａ，ｂは、皮膚接触要素がエアチャネルにより分離されたストライプを含む本発明の実施形態の（４ａ）略断面図と（４ｂ）平面図を示す。この実施形態では、バリアはエアチャネルにより分離され、バリアは皮膚接触要素と一直線上に並ぶ。図５ａ，ｂは、皮膚接触要素が中央エアチャネルを有する環状ディスクを含む本発明の実施形態の（５ａ）略断面図と（５ｂ）平面図を示す。この実施形態では、バリアは、中央エアチャネルを有する環状ディスクを含み、バリアは皮膚接触要素で一直線上に並ぶ。図６ａ，ｂは、皮膚接触要素が複数の円筒形エアチャネルを有するディスクを含む本発明の実施形態の（６ａ）略断面図と（６ｂ）平面図を示す。この実施形態では、バリアは、複数の円筒状エアチャネルを有するディスクを含み、バリアは、皮膚接触要素と一直線上に並ぶ。図７ａ，ｂは、皮膚接触要素が複数の円筒形エアチャネルを有するディスクを含む本発明の実施形態の（７ａ）略断面図と（７ｂ）平面図を示す。この実施形態では、バリアとリザーバーは複数の円筒形エアチャネルを有するディスクを含む。バリアとリザーバーは、皮膚接触要素と一直線上に並ぶ。図８ａ，ｂは、皮膚接触要素が複数の円筒形エアチャネルを有するディスクを含み、チャネルが不溶解材料を含む本発明の実施形態の（８ａ）略断面図と（８ｂ）平面図を示す。図９は、皮膚接触要素がバリアに面する構造面を有する本発明の実施形態の略断面図を示す。図１０は、皮膚接触要素がバリアから離れて面する構造面を有する本発明の実施形態の略断面図を示す。図１１は、さらに構造化された放出ライナーを含む図１０に類似した本発明の実施形態の略断面図を示す。図１２は、皮膚接触要素が皮膚接触面とバリアとの間にチャネルを提供する不溶解のビーズを含む本発明の実施形態の略断面図を示す。図１３ａ，ｂは、皮膚接触要素が複数の円筒形エアチャネルを有するディスクを含み、バリアが複数の円筒形エアチャネルを有するディスクを含み、バリアが皮膚接触要素（図６ａ，ｂ）と一直線上に並ぶ本発明の実施形態の（１３ａ）略断面図と（１３ｂ）平面図を示す。この実施形態では、バッキングとオーバーレイＰＳＡはリザーバー、バリア、皮膚接触要素を超えて延びる。図１４は、オーバーレイＰＳＡがバッキングの外縁にのみ存在する代わりにバッキングにわたって均一にコーティングされている以外は図１３ａに示される形態と同様の本発明の実施形態の略断面図を示す。図１５ａ，ｂは、多孔性媒体がリザーバーとバッキング要素との間に配置される以外は図１ａ，ｂと同様の本発明の実施形態の（１５ａ）略断面図と（１５ｂ）平面図を示す。図１６は、活性物質要素と逆作用物質リザーバーとの間にバリアを有し、多孔性媒体がオーバーレイバッキングに隣接する本発明の実施形態の略断面図を示す。図１７は、活性物質要素と多孔性媒体との間のバリアを有し、逆作用物質リザーバーがオーバーレイバッキングに隣接する本発明の実施形態の略断面図を示す。図１８は、オーバーレイＰＳＡがオーバーレイバッキングの外縁にのみ存在せずにオーバーレイバッキングに均一にコーティングされる以外は図１６と同様の本発明の実施形態の略断面図を示す。図１９は、活性物質要素と逆作用物質リザーバーとの間のバリアを有し、多孔性媒体が逆作用物質リザーバーの役割を果たす本発明の実施形態の略断面図を示す。図２０は、活性物質要素と逆作用物質リザーバーとの間のバリアを有し、活性物質リザーバーはバリアと放出ライナーに隣接する本発明の実施形態の略断面図を示す。図２１は、多孔性媒体が逆作用物質リザーバーの役割を果たす本発明の実施形態の略断面図を示す。図２２は、ナルトレキソンの比を種々変えながら１２５μｇ／ｋｇの用量でフェンタニルを単回腹腔内投与した後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるフェンタニルの平均（＋／−）血漿濃度を示す。図２３は、フェンタニルの単回腹腔内同時投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるナルトレキソンの平均（＋／−）血漿濃度（＋／−）を示す。図２４は、ナルトレキソンとのフェンタニル（１２５μｇ／ｋｇ）の単回腹腔内投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるノルフェンタニルの平均（＋／−）血漿濃度（＋／−）を示す。図２５は、フェンタニルとナルトレキソン（各１２５μｇ／ｋｇ）の単回腹腔内同時投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける（Ａ）フェンタニルと（Ｂ）ナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度（グループ１）を示す。図２６は、フェンタニル（１２５μｇ／ｋｇ）とナルトレキソン（３１．２５μｇ／ｋｇ）の単回腹腔内同時投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける（Ａ）フェンタニルと（Ｂ）ナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度（グループ２）を示す。図２７は、フェンタニル（１２５μｇ／ｋｇ）とナルトレキソン（１２．５μｇ／ｋｇ）の単回腹腔内同時投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける（Ａ）フェンタニルと（Ｂ）ナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度（グループ３）を示す。図２８は、フェンタニルとナルトレキソンの単回腹腔内同時投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるフェンタニルの平均血漿濃度比率を示す。図２９は、雄のビーグル犬に３０μｌ（約０．９ｍｇのフェンタニル遊離塩基）Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）ゲルの口腔内投与後それぞれのフェンタニル血漿濃度を示す。図３０は、雄のビーグル犬の口腔粘膜に２ｃｍ²のＤｕｒａｇｅｓｉｃチクレットの３０分間の適用後それぞれのフェンタニル血漿濃度を示す。図３１は、雄のビーグル犬の口腔粘膜に２ｃｍ²のＵ２ｂ経皮処方物への３０分間の適用後それぞれのフェンタニル血漿濃度を示す。図３２は、雄のビーグル犬の口腔粘膜に２ｃｍ²の２Ｄｉ経皮処方物への３０分間の適用後フェンタニルとナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度を示す。図３３は、雄のビーグル犬の口腔粘膜に２ｃｍ²の２Ｄｉ経皮処方物への３０分間の適用後フェンタニルとナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度比率を示す。図３４は、雄のビーグル犬の口腔粘膜に２ｃｍ²の１Ｃｉ経皮処方物への３０分間の適用後フェンタニルとナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度を示す。３５は、雄のビーグル犬の口腔粘膜に２ｃｍ²の１Ｃｉ経皮処方物への３０分間の適用後フェンタニルとナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度比率を示す。図３６は、雄のビーグル犬に４５μｇ／ｋｇのフェンタニルとナルトレキソンの静脈内同時投与後フェンタニルとナルトレキソンの平均血漿濃度を示す。図３７は、雄のビーグル犬に４５μｇ／ｋｇのフェンタニルとナルトレキソンの静脈内同時投与後フェンタニルとナルトレキソンのそれぞれの平均血漿濃度を示す。図３８は、雄のビーグル犬に４５μｇ／ｋｇのフェンタニルとナルトレキソンの静脈内同時投与後フェンタニルとナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度を示す。図３９は、雄のビーグル犬に４５μｇ／ｋｇのフェンタニルとナルトレキソンの静脈内同時投与後フェンタニルとナルトレキソンのそれぞれの血漿濃度を示す。図４０は、雄のビーグル犬にフェンタニルの単回投与後ノルフェンタニルの平均血漿濃度を示す。

Claims

フェンタニルを含み近位面と遠位面を有する活性物質要素と、ナルトレキソンを含み前記活性物質要素から離れて配置された逆作用物質要素とを含む経皮剤形であって、
前記活性物質要素は、前記近位面から前記遠位面まで延びる少なくとも１つのチャネルを規定し、
空気が１つ以上のチャネルに配置され、
前記経皮剤形をイヌの頬粘膜へ適用した時、前記経皮剤形が、２９０８〜４２０８ｐｇ／ｍＬのフェンタニルのＣ_max、及び９６３〜１６５１ｐｇ／ｍＬのナルトレキソンのＣ_maxを提供する、前記経皮剤形。
フェンタニルを含み近位面と遠位面を有する活性物質要素と、ナルトレキソンを含み前記活性物質要素から離れて配置された逆作用物質要素とを含む経皮剤形であって、
前記活性物質要素は、前記近位面から前記遠位面まで延びる少なくとも１つのチャネルを規定し、
空気が１つ以上のチャネルに配置され、
前記経皮剤形をイヌの頬粘膜へ適用した時、前記経皮剤形が、７３６９〜９８２１ｐｇ／ｍＬのフェンタニルのＣ_max、及び１０１１〜１６３７ｐｇ／ｍＬのナルトレキソンのＣ_maxを提供する、前記経皮剤形。
フェンタニルを含み近位面と遠位面を有する活性物質要素と、ナルトレキソンを含み前記活性物質要素から離れて配置された逆作用物質要素とを含む経皮剤形であって、
前記活性物質要素は、前記近位面から前記遠位面まで延びる少なくとも１つのチャネルを規定し、
空気が１つ以上のチャネルに配置され、
前記経皮剤形をイヌの頬粘膜へ適用した時、前記経皮剤形が、２２０４〜１２９００ｐｇ／ｍＬのフェンタニルのＣ_maxを提供する、前記経皮剤形。
フェンタニルを含み近位面と遠位面を有する活性物質要素と、ナルトレキソンを含み前記活性物質要素から離れて配置された逆作用物質要素とを含む経皮剤形であって、
前記活性物質要素は、前記近位面から前記遠位面まで延びる少なくとも１つのチャネルを規定し、
空気が１つ以上のチャネルに配置され、
前記経皮剤形をイヌの頬粘膜へ適用した時、前記経皮剤形が、５９４８〜８８９０ｐｇ・ｈ／ｍＬのフェンタニルのＡＵＣ_inf値、及び１７６４〜３１３９ｐｇ・ｈ／ｍＬのナルトレキソンのＡＵＣ_inf値を提供する、前記経皮剤形。
フェンタニルを含み近位面と遠位面を有する活性物質要素と、ナルトレキソンを含み前記活性物質要素から離れて配置された逆作用物質要素とを含む経皮剤形であって、
前記活性物質要素は、前記近位面から前記遠位面まで延びる少なくとも１つのチャネルを規定し、
空気が１つ以上のチャネルに配置され、
前記経皮剤形をイヌの頬粘膜へ適用した時、前記経皮剤形が、９９２６〜１３１６８ｐｇ・ｈ／ｍＬのフェンタニルのＡＵＣ_inf値、及び１１２１〜１７０９ｐｇ・ｈ／ｍＬのナルトレキソンのＡＵＣ_inf値を提供する、前記経皮剤形。
フェンタニルを含み近位面と遠位面を有する活性物質要素と、ナルトレキソンを含み前記活性物質要素から離れて配置された逆作用物質要素とを含む経皮剤形であって、
前記活性物質要素は、前記近位面から前記遠位面まで延びる少なくとも１つのチャネルを規定し、
空気が１つ以上のチャネルに配置され、
前記経皮剤形をイヌの頬粘膜へ適用した時、前記経皮剤形が、４３３７〜１５７１９ｐｇ・ｈ／ｍＬのフェンタニルのＡＵＣ_inf値を提供する、前記経皮剤形。
フェンタニルを含み近位面と遠位面を有する活性物質要素と、ナルトレキソンを含み前記活性物質要素から離れて配置された逆作用物質要素とを含む経皮剤形であって、
前記活性物質要素は、前記近位面から前記遠位面まで延びる少なくとも１つのチャネルを規定し、
空気が１つ以上のチャネルに配置され、
前記経皮剤形をイヌの頬粘膜へ適用した時、前記経皮剤形が、２９０８〜４２０８ｐｇ／ｍＬのフェンタニルのＣ_max、及び９６３〜１６５１ｐｇ／ｍＬのナルトレキソンのＣ_maxを提供し、
前記経皮剤形をイヌの頬粘膜へ適用した時、前記経皮剤形が、５９４８〜８８９０ｐｇ・ｈ／ｍＬのフェンタニルのＡＵＣ_inf値、及び１７６４〜３１３９ｐｇ・ｈ／ｍＬのナルトレキソンのＡＵＣ_inf値を提供する、前記経皮剤形。
フェンタニルを含み近位面と遠位面を有する活性物質要素と、ナルトレキソンを含み前記活性物質要素から離れて配置された逆作用物質要素とを含む経皮剤形であって、
前記活性物質要素は、前記近位面から前記遠位面まで延びる少なくとも１つのチャネルを規定し、
空気が１つ以上のチャネルに配置され、
前記経皮剤形を投与中にイヌの頬粘膜へ適用した時、ノルフェンタニルの６００ｐｇ／ｍＬ以下の平均血漿濃度が生成される、前記経皮剤形。
前記経皮剤形をイヌの頬粘膜へ適用した時に放出されるフェンタニルとナルトレキソンとの重量比が５：１である、請求項１から８のいずれかに記載の経皮剤形。
前記経皮剤形をイヌの頬粘膜へ適用した時に放出されるフェンタニルとナルトレキソンとの重量比が４：１である、請求項１から８のいずれかに記載の経皮剤形。
前記経皮剤形をイヌの頬粘膜へ適用した時に放出されるフェンタニルとナルトレキソンとの重量比が３：１である、請求項１から８のいずれかに記載の経皮剤形。
前記経皮剤形をイヌの頬粘膜へ適用した時に放出されるフェンタニルとナルトレキソンとの重量比が１：１である、請求項１から８のいずれかに記載の経皮剤形。